專利名稱：：作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的嘧啶磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些雜環(huán)化合物、用于制備它們的方法和中間體、含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
：趨化因子在多種疾病和失調(diào)的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，這些疾病和失調(diào)包括哮喘和過敏性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些被分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的半光氨酸基序。目前，趨化因子超家族包括顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的三類家族，C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有系列相似性，并且它們的區(qū)別在于半光氨酸殘基NH-近端對之間的單個氨基酸插入。C-X3-C家族與其它兩個家族的區(qū)別在于半光氨酸殘基NH-近端對之間的三個氨基酸插入。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效的化學引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物。實例包括人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。C-X3-C趨化因子(也稱作fractalkine)既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的強效化學引誘物和活化劑，也是單核細胞、T細胞、NK細胞和肥大細胞的強效化學引誘物和活化劑。研究已經(jīng)表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞族介導(dǎo)的，其中這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對C-C家族而言)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對C-X-C家族而言)和CX3CR1(對C-X3-C家族而言)。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調(diào)，因此這些受體表現(xiàn)了較好的藥物開發(fā)目標。在我們的PCT專利申請WO2004/011443中，我們公開了用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的氨基取代的嘧啶磺酰胺。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明現(xiàn)在提供了式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯其中R1是選自C3-7碳環(huán)基(carbocyclyl)、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基團；其中上述基團任選被1、2或3個獨立選自氟、氰基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基中的取代基取代；其中苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；X是-CH2-、鍵、氧、硫、亞砜或砜；R2是C3-7碳環(huán)基，其任選被1、2或3個獨立選自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；或者R2是任選含有1、2或3個選自O(shè)、S、-NR8中的部分的3-8元環(huán)，所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自C1-3烷基、氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；或者R2是苯基或雜芳基，其各自任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；或者R2是選自C1-8烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的基團，其中所述基團被1、2或3個獨立選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨甲?；?、羧基、苯氧羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9和-CONR5R6中的取代基取代；R3是三氟甲基或基團-NR5R6；或者R3是苯基、萘基、單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的，且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基，其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、苯基、雜芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、三氟甲基或C1-6烷基[任選進一步被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19、苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的取代基取代，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；且其中苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR20、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、雜芳基、C1-6烷基(任選進一步被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代；或者R3是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基團，其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的取代基取代，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；且其中每個苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基、或三氟甲基中的取代基取代；R4是氫或選自C1-6烷基和苯基中的基團，其中所述基團任選被1或2個獨立選自鹵素、苯基、-OR11和-NR12R13中的取代基取代；R5和R6獨立地是氫或選自C1-6烷基和苯基及單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的基團，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16和NR15SO2R16中的取代基取代；或者R5和R6一起和連接它們的氮原子形成任選含有選自氧、-SO(n)-(其中n＝0、1或2)和氮原子中的其它雜原子的4-至7-元飽和雜環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自苯基、雜芳基、-OR14、-COR20、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任選進一步被1或2或3個獨立選自鹵素、-NR15R16和-OR17或氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、和NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代；R10是氫或選自C1-6烷基或苯基中的基團，其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR17和-NR15R16中的取代基取代；且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17中的每個獨立地是氫、C1-6烷基或苯基；R18、R19和R20是氫或選自C1-6烷基或雜芳基(其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的)或苯基中的基團，其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、硝基、-CN、-OR4、-NR8R9、-CONR8R9、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-6烷基或雜芳基中的取代基取代。某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)當理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有幾何與旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物。光學活性形式的合成可以通過本領(lǐng)域眾所周知的有機化學的常規(guī)手段完成，例如通過由具光學活性的起始原料合成或者通過拆分外消旋形式。類似地，前面所提及的活性也可以利用下文所引用的常規(guī)實驗室手段進行評價。在本發(fā)明范圍內(nèi)，應(yīng)該理解的是式(1)化合物或其鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖僅僅代表一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解本發(fā)明包括任意一種互變異構(gòu)形式及其混合物，而并不僅僅限于利用該結(jié)構(gòu)式圖表征的任意一種互變異構(gòu)形式。本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖可以代表任意一種可能的互變異構(gòu)形式，因此應(yīng)該理解本說明書包括圖示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而并不僅僅是由本文圖表所可能顯示代表的那些形式。還應(yīng)該理解，某些式(1)化合物及其鹽類可能存在溶劑化和非溶劑化形式，例如水合形式。應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有的這類溶劑化形式。本發(fā)明涉及如上文所定義的式(1)化合物及其鹽。用于藥物組合物中的鹽可以是可藥用鹽類，但是其它鹽類在式(1)化合物及其可藥用鹽類的生產(chǎn)中也是有用的。本發(fā)明的可藥用鹽可以包括例如如上文所定義的式(1)化合物的酸式加成鹽，這類化合物具有足夠的堿性以形成酸式加成鹽。這類酸式加成鹽包括例如與提供可藥用陰離子的無機或有機酸形成的鹽，例如與鹵化氫(尤其是鹽酸或溴酸，其中鹽酸是特別優(yōu)選的)或硫酸或磷酸、或三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。適宜的鹽類包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、醋酸鹽、苯甲酸酯、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。本發(fā)明的可藥用鹽還可以包括如上文所定義的式(1)化合物的堿式加成鹽，這類化合物具有足夠的酸性以形成堿式加成鹽。這類鹽可以與提供可藥用陽離子的無機或有機堿形成。與無機或有機堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或有機胺鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。其它堿式加成鹽包括鋁、鋅、N，N′-雙芐基乙撐二胺(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、氨丁三醇或普魯卡因。本發(fā)明還涉及式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯。含有羧基或羥基的式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯例如在人或動物體內(nèi)生成其母體酸或醇的可藥用酯。鑒別這類酯可以通過向受試動物通過例如靜脈內(nèi)施用測試化合物，然后檢測受試動物的體液情況。對于羧酸而言，適宜的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[C]呋喃酮基酯(phthalidylesters)，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，它們可以形成在本發(fā)明化合物中的任意羧基上。對于羥基而言，適宜的可藥用酯包括無機酯例如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚以及相關(guān)的酯裂解在體內(nèi)可水解得到其母體羥基的化合物。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對于羥基而言，體內(nèi)可水解酯形成基團包括C1-10烷?；缫阴；?；苯甲?；?；苯乙?；?；取代的苯甲?；捅揭阴；?；C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-(C1-4)烷基氨基甲?；蚇-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷基氨基乙?；汪然阴；１揭阴；捅郊柞；系沫h(huán)取代基實例包括氨基甲基、(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨基甲基、以及由其環(huán)氮原子通過亞甲基連接基團連接于苯甲酰環(huán)的3-或4-位的嗎啉代基或哌嗪子基。其它感興趣的體內(nèi)可水解酯包括例如RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA例如是芐氧基-(C1-4)烷基或苯基)。這類酯中苯基上的適宜取代基包括例如4-(C1-4)哌嗪子基-(C1-4)烷基、哌嗪子基-(C1-4)烷基和嗎啉代基-(C1-4)烷基。在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，對于單獨的烷基例如“丙基”僅僅是指其直鏈形式，而對于單獨的支鏈烷基例如叔丁基僅僅是指其支鏈形式。例如“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和異丙基，“C1-6烷基”的實例包括“C1-3烷基”之外，還包括叔丁基、戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基?！癈1-8烷基”的實例包括“C1-6烷基”之外，還包括庚基、2，3-二甲基戊基、1-丙基丁基和辛基。類似約定也同樣適用于其它術(shù)語，例如“C2-6烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基，“C2-6炔基”的實例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基?！癈3-7碳環(huán)基”是指飽和的、部分飽和的或不飽和的含有3-7個碳環(huán)原子的單環(huán)，其中-CH2-基團可以任選被-C(O)-替代?！疤辑h(huán)基”的適宜實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、4-氧代環(huán)己-1-基和3-氧代環(huán)戊-5-烯-1-基。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘?！癈1-6烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基?！癈1-6烷基氨基”的實例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、和2-甲基丙氨基?！岸?C1-6烷基)氨基”的實例包括二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-丙基-N-3-甲基丁基氨基?！癗-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基”的實例包括N-甲基-N-苯基氨基、N-丙基-N-苯基氨基和N-(2-甲基丁基)-N-苯基氨基。“N-(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶嵗蠳-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；蚇-(2-乙基丁基)氨基甲?；??！癗-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基”的實例包括N-甲基-N-苯基氨基甲?；-丁基-N-苯基氨基甲?；蚇-(3-甲基戊基)-N-(苯基)氨基甲?；??！癗，N-二(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶嵗∟，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；蚇-丙基-N-(2-甲基丁基)氨基甲?；?。“C1-6烷硫基”的實例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和2-甲基丁基硫基?！半s芳基”是指含有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基環(huán)，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧。雜芳基的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異二唑基、二唑基、異噻二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthieno)、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、4H-色烯-4-酮基(4H-chromen-4-onyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和1，5-二氮雜萘基(naphthiridinyl)。優(yōu)選的雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基或吲唑基。完全飽和的雜環(huán)包括實例例如氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、異唑烷基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-1-氧化物、硫嗎啉基-1，1-二氧化物、嗪酮基、奎寧環(huán)基、高哌啶基和高哌嗪基、9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬基及四氫吡啶基?！叭芜x含有1、2或3個選自O(shè)、S和NR8中的原子的3-8元環(huán)”的實例包括氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并二唑基、吡咯烷基、四氫呋喃基、異唑烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-1-氧化物、硫嗎啉基-1，1-二氧化物、嗪酮基、奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)和高哌嗪基(homopiperazinyl)、四氫二烷基(tetrahydrodioxanyl)?！?-至7-元飽和雜環(huán)環(huán)系”的實例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、異唑烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、高哌嗪基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-1-氧化物、硫嗎啉基-1，1-二氧化物、嗪酮基、奎寧環(huán)基和嗎啉基。當任選取代基為選自“1、2或3個”基團時，此時這樣的定義應(yīng)該理解成包括選自該特定基團之一的所有取代基或者選自2個或更多個這些特定基團的取代基。類似約定也同樣適用于選自“1或2個”基團的取代基。R1、R2、R3、和X的優(yōu)選定義如下R1是C1-8烷基，其中所述基團被苯基取代，所述北極任選被1、2或3個獨立選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基中的取代基取代；X是-CH2-、鍵、氧、硫、亞砜或砜；R2是C1-8烷基，其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自C1-6烷氧基、羥基和氟中的取代基取代；或者R2是任選含有1、2或3個選自O(shè)、S、-NR8中的雜原子的5-6元環(huán)，且其中所述環(huán)任選被-OR4取代。R3是C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、-NR5R6、苯基、單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的，且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基，其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自氰基、雜芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、C1-6烷基[任選進一步被1、2或3個獨立選自-OR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的取代基取代，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；且其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自硝基、-OR20、-NR5R6、-NR8COR9、雜芳基、C1-6烷基(任選進一步被1、2或3個獨立選自氰基、-OR20中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代。R4-R17的優(yōu)選定義如下R4是氫或C1-6烷基；R5和R6是選自C1-6烷基中的基團，或者R5和R6一起和連接它們的氮原子形成任選含有選自氧和氮原子中的其它雜原子的4-至于7-元飽和雜環(huán)；R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17獨立地是氫、C1-6烷基或苯基。R18-R20的優(yōu)選定義如下R18、R19和R20是氫、苯基、雜芳基、或C1-6烷基(任選進一步被NR8R9取代)。R1、R2、R3、和X的優(yōu)選定義如下R1是C1-3烷基(例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2(CH3)-或-CH2(CH3)-CH2-)，其中所述基團被任選被1、2或3個獨立選自氟和氯中的取代基取代的苯基取代。特別優(yōu)選芐基。X是-CH2-，鍵、氧、或硫。特別優(yōu)選氧。R2是C1-8烷基，例如C1-4烷基，其中所述基團任選被1或2個獨立選自C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基或異丙氧基)、羥基和氟中的取代基取代，特別優(yōu)選羥基；或者R2是任選含有O或-NR8中的雜原子的5-元環(huán)，且所述環(huán)任選被-OR4取代；R3是C1-3烷基(例如甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基)或-NR5R6(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基)或苯基或者單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基(例如1-甲基咪唑基或1，2-二甲基咪唑基)。R4-R17的優(yōu)選定義如下R4是氫、或C1-3烷基(例如甲基、乙基、環(huán)丙基或異丙基)；R5和R6是選自C1-2烷基(例如甲基和乙基)中的基團，或者R5和R6一起和連接它們的氮原子形成4-至6-元飽和雜環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基)或者任選含有選自氧(例如嗎啉基)或氮(例如哌嗪基)中的其它雜原子；R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17獨立地是氫、或C1-2烷基(例如甲基或乙基)。R18-R20的優(yōu)選定義如下R18、R19和R20是氫或C1-6烷基(任選進一步被NR8R9取代)。這些定義適用于在上下文中與這些定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨赶噙m宜的任意情形中。本發(fā)明的具體化合物包括N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺；(R，S)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3，4-二羥丁基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；和N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；和N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1S，2S)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2，3-二羥丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-2-噻唑磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吡咯烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-環(huán)丙烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{{(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺上述的每個化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯均單獨地構(gòu)成本發(fā)明優(yōu)選的一方面。本發(fā)明進一步還提供了用于制備如上所述的式(1)化合物的方法，所述方法包括(a)使用磺酰胺(R3SO2NH2)(其中R3如式(1)中定義)處理式(2a)化合物其中R1、R2和X如式(1)中定義，L是離去基團例如鹵素；然后任選地以任意順序進行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)除去任意的保護基團；ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯。式(2a)化合物(其中R1、R2和X如式(1)中定義)與磺酰胺(R3SO2NH2)(其中R3如式(1)中定義)的反應(yīng)可以在適宜堿、溶劑和催化劑的存在下通過熱力加熱或微波加熱進行。適宜的堿實例包括金屬碳酸鹽，例如銫、鉀、鋰或鈉的碳酸鹽。最優(yōu)選使用碳酸銫。適宜的溶劑包括甲苯和醚類，例如苯甲醚、四氫呋喃、1，4-二烷、甘醇甲醚(glyme)和二甘醇二甲醚(diglyme)。優(yōu)選使用1，4-二烷。反應(yīng)溫度可以在10℃-120℃、優(yōu)選在100℃進行。適宜的催化劑實例包括適宜的鈀(0)來源，例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、或四(三苯基膦)鈀(Pd(Ph3)4)(或者為0.01-0.5摩爾當量)，存在適宜的配體例如(9，9-二甲基-9H-夾氧雜蒽-4，5-二基)雙[二苯基-膦](Xantphos)、或2-二環(huán)己基-膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯或2-二環(huán)己基-膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(或者為0.01-0.5摩爾當量)。優(yōu)選所述催化劑組合物是在100℃于1，4-二烷中、為0.01-0.5摩爾當量的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)與2-二環(huán)己基-膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(Xphos)，同時使用碳酸銫作為堿；或者(b)在適宜堿和溶劑存在下，分別使用醇HOR2或硫醇HSR2(其中R2如式(1)中定義)處理式(2b)化合物，其中R1和R3如式(1)中定義，L是離去基團例如鹵素，PG是常規(guī)保護基團或氫，且其中X是氧或硫，然后任選地以任意順序進行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)除去任意的保護基團；ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯。適宜的堿實例包括堿金屬氫化物例如Na或K，或金屬醇鹽例如Li、Na或K-叔丁氧化物，堿金屬六甲基二硅疊氮化物(hexamethyldisilazide)例如Li、Na或K-六甲基二硅疊氮化物，或金屬碳酸鹽例如Na、K、Cs。適宜的溶劑包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯和醚類例如苯甲醚、四氫呋喃、1，4-二烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。另外，式(1)化合物(其中R1和R3如式(1)中定義、L是離去基團例如鹵素、PG是常規(guī)保護基團或氫且X是-CH2-或鍵的)可以由式(2b)化合物(其中R2如式(1)中定義)制備，通過使用被適當保護的烯烴在“Heck偶聯(lián)”類型反應(yīng)條件(Synlett，2003，no8pp1133-1136)下處理或者使用被適當保護的硼酸或酯在“Suzuki偶聯(lián)”類型反應(yīng)條件(JACS，1999，no121，pp9550-9561，JACS2001，no123，pp10099-10100)下處理，在適宜的鈀催化劑、配體、鹽、堿和溶劑存在下，通過熱力加熱或微波加熱制備得到。對于“Heck”類型偶聯(lián)而言，適宜的鈀催化劑、鹽、堿和溶劑實例包括三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、或二-醋酸鈀(Pd(OAc)2)；加入的鹽包括氯化鉀、四-正丁基氯化銨；堿包括三-正丁基胺或二-異丙基乙基胺；溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷-2-酮。對于“Suzuki”類型偶聯(lián)而言，適宜的催化劑、配體、鹽、堿和溶劑實例包括二-醋酸鈀；配體為三-環(huán)己基膦、或2，2’-雙-二環(huán)己基-膦基-1，1’-聯(lián)苯或二-叔丁基-膦基-1，1’-聯(lián)苯或三-叔丁基膦；鹽為磷酸鉀(K3PO4)或氟化鉀，在溶劑四氫呋喃或1，4-二烷中。式(2a)化合物(其中R1、和R2如式(1)中定義、且X是氧或硫的)可以由式(3)化合物(其中R1如式(1)中定義且L是離去基團例如鹵素)制備，通過使用醇HOR2或硫醇HSR2(其中R2如式(1)中定義的)在適宜堿和溶劑的存在下處理得到。適宜的堿實例包括堿金屬氫化物例如Na或K，或金屬醇鹽例如Li、Na或K-叔丁氧化物，堿金屬六甲基二硅疊氮化物例如Li、Na或K-六甲基二硅疊氮化物，或金屬碳酸鹽例如Na、K、Cs。適宜的溶劑包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚類例如四氫呋喃、1，4-二烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。優(yōu)選使用環(huán)境至回流溫度下的氫化鈉的四氫呋喃溶液。另外，式(2a)化合物(其中R1和R2如式(1)中定義、且X是-CH2-或鍵的)可以由式(3)化合物(其中R1如式(1)中定義且L是離去基團例如鹵素)，通過使用被適當保護的烯烴在“Heck偶聯(lián)”類型反應(yīng)條件(Synlett，2003，no8pp1133-1136)下處理或者使用被適當保護的硼酸或酯在“Suzuki偶聯(lián)”類型反應(yīng)條件(JACS，1999，no121，pp9550-9561，JACS2001，no123，pp10099-10100)下處理，在適宜的鈀催化劑、配體、鹽、堿和溶劑存在下，通過熱力加熱或微波加熱制備得到。對于“Heck”類型偶聯(lián)而言，適宜的鈀催化劑、鹽、堿和溶劑的實例包括三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、或二-醋酸鈀(Pd(OAc)2)；加入的鹽包括氯化鉀、四-正丁基氯化銨；堿包括三-正丁基胺或二-異丙基乙基胺；溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷-2-酮。優(yōu)選使用在95℃溶劑N，N，-二甲基甲酰胺中的二-醋酸鈀、鹽四-正丁基氯化銨、堿三-正丁基胺。對于“Suzuki”類型偶聯(lián)而言，適宜的鈀催化劑、配體、鹽、堿和溶劑實例包括二-醋酸鈀；配體為三-環(huán)己基膦、或2，2’-雙-二環(huán)己基-膦基-1，1’-聯(lián)苯或二-叔丁基-膦基-1，1’-聯(lián)苯或三-叔丁基膦；鹽為磷酸鉀(K3PO4)或氟化鉀，在溶劑四氫呋喃或1，4-二烷中。優(yōu)選使用回流溫度下溶劑四氫呋喃中的二-醋酸鈀，配體為2，2’-雙-二環(huán)己基-膦基-1，1’-聯(lián)苯，鹽為磷酸鉀(K3PO4)。式(2b)化合物(其中R1和R3如式(1)中定義、L是離去基團例如鹵素且PG是適宜的保護基團或鹵素的)可以通過將式(3)化合物(其中R1如式(1)中定義且L是離去基團例如鹵素的)與磺酰胺(R3SO2NHPG)(其中R3如式(1)中定義且PG是適宜的保護基團或氫)反應(yīng)，在適宜堿、溶劑和催化劑存在下，通過熱力加熱或微波加熱制備得到。然后任選地以任意順序進行(i)或(ii)i)除去任意的保護基團；ii)將式(2b)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(2b)化合物。適宜的堿實例包括堿金屬氫化物例如Na或K，或金屬醇鹽例如Li、Na或K-叔丁氧化物，堿金屬六甲基二硅疊氮化物例如Li、Na或K-六甲基二硅疊氮化物，或金屬碳酸鹽例如Na、K、Cs。適宜的溶劑包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。反應(yīng)溫度可以在10℃-120℃進行。適宜的催化劑實例包括適宜的鈀(0)來源，例如四(三苯基膦)鈀(Pd(Ph3)4)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)，存在適宜的配體例如(9，9-二甲基-9H-夾氧雜蒽-4，5-二基)雙[二苯基-膦](Xantphos)、或2-二環(huán)己基-膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯或2-二環(huán)己基-膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)。式(3)化合物(其中R1如式(1)中定義且L是鹵素的)可以由式(3)化合物(其中R1如式(1)中定義且L是OH的)，通過與鹵化試劑例如磷酰氯反應(yīng)制備得到。上述反應(yīng)可以在N，N-二甲基苯胺存在下回流進行。式(3)化合物(其中R1如式(1)中定義且L是OH)可以由式(4)化合物(其中L是OH)，通過與其中R1如式(1)中定義且A是鹵素的烷基鹵化物(R1A)在適宜堿和溶劑的存在下反應(yīng)制備得到。適宜的堿實例包括堿金屬氫氧化物例如Li、Na、或K，或金屬碳酸鹽例如Li、Na、K或Cs，或金屬醋酸鹽例如Li、Na、K或Cs，或金屬醇鹽例如Li、Na、K-叔丁氧化物。適宜的溶劑包括水，N，N-二甲基酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，醚例如四氫呋喃、1，4-二烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚，醇例如甲醇、乙醇和叔丁醇或者乙腈。優(yōu)選使用在40℃乙腈和水中的醋酸鈉。式(4)化合物是現(xiàn)有文獻中已知的，既可以商購得到，也可以方便地由已知技術(shù)制備得到。在前面概述的用于制備式1化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、或體內(nèi)可水解酯的每種方法變型中，所述的每種常規(guī)或適宜物質(zhì)或反應(yīng)條件代表了本發(fā)明的單獨和特殊方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明方法中起始試劑或中間體化合物的某些官能基團例如羥基或氨基可能需要用保護基團保護。因此，式(1)化合物的制備在適宜的階段可能會涉及除去一個或多個保護基團。官能基團的保護和脫保護詳細描述在‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry’，J.W.F.McOmie編著，PlenumPress(1973)、以及‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’，第二版，T.W.Greene&amp;P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。標準教科書例如JonathanClayden等人的“OrganicChemistry”，由OxfordUniversityPress出版(第3版2005)中提供了常規(guī)離去基團的實例，他們包括鹵素、甲苯磺酸酯基。鹵素例如氯是優(yōu)選的離去基團。式(1)化合物可以由其它的式(1)化合物、式(2b)化合物可以由其它的式(2b)化合物經(jīng)化學修飾而制備得到?；瘜W修飾的實例包括常規(guī)的烷基化、芳基化、雜芳基化、酰化、磺?；?、磷酸化、芳香性鹵化和偶聯(lián)反應(yīng)。這些反應(yīng)可用于添加新的取代基或修飾已有的取代基?；蛘撸?1)化合物中的已有取代基還可以通過例如氧化、還原、消除、水解或其它裂解反應(yīng)進行修飾分別得到其它的式(1)和式(2b)化合物。式(2a)化合物其中R1、R2和X如式(1)中定義，且L是離去基團例如鹵素，條件是當R1是芐基，X是氧，R2是甲基時，則L不是氯；或者當R1是芐基，X是鍵，R2是丙基時，則L不是氯，代表了本發(fā)明的另一方面。上述式(1)化合物可以按照前面所討論的方法轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽、溶劑化物或者體內(nèi)可水解酯。鹽優(yōu)選為堿式加成鹽。式(1)化合物具有藥物特別是作為趨化因子受體(尤其是CXCR2)活性調(diào)節(jié)劑的活性，因而可用于處理(治療或預(yù)防)人類或非人類動物病癥/疾病，這些病癥/疾病是通過趨化因子的生成過量或失調(diào)而惡化或引起的。這類病癥/疾病的實例包括(每種情況均是獨立例舉)(1)呼吸道-氣道阻塞性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)；哮喘，例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和粉塵性哮喘，特別是慢性哮喘或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性)；支氣管炎；急性、過敏性、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性(croupous)、纖維蛋白性和偽膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒張性鼻炎；肉狀瘤病、農(nóng)夫肺以及相關(guān)疾病、纖維化肺和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)骨和關(guān)節(jié)-類風濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特氏病(Reiter’sdisease))、貝切特氏病(Behchet’sdisease)、斯耶格倫綜合征(Sjogren’ssyndrome)以及全身性硬化癥；(3)皮膚-牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎以及其它濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、扁平苔癬(Lichenplanus)、天皰瘡、大皰性天皰瘡(bullousPemphigus)、大皰性表皮松解(Epidermolysisbullosa)、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞過多、色素層炎、斑禿(Alopeciaareata)以及春季結(jié)膜炎(vernalconjunctivitis)；(4)胃腸道-腹腔疾病(Coeliacdisease)、直腸炎、嗜酸細胞性腸胃炎(eosinopilicgastro-enteritis)、肥大細胞增多癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、不定性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、炎癥性腸病、腸易激綜合征、非炎性腹瀉、以及可以具有遠離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)例如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)-神經(jīng)變性疾病和癡呆失調(diào)，例如阿耳茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化以及其它運動神經(jīng)元疾病、克羅伊茨費爾特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’sdisease)以及其它蛋白酶感染性疾病(priondisease)、HIV腦病(AIDS伴隨癡呆)、亨廷頓氏病、額顳癡呆(frontotemporaldementia)、路易體癡呆(Lewybodydementia)和血管性癡呆；多神經(jīng)病，例如Guillain-Barré綜合征、慢性炎性脫髓鞘多胚神經(jīng)病、多病灶運動神經(jīng)病、神經(jīng)從??；CNS脫髓鞘，例如多發(fā)性硬化、急性播散性/出血性腦脊髓炎、以及亞急性致硬化全腦炎；神經(jīng)肌肉失調(diào)，例如重癥肌無力和蘭伯特-伊頓綜合征(Lambert-Eatonsyndrome)；脊髓失調(diào)，例如熱帶痙攣下肢輕癱和強直人綜合征；類腫瘤綜合征，例如小腦退化和腦脊髓炎；CNS創(chuàng)傷；偏頭痛；以及中風。(6)其它組織和全身性疾病-動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細胞增多性筋膜炎、高IgE綜合征、瘤型麻風病、以及先天性血小板減少紫癜；術(shù)后粘著、以及膿毒癥。(7)同種異體移植物排斥急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主??；(8)癌癥-特別是非小細胞肺癌(NSCLC)、惡性黑色素瘤、前列腺癌和鱗狀肉瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、非黑色素瘤皮膚癌以及化學預(yù)防性轉(zhuǎn)移；(9)疾病-其中血管生成與CXCR2趨化因子水平升高有關(guān)(例如NSCLC、糖尿病性視網(wǎng)膜病變)；(10)囊性纖維化；(11)燒傷和慢性皮膚潰瘍；(12)生殖性疾病-例如產(chǎn)卵失調(diào)、月經(jīng)和植入著床、經(jīng)期勞累(Pre-termlabour)、子宮內(nèi)膜異位；(13)再灌注損傷-在心臟、大腦、外周四肢和其它器官中的再灌注損傷，動脈粥樣硬化的抑制。因此，本發(fā)明提供了用于治療中的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。優(yōu)選使用本發(fā)明的化合物治療其中趨化因子受體屬于CXC趨化因子受體超家族的疾病，更優(yōu)選其中目標趨化因子受體是CXCR2受體。本發(fā)明化合物可以治療的具體病癥有癌癥、其中血管發(fā)生與CXCR2趨化因子水平升高有關(guān)的疾病、以及炎性疾病例如哮喘、過敏性鼻炎(allergicrhinitis)、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、牛皮癬(psoriasis)、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)、骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)或者骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)。