專利名稱：類維生素a的制備方法及其用途的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求享受2004年8月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/604,089的優(yōu)先權(quán)，現(xiàn)將該申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容以引用的方式全文納入本說明書中。
致謝為完成本發(fā)明所進(jìn)行的研究工作部分地由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)資助，資助款No.5 P50 CA 89019。美國(guó)政府對(duì)本發(fā)明享有一定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
類維生素A受體和該核受體超家族中的其他成員是藥物開發(fā)的新靶標(biāo)，這些成員包括類固醇受體、甲狀腺素受體和維生素D激素受體以及其他不具有已知配體的“孤兒”受體(1)。研究認(rèn)為視黃酸(RA)和合成類維生素A可作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子與不同的核類維生素A受體共同作用，從而控制可導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育和細(xì)胞死亡的基因轉(zhuǎn)錄(2)。目前已確定了兩類核類維生素A受體(RAR和RXR)，每類具有一些不同的亞型(α、β、γ)。(全E)-RA和(9Z)-RA均與RAR結(jié)合并激活由RAR/RXR異二聚體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，但(9Z)-RA對(duì)于RXR是最有效的視黃酸異構(gòu)體，RXR可通過形成同二聚體或異二聚體介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。
化學(xué)療法和化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域最新的進(jìn)展使得對(duì)使用類維生素A預(yù)防或治療幾種癌癥類型的興趣增加，并且已經(jīng)證實(shí)類維生素A在某些白血病中的主要治療成功(3)。對(duì)患有急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)的患者使用(全E)-RA進(jìn)行治療，通過誘導(dǎo)APL原粒細(xì)胞的正常成熟和凋亡使其成為嗜中性粒細(xì)胞，從而在這些患者中獲得了90％的完全緩解率，但這種分化治療是暫時(shí)性的并且通常在3-15個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，這可能是由于產(chǎn)生了對(duì)視黃酸的抗性(4)。(13Z)-RA有效地控制了多達(dá)50％的患有幼年型粒-單核細(xì)胞型白血病(JMML)的兒童中的骨髓過度增生(5)。然而這種治療并不能治愈，至多只能獲得一段延長(zhǎng)的病情穩(wěn)定期，但患者最終仍需進(jìn)行同種異體骨髓移植(4，6)。
全反式視黃酸(ATRA)是首例經(jīng)過FDA認(rèn)證的用于APL患者分化治療(而不是標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性癌癥化學(xué)療法)的藥劑。盡管它在APL治療過程中已顯示出高度有效，但仍然經(jīng)常出現(xiàn)對(duì)藥理學(xué)劑量的ATRA的臨床抗性，并且APL患者經(jīng)常復(fù)發(fā)(4)。為了提供更有效的療法，需要找到新的高活性的類維生素A，并希望較低劑量的所述類維生素A不會(huì)像ATRA一樣快速引起抗性。
幾種在癌癥預(yù)防中最有望使用的類維生素A是與RXR結(jié)合的9cRA及相關(guān)類似物。當(dāng)將9cRA加入大鼠的飲食中時(shí)，N-甲基-N-亞硝基脲(MNU)誘導(dǎo)的乳腺癌數(shù)量減少了92％(30)。但由于其過高的毒性，9cRA在人類癌癥的化學(xué)預(yù)防方面的可用性受到了限制(31-33)。為提高治療指數(shù)，在合成9cRA的RXR-選擇性類似物方面做了大量的工作(34，35)。我們實(shí)驗(yàn)室記載了數(shù)種此類類維生素A的合成，并指出這些化合物在預(yù)防皮膚腫瘤方面很有效，且與天然類維生素A相比毒性較低(36)。隨后，我們還報(bào)道了作為RXR的選擇性激動(dòng)劑的9cUAB30的合成(37)。我們最近證明了這種類維生素A在化學(xué)預(yù)防乳腺癌方面的有效性與9cRA相當(dāng)，但毒性較小(Atigadda et al.J.Med.Chem.，2003)。
他莫昔芬(tamoxifen)是一種雌激素拮抗劑，它是第一種經(jīng)過美國(guó)聯(lián)邦藥物管理局(Federal Drug Administration)認(rèn)證的用于預(yù)防乳腺癌的藥物。已將該藥物和其他選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)評(píng)價(jià)為可用于乳腺癌各階段的主要治療方式(38)。然而，抗雌激素療法也不能免除風(fēng)險(xiǎn)和局限性；因此，需要有效且無毒的新的癌癥化學(xué)預(yù)防性藥劑。
生產(chǎn)出高產(chǎn)率和立體選擇性的類維生素A是合乎需要的。例如，類維生素A通常具有多個(gè)順式或反式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的碳-碳雙鍵。因此，一種類維生素A根據(jù)其碳-碳雙鍵的個(gè)數(shù)可具有幾種立體異構(gòu)體。盡管已開發(fā)出了多種類維生素A的合成路線，但它們并不能高收率和立體選擇性地生產(chǎn)類維生素A。本申請(qǐng)中所描述的方法滿足了該需求。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)中描述了制備類維生素A的方法。本申請(qǐng)中還描述了類維生素A及其使用方法。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)一部分將在以下說明書中闡明，一部分可從說明書中顯而易見，或者可通過實(shí)施下述方面而獲知。通過所附權(quán)利要求中特別指出的要素及組合，將實(shí)現(xiàn)并獲得下述的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)理解的是，前述的一般性說明和隨后的詳細(xì)說明均僅為示例性和解釋性的，而不是限制性的。


附圖包括在本說明書中并構(gòu)成本說明書的一部分，這些

了下述的幾個(gè)方面。所有附圖中同樣的數(shù)字代表相同的要素。
圖1顯示了制備類維生素A化合物的一般反應(yīng)路線。
圖2顯示了制備稠合的類維生素A化合物的反應(yīng)路線。
圖3顯示了制備非稠合的類維生素A化合物的反應(yīng)路線。
具體實(shí)施例方式
在公開并描述本發(fā)明的化合物、組合物和/或方法之前，應(yīng)認(rèn)識(shí)到，下述方面并不局限于具體的化合物、合成方法或用途，它們當(dāng)然是可變化的。還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語只是為了說明特定的方面而不旨在作出限制。
在本說明書和其后的權(quán)利要求中將涉及一些術(shù)語，這些術(shù)語應(yīng)限定為具有以下含義應(yīng)指出，除非上下文中另外明確指出，本說明書和所附的權(quán)利要求所使用的單數(shù)形式“一種”、“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)的指代物。因此，例如，提到的“一種藥用載體”，可包括兩種或多種所述載體的混合物，等等。
“任選的”或“任選地”意為其后所述的事件或情形可發(fā)生或可不發(fā)生，而該描述包括事件或情形發(fā)生的情況以及事件或情形不發(fā)生的情況。例如，短語“任選取代的低級(jí)烷基”意為低級(jí)烷基基團(tuán)可被取代或可不被取代，而該描述既包括不被取代的低級(jí)烷基也包括被取代的低級(jí)烷基。
術(shù)語“獨(dú)立地”當(dāng)用于結(jié)構(gòu)式中兩個(gè)或更多個(gè)具體的R基團(tuán)時(shí)，指的是為具體的R基團(tuán)列出的變量的任意組合。例如在結(jié)構(gòu)式-NRR’中，若R和R’獨(dú)立地為氫、甲基或乙基，則可以考慮任意一種R和R’的組合。因此，例如，當(dāng)R為氫時(shí)，R’可以是氫、甲基或乙基。
本申請(qǐng)中的范圍可表達(dá)為從“約”一個(gè)具體數(shù)值和/或至“約”另一具體數(shù)值。當(dāng)表達(dá)為這樣的范圍時(shí)，另一方面包括從一個(gè)具體數(shù)值和/或至另一具體數(shù)值。類似地，當(dāng)通過在前面使用“約”一詞而將數(shù)值表達(dá)為近似值時(shí)，應(yīng)理解為該具體數(shù)值構(gòu)成了另一方面。還應(yīng)理解的是，每個(gè)范圍的端點(diǎn)無論是與另一端點(diǎn)相關(guān)還是獨(dú)立于另一端點(diǎn)，都是有意義的。
在說明書和最終的權(quán)利要求書中，提到組合物或物品的具體要素或成分的重量份時(shí)，指的是組合物或物品中該要素或成分與表示為重量份的任何其它要素或成分之間的重量關(guān)系。因此，在含有2重量份的成分X和5重量份的成分Y的混合物中，X和Y以2∶5重量比存在，并且不論混合物中是否含有其它成分均為此比例。
除非特別相反指出，一種成分的重量百分比以包括該成分的制劑或組合物的總重計(jì)。
除非相反指出，本申請(qǐng)通篇所使用的變量——例如R1-R11、X和n——為與先前定義相同的變量。
術(shù)語“基本上”用于碳-碳雙鍵的E，Z立體化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，指的是大于95％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％或?yàn)?00％的一種立體異構(gòu)體(E或Z)比另一種。術(shù)語“基本上”用于對(duì)映異構(gòu)體純度時(shí)，指的是大于95％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％或?yàn)?00％的一種對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于另一種對(duì)映異構(gòu)體。
“受試者”表示個(gè)體。受試者可為哺乳動(dòng)物，例如靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人。術(shù)語“受試者”可包括馴養(yǎng)的動(dòng)物，包括但不限于貓、狗等，家畜(例如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)。
“治療”意為對(duì)患有非所希望的病癥(例如癌癥)或具有患該病癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者或系統(tǒng)給予一種組合物。所述病癥可包括疾病或易患疾病的體質(zhì)。向受試者給予該組合物可具有但不限于以下效果減少或預(yù)防該病癥的癥狀、減輕該病癥的嚴(yán)重性或完全消除該病癥。
“有效量”表示達(dá)到所需效果所需要的治療量，所述所需效果例如減少或預(yù)防腫瘤性病癥的出現(xiàn)。
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“烷基”為具有1至15個(gè)碳原子的帶支鏈或不帶支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基或十四烷基等。“低級(jí)烷基”為包含一至六個(gè)碳原子的烷基。
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”為由至少三個(gè)碳原子組成的基于碳的非芳香環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語環(huán)烷基還包括雜環(huán)烷基，其中環(huán)上至少一個(gè)碳原子被雜原子代替，所述雜原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“芳基”為任何基于碳的芳香基團(tuán)，包括但不限于苯、萘等。術(shù)語“芳基”還包括“雜芳基”，其定義為在芳香基團(tuán)的環(huán)上包括至少一個(gè)雜原子的芳基。雜原子的實(shí)例包括但不限于氮、氧、硫和磷。芳基可被取代或不被取代。芳基可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、鹵化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羥基、羧酸或烷氧基。
