專利名稱：新雜環(huán)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如上所定義的化合物及其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽。用于藥物組合物的鹽可為藥學(xué)可接受的鹽，但其它鹽也可用于制備式I化合物。
本發(fā)明化合物的合適藥學(xué)可接受的鹽為例如酸加成鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽。此外，本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)可接受的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機(jī)堿形成的鹽。
其它藥學(xué)可接受的鹽和這些鹽的制備方法可，參見例如Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。
一些本發(fā)明化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括所有這樣的旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的任何以及所有互變異構(gòu)形式。
制備方法 本發(fā)明的一些化合物可根據(jù)PCT/SE2004/000738中描述的方法制備。
本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽的方法。
在下面對(duì)這些方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，若適當(dāng)，可加入合適的保護(hù)基團(tuán)，并隨后按照有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易理解的方法由各種反應(yīng)物和中間體中除去。使用這種保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以及合適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。其它合適反應(yīng)的文獻(xiàn)和說明描述在有機(jī)合成教科書，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4thed.McGraw Hill(1992)或，“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。對(duì)于雜環(huán)化學(xué)的代表性實(shí)例，參見例如“Heterocyclic Chemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rd ed.Chapman和Hall(1995)，p.1 89-224以及“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，2nd ed.Longman Scientific andTechnical(1992)，p.248-282中。
術(shù)語(yǔ)“室溫”和“環(huán)境溫度”除非另外指明，將表示16至25℃之間的溫度。
制備方法 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)方法A和B制備式I化合物的方法，其中R1-R9，除非另外指明如式I中所定義，所述方法包括 方法A
其中式Ia的目標(biāo)化合物可如下制備由式II的酸或其脫質(zhì)子化形式，通過將其轉(zhuǎn)化為活化形式，即通過用草酰氯處理的酰基氯，或通過用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽處理的混合酸酐，并進(jìn)一步用合適的胺NH2R5處理。此反應(yīng)可按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行。該活化作用可使用任何其它相似的活化試劑如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1，1′-羰基二咪唑來進(jìn)行。用于此反應(yīng)的合適溶劑可為鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，或芳族和雜芳族化合物如苯、甲苯、二甲苯、吡啶和二甲基吡啶，或醚如乙醚、四氫呋喃和二烷，或疏質(zhì)子的極性溶劑如乙腈和二甲基甲酰胺，或其任何的混合物。也可使用催化劑例如雜芳族堿如吡啶和二甲基吡啶，或叔胺如三乙胺、N-甲基嗎啉和乙基二異丙基胺。溫度可在-30至50℃之間，并且反應(yīng)時(shí)間在1至30小時(shí)之間。原料、式II的酸可從商購(gòu)的合適1，2，3-三取代的苯開始，使用下面合成實(shí)施例中詳細(xì)描述的多步操作制備得到。
或， 方法B 其中式I的目標(biāo)化合物如下制備使用文獻(xiàn)中記載的標(biāo)準(zhǔn)方法，對(duì)R2取代基進(jìn)行化學(xué)修飾，從其它式I化合物制備，例如
其中，式I的目標(biāo)化合物是由酰氨基烷基溴和合適取代的苯并咪唑制備得到的。所述酰氨基烷基溴可通過對(duì)相應(yīng)的羧基烷基溴或其?；妊苌镞M(jìn)行胺化得到。
通常，此方法得到兩種區(qū)域異構(gòu)體(regio-isomer)的混合物，該混合物可使用色譜法分離。用于此反應(yīng)的合適溶劑可為叔酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或芳族化合物如苯、甲苯和二甲苯，或醚如乙醚、四氫呋喃和二烷，或醇如甲醇、乙醇和丙醇，或其任何的混合物。也可使用堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉和氫化鈉，或叔胺如三乙胺、N-甲基嗎啉和乙基二異丙胺。溫度可在0至100℃之間，并且反應(yīng)時(shí)間在1至30小時(shí)之間。
中間體 本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及選自下列的化合物 3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺， 3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺， 1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯， 1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮， (7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸， 2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇， 2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇， 3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺， 1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯， 3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺， 2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃， 3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺， 3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃， 5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸， 8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯， (7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸， (7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯， (7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯， 3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，以及 3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺 其他實(shí)施方案涉及這些化合物在制備本發(fā)明化合物中作為中間體的用途。
藥物組合物 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供了一種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，以及結(jié)合有一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
所述組合物可為適于口服給藥的形式，例如為片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑，適于腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)給藥的形式，為無菌溶液、混懸液或乳劑；適于局部給藥的形式，例如作為軟膏劑、貼片(patch)或霜膏劑；或適于直腸給藥的形式，例如為栓劑。
通常，上述組合物可使用一種或多種常規(guī)的賦形劑、藥學(xué)可接受的稀釋劑和/或惰性載體，按照常規(guī)的方法制備得到。
在治療哺乳動(dòng)物包括人時(shí)，本發(fā)明化合物的合適日劑量，口服給藥時(shí)為約0.01-250mg/kg體重，腸胃外給藥時(shí)為約0.001-250mg/kg體重。
活性成分的典型日劑量在寬范圍內(nèi)變化，并取決于各種因素，如相關(guān)的適應(yīng)癥、所治療的疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別以及所用的具體化合物，以及可由醫(yī)師確定。
藥物組合物的實(shí)例 以下說明含有本發(fā)明化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽(下文中化合物X)的代表性的藥物劑型，其用于哺乳動(dòng)物的預(yù)防或治療用途 上述組合物可通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的常規(guī)操作制備得到。
醫(yī)藥用途 意料不到地，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于治療。本發(fā)明化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽以及它們相應(yīng)的活性代謝產(chǎn)物對(duì)單獨(dú)的香草素受體1(VR1)組顯示出高度的效能和選擇性。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療與香草素受體1(VR1)的剌激性激活(excitatory activation)有關(guān)的病癥。
該化合物可用于在哺乳動(dòng)物包括人中產(chǎn)生VR1的抑制作用。
VR1在外周神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中被高度表達(dá)。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物很好地適于治療VR1介導(dǎo)的病癥。
預(yù)期本發(fā)明化合物適于治療急性和慢性疼痛、急性和慢性神經(jīng)性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛。
這類病癥的實(shí)例可選自腰(背)痛、術(shù)后痛、內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛等等。
另外相關(guān)的疾病可選自膀胱炎包括間質(zhì)性膀胱炎及其相關(guān)的疼痛、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁、膀胱活動(dòng)過度癥和HIV神經(jīng)病。
此外相關(guān)的病癥可選自胃食管返流疾病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎。
其他相關(guān)的疾病是與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的，可選自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質(zhì)性肺病。
VR1抑制劑可口服或吸入給藥。呼吸系統(tǒng)疾病可是急性和慢性的疾病，與感染和/或暴露在環(huán)境污染物中和/或刺激物有關(guān)。