作為本發(fā)明又一方面，式(1)化合物可能具有作為CX3CR1受體拮抗劑的用途。預(yù)期這些化合物可具體用于治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其它以小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化和/或白細胞滲透為特征的病癥(例如中風/缺血和頭部外傷)。具體地說，預(yù)期這些化合物可用于治療哺乳動物包括人的神經(jīng)變性疾病或脫髓鞘疾病。更具體地說，預(yù)期這些化合物可用于治療疼痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中風、動脈硬化癥和肺動脈高血壓。本發(fā)明化合物還可用于治療其中所述趨化因子受體屬于CCR趨化因子受體亞科、更優(yōu)選所述目標趨化因子受體是CCR2b受體的疾病。在又一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作藥物。在再一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作用于治療人類疾病或病癥的藥物，在所述疾病或病癥中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的。在再一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作用于治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎或者骨質(zhì)疏松癥的藥物。在又一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療的藥物中的用途。在再一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。在再一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎或者骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。在本說明書上下文中，除非另有相反的明確說明，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”。因此術(shù)語“治療的”和“治療用”應(yīng)該是同義的。本發(fā)明進一步還提供了治療其中趨化因子與趨化因子(尤其是CXCR2)受體結(jié)合的由趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。本發(fā)明還提供了治療患有或可能罹患炎性疾病，尤其是哮喘、過敏性鼻炎、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎或者骨質(zhì)疏松癥的患者疾病的方法，所述方法包括向該患者施用治療有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。對于上述治療用途，給藥劑量當然是隨所用藥物、給藥方式、所需給藥方案以及所顯示癥狀而變化的。式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯可以單獨使用，但是通常是以藥物組合物的形式施用的，在藥物組合物中式(1)化合物/鹽/溶劑化物/酯(活性成分)與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合在一起。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99重量％(重量百分比)、更優(yōu)選0.05-80重量％、又更優(yōu)選0.10-70重量％，尤其優(yōu)選0.10-50重量％的活性成分，所有的重量百分比是基于全部的組成計算的。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。本發(fā)明進一步提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述方法包括將如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。該藥物組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑和干燥粉末制劑的形式局部給藥(例如向肺和/或氣道或皮膚給藥)；或者全身性給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式通過口服給藥，或者以溶液劑或混懸劑的形式通過非腸道給藥，或者以栓劑的形式通過直腸給藥，或者經(jīng)皮給藥。本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。式(1)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯除了用作治療藥物之外，它們還可以為開發(fā)新治療劑，作為尋找工作中的一部分用作體外或體內(nèi)測試體系的建立和標準化中的藥理學工具，用于評價在實驗動物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中趨化因子調(diào)節(jié)活性的效果。本發(fā)明還涉及聯(lián)合療法，其中同時或連續(xù)施用式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯或者含有式(1)化合物的藥物組合物或制劑以及其它以治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、腸易激綜合征、骨性關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥中的任意一種疾病的療法和/或藥劑。特別地，為了治療炎性疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、腸易激綜合征、COPD、哮喘和過敏性鼻炎，本發(fā)明化合物可以與其它藥物聯(lián)合使用，例如TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel.reg.)，非選擇性的COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸類例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔和依托考昔)；低劑量的甲氨蝶呤，來氟米特；環(huán)索奈德、羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑(oralgold)。對于炎癥性腸病和腸易激疾病而言，常規(guī)藥物還包括柳氮磺酰胺吡啶(suphasalazine)和5-ASAs、局部和全身用類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑、抗生素、益生菌(probiotics)和抗整聯(lián)蛋白(anti-integrins)。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物組合白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如棄留通(zileuton)；ABT-761；芬留頓(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學可接受的鹽與選自下列的白細胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的組合吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑包括同工型PDE4D的抑制劑的組合使用。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與抗組胺H1受體拮抗劑的組合使用，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及撲爾敏(chlorpheniramine)。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與胃保護性H2受體拮抗劑的組合使用。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與α1-和α2-腎上腺素受體激動劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)劑的組合使用，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudoephedrine)、萘甲唑林鹽酸鹽(naphazolinehydrochloride)、羥甲唑啉鹽酸鹽(oxymetazolinehydrochloride)、四氫唑林鹽酸鹽(tetrahydrozolinehydrochloride)、賽洛唑啉鹽酸鹽(xylometazolinehydrochloride)以及乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能劑的組合使用，例如異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、噻托溴銨(titropiumbromide)、氧托溴銨(oxitropiumbromide)、哌侖西平(pirenzepine)和替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與β1-至β4-腎上腺素受體激動劑的組合使用，例如奧西那林(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、比托特羅甲磺酸鹽(bitolterolmesylate)以及吡布特羅(pirbuterol)；或者甲基黃嘌呤(methylxanthanine)類包括茶堿(theophylline)和氨茶堿(aminophylline)；色甘酸鈉(sodiumcromoglycate)；或蕈毒堿性受體(muscarinicreceptor)(M1、M2、和M3)拮抗劑。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物的組合使用。本發(fā)明更進一步涉及該本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合降低全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)和糠酸莫美松(mometasonefuroate)。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物與下列抑制劑的組合基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與趨化因子受體功能的其它調(diào)節(jié)劑的組合使用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(對C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對C-X-C家族而言)以及對C-X3-C家族而言的CX3CR1受體。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與抗病毒劑的組合使用，例如Viracept、AZT、阿昔洛韋(aciclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)以及抗菌化合物例如Valant。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與心血管藥物的組合使用，例如鈣通道阻斷劑，脂類降低藥物(lipidloweringagents)，例如抑制素或貝特類(fibrates)，β-阻斷劑，血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；和血小板聚集抑制劑。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合CNS藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普拉克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)，和抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的組合使用(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬?。?xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。本發(fā)明化合物也可以與骨質(zhì)疏松癥藥物組合使用，例如羅咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制劑例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、環(huán)孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)。本發(fā)明化合物還可以與用于治療骨性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物組合使用?？山M合使用的適宜藥物包括常見的非甾類抗炎劑(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸類例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林；COX-2抑制劑例如塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑例如皮質(zhì)甾類和透明質(zhì)酸類例如海爾根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受體拮抗劑。本發(fā)明化合物還可以與用于治療癌癥的現(xiàn)有治療藥物組合使用?？山M合使用的適宜藥物包括(i)如用于醫(yī)學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(Taxol)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓撲替康和喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管生長抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質(zhì)如ISIS2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，包括例如以下方法中使用的藥劑代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者(ix)用在免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞如轉(zhuǎn)染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。藥理學數(shù)據(jù)配體結(jié)合測定法[125I]IL-8(人類，重組體)購自Amersham，U.K.，比活力(specificactivity)為2,000Ci/mmol。其它所有化學品均是分析純。將高濃度的hrCXCR2表達于HEK293細胞(人胚胎腎臟293細胞ECACCNo.85120602)中(Lee等人.(1992)J.Biol.Chem.267第6283-16291頁)。放大hrCXCR2cDNA并由人類嗜中性粒細胞mRNA克隆。將DNA克隆至PCR轉(zhuǎn)錄子(Stratagene)中，利用DNA鑒別克隆行為。將譯碼序列子克隆至真核表達載體RcCMV(Invitrogen)中。利用QuiagenMegaprep2500制備質(zhì)粒DNA，然后使用Lipofectamine試劑(GibcoBRL)轉(zhuǎn)染至HEK293細胞中。將高度表達克隆的細胞收集在含有0.2％(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸緩沖鹽水中，然后離心(200g，5分鐘)。將細胞沉淀物再次懸浮于冰冷的均化緩沖液[10mMHEPES(pH7.4)、1mM二硫蘇糖醇、1mMEDTA以及蛋白酶抑制劑評價組(1mM苯基甲磺?；铩?μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑、3mM苯甲脒、0.5μg/mlleupeptin和100μg/ml桿菌肽)]中，然后使細胞溶脹10分鐘。使用手持玻璃研缽/PTFE槌均化器中斷細胞制劑，細胞膜離心培養(yǎng)(45分鐘，100,000g，4℃)。將制劑膜儲在-70℃儲存于均化緩沖液中，其補充有Tyrode氏鹽溶液(137mMNaCl、2.7mMKCl、0.4mMNaH2PO4)、0.1％(w/v)明膠和10％(v/v)甘油。所有的測定均是在96-孔MultiScreen0.45μm過濾盤(Millipore，U.K.)中進行的。每次測定在測定緩沖液[Tyrode鹽溶液，補充有10mMHEPES(pH7.4)、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2、0.125mg/ml桿菌肽和0.1％(w/v)明膠]含有～50pM[125I]IL-8和薄膜(相當于～200,000個細胞)。此外，將實施例的式(I)化合物預(yù)溶于DMSO中，添加式(1)化合物使其最終濃度達到1％(v/v)DMSO。加入膜開始進行測定，在室溫1.5小時后，通過使用MilliporeMultiScreen真空歧管來收集膜，用測定緩沖液洗滌(不加桿菌肽)。從MultiScreen培養(yǎng)板集合體中移去背板，過濾器室溫干燥，打孔，然后在Cobraγ-計數(shù)器上計數(shù)。發(fā)現(xiàn)實施例1-156的式(I)化合物具有大于(＞)5.0的pIC50值。細胞內(nèi)鈣通量測定根據(jù)先前描述過的方法(Baly等人.(1997)MethodsinEnzymology，287第70-72頁)，在儲存緩沖液[補充有5.7mM葡萄糖和10mMHEPES(pH7.4)的Tyrode’s鹽溶液(137mMNaCl、2.7mMKCl、0.4mMNaH2PO4)]中從EDTA抗凝外周血液中分離出人類嗜中性粒細胞。趨化因子GROα(人類，重組體)購自R&amp;DSystems(Abingdon，U.K.)。其它所有化學品均是分析純。按照先前描述過的方法(Merritt等人.(1990)Biochem.J.269，第513-519頁)，通過將嗜中性粒細胞用鈣敏感性熒光染料fluo-3負荷而通過氟計量法測得細胞內(nèi)游離鈣的變化。將細胞在37℃上樣于含有5μMfluo-3AM酯的上樣緩沖液(含有0.1％(w/v)明膠的儲存緩沖液)中持續(xù)1小時，用上樣緩沖液洗滌，然后再次懸浮于Tyrode’s鹽溶液中，其補充有5.7mM葡萄糖、0.1％(w/v)牛血清蛋白(BSA)、1.8mMCaCl2和1mMMgCl2。細胞吸入黑壁、透底、96孔微板(Costar，Boston，U.S.A.)中，然后離心(200g，5分鐘，室溫)。將實施例的式(I)化合物預(yù)溶于DMSO中，添加式(1)化合物直到最終濃度達到1％(v/v)DMSO。加入A50濃度的GROδ開始進行測定，使用FLIPR(熒光成像板讀數(shù)計，MolecularDevices，Sunnyvale，U.S.A.)檢測fluo-3熒光(δEx＝490nm和δEm＝520nm)的瞬時增加。對實施例的式(I)化合物進行測試，發(fā)現(xiàn)它們是人類嗜中性粒細胞中CXCR2受體的拮抗劑。通過下面的非限制性實施例對本發(fā)明進行舉例說明，其中除非另有說明(i)當給出核磁共振(NMR)光譜時，它是在VarianUnityInova300或400MHz光譜儀上測得的。1HNMR數(shù)據(jù)是以主要特征質(zhì)子的δ值形式引用的，以相對于內(nèi)標四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出。(ii)質(zhì)譜(MS)是在FinniganMatSSQ7000或MicromassPlatform光譜儀上測得的。(iii)實施例和方法中的標題和副標題化合物是采用加拿大AdvancedChemicalDevelopment公司的ACD/命名程序(版本4.55)命名的。(iv)正相柱色譜和正相HPLC是使用硅膠柱進行的。反相高效液相色譜(HPLC)純化是采用帶有Waters600泵控制器、Waters2487檢測器和GilsonFC024餾分收集器的WatersMicromassLCZ或WatersDeltaPrep4000或者利用Symmetry，NovaPak或Ex-Terra反相硅膠柱的Gilson自動純化系統(tǒng)完成的。(v)使用下述縮寫AcOH乙酸CHCl3氯仿DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯MgSO4硫酸鎂NMP1-甲基吡咯烷-2-酮THF四氫呋喃H2O水NH3氨實施例1N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(步驟iv的產(chǎn)物)(220mg)的甲醇(5ml)/水(0.1ml)懸浮液中，加入吡啶對甲苯磺酸鹽(20mg)，混合物在室溫攪拌1.5小時，然后回流攪拌20小時。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)，將殘余物懸浮于水中，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。使用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率120mg。MSAPCI(+ve)463，[M+H+]1HNMR(DMSO)δ2.13(五重峰，2H)，3.57(m，4H)，3.89(t，4)，4.44(s，2H)，4.78(t，2H)，5.13(五重峰，1H)，6，15(s，1H)，7.17(dq，1H)，7.36(dq，1H)，7.45(dt，1H)，11.11(bs，1H)；用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4，6-二醇在20分鐘內(nèi)，向2-巰基嘧啶-4，6-二醇(55.6g)的水(735ml)漿狀物中，加入醋酸鈉(47.4g)，同時攪拌形成完全的溶液。然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入2，3-二氟芐基溴(80g)的乙腈(73.5ml)溶液，將所得到的混合物在40℃攪拌加熱18h。冷卻至環(huán)境溫度后，所得到的沉淀隨后過濾并用H2O(1L)洗滌，然后在100℃真空干燥，得到副標題化合物，為奶油狀固體。收率101.5g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H，s)，7.39-7.32(2H，m)，7.21-7.15(1H，m)，4.48(2H，s)。ii)4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶向步驟i)的副標題產(chǎn)物(101.5g)與芐基三乙基氯化銨(8.6g)在1，2-二甲氧乙烷(550ml)中的混合物中，加入磷酰氯(70ml)，混合物在85℃加熱5h。待反應(yīng)冷卻后，真空除去溶劑和過量的磷酰氯，然后在乙酸乙酯和冰水之間分配。分離各層，有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到為淺褐色油狀物的粗產(chǎn)物，將其靜置固化。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(4％EtOAc/異己烷)，得到副標題化合物，為白色固體。收率90g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H，s)，7.39-7.32(2H，m)，7.21-7.15(1H，m)4.48(2H，s)iii)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)氧基]-嘧啶在0℃，向2-苯基-1，3-二烷-5-醇(484mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中，加入60％氫化鈉(110mg)，混合物加熱回流25分鐘。待冷卻至環(huán)境溫度后，加入4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(步驟(ii)的產(chǎn)物)(75mg)，反應(yīng)繼續(xù)加熱回流90分鐘。反應(yīng)混合物放冷后，用水稀釋，乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。使用異己烷和乙酸乙酯的95∶5至90∶10混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為白色固體。收率350mg。MSAPCI(+ve)451[M+H+]iv)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(420mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(71mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(37mg)、碳酸銫(380mg)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)氧基]-嘧啶(350mg)在無水二烷(8ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻10分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，通過arbocel過濾，對濾液進行蒸發(fā)。使用異己烷和乙酸乙酯的80∶20至70∶30混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為白色固體。收率220mg。MSAPCI(+ve)551[M+H+]實施例2(R，S)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3，4-二羥丁基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙基]-嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟iii的產(chǎn)物)(43mg)和吡啶對甲苯磺酸鹽(43mg)的甲醇(1ml)溶液和一滴水在60℃加熱1.5h。溶液冷卻后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶解于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用乙酸乙酯洗脫，通過制備型薄層色譜法純化殘余的黃色固體。分離后的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，在室溫減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到標題產(chǎn)物，為白色固體。收率20mg。MSAPCI(-ve)459[M-1]1HNMRδ(DMSO)11.18(s，1H)，7.44(t，1H)，7.33(q，1H)，7.14(m，1H)，6.66(s，1H)，4.57(d，1H)，4.51(t，1H)，4.45(s，2H)，3.93(t，4H)，3.41(m，1H)，3.26(m，1H)，2.71(m，1H)，2.65(m，1H)，2.12(p，2H)，1.82(m，1H)，1.53(m，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)(順式/反式)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙烯基]-嘧啶將4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.5g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(45mg)、2，2-二甲基-4-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)(dioxolane)(630mg)、三-正丁基胺(610mg)和四-正丁基氯化銨(460mg)在無水N，N-二甲基甲酰胺(6.5ml)中的混合物在90℃加熱3h。然后在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用10％乙醚的異己烷溶液洗脫，通過快速硅膠色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色粘性油狀物。收率98mg。MSAPCI(+ve)399[M+1]ii)(R，S)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)乙基]-嘧啶將步驟i)的產(chǎn)物(96.8mg)的乙醇(10ml)溶液用氧化鉑(5mg)在3大氣壓氫化2天。繼續(xù)加入氧化鉑(20mg)，混合物在5大氣壓繼續(xù)氫化3天。過濾除去催化劑(Celite)，對濾液進行減壓蒸發(fā)。使用10％乙醚的異己烷溶液洗脫，通過快速硅膠色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為粘性油狀物。收率33mg。MSAPCI(+ve)401[M+1]iii)(R，S)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙基]-嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將步驟ii)的產(chǎn)物(47mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(6mg)、氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(62mg)、2-二環(huán)己基-膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(6mg)和碳酸銫(52mg)在無水二烷(1ml)中的溶液在100℃加熱45min。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。加入乙酸(0.2ml)，分離后的有機相用水和鹽水洗滌干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用40％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，通過快速硅膠色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色粘性油狀物。收率46mg。MSAPCI(+ve)501[M+1]實施例3N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲基]-4-嘧啶基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物))(78mg)和吡啶對甲苯磺酸鹽(79mg)的甲醇(1.8ml)溶液和一滴水在60℃加熱15min。溶液冷卻后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶解于二氯甲烷中，用2N鹽酸和水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到黃色粘性油狀物(17mg)。合并水洗滌液，使用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至5后，用乙酸乙酯萃取。有機溶液干燥(MgSO4)后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余粘性油狀物溶解于二氯甲烷中，在室溫減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到標題產(chǎn)物，為白色固體。收率62mg。MSAPCI(-ve)459[M-1]1HNMRδ(DMSO)11.17(s，1H)，7.44(t，1H)，7.33(m，1H)，7.14(m，1H)，6.65(s，1H)，4.45(s，4H)，3.92(t，4H)，3.38(m，4H)，2.57(d，2H)，2.12(p，2H)，1.98(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲基]嘧啶將0.5M9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)的四氫呋喃(17.12ml)和2，2-二甲基-5-亞甲基-1，3-二烷(Tet.Lett.(1988)29(45)5703-5706)(1.3g)溶液在45℃加熱18h。溶液冷卻后，加至醋酸鈀(II)、磷酸鉀(1.16g)、(聯(lián)苯-2-基)二環(huán)己基-膦(0.14g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(1.5g)的混合物中，在氮氣下攪拌?；旌衔镌?0℃、250W微波中加熱總共1.5h，然后在70℃熱板上加熱2天。反應(yīng)混合物用硅膠吸附，減壓蒸發(fā)除去溶劑，使用20％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，通過快速硅膠色譜法純化殘余物，得到黃色油狀物。使用二氯甲烷洗脫，進一步通過快速硅膠色譜法純化油狀物，得到副標題產(chǎn)物，為粘性油狀物。收率110mg。MSAPCI(-ve)399[M-1]ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲基]-4-嘧啶基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將步驟i)的產(chǎn)物(109mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(14mg)、氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(145mg)、2-二環(huán)己基-膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(14mg)和碳酸銫(120mg)的無水二烷(2.3ml)溶液在100℃加熱45min。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。加入乙酸(0.2ml)，分離后的有機相用水和鹽水洗滌干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用40％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，通過快速硅膠色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色粘性油狀物。收率78mg。MSAPCI(-ve)499[M-1]實施例4N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(150mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(25mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(25mg)、碳酸銫(244mg)和(2R，3R)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(200mg)在無水二烷(10ml)中的混合物。使用乙腈/0.1％醋酸銨水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率79mgMSAPCI(+ve)461[M+1]1HNMRδ(CDCl3)7.26-7.22(1H，m)，7.10-6.99(2H，m)，6.33(1H，s)，5.07-5.00(1H，m)，4.37(2H，s)，4.02(4H，t)，3.89-3.82(1H，m)，2.25(2H，五重峰)，1.26-1.21(6H，m)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R，3R)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇在環(huán)境溫度，向(2R，3R)-丁烷-2，3-二醇(250mg)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟(ii)的產(chǎn)物)(427mg)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中，加入60％氫化鈉(33.4mg)。攪拌15分鐘后，反應(yīng)混合物在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間分配。收集有機層，干燥(MgSO4)后真空除去溶劑，得到副標題化合物，為無色膠狀物。收率525mg。MSAPCI(+ve)361[M+H+]實施例5N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1S，2S)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物按照實施例4中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(150mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(25mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(25mg)、碳酸銫(244mg)和(2S，3S)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(200mg)在無水二烷(10ml)中的混合物。使用乙腈/0.1％醋酸銨水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率60mgMSAPCI(+ve)461[M+1]1HNMRδ(CDCl3)7.25-7.21(1H，m)，7.10-6.99(2H，m)，6.32(1H，s)，5.07-5.00(1H，m)，4.37(2H，s)，4.02(4H，t)，3.88-3.81(1H，m)，2.26(2H，五重峰)，1.26-1.21(6H，m)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2S，3S)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇副標題化合物按照實施例4步驟(i)中概述的步驟制備，使用(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇(250mg)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟(ii)的產(chǎn)物)(427mg)的無水四氫呋喃(20ml)溶液和60％氫化鈉(33.4mg)，得到副標題化合物，為無色膠狀物。收率440mg。MSAPCI(+ve)361[M+H+]實施例6N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2R)-2，3-二羥丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(0.34g)的甲醇(5mL)/H2O(0.1mL)溶液中，加入吡啶對甲苯磺酸鹽(78mg)，混合物回流攪拌2h，然后在環(huán)境溫度攪拌20h。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)后，將殘余物懸浮于H2O中，并用EtOAc萃取(x2)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。使用DCM/MeOH(98∶2)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率0.15gMSAPCI(+ve)463[M+H+]1HNMRδ(DMSO)2.13(五重峰，2H)，3.42(m，2H)，3.77(m，1H)，3.82(t，4H)，4.16(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.46(s，2H)，4.67(t，1H)，4.97(d，1H)，6.16(s，1H)，7.17(m，1H)，7.35(m，1H)，7.44(m，1H)，11.13(brs，1H)；用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用(2S)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-2-甲醇(0.46g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟(ii)的產(chǎn)物)(0.75g)的THF(8mL)溶液和60％氫化鈉(39mg)，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率0.70g。MSAPCI(+ve)403/405[M+H+]ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.25g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(83mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(43mg)、碳酸銫(0.44g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-嘧啶(0.40g)在二烷(8mL)中的混合物。使用EtOAC/異己烷(1∶9至1∶2梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率0.34gMSAPCI(+ve)543[M+H+]實施例7N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2，3-二羥丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(0.48g)的甲醇(5mL)/H2O(0.1mL)溶液中，加入吡啶對甲苯磺酸鹽(0.12g)，混合物回流攪拌2h。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)后，將殘余物懸浮于H2O中，并用EtOAc萃取(x2)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.30gMSAPCI(+ve)463[M+H+]1HNMRδ(DMSO)2.15(五重峰，2H)，3.42(m，2H)，3.77(m，1H)，3.90(t，4H)，4.17(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.46(s，2H)，4.67(t，1H)，4.98(d，1H)，6.16(s，1H)，7.16(m，1H)，7.34(m，1H)，7.44(m，1H)，11.13(brs，1H)；用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用2，2-二甲基-(4R)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(0.26g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.50g)的THF(5mL)溶液和60％氫化鈉(79mg)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.47g。MSAPCI(+ve)403/405[M+H+]ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.24g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.11g)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(55mg)、碳酸銫(0.57g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]-嘧啶(0.47g)在二烷(8mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率0.49gMSAPCI(+ve)503[M+H+]實施例8N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2R)-2，3-二羥基-1，1-二甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(來自步驟iii的產(chǎn)物)(0.34g)的DCM(9mL)懸浮液中，加入氯化鐵(III)六水合物(0.61g)，混合物在環(huán)境溫度攪拌35min。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，DCM萃取(x3)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。