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“芳烷基”為芳基上連接有烷基的芳基，所述烷基定義如上。芳烷基的一個(gè)實(shí)例為芐基。
公開了可用于所公開方法和組合物的、可用于與所公開方法和組合物共同使用的、可用于所公開方法的設(shè)計(jì)和組合物的制備的、或者為所公開方法和組合物的產(chǎn)物的化合物、組合物和成分。本申請(qǐng)中公開了這些物質(zhì)和其它物質(zhì)，應(yīng)理解的是，當(dāng)這些物質(zhì)的組合、亞類、相互作用、組群等被公開而沒有明確地公開這些化合物每一種不同的單獨(dú)及共同的組合和變換的具體參考時(shí)，每種情況均被特別地考慮并記載在本申請(qǐng)中。例如，如果公開了一類分子A、B和C以及一類分子D、E和F以及一種分子組合的實(shí)例A-D，則即使沒有單獨(dú)記載每一種組合，也單獨(dú)且共同地考慮到每種情況。因此，在該實(shí)例中，每種組合情況A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F均得到特別的考慮，并且應(yīng)認(rèn)為，這些情況由于公開了A、B和C，D、E和F以及組合實(shí)例A-D而得以公開。同樣，這些組合的任何亞類或組合也被特別地考慮并公開。因此，例如，亞類A-E、B-F和C-E被特別地考慮，并應(yīng)認(rèn)為它們由于公開了A、B和C，D、E和F以及組合實(shí)例A-D而得以公開。這一概念適用于本公開內(nèi)容的所有方面，包括但不限于制備和使用所公開組合物的方法步驟。因此，如果存在多個(gè)可實(shí)施的其他步驟，應(yīng)理解為這些步驟中的每一步均可在所公開方法的任何具體實(shí)施方案或?qū)嵤┓桨傅慕M合中實(shí)施，并且每個(gè)所述組合均被特別地考慮，并應(yīng)認(rèn)為已得到公開。
此外，如果一個(gè)通式具有數(shù)個(gè)變量，則應(yīng)考慮到通式中變量的每種及每個(gè)組合。例如，如果芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)C1-C15烷基取代，則應(yīng)考慮到不同的烷基產(chǎn)生的每種可能的芳環(huán)取代形式。
I.制備類維生素A化合物的方法本申請(qǐng)中描述了制備類維生素A的方法。一方面，可采用圖1所示反應(yīng)路線合成類維生素A化合物。圖1中每種化合物的每個(gè)雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是示例性的。應(yīng)考慮到，每個(gè)雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)均可根據(jù)所選擇的原料、試劑和反應(yīng)條件而變化。參照?qǐng)D1，一方面，合成從以下反應(yīng)開始環(huán)酮I與化合物II在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)，以生成化合物III螺甾內(nèi)酯。
一方面，其中式I中的R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或來被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；并且n為0至3，其中式I環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。在R3不為氫的情況下，環(huán)酮可以為外消旋的或基本上為對(duì)映異構(gòu)純的。還應(yīng)考慮到環(huán)酮可具有一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)。當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)R3基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可以為相同的或不同的。此外，當(dāng)環(huán)上具有兩個(gè)不同的R3基團(tuán)時(shí)，它們可以在相同的環(huán)碳原子上或在不同的環(huán)碳原子上。在其他方面，式I環(huán)上的任何碳原子均可被雜原子(例如氧、硫或氮)代替。
一方面，對(duì)于式I，n為1，并且R1和R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基。另一方面，對(duì)于式I，n為1，R1為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。在其他方面，對(duì)于式I，n為1；R1為異戊基；R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；并且R3為氫。
另一方面，環(huán)酮I具有式XI的結(jié)構(gòu) 其中R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；并且R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；并且n為0至3，其中式XI的環(huán)烷基環(huán)和/或芳基環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
一方面，對(duì)于式XI，n為1并且(1)R3和R9為氫；(2)R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基；(3)R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基；或者(4)R3和R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。另一方面，式XI的環(huán)酮為4-甲基-1-四氫萘酮、5-甲基-1-四氫萘酮、6-甲基-1-四氫萘酮、7-甲基-1-四氫萘酮、8-甲基-1-四氫萘酮或7-異丙基-1-四氫萘酮。
對(duì)于化合物II(圖1)，R4-R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，并且X為鹵素，其中式II中碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z。一方面，式II中R4為甲基且X為溴或氯。另一方面，式II中R4為甲基，R5為乙基或甲基，X為溴或氯，并且R6和R7為氫。
I和II的反應(yīng)在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行，所述偶聯(lián)劑是能夠促進(jìn)兩種化合物反應(yīng)的任何化合物。一方面，偶聯(lián)劑包括零價(jià)的金屬原子、金屬鹽或其混合物，其中偶聯(lián)劑不單獨(dú)為金屬鋅。一方面，偶聯(lián)劑包括(1)鋅化合物和(2)銠化合物或鐵化合物的混合物。另一方面，偶聯(lián)劑包括鋅化合物和銅化合物的混合物。再一方面，偶聯(lián)劑包括金屬鋅和銅鹽的混合物。銅鹽的實(shí)例包括但不限于氯化銅、乙酸銅等。
偶聯(lián)劑存在下的化合物I和II的反應(yīng)通常在溶劑的存在下進(jìn)行。一方面，可以使用低沸點(diǎn)溶劑，例如THF。通過使用低沸點(diǎn)溶劑，可以減少由于較高溫度反應(yīng)而導(dǎo)致的化合物III的分解?？梢匀我忭樞蚣尤牖衔颕、II和偶聯(lián)劑。反應(yīng)時(shí)間和溫度可根據(jù)所選擇的化合物I、II和偶聯(lián)劑進(jìn)行改變?；衔颕II可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行純化和表征。
參照?qǐng)D1，通過使化合物III與堿反應(yīng)而進(jìn)行化合物III的消除開環(huán)，從而生成化合物IX，其中R1-R4、R6、R7和n定義如上。美國(guó)專利US6,172,112公開了可用于本發(fā)明的螺甾內(nèi)酯的消除開環(huán)方法，該專利通過引用的方式全文納入。堿的實(shí)例包括但不限于NaOH、KOH、Ca(OH)2、K2CO3或Na2CO3?；衔颕II向化合物IX的轉(zhuǎn)化可生成E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體或二者的混合物。一方面，可由化合物I直接獲得化合物IX而無需分離出化合物III。在這種情況下，可原地(in situ)生成化合物III。另一方面，可以考慮由化合物I直接獲得化合物IX而無需生成化合物III。例如，可以考慮采用烯化反應(yīng)——例如Wittig烯化、Horner-Wadsworth-Emmons烯化、或Peterson烯化——將化合物I直接轉(zhuǎn)化為化合物IX或化合物IX的酯衍生物。
參照?qǐng)D1，通過在烷基醚中使化合物IX與還原劑反應(yīng)，從而將化合種還原劑，可根據(jù)所選的化合物IX選擇還原劑。還原劑的實(shí)例包括但不限于LiAlH4、DIBAH或乙硼烷。一方面，烷基醚為低級(jí)烷基醚，例如乙醚。通過改變?nèi)軇┖头磻?yīng)溫度，可以改變E立體異構(gòu)體和Z立體異構(gòu)體的比例。一方面。化合物IX與還原劑——例如預(yù)先制成的LiAlH4的乙醚溶液——反應(yīng)，生成基本上為Z立體異構(gòu)體的化合物V。
參照?qǐng)D1，將化合物V氧化生成醛VI，其中R1-R4、R6、R7和n定義如上。
一方面，對(duì)于式V，n為1，并且R1和R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基。另一方面，對(duì)于式V，n為1，R1為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。在其他方面，對(duì)于式V，n為1；R1為異戊基；R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；并且R3為氫。在任一前述的方面中，R6和R7可為氫。
一方面，化合物V具有結(jié)構(gòu)式XII 其中R3、R4、R6、R7、R9和n定義如上。一方面，對(duì)于式XII，n為1并且(1)R3和R9為氫；(2)R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基；(3)R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基；或者(4)R3和R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。在任一前述的方面中，R4可為甲基。在任一前述的方面中，R6和R7可為氫。另一方面，化合物V為(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-4’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-5’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-6’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-7’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-8’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇或(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-7’-異丙基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇。
氧化劑可為能夠?qū)⒉佳趸癁橄鄳?yīng)的醛的任何化合物。一方面，氧化劑包括H2CrO4、CrO3-吡啶、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、Fe(VI)、Swern氧化用試劑、二甲基硫以及N-氯代琥珀酰亞胺、四甲基哌啶氮氧化物(tetramethyl piperidine nitroxide)、溶于DMSO的乙酸酐、溶于DMSO的P2O5、甲苯磺酰氯/三乙胺、或Dess-Martin試劑。另一方面，氧化劑為2-碘酰苯甲酸。
再一方面，氧化劑不為MnO2。生成醛VI需要大量的MnO2和粉末狀分子篩。從而，醛的分離和純化步驟極為繁瑣。醛的分離需要用大量溶劑沖洗MnO2，在此期間大量的醛將分解，導(dǎo)致產(chǎn)率非常低。相比之下，本發(fā)明中使用的氧化劑只需要對(duì)醛產(chǎn)物進(jìn)行簡(jiǎn)單的過濾并對(duì)濾液進(jìn)行濃縮，從而使得產(chǎn)物的分解和異構(gòu)化程度最低。