本發(fā)明化合物也可用作抗毒素以治療在VR1活化劑如辣椒辣素、催淚氣、酸或熱中的(過度-)暴露。對(duì)于熱，VR1拮抗劑對(duì)(陽(yáng)光-)燒傷引起的疼痛，或由燒傷導(dǎo)致的炎性疼痛具有潛在作用。
該化合物還可進(jìn)一步用于治療對(duì)VR1活化劑的耐受。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療VR1介導(dǎo)的病癥的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療急性和慢性疼痛疾病的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療急性和慢性神經(jīng)性疼痛疾病的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療急性和慢性炎癥疼痛疾病的藥物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療腰(背)痛、術(shù)后痛、內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療膀胱炎，包括間質(zhì)性膀胱炎及其相關(guān)的疼痛、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁、膀胱活動(dòng)過度癥和HIV神經(jīng)病的藥物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療胃食管返流疾病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物，其用作治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，所述呼吸系統(tǒng)疾病選自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質(zhì)性肺病。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在制備用于治療VR1介導(dǎo)的病癥和治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療VR1介導(dǎo)的病癥和急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的方法，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物(包括人)給藥治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其包括如上所定義的本發(fā)明化合物，所述藥物組合物用于治療VR1介導(dǎo)的病癥以及用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥。
在本說明書的上下文中，除非另外指明與此相反，術(shù)語(yǔ)“療法(therapy)”和 “治療(treatment)”包括防止(prevention)和預(yù)防(prophylaxis)。術(shù)語(yǔ)“治療”、″治療的″和″治療地″也應(yīng)相應(yīng)地解釋。
在本說明書中，除非另有指明，術(shù)語(yǔ)“抑制劑”和“拮抗劑”除非另外指明以任何方式，部分或完全地，阻斷導(dǎo)致產(chǎn)生配體響應(yīng)的傳導(dǎo)路徑。
術(shù)語(yǔ)“病癥”或“疾病”，除非另外指明，是指與香草素受體活性相關(guān)的任何病癥和疾病。
非醫(yī)藥用途 除用于治療藥物外，游離堿形式的式I化合物或其藥物上可接受的鹽還用作藥理學(xué)工具，用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，如貓、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中評(píng)價(jià)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5相關(guān)活性的抑制劑作用的體外和體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化，作為尋找新治療劑的組成部分。
實(shí)施例 將進(jìn)一步由下列非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。
縮寫 DCE二氯乙烷 DCM二氯甲烷 DMAP 二甲氨基吡啶 EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相色譜 LC 液相色譜 MS 質(zhì)譜 ret.time保留時(shí)間 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 DMF二甲基甲酰胺 TMEDA 四甲基乙二胺 EtOAc 乙酸乙酯 一般方法 所有原料可市售購(gòu)得或如文獻(xiàn)中所述制備得到。1H NMR譜在Brucker上以400MHz記錄。質(zhì)譜使用電噴射(LC-MS；LC水2790，柱XTerra MS C82.5μm 2.1×30mm，緩沖液梯度H2O+0.1％ TFA∶CH3CN+0.04％TFA，MSmicromass ZMD//乙酸銨緩沖液)電離技術(shù)記錄。
中間體的合成7-取代的苯并咪唑-1-基-乙酸，1)至7) 1)(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(三乙銨鹽) A.(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈 在0-5℃，將叔丁醇鉀(16.1mL)的溶液(1M)慢慢地加入到4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(2.50g，15.3mmol)的無水DMF(100mL)溶液中，并將生成的暗紅色溶液于室溫?cái)嚢?5分鐘。一次性加入溴代乙腈(1.12mL，16.1mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后用干冰猝滅，并倒入到400mL的冷水中。將生成的透明溶液反復(fù)用CHCl3(4×80mL)萃取。混合該有機(jī)萃取物，并用水(3×50mL)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈和(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈的1∶1混合物。在制備型HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)上分離該區(qū)域異構(gòu)體，制備得到(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，1.15g(37％)。MS(ESI)m/z203.05[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 5.68(s，2H)7.50(t，J＝7.8Hz，1H)8.16(m，1H)8.18(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.57(s，1H)。
B.將(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈(1.1g，5.4mmol)溶于18％鹽酸(30mL)中，將溶液轉(zhuǎn)移到小瓶中，將其密封并于105℃加熱6小時(shí)。冷卻該瓶，減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物用乙腈共蒸發(fā)兩次。向該殘余物中加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1mL)，并使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1(v/v/v)混合物作為洗脫液，在二氧化硅柱上純化漿液，得到標(biāo)題化合物，1.2g(69％)。MS(ESI)m/z221.98[M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.14(t，J＝7.1Hz，9H)2.97(q，J＝7.1Hz，6H)5.01(s，2H)7.36(t，J＝8.1Hz，1H)7.93(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.06(m，1H)8.37(s，1H)。
2)[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸 A.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸 將2-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.8mmol)懸浮于乙醇(90mL)中，并加入乙醇胺(4.5mL，74.8mmol)。將生成的澄清溶液于100℃加熱兩天。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物用水(40mL)處理，并將混合物用1M鹽酸酸化至pH為2。過濾收集形成的黃色沉淀，并用水洗滌，得到2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸，5.14g(92％)。MS(ESI)m/z 225[M-H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.04(t，J＝5.31Hz，2H)，3.69(t，J＝5.31Hz，2H)，6.71(t，J＝7.96Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.21，1.64Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.71，1.64Hz，1H)。
B.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯 將2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸(5.14g，22.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，并加入濃H2SO4(10mL)。將混合物加熱回流2.5小時(shí)。減壓除去溶劑。將殘余物用水(100ml)處理，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。干燥合并的有機(jī)相并濃縮。使用庚烷∶乙酸乙酯1∶1作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜法純化，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，3.92g(72％)。MS(ESI)m/z 241[M+H].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.12(t，J＝5.10Hz，2H)，3.84(t，J＝5.15Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.69(t，J＝7.96Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)。
C.1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯 將2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(3.06g，12.7mmol)的甲醇(130mL)懸浮液在大氣壓下經(jīng)10％披鈀活性炭氫化10分鐘。將混合物通過硅藻土墊過濾，并真空除去溶劑。將殘余物溶于甲酸(60mL)中，并于100℃加熱45分鐘，并然后保持在環(huán)境溫度過夜。減壓除去過量的甲酸。將殘余物溶于甲醇(100mL)中，并用濃氨水的甲醇(20mL)溶液處理50分鐘，隨后蒸發(fā)揮發(fā)物。使用二氯甲烷的甲醇95∶5溶液，在二氧化硅上通過柱色譜法純化，得到1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，2.31g(83％)。％)。MS(ESI)m/z 221[M+H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.78(t，J＝5.05Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.70(t，J＝5.05Hz，2H)，7.33(t，J＝7.83Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.20(s，1H)。