使用MeOH/DCM(99∶1至98∶2梯度)作為洗脫劑，殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色泡沫。收率0.20gMSAPCI(+ve)489[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.41(s，3H)，1.44(s，3H)，2.16(五重峰，2H)，3.32(m，1H)，3.56(m，1H)，3.87(m，1H)，3.91(t，4H)，4.46(m，3H)，4.98(d，1H)，6.06(s，1H)，7.18(m，1H)，7.37(m，1H)，7.42(m，1H)，11.06(brs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)α，α-2，2-四甲基-(4R)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇向無水氯化鈰(III)(8.1g七水合物，在150℃高真空干燥20h后)中，加入THF(10mL)，然后加入甲基鋰(1.6M，11.7mL)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌10min。加入2，2-二甲基-(4R)-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸甲酯(1g)的THF(5mL)溶液，混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5h。反應(yīng)混合物通過緩慢加入H2O(10mL)猝滅，然后用Et2O萃取(x2)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.40g。1HNMRδ(CDCl3)1.16(s，3H)，1.24(s，3H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，3.83(m，1H)，3.96(m，2H)ii)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用α，α-2，2-四甲基-(4R)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(0.32g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.56g)的THF(5mL)溶液和60％氫化鈉(80mg)，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率0.43g。1HNMRδ(CDCl3)1.16(s，3H)，1.24(s，3H)，1.55(s，3H)，1.57(s，3H)，3.87(dd，1H)，4.02(dd，1H)，4.35(t，1H)，4.41(s，2H)，6.38(s，1H)，7.04(m，2H)，7.26(m，1H)iii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.20g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(91mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(42mg)、碳酸銫(0.49g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶(0.43g)在二烷(8mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為淺黃色泡沫。收率0.43gMSAPCI(-ve)529[M+H-]實施例9N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2，3-二羥基-1，1-二甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(來自步驟iii的產(chǎn)物)(0.37g)的DCM(10mL)懸浮液中，加入氯化鐵(III)六水合物(0.66g)，混合物在室溫攪拌1h。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，DCM萃取(x3)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。使用MeOH/DCM(99∶1至98∶2梯度)作為洗脫劑，殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.16gMSAPCI(+ve)489[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.42(s，3H)，1.44(s，3H)，2.15(五重峰，2H)，3.33(m，1H)，3.56(m，1H)，3.87(m，1H)，3.90(t，4H)，4.44(m，3H)，4.98(d，1H)，6.06(s，1H)，7.17(m，1H)，7.36(m，1H)，7.41(m，1H)，11.06(brs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)α，α-2，2-四甲基-(4S)-1，3-氧戊環(huán)-4-甲醇向無水氯化鈰(III)(8.1g七水合物，在150℃高真空干燥20h后)中，加入THF(10mL)，然后加入甲基鋰(1.6M，11.7mL)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌10min。加入2，2-二甲基-(4S)-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸甲酯(1g)的THF(5mL)溶液，混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5h。反應(yīng)混合物通過緩慢浸入H2O(10mL)萃取，然后用Et2O萃取(x2)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.75g。1HNMRδ(CDCl3)1.15(s，3H)，1.24(s，3H)，1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，3.84(m，1H)，3.97(m，2H)ii)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用α，α-2，2-四甲基-(4S)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(0.32g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.56g)的THF(5mL)溶液和60％氫化鈉(80mg)，得到副標題化合物，為無色油狀物。收率0.37g。1HNMRδ(CDCl3)1.15(s，3H)，1.24(s，3H)，1.55(s，3H)，1.57(s，3H)，3.88(dd，1H)，4.02(dd，1H)，4.35(t，1H)，4.41(s，2H)，6.38(s，1H)，7.03(m，2H)，7.26(m，1H)iii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.17g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(78mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(40mg)、碳酸銫(0.42g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶(0.37g)在二烷(8mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(2∶8至3∶7梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率0.37gMSAPCI(-ve)529[M+H-]實施例10N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2，2，5-三甲基-1，3-二烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.46g)的DCM(15mL)懸浮液中，加入氯化鐵(III)六水合物(0.85g)，混合物在環(huán)境溫度攪拌30min。加入碳酸氫鈉飽和溶液，然后用DCM萃取(x4)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。使用MeOH/DCM(99∶1至98∶2梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物，為白色泡沫。收率100mgMSAPCI(-ve)475[M+H-]1HNMRδ(DMSO)1.43(s，3H)，2.15(五重峰，2H)，3.63(dd，2H)，3.73(dd，2H)，3.92(t，4H)，4.44(s，2H)，4.78(t，2H)，6.09(s，1H)，7.17(m，1H)，7.36(m，1H)，7.43(m，1H)，11.06(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2，2，5-三甲基-1，3-二烷-5-基)氧基]-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用2，2，5-三甲基-1，3-二烷-5-醇(按照Synthesis，1998，p879制備)(0.29g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.51g)的THF(5mL)溶液和60％氫化鈉(80mg)，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.44g。1HNMRδ(CDCl3)1.16(s，3H)，1.24(s，3H)，1.53(s，3H)，3.85(d，2H)，4.14(d，2H)，4.38(s，2H)，6.48(s，1H)，7.04(m，2H)，7.26(m，1H)ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2，2，5-三甲基-1，3-二烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.22g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(97mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.52g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2，2，5-三甲基-1，3-二烷-5-基)氧基]-嘧啶(0.44g)在二烷(10mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(2∶8至3∶7梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率0.46gMSAPCI(+ve)517[M+H+]實施例11N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-2-噻唑磺酰胺向2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-噻唑磺?；?氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.11g)的THF(3mL)溶液中，加入硼氫化鋰(2MTHF溶液，0.23mL)，混合物在環(huán)境溫度攪拌20h。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用0.5MHCl溶液猝滅，水層用EtOAc萃取(x2)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。使用MeOH/DCM(99∶1至98∶2梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率15mgMSAPCI(+ve)475[M+H+]1HNMRδ(CDCl3)1.44(d，3H)，3.72(m，2H)，4.34(q，2H)，5.25(m，1H)，5.29(s，1H)，6.43(s，1H)，7.03(m，2H)，7.17(t，1H)，7.66(s，1H)，7.98(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用2-羥基-(2R)-丙酸乙酯(1.45mL)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(3g)的THF(40mL)溶液和60％氫化鈉(0.55g)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率2.85g。MSAPCI(+ve)389/391[M+H+]ii)2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-噻唑磺?；?氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用2-噻唑磺酰胺(0.17g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(64mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(33mg)、碳酸銫(0.34g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(0.27g)在二烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9至1∶1梯度)作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率0.11gMSAPCI(+ve)517[M+H+]實施例12N-[6-(二氟甲氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.11g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.10g)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(60mg)、碳酸銫(0.26g)、4-氯-6-(二氟甲氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-嘧啶(步驟ii的產(chǎn)物)(0.18g)和無水二烷(5mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，對相關(guān)餾分進行蒸發(fā)。所得到的油狀物乙醚/異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率70mgMSAPCI(+ve)439[M+H+]1HNMRδ(DMSO)2.13(五重峰，2H)，3.93(t，4H)，4.50(s，2H)，6.30(s，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.79(t，1H)，11.53(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)6-(二氟甲氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶醇向2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4，6-嘧啶二醇(3g)的DMF(30mL)溶液中，加入碳酸銫(4.3g)和氯二氟-乙酸鈉鹽(chlorodifluoro-aceticacidsodiumsalt)(1.9g)。所得到的混合物在100℃加熱2h。反應(yīng)混合物冷卻后，用H2O稀釋，EtOAc萃取。有機層用H2O洗滌并干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.4gMSAPCI(+ve)421[M+H+]1HNMRδ(DMSO)4.53(s，2H)，7.13-7.22(m，1H)，7.30-7.42(m，2H)，7.75(t，1H)ii)4-氯-6-(二氟甲氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-嘧啶向6-(二氟甲氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶醇(步驟i的產(chǎn)物)(0.4g)的1，2-二甲氧乙烷溶液中，加入芐基三乙基氯化銨(3mg)和磷酰氯(0.23mL)。所得到的混合物加熱回流16小時。反應(yīng)混合物冷卻后用H2O稀釋，EtOAc萃取。有機層用H2O洗滌并干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.35g1HNMRδ(DMSO)4.54(s，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.25(s，1H)，7.30-7.42(m，2H)，7.81(t，1H)實施例13N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺(來自步驟iv的產(chǎn)物)(100mg)的MeOH(10mL)溶液中，加入對甲苯磺酸(31mg)和苯甲醚(0.15g)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。水層隨后進一步用EtOAc萃取(2×100mL)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用TFA(0.2％)/MeCN洗脫，殘余物通過反相HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率50mg。MSAPCI(+ve)496[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.13(d，3H)，4.30(s，2H)，5.06-5.12(m，1H)，6.0(s，1H)，7.07-7.38(m，3H)，7.84(d，2H)，8.86(d，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-吡啶磺酰胺將4-吡啶硫酮(3.33g)在濃HCl(22.5mL)和H2O(6mL)中的溶液在室溫通入氯氣3h。反應(yīng)混合物隨后傾瀉于冰(15g)上，該漿狀物隨后轉(zhuǎn)移至冰冷的0.88氨水(120mL)中。上述混合物隨后在室溫攪拌過夜，然后真空濃縮直到開始沉淀析出固體。此時，將反應(yīng)混合物在冰箱中冷卻過夜，通過過濾收集固體，為黃色固體。收率1.51g。1HNMRδ(DMSO)7.73(s，2H)，7.75(d，2H)，8.84(d，2H)ii)(2R)-1-(三苯基甲氧基)-2-丙醇向(2R)-1，2-丙二醇(1.9mL)的甲苯(20mL)懸浮液中，加入三乙基胺(8.3mL)和4-二甲氨基吡啶(32mg)?；旌衔锉浜?，加入1，1′，1″-(氯代次甲基)三-苯(6.6g)，混合物在環(huán)境溫度攪拌20h。反應(yīng)混合物用甲苯稀釋，然后依次用氯化銨溶液(x2)、鹽水(x1)萃取，有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。所得到的油狀物用異己烷研磨，得到副標題化合物，為白色固體。收率4g1HNMRδ(CDCl3)1.09(d，3H)，2.34(d，1H)，2.97(dt，1H)，3.15(dd，1H)，3.97(m，1H)，7.23(m，3H)，7.28(m，6H)，7.45(m，6H)iii)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟(iii)中概述的步驟制備，使用(2R)-1-(三苯基甲氧基)-2-丙醇(1.35g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(1g)的THF(15mL)溶液和60％氫化鈉(0.18g)，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率1.8g。MSAPCI(+ve)589[M+H+]iv)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺將4-吡啶磺酰胺(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.21g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.66g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(來自步驟iii的產(chǎn)物)(0.40g)在二烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻3h。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，通過arbocel過濾，蒸發(fā)濾液。使用TFA(0.2％)/MeCN體系洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到標題化合物，為黃色固體。收率0.21g。MSAPCI(+ve)711[M+H+]1HNMRδ(DMSO)8.85-8.76(m，2H)，7.83-7.73(m，2H)，7.26-7.17(m，18H)，6.03(s，1H)，5.44-5.35(m，1H)，4.29(s，2H)，3.08-3.01(m，2H)，1.22-1.14(m，3H)實施例14N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.17g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(75mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(40mg)、碳酸銫(0.40g)、4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-嘧啶(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.26g)在二烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.17gMSAPCI(+ve)417[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.27(t，3H)，2.13(五重峰，2H)，3.90(t，4H)，4.34(q，2H)，4.47(s，2H)，6.12(s，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，1H)，7.42(m，1H)，11.11(brs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-嘧啶向4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(0.50g)的乙醇(5mL)溶液中，加入60％氫化鈉(72mg)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌6h。混合物用H2O稀釋，EtOAc萃取(x2)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.53gMSAPCI(+ve)317/319[M+H+]實施例15N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺向4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]氨基]磺?；鵠-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.24g)的DCM(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2.5h。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)后，殘余物與DCM共沸(x2)，然后使用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.18gMSAPCI(+ve)446[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.28(t，3H)，3.18(m，4H)，3.44(m，4H)，4.36(q，2H)，4.47(s，2H)，6.05(s，1H)，7.18(m，1H)，7.37(m，2H)，8.73(brs，1H)，11.33(brs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-(氨基磺?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯向1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(2.94g)的二烷(40mL)溶液中，加入磺酰胺(4.0g)。反應(yīng)混合物隨后加熱回流24h。反應(yīng)混合物放冷后真空濃縮。殘余物在EtOAc(300mL)和H2O(300mL)之間分配，水層進一步用EtOAc萃取(2×300mL)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為白色固體。收率2.03g。1HNMRδ(DMSO)1.41(s，9H)，2.89(t，4H)，3.40(t，4H)，6.81(s，2H)ii)4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]氨基]磺?；鵠-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用4-(氨基磺?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.29g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(67mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(35mg)、碳酸銫(0.36g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-嘧啶(來自實施例14，步驟i的產(chǎn)物)(0.23g)在二烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9-1∶3梯度)作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.25gMSAPCI(-ve)544[M+H-]實施例16N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.14g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(60mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(30mg)、碳酸銫(0.32g)、4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.24g)在二烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9至2∶8梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.11gMSAPCI(+ve)471[M+H+]1HNMRδ(DMSO)2.1(五重峰，2H)，3.83(t，4H)，4.51(s，2H)，5.03(q，2H)，6.22(s，1H)，7.16(m，1H)，7.36(m，1H)，7.42(m，1H)，11.33(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用2，2，2-三氟乙醇(0.16mL)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.60g)的THF(6mL)溶液和60％氫化鈉(94mg)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.6g。1HNMRδ(DMSO)4.54(s，2H，5.14(m，2H)，7.13(s，1H)，7.19(m，1H)，7.37(m，2H)實施例17N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺向4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.21g)的DCM(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌4h。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)后，殘余物與Et2O共沸(x2)，然后使用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.14gMSAPCI(+ve)500[M+H+]1HNMRδ(DMSO)3.17(m，4H)，3.50(m，4H)，4.51(s，2H)，5.06(q，2H)，6.17(s，1H)，6.96-7.42(m，3H)，8.82(brs，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]氨基]磺?；鵠-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用4-(氨基磺?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(來自實施例15，步驟i的產(chǎn)物)(0.40g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(91mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(48mg)、碳酸銫(0.49g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(來自實施例16，步驟i的產(chǎn)物)(0.37g)在二烷(6mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9至2∶8梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.22gMSAPCI(-ve)598[M+H-]實施例18N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(1，1-二甲基乙氧基)-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.16g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(70mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(36mg)、碳酸銫(0.37g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(1，1-二甲基乙氧基)-嘧啶(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.26g)在二烷(6mL)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9-2∶8梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.28gMSAPCI(-ve)443[M+H-]1HNMRδ(DMSO)1.48(s，9H)，2.16(五重峰，2H)，3.92(t，4H)，4.46(s，2H)，6.03(s，1H)，7.17(m，1H)，7.35(m，1H)，7.42(m，1H)，11.05(brs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(1，1-二甲基乙氧基)-嘧啶向4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(2g)的THF(20mL)溶液中，加入叔丁醇鉀(0.8g)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌20h。繼續(xù)加入叔丁醇鉀(0.8g)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌4h?；旌衔镉肏2O稀釋，EtOAc萃取(x3)。合并的有機層用H2O洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。使用MeOH/DCM(99∶1至98∶2梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化所得到的油狀物，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.68g1HNMRδ(DMSO)1.50(s，9H)，4.47(s，2H)，6.70(s，1H)，7.19(m，1H)，7.37(m，2H)實施例19N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]硫基]-嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(0.11g)和吡啶對甲苯磺酸鹽(99mg)的甲醇(5mL)和H2O(2滴)溶液在60℃加熱1h。溶液冷卻后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶解于EtOAc中，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)后過濾。減壓蒸發(fā)除去溶劑，使用EtOAc/異己烷(8∶2)洗脫，通過硅膠快速色譜法純化殘余物，得到副標題產(chǎn)物，為黃色膠狀物。將該膠狀物溶解于DCM和甲醇中，通過活性炭過濾，對濾液進行減壓蒸發(fā)。殘余固體在40℃高真空干燥，得到標題產(chǎn)物，為白色固體。收率50mgMSAPCI(-ve)477[M-H]1HNMRδ(DMSO)2.13(m，2H)，3.66(八重峰，4H)，3.92(t，5H)，4.49(s，2H)，4.99(t，2H)，6.65(s，1H)，7.17(m，1H)，7.36(m，2H)，11.18(s，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)硫基]嘧啶將甲醇鈉(0.1mL25-30％甲醇溶液)加至S-(2-苯基-1，3-二烷-5-基)乙烷硫羥酸乙酯(ethylS-(2-phenyl-1，3-dioxan-5-yl)ethanethioate)(0.12g；按照Chem.Pharm.Bull.，2000，48，(5)，p694-707中的步驟制備)的THF(2mL)溶液中。攪拌15min后，加入實施例1，步驟ii)的產(chǎn)物(0.12g)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18h。減壓蒸發(fā)除去溶劑，使用Et2O/異己烷(1∶9)洗脫，通過硅膠快速色譜法純化殘余物，得到副標題產(chǎn)物，為淺褐色固體。收率0.18g。MSAPCI(+ve)467/469[M+H]ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺副標題化合物由氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.11g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二烷-5-基)硫基]嘧啶(步驟i的產(chǎn)物)(0.17g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。用EtOAc/異己烷(2∶8)洗脫，通過硅膠快速色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為無色油狀物。收率0.11gMSAPCI(+ve)567[M+H]實施例20N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺向4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(步驟ii的產(chǎn)物)(0.23g)的DCM(3mL)溶液中，加入三氟乙酸(3mL)。反應(yīng)混合物隨后在室溫攪拌1h。除去溶劑后，殘余物通過反相HPLC純化，使用TFA(0.2％)/MeCN洗脫，得到標題化合物，為白色固體。收率77mgMSAPCI(+ve)476[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.13(d，3H)，3.01-3.05(m，4H)，3.13-3.17(m，4H)，4.34-4.41(m，2H)，4.79(s，1H)，4.97-5.05(m，1H)，5.84(s，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下(i)4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺?；鵠-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯將4-(氨基磺?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(實施例15步驟i的產(chǎn)物)(0.40g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(1g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸-乙酯(來自實施例11步驟i的產(chǎn)物)(0.40g)在二烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻20min。反應(yīng)通過arbocel過濾，然后在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之間分配，水層進一步用EtOAc萃取(2×200mL)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為透明油狀物。收率0.93g。MSAPCI(+ve)618[M+H+](ii)4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺?；鵠-，1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯向4-[[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.93g)的THF(20mL)溶液中，加入2MLiBH4的THF(3.0mL)溶液。反應(yīng)混合物隨后在50℃、300W微波中加熱，打開容器冷卻10min。反應(yīng)混合物然后用2NHCl萃取，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物然后在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之間分配，水層進一步用EtOAc萃取(2×200mL)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)后，殘余物通過反相HPLC純化，使用TFA(0.2％)/MeCN洗脫，得到標題化合物，為透明油狀物。收率0.23g。MSAPCI(+ve)576[M+H+]實施例21N-[6-(二氟甲氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.25g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.10g)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(60mg)、碳酸銫(0.26g)、4-氯-6-(二氟甲氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-嘧啶(實施例12，步驟ii的產(chǎn)物)(0.18g)和無水二烷(5ml)的混合物。通過使用甲醇/DCM研磨純化物。所得到的白色固體用H2O稀釋，EtOAc萃取。有機層依次用H2O(x2)和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。所得到的油狀物使用甲醇/DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率15mgMSAPCI(+ve)464[M+H+]1HNMRδ(DMSO)3.67(s，3H)，4.45(s，2H)，6.38(s，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.70(t，1H)，7.82(s，1H)，8.08(s，1H)實施例22N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.16g)的MeOH(10mL)溶液中，加入對甲苯磺酸(50mg)和苯甲醚(0.22g)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。水層進一步用EtOAc萃取(2×100mL)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用TFA(0.2％)/MeCN洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到白色固體。收率9mg。MSAPCI(+ve)499[M+H+]1HNMRδ(CD3OD)1.12(d，3H)，3.47(s，3H)，3.50-3.53(m，2H)，4.30-4.33(m，2H)，5.08-5.19(m，1H)，5.95(s，1H)，6.45(d，1H)，6.93-7.11(m，2H)，7.14-7.21(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.39(d，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)[(1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)磺?；鵠氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在0℃，將氯磺酰異氰酸酯(Chlorosulfonylisocyanate)(6mL)逐滴加至2-甲基-2-丙醇(6.5mL)的DCM(75mL)溶液中。5min后，依次逐滴加入1-甲基-2(1H)-吡啶酮(9mL)和N，N-二異丙基乙基胺(14.5mL)。反應(yīng)混合物隨后在18h內(nèi)溫熱至室溫。向反應(yīng)混合物中，加入H2O(100mL)，分離有機層。水層隨后進一步用DCM萃取(2×100mL)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率7g1HNMRδ(CDCl3)1.45(s，9H)，3.62(s，3H)，6.60-6.64(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.21-8.24(m，1H)ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺將[(1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)磺?；鵠氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.60g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(1g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(實施例13步驟iii的產(chǎn)物)(0.40g)在二烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻3h。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，通過arbocel過濾，蒸發(fā)濾液。使用TFA(0.2％)/MeCN體系洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.12g。MSAPCI(+ve)741[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.16-1.23(m，3H)，3.06(d，2H)，3.35(s，3H)，4.33-4.41(m，2H)，5.39-5.47(m，1H)，6.06(s，1H)，6.47(d，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.17-7.34(m，17H)，7.67-7.71(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)實施例232-[[6-[(1-氮雜環(huán)丁烷基磺?；?氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.61g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.15g)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(105mg)、碳酸銫(0.77g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例11，步驟i的產(chǎn)物)(0.61g)和二烷(15mL)的混合物。使用MeOH/DCM(5∶95)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，接著通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，得到標題化合物，為白色固體。收率46mgMSAPCI(+ve)489[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.12(t，3H)，1.49(d，3H)，2.14(五重峰，2H)，3.92(t，4H)，4.05-4.16(m，2H)，4.42(dd，2H)，5.26(q，1H)，6.21(s，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，11.24(s，1H)實施例24N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向2-[[6-[(1-氮雜環(huán)丁烷基磺?；?氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23的產(chǎn)物)(0.40g)的THF(10mL)懸浮液中，逐滴加入2M硼氫化鋰的THF(0.82mL)溶液，混合物在環(huán)境溫度攪拌20h。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，用1M鹽酸水溶液猝滅。所得到的混合物用EtOAc萃取(x2)。合并的有機層依次用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物。所得到的油狀物使用DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.25gMSAPCI(-ve)445[M-H-]1HNMRδ(CD3OD)1.15(d，3H)，2.11(五重峰，2H)，3.54(d，2H)，3.88(t，4H)，4.36(dd，2H)，5.16(dt，1H)，6.12(s，1H)，6.93-7.12(m，2H)，7.22-7.31(m，1H)實施例25N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺標題化合物按照實施例24中概述的步驟制備，使用2-[[6-[(1-氮雜環(huán)丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯(步驟ii的產(chǎn)物)(0.28g)、THF(8mL)和2M硼氫化鋰的THF(0.57mL)溶液。使用EtOAc/異己烷(2∶3)作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.15gMSAPCI(-ve)445[M-H-]1HNMRδ(CD3OD)1.27(d，3H)，2.23(五重峰，2H)，3.66(d，2H)，4.00(t，4H)，4.48(dd，2H)，5.28(q，1H)，6.24(s，1H)，7.05-7.23(m，2H)，7.33-7.43(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.77g)、THF(15mL)、2-羥基-(2S)-丙酸乙酯(0.40mL)和60％氫化鈉(0.14g)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率1gMSAPCI(+ve)389/391[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.13(t，3H)，1.51(d，3H)，3.99-4.17(m，2H)，4.37-4.50(m，2H)，5.28-5.38(m，1H)，7.02(s，1H)，7.13-7.23(m，1H)，7.28-7.42(m，2H)ii)2-[[6-[(1-氮雜環(huán)丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.13g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(58mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(42mg)、碳酸銫(0.31g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)和二烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.28gMSAPCI(+ve)489[M+H+]實施例262-[[6-[(1-氮雜環(huán)丁烷基磺?；?氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酰胺在0℃，向2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23的產(chǎn)物)(103mg)的甲醇(8mL)溶液中通入氨氣。所得到的混合物在環(huán)境溫度的密閉試管中攪拌48h。減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得到的固體用乙醚研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率88mgMSAPCI(+ve)460[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.43(d，3H)，2.13(五重峰，2H)，3.91(t，4H)，4.45(dd，2H)，5.21(q，1H)，6.23(s，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.31-7.43(m，2H)，7.59(s，1H)，11.17(s，1H)實施例272-[[6-[(1-氮雜環(huán)丁烷基磺?；?氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-N-甲基-(2R)-丙酰胺向2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23的產(chǎn)物)(100mg)的乙醇(1.5mL)溶液中，加入8M甲胺的乙醇溶液。所得到的混合物在環(huán)境溫度的密閉試管中攪拌16h。減壓蒸發(fā)除去溶劑。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)得到標題化合物，為白色固體。收率60mgMSAPCI(+ve)474[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.41(d，3H)，2.14(五重峰，2H)，2.57(d，3H)，3.92(t，4H)，4.43(dd，2H)，5.26(q，1H)，6.23(s，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.30-7.41(m，2H)，8.00-8.07(m，1H)，11.18(s，1H)實施例282-[[6-[(1-氮雜環(huán)丁烷基磺?；?氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸向2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23的產(chǎn)物)(0.24g)的甲醇(1mL)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)。所得到的混合物在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物用2MHCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取(x2)。合并的有機相用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。所得到的油狀物用DCM/異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.20gMSAPCI(-ve)459[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.49(d，3H)，2.13(五重峰，2H)，3.91(t，4H)，4.43(dd，2H)，5.23(q，1H)，6.19(s，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.30-7.42(m，2H)實施例29N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺標題化合物按照實施例24中概述的步驟制備，使用2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(甲磺?；?氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.28g)、THF(8mL)和2M硼氫化鋰在THF(1.3mL)中的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)。所得到的油狀物依次用甲苯、DCM、乙醚/異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.18gMSAPCI(-ve)440[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.17(d，3H)，3.29(s，3H)，3.47-3.50(m，3H)，4.47(dd，2H)，5.09-5.18(m，1H)，5.99(s，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.29-7.43(m，2H)，11.14(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(甲磺?；?氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用甲磺酰胺(93mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(71mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(52mg)、碳酸銫(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化，得到副標題化合物，為油狀物。收率0.28gMSAPCI(+ve)448[M+H+]實施例30N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺標題化合物按照實施例24中概述的步驟制備，使用2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(4-嗎啉基磺?；?氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.34g)、THF(8mL)和2M硼氫化鋰在THF(1mL)中的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，醋酸銨/乙腈為流動相)得到標題化合物，為白色固體。收率0.25gMSAPCI(-ve)475[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.16(d，3H)，3.11(s，4H)，3.42-3.53(m，2H)，3.59(t，4H)，4.43(dd，2H)，4.84(t，1H)，5.10(q，1H)，5.98(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(4-嗎啉基磺?；?氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用4-嗎啉磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.19g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(71mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(52mg)、碳酸銫(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為油狀物。收率0.34gMSAPCI(+ve)519[M+H+]實施例31N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吡咯烷磺酰胺標題化合物按照實施例24中概述的步驟制備，使用2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1-吡咯烷基磺?；?氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.38g)、THF(8mL)和2M硼氫化鋰在THF(1.3mL)中的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)。所得到的油狀物依次用甲醇、甲苯、DCM、乙醚/異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.15gMSAPCI(-ve)459[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.16(d，3H)，1.75-1.82(m，4H)，3.27-3.38(m，4H)，3.44-3.51(m，2H)，4.45(dd，2H)，5.10-5.18(m，1H)，5.97(s，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.29-7.42(m，2H)，10.91(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1-吡咯烷基磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，使用1-吡咯烷磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.19g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(71mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(52mg)、碳酸銫(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為油狀物。收率0.38gMSAPCI(+ve)475[M+H+]實施例32N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-環(huán)丙烷磺酰胺標題化合物按照實施例24中概述的步驟制備，使用2-[[6-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)、THF(8mL)和2M硼氫化鋰在THF(2mL)中的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)。所得到的油狀物依次用甲醇、甲苯、DCM、乙醚/異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.20gMSAPCI(-ve)430[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.00-1.10(m，4H)，1.17(d，3H)，2.93-3.04(m，1H)，3.47-3.50(m，2H)，4.47(s，2H)，5.08-5.20(m，1H)，6.06(s，1H)，7.11-7.21(m，1H)，7.28-7.45(m，2H)，11.10(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[6-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，使用環(huán)丙烷磺酰胺(按照專利申請WO2003/099274制備，0.14g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(71mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(52mg)、碳酸銫(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為油狀物。收率0.30gMSAPCI(+ve)503[M+H+]實施例33N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺標題化合物按照實施例24中概述的步驟制備，使用2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.28g)、THF(8mL)和2M硼氫化鋰在THF(0.81mL)中的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)。所得到的油狀物依次用甲苯、甲醇、乙醚/異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.12gMSAPCI(-ve)470[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.14(d，3H)，3.46(m，2H)，3.67(s，3H)，4.39(t，2H)，5.01-5.14(m，1H)，6.17(s，1H)，7.09-7.19(m，1H)，7.27-7.42(m，2H)，7.80(s，1H)，8.01(s，1H)，11.55(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.19g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(71mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(52mg)、碳酸銫(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例23步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為油狀物。收率0.28gMSAPCI(+ve)514[M+H+]實施例34N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1S)-2-乙氧基-1-(羥甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(來自步驟v的產(chǎn)物)(0.79g)的THF(10mL)溶液中，加入1M四丁基氟化銨的THF(2.4mL)溶液，同時在環(huán)境溫度攪拌72h。反應(yīng)混合物用H2O稀釋，EtOAc萃取(x2)。有機層依次用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。所得到的油狀物通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用DCM和乙醚/異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.28gMSAPCI(-ve)489[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.06(t，3H)，2.13(五重峰，2H)，3.36-3.46(m，2H)，3.54-3.59(m，4H)，3.91(t，4H)，4.46(dd，2H)，4.88(t，1H)，5.25(五重峰，1H)，6.12(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，11.14(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(4R)-4-(乙氧基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)在0℃，向2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(1.5g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，分批加入60％氫化鈉(0.50g)，然后溫熱至環(huán)境溫度。在0℃，向混合物中，加入碘乙烷(3.5mL)，然后在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物過濾后，濾液用H2O稀釋，EtOAc萃取。有機層依次用H2O(x2)和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/Et2O(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率1g1HNMRδ(DMSO)1.10(t，3H)，1.27(s，3H)，1.32(s，3H)，3.32-3.50(m，4H)，3.54-3.62(m，1H)，3.93-4.01(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)ii)(2S)-3-乙氧基-1，2-丙二醇將(4R)-4-(乙氧基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(來自步驟i的產(chǎn)物)(1g)在80％冰醋酸(30mL)中的溶液在環(huán)境溫度攪拌48h。溶劑蒸發(fā)后，與甲醇、乙醇和甲苯共沸，再次溶解于DCM中，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.55g。1HNMRδ(DMSO)1.10(t，3H)，3.22-3.44(m，6H)，3.54(五重峰，1H)，4.45(t，1H)，4.58(d，1H)iii)(2R)-1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-乙氧基-2-丙醇在0℃，向(2S)-3-乙氧基-1，2-丙二醇(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.50g)的DCM(30mL)溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.88g)、三乙胺(0.43mL)和4-(二甲氨基)吡啶(31mg)。溶液隨后溫熱至環(huán)境溫度，同時攪拌16h。反應(yīng)混合物用H2O稀釋，EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為油狀物。收率0.69g1HNMRδ(DMSO)0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.14(t，3H)，3.28-3.65(m，7H)，4.70(d，1H)iv)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iv)中概述的步驟制備，使用4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.43g)、(2R)-1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-乙氧基-2-丙醇(步驟ii的產(chǎn)物i)(0.47g)、THF(20mL)和60％氫化鈉(67mg)，得到副標題化合物，為無色油狀物。收率0.7gMSAPCI(+ve)505/507[M+H+]1HNMRδ(DMSO)0.03(s，6H)，0.80(s，9H)，1.09(t，3H)，3.39-3.50(m，2H)，3.60(d，2H)，3.75-3.81(m，2H)，4.49(s，2H)，5.35-5.44(m，1H)，6.90(s，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.32-7.43(m，2H)v)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.29g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.13g)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(93mg)、碳酸銫(0.68g)、4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-嘧啶(步驟iv的產(chǎn)物)(0.70g)和二烷(15mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(3∶7)70∶30作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.22gMSAPCI(+ve)605[M+H+]1HNMRδ(DMSO)0.02(s，6H)，0.84(s，9H)，1.04-1.11(m，3H)，2.08-2.18(m，2H)，3.53-3.59(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，3.86-3.94(m，4H)，3.99-4.07(m，2H)，4.49(s，2H)，5.34(s，1H)，6.14(s，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.29-7.45(m，2H)，11.17(s，1H)實施例35N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.15g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(44mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’4’6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(44mg)、碳酸銫(0.36g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(步驟i的產(chǎn)物)(0.23g)在二烷(7.2mL)中的混合物。加入乙酸(0.67mL)，反應(yīng)混合物用EtOAc萃取(x3)。合并的有機層用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物。所得到的固體通過使用異己烷研磨進一步純化，在40℃高真空干燥后，得到標題化合物，為淺黃色固體。收率0.29g。MSAPCI(+ve)403[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.12(m，2H)，3.9(m，7H)，4.49(s，2H)，6.15(s，1H)，7.16(m，1H)，7.39(m，2H)，11.12(s，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1，步驟ii的產(chǎn)物)(5g)的無水甲醇(40mL)溶液中，分批加入60％氫化鈉(0.68g)。反應(yīng)混合物攪拌5h，加入H2O，蒸發(fā)除去部分溶劑。殘余物用EtOAc萃取，然后用H2O洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)除去溶劑。用Et2O/異己烷(5∶95)洗脫，通過硅膠快速色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為白色固體。收率4.05g。MSAPCI(+ve)303/305[M+H]實施例36N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺，三氟乙酸鹽將4-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基氨磺?；鵠哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.36g)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(4mL)溶液在室溫攪拌30min。減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與甲苯共沸(3x)。殘余的淺黃色固體用EtOAc研磨，過濾后在40℃高真空干燥，得到標題化合物，為奶油狀固體。收率0.24g。MSAPCI(+ve)432[M+H]1HNMRδ(DMSO)3.17(m，4H)，3.40(m，4H)，3.90(s，3H)，4.49(s，2H)，6.08(s，1H)，7.18(m，1H)，7.38(m，2H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)4-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基氨磺?；鵠哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯副標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟，由4-氨磺酰基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(實施例15，步驟i的產(chǎn)物)(0.22g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)制備。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.36gMSAPCI(-ve)530[M-H]1HNMRδ(CDCl3)1.45(s，9H)，3.27(t，4H)，3.48(t，4H)，3.94(s，3H)，4.40(s，2H)，6.23(s，1H)，7.04(m，2H)，7.22(m，1H)。實施例374-乙?；?N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺將醋酸酐(0.78mL)加至N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺，三氟乙酸鹽(實施例36的標題產(chǎn)物，0.84g)和N，N-二異丙基乙基胺(1mL)在DCM(5mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌30min后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶解于EtOAc中，依次用檸檬酸水溶液、H2O洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)除去溶劑。用EtOAc洗脫，通過硅膠快速色譜法純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率78mg。MSAPCI(+ve)474[M+H]1HNMRδ(DMSO)1.98(s，3H)，3.20(m，4H)，3.87(s，3H)，3.32(brd，4H)，4.48(s，2H)，6.07(s，1H)，7.17(m，1H)，7.33(m，1H)，7.42(t，1H)，11.18(s，1H)。實施例38N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]嗎啉-4-磺酰胺標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，由嗎啉-4-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.20g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.26g。MSAPCI(+ve)433[M+H]1HNMRδ(DMSO)3.17(t，4H)，3.59(t，4H)，3.88(s，3H)，4.48(s，2H)，6.09(s，1H)，7.17(m，1H)，7.34(m，1H)，7.43(t，1H)，11.17(s，1H)。實施例39N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]甲磺酰胺標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，由甲磺酰胺(0.11g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化。收率0.12g。MSAPCI(+ve)362[M+H]1HNMRδ(DMSO)3.28(s，3H)，3.87(s，3H)，4.49(s，2H)，6.03(s，1H)，7.17(m，1H)，7.37(m，2H)，11.14(s，1H)。實施例40N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.19g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.11g。MSAPCI(+ve)428[M+H]1HNMRδ(DMSO)3.67(s，3H)，3.83(s，3H)，4.41(s，2H)，6.20(s，1H)，7.15(m，1H)，7.36(m，2H)，7.78(s，1H)，8.00(s，1H)，11.55(s，1H)實施例41N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(S)-異唑烷-4-基)氧基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將(S)-4-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；被?-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]異唑烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(步驟ii的產(chǎn)物)(0.14g)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液在室溫攪拌30min。減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與甲苯共沸(3x)。使用乙腈/0.1％醋酸銨水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率80mg。MSAPCI(+ve)458[M+H]1HNMRδ(DMSO)7.37(m，2H)，7.18(m，1H)，6.16(s，1H)，5.65(bm，1H)，4.49(s，2H)，3.91-3.81(bs+t，6H)，3.01(bs，1H)，2.13(m，2H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)(S)-4-[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]-異唑烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1，步驟ii的產(chǎn)物)(0.25g)和(S)-4-羥基異唑烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.16g)的無水THF(5mL)溶液中，加入60％氫化鈉(0.034g)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌加熱7天，加入H2O，蒸發(fā)除去部分溶劑。殘余物用EtOAc萃取，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用Et2O/異己烷(1∶9)洗脫，通過硅膠快速色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為膠狀物。收率0.15g。MSAPCI(+ve)460/462[M+H]ii)(S)-4-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；被?-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]異唑烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯副標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，由氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.22g)和(S)-4-[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]-異唑烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.13g)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.14gMSAPCI(-ve)558[M-H]實施例42N-[6-((R)-2-氨基-1-甲基乙氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物按照實施例41中概述的步驟制備，由[(R)-2-[6-氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；被?-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.26g)(步驟ii的產(chǎn)物)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.11gMSAPCI(+ve)446[M+H]1HNMRδ(DMSO)1.19(d，3H)，1.97(m，2H)，2.99(m，2H)，3.58(t，4H)，4.38(q，2H)，5.15(s，1H)，5.97(s，1H)，7.12(m，1H)，7.30(m，1H)，7.43(t，1H)，7.49(brs，3H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)[(R)-2-[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯副標題化合物按照實施例41，步驟i)中概述的步驟，在45℃攪拌18h制備，由((R)-2-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.15g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1，步驟ii的產(chǎn)物)(0.25g)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.23g。MSAPCI(-ve)444/446[M-H]ii)[(R)-2-[6-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰基氨基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯副標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，由氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.11g)和[(R)-2-[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.2g)。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.14gMSAPCI(-ve)544[M-H]實施例43N-[(R)-2-[6-[氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；被鵠-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]乙酰胺向N-[6-((R)-2-氨基-1-甲基乙氧基)-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(實施例42的標題產(chǎn)物)(0.05g)的二氯甲烷(10mL)懸浮液中，依次加入吡啶(0.02mL)、醋酸酐(0.02mL)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜。加入吡啶(0.02mL)和醋酸酐(0.02mL)，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2h。加入吡啶(1.0mL)和醋酸酐(0.50mL)，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，檸檬酸水溶液、H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用40％EtOAc的異己烷溶液作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物。使用乙腈/0.1％醋酸銨水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC進一步純化分離后的產(chǎn)物，得到標題化合物，為白色固體。收率55mg。MSAPCI(-ve)486[M-H]1HNMRδ(DMSO)1.11(d，3H)，1.80(s，3H)，1.96(m，2H)，3.20(m，2H)，3.55(t，4H)，4.34(q，2H)，5.02(m，1H)，5.88(s，1H)，7.12(m，1H)，7.29(m，1H)，7.41(t，1H)，7.99(t，1H)。實施例44N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R，S)-2-二甲氨基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備，由氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.15g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-N，N-二甲基-1-丙酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.29g)。使用乙腈/0.1％醋酸銨水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化反應(yīng)產(chǎn)物，得到標題化合物，為淺黃色固體。收率0.30gMSAPCI(+ve)474[M+H]1HNMRδ(DMSO)1.17(d，3H)，2.07(m，2H)，2.24(s，6H)，2.44(m，1H)，2.64(m，1H)，3.79(t，4H)，4.24(t，2H)，5.27(m，1H)，6.00(s，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，1H)，7.42(t，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺副標題化合物按照實施例41步驟i)中概述的步驟制備，使用1-二甲氨基-2-丙醇(80mg)、4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.25g)和60％氫化鈉(30mg)在THF(2mL)中的混合物，在室溫持續(xù)2d，得到副標題化合物，為淺黃色膠狀物。收率0.29g。MSAPCI(+ve)374[M+H]實施例45N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(步驟vi的產(chǎn)物)(0.13g)的DCM(5mL)溶液中，加入氯化鐵(III)六水合物(0.26g)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5h，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)。分離各層，水層產(chǎn)物用DCM(x3)和乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。所得到的淺黃色固體緩慢從DCM沉淀，過濾后，所得到的產(chǎn)物用最少量冷DCM(2×1mL)洗滌，得到標題化合物，為白色粉末。收率64mg。MSAPCI(+ve)477[M+H+]1HNMRδ(CDCl3)1.33(d，3H)，2.27(五重峰，2H)，2.55(d，1H)，3.61-3.70(m，2H)，3.74-3.82(m，1H)，4.02(t，4H)，4.31-4.41(m，2H)，5.32(五重峰，1H)，6.34(s，1H)，6.98-7.24(m，3H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)(2S，3R)-3-(芐氧基)-2-羥基丁酸在2h內(nèi)，向(2S，3R)-2-氨基-3-芐氧基-丁酸(1.1g)的2M硫酸(6.31mL)溶液中逐滴加入亞硝酸鈉(0.65g)的水(6mL)溶液，保持內(nèi)部溫度反應(yīng)低于0℃。反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌6h，然后溫熱至室溫過夜?；旌衔锸褂?0％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH4，然后加入乙酸乙酯?