反應(yīng)時(shí)間和溫度可根據(jù)所選擇的化合物V和氧化劑而改變。可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)對(duì)化合物VI進(jìn)行純化和表征。
參照?qǐng)D1，式VIII化合物中R1-R4、R6、R7和n定義如上， 可通過使式VI化合物與式VII化合物在包括有四氫呋喃和六甲基磷酰胺的溶劑體系中反應(yīng)來生成式VIII化合物，其中四氫呋喃和六甲基磷酰胺的體積比為1∶1至40∶1， 其中R8、R10和R11獨(dú)立地為氫或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，其中式VII中的碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z或E、Z的混合。
一方面，對(duì)于式VI，n為1，并且R1和R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。另一方面，對(duì)于式VI，n為1，R1為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。另一方面，對(duì)于式VI，n為1；R1為異戊基；R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；R3為氫；并且R4為甲基。在任一前述的方面中，R6和R7獨(dú)立地為氫，R10為甲基，并且R11為氫或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
另一方面，式VIa化合物包括式XV 其中R3、R4、R6、R7、R9和n定義如上。
一方面，對(duì)于式XV，n為1并且(1)R3和R9為氫；(2)R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基；(3)R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基；或者(4)R3和R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。在任一前述的方面中，R4可為甲基。在任一前述的方面中，R6和R7可為氫。在任一前述的方面中，R4和R10為甲基，R6和R7為氫，并且R11為氫或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
制備出一種立體異構(gòu)體形式的式VIII化合物或富含一種立體導(dǎo)構(gòu)體形式的式VIII化合物是合乎需要的。通過改變四氫呋喃和六甲基磷酰胺的比例，可以制備出主要為一種立體異構(gòu)體形式的式VIII化合物。此外，當(dāng)存在主要為一種立體異構(gòu)體形式的式VIII化合物時(shí)也有助于該化合物的純化。一方面，四氫呋喃和六甲基磷酰胺的體積比為1∶1至40∶1、1∶1至30∶1、1∶1至20∶1、1∶1至10∶1、1∶1至8∶1、1∶1至6∶1或1∶1至4∶1。
制備式VIII化合物之前，可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)將原料VIa和VIb異構(gòu)化為另一種異構(gòu)體(即將R4C＝CR6鍵由Z轉(zhuǎn)化為E或由E轉(zhuǎn)化為Z)，例如使化合物VIa或VIb與碘反應(yīng)。
當(dāng)化合物VIII中的R11不為氫時(shí)，可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)將酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。例如可使用堿——例如KOH、NaOH、Ca(OH)2、K2CO3或Na2CO3——處理酯形式的化合物VIII，將酯轉(zhuǎn)化為酸形式。
一方面，化合物VIII的純化包括(a)將該化合物溶于溶劑中，制成均一溶液；(b)將該均一溶液冷卻，形成該化合物的結(jié)晶和第二種溶液；并且(c)去除第二種溶液。
該方法通常涉及化合物VIII的重結(jié)晶。根據(jù)所存在的立體異構(gòu)體的性質(zhì)和量以及所選擇的溶劑，可將一種立體異構(gòu)體的化合物VIII從兩種或更多種化合物的混合物中結(jié)晶出來。一般可使用有機(jī)溶劑溶解化合物VIII。一方面，有機(jī)溶劑包括一種或多種帶支鏈的或直鏈的脂族化合物，例如由戊烷、己烷、庚烷、辛烷或壬烷衍生的此類化合物。冷卻步驟(b)的溫度和持續(xù)時(shí)間可根據(jù)化合物VIII和所選擇的溶劑而改變。一方面，冷卻步驟(b)在0℃至-78℃下進(jìn)行。另一方面，冷卻步驟(b)進(jìn)行10分鐘至48小時(shí)。
一方面，本申請(qǐng)描述了一種制備式XX化合物的方法， 所述方法包括(a)使式XXI化合物與式XXII化合物在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)，生成具有式XXIII結(jié)構(gòu)的第一化合物，其中所述偶聯(lián)劑包括零價(jià)的金屬原子、金屬鹽或其混合物，其中所述偶聯(lián)劑不單獨(dú)為金屬鋅，
其中R5為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，并且X為鹵素，其中式XXII中碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z、或E和Z的混合，
(b)使第一化合物與堿反應(yīng)，生成具有式XXIV結(jié)構(gòu)的第二化合物， (c)使第二化合物與還原劑反應(yīng)，生成具有式XXV結(jié)構(gòu)的第三化合物， (d)使第三化合物與氧化劑反應(yīng)，生成具有式XXVI結(jié)構(gòu)的第四化合物，其中氧化劑包括能夠?qū)⒉佳趸癁橄鄳?yīng)的醛的化合物，其中氧化劑不為MnO2，
(e)使第四化合物與式XXVII化合物在包括有四氫呋喃和六甲基磷酰胺的溶劑體系中反應(yīng)，生成具有式XXVIII結(jié)構(gòu)的第五化合物，其中四氫呋喃和六甲基磷酰胺的體積比為1∶1至40∶1， 其中R8和R11獨(dú)立地為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，其中式XXVII中碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z、或E和Z的混合， (f)將第五化合物水解以將酯轉(zhuǎn)化為式XX化合物或其可藥用的鹽；并且(g)純化式XX化合物，包括(i)將第五化合物溶于溶劑中，制成均一溶液；(ii)將該均一溶液冷卻，形成該化合物的結(jié)晶和第二種溶液；并且(iiii)去除第二種溶液。
II.化合物和組合物a.化合物一方面，本申請(qǐng)描述了式XXX化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R1為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基；R2為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R11為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基；并且n為0至3，其中式XXX的環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替，其中該化合物不為(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-4’甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、以及(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-5’，7’-二甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯。
一方面，對(duì)于式XXX，n為1，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。另一方面，n為1，R1為戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。再一方面，n為1；R1為戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；并且R2包括帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。在其他方面，R1為異戊基；R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；R6、R7和R11為氫。
一方面，式XXX化合物包括式XXXI R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R11為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基；并且n為0至3，其中該化合物不為(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-4’甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、以及(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-5’，7’-二甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯。
一方面，對(duì)于化合物XXXI，n為1并且(1)R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基，或者(2)R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基。在任一前述的方面中，R6、R7和R11可為氫。另一方面，如下表1所示，化合物XXXI為(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-5’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(A)、(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-6’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(B)、(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-7’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(C)、(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-7’-異丙基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(D)、或(2E，4E，6EZ 8E)-8-(3’，4’-二氫-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(E)。

另一方面，式XXX的非稠合類維生素A化合物如下所示，其中R為乙基、異丙基、環(huán)丙基或苯基。
另一方面，本申請(qǐng)描述了式XXXII化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R10和R11獨(dú)立地包括氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基；并且n為0至3，其中式XXXII的環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被雜原子代替，其中R4和R10不同時(shí)為甲基。
既可存在任意的可通過本申請(qǐng)所述方法合成的化合物，也可將它們轉(zhuǎn)化為其可藥用的鹽或酯?？伤幱玫柠}可通過使用適量的可藥用堿處理游離酸而制備。代表性的可藥用堿為氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化亞鐵、氫氧化鋅、氫氧化銅、氫氧化鋁、氫氧化鐵、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。一方面，反應(yīng)僅在水中進(jìn)行、或在水與可與水混溶的惰性有機(jī)溶劑混合的溶劑中進(jìn)行，且在約0℃至約100℃的溫度——例如室溫——下進(jìn)行。對(duì)化合物與所用的堿的摩爾比進(jìn)行選擇，使得該比例滿足任何具體的鹽的需要。例如，制備游離酸原料的銨鹽時(shí)，可用約1當(dāng)量的可藥用堿處理該原料以獲得中性鹽。