D.向1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2.83g，12.8mmol)的丙酮(140mL)溶液中加入CrO3(1.77g，17.7mmol)和濃H2SO4(1.77mL)的水(5mL)溶液。將生成的黃色溶液在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，同時(shí)混合物的顏色變?yōu)樗{(lán)綠色時(shí)，然后加入異丙醇來猝滅。真空除去揮發(fā)物。將殘余物用鹽水處理，并加入碳酸氫鈉水溶液，將溶液的pH調(diào)節(jié)至3。將水相反復(fù)用含5％甲醇的乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，并使用10-25％甲醇的二氯甲烷梯度溶液，將殘余物在二氧化硅上通過柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，1.44g(48％)。MS(ESI)m/z235[M+H].1H NMR(400MHz，D2O)δ ppm 3.95(s，3H)，5.17(s，2H)，7.57(t，J＝7.95Hz，1H)，7.96-8.05(m，2H)，8.79(s，1H)。
3)(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈 將2-氯-3-硝基芐腈[如WO 97/38983中描述的方法制備](0.26g，1.4mmol)和乙醇胺(0.22mL，3.5mmol)在無水乙醇(3.8ml)中的溶液在微波爐中于135℃加熱180min。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于乙酸乙酯，用硫酸氫鉀(0.1M)、水和鹽水洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并濃縮。使用25％乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液，在二氧化硅柱上通過快速色譜法純化，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈，0.28g(95％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm3.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.68(q，J＝4.7Hz，2H)，3.81(m，2H)，6.70(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.41(bs，1H)。
B.3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈 向2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈(1.55g，7.5mmol)在甲醇(30ml)和水(15ml)的混合物中的溶液中，加入三水合醋酸鈉(56g)。向該混合物中，在20min內(nèi)逐滴加入三氯化鈦(65mL，在10％HCl水溶液中形成的15％溶液)。將得到的深色溶液再攪拌2小時(shí)，之后小心地用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。過濾出固體物質(zhì)，并用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈(1.23g，93％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS(ESI)m/z178[M+H]。
C.1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈 將3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]芐腈(1g，5.4mmol)溶解于甲酸(3ml)中，并在微波爐中于135℃加熱2h。冷卻混合物，在50℃用37％鹽酸(1ml)處理0.5h。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，0.9g(90％)。MS(ESI)m/z 188.1[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm3.81(q，J＝5.1Hz，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，2H)，5.03 (t，J＝5.1Hz，1H)7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.37(s，1H)。
D.向1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈(0.86g，4.6mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入Jones試劑(CrO3 0.5g，5mmol；H2SO4 0.5mL溶于最少量的水中形成澄清溶液)。反應(yīng)混合物攪拌6h，用2-丙醇(2ml)中止反應(yīng)，并濃縮至初始體積的四分之一。將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和硫酸氫鉀(0.1M)水溶液之間。水相用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將油狀的殘余物溶解于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(2ml)的混合物中，將得到的漿液裝入快速二氧化硅柱，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1的混合液洗脫。收集包含產(chǎn)品的部分，用二烷(20ml)稀釋，蒸發(fā)至干，并在40℃下在真空中干燥得到標(biāo)題化合物(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，0.36g(39％)。MS(ESI)m/z 202.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm5.31(s，2H)，7.37(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，13.43(bs，1H)。
4)(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.1-[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]乙酮 將1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈(0.29g，1.5mmol)在干燥THF(6.2ml)中的溶液冷卻至-78℃并緩慢加入MeLi(5.8mL，9.3mmol)。加入完畢后，反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度并保持30min。之后溫度再次降低至-78℃并緩慢加入水(4ml)。加熱后酸化反應(yīng)混合物至pH4并在50℃下加熱30min。減壓除去溶劑，將殘余物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)提取物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。使用乙酸乙酯-甲醇作為洗脫液，在快速二氧化硅柱(flash silica column)上純化。產(chǎn)量0.25g(80％)。C11H12N2O3m/z的計(jì)算值204.23，實(shí)測(cè)值205.23[M+H]+。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.67(s，3H)3.51(q，J＝5.1Hz，2H)4.41(t，J＝5.3Hz，2H)4.77(t，J＝5.1Hz，1H)7.29(t，J＝7.8Hz，1H)7.78(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.88(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.20(s，1H)。
B.標(biāo)題化合物(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(D部分)中描述的步驟作為三乙銨鹽制備并分離。產(chǎn)量116mg(30％)。C11H10N2O3m/z的計(jì)算值218.21，實(shí)測(cè)值219.16[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.02(t，J＝7.1Hz，9H)2.56(s，3H)2.68-2.77(m，6H)4.91(s，2H)7.24(t，J＝7.8Hz，1H)7.70(d，J＝7.6Hz，1H)7.81-7.85(m，1H)8.16(s，1H)。
5)(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯 向(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙胺鹽(0.42g，1.2mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中，加入濃H2SO4(2.3ml)，并將所得混合物回流加熱2h。冷卻后，將混合物濃縮至其初始體積的，并分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。用水和鹽水進(jìn)一步洗滌有機(jī)提取物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。產(chǎn)量0.38g(97％)。C10H9BrN2O2m/z的計(jì)算值267.99，實(shí)測(cè)值269.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.72(s，3H)5.42(s，2H)7.15(t，J＝7.8Hz，1H)7.41-7.46(m，1H)7.69(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.25(s，1H)。
B.(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯 在氬氣氣氛中，向(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯(108mg，0.4mmol)、Pd(dppb)Cl2(12mg)、氧化銅(II)(32mg)在DMF(1.6ml)中的混合物中，一次性加入2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(2-(tributylstannyl)pyridine)(0.19mL，0.48mmol)的DMF(0.4ml)溶液。在密封小瓶中將反應(yīng)混合物在100℃加熱23h。將小瓶冷卻并打開，過濾內(nèi)容物并濃縮。使用庚烷-乙酸乙酯，在快速二氧化硅柱上純化。產(chǎn)量56mg(52％)。C15H13N3O2m/z的計(jì)算值267.10，實(shí)測(cè)值268.12[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm 3.42(s，3H)5.02(s，2H)7.33(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)7.39(t，J＝7.8Hz，1H)7.43-7.50(m，1H)7.59-7.66(m，1H)7.79(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.91-7.99(m，1H)8.16(s，1H)8.58-8.65(m，1H)。
C.(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙胺鹽。
將(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯(50mg，0.19mmol)溶解于3mL甲醇中，并加入2M NaOH水溶液(3ml)。所得溶液在45℃加熱直到水解完成(3h)，并濃縮至干。將殘余物用5M HCl水溶液酸化，濃縮至干，然后再次溶解于二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.7ml)的混合物中，將所得的漿液裝入快速二氧化硅柱中，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1混合液洗脫。收集包含產(chǎn)品的部分，用二烷(10ml)稀釋，蒸發(fā)至干，在40℃真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，31mg(47％)。
C14H11N3O2m/z的計(jì)算值253.09，實(shí)測(cè)值254.14[M+H]+。