；旌衔飫×覕嚢韬螅褂脻饬蛩崴峄羛H2。分離各層，水層進一步用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為黃色結(jié)晶固體，其直接使用不再進一步純化。收率0.84g。MSAPCI(+ve)211，[M+H+]1HNMRδ(300MHz，CDCl3)1.31(d，3H)，3.99-4.05(m，1H)，4.16(d，1H)，4.51(d，1H)，4.69(d，1H)，7.22-7.38(m，5H)。ii)(2R，3R)-3-(芐氧基)丁烷-1，2-二醇在0℃，向(2S，3R)-3-(芐氧基)-2-羥基丁酸(步驟i的產(chǎn)物)(0.79g)和三甲基硼酸酯(0.67mL)的無水四氫呋喃(4mL)溶液中逐滴加入硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物(3mL，2M四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后在0℃進一步加入硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物(3mL，2M四氫呋喃溶液)，反應(yīng)混合物在室溫進一步攪拌2d。混合物冷卻至0℃，緩慢加入甲醇(10mL)。停止沸騰后，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，進一步加入甲醇，混合物再次濃縮，得到副標題化合物，為黃色油狀物，其直接使用不再進一步純化。收率0.68g。MSAPCI(+ve)197，[M+H+]1HNMRδ(CDCl3)1.25(d，3H)，2.17(t，1H)，2.77(d，1H)，3.52-3.77(m，4H)，4.43(d，1H)，4.69(d，1H)，7.27-7.39(m，5H)。iii)(4R)-4-[(1R)-1-(芐氧基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)將攪拌著的(2R，3R)-3-(芐氧基)丁烷-1，2-二醇(步驟ii的產(chǎn)物)(0.68g)、對甲苯磺酸一水合物(34mg)和2，2-二甲氧基丙烷(0.43mL)的甲苯(10mL)溶液加熱回流30min，然后加入無水硫酸鈉，繼續(xù)回流2.5h。反應(yīng)混合物冷卻后，用EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，分離各層。有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(1∶9至1∶1梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為無色液體。收率0.46g。1HNMRδ(CDCl3)1.13(d，3H)，1.37(s，3H)，1.42(s，3H)，3.60(五重峰，1H)，3.71(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.15(五重峰，1H)，4.64(d，1H)，4.67(d，1H)，7.24-7.38(m，5H)。iv)(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙醇將氨水(c.50mL)在-78℃冷凝于已烘干過夜的三頸燒瓶中，向其中加入(4R)-4-[(1R)-1-(芐氧基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(步驟iii的產(chǎn)物)(0.39g)的四氫呋喃(7.5mL)溶液。加入小塊鈉，直到反應(yīng)混合物為深藍色，然后將其溫熱至-40℃，保持該溫度1.5h，期間進一步加入鈉，直到藍色褪去。反應(yīng)混合物用過量氯化鋁固體猝滅，溫熱至室溫。小心依次加入乙醚(20mL)和水(10mL)。分離各層，水層進一步用乙醚萃取(x3)。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為淺黃色液體，其直接使用不再進一步純化。收率0.24g。1HNMRδ(CDCl3)1.16(d，3H)，1.37(s，3H)，1.44(s，3H)，3.67-3.77(m，2H)，3.93(q，1H)，4.00-4.05(m，1H)。v)4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶在0℃，向(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙醇(步驟iv的產(chǎn)物)(0.24g)的無水THF(10mL)溶液中，分批加入氫化鈉(91mg60％礦物油分散體)，再分批加入4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.50g)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌48h，然后用飽和氯化銨水溶液(10mL)猝滅，乙酸乙酯稀釋。分離各層，水層進一步用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(1∶19至1∶9梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率0.42g。MSAPCI(+ve)417/419[M+H+]1HNMRδ(CDCl3)1.24(d，3H)，1.36(s，3H)，1.40(s，3H)，3.74(dd，1H)，4.03(dd，1H)，4.21(q，1H)，4.40(s，2H)，5.28(五重峰，1H)，6.44(s，1H)，6.98-7.11(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)。vi)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.20g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(33mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(17mg)、碳酸銫(0.18g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)-甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-5-基)氧基]-嘧啶(步驟v的產(chǎn)物)(0.15g)在二烷(5mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻25min。加入飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(1∶19至3∶7梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.14g。MSAPCI(+ve)517[M+H+]1HNMRδ(CDCl3)1.23(d，3H)，1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，2.25(五重峰，2H)，3.77(dd，1H)，3.98-4.09(m，5H)，4.24(q，1H)，4.37(s，2H)，5.30(五重峰，1H)，6.32(s，1H)，6.98-7.11(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)。實施例46N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.23g)的DCM(5mL)溶液中，加入氯化鐵(III)六水合物(0.25g)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2h，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)。分離各層，水層產(chǎn)物用DCM(x3)和乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。殘余黃色固體由10％DCM的Et2O溶液沉淀，過濾后，所得到的物質(zhì)用最少量Et2O洗滌(2×1mL)，得到標題化合物，為白色粉末。收率24mg。MSAPCI(+ve)436，[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.19(d，3H)，3.29(s，3H)，3.36-3.40(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，4.43(d，1H)，4.48(d，1H)，4.54-4.57(m，1H)，4.88(d，1H)，5.16-5.24(m，1H)，5.98(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.29-7.43(m，2H)，11.10(s，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺將甲磺酰胺(0.11g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(26mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(14mg)、碳酸銫(0.14g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)-甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-5-基)氧基]-嘧啶(實施例45步驟v的副標題產(chǎn)物)(0.12g)在二烷(6mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻15min。加入飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(1∶19至3∶7梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.12g。MSAPCI(+ve)476[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ1.23(d，3H)，1.37(s，3H)，1.42(s，3H)，3.22(s，3H)，3.76(dd，1H)，4.04(dd，1H)，4.23(q，1H)，4.38(s，2H)，5.30(五重峰，1H)，6.23(s，1H)，6.97-7.11(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)。實施例47N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(0.13g)的DCM(5mL)溶液中，加入氯化鐵(III)六水合物(0.24g)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1h，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)。分離各層，水層產(chǎn)物用DCM(3×10mL)和EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。所得到的淺黃色固體緩慢由DCM沉淀，過濾后，所得到的物質(zhì)用最少量冷DCM洗滌(2×1mL)，得到標題化合物，為白色粉末。收率45mg。MSAPCI(+ve)477[M+H+]1HNMRδ(CDCl3)1.36(d，3H)，2.27(五重峰，2H)，2.34(brs，1H)，2.67(d，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.67-3.78(m，2H)，4.02(t，4H)，4.36(s，2H)，5.23(五重峰，1H)，6.31(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟(iii)中概述的步驟制備，使用(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙醇(根據(jù)LiebigsAnn.Chem.1987，7-14制備)(0.25g)和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.53g)的THF(20mL)溶液和60％氫化鈉(80mg)。使用EtOAc/異己烷(1∶3)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.37g。MSAPCI(+ve)417/419[M+H+]ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.16g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(33mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(17mg)、碳酸銫(0.28g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)-甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-5-基)氧基]-嘧啶(步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻20min。加入飽和氯化銨，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.13g。MSAPCI(+ve)517[M+H+]實施例48N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺將4-{[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氨基]磺?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步驟i的產(chǎn)物)(0.23g)的10％三氟乙酸/DCM(5mL)溶液在室溫攪拌1h?；旌衔镎婵照舭l(fā)至干。通過反相HPLC純化所得到的粗油狀物(75％至5％梯度，0.1％醋酸銨水溶液/乙腈作為洗脫劑)，得到標題化合物，為白色固體。收率40mg。MSAPCI(+ve)506[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.14(d，3H)，2.99-3.05(m，4H)，3.11-3.17(m，4H)，3.25-3.40(m，2H)，3.54-3.61(m，1H)，4.34(d，1H)，4.41(d，1H)，4.54(brs，1H)，4.81(d，1H)，5.03(dq，1H)，5.82(s，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.43(dd，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-{[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氨基]磺?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯副標題化合物由4-氨磺酰基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(實施例15，步驟i的產(chǎn)物)(0.26g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶(實施例47，步驟i的產(chǎn)物)(0.21g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。收率0.28gMSAPCI(-ve)644[M-H]實施例495-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺向5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺(步驟iv的產(chǎn)物)(0.24g)的甲醇(5mL)溶液中，加入對甲苯磺酸水合物(58mg)和苯甲醚(0.34mL)。在室溫攪拌2d后，加入H2O(5mL)，混合物用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機層用鹽水洗滌(10mL)，干燥(MgSO4)，過濾后真空蒸發(fā)至干。所得到的粗固體通過反相HPLC純化(50％至5％梯度，0.1％醋酸銨水溶液/乙腈作為洗脫劑)，得到標題化合物，為白色固體。收率10mg。MSAPCI(+ve)541[M+H+]1HNMRδ(CDCl3)1.28(d，3H)，2.39(五重峰，2H)，3.70(dd，1H)，3.76(dd，1H)，4.20(t，4H)，4.33(d，1H)，4.37(d，1H)，4.51(t，2H)，5.31(d五重峰，1H)，6.41(s，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.11(d，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.21(d，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)5-[(叔丁基氨基)磺?；鵠-2-糠酸甲酯向5-(氯磺酰基)-2-糠酸甲酯(3.0g)的DCM(100mL)溶液中，加入叔丁胺(3.6mL)。在室溫攪拌2天后，混合物通過硅藻土墊過濾，用DCM洗滌(2×10mL)。濾液真空蒸發(fā)至干。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化所得到的粗殘余物，得到副標題化合物，為泡沫。收率2.75g。MSAPCI(-ve)260[M-H]ii)5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-(叔丁基)呋喃-2-磺酰胺向5-[(叔丁基氨基)磺酰基]-2-糠酸甲酯(步驟i的產(chǎn)物)(2.15g)的甲醇(80mL)溶液中，加入氮雜環(huán)丁烷(1.15mL)。在室溫攪拌5h后，混合物真空蒸發(fā)至干。所得到的殘余物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之間分配。分離后的有機層干燥(MgSO4)，過濾后真空蒸發(fā)至干。所得到的粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(EtOAC作為洗脫劑)，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率3g。MSAPCI(+ve)287[M+H+]iii)5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)呋喃-2-磺酰胺將5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-(叔丁基)呋喃-2-磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(3g)的三氟乙酸(90mL)溶液在室溫攪拌。18h后，混合物真空蒸發(fā)至干。所得到的油狀物用Et2O研磨并過濾，得到副標題化合物，為白色固體。收率1.75g。MSAPCI(+ve)231[M+H+]iv)5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺副標題化合物由5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)呋喃-2-磺酰胺(步驟iii的產(chǎn)物)(0.40g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(實施例13，步驟iii的產(chǎn)物)(0.41g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。收率0.25gMSAPCI(-ve)781[M-H]實施例50N-(叔丁基)-5-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-2-呋喃酰胺在0℃，向(2R)-2-({6-[({5-[(叔丁基氨基)羰基]-2-呋喃基}磺酰基)氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙酸乙酯(步驟iii的產(chǎn)物)(0.25g)的THF(10mL)溶液中逐滴加入硼氫化鋰(0.6mL，2.0M己烷溶液)?；旌衔餃責嶂潦覝?，并攪拌18h。冷卻至0℃后，緩慢加入1NHCl(20mL)，混合物用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾后真空蒸發(fā)至干。所得到的粗油狀物通過反相HPLC純化(75％-5％梯度的0.2％三氟乙酸水溶液/乙腈作為洗脫劑)，得到標題化合物，為白色固體。收率90mg。MSAPCI(-ve)555[M-H]1HNMRδ(CDCl3)1.27(d，3H)，1.44(s，9H)，3.69(dd，1H)，3.75(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.38(d，1H)，5.26-5.33(m，1H)，6.23(brs，1H)，6.32(s，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.09(d，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.23(d，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-(叔丁基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺將5-甲酰基呋喃-2-磺酸鈉鹽(2.97g)和鹽酸羥胺(1.05g)的H2O(1.35mL)和乙酸(21mL)溶液在60℃加熱4h。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。粗殘余物用Et2O研磨(3×50mL)，真空干燥得到粗淺褐色固體。將該產(chǎn)物(3.7g)的磷酰氯(100mL)溶液在60℃加熱18h。冷卻至室溫后，混合物在冰水(100mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層分離后，進一步用EtOAc萃取(2×100mL)。合并的有機相用鹽水洗滌(100mL)，干燥(MgSO4)過濾并真空蒸發(fā)至干，得到褐色粗油狀物。向該粗油狀物(1.6g)的DCM(85mL)溶液中，加入叔丁胺(1.8mL)。在室溫攪拌2天后，混合物通過硅藻土過濾，用DCM洗滌(2×20mL)。濾液真空蒸發(fā)至干。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化所得到的粗產(chǎn)物，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率1.0g。MSAPCI(-ve)227[M-H]ii)5-(氨基磺?；?-N-(叔丁基)-2-呋喃酰胺將N-(叔丁基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(1.0g)的三氟乙酸(30mL)溶液在室溫攪拌24h。混合物真空蒸發(fā)至干，留下黃色粗油狀物，用Et2O研磨后過濾，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.25g。MSAPCI(-ve)245[M-H]iii)(2R)-2-({6-[({5-[(叔丁基氨基)羰基]-2-呋喃基}磺?；?氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用5-(氨基磺?；?-N-(叔丁基)-2-呋喃酰胺(0.25g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(58mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(30mg)、碳酸銫(0.65g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例11步驟i的產(chǎn)物)(0.26g)在二烷(10mL)中的混合物。使用Et2O研磨進行純化，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.25gMSAPCI(+ve)599[M+H+]實施例515-氰基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺向5-氰基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(0.15g)的甲醇(5mL)溶液中，加入對甲苯磺酸水合物(39mg)和苯甲醚(0.23mL)。在室溫攪拌5h后，加入H2O(5mL)，混合物用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機層用鹽水洗滌(10mL)，干燥(MgSO4)，過濾后真空蒸發(fā)至干。所得到的粗固體通過反相HPLC純化(75％至5％梯度，0.1％醋酸銨水溶液/乙腈作為洗脫劑)，得到標題化合物，為白色固體。收率20mg。MSAPCI(-ve)481[M+H-]1HNMRδ(CDCl3)1.28(d，3H)，3.71(dd，1H)，3.76(dd，1H)，4.34(d，1H)，4.38(d，1H)，5.29-5.33(m，1H)，6.31(s，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.15(d，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.24(d，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)5-氰基呋喃-2-磺酰胺將N-(叔丁基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺(實施例50，步驟i的產(chǎn)物)(1.0g)的三氟乙酸(30mL)溶液在室溫攪拌24h?；旌衔镎婵照舭l(fā)至干，留下黃色粗油狀物，用Et2O研磨后過濾。濾液真空蒸發(fā)至干，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率0.29g。MSAPCI(-ve)171[M-H-]ii)5-氰基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺副標題化合物由5-氰基呋喃-2-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.29g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(實施例13，步驟ii的產(chǎn)物)(0.15g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。通過硅膠柱色譜法純化，使用EtOAc/異己烷(1∶4至2∶3梯度)，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率0.25gMSAPCI(-ve)723[M-H]實施例52N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰胺(0.24g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(60mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(31mg)、碳酸銫(0.32g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.20g)在二烷(6ml)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(2∶8至1∶1梯度)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標題化合物，為淺黃色泡沫。收率0.19g。MSAPCI(+ve)510[M+H]1HNMRδ(DMSO)3.26(m，4H)，3.77(m，4H)，3.86(s，3H)，4.47(s，2H)，6.08(s，1H)，6.67(t，1H)，7.13(m，1H)，7.33(m，1H)，7.40(dt，1H)，8.37(d，2H)，11.16(bs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰胺副標題化合物按照實施例15步驟i)中概述的步驟制備，使用2-哌嗪-1-基嘧啶(3.0g)和磺酰胺(1.2g)的二烷(30mL)溶液，得到副標題化合物，為白色固體。收率2.06g。1HNMRδ(DMSO)3.00(t，2H)，3.83(t，2H)，6.68(t，1H)，6.81(bs，1H)，8.39(d，2H)實施例53N-{5-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(0.25g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(64mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(33mg)、碳酸銫(0.69g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.21g)在二烷(6ml)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(2.5∶7.5至4∶6梯度)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標題化合物，為淺黃色固體。收率85mg。MSAPCI(+ve)502[M+H]1HNMRδ(CDCl3)2.26(s，3H)，2.57(s，3H)，3.90(s，3H)，4.38(s，2H)，6.32(s，1H)，7.03(m，2H)，7.19(dt，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-{5-[(叔丁基氨基)磺?；鵠-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺向2-(乙?；被?-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰氯(1.0g)的DCM(10ml)懸浮液中，加入叔丁胺(0.92ml)，混合物在室溫攪拌2d?；旌衔镉肏2O稀釋，DCM萃取(x3)。合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為米色泡沫。收率1.1g。MSAPCI(+ve)292[M+H]ii)N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺將N-{5-[(叔丁基氨基)磺?；鵠-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.1g)的TFA(10ml)溶液在室溫攪拌3d?；旌衔镎舭l(fā)后，再次溶解于TFA(10ml)中，進一步攪拌1d。蒸發(fā)后，所得到的油狀物與DCM共沸(x2)，用Et2O研磨，得到副標題化合物，為淺褐色固體。收率0.7g。MSAPCI(+ve)236[M+H]實施例542-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺(0.23g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(73mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(38mg)、碳酸銫(0.39g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.24g)在二烷(6ml)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(2∶8至4.5∶5.5梯度)作為洗脫劑，粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化，用Et2O研磨，得到標題化合物，為淺褐色固體。收率0.15g。MSAPCI(+ve)460[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.42(s，3H)，3.91(s，3H)，4.56(s，2H)，6.07(s，1H)，7.18(dq，1H)，7.35(m，2H)，7.55(bs，2H)，11.91(bs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺將N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(來自實施例53，步驟ii的產(chǎn)物)(0.44g)的水合肼(hydrazinehydrate)(1.5ml)懸浮液在室溫攪拌4h?；旌衔镉肏2O稀釋，EtOAc萃取(x4)。合并后的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.23g。MSAPCI(+ve)194[M+H]實施例55N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)甲磺酰胺向N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)甲磺酰胺(0.23g)的MeOH(2ml)溶液中，加入TFA(0.4ml)，反應(yīng)在室溫攪拌20h?；旌衔镎舭l(fā)后，懸浮于飽和碳酸鈉溶液中，使用冰醋酸再次酸化至pH5，同時攪拌。所得到的固體合并后，用H2O洗滌并干燥，得到標題化合物，為奶油狀固體。收率0.17g。MSAPCI(+ve)436[M+H]1HNMRδ(DMSO)1.18(d，3H)，3.26(s，3H)，3.36(t，2H)，3.62(五重峰，1H)，4.45(五重峰，2H)，4.60(t，1H)，4.93(d，1H)，5.17(五重峰，1H)，5.97(s，1H)，7.17(m，1H)，7.35(m，1H)，7.40(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)甲磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用甲磺酰胺(0.25g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(55mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(29mg)、碳酸銫(0.30g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶(實施例47，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)在二烷(5ml)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.25g。MSAPCI(+ve)476[M+H]實施例56N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺向N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺(0.20g)的MeOH(2ml)溶液至加入TFA(0.4ml)，反應(yīng)在室溫攪拌20h?；旌衔镎舭l(fā)后，懸浮于飽和碳酸鈉溶液中，使用冰醋酸再次酸化至pH5，同時攪拌。所得到的固體收集后，用H2O洗滌并干燥，得到標題化合物，為白色固體。收率0.15g。MSAPCI(+ve)507[M+H]1HNMRδ(DMSO)1.18(d，3H)，3.18(m，4H)，3.33(m，2H)，3.60(m，5H)，4.44(q，2H)，4.60(t，1H)，4.89(d，1H)，5.20(五重峰，1H)，6.03(s，1H)，7.16(m，1H)，7.38(m，2H)，11.13(bs，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用4-嗎啉磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備)(0.15g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(55mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(29mg)、碳酸銫(0.30g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶(實施例47，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)在二烷(5ml)中的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9至2.5∶7.5梯度)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到副標題化合物，為白色泡沫。收率0.20g。MSAPCI(+ve)547[M+H]實施例57N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲磺酰胺將甲磺酰胺(0.22g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(33mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(17mg)、碳酸銫(0.58g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶(步驟i的產(chǎn)物)(0.38g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃加熱18h?；旌衔锢鋮s后加入飽和氯化銨，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用乙腈/0.1％TFA水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率30mg。MSAPCI(+ve)378[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)，3.21(3H，s)，4.44(2H，s)，6.73(1H，s)，6.99-7.10(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶向4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(1.54g)的THF(50mL)溶液中，加入甲硫醇鈉(0.39g)?；旌衔餃責嶂潦覝睾?，繼續(xù)攪拌2h。加入飽和氯化銨，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率1.51g。MSAPCI(-ve)317/319[M-H-]實施例58N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.32g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(33mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(17mg)、碳酸銫(0.58g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶(實施例57，步驟i的產(chǎn)物)(0.38g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃加熱18h?；旌衔锢鋮s后加入飽和氯化銨，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。用乙腈/0.1％醋酸銨水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率50mg。MSAPCI(+ve)419[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ2.25(2H，五重峰)，2.51(3H，s)，4.01(4H，t)，4.43(2H，s)，6.81(1H，s)，6.98-7.10(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)實施例59N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶-4-基]嗎啉-4-磺酰胺將4-嗎啉磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.39g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(33mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(17mg)、碳酸銫(0.58g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶(實施例57，步驟i的產(chǎn)物)(0.38g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃加熱18h?；旌衔锢鋮s后加入飽和氯化銨，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用乙腈/0.1％醋酸銨水溶液混合物洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到標題化合物，為白色固體。收率30mg。MSAPCI(+ve)449[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，3.30(4H，t)，3.72(4H，t)，4.43(2H，s)，6.73(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)實施例60N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-嗎啉磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-嗎啉磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.17g)的DCM(5ml)溶液中，加入氯化鐵(III)六水合物(0.25g)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h，然后進一步加入氯化鐵(III)六水合物(0.25g)。再過3h后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)。分離各層，水層產(chǎn)物分別用DCM(x3)和EtOAc(x3)萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。殘余固體通過反相HPLC純化(25-95％梯度，0.2％TFA水溶液/乙腈)，得到標題化合物，為白色粉末。收率23mgMSAPCI(+ve)507[M+H+]1HNMRδ(400MHz，CDCl3)1.31(d，3H)，3.29-3.32(m，4H)，3.60-3.80(m，7H)，4.36(Abq，1H)，4.36(Abq，1H)，5.31(五重峰，1H)，6.23(s，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.20-7.23(m，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-嗎啉磺酰胺將嗎啉-4-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.239g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(33mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(17mg)、碳酸銫(0.176g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙氧基}嘧啶(實施例45步驟vi的產(chǎn)物)(0.150g)在無水二烷(6ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻20min。加入飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。使用1∶19至2∶3的EtOAc和異己烷混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化得到副標題化合物殘余物，為黃色膠狀物。收率0.165gMSAPCI(+ve)547[M+H+]實施例61N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1S，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺向N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(43mg)的DCM(4ml)溶液中，加入氯化鐵(III)六水合物(73mg)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h，然后進一步加入氯化鐵(III)六水合物(40mg)。在-18℃放置3d后，加入H2O和DCM。分離各層，水層產(chǎn)物進一步用DCM萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。