酯衍生物通常作為酸形式的化合物的前體而制備出來——如下文實(shí)施例中所述——因此這些衍生物可作為前藥。一般而言，這些衍生物可以是低級(jí)烷基酯，例如甲基、乙基等的酯。可通過使含羧酸的化合物與氨或取代的胺反應(yīng)，制備出酰胺衍生物-(CO)NH2、-(CO)NHR和-(CO)NR2，其中R為上述定義的烷基。
b.藥物組合物由本申請(qǐng)所述方法合成的任一化合物均可配制成藥物組合物。一方面，可將式VIII、式XXX或式XXXII化合物與至少一種可藥用載體組合以制備藥物組合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備藥物組合物。一方面，通過將化合物與可藥用載體摻合以制備組合物。術(shù)語“摻合”定義為將兩種成分混合在一起。根據(jù)待摻合的成分，各成分間可存在或可不存在化學(xué)或物理相互作用。
可藥用載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這些載體通常為用于向人類給藥的標(biāo)準(zhǔn)載體，包括溶液，例如無菌水、鹽水以及生理pH下的經(jīng)緩沖的溶液。
擬進(jìn)行藥物遞送的分子可配制于藥物組合物中。藥物組合物中除了所選擇的分子外還可包括載體、增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、表面活性劑等。藥物組合物還可包括一種或多種活性成分，例如抗微生物劑、抗炎劑、麻醉劑等。
根據(jù)需要局部治療還是全身治療、以及待治療的區(qū)域，藥物組合物可通過多種方式給藥。給藥可以是局部性的(包括眼部給藥、陰道給藥、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥、皮膚給藥等)。
用于給藥的制劑包括水性的或非水性的無菌溶液、懸浮液和乳狀液。非水性載體的實(shí)例包括水、醇的/水性的溶液、乳狀液或懸浮液，包括鹽水和經(jīng)緩沖的介質(zhì)。如果腸胃外載體需要與所公開的組合物和方法一起使用，則腸胃外載體包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖(Ringer’sdextrose)、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏溶液或不揮發(fā)性油。如果靜脈內(nèi)載體需要與所公開的組合物和方法一起使用，則靜脈內(nèi)載體包括流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑(例如基于林格氏葡萄糖的電解質(zhì)補(bǔ)充劑)等。也可存在防腐劑和其他添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑以及惰性氣體等。
局部給藥的制劑可包括軟膏劑、洗劑、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體劑和粉末劑。常規(guī)藥物載體、水性、粉末或油性基質(zhì)、增稠劑等可以是必需的或是所希望的。
應(yīng)理解，具體情況下活性化合物的實(shí)際優(yōu)選用量將根據(jù)所用的具體化合物、所配制的具體組合物、使用方式以及治療的具體部位和哺乳動(dòng)物而改變?？山柚ǔ？紤]的因素來確定對(duì)給定宿主的劑量，例如對(duì)受試化合物和已知藥劑的活性差異進(jìn)行常規(guī)比較，例如通過合適的常規(guī)藥理學(xué)方案進(jìn)行上述比較。本領(lǐng)域中熟練掌握藥用化合物的劑量確定方法的醫(yī)師和制劑師可以根據(jù)推薦標(biāo)準(zhǔn)(Physicians Desk Reference，Barnhart Publishing(1999))而容易地確定劑量。
III.使用方法一方面，本申請(qǐng)描述了通過向患有腫瘤病癥的受試者、或者疑似患有腫瘤或類似腫瘤病癥的受試者給予有效量的本發(fā)明所制備和公開的化合物和組合物從而對(duì)該受試者進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明所制備和公開的化合物和組合物還能減少或預(yù)防受試者中腫瘤病癥的出現(xiàn)。一方面，給予受試者的化合物具有結(jié)構(gòu)式XXX或XXXII。另一方面，化合物還可與4-羥苯基維甲胺(4-hydroxyphenylretinamide)聯(lián)合用于治療。另一方面，可向受試者給予兩種或更多種本發(fā)明所制備或公開的化合物。一方面，所述腫瘤病癥包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌或白血病。
另一方面，本申請(qǐng)還描述了一種治療患有基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌的受試者的方法，包括向該受試者給予有效量的式VIII化合物或其組合物， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；
其中R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基；并且n為0至3，其中式VIII環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
一方面，化合物具有結(jié)構(gòu)式XXXV， 其中R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，并且n為0至3，其中式XXXV環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
一方面，在式XXXV中，n為1并且R4和R10為甲基。另一方面，化合物為
一方面，本申請(qǐng)描述了通過向受試者給予有效量的本發(fā)明所制備和公開的化合物或組合物從而減少該受試者體內(nèi)血清甘油三酯的方法。本申請(qǐng)所描述的化合物可用作降血脂藥。一方面，本發(fā)明化合物可將受試者的血清甘油三酯減少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。一方面，式VIII化合物可用于這些方法中。另一方面，化合物為(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸和(2E，4E，6Z)-8-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸。
可根據(jù)受試者、待治療的疾病和所選擇的化合物改變給予受試者的化合物的量。一方面，劑量范圍從約1mg/kg體重至約300mg/kg體重、10mg/kg體重至約300mg/kg體重、1mg/kg體重至約250mg/kg體重、1mg/kg體重至約200mg/kg體重、1mg/kg體重至約150mg/kg體重或1mg/kg體重至約100mg/kg體重。
可通過本領(lǐng)域已知的各種給藥或遞送技術(shù)將本發(fā)明所制備和描述的任意化合物和組合物給予受試者。從各方面而言，給藥方式可以為口服或腸胃外給藥。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“口服”包括通過消化道給藥化合物。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“腸胃外”包括除口服給藥外的、將化合物引入體循環(huán)的任何給藥途徑，包括但不限于靜脈給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥、真皮內(nèi)給藥、眼部給藥、吸入給藥、直腸給藥、陰道給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、口腔含服給藥、舌下給藥或黏膜給藥。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“黏膜”包括通過利用人體黏膜(黏液膜(mucousmembrane))的方法給藥化合物，所述黏膜例如但不限于口腔組織、鼻內(nèi)組織、牙齦組織、陰道組織、舌下組織、肺組織或直腸組織。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“經(jīng)皮”包括利用制劑使化合物進(jìn)入皮膚或經(jīng)過皮膚的給藥，所述制劑例如但不限于經(jīng)皮制劑、口腔貼片劑、皮膚貼片劑或透皮貼劑。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“局部的”包括通過使用常規(guī)局部性制劑例如乳膏、凝膠或溶液進(jìn)行局部經(jīng)皮遞送和/或通過使用溶液進(jìn)行全身和/或局部遞送至一定區(qū)域的給藥，所述區(qū)域例如但不限于眼、皮膚、直腸和陰道。
實(shí)施例給出以下實(shí)施例從而為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供關(guān)于如何制備和評(píng)測(cè)本申請(qǐng)所述和要求保護(hù)的化合物、組合物和方法的完整公開和說明，并且以下實(shí)施例意在示例而不欲對(duì)發(fā)明人認(rèn)為的本發(fā)明的范圍作出限制。已努力確保與數(shù)字(例如用量、溫度等)有關(guān)的準(zhǔn)確性，但可能仍存在一些誤差和偏差。除非另有說明，份為重量份，溫度以℃表示或?yàn)槭覝?，壓力為大氣壓或接近大氣壓。反?yīng)條件有多種變化和組合，所述反應(yīng)條件例如組分濃度、所需溶劑、溶劑混合物、溫度、壓力和其他可用于優(yōu)化所述方法所得產(chǎn)物的純度和收率的反應(yīng)范圍和條件。僅需合理的常規(guī)的實(shí)驗(yàn)就可優(yōu)化這些條件。
通過電熱熔點(diǎn)儀獲得了熔點(diǎn)，并且未對(duì)所得熔點(diǎn)進(jìn)行校正。通過Bruker ARX 300波譜儀記錄1H和13C NMR譜圖。通過MicroMass platformLCZ波譜儀記錄質(zhì)譜圖。佐治亞州亞特蘭大的Atlantic Microlabs提供了燃燒分析。使用前將溶劑和液體原料蒸餾。用脫氧溶劑在惰性氣氛(N2)中在暗光下進(jìn)行反應(yīng)和純化。使用Selecto Scientific硅膠(40μm)進(jìn)行快速色譜。通過使3，3-二甲基丙烯酸乙酯與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)制備4-溴-3-甲基丁-2-烯酸乙酯。通過Arbusov反應(yīng)制備三乙基膦酰千里酸酯。用金屬鈉/二苯甲酮羰游基(benzophenone ketyl)蒸餾四氫呋喃。無水溶劑乙醚、苯和二氯甲烷購(gòu)自Fischer。用氫化鈣蒸餾HMPA。
I.稠環(huán)類維生素A化合物的制備(圖2)7，8-苯并-4-甲基-1-氧雜螺[5.5]十一-3-烯-2-酮(3)。將含有鋅粉(150g)(＜10微米，Aldrich，cat.no.20，998-8)和一水合乙酸銅(II)(15g，Acros)的500mL冰醋酸混合物在氮?dú)鈿夥罩性?000mL單口圓底燒瓶?jī)?nèi)快速攪拌1小時(shí)。將混合物用無水乙醚(500mL)稀釋，抽濾，先后用無水乙醚(3×300mL)和干燥的苯(3×300mL)洗滌Zn-Cu絡(luò)合物。然后將混合物轉(zhuǎn)移至裝有氮?dú)馊肟?、冷凝器和附加的漏斗的灼干?000mL三頸燒瓶中。將新蒸餾的THF(用Na/二苯甲酮蒸餾)(200mL)加入燒瓶中，用油浴加熱到約90℃同時(shí)快速攪拌。然后逐滴加入四氫萘酮2(100.0g，684.9mmol，新蒸餾)和溴代酯(220.0g，1063mmol，新蒸餾)的THF溶液400mL(干燥)以處理反應(yīng)混合物。滴加過程中劇烈產(chǎn)生氣泡。再回流攪拌混合物3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(200mL)和HCl(2N，500mL)。用1000mL乙醚稀釋混合物，過濾，分離出酸層。用水(2×200mL)、NaOH(1N，2×250mL)和鹽水(2×250mL)洗滌有機(jī)層。然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到油狀物。使用高真空泵(0.1mm)將油狀物在60℃下進(jìn)行蒸餾。棄去餾出物，加入己烷使剩余的稠油狀剩余物固化。將該混合物冷卻、過濾并用己烷洗滌，得到108g(69.2％)白色固體3(Rf0.3，50∶50乙醚/己烷)。熔點(diǎn)67-69℃。
MS m/z 229(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.54(m，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.07-7.1(m，1H)，5.92(s，1H)，2.7-2.9(m，3H)，2.5(d，1H)，1.98-2.23(m，3H)，2.01(s，3H)，1.67-1.78(m，1H).