6)5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸鹽酸化物 A.8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯 將披鈀碳(10％，54mg)加入4-氯-8-硝基喹啉-2-羧酸甲酯(127mg，0.476mmol)在乙酸乙酯(8ml)和甲醇(8ml)中的溶液中，混合物在1個(gè)大氣壓下氫化40min。過濾掉催化劑，將鉑(IV)氧化物(56mg)加入濾液?；旌衔镌?個(gè)大氣壓下氫化3h。過濾掉催化劑，將濾液在真空濃縮。使用庚烷/乙酸乙酯60∶40作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜純化殘余物，得到28mg(29％產(chǎn)率)黃色油狀標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 207[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.95-2.00(m，2H)，2.50-2.54(m，1H，與DMSO峰部分交疊)，2.60-2.67(m，1H)，3.66(s，3H)，4.08-4.11(m，1H)，4.39(s，2H)，4.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.22(m，1H)，6.33(t，J＝7.4Hz，1H)，6.38-6.40(m，1H)。
B.將8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯(28mg，0.136mmol)在甲酸(3ml)中的溶液在100℃下加熱1h。在真空中除去多余溶劑，將殘余的油溶解于6M鹽酸溶液并回流加熱30min。真空除去溶劑，得到32mg(100％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為粉紅色固體。MS(ESI)m/z 203[M-HCl+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.36-2.46(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，5.66(t，J＝4.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53 (t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，9.63(s，1H)。
7)(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇 將2，3-二氯-1-甲氧基-4-硝基苯(225mg，1.01mmol)和乙醇胺(309mg，5.07mmol)在乙醇(4ml)中的溶液加熱回流過夜。再加入乙醇胺(500mg，8.20mmol)，將溶液再加熱8h。真空除去溶劑，將殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，真空中除去溶劑。使用庚烷/乙酸乙酯70∶30作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜純化殘余物，得到141mg(56％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為橙色固體。MS(ESI)m/z 247[M+H].1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.35-3.39(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.95(s，3H)，4.85(t，J＝5.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.10(broad t，J＝5.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.4Hz，1H)。
B.2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇 按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，B和C部分中描述的步驟，以2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇為原料合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)量93mg(74％)。MS(ESI)m/z 227[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm3.72-3.76 (m，2H)，3.89(s，3H)，4.51(t，J＝5.6Hz，2H)，4.95(t，J＝5.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)。
C.按照合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，D部分中描述的步驟，以2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇為原料合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)量40mg(44％)。MS(ESI)m/z 241[M+H]。該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于合成目標(biāo)化合物。
中間產(chǎn)物的合成胺，8)至15) 8)3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺 將1-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-5-硝基苯(197mg，1mmol)溶解于甲醇(5ml)中的溶液，在環(huán)境溫度和10％Pd/C存在下在40psi氫化2h。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土過濾除去催化劑。真空濃縮濾液，得到3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺(154mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23(s，3H)，3.64(s，3H)，4.24(s，2H)，5.01(br.s，2H)，6.41(br.d，J＝7.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.51(t，J＝1.7Hz，1H)，6.95(t，J＝8.0Hz，1H)。
9)3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺 向攪拌著的[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(221mg，1mmol)的THF(1ml)的溶液中，在-78℃加入叔丁醇鉀(1M，1.1ml，1.1mmol)的THF的溶液，之后加入甲基碘化物(213mg，1.5mmol)。混合物達(dá)到環(huán)境溫度后再攪拌2h。用水猝滅混合物的反應(yīng)，并用氯仿萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物并在真空濃縮。使用20％乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液，在硅膠上純化粗產(chǎn)物，得到1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(130mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.48(s，3H)，4.6(s，2H)，7.93(s，1H)，8.38(br.s，2H)。
將1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(118mg，0.5mmol)在環(huán)境溫度和10％Pd/C存在下在40psi氫化3h。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土過濾除去催化劑。真空濃縮濾液得到3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(82mg，80％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 3.39(s，3H)，3.8(br.s，2H)，4.39(s，2H)，6.80(br.s，2H)，6.94(br.s，1H) 10)1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮 在-78℃，將3-氨基-5-(三氟甲基)芐腈(186mg，1mmol)溶解于THF(1ml)中的溶液用甲基鋰(1.4M THF的溶液，2.15ml，3mmol)處理?；旌衔镏饾u達(dá)到-20℃后，再攪拌0.5h。用水中止混合物反應(yīng)，用鹽酸酸化至pH1-2，并小心加熱至40-45℃，保持0.5h。用鹽酸氫鈉中和混合物，并用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥提取物并在真空濃縮。通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物，得到1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(108mg，53％)。C9H8F3NOm/z的計(jì)算值203.2，實(shí)測(cè)值204.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.58(s，3H)，3.71(br.s，2H)，7.07(s，1H)，7.39(s，1H)，7.52(s，1H)。
11)3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺 A.3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃 將偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，371mg，0.85mmol)的四氫呋喃(0.7ml)中的溶液加入3-甲氧基-5-硝基酚(111mg，0.66mmol)、三苯基膦(310mg，1.18mmol)和3-羥基四氫呋喃(69mg，0.79mmol)在四氫呋喃(2ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌4h。真空除去溶劑，將殘余物分配在1M氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間。用1M氫氧化鈉溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空中除去溶劑。使用庚烷/乙酸乙酯90∶10→50∶50作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜純化殘余物，得到102mg(65％產(chǎn)率)淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(EI)m/z 239(M+).1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.94-2.01(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，3.74-3.83(m，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.91(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，6.96 (t，J＝2.3Hz，1H)，7.31(t，J＝2.0Hz，1H)，7.34(t，J＝2.2Hz，1H)。
B.將披鈀碳(5％，30mg)加入3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃(100mg，0.418mmol)在乙醇(5ml)和乙酸乙酯(1ml)的溶液中，混合物在1個(gè)大氣壓下氫化1h。過濾掉催化劑，真空濃縮濾液，得到87mg(100％產(chǎn)率)3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，為油狀物。MS(ESI)m/z 210[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.88-1.95(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，3.62(s，3H)，3.70-3.85(m，4H)，4.83-4.86(m，1H)，5.05(s，2H)，5.64(t，J＝2.2Hz，1H)，5.72(t，J＝1.9Hz，1H)，5.75(t，J＝1.9Hz，1H)。