向殘余物中，加入TFA(1ml)和DCM(4ml)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2d?；旌衔镌陲柡吞妓釟溻c水溶液和DCM之間分配，然后用2M鹽酸水溶液中和，分離各層，水層產(chǎn)物進一步用DCM萃取。DCM萃取液緩慢蒸發(fā)后，所得到的固體用最少量冷DCM洗滌，得到標題化合物，為白色粉末。收率11mgMSAPCI(+ve)477[M+H+]1HNMRδ(300MHz，CDCl3)1.36(d，3H)，2.27(五重峰，2H)，3.59-3.65(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，4.02(t，4H)，4.37(s，2H)，5.23(五重峰，1H)，6.31(s，1H)，6.99-7.11(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶將(1S)-1-[(2R)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基]乙醇(按照J.Org.Chem.1995，60，585-587制備，0.183g～2∶1的非對映體混合物)的無水THF(5ml)溶液冷卻至0℃，向其中，加入(分批)氫化鈉(46mg60％礦物油分散體)，再分批加入4，6-二氯-2-(2，3-二氟-芐硫基)-嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物，0.252g)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌24h，然后用飽和氯化銨水溶液萃取(2ml)，EtOAc稀釋。分離各層，水層進一步用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到黃色油狀物，使用0.5-4％EtOAc在異己烷中的混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.10gMSAPCI(+ve)457/459[M+H+]ii)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.131g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(22mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(11mg)、碳酸銫(0.117g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶(步驟i的產(chǎn)物)(0.100g)在無水二烷(5ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻15min。加入飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。使用1∶19至3∶7的EtOAc和異己烷混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，然后通過反相HPLC純化(梯度25-95％，乙腈/0.1％醋酸銨溶液)，得到副標題化合物，為無色膠狀物。收率43mgMSAPCI(+ve)557[M+H+]實施例62N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-4-乙磺?；哙?1-磺酰胺標題化合物由4-乙磺酰基哌嗪-1-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.31g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.37gMSAPCI(+ve)524[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.17(t，3H)，3.06(q，2H)，3.23(d，4H)，3.28(d，4H)，3.88(s，3H)，4.48(s，2H)，6.06(s，1H)，7.17(m，1H)，7.33(m，1H)，7.42(t，1H)，11.22(bs，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)4-乙磺?；哙?1-磺酰胺向1-乙磺?；哙?1.0g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.51g)。反應(yīng)隨后在100℃加熱24h。待反應(yīng)冷卻后，真空濃縮。殘余物在Et2O中攪拌4h，混合物過濾后得到產(chǎn)物，為白色固體。收率1.3g。1HNMRδ(DMSO)1.21(t，3H)，3.02(t，4H)，3.09(q，2H)，3.28(t，4H)，6.89(s，2H)。實施例63N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-3-氧代哌嗪-1-磺酰胺標題化合物由3-氧代哌嗪-1-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.22g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到白色固體。將該固體溶解于EtOAc和Et2O中，用1N氫氧化鈉萃取。堿性溶液用Et2O洗滌，用稀鹽酸酸化，EtOAc萃取。有機溶液用H2O洗滌，干燥(MgSO4)后真空蒸發(fā)除去溶劑，得到產(chǎn)物，為黃色泡沫。收率40mgMSAPCI(+ve)446[M+H+]1HNMRδ(DMSO)3.19(s，2H)，3.43(t，2H)，3.80(s，2H)，3.88(s，3H)，4.48(s，2H)，6.03(s，1H)，7.17(q，1H)，7.34(m，1H)，7.41(m，1H)，8.07(s，1H)，11.29(s，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)3-氧代哌嗪-1-磺酰胺副標題化合物按照實施例62步驟i)中概述的步驟制備，使用2-氧代哌嗪(0.5g)和磺酰胺(0.45g)，得到米色固體。收率0.83g。1HNMRδ(DMSO)3.14(t，2H)，3.25(t，2H)，3.50(s，2H)，7.02(s，2H)，8.04(s，1H)。實施例64N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1，1-二氧代硫嗎啉-4-磺酰胺標題化合物由1，1-二氧代硫嗎啉-4-磺酰胺(0.31g，McManus，J.M.等人，J.Med.Chem(1965)8766-776)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.48gMSAPCI(+ve)481[M+H+]1HNMRδ(DMSO)3.24(bt，4H)，3.71(bm，4H)，3.89(s，3H)，4.49(s，2H)，6.01(s，1H)，7.17(m，1H)，7.34(m，1H)，7.40(t，1H)。實施例654-O-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-D-蘇-戊糖醇向4-O-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-蘇-戊糖醇(來自步驟vii的產(chǎn)物)的MeOH(9ml)溶液中，逐滴加入TFA(1ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物再次溶解于EtOAc(20ml)，然后直接在二氧化硅上真空濃縮，使用50％EtOAc/50％異己烷洗脫，通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率32mgMSAPCI(-ve)489[M+H-]1HNMRδ(DMSO)1.25-1.29(m，3H)，1.73-1.80(m，2H)，2.25(q，2H)，3.88-3.96(m，3H)，4.02(t，4H)，4.32-4.40(m，2H)，5.12-5.20(m，1H)，6.32(s，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸向(2R)-2-羥基丙酸(5g)的DMF(20ml)溶液中，加入TBDPSCl(33.0g)和咪唑(16.4g)。反應(yīng)隨后在RT攪拌過夜。反應(yīng)在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之間分配?；厥沼袡C層，依次用10％檸檬酸(200ml)、H2O(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。然后收集有機層，干燥(MgSO4)后真空濃縮。殘余物溶解于MeOH(200ml)，在冰浴中冷卻，加入碳酸鉀(6.9g)的H2O溶液。在室溫攪拌6h后，真空除去溶劑，殘余物用H2O(100ml)稀釋。然后使用10％檸檬酸調(diào)節(jié)pH至pH4，水相用EtOAc萃取三次(3×200ml)。有機層收集后，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到副標題化合物，為無色油狀物。收率7.5gMSAPCI(-ve)327，[M+H-]ii)(4R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-氧代戊酸乙酯向(2R)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸(來自步驟i的產(chǎn)物，7.85g)的THF(300ml)溶液中，加入CDI(4.26g)，反應(yīng)在室溫攪拌大約15mins。在單獨的燒瓶中，在0℃將(71.7ml)1M戊烷溶液加至丙二酸氫乙酯(ethylhydrogenmalonate)(9.47g)的THF(300ml)溶液。溶液隨后溫熱至RT。然后將該?；溥蛉芤恨D(zhuǎn)移至含有鎂鹽的燒瓶中，反應(yīng)在接下來的2d內(nèi)進行監(jiān)測。當反應(yīng)完畢后，將其通過加入250ml飽和NH4Cl水溶液猝滅。反應(yīng)混合物隨后用Et2O萃取(3×200ml)。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到透明油狀物，使用4％EtOAc/96％異己烷洗脫，通過硅膠柱色譜法純化。得到副標題化合物，為無色油狀物。收率2.0g1HNMRδ(DMSO)1.03(m，9H)，1.11-1.19(m，6H)，3.31(s，2H)，4.07(q，2H)，4.23-4.31(m，1H)，7.37-7.52(m，6H)，7.57-7.66(m，4H)iii)4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，5-二脫氧基-D-甘油-戊糖醇向(4R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-氧代戊酸乙酯(來自步驟ii的產(chǎn)物)(2.0g)的THF(100ml)溶液中，加入2MLiBH4的THF(12ml)溶液。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。向反應(yīng)混合物中，加入飽和氯化銨(200ml)，以猝滅所有的殘余LiBH4。反應(yīng)混合物隨后用EtOAc萃取(3×200ml)。有機相回收后干燥(MgSO4)并真空濃縮。使用30％EtOAc/70％異己烷洗脫，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為透明油狀物。收率540mg1HNMRδ(CDCl3)1.00-1.03(m，3H)，1.07(s，9H)，1.61-1.68(m，2H)，3.63-3.84(m，4H)，7.36-7.47(m，6H)，7.65-7.70(m，4H)iv)4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-甘油-戊糖醇向4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，5-二脫氧基-D-甘油-戊糖醇(來自步驟iii的產(chǎn)物)(0.60g)和1-(二甲氧甲基)-4-甲氧基苯(0.30g)的DCM(60ml)溶液中，加入對甲苯磺酸(tosicacid)(60mg)。反應(yīng)在室溫攪拌3h后，加入更多的1-(二甲氧甲基)-4-甲氧基苯(0.61g)，在室溫進一步攪拌2h。反應(yīng)直接進行二氧化硅濃縮，使用10％EtOAc/90％異己烷洗脫，通過快速硅膠柱色譜法純化。得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.45gMSAPCI(+ve)477，[M+H+]v)(1R)-1-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-二烷-4-基]乙醇向4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-甘油-戊糖醇(來自步驟iv的產(chǎn)物，0.40g)的THF溶液中，加入TBAF(2.76ml)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物然后直接進行二氧化硅濃縮，使用25％EtOAc/75％異己烷洗脫，通過硅膠柱色譜法純化。得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.19gMSAPCI(+ve)239[M+H+]vi)2-O-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1，4-二脫氧基-3，5-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-蘇-戊糖醇4-O-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-赤-戊糖醇在室溫，向(0.18g)(1R)-1-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-二烷-4-基]乙醇和4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.25g)的無水THF(10ml)溶液中，加入60％氫化鈉(38mg)。攪拌18h后，反應(yīng)混合物在H2O(50ml)溶液和EtOAc(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層收集后，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到副標題化合物，為無色油狀物。殘余物隨后通過硅膠柱色譜法純化，使用10％EtOAc/90％異己烷分離這兩種非對映體。2-O-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1，4-二脫氧基-3，5-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-蘇-戊糖醇1HNMRδ(CDCl3)1.36(d，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，3.80(s，3H)，3.90-3.98(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，4.40(s，2H)，5.28-5.33(m，1H)，5.47(s，1H)，6.43(s，1H)，6.88(d，2H)，6.96-7.10(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.37(d，2H)。收率0.15g。4-O-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-赤-戊糖醇1HNMRδ(CDCl3)1.32(d，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，3.79(s，3H)，3.91-4.01(m，1H)，4.26-4.31(m，1H)，4.40(s，2H)，5.35-5.41(m，1H)，5.46(s，1H)，6.43(s，1H)，6.86(d，2H)，6.96-7.09(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.34(d，2H)。收率0.20g。vii)2-O-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1，4-二脫氧基-3，5-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-蘇-戊糖醇將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(73mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.14g)和2-O-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基)-1，4-二脫氧基-3，5-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-蘇-戊糖醇(實施例65步驟vi的產(chǎn)物，第一個洗脫出來的非對映體)(0.145g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30min。反應(yīng)混合物在氯化銨水溶液(50ml)和EtOAc(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層收集后，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.45g。MSAPCI(+ve)609[M+H+]實施例664-O-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-D-赤-戊糖醇向4-O-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-赤-戊糖醇(來自步驟i的產(chǎn)物)的MeOH(9ml)溶液中逐滴加入TFA(1ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物再次溶解于EtOAc(20ml)，然后直接進行二氧化硅濃縮，使用50％EtOAc/50％異己烷洗脫，通過二氧化硅柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率12mgMSAPCI(+ve)489[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.29(d，3H)，1.72-1.77(m，2H)，2.26(q，2H)，3.83-3.94(m，2H)，3.99-4.07(m，5H)，4.37(s，2H)，5.18-5.24(m，1H)，6.32(s，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-O-{6-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?氨基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-赤-戊糖醇將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(0.13g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.23g)和4-O-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脫氧基-1，3-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-D-赤-戊糖醇(實施例65步驟vi的產(chǎn)物，第二個洗脫出來的非對映體)(0.20g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物在氯化銨水溶液(50ml)和EtOAc(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層收集后，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.50g。MSAPCI(+ve)609.9[M+H+]實施例67N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]4-甲基-哌嗪-1-磺酰胺向N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(來自步驟ii的產(chǎn)物)(100mg)的DCM(3ml)溶液中逐滴加入TFA(3ml)。反應(yīng)隨后在室溫進一步攪拌3h直到反應(yīng)完全。反應(yīng)真空濃縮后，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率45mgMSAPCI(+ve)490[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.27(d，3H)，2.31(s，3H)，2.50(t，4H)，3.36(t，4H)，3.67-3.77(m，2H)，4.31-4.41(m，2H)，5.26-5.32(m，1H)，6.24(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-甲基哌嗪-1-磺酰胺向1-甲基哌嗪(1.58g)的二烷溶液中，加入磺酰胺(4.0g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷中加熱回流18h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×100ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為白色固體。收率640mg1HNMRδ(DMSO)2.18(s，3H)，2.37(t，4H)，2.94(t，4H)，6.74(s，2H)ii)N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺將4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.64g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.55g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(實施例13步驟iii的產(chǎn)物)(0.50g)在二烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻1h。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，通過arbocel過濾，蒸發(fā)濾液。使用TFA(0.2％)/MeCN體系洗脫，通過反相HPLC純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.22g。1HNMRδ(CDCl3)1.27(d，3H)，2.21(s，3H)，2.33-2.47(m，4H)，3.24-3.35(m，4H)，4.29-4.42(m，2H)，5.42-5.54(m，1H)，6.26(s，1H)，6.93-7.08(m，2H)，7.18-7.31(m，10H)，7.37-7.41(m，6H)實施例68M-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰胺向N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-氨磺?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(步驟ii的產(chǎn)物，100mg)的DCM(3ml)溶液中逐滴加入TFA(3ml)。反應(yīng)隨后在室溫繼續(xù)攪拌3h直到反應(yīng)完全。反應(yīng)真空濃縮后，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率62mgMSAPCI(+ve)490[M+H+]1HNMRδ(DMSO)1.13(d，3H)，1.90-1.97(m，2H)，3.34-3.55(m，10H)，4.36-4.42(m，2H)，5.02-5.08(m，1H)，5.77(s，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氨磺?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯向1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.16g)的二烷(40ml)溶液中，加入磺酰胺(4.0g)，反應(yīng)混合物隨后加熱回流18h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×100ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為白色固體。收率4.27g1HNMR(DMSO)δ1.40(s，9H)，1.70-1.77(m，2H)，3.12-3.23(m，4H)，3.32-3.44(m，2H)，6.72(s，2H)ii)N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-嘧啶基]氨磺?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯將4-氨磺?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.84g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.55g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(實施例13步驟iii的產(chǎn)物)(0.50g)在二烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻3h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×100ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率0.11g1HNMR(CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.43(s，9H)，1.88(五重峰，2H)，3.09-3.16(m，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.34-3.53(m，8H)，4.28-4.44(m，2H)，5.47-5.54(m，1H)，6.03-6.11(m，2H)，6.93-7.08(m，2H)，7.18-7.30(m，10H)，7.35-7.41(m，6H)實施例69N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-乙基-哌嗪-1-磺酰胺向(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(4-乙基哌嗪-1-基)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.72g)的THF(10ml)溶液中，加入2MLiBH4的THF(1.3ml)溶液。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。向反應(yīng)混合物中，加入飽和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率45mgMSAPCI(+ve)504[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ1.15(d，3H)，1.24(t，3H)，3.13(q，2H)，2.50(t，4H)，3.36(t，4H)，3.67-3.77(m，2H)，4.31-4.41(m，2H)，5.32-5.26(m，1H)，6.24(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(4-乙基哌嗪-1-基)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯向1-乙基哌嗪(1g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷中加熱回流72h。使用(200ml)MeOH/NH3洗脫，通過裝填在SCX上純化反應(yīng)混合物。洗脫液然后真空濃縮得到4-乙基哌嗪-1-磺酰胺，為白色固體。將4-乙基哌嗪-1-磺酰胺(0.289g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.628g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例5步驟i的產(chǎn)物)(0.50g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30min。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.720gMSAPCI(+ve)546[M+H+]實施例70N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-磺酰胺向(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(4-吡啶-4-基哌嗪)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.72g)的THF(10ml)溶液中，加入2MLiBH4的THF(1.3ml)溶液。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。向反應(yīng)混合物中，加入飽和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率10mgMSAPCI(+ve)553[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.16(d，3H)，3.37-3.41(m，4H)，3.46-3.51(m，2H)，3.75-3.79(m，4H)，4.40-4.48(m，2H)，5.11-5.17(m，1H)，6.01(s，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，8.28(d，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯向1-吡啶-4-基哌嗪(1.23g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷中加熱回流72h。用(200ml)MeOH/NH3洗脫，通過裝填在SCX上純化反應(yīng)混合物。洗脫液然后真空濃縮得到4-吡啶-4-基哌嗪-1-磺酰胺為白色固體。將4-吡啶-4-基哌嗪-1-磺酰胺(0.260g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.438g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例5步驟i的產(chǎn)物)(0.350g)在二烷(10ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.720gMSAPCI(+ve)595[M+H+]實施例71N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-(3R)-3-乙基哌嗪-1-磺酰胺向(2R)-2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[[((3R)-3-乙基-1-哌嗪基]磺?；鵠氨基]嘧啶-4-基]氧基]丙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.71g)的THF(10ml)溶液中，加入2MLiBH4的THF(1.3ml)溶液。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。然后向反應(yīng)混合物中，加入飽和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率70mgMSAPCI(+ve)504[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.28(d，3H)，1.53-1.63(m，1H)，1.63-1.73(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，2.95-3.08(m，2H)，3.61-3.80(m，4H)，3.97-4.05(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，5.28-5.36(m，1H)，6.28(m，1H)，6.99-7.12(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-[[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[[((3R)-3-乙基-1-哌嗪基]磺?；鵠氨基]嘧啶-4-基]氧基]丙酸乙酯向(3R)-3-乙基哌嗪(0.5g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.373g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷中加熱回流3d。用(200ml)MeOH/NH3洗脫，通過裝填在SCX上純化反應(yīng)混合物。洗脫液然后真空濃縮得到(3R)-3-乙基哌嗪-1-磺酰胺，為白色固體。將(3R)-3-乙基哌嗪-1-磺酰胺(0.260g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.438g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例5步驟i的產(chǎn)物)(0.350g)在二烷(10ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30min。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.705gMSAPCI(+ve)546[M+H+]實施例72N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺向(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.50g)的THF(10ml)溶液中，加入2MLiBH4的THF(0.9ml)溶液。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。然后向反應(yīng)混合物中，加入飽和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率80mgMSAPCI(+ve)504[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.13(d，6H)，3.01-3.21(m，2H)，3.37-3.57(m，4H)，4.33-4.43(m，2H)，4.76-4.81(m，2H)，4.97-5.05(m，1H)，5.81(s，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯向(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(1g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷中加熱回流72h。反應(yīng)混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之間分配，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層收集后，干燥并真空濃縮得到(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，為白色固體(0.29g)。將(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.29g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.628g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例5步驟i的產(chǎn)物)(0.5g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30min。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.940gMSAPCI(+ve)546[M+H+]實施例73N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}-9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷-3-磺酰胺向(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬-3-基)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.35g)的THF(10ml)溶液中，加入2MLiBH4的THF(0.6ml)溶液。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。向反應(yīng)混合物中，加入飽和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率20mgMSAPCI(+ve)530[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.65-1.80(m，4H)，2.54(s，3H)，2.91-3.05(m，2H)，3.39-3.48(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.03-4.11(m，1H)，4.16-4.24(m，1H)，4.32-4.46(m，2H)，5.22-5.28(m，1H)，6.19(s，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.20-7.32(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬-3-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯向9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷(0.56g)的1，4-二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.37g)，反應(yīng)混合物隨后在1，4-二烷中加熱回流72h。用7NNH3/MeOH(200ml)洗脫，通過裝填在SCX上純化反應(yīng)混合物。洗脫液然后真空濃縮得到9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷-3-磺酰胺(0.13g)，為黃色固體。將9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷-3-磺酰胺(0.13g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.31g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例5步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)在1，4-二烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30min。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.35gMSAPCI(+ve)572[M+H+]實施例74N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-(3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺向(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[((3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.94g)的THF(10ml)溶液中，加入2MLiBH4的THF(1.8ml)溶液。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。然后向反應(yīng)混合物中，加入飽和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率35mgMSAPCI(+ve)490[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ1.36(d，3H)，1.61(d，3H)，2.81-3.03(m，3H)，3.20-3.39(m，4H)，3.67-3.84(m，2H)，4.22-4.44(m，2H)，5.29-5.37(m，1H)，6.18(s，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[((3S)-3-甲基哌嗪)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯向(2S)-2-甲基哌嗪(0.914g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷中加熱回流3d。反應(yīng)混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之間分配，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層收集后，干燥并真空濃縮得到(3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺，為白色固體(0.27g)。將(3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.27g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.628g)和2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例5步驟i的產(chǎn)物)(0.50g)在二烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.940gMSAPCI(+ve)532[M+H+]實施例75N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰胺將N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-叔丁基4-(氨基磺酰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯(1.6g)溶解于DCM(30ml)中，攪拌直到完全溶解。向該溶液中，加入TFA(30ml)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌過夜。反應(yīng)真空濃縮后，所得到的黃色殘余物通過HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率76mgMSAPCI(+ve)504[M+H+]1HNMR(DMSO)δ.1.04(d，3H)，1.14(d，3H)，1.96-2.02(m，2H)，3.16-3.24(m，2H)，3.41-3.45(m，4H)，3.66-3.74(m，2H)，4.41-4.49(m，2H)，4.99-5.05(m，1H)，5.09(s，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，8.65-8.72(m，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-叔丁基4-(氨基磺酰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯將4-氨磺酰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(來自實施例68步驟i的產(chǎn)物)(0.541g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.55g)和(2R，3R)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(實施例4步驟i的產(chǎn)物)(0.541g)在二烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻15mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(200ml)和H2O(150ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×200ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率1.6gMSAPCI(+ve)604[M+H+]實施例76N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺向(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(1g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷中加熱回流3d。