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯酸(4)。用小塊的金屬鈉(8.5g，369.5mmol)處理內(nèi)酯3(70g，307mmol)的無水甲醇(500mL)溶液。將所得混合物回流攪拌1小時(shí)。真空下去除甲醇，將所得油狀物溶于1000mL水，用冰浴冷卻，用2N HCl緩慢酸化至約pH2。濾出所得白色沉淀，用冰冷的水洗滌，風(fēng)干得到68g(97％)純的酸4熔點(diǎn)153-154℃(乙酸乙酯/己烷)；IR 1677(C＝O)，1618(C＝C)cm-1；MS m/z 229(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ7.6-7.7(m，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.07-7.1(m，1H)，5.8(m，1H)，2.8-2.75(t，2H)，2.6-2.55(m，2H)，2.1(s，3H)，1.9-1.8(m，2H).
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇(5)。用冰浴將酸4(60.0g，263mmol)的無水乙醚(1000mL)溶液冷卻至0℃。經(jīng)1小時(shí)逐滴加入1M氫化鋁鋰的乙醚溶液(368mL，368mmol)以處理混合物。0℃下將所得反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃(干冰/丙酮浴)并用甲醇(100mL)然后用10％H2SO4(250mL)使反應(yīng)緩慢停止。分離出有機(jī)層，用乙醚(4×250mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×250mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并在低于30℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，得到半固體的5，將其用高真空泵徹底固化。粗品產(chǎn)量約為56-58g(100％)，NMR和TLC證實(shí)產(chǎn)物較純，將其用于下一步反應(yīng)而不進(jìn)行進(jìn)一步純化熔點(diǎn)50-51℃(乙醚/己烷)；IR 3334(OH)，1612(C＝C)cm-1；MS m/z 215(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ7.6-7.55(m，1H)，7.2-7.1(m，3H)，7.1-7.05(m，1H)，6.3(s，1H)5.6-5.5(m，1H)，4.06(d，2H)2.83(t，2H)，2.4-2.3(m，2H)，1.86(s，3H)，1.85-1.8(m，2H).
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醛(6)。一次性加入2-碘酰苯甲酸(IBX)(240g，857mmol)以處理醇5(56.0g，262mmol)的丙酮溶液(2,400mL)。在暗光下將所得的混合物迅速加熱到55-58℃同時(shí)攪拌。將混合物在該溫度下再攪拌1小時(shí)。用冰浴將混合物冷卻約1小時(shí)，過濾，用乙醚(1,000mL)洗滌并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，水浴溫度＜35℃)。通過柱色譜法(硅膠，40×7cm，1∶6乙醚/己烷，所有柱溶劑均用氮?dú)獯祾?純化所得油狀物，獲得39g(9Z)-6(Rf0.3)(71％)。用己烷/乙醚將(9Z)-6結(jié)晶熔點(diǎn)65-66℃。
IR 1662(C＝O)，1609(C＝C)cm-1；UVλmax295(ε6000)；MS m/z 213(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ9.64(d，1H)，7.64(m，1H)，7.13-7.25(m，3H)，6.57(s，1H)，6.0(d，1H)，2.86(t，2H)，2.50(t，2H)，2.09(s，3H)，1.82-1.90(m，2H).
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(7)。將氫化鈉(60％的礦物油懸浮液，2.95g，73.8mmol)放入裝有氮?dú)馊肟?、附加的漏斗以及橡膠隔片的灼干的三頸圓底燒瓶中。加入新蒸餾的THF(用Na/二苯甲酮蒸餾，400mL)，然后加入新蒸餾的膦酸酯(19.45g，73.67mmol)。將所得的棕色混合物攪拌15分鐘，通過注射器加入新蒸餾的HMPA(50mL)。用鋁箔覆蓋燒瓶并繼續(xù)攪拌15分鐘。通過附加漏斗(用鋁箔覆蓋)逐滴加入醛6(14.20g，66.98mmol)的干燥THF(100mL)溶液。繼續(xù)將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，然后用50mL水使反應(yīng)停止，然后用500mL乙醚稀釋。分離出水層并用100mL乙醚洗滌。用鹽水(2×150mL)洗滌合并的有機(jī)層，將其干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到粗品油狀物(35g)，將該油狀物懸浮在甲醇(75mL，用氮?dú)饷摎?中。加入乙醚直至混合物均勻(約20mL)，將溶液在0℃下冷卻過夜，得到結(jié)晶固體。濾出固體，用甲醇洗滌，干燥得到14g(65％)單一異構(gòu)體形式的純產(chǎn)物(9Z)-7熔點(diǎn)64-65℃。
IR 1706(C＝O)，1602(C＝C)cm-1；UVλmax328nm(ε29,300)；MS m/z323(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ.7.62-7.68(m，1H)，7.11-7.22(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.5(s，1H)，6.23(d，1H)，6.1(d，1H)，5.75(s，1H)，4.15(q，2H)，2.85(t，2H)，2.40(dt，2H)，2.22(s，3H)，1.97(s，3H)，1.78-1.87(m，2H)，1.27(t，3H).
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H)-萘-1’-亞基)-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(UAB 30，1)。將酯7(12.00g，37.26mmol)懸浮在甲醇(640mL，用氮?dú)饷摎?中并加熱至約60℃。用KOH溶液(20.90g，372.7mmol，溶于220mL經(jīng)過蒸餾和脫氣的水中)處理該混合物。將所得混合物回流攪拌1小時(shí)，用冰浴冷卻至0℃并用300mL冰冷的水稀釋。用冰冷的2N HCl將該混合物緩慢酸化至約pH2。將所得沉淀過濾，將固體重新溶解在500mL乙醚中。用鹽水(3×150mL)洗滌有機(jī)溶液，將其干燥(Na2SO4)并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至體積約75mL。用100mL已脫氣的己烷稀釋剩余溶液，將其在0℃下冷卻約12小時(shí)。濾出所得黃色晶體，干燥，得到8.5g(78％)純的(9Z)-1(9Z-UAB 30)熔點(diǎn)175-176℃。IR 1672(C＝O)，1594(C＝C)cm-1；UVλmax328nm(ε30,200)；MS m/z 295(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ11.00(br，1H)，7.6-7.67(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，6.68(dd，1H)，6.47(s，1H)，6.25(d，1H)，6.12(d，1H)，5.77(s，1H)，2.85(t，2H)，2.40(dt，2H)，2.22(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79-1.87(m，2H).
II.非稠合環(huán)類維生素A化合物的制備(圖3)2，4-二甲氧基-3-(3-甲基丁基)-1，4-環(huán)己二烯(6)將二烯5(60.1g，429mmol)的無水THF溶液(650mL)冷卻至-78℃。用叔丁基鋰(1.7M溶于戊烷中，278mL，472mmol)緩慢處理該溶液。將所得金黃色溶液攪拌15分鐘，在此過程中生成細(xì)小沉淀。向其中緩慢加入新蒸餾的1-溴-3-甲基丁烷(110g，728mmol)，將混合物在-78℃下攪拌15分鐘。去除冷卻浴，將混合物攪拌2小時(shí)。向其中緩慢加入250mL水。用乙醚(200mL)稀釋混合物，分離出有機(jī)層。用乙醚(200mL)萃取水層，將合并的有機(jī)層用鹽水(250mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮得到84g(93％)油狀的純的6，將其用于下一步驟而不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。
MS m/z 211(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.7(t，2H)，3.5(s，6H)，2.9-2.8(m，1H)，2.8-2.7(m，2H)，1.7-1.6(m，2H)，1.5-1.4(m，1H)，1.0-0.9(m，2H)，0.8(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ155.0，91.8，54.6，41.2，33.6，28.5，27.8，24.9，23.1.
2-(3-甲基丁基)-1，3-環(huán)己二酮(7)將醚6(84.0g，400mmol)與1N HCl(25mL)的懸浮液加熱至90℃同時(shí)劇烈攪拌。約15分鐘后混合物開始放熱并形成澄清的均勻液體。在該溫度下再將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫。在此過程中產(chǎn)物固化，用水(500mL)稀釋混合物并過濾。將固體懸浮在己烷(250mL)中，攪拌，過濾并干燥，得到68.0g(93.4％)的7。MS m/z 183(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5-9.0(br s，1H)，2.5(t，4H)，2.3-2.2(m，2H)，2.0-1.9(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ206.0，188.1，117.2，40.1，38.1，33.3，28.6，23.0，21.2，20.22-(3-甲基丁基)-3-(2-甲基丙氧基)-2-環(huán)己烯酮(8)將酮基烯醇7(68.0g，374mmol)、異丁醇(83.0g，1120mmol)和對(duì)甲苯磺酸(1.0g，1.2mmol)的無水苯溶液(730mL)回流過夜，其間共沸去除水(迪安-斯達(dá)克分水器)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×250mL)、鹽水(2×250mL)洗滌并濃縮，得到88.0g(98.9％)稠油狀的8，將其冷卻固化。MS m/z 239(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.75(d，2H)，2.5(t，2H)，2.3-2.2(m，4H)，2.0-1.9(m，3H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ198.4，171.5，120.1，73.9，38.0，36.5，28.8，28.4，25.5，22.6，21.1，20.1，19.1.