12)3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺 A.1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯 標(biāo)題化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，A部分中描述的方法，從3-硝基-5-(三氟甲基)酚和甲氧基乙醇開始合成。產(chǎn)量98mg(50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.32(s，3H，與水峰重疊)，3.69-3.72(m，2H)，4.35-4.37(m，2H)，7.80(m，1H)，8.03(t，J＝2.2Hz，1H)，8.05(m，1H)。
B.3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，B部分中描述的方法，從1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯開始合成。產(chǎn)量89mg。MS(ESI)m/z 236[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.30(s，3H)，3.61-3.64(m，2H)，4.03-4.05(m，2H)，5.56(s，2H)，6.31(s，1H)，6.35(s，1H)，6.45(s，1H)。
13)3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺 A.2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃 標(biāo)題化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，A部分中描述的方法，從2-(羥基甲基)四氫呋喃開始合成。產(chǎn)量104mg(63％)。MS(EI)m/z 253(M+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.64-1.73(m，1H)，1.78-2.04(m，3H)，3.65-3.71(m，1H)，3.76-3.81(m，1H)，3.86(s，3H)，4.00-4.04(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.14-4.20(m，1H)，6.98(t，J＝2.3Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)。
B.3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺按照合成3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，B部分中描述的方法，從2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃開始合成。產(chǎn)量85mg(97％)。MS(ESI)m/z 224[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.58-1.67(m，1H)，1.75-2.01(m，3H)，3.62(s，3H)，3.63-3.68(m，1H)，3.74-3.82(m，3H)，4.06-4.12(m，1H)，5.03(broads，2H)，5.67(t，J＝2.2Hz，1H)，5.74(d，J＝2.4Hz，2H)。
14) 3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺 在氮?dú)鈿夥罩?，將偶氮二羧酸二異丙基?0.19mL，0.99mmol)逐滴加入(3-羥基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(196mg，0.82 mmol)、三苯基膦(259mg，0.99mmol)和四氫吡喃-2-甲醇(124mg，1.07mmol)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物分配在1MNaOH溶液和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到粗制品，通過柱色譜純化，得到[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯。該物質(zhì)用30％三氟醋酸的氯仿溶液處理過夜。真空中除去揮發(fā)物后，分離得到3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(91mg，47％)，為無色油狀物。MS(APCI)m/z 238[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.22-1.32(m，1H)，1.43-1.51(m，3H)，1.60-1.63(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.61(s，3H)，3.71-3.79(m，2H)，3.86-3.90(m，1H)，5.03(s，2H)，5.66-5.67(m，1H)，5.73-5.74(m，2H)。
15)3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺 標(biāo)題化合物按照合成3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺中所描述的方法，從(3-羥基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和2-異丙氧基乙醇開始合成。得到78mg(74％)油狀物。MS(APCI)m/z 226[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.10(d，J＝6.1Hz，6H)，3.58-3.64(m，6H)，3.90-3.92(m，2H)，5.03(s，2H)，5.67(t，J＝2.2Hz，1H)，5.74-5.75(m，2H)。
目標(biāo)化合物的合成 一般方法 向如上所制備的7-取代的(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(0.14mmol)、三乙胺(0.80mL，0.56mmol)和合適的胺(市場(chǎng)上可購(gòu)得的或現(xiàn)有文獻(xiàn)中描述的或上文描述的，0.2mmol)的乙腈(2mL)的冰冷溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽(69mg，0.18mmol))。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌0.5-3小時(shí)。將混合物用甲醇猝滅，并真空除去揮發(fā)物。使用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，在二氧化硅上通過柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物?；蛘撸褂?.1M的NH4OAc/CH3CN水溶液作為洗脫液，在Xterra C8柱(19×300mm)上通過制備型HPLC純化殘余物。
實(shí)施例45 2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺 在Pd/C催化劑存在的條件下，將2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(0.35g，0.96mmol)在甲醇(15ml)中的溶液氫化直至氫消耗完畢。通過CeliteTM墊過濾掉催化劑并進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，0.32mg(94％)。C20H24N4O m/z的計(jì)算值336.44，實(shí)測(cè)值337.22[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.25(s，9H)4.26(d，J＝6.1Hz，2H)5.04(s，2H)5.06(s，2H)6.51(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)6.86-6.91(m，1H)6.91-6.95(m，1H)7.19(d，J＝8.1Hz，2H)7.33(dt，J＝8.6，2.0Hz，2H)7.93(s，1H)8.73(t，J＝5.6Hz，1H)。
實(shí)施例46 N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 將2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(30mg，0.09mmol)的2.5M H2SO4(87μL)懸浮液冷卻至0℃，并緩慢加入4M的NaNO2(25μL)溶液使反應(yīng)溫度不超過5℃。加入后，將反應(yīng)混合物保持0℃30分鐘，于環(huán)境溫度加入1.5M的碘化鉀(100μL)溶液。將生成的漿液分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。使用1M Na2S2O3，水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。在快速二氧化硅柱上使用乙酸乙酯-甲醇做為洗脫液進(jìn)行提純。產(chǎn)量18mg(45％)。C20H22IN3O2 m/z的計(jì)算值447.31，實(shí)測(cè)值448.06[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 1.29(s，9H)4.34(d，J＝6.1Hz，2H)5.21(s，2H)7.00(t，J＝7.8Hz，1H)7.03-7.09(m，1H)7.21-7.25(m，2H)7.37(dt，J＝8.6，2.0Hz，2H)7.74(d，J＝7.6Hz，1H)7.77(d，J＝8.1Hz，1H)8.11(s，1H)。
實(shí)施例47 N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺 向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(24mg，66μmol)和37％含水甲醛(100μL，1.2mmol)的乙醇(1ml)溶液中，加入乙酸(60μL)和氰基硼氫化鈉(30mg，0.5mmol)。30分鐘后，減壓去除揮發(fā)物，在制備型HPLC上純化殘余物，得到標(biāo)題化合物15.5mg(66％)。C22H28N4O m/z的計(jì)算值364.23，實(shí)測(cè)值365.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm1.28(s，9H)2.62(s，6H)4.30(d，J＝6.1Hz，2H)5.11(s，2H)7.07(m，2H)7.16(m，3H)7.34(m，2H)7.41(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.87(s，1H) 實(shí)施例48 2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 將2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(26mg，0.066mmol)的無水THF(2.5ml)溶液冷卻至-78℃。在20分鐘內(nèi)緩慢加入甲基溴化鎂(0.2mL，0.2mmol)，并使反應(yīng)升溫至0℃，并再保持1小時(shí)。使用半飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)并濃縮。將殘余物分配在乙酸乙酯和0.2M的檸檬酸(水溶液)之間。使用NaHCO3、水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮。在反相制備型HPLC上純化。產(chǎn)量為15mg(56％)。C20H20F3N3O3m/z的計(jì)算值407.39，實(shí)測(cè)值408.03[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 1.57(s，6H)3.71(s，3H)5.51(s，2H)6.84(bs，1H)7.09(t，J＝7.6Hz，1H)7.12-7.19(m，1H)7.30-7.38(m，2H)7.53(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.84(s，1H)8.67(s，1H)。