反應(yīng)混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之間分配，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。有機層收集后，干燥并真空濃縮得到(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，為白色固體(1.05g)。將(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.541g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.731g)和(2R，3R)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(實施例4步驟i的產(chǎn)物)(0.541g)在二烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻20min。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(200ml)和H2O(200ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×200ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率80mgMSAPCI(+ve)518[M+H+]1HNMR(CD3OD)δ1.16(d，3H)，1.22(d，3H)，1.33(d，6H)，2.89-2.96(m，2H)，3.37-3.48(m，2H)，3.78-3.85(m，1H)，3.99-4.04(m，2H)，4.40-4.50(m，2H)，5.09-5.16(m，1H)，5.99(s，1H)，7.07-7.21(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)實施例77N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-哌嗪-1-磺酰胺將N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)叔丁基4-(氨基磺?；?哌嗪-1-羧酸酯(1.45g)溶解于DCM(10ml)中，在室溫均勻攪拌過夜。緩慢加入TFA(10ml)，反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，溶解于MeOH后通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體收率25mgMSAPCI(+ve)490[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.02(d，3H)，1.09(d，3H)，3.01-3.05(m，4H)，3.14-3.18(m，4H)，3.64-3.71(m，2H)，4.32-4.42(m，2H)，4.69-4.73(m，1H)，4.87-4.94(m，1H)，5.84(s，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)叔丁基4-(氨基磺?；?哌嗪-1-羧酸酯將4-(氨基磺?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(0.663g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.731g)和(2R，3R)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(實施例4步驟i的產(chǎn)物)(0.541g)在二烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻1.5h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×200ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率1.45gMSAPCI(+ve)590[M+H+]實施例78N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺將N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)2-(三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(來自步驟iii的產(chǎn)物)(0.54g)加入7NNH3的MeOH(20ml)溶液中，密閉后在室溫攪拌1h。反應(yīng)真空濃縮后，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率180mgMSAPCI(+ve)537[M+H+]1HNMR(DMSO)δ0.98(d，3H)，1.04(d，3H)，2.95(t，2H)，3.30(t，2H)，3.60-3.67(m，1H)，4.22(s，2H)，4.25-4.27(m，2H)，4.78-4.85(m，1H)，5.63(s，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.26-7.39(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-(叔丁基)-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺向2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯(3g)的DCM(50ml)溶液中，加22-甲基丙-2-胺(1.73g)。反應(yīng)在室溫攪拌18h。反應(yīng)在H2O(100ml)和DCM(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×200ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為無色油狀物。收率3.56g1HNMR(DMSO)δ1.10(s，9H)，2.95-3.02(m，2H)，3.80-3.86(m，2H)，4.79-4.86(m，2H)，7.37-7.49(m，2H)，7.63-7.72(m，1H)ii)1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺將N-(叔丁基)-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(來自步驟i的產(chǎn)物)(1.78g)溶解于TFA中，在室溫攪拌96h。反應(yīng)真空濃縮后，使用50％EtOAc/50％異己烷洗脫，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.65g1HNMR(DMSO)δ2.95-3.02(m，2H)，3.80-3.86(m，2H)，4.80-4.85(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.64-7.77(m，2H)iii)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺將1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.65g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.731g)和(2R，3R)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(實施例4步驟i的產(chǎn)物)(0.432g)在二烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻20min。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(100ml)和H2O(100ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×100ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，使用50％EtOAc/50％異己烷洗脫，通過二氧化硅柱色譜法純化所得到的殘余物，得到副標題化合物，為透明油狀物。收率0.54gMSAPCI(+ve)633[M+H+]實施例79N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1S)-2-羥基-1-(異丙氧甲基)乙氧基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺標題化合物按照實施例34中概述的步驟制備，使用N-{6-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(異丙氧甲基)乙氧基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1H-咪唑4-磺酰胺(來自步驟v的產(chǎn)物)(90mg)的THF(5mL)溶液和1M四丁基氟化銨的THF(0.28mL)溶液，得到標題化合物，為白色固體。收率30mg。MSAPCI(+ve)530[M+H+]1HNMR(DMSO)δ0.98-1.04(m，6H)，3.47-3.56(m，4H)，3.67(s，3H)，4.40(s，2H)，5.14(q，1H)，6.17(s，1H)，7.07-7.18(m，1H)，7.28-7.41(m，2H)，7.79(d，1H)，8.00(d，1H)，11.57(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(4R)-4-(異丙氧甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)在0℃，向2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(2g)的DMSO(50mL)溶液中，分批加入粉狀氫氧化鉀，然后溫熱至室溫。在0℃，向混合物中，加入2-碘-丙烷(43mL)，然后在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物用H2O稀釋，EtOAc萃取。有機層依次用H2O和鹽水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率2g1HNMR(DMSO)δ1.08(d，6H)，1.26(d，3H)，1.31(s，3H)，3.30-3.43(m，2H)，3.51-3.61(m，2H)，3.94-4.00(m，1H)，4.08-4.15(m，1H)ii)(2S)-3-異丙氧基丙-1，2-二醇在0℃，將乙酰氯逐滴加至MeOH(30mL)中，同時攪拌5min。向反應(yīng)混合物中，加入(4R)-4-(異丙氧甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(1.7g)(來自步驟i的產(chǎn)物)的MeOH(30mL)溶液。溶液隨后溫熱至室溫，同時攪拌2h。對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)后，得到副標題化合物，為透明油狀物。收率0.8g1HNMR(DMSO)δ1.07(dd，6H)，3.21-3.37(m，4H)，3.47-3.55(m，2H)iii)(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-異丙氧基丙-2-醇副標題化合物按照實施例34步驟iii)中概述的步驟制備，在0℃使用(2S)-3-異丙氧基丙-1，2-二醇(0.80g)(來自步驟ii的產(chǎn)物)的DCM(10mL)溶液、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.59g)、三乙胺(1.43mL)和4-(二甲氨基)吡啶(50mg)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率1.86g1HNMR(DMSO)δ0.07(s，6H)，0.91(s，9H)，1.11(d，6H)，3.26-3.35(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，3.49-3.61(m，2H)，4.63(d，1H)iv)4-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(異丙氧甲基)乙氧基]-6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶副標題化合物按照實施例1步驟iii)中概述的步驟制備，使用4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(0.46g)、(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-異丙氧基丙-2-醇(步驟ii的產(chǎn)物i)(0.66g)、THF(5mL)和60％氫化鈉(80mg)，得到副標題化合物，為無色油狀物。收率0.56gMSAPCI(+ve)519/521[M+H+]v)N-{6-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(異丙氧甲基)乙氧基]-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備)(0.19g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.53g)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(39mg)、碳酸銫(0.28g)、4-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(異丙氧甲基)乙氧基]-6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(步驟iv的產(chǎn)物)(0.3g)和二烷(15mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(2∶8)50∶70作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。收率90mgMSAPCI(+ve)645[M+H+]實施例80N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺標題化合物按照實施例11中概述的步驟制備，使用(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)、硼氫化鋰(2MTHF溶液，0.48mL)和THF(6mL)的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后用甲苯、DCM研磨，再用Et2O/異己烷研磨得到標題化合物，為白色固體。收率44mgMSAPCI(+ve)486[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.14(d，3H)，2.27(s，3H)，3.44-3.49(m，2H)，3.56(s，3H)，4.41(s，2H)，5.02-5.14(m，1H)，6.11(s，1H)，7.08-7.20(m，1H)，7.25-7.43(m，2H)，7.92(s，1H)，11.44(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(2R)-2-[(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸酰胺(0.19g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(56mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(41mg)、碳酸銫(0.32g)、2-[[6-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(實施例11步驟i的產(chǎn)物)(0.24g)和二烷(20mL)的混合物。使用DCM/MeOH(100∶1至90∶10梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物，為淺黃色固體。收率0.25gMSAPCI(+ve)528[M+H+]實施例812-{4-[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺?；鵠-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺向N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(0.51g)的二烷(20mL)溶液中，加入磺酰胺(0.29g)。反應(yīng)混合物隨后加熱回流24h。反應(yīng)混合物冷卻后真空濃縮，得到中間體化合物，為灰白色固體。收率0.65g標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用上述中間體化合物(0.38g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(92mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(67mg)、碳酸銫(0.49g)、4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用MeOH和DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.24gMSAPCI(+ve)517[M+H+]1HNMR(CD3OD)δ3.00(s，3H)，3.02(s，3H)，3.41-3.53(m，4H)，3.64-3.80(m，4H)，3.97(s，3H)，4.29(s，2H)，4.54(s，2H)，6.09(s，1H)，7.08-7.25(m，2H)，7.33-7.41(m，1H)實施例824-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺酸[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺標題化合物按照實施例81中概述的步驟制備，使用1-吡啶-4-基甲基-哌嗪(0.53g)、磺酰胺(0.29g)和二烷(20mL)的混合物。再使用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(92mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(67mg)、碳酸銫(0.49g)、4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用MeOH和DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.23gMSAPCI(+ve)523[M+H+]1HNMR(CD3OD)δ2.77(t，4H)，3.47(t，4H)，3.96(s，3H)，4.01(s，2H)，4.51(s，2H)，6.13(s，1H)，7.07-7.24(m，2H)，7.34-7.42(m，1H)，7.99(d，2H)，8.76(d，2H)實施例834-(四氫呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-磺酸[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺標題化合物按照實施例81中概述的步驟制備，使用1-(四氫呋喃-2-基)-1-哌嗪(0.51g)、磺酰胺(0.29g)和二烷(20mL)的混合物。再使用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(92mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(67mg)、碳酸銫(0.49g)、4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用甲苯、MeOH和DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.15gMSAPCI(+ve)516[M+H+]1HNMR(CD3OD)δ1.53-1.67(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，2.10-2.22(m，1H)，3.13-3.96(m，11H)，3.99(s，3H)，4.21-4.34(m，1H)，4.55(s，2H)，6.08(s，1H)，7.08-7.25(m，2H)，7.32-7.40(m，1H)實施例844-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-磺酸[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺標題化合物按照實施例81中概述的步驟制備，使用N，N-二甲基-3-哌嗪-1-基丙-1-胺(0.51g)、磺酰胺(0.29g)和二烷(20mL)的混合物。再使用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(92mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(67mg)、碳酸銫(0.49g)、4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.30g)和二烷(10mL)的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用甲苯、MeOH和DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.14gMSAPCI(+ve)517[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.85-2.00(m，2H)，2.48-2.53(m，10H)，2.78(s，6H)，3.02-3.11(m，2H)，3.90(s，3H)，4.49(s，2H)，6.12(s，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.30-7.44(m，2H)實施例85哌嗪-1，4-二磺酸[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺二甲酰胺標題化合物通過將二甲基氨磺酰氯加至N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺，三氟乙酸鹽(來自實施例36的產(chǎn)物)(0.25g)的DCM(5mL)溶液中制備。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用甲苯、DCM和Et2O研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.11gMSAPCI(+ve)539[M+H+]1HNMR(DMSO)δ2.73(s，6H)，3.16-3.30(m，8H)，3.88(s，3H)，4.48(s，2H)，6.07(s，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.29-7.45(m，2H)，11.28(s，1H)實施例86{4-[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺?；鵠-哌嗪-1-基}-乙酸標題化合物通過將1MNaOH(1mL)加至{4-[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺?；鵠-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.31g)的MeOH(1mL)溶液中制備。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用甲苯、DCM和Et2O研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率85mgMSAPCI(+ve)490[M+H+]1HNMR(CD3OD)δ2.99-3.05(m，4H)，3.39(s，2H)，3.46-3.53(m，4H)，3.92(s，3H)，4.47(s，2H)，6.10(s，1H)，7.05-7.24(m，3H)，7.35(t，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i){4-[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺?；鵠-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯副標題化合物通過將60％氫化鈉(0.18g)分批加至N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺，三氟乙酸鹽(來自實施例36的產(chǎn)物)(0.53g)和2-溴代硼酸乙酯(0.36mL)的THF(10mL)溶液中制備。反應(yīng)混合物用H2O稀釋，EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌后蒸發(fā)，得到副標題化合物，為油狀物。MSAPCI(+ve)518[M+H+]實施例874-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺酸[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺標題化合物按照實施例24中概述的步驟制備，使用{4-[2-(2，3-二氟-芐硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(來自實施例86步驟i的產(chǎn)物)(0.31g)、硼氫化鋰(1MTHF溶液)(1.2mL)在THF(5mL)中的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，NH4OAc/乙腈為流動相)，然后依次用甲苯、MeOH和DCM研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率13mgMSAPCI(+ve)476[M+H+]1HNMR(CD3OD)δ2.52-2.61(m，6H)，3.34(t，4H)，3.65(t，2H)，3.91(s，3H)，4.47(s，2H)，6.14(s，1H)，7.04-7.19(m，2H)，7.35(t，1H)實施例88-107的合成實施例88-107采用下述步驟合成向式R所示的醛(0.2mmol)(表中虛線表示連接醛基)的NMP(0.8mL)溶液中，加入NMP溶液(0.4ml)形式的N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺三氟乙酸鹽(來自實施例36的產(chǎn)物)(65mg)，再加入樹脂結(jié)合的氰基硼氫化物(88mg)和乙酸(1.8μL)。反應(yīng)混合物攪拌48h，然后過濾除去樹脂，再離心蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過LCMS定向純化(XTerra為固定相，氨水/乙腈為流動相)純化，得到標題化合物。實施例108N-{2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌嗪-1-磺酰胺標題化合物按照實施例15中概述的步驟制備，使用4-[({2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.26g)、三氟乙酸(0.5mL)和DCM(10mL)。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用MeOH和Et2O研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率40mgMSAPCI(+ve)448[M+H+]1HNMR(DMSO)δ3.15-3.24(m，4H)，3.36-3.48(m，4H)，3.92(s，3H)，4.50(s，2H)，6.10(s，1H)，7.22(t，1H)，7.49-7.63(m，2H)，8.74(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶副標題化合物按照實施例35步驟(i)中概述的步驟制備，使用4，6-二氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶(按照專利申請WO2004/011443制備)(0.65g)、甲醇(8mL)和60％氫化鈉(88mg)。收率0.57g。1HNMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，4.41-4.43(m，2H)，6.43(s，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)ii)4-[({2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用4-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.26g)、4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(實施例15步驟i的產(chǎn)物)(0.23g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(73mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(53mg)、碳酸銫(0.33g)和二烷(8mL)。使用EtOAc/異己烷(2∶8至3∶7梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.26gMSAPCI(-ve)546[M-H-]實施例109N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物按照實施例34中概述的步驟制備，使用3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.29g)和1M四丁基氟化銨的THF(5mL)溶液。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用MeOH、Et2O和異己烷研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率40mgMSAPCI(+ve)419[M+H+]1HNMR(DMSO)δ3.70(t，2H)，3.86(s，3H)，3.97(t，2H)，4.29-4.39(m，1H)，4.46(s，2H)，5.79(d，1H)，6.16(s，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.32(q，1H)，7.41(t，1H)，11.23(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺副標題化合物按照實施例15步驟(i)中概述的步驟制備，使用3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氮雜環(huán)丁烷(按照專利申請WO2003/072557制備)(0.93g)、二烷(20mL)和磺酰胺(0.34g)。通過過濾分離，除去過量磺酰胺，濾液隨后減壓濃縮，得到副標題化合物，為褐色油狀物。收率1.2gMSAPCI(-ve)389[M-H-]ii)3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺副標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.16g)、3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.17g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(33mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(24mg)、碳酸銫(0.16g)和二烷(8mL)的混合物。使用EtOAc/異己烷(1∶9至2∶8梯度)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.12gMSAPCI(+ve)657[M+H+]實施例110N′-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基磺酰胺標題化合物按照實施例1步驟(iv)中概述的步驟制備，使用4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.35g)、N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基磺酰胺(按照Org.Letts2004，6(16)，2705-2708中概述的步驟制備)(0.18g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(73mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(53mg)、碳酸銫(0.39g)和二烷(20mL)的混合物。通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，TFA/乙腈為流動相)，然后依次用MeOH和Et2O研磨，得到標題化合物，為白色固體。收率0.12gMSAPCI(+ve)448[M+H+]1HNMR(DMSO)δ2.84(6H，s)，2.86(3H，s)，3.33(2H，t)，3.57(2H，t)，3.93(3H，s)，4.53(2H，s)，6.05(1H，s)，7.16-7.24(1H，m)，7.32-7.45(2H，m)實施例111N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-(2S)-2-甲基哌嗪-1-磺酰胺將N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)叔丁基4-(氨基磺?；?哌嗪-1-羧酸酯(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.65g)溶解于DCM(15ml)中，在室溫均勻攪拌過夜。然后緩慢加入TFA(15ml)，反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮后，溶解于MeOH中，并通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率105mg1HNMR(DMSO)δ1.04(d，3H)，1.14(d，3H)，1.27(d，3H)，2.82-2.91(m，1H)，2.97-3.06(m，1H)，3.19-3.27(m，2H)，3.36-3.44(m，1H)，3.67-3.77(m，2H)，4.14-4.21(m，1H)，4.41-4.50(m，2H)，4.98-5.05(m，1H)，5.91(s，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，11.28(s，1H)MSAPCI(+ve)504.1[M+H+]用于上述化合物的中間體制備如下i)(3S)-4-(氨基磺?；?-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯向(2S)-2-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.5g)的二烷(40ml)溶液中，加入磺酰胺(0.288g)，反應(yīng)混合物隨后在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器在二烷中冷卻4h。反應(yīng)混合物在DCM(100ml)和H2O(100ml)之間分配，水層再次用DCM萃取(2×100ml)。有機層收集后，干燥并真空濃縮，得到副標題化合物，為透明無色油狀物(745mg)1HNMR(DMSO)δ1.11(d，3H)，1.40(s，9H)，2.84-3.13(m，3H)，3.32(s，2H)，3.64-3.72(m，1H)，3.78-3.93(m，1H)，6.80(s，2H)ii)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-叔丁基(3S)-4-(氨基磺?；?-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯將(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.373g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.488g)和(2R，3R)-3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(實施例4步驟i的產(chǎn)物)(0.361g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻1.5h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×200ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.65gMSAPCI(+ve)604.5[M+H+]實施例112N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]甲磺酰胺將甲磺酰胺(0.228g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.585g)和2-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率102mg1HNMR(DMSO)δ3.28(s，3H)，3.63-3.68(m，2H)，4.29(t，2H)，4.47(s，2H)，4.87(t，1H)，6.03(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.31-7.43(m，2H)，11.12(s，1H)MSAPCI(+ve)391.9[M+H+]用于上述化合物的中間體制備如下i)2-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇向4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(5g)和乙二醇(1.517g)的THF(100ml)溶液中，緩慢加入NaH(1.3g)，反應(yīng)在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物隨后在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用EtOAc萃取(2×200ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，使用10％EtOAc/90％異己烷洗脫，通過硅膠柱色譜法純化所得到的殘余物，得到副標題化合物，為透明油狀物。收率2.4gMSAPCI(+ve)332/334[M+H+]1HNMR(DMSO)δ3.90-3.95(m，2H)，4.42(s，2H)，4.45-4.48(m，2H)，6.48(s，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)實施例113N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺向N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]叔丁基4-(氨基磺?；?哌嗪-1-羧酸酯((來自步驟i的產(chǎn)物)(0.70g)的DCM(20ml)溶液中，加入TFA(20ml)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)真空濃縮后，殘余物溶解于7NNH3/MeOH(20ml)中，在室溫攪拌1h。反應(yīng)真空濃縮后，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率33mgMSAPCI(+ve)462[M+H+]1HNMR(DMSO)δ3.01-3.05(m，4H)，3.13-3.17(m，4H)，3.60-3.64(m，2H)，4.16(t，2H)，4.38(m，2H)，4.79(s，1H)，5.87(s，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]叔丁基4-(氨基磺?；?哌嗪-1-羧酸酯將4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(來自實施例15步驟i的產(chǎn)物)(0.637g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.385g)和2-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(來自實施例112步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.70gMSAPCI(-ve)560[M-H-]1HNMR(DMSO)δ3.28(s，3H)，3.63-3.68(m，2H)，4.29(t，2H)，4.47(s，2H)，4.87(t，1H)，6.03(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.31-7.43(m，2H)，11.12(s，1H)實施例114N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]嗎啉-4-磺酰胺將嗎啉-4-磺酰胺(按照專利申請WO2004/011443制備，0.399g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.585g)和2-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(來自實施例112步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.15gMSAPCI(+ve)463[M+H+]1HNMR(DMSO)δ3.18(t，4H)，3.60(t，4H)，3.66(t，2H)，4.30(t，2H)，4.47(s，2H)，4.88(s，1H)，6.10(s，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)實施例115N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(0.33g，按照專利WO2004/011443制備)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.585g)和2-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(來自實施例112步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.13gMSAPCI(+ve)433[M+H+]1HNMR(DMSO)δ2.13(五重峰，2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.91(t，4H)，4.30(t，2H)，4.47(s，2H)，4.91(s，1H)，6.16(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，11.13(s，1H)實施例116N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-異丙氧基嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(0.327g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.585g)和4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-異丙氧基嘧啶(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻30mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.18gMSAPCI(+ve)432[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.31(d，6H)，2.26(五重峰，2H)，4.02(t，4H)，4.41(s，2H)，5.33(七重峰，1H)，6.32(s，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.18-7.28(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-異丙氧基嘧啶向4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(3g)的丙-2-醇(20ml)溶液中，緩慢加入NaH(0.43g)，反應(yīng)隨后在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物然后在DCM(100ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×100ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率1.8g1HNMR(DMSO)δ1.26(d，6H)，4.45(s，2H)，5.23-5.32(m，1H)，6.77(s，1H)，7.14-7.22(m，1H)，7.31-7.39(m，2H)實施例117(3S)-3-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺向{(3S)-1-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，緩慢加入TFA。