制備烷基鋰的步驟使用以下一般步驟，制備了環(huán)丙基鋰和乙基鋰。
環(huán)丙基鋰。用切成小塊的鋰帶(10.0g，1440mmol)處理裝在三頸圓底燒瓶中的無水乙醚(150mL)。將混合物冷卻至-10℃(甲醇/冰)，逐滴加入溶于乙醚(200mL)的新蒸餾的環(huán)丙基溴(60.0g，496mmol)進(jìn)行處理。在0-5℃將反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)。將此混合物直接用于下一反應(yīng)而不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。
制備取代的環(huán)己烯酮9-12的步驟(圖3)使用以下一般步驟，制備了全部的酮中間體。
3-乙基-2-(3-甲基丁基)-2-環(huán)己烯酮(9)。用冰浴將異丁基醚8(88.0g，370mmol)的無水乙醚(250mL)溶液冷卻至0℃并逐滴加入乙基鋰(650mL)進(jìn)行處理。在0℃下將所得混合物攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。用水(200mL)將反應(yīng)混合物緩慢停止并用乙醚(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到75g粗品油狀物，將其用色譜法(硅膠；己烷/乙醚4∶1)純化得到58.0g(80.1％)油狀物9MS m/z 195(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4-2.3(m，4H)，2.3-2.2(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，1.1(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.2，159.9，135.4，39.0，38.1，30.0，28.5，27.8，22.9，22.6，22.5，12.4.
3-異丙基-2-(3-甲基丁基)-2-環(huán)己烯酮(10)。MS m/z 209(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.0-2.9(m，1H)，2.38(t，2H)，2.3-2.2(m，4H)，1.9-1.8(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，1.06(d，6H)，0.90(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.9，163.8，135.0，39.5，38.7，31.4，28.9，24.9，23.2，23.1，22.9，20.7.
3-環(huán)丙基-2-(3-甲基丁基)-2-環(huán)己烯酮(11)。MS m/z 207(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.5-2.4(m，2H)，2.4-2.3(m，2H)，1.95-1.80(m，5H)，1.6-1.5(m，1H)，1.3-1.2(m，2H)，0.9(d，6H)，0.9-0.8(m，2H)，0.8-0.7(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ198.3，159.0，136.6，38.8，38.3，28.8，24.6，23.1，22.9，22.5，14.8，6.8.
2-(3-甲基丁基)-3-苯基-2-環(huán)己烯酮(12)。MS m/z 243(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，3H)，7.17(d，2H)，2.6(t，2H)，2.5(t，2H)，2.2-2.0(m，4H)，1.4-1.3(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.9，157.1，141.9，137.4，128.7，128.0，127.0，39.2，38.6，33.8，28.6，24.9，23.2，22.7雷佛馬茨基反應(yīng)制備酸中間體13-16(圖3)使用以下一般步驟，制備了全部的酸中間體。
(2Z)-4-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯酸(13)。氮?dú)夥罩校瑢⑷i圓底燒瓶中的鋅粉(42g)與10％的HCl(150mL)攪拌10小時(shí)。將水層潷析出，依次用蒸餾水(3×150mL)、無水丙酮(3×150mL)和無水乙醚(3×150mL)洗滌鋅。去除剩余乙醚之后，真空下用本生燈火焰將鋅粉強(qiáng)加熱約一分鐘。然后用攪拌棒將鋅塊小心打碎。將冷卻的鋅懸浮在無水二噁烷(200mL)中，攪拌懸浮液并用油浴將其加熱至125℃。經(jīng)1小時(shí)向反應(yīng)混合物中逐滴加入酮9(47.0g，242mmol)、溴代千里光酸乙酯(120g，579mmol)和無水二噁烷(200mL)的混合溶液。加入這些物質(zhì)產(chǎn)生了放熱反應(yīng)。將最終反應(yīng)混合物在此溫度下再攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(100mL)。將混合物攪拌15分鐘，加入乙醚(500mL)和2N HCl(250mL)。將混合物過濾，先用水(2×100mL)再用1N NaOH(3×150mL)洗滌有機(jī)層。用冰浴將堿性洗液冷卻，并用2N HCl將pH調(diào)至2-3，用乙醚(2×200mL)萃取該混合物。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到半固體。將其用己烷/乙醚結(jié)晶，過濾并干燥得到41g(61.5％)的純的13熔點(diǎn)71-73℃。MS m/z 277(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(s，1H)，5.7(s，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.2-2.1(m，4H)，2.1(s，3H)，1.7-1.6(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.4-1.3(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ171.1，157.2，141.7，141.2，132.0，120.2，116.9，38.7，30.2，28.8，28.7，27.7，25.9，25.8，22.9，22.5，12.8.
(2Z)-4-(3’-異丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯酸(14)。熔點(diǎn)100-102℃；MS m/z 291(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(s，1H)，5.7(s，1H)，2.96-2.9(m，1H)，2.4-2.2(m，4H)，2.1(s，3H)，2.1-2.0(m，2H)1.6-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13CNMR(CDCl3)δ171.8，157.7，145.5，141.8，131.6，120.9，117.4，39.2，30.8，29.3，29.2，26.2，26.0，24.7，23.4，22.9，21.0.
(2Z)-4-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯酸(15)。熔點(diǎn)82-84℃；MS m/z289(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.0-10.0(br s，1H)，6.6(s，1H)，5.7(s，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.1(s，3H)，2.1-1.9(m，2H)，1.7-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ171.9，157.5，141.6，139.4，134.4，120.3，117.3，38.5，29.1，28.9，26.5，26.3，25.9，23.1，22.9，14.7，5.3.
(2Z)-4-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯酸(16)。熔點(diǎn)136-138℃；MS m/z 325(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.7(s，1H)，5.7(s，1H)，2.44(t，2H)，2.37(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)，2.1(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ171.9，157.2，145.0，141.1，140.2，135.0，128.5，128.1，126.7，122.7，117.9，39.2，34.2，28.8，27.7，26.9，26.2，23.5，22.7.
將酸中間體13-16還原成醇17-20的一般步驟(圖3)使用以下一般步驟，制備了全部的醇中間體。
(2Z)-4-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醇(17)。用冰浴將酸13(40.0g，145mmol)的無水乙醚(800mL)溶液冷卻至0℃，攪拌下逐滴加入1M LiAlH4/乙醚(200mL，200mmol)。在0℃下將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，逐滴加入甲醇(100mL)再逐滴加入10％的H2SO4(200mL)。將混合物升溫至室溫，分離出有機(jī)層。用乙醚(3×200mL)萃取水層。將合并的乙醚層用鹽水(2×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到38g(100％)無色油狀物17，將其用于下一步反應(yīng)而不進(jìn)行進(jìn)一步純化。
MS m/z 263(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.8(s，1H)，5.5-5.4(m，1H)，4.0(d，2H)，2.3-2.2(m，2H)，2.1-2.0(m，6H)，1.8(s，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ139.3，138.1，137.4，131.1，125.3，119.7，61.2，38.9，30.2，28.8，27.9，27.3，25.5，24.2，23.2，22.6，12.9.
(2Z)-4-(3’-異丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醇(18)。MS m/z 277(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.8(s，1H)，5.5-5.4(m，1H)，4.0(d，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.1-2.0(m，4H)，1.8(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H).
(2Z)-4-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醇(19)。MS m/z 275(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.8(s，1H)，5.5-5.4d(m，1H)，4.0(d，2H)，2.5-2.4(m，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.8(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，0.9(d，6H)，0.7-0.6(m，2H)，0.6-0.5(m，2H).
(2Z)-4-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醇(20)。MS m/z 311(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，5.9(s，1H)，5.6-5.5(m，1H)，4.0(d，2H)，2.4-2.3(m，2H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.8(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，0.7(d，6H).
將醇17-20氧化成醛21-24的一般步驟(圖3)使用以下一般步驟，制備了全部的醛中間體。
(2Z)-4-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醛(21)。一次性加入2-碘酰苯甲酸(IBX)(125g，446mmol)以處理粗品醇17(38.0g，145mmol)的丙酮(1600mL)溶液。在暗光中將所得混合物迅速加熱到55-58℃同時(shí)攪拌。將混合物在該溫度下再攪拌1小時(shí)。用冰浴將該混合物冷卻約1小時(shí)，過濾，用乙醚(1000mL)洗滌并濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，水浴溫度＜35℃)。用柱色譜法(硅膠，1∶6乙醚/己烷，所有柱溶劑均用氮?dú)獯祾?將所得油狀物純化，得到27.2g(73.0％)的(9Z)21和0.5g的(全E)21。MS m/z 261(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(d，1H)，6.0(s，1H)，5.95-5.9(m，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.2-2.1(m，4H)，2.0(s，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；Anal.(C18H28O)C，H.
(2Z)-4-(3’-異丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醛(22)。MS m/z 275(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(d，1H)，6.0(s，1H)，5.9(d，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.1(t，2H)，2.0(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.00(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ193.9，161.5，146.3，142.9，130.4，128.9，118.7，39.4，30.8，29.1，29.0，25.7，25.6，24.8，23.6，22.9，21.1(2Z)-4-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醛(23)。MS m/z 273(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(d，1H)，6.0(s，1H)，5.9(d，1H)，2.5-2.4(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，2.0(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，0.9(d，6H)，0.8-0.7(m，2H)，0.7-0.6(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ193.6，161.1，142.5，140.0，132.8，128.5，117.7，38.3，28.7，28.2，25.9，25.7，25.5，22.9，22.6，14.3，5.0.