實(shí)施例49 N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺 向2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺(20mg，0.054mmol)的乙醇(3ml)溶液中一次性加入硼氫化鈉(10mg)。30分鐘后，使用乙酸猝滅反應(yīng)并濃縮至干燥。將殘余物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮。在快速二氧化硅柱上使用乙酸乙酯-甲醇做為洗脫液進(jìn)行提純。產(chǎn)量20mg(100％)。C22H27N3O2 m/z的計(jì)算值365.48，實(shí)測(cè)值366.12[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26(s，9H)1.40(d，J＝6.6Hz，3H)4.20-4.31(m，2H)5.05(m，1H)5.16-5.22(m，1H)5.31(d，J＝1.0Hz，1H)5.32-5.37(m，1H)7.15(t，J＝7.6Hz，1H)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)7.27(d，J＝7.6Hz，1H)7.33(d，J＝8.1Hz，2H)7.54(d，J＝8.1Hz，1H)8.10(s，1H)8.70(t，J＝5.8Hz，1H)。
實(shí)施例50 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸 向[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸(0.30g，1.28mmol)的DMF(6ml)溶液中加入三乙胺(0.89mL，6.39mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(0.24g，1.54mmol)，然后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽(0.59g，1.54mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，減壓去除揮發(fā)物。殘余物溶于THF(10ml)和水(3ml)的混合物中，然后加入10％的NaOH水溶液(3ml)。在環(huán)境溫度劇烈攪拌得到的兩相反應(yīng)混合物5小時(shí)，用水(40ml)稀釋，并加入1M HCl至pH值為2。使用乙酸乙酯∶甲醇95∶5(4×50ml)進(jìn)行萃取，通過在二氧化硅上的柱狀色譜法，使用二氯甲烷∶甲醇9∶1做為洗脫液，濃縮合并的有機(jī)相并提純殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)品(0.31g，68％)，為白色固體。MS(ESI)m/z354[M-H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.72(s，6H)，5.55(s，2H)，6.22(t，J＝2.2Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89-8.00(m，2H)，8.27(s，1H)。
實(shí)施例51 1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸 根據(jù)制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸的步驟，由[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸和2，3-二氫-1H-茚-5-基胺開始，合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.24g(83％)。MS(ESI)m/z336[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.03(m，J＝7.39Hz，2H)，2.79-2.86(m，4H)，5.56(s，2H)，7.09(d，j＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.71-7.84(m，2H)，8.20(s，1H)。
實(shí)施例52 N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺 再27小時(shí)內(nèi)，在保持-20℃至室溫的溫度，向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(30mg，0.084mmol)的無水THF(3ml)溶液中，加入2M BH3Me2S的THF(0.17mL，0.34mmol)溶液。使用乙酸∶水1∶1 (1ml)猝滅反應(yīng)混合物，減壓去除揮發(fā)物，并通過制備型HPLC(XterraC8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)純化殘余物，得到1.9mg(7％)的期望化合物。MS(ESI)m/z342[M+H].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm3.73(s，6H)，4.81(s，2H)，5.49(s，2H)，6.25(t，J＝2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝2.3Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，8.15(s，1H)。
實(shí)施例53 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(20mg，0.056mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和氯甲酸異丁基酯(8.8L，0.068mmol)。室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入乙基氯化銨(5.5mg，0.068mmol)，繼續(xù)攪拌18小時(shí)并減壓去除揮發(fā)物。通過制備型HPLC(Xterra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac/CH3CN水溶液)純化殘余物，得到13mg(59％)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z383[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(80％)的信號(hào)，δ ppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，6H)，5.17(s，2H)，6.30(t，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)。
實(shí)施例54 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 根據(jù)制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的步驟，由1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和甲基氯化銨開始制備標(biāo)題化合物，得到14mg(65％)的目標(biāo)化合物。MS(ESI)m/z369[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(75％)的信號(hào)，δ ppm 2.47(s，3H)，3.78(s，6H)，5.17(s，2H)，6.30(t，J＝2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，8.19(s，1H)。
實(shí)施例55 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-NN-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 根據(jù)制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的步驟，由1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和二甲基氯化銨制備標(biāo)題化合物，得到6.3mg(29％)的目標(biāo)化合物。MS(ESI)m/z383[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(70％)的信號(hào)，δ ppm 2.63(s，3H)，3.04(s，3H)，3.78(s，6H)，5.40(s，2H)，6.31(t，J＝2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，2H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.15(s，1H)。
實(shí)施例56 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 標(biāo)題化合物按照合成1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺中所描述的方法，從1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸和甲氧基銨氯開始制備，得到5.5mg(25％)目標(biāo)化合物。MS(ESI)m/z385[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.65(s，3H)，3.71(s，6H)，5.42(s，2H)，6.21(t，J＝2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.86(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.23(s，1H)。
實(shí)施例57 1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯 向1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(20mg，0.056mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽(26mg，0.067mmol)。所得溶液在環(huán)境溫度攪拌20min，之后加入乙醇，再攪拌20h。減壓蒸發(fā)掉揮發(fā)物，通過預(yù)備性HPLC(Xterra C8柱19×300mm，0.1MNH4Ac/CH3CN水溶液)純化殘余物，得到4.5mg(21％)期望化合物。MS(ESI)m/z384[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.06(t，J＝7.1Hz，3H)，3.78(s，6H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.30(t，J＝2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)。
實(shí)施例58 1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯 標(biāo)題化合物按照制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯中描述的方法，用1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸作為原料制備，得到2.2mg(5％)產(chǎn)品。MS(ESI)m/z394[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.29(s，9H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，5.41(s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.86-7.92(m，2H)，8.20(s，1H)。
實(shí)施例59 1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯 標(biāo)題化合物按照制備1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯中所描述的方法，用1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸作為原料合成，得到6.0mg(15％)產(chǎn)物。MS(ESI)m/z364[M+H]。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ ppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，2.06(m，2H)，2.86(m，4H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)。
實(shí)施例60 2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺 標(biāo)題化合物按照制備實(shí)施例1至44化合物中描述的方法制備。C20H23N3O m/z的計(jì)算值321.2，實(shí)測(cè)值322.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26(s，9H)4.26(d，J＝6.1Hz，2H)4.97(s，2H)7.16-7.27(m，4H)7.30-7.37(m，2H)7.45(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H)7.61-7.68(m，1H)8.17(s，1H)8.75(t，J＝5.8Hz，1H)。
實(shí)施例61 2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺 標(biāo)題化合物按照制備實(shí)施例1至44化合物中描述的方法制備。C20H23N3O m/z的計(jì)算值291.4，實(shí)測(cè)值292[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.92-2.03(m，J＝7.4，2H)，2.79(q，J＝7.3Hz，4H)，5.13(s，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.47-7.54(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，8.21(s，1H)，10.32(s，1H)。
實(shí)施例62 N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 按照一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺開始合成目標(biāo)化合物。MS(ESI)m/z 441[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.26-1.32(m，1H)，1.45-1.50(m，3H)，1.60-1.62(m，1H)，1.79-1.81(m，1H)，3.35-3.40(m，partly與水峰重疊，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.69(s，3H)，3.82-3.88(m，3H)，5.38(s，2H)，6.23(s，1H)，6.73(s，1H)，6.75(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.34(s，1H)。
實(shí)施例63 N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 按照一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺開始合成目標(biāo)化合物。MS(ESI)m/z 429[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.09(d，J＝6.1Hz，6H)，3.57-3.64(m，1H)，3.64-3.66(m，2H)，3.69(s，3H)，3.97-3.99(m，2H)，5.38(s，2H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73(t，J＝1.8Hz，1H)，6.76(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.36(s，1H)。
實(shí)施例64 N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 按照一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和1-[2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙基]吡咯烷-2-酮開始合成目標(biāo)化合物。MS(ESI)m/z 454(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.86-1.94(m，2H)，2.20(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42(t，J＝7.1Hz，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.25(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73(t，J＝1.8Hz，1H)，6.78(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.37(s，1H)。
實(shí)施例65 N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺 根據(jù)一般合成方法，從(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯胺開始合成目標(biāo)化合物。MS(ESI)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.69(s，3H)，4.16(t，J＝5.1Hz，2H)，4.32(t，J＝5.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.23(t，J＝2.2Hz，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.77-6.78(m，1H)，6.87(s，1H)，7.21(s，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.37(s，1H)。
藥理學(xué) 1.hVR1 FLIPR(熒光成像板讀數(shù)計(jì))篩選測(cè)定 在實(shí)驗(yàn)前24-30小時(shí)，在黑色的透明底384板(Greiner)中，將穩(wěn)定表達(dá)hVR1的轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞(15,000細(xì)胞/孔)接種在50μL培養(yǎng)基中，并在潮濕的培養(yǎng)箱中生長(zhǎng)(37℃，2％CO2)。
隨后，通過倒置將培養(yǎng)基從細(xì)胞板中除去，并使用多點(diǎn)加樣器(multidrop)(Labsystems)加入2μM Fluo-4。在黑暗中于37℃和2％CO2下染色培養(yǎng)40分鐘后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的細(xì)胞外染料，在40μL試驗(yàn)緩沖液(1×HBSS，10mM D-葡萄糖，1mM CaCl2’10mM HEPES，10×7.5％NaHCO3和2.5mM丙磺舒)中剩余細(xì)胞。
FLIPR測(cè)定-IC50測(cè)定方案 對(duì)于IC50測(cè)定，使用FLIPR filter 1(em 520-545nM)讀取熒光。記錄細(xì)胞基線30秒，隨后通過加入20μL的10個(gè)滴定測(cè)試化合物的半對(duì)數(shù)稀釋濃度，得到細(xì)胞濃度范圍為3μM至0.1nM。再收集數(shù)據(jù)5分鐘，每2秒收集一次，然后通過FLIPR移液器加入VR1激動(dòng)劑溶液50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-嗎啉代]乙磺酸)緩沖液(pH5.2)前。FLIPR繼續(xù)收集數(shù)據(jù)另外4分鐘。對(duì)hVR1具有拮抗特性的化合物將抑制響應(yīng)于辣椒辣素加入的細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。因而，與沒有化合物的緩沖液對(duì)照相比，這導(dǎo)致熒光信號(hào)的減少并提供了減少的熒光讀數(shù)。數(shù)據(jù)由FLIPR程序?qū)С?，為通過加入辣椒辣素的曲線所計(jì)算的熒光的總和。對(duì)于每種化合物得到最大抑制作用、Hill斜率和IC50數(shù)據(jù)。
2.由成年SpragueDawley大鼠(100-300gr)解剖出DRGs，并置于L15Leibovitz培養(yǎng)基中的冰上。于37℃，將該神經(jīng)節(jié)用溶于DMEM+5％血清中的膠原酶80U/ml+分散酶34U/mL酶處理過夜。第二天，將細(xì)胞用火拋光的巴斯德吸管(fire polished pasteur pipettes)研磨，并接種在涂覆有聚-D賴氨酸(1mg/mL)的58mm直徑Nunc細(xì)胞盤的中央。將DRGs在確定的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中沒有胎牛血清，含有Dulbecco′s MEM/NUT MIX F-12(1∶1)，不具有L-谷氨酰胺但具有吡哆素，6mg/mL D(+)-葡萄糖，100μg/mL脫輔基轉(zhuǎn)鐵蛋白，1mg/mL BSA，20μg/mL胰島素，2mM L-谷氨酰胺，50IU/mL青霉素，50μg/mL鏈霉素和0.01μg/mL NGF-7S。
當(dāng)細(xì)胞已成長(zhǎng)2天直至4周時(shí)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。基于細(xì)胞的大小和是否有軸突存在選擇細(xì)胞。使用具有長(zhǎng)的突起(long processes)的小細(xì)胞來記錄(最可能是具有天然VR1受體的C神經(jīng)元)。
使用下列溶液(不含鈣離子)用常規(guī)的全細(xì)胞電壓鉗膜片箝記錄細(xì)胞 該細(xì)胞外溶液包括(以mM計(jì))NaCl 137，KCl 5，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，葡萄糖10，EGTA 5，蔗糖50，用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.4。
該細(xì)胞內(nèi)溶液包括K-葡糖酸鹽140，NaCl 3，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，EGTA 1，用KOH調(diào)至pH為7.2。當(dāng)通過抽吸刺穿細(xì)胞時(shí)，使用一股(puff)辣椒辣素(500nM)測(cè)定，細(xì)胞是否表達(dá)了VR1受體。如果沒有，選擇新的細(xì)胞。如果是，那么在辣椒辣素脈沖(pulse)(500nM)前，以增加的劑量加入該化合物來測(cè)定IC50值。
縮寫目錄 VR1香草素受體1 IBS過敏性腸綜合征 IBD炎癥性腸病 GERD 胃食管返流疾病 DRG背根神經(jīng)節(jié) BSA牛血清白蛋白 HEPES 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸 EGTA 乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸 DMEM Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基 結(jié)果 如上所述在此測(cè)定中所測(cè)的，典型的IC50值為10μM或更低。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，IC50低于500nM。在本發(fā)明的另一方面中，IC50低于100nM。在本發(fā)明還一方面中，IC50低于10nM。
表1 hVR1 FLIPR的樣本結(jié)果
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，
其中，
R1是H、NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；
m是0、1、2或3；
R2是H、NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基；
R3和R9各自獨(dú)立地為H或C1-4烷基；
R2和R3任選地形成環(huán)；
P是0、1或2；
n是0、2、3或4；
R5是C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基、其中任何芳基、雜芳基或環(huán)烷基任選與芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合，并且該R5任選被一個(gè)或多個(gè)A取代；
A是H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、鹵素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、R6OC0-6烷基、羥基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳氧基或CONR6R7；
R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1-6烷基；和
R8是NR6R7或C1-4烷基，
所述化合物選自