(2Z)-4-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯醛(24)。MS m/z 309(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.6(d，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.1(s，1H)，6.0(d，1H)，2.4-2.3(m，4H)，2.2-2.1(m，2H)，2.0(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，0.7(d，6H)；13CNMR(CDCl3)δ193.8，160.9，144.4，142.2，141.9，133.8，129.2，128.6，127.9，127.0，120.6，39.4，34.3，28.8，28.5，27.4，25.7，23.7，22.7.
Horner-Emmons反應(yīng)制備酯25-28(圖3)使用以下一般步驟，制備了全部的酯。
(2E，4E，6Z)-和(2E，4E，6Z)-8-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(25)。在干燥的三頸圓底燒瓶中將礦物油中的60％的NaH(4.96g，124mmol)懸浮在無水THF(600mL)中。加入新蒸餾的三乙基膦酰千里光酸酯(32.75g，124.0mmol)。攪拌15分鐘后加入HMPA(87mL)。再攪拌15分鐘后逐滴加入溶于THF(250mL)中的醛21(21.5g，82.7mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時(shí)，用水(200mL)停止反應(yīng)并用乙醚(600mL)稀釋。分離出有機(jī)層，水層用乙醚(2×300mL)萃取。用鹽水(2×250mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到粗品油狀物。將其通過色譜法(硅膠；己烷/乙醚8∶1)純化，獲得30.0g(98.0％)的油狀物25(9Z與9Z，13Z異構(gòu)體比例為85∶15的混合物)。MS m/z 371(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.02(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，4.1(q，2H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.2-2.1(m，6H)，1.9(s，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.3(t，3H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ167.3，153.2，142.0，140.0，138.9，133.4，133.1，131.5，126.7，120.1，118.0，59.5，39.0，30.3，28.7，28.4，27.4，25.6，24.8，23.4，22.6，14.4，13.7，12.9；Anal.(C25H38O2)C，H.
(2E，4E，6Z)-和(2Z，4E，6Z)-8-(3’-異丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(26)。MS m/z 385(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.02(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，4.1(q，2H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.15(t，3H)，2.0(t，3H)，1.9(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，5H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.5，143.9，142.4，139.5，133.7，133.5，130.9，127.1，120.6，118.4，59.9，39.6，30.7，29.1，29.0，25.8，25.2，24.8，23.8，23.0，21.2，14.7，14.2.
(2E，4E，6Z)-和(2Z，4E，6Z)-8-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(27)。MS m/z 383(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.18(d，1H)，6.02(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，4.1(q，2H)，2.5-2.4(m，2H)，2.2(s，3H)，2.1(t，2H)，1.9(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.3(t，3H)，0.9(d，6H)，0.7-0.6(m，2H)，0.6-0.5(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.5，142.4，139.3，137.7，133.8，133.5，127.1，120.0，118.4，59.9，38.9，29.1，28.6，26.3，26.1，25.2，23.4，23.0，14.8，14.6，14.2，5.2.
(2E，4E，6Z)-和(2Z，4E，6Z)-8-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(28)。MS m/z 419(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.7(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.08(d，1H)，6.0(s，1H)，5.7(s，1H)，4.18(q，2H)，2.4(t，2H)，2.3(s，3H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.95(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，1.2(t，3H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.4，144.9，141.8，140.0，138.5，134.4，133.9，133.5，128.5，128.2，127.5，126.7，122.6，118.6，60.0，39.6，34.3，28.8，28.6，27.5，25.1，23.9，22.8，14.8，14.2.
使酯25-28水解獲得最終產(chǎn)物1-4的一般步驟(圖3)使用以下一般步驟，制備了全部的終產(chǎn)物酸。
(2E，4E，6Z)-8-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(1)。用KOH溶液(2.5N，325mL)處理酯25(30.0g，81.1mmol)在甲醇(1300mL)中的懸浮液。將所得溶液回流攪拌1小時(shí)，冷卻至0℃并用冰冷的水(500mL)稀釋。用冰冷的1N HCl將混合物緩慢酸化至pH2.5。濾出所得黃色沉淀，用冰冷的水洗滌。將濕的沉淀物溶解在乙醚(1000mL)中，用鹽水(2×200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮至體積約100mL。將混合物用己烷(200mL)稀釋，在冰箱中冷卻18小時(shí)。濾出所得黃色結(jié)晶固體，用冰冷的己烷洗滌并干燥，得到16.5g(59.5％)的單一9Z異構(gòu)體形式的純的1熔點(diǎn)119-120℃；MS m/z 342(M+1)；UVλmax318nm(ε25 550)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.04(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.2-2.1(m，6H)，1.9(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ172.7，155.8，142.9，140.2，139.1，134.4，132.9，131.4，126.7，120.1，117.1，39.0，30.3，28.7，28.4，27.4，25.6，24.9，23.4，22.6，13.9，12.9；Anal.(C23H34O2)C，H.
(2E，4E，6Z)-8-(3’-異丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(2)。熔點(diǎn)169-170℃；MS m/z356(M+1)；UVλmax328nm(ε25 900)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.04(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.1(t，2H)，2.0(t，2H)，1.9(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ173.2，156.2，144.1，143.4，139.8，134.7，133.3，130.9，127.1，120.6，117.6，39.6，30.7，29.1，29.0，25.8，25.3，24.8，23.8，23.0，21.2，14.4.
(2E，4E，6Z)-8-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(3)。熔點(diǎn)160-162℃；MS m/z 355(M+1)；UVλmax326nm(ε22 300)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.04(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，2.5-2.4(m，2H)，2.2(s，3H)，2.15(t，2H)，1.9(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，0.9(d，6H)，0.7-0.6(m，2H)，0.6-0.5(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ173.2，156.2，143.3，139.5，137.8，134.8，133.8，133.3，127.1，120.0，117.6，38.9，29.1，28.7，26.4，26.1，25.3，23.4，23.1，14.6，14.4，5.2.
(2E，4E，6Z)-8-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(4)。熔點(diǎn)168-169℃；MS m/z391(M+1)；UVλmax328nm(ε26 300)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.7(dd，1H)，6.24(d，1H)，6.1(d，1H)，6.0(s，1H)，5.8(s，1H)，2.4(t，2H)，2.3(s，3H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.97(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.3(m，3H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ173.1，156.1，144.9，142.7，140.1，138.7，134.5，134.4，133.7，128.5，128.2，127.5，126.8，122.5，117.8，39.6，34.3，28.8，28.6，27.6，25.2，23.9，22.8，14.5.