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙?；?5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯芐基)-2-羥基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-異丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-異丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-異丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-環(huán)丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1 H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3，5-雙(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N，N-二乙基-2-(3-甲氧基-5-{[(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙?；鵠氨基}苯氧基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
2.權(quán)利要求1的化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，所述化合物選自
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙?；?5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙?；?5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯芐基)-2-羥基乙基]-2-(7-硝基-1 H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-異丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-異丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-異丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-環(huán)丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-[3-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
3.權(quán)利要求1的化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，所述化合物選自
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-乙?；?5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-甲酰胺，
2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-碘-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(1-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，
2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，
N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-乙氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺，
N-(3，4-二氟芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，
2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[1-(4-氯芐基)-2-羥基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，
1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，
N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(二甲氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(4-甲氧基-2-萘基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基芐基)乙酰胺，和
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺。
4.權(quán)利要求1的化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，所述化合物選自
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙炔基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-丙-1-炔-1-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-(7-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-[7-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-異丙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(7-異丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-異丙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-叔丁氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
2-[7-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-[7-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，
2-(7-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(7-環(huán)丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺，
N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-異丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，
N-2-萘基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-萘基乙酰胺，
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-萘基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3，5-雙(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-[3-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N，N-二乙基-2-(3-甲氧基-5-{[(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙?；鵠氨基}苯氧基)乙酰胺，
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和
N-{3-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
5.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1，2，3或4所述的化合物作為活性成分，以及結(jié)合有一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑、輔料和/或惰性載體。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，用于治療VR1介導(dǎo)的病癥和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系統(tǒng)疾病。
7.權(quán)利要求1，2，3或4的化合物，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1，2，3或4的化合物在制備用于治療VR1介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，用于治療急性和慢性疼痛病癥。
10.權(quán)利要求8的用途，用于治療急性和慢性神經(jīng)性疼痛。
11.權(quán)利要求8的用途，用于治療急性和慢性炎性疼痛。
12.權(quán)利要求8的用途，用于治療腰(背)痛、術(shù)后痛、內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎，包括間質(zhì)性膀胱炎和與其關(guān)的疼痛、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁和膀胱活動(dòng)過度癥、HIV神經(jīng)病、胃食管返流疾病(GERD)、過敏性腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。
14.治療VR1介導(dǎo)的病癥和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給藥于需要該治療的哺乳動(dòng)物包括人治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1，2，3，或4的化合物。
15.化合物，選自
3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺，
3-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮，
(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
2-[(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基]乙醇，
2-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，
3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，
1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，
3-甲氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯胺，
2-[(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]四氫呋喃，
3-甲氧基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯胺，
3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)四氫呋喃，
5，6-二氫-4H-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-4-羧酸，
8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，
(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
(7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯，
3-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，和
3-(2-異丙氧基乙氧基)-5-甲氧基苯胺。
16.權(quán)利要求15的化合物在制備權(quán)利要求1，2，3或4的化合物時(shí)作為中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新化合物(I)，或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，其制備方法以及在制備方法中使用的新中間體，含有所述化合物的藥物組合物，以及該化合物在治療中的用途。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101023071SQ20058003173
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者耶維格尼·貝斯德斯基, 英格·克斯, 馬丁·尼洛夫, 安迪斯·斯萊塔斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司