III.血清甘油三酯的降低對(duì)于玉米油載體(256mg/dL)而言，3小時(shí)后，(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸和(2E，4E，6Z)-8-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸分別可將雌性大鼠血清中的血清甘油三酯降低70％(79mg/dL)和33％(171mg/dL)。
本申請(qǐng)通篇之中引用了多份出版物。將這些出版物的公開內(nèi)容通過引用的方式全文納入本申請(qǐng)中，以對(duì)本申請(qǐng)中所述的化合物、組合物和方法進(jìn)行更充分的說明。
可對(duì)本申請(qǐng)中所描述的化合物、組合物和方法進(jìn)行各種改進(jìn)和變通。通過考慮本說明書并實(shí)施本申請(qǐng)所公開的化合物、組合物和方法，本申請(qǐng)所述化合物、組合物和方法的其他方面將顯而易見。應(yīng)認(rèn)為本說明書和實(shí)施例是示例性的。
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權(quán)利要求
1.一種制備式III化合物的方法， 包括使式I化合物與式II化合物在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)，其中所述偶聯(lián)劑包括零價(jià)的金屬原子、金屬鹽或其混合物，其中所述偶聯(lián)劑不單獨(dú)為金屬鋅， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；并且n為0至3，其中式I環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替， 其中R4-R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，并且X包括鹵素，其中式II中碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z、或E和Z的混合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物包括式XI化合物， 其中R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；并且R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)，并且n為0至3，其中式XI的環(huán)烷基環(huán)和/或芳基環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
3.權(quán)利要求2的方法，其中n為1。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R3和R9為氫。
5.權(quán)利要求3的方法，其中R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。
6.權(quán)利要求3的方法，其中R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基。
7.權(quán)利要求3的方法，其中R3和R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中式II化合物為4-甲基-1-四氫萘酮、5-甲基-1-四氫萘酮、6-甲基-1-四氫萘酮、7-甲基-1-四氫萘酮、8-甲基-1-四氫萘酮或7-異丙基-1-四氫萘酮。
9.權(quán)利要求1的方法，其中n為1，并且R1和R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中n為1，R1為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中n為1；R1為異戊基，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；并且R3為氫。
12.權(quán)利要求1-11的方法，其中R4為甲基且X為溴或氯。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R5、R6和R7為氫。
14.權(quán)利要求1-13的方法，其中所述偶聯(lián)劑包括(1)鋅化合物和(2)銠化合物或鐵化合物的混合物。
15.權(quán)利要求1-13的方法，其中所述偶聯(lián)劑包括鋅化合物和銅化合物的混合物。
16.權(quán)利要求1-13的方法，其中所述偶聯(lián)劑包括金屬鋅和銅鹽的混合物。
17.一種制備式VI化合物的方法， 包括使式V化合物在氧化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中所述氧化劑包括能夠?qū)⒉佳趸癁橄鄳?yīng)的醛的化合物，其中所述氧化劑不為MnO2， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；并且n為0至3，其中式V環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
18.權(quán)利要求17的方法，其中式V化合物包括式XII化合物 其中R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；并且n為0至3，其中式XII的芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
19.權(quán)利要求18的方法，其中n為1。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R3和R9為氫。
21.權(quán)利要求19的方法，其中R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。
22.權(quán)利要求19的方法，其中R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基。
23.權(quán)利要求19的方法，其中R3和R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。
24.權(quán)利要求18-23的方法，其中R4為甲基。
25.權(quán)利要求18-24的方法，其中R6和R7為氫。
26.權(quán)利要求17的方法，其中式V化合物為(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-4’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-5’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-6’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-7’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-8’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、或(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氫-7’-異丙基-1’(2’H)-萘-1’-亞基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇。
27.權(quán)利要求17的方法，其中n為1，并且R1和R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
28.權(quán)利要求17的方法，其中n為1，R1為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
29.權(quán)利要求17的方法，其中n為1；R1為異戊基，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；R3為氫；并且R4為甲基。
30.權(quán)利要求27-29的方法，其中R6和R7為氫。
31.權(quán)利要求17-30的方法，其中所述氧化劑包括H2CrO4、CrO3-吡啶、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、Fe(VI)、Swern氧化用試劑、二甲基硫以及N-氯代琥珀酰亞胺、四甲基哌啶氮氧化物、溶于DMSO的乙酸酐、溶于DMSO的P2O5、甲苯磺酰氯/三乙胺、或Dess-Martin試劑。
32.權(quán)利要求17-30的方法，其中所述氧化劑為2-碘酰苯甲酸。
33.一種制備式VIII化合物的方法， 包括使式VI化合物與式VII化合物在包括有四氫呋喃和六甲基磷酰胺的溶劑體系中反應(yīng)，其中四氫呋喃和六甲基磷酰胺的體積比為1∶1至40∶1， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；并且n為0至3，其中式VIa或VIb環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替， 其中R8、R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，其中式VII中碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z、或E、Z的混合。
34.權(quán)利要求33的方法，其中式VIa化合物包括下式化合物 其中R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；并且n為0至3，其中式XV的芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
35.權(quán)利要求34的方法，其中n為1。
36.權(quán)利要求35的方法，其中R3和R9為氫。
37.權(quán)利要求35的方法，其中R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。
38.權(quán)利要求35的方法，其中R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基。
39.權(quán)利要求35的方法，其中R3和R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。
40.權(quán)利要求34-39的方法，其中R4和R10為甲基，R6和R7為氫，并且R11為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
41.權(quán)利要求33的方法，其中n為1，并且R1和R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
42.權(quán)利要求33的方法，其中n為1，為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
43.權(quán)利要求33的方法，其中n為1；R1為異戊基；R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；R3為氫；并且R4為甲基。
44.權(quán)利要求41-43的方法，其中R6和R7為氫，R10為甲基，并且R11為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
45.權(quán)利要求33-44的方法，其中四氫呋喃和六甲基磷酰胺的體積比為5∶1至15∶1。
46.一種純化權(quán)利要求33-45所制備的化合物的方法，包括(a)將化合物溶于溶劑中，制成均一溶液；(b)將該均一溶液冷卻，形成該化合物的結(jié)晶和第二種溶液；并且(c)去除第二種溶液。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑包括有機(jī)溶劑。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑包括一種或多種帶支鏈的或直鏈的脂族化合物。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑包括戊烷、庚烷、辛烷或壬烷。
50.權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑為己烷。
51.權(quán)利要求46的方法，其中冷卻步驟(b)在0℃至-78℃下進(jìn)行。
52.權(quán)利要求46的方法，其中冷卻步驟(b)進(jìn)行10分鐘至48小時(shí)。
53.一種制備式XX化合物的方法， 包括(a)使式XXI化合物與式XXII化合物在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)，生成具有式XXIII結(jié)構(gòu)的第一化合物，其中所述偶聯(lián)劑包括零價(jià)的金屬原子、金屬鹽或其混合物，其中所述偶聯(lián)劑不單獨(dú)為金屬鋅， 其中R5為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，并且X為鹵素，其中式XXII中碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z、或E和Z的混合， (b)使第一化合物XXIII與堿反應(yīng)，生成具有式XXIV結(jié)構(gòu)的第二化合物， (c)使第二化合物XXIV與還原劑反應(yīng)，生成具有式XXV結(jié)構(gòu)的第三化合物， (d)使第三化合物XXV與氧化劑反應(yīng)，生成具有式XXVI結(jié)構(gòu)的第四化合物，其中所述氧化劑包括能夠?qū)⒉佳趸癁橄鄳?yīng)的醛的化合物，其中所述氧化劑不為MnO2， (e)使第四化合物XXVI與式XXVII化合物在包括有四氫呋喃和六甲基磷酰胺的溶劑體系中反應(yīng)，生成具有式XXVIII結(jié)構(gòu)的第五化合物，其中四氫呋喃和六甲基磷酰胺的體積比為1∶1至40∶1， 其中R8和R11獨(dú)立地為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，其中式XXVII中碳-碳雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上為E或Z、或E和Z的混合， (f)將第五化合物XXVIII水解，以將酯轉(zhuǎn)化為式XX化合物或其可藥用的鹽；以及(g)純化式XX化合物，包括(i)將化合物溶于溶劑中，制成均一溶液；(ii)將該均一溶液冷卻，形成該化合物的結(jié)晶和第二種溶液；并且(iii)去除第二種溶液。
54.一種制備式V化合物的方法， 包括使式IX化合物與還原劑在烷基醚中反應(yīng)， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；并且n為0至3，其中式V環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述還原劑為L(zhǎng)iAlH4、DIBAH或乙硼烷。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述烷基醚為乙醚。
57.具有式XXX結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R1為C5或更高級(jí)的帶支鏈的或直鏈的烷基；R2為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R11為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基；并且n為0至3，其中式XXX環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替，其中所述化合物不為(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-4’甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、以及(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氫-5’，7’-二甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯。
58.權(quán)利要求57的化合物，其中式XXX化合物包括式XXXI化合物， R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R11為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基；并且n為0至3。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中n為1。
60.權(quán)利要求58的化合物，其中R3為氫且R9為一個(gè)或多個(gè)甲基。
61.權(quán)利要求58的化合物，其中R9為氫且R3為一個(gè)或多個(gè)甲基。
62.權(quán)利要求57-61的化合物，其中R6、R7和R11為氫。
63.權(quán)利要求57的化合物，其中所述化合物為(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-5’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-6’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-7’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-7’-異丙基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、或(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸。
64.權(quán)利要求57的化合物，其中n為1，并且R2為帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基。
65.權(quán)利要求57的化合物，其中n為1，并且R1為戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
66.權(quán)利要求57的化合物，其中R1為異戊基；R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基；并且R6、R7和R11為氫。
67.具有式XXXII結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基；并且n為0至3，其中式XXXII環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替，其中R4和R10不同時(shí)為甲基。
68.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求57-67的化合物以及可藥用的載體。
69.一種用于治療患有腫瘤病癥的受試者的方法，包括向受試者給予有效量的權(quán)利要求57-68的化合物或組合物。
70.一種減少或預(yù)防受試者中腫瘤病癥的出現(xiàn)的方法，包括向受試者給予有效量的權(quán)利要求57-68的化合物或組合物。
71.權(quán)利要求69或70的方法，其中所述腫瘤病癥包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌或白血病。
72.權(quán)利要求71的方法，其中化合物給予的劑量范圍為1mg/kg體重至300mg/kg體重。
73.一種治療患有鱗狀細(xì)胞癌的受試者的方法，包括向受試者給予有效量的式VIII化合物或其組合物， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；其中R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，并且n為0至3，其中式VIII環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
74.一種治療患有基底細(xì)胞癌的受試者的方法，包括向受試者給予有效量的式VIII化合物或其組合物， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；其中R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，并且n為0至3，其中式VIII環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
75.權(quán)利要求72或74的方法，其中所述化合物為口服給藥。
76.權(quán)利要求72或74的方法，其中所述化合物為局部給藥。
77.權(quán)利要求72-76中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物具有式XXXV的結(jié)構(gòu) 其中R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；R9為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，并且n為0至3，其中式XXXV環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
78.權(quán)利要求77的方法，其中n為1并且R4和R10為甲基。
79.權(quán)利要求72-76中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物為
80.一種降低受試者體內(nèi)血清甘油三酯的方法，包括向受試者給予有效量的式VIII化合物或其組合物， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的環(huán)烷基的基團(tuán)；R4、R6和R7獨(dú)立地為氫、帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的環(huán)烷基；其中R10和R11獨(dú)立地為氫、或者帶支鏈的或直鏈的C1-C15烷基，并且n為0至3，其中式VIII環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被雜原子代替。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述化合物為(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氫-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、或(2E，4E，6Z)-8-(3’-環(huán)丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-環(huán)己烯-1’-亞基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了制備類維生素A的方法。本申請(qǐng)還描述了類維生素A及其使用方法。
文檔編號(hào)C07C63/64GK101052300SQ200580036133
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月24日
發(fā)明者W·J·布魯伊萊特, D·D·穆西奧, V·R·阿泰格達(dá), J·M·魯珀特, S·M·洛博魯珀特 申請(qǐng)人:Uab研究基金會(huì)