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)真空濃縮后，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率70mgMSAPCI(+ve)432[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.89-2.02(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，3.30-3.56(m，4H)，3.74-3.81(m，1H)，3.82(s，3H)，4.43(s，2H)，5.89(s，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.28-7.43(m，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)[(3S)-1-(氨基磺?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯向(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的二烷(50ml)溶液中，加入磺酰胺(1.55g)，反應(yīng)在110℃加熱18h。反應(yīng)混合物隨后在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率1.44g1HNMR(DMSO)δ1.39(s，9H)，1.67-1.77(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.93-4.00(m，1H)，6.72(s，2H)ii){(3S)-1-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯將[(3S)-1-(氨基磺?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.525g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.429g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻40mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.75gMSAPCI(-ve)530[M-H-]實施例118(3R)-3-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺向{(3R)-1-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，緩慢加入TFA(10ml)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)真空濃縮后，殘余物通過制備型HPLC純化，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.17g1HNMR(DMSO)δ1.89-2.02(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，3.30-3.56(m，4H)，3.74-3.81(m，1H)，3.82(s，3H)，4.43(s，2H)，5.89(s，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.28-7.43(m，2H)MSAPCI(+ve)431.9[M+H+]用于上述化合物的中間體制備如下i)[(3R)-1-(氨基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯向(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的二烷(50ml)溶液中，加入磺酰胺(1.55g)，反應(yīng)在110℃加熱18h。反應(yīng)混合物隨后在DCM(100ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×100ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為淺黃色固體。收率1.69g1HNMR(DMSO)δ1.39(s，9H)，1.68-1.76(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.29-3.35(m，1H)，3.92-4.00(m，1H)，6.72(s，2H)ii)(3S)-3-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}叔丁基[(3S)-1-(氨基磺?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯將[(3S)-1-(氨基磺?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.525g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.429g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶來自實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻40mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體。收率0.77gMSAPCI(-ve)539[M-H-]實施例119(3R)-3-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺向(3R)-4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，緩慢加入TFA(10ml)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)真空濃縮后，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.27gMSAPCI(+ve)446[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ1.43(d，3H)，3.07(t，1H)，3.15(d，1H)，3.26(d，1H)，3.33(d，1H)，3.60(t，1H)，3.86(d，1H)，3.95(s，3H)，4.30-4.37(m，1H)，4.42(s，2H)，6.01(s，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯向(2R)-2-甲基哌嗪(1g)的THF(10ml)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.45g)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物隨后在DCM(100ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為透明油狀物。收率1.1g1HNMR(DMSO)δ0.92(d，3H)，1.38(s，9H)，2.57-2.70(m，1H)，2.76-2.81(m，1H)，2.87-2.99(m，1H)，3.66-3.74(m，4H)ii)(3R)-4-(氨基磺?；?-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯向(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((來自步驟i的產(chǎn)物)(1.1g)的二烷(60ml)溶液中，加入磺酰胺(1.06g)，反應(yīng)在110℃加熱18h。反應(yīng)混合物隨后在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率1.44g1HNMR(DMSO)δ1.10(d，3H)，1.39(s，9H)，3.00-3.11(m，3H)，3.27-3.31(m，2H)，3.63-3.71(m，1H)，3.79-3.87(m，1H)，6.79(s，2H)iii)(3R)-4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯將(3R)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯((來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.554g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.429g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻60mins。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.75gMSAPCI(-ve)543[M-H-]實施例120(3S)-3-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-(2S)-2-甲基哌嗪-1-磺酰胺向(3S)-4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，緩慢加入TFA(10ml)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)真空濃縮后，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率0.18gMSAPCI(+ve)446[M+H+]1HNMR(CDCl3)δ1.43(d，3H)，3.07(t，1H)，3.15(d，1H)，3.26(d，1H)，3.33(d，1H)，3.60(t，1H)，3.86(d，1H)，3.95(s，3H)，4.30-4.37(m，1H)，4.42(s，2H)，6.01(s，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯向(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g)的二烷(40ml)溶液中，加入磺酰胺(0.29g)，反應(yīng)在110℃加熱18h。反應(yīng)混合物隨后在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為淺黃色油狀物。收率0.66g1HNMR(DMSO)δ1.10(d，3H)，1.40(s，9H)，3.00-3.11(m，3H)，3.26-3.34(m，2H)，3.63-3.71(m，1H)，3.79-3.87(m，1H)，6.79(s，2H)ii)(3S)-4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯將(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.372g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.286g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.373g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻60min。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(3×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.65gMSAPCI(-ve)544[M-H-]實施例121N-[6-甲氧基-2-[(2-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(2-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟iii的產(chǎn)物，0.17g)的DCM(1ml)和TFA(2ml)溶液在室溫攪拌18h。減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物由EtOAc和異己烷重結(jié)晶，得到標題產(chǎn)物，為白色固體。收率50mg。MSAPCI(+ve)381[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.12(五重峰，2H)，3.00(m，2H)，3.35(m，2H)，3.91(t，7H)，6.13(s，1H)，7.23(m，1H)，7.29(m，4H)，11.04(bs，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將60％氫化鈉(0.42g)加至N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(實施例35的產(chǎn)物)(3.82g)的無水DMF(38ml)溶液中，同時在0℃、氮氣氛下攪拌。反應(yīng)混合物進一步攪拌15min，然后在1分鐘內(nèi)逐滴加入4-甲氧基芐基氯(2.98g)，再加入碘化鉀(1.66g)。在室溫攪拌18h后，反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間分配。水層分離后進一步用EtOAc萃取(2x)。合并的有機萃取液用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物。使用DCM/異己烷(6∶4)作為洗脫劑，進一步通過快速硅膠柱色譜法純化產(chǎn)物，得到副標題產(chǎn)物，為白色固體。收率2.4g。MSAPCI(+ve)523[M+H]ii)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]磺?；鵠-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將步驟i)的產(chǎn)物(3.3g)和mCPBA(1.1g)在DCM中的混合物在室溫攪拌5h。反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉水溶液(3×100ml；15g/100ml)、NaHCO3水溶液、H2O洗滌，干燥(MgSO4)并過濾。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到副標題產(chǎn)物，為黃色泡沫。收率3.18g。MSAPCI(+ve)555[M+H]iii)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(2-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將60％氫化鈉(29mg)加入步驟ii)的產(chǎn)物(0.36g)和2-苯乙基硫醇(0.1g)的無水DMF(4ml)溶液中，同時在氮氣氛下攪拌。反應(yīng)混合物攪拌18h后，用EtOAc稀釋，H2O洗滌。分離后的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用Et2O/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。收率0.17g。MSAPCI(+ve)501[M+H]實施例122N-{6-甲氧基-2-[[(吡啶-4-基)甲基]硫基]嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(吡啶-4-基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(46mg)，通過實施例121中概述的步驟制備。使用EtOAc與0.5％7NNH3/MeOH溶液作為洗脫劑，通過制備型薄層色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標題產(chǎn)物，為白色固體。收率31mg。MSAPCI(+ve)368[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.09(bt，2H)，3.84(bm，7H)，4.39(bs，2H)，6.11(bs，1H)，7.47(bs，2H)，8.48(bs，2H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(吡啶-4-基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將60％NaH(27mg)分批加至4-吡啶基乙硫醇鹽酸鹽(60mg)的無水DMF(2ml)溶液中，同時在氮氣氛下攪拌。30min后，加入實施例121步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.2g)。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌18h。加入KOtBu(40mg)，30min后，再次加入KOtBu(40mg)。10min后，先后加入KOtBu(40mg)和4-吡啶基甲基氫溴酸鹽(96mg)。反應(yīng)混合物攪拌5min，用EtOAc稀釋，H2O和Na2CO3水溶液洗滌。分離后的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用EtOAc/異己烷(7∶3)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為黃色膠狀物。收率46mg。MSAPCI(+ve)488[M+H]實施例123N-{2-[[(2-氰基苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物由N-[2-[[(2-氰基苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(60mg)(步驟i的產(chǎn)物)，通過實施例121中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過制備型薄層色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標題產(chǎn)物，為黃色膠狀物。收率31mg。MSAPCI(+ve)392[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.12(五重峰，2H)，3.90(m，7H)，4.59(s，2H)，6.15(s，1H)，7.47(t，1H)，7.66(t，1H)，7.84(m，2H)，11.13(bs，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-{2-[[(2-氰基苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧基-苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺副標題化合物由實施例121步驟ii)的產(chǎn)物(0.20g)和(2-氰基苯基)甲基溴(78mg)，通過實施例122步驟i)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(3.5∶6.5)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為膠狀物。收率60mgMSAPCI(+ve)512[M+H]實施例124N-{6-甲氧基-2-[(苯甲基)硫基]嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[2-[(苯甲基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(46mg)，通過實施例121中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過制備型薄層色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標題產(chǎn)物，為膠狀物。收率18mg。MSAPCI(+ve)367[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.04(五重峰，2H)，3.74(t，4H)，3.81(s，3H)，4.36(s，2H)，6.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.30(m，2H)，7.48(d，2H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(苯甲基)硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將KOtBu(46mg)加至實施例121步驟ii)的產(chǎn)物(0.20g)和苯甲硫醇(50mg)的DMF(3ml)混合物中，同時在氮氣氛下攪拌。2.5h后，加入60％NaH(12mg)。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌18h，用EtOAc稀釋，H2O洗滌。分離后的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為膠狀物。收率45mg。MSAPCI(+ve)487[M+H]實施例125N-{6-甲氧基-2-[[2(-吡嗪-2-基)乙基]硫基]嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[2-[(吡嗪-2-基)乙基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(44mg)，通過實施例121中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(7∶3)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為白色固體。收率15mg。MSAPCI(+ve)383[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.12(五重峰，2H)，3.22(t，2H)，3.43(t，2H)，3.72(t，4H)，3.80(s，3H)，5.98(s，1H)，8.49(s，1H)，8.58(s，1H)，8.63(s，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(吡嗪-2-基乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺副標題化合物由實施例121步驟ii)的產(chǎn)物(0.20g)和2-(吡嗪-2-基)乙硫醇(57mg)，通過實施例124步驟i)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為膠狀物。收率44mg。MSAPCI(+ve)503[M+H]實施例126N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰胺將4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(步驟i的產(chǎn)物，0.22g)的1∶1TFA∶甲醇(6ml)溶液在室溫攪拌3h，然后蒸發(fā)除去揮發(fā)物，向殘余物中，加入7M氨的甲醇溶液(5ml)。溶液攪拌30min后，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，所得到的固體用甲醇、DCM、二甲亞砜和H2O洗滌，得到標題化合物，為白色粉末。收率51mgMSAPCI(+ve)446[M+H+]1HNMRδ4DMSO)1.90-1.98(2H，m)，3.17(4H，t，J＝6.0Hz)，3.36(2H，t，J＝5.9Hz)，3.49(2H，t，J＝5.8Hz)，3.77(3H，s)，4.41(2H，s)，5.78(1H，s)，7.11-7.19(1H，m)，7.28-7.37(1H，m)，7.42-7.46(1H，m)。用于上述化合物的中間體制備如下i)4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯將4-(氨基磺酰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(實施例75的產(chǎn)物，0.277g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(45mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(24mg)、碳酸銫(0.242g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物，0.15g)在無水二烷(6ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻15min。加入飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。使用1∶19至3∶7EtOAc和異己烷混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.223gMSAPCI(+ve)546[M+H+]實施例127(3R，5S)-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺將(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(實施例72的產(chǎn)物，0.26g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(61mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(32mg)、碳酸銫(0.32g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物，0.20g)在無水二烷(8ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻15min。加入飽和氯化銨水溶液(5ml)和EtOAc(5ml)，再加入H2O。分離各層，有機層用H2O萃取(x3)。有機層棄去，合并的水萃取液進一步用EtOAc充分萃取。合并上述萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。所得到的固體用H2O洗滌，得到標題化合物，為白色固體。收率0.111gMSAPCI(+ve)460[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.15(d，6H)，2.44-2.51(m，2H)，3.08-3.23(m，2H)，3.57(dd，2H)，3.78(s，3H)，4.43(s，2H)，5.84(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)。實施例1283-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將{1-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(步驟ii的產(chǎn)物，0.48g)和TFA(2ml)的甲醇(6ml)溶液在室溫攪拌1.5h，然后蒸發(fā)除去揮發(fā)物，向殘余物中，加入7M氨的甲醇溶液(6ml)。溶液攪拌2h后，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，使用2-8％甲醇的DCM混合物洗脫，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，進一步通過反相HPLC純化(梯度為5-95％，乙腈/0.1％醋酸銨水溶液)，得到標題化合物，為白色固體。收率73mgMSAPCI(+ve)418[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)3.64(dd，2H)，3.75-3.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.90(t，2H)，4.43(s，2H)，5.93(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.28-7.38(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)[1-(氨基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯將氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(按照J.Antibiot.1986，39，1243-1256制備，0.755g)、Proton-Sponge(0.85g)和磺酰胺(0.42g)在二烷(23ml)中的混合物回流加熱48h。殘余物在H2O和EtOAc之間分配，水層隨后進一步用EtOAc萃取(x4)。合并的有機萃取液迅速用2M鹽酸水溶液洗滌(x3)，再用飽和碳酸氫鈉水溶液、H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物。為淺褐色粉末。收率0.44g1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.38(s，9H)，3.55(t，2H)，3.82(t，2H)，4.09-4.18(m，1H)，6.87(s，2H)，7.53(d，1H)。ii){1-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯將[1-(氨基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.12g)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(63mg)、碳酸銫(0.65g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物，0.400g)在無水二烷(17ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻15min。加入飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。使用1∶19至3∶7EtOAc和異己烷混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.48gMSAPCI(+ve)518[M+H+]實施例129N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(0.25g)(按照專利申請WO2004/011443制備)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(13mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(10mg)、碳酸銫(0.68g)的混合物用4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.4g)的二烷(10ml)溶液處理，同時將其一起加熱回流30min。依次加入H2O(10ml)和1N鹽酸溶液(5ml)，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)。使用EtOAc/DCM(1∶4)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.5g。MSAPCI(+ve)433[M+H+]，APCI(-ve)431[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.28(s，3H)，3.70(d，1H)，3.80(d，1H)，3.85(s，3H)，4.30(s，2H)，5.70(s，1H)，6.10(s，1H)，7.18(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.43(t，1H)，11.20(bs，1H)實施例1303-氨基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(來自實施例129的產(chǎn)物，0.2g)的THF(5ml)溶液用二異丙基乙基胺(0.45ml)和甲烷磺酰氯(0.11ml)在氮氣氛下處理。將其一起在室溫攪拌4h。然后真空蒸發(fā)除去溶劑至干，殘余物用7N氨的甲醇溶液(9ml)處理，在75℃密閉試管中加熱48h。然后真空蒸發(fā)除去揮發(fā)物，使用10％甲醇的DCM溶液洗脫，通過硅膠色譜法純化殘余物，得到副標題產(chǎn)物，為無色膠狀物。將其用Et2O和異己烷混合物研磨，過濾后得到標題產(chǎn)物，為白色固體。收率50mg。MSAPCI(+ve)432[M+H+]，APCI(-ve)430[M-H-]1HNMRδ(CDCl3)1.45(s，3H)，2.90(bs，2H)，3.80(q，4H)，3.94(s，3H)，4.40(s，2H)，6.30(s，1H)，7.10(m，1H)，7.20(m，2H)實施例131N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-甲基-3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(來自實施例129的產(chǎn)物，0.16g)的THF(8ml)溶液用二異丙基乙基胺(0.5ml)和甲烷磺酰氯(0.113ml)在氮氣氛下處理。將其一起在室溫攪拌16h。混合物隨后用33％甲胺的乙醇溶液(10ml)處理，在70℃的密閉試管中加熱24h。然后真空蒸發(fā)除去揮發(fā)物，用10％甲醇的DCM溶液洗脫，通過硅膠色譜法純化殘余物，得到副標題產(chǎn)物，為無色膠狀物。將其用乙醇研磨，過濾后得到標題產(chǎn)物，為白色固體。收率57mg。MSAPCI(+ve)446[M+H+]，APCI(-ve)444[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.33(s，3H)，2.35(s，3H)，3.60(d，2H)，3.80(s，3H)，3.85(d，2H)，4.40(s，2H)，5.92(s，1H)，7.10(m，1H)，7.30(m，1H)，7.40(m，1H)實施例132N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氨乙?；哙?1-磺酰胺，鹽酸鹽將(2-{4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(步驟ii的產(chǎn)物，0.19g)的10％TFA/DCM(5mL)溶液在室溫攪拌3h。溶液蒸發(fā)后，再次溶解于4NHCl的二烷(2mL)和MeOH(8mL)溶液中。蒸發(fā)得到粗殘余物，將其在Et2O中研磨，過濾后在40℃真空烤箱中干燥過夜，得到標題化合物，為白色固體。收率140mg。MSAPCI(-ve)487[M-H-]1HNMR(DMSO)δ3.20-3.27(4H，m)，3.41-3.46(2H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.86(2H，s)，3.88(3H，s)，4.48(2H，s)，6.09(1H，s)，7.13-7.21(1H，m)，7.37-7.44(2H，m)，8.06(2H，brs)，11.26(1H，brs)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺，鹽酸鹽將N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺，三氟乙酸鹽(實施例36的產(chǎn)物，0.6g)的4NHCl/二烷(2mL)和Et2O(20mL)溶液在室溫攪拌20min。所得到的懸浮液過濾后，殘余物在40℃真空烤箱中干燥2h，得到副標題化合物，為白色固體。收率0.55g。MSAPCI(+ve)432[M+H+]ii)(2-{4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯向N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.11g)的DMF(10mL)溶液中，加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.14g)和1-羥基苯并三唑水合物(94mg)。在室溫攪拌1h后，逐滴加入N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺，鹽酸鹽(步驟i的產(chǎn)物，0.27g)和N-甲基嗎啉(78μL)的DMF(5mL)溶液，在室溫持續(xù)攪拌24h?；旌衔镞^濾后，用DCM清洗，對濾液進行蒸發(fā)。使用EtOAc/異己烷(3∶2)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到副標題化合物，為泡沫。收率0.24gMSAPCI(-ve)587[M-H]實施例1334-β-丙氨?；?N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌嗪-1-磺酰胺，鹽酸鹽標題化合物由(3-{4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺?；鵠哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(步驟i的產(chǎn)物，0.22g)，按照實施例132中概述的步驟制備，得到白色固體。收率0.15g。MSAPCI(+ve)503[M+H+]1HNMR(DMSO)δ2.66(2H，t)，2.98(2H，q)，3.19-3.26(4H，m)，3.45-3.49(2H，m)，3.51-3.54(2H，m)，3.88(3H，s)，4.48(2H，s)，6.08(1H，s)，7.14-7.20(1H，m)，7.31-7.39(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.72(2H，brs)，11.24(1H，brs)用于上述化合物的中間體制備如下i)(3-{4-[({2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯副標題化合物由N-(叔丁氧羰基)β-丙氨酸(0.12g)，按照實施例132，步驟ii)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(3∶2)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到副標題化合物，為泡沫。收率0.22gMSAPCI(-ve)601[M-H]實施例134N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺將N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(0.805g)加入7NNH3的MeOH(20ml)溶液中，密閉后在室溫攪拌2h。反應(yīng)真空濃縮后，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率70mgMSAPCI(+ve)479[M+H+]1HNMR(DMSO)δ3.01-3.08(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.83(s，3H)，4.33-4.40(m，2H)，4.38(s，2H)，6.06(s，1H)，7.09-7.20(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，7.78-7.87(m，2H)，9.00-9.09(m，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)2-(三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺將1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺(來自實施例78，步驟ii的產(chǎn)物，0.61g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.43g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自實施例35步驟i的產(chǎn)物，0.4g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻3h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.81gMSAPCI(+ve)575[M+H+]實施例135N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)-(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺向(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪(2g)的二烷(100ml)溶液中，加入磺酰胺(2.5g)，反應(yīng)混合物隨后在二烷(100ml)中加熱回流72h。反應(yīng)混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之間分配，水層再次用EtOAc萃取(2×150ml)。收集有機層，干燥后真空濃縮得到(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，為白色固體(1.2g)。將(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.38g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.43g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.4g)在二烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻4h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到黃色固體。該殘余物隨后通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率9mgMSAPCI(+ve)460[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.05(d，3H)，1.23(d，3H)，2.58-2.67(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，3.01-3.54(m，4H)，3.77(s，3H)，4.40(s，2H)，5.83(s，1H)，7.07-7.21(m，1H)，7.24-7.47(m，2H)實施例136N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(氨甲基)苯磺酰胺將4-(氨甲基)苯磺酰胺(0.37g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(1.0g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻3h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到黃色固體。該固體隨后通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率19mgMSAPCI(+ve)453[M+H+]1HNMR(DMSO)δ3.83(s，3H)，4.09-4.14(m，2H)，4.37(s，2H)，6.08(s，1H)，7.09-7.22(m，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.66(d，2H)，7.98(d，2H)，8.16-8.24(m，2H)實施例137N-{2-[[(3-氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物由N-{2-[[(3-氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟iv的產(chǎn)物)(42mg)，通過實施例121中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(4∶6)作為洗脫劑，通過制備型薄層色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標題產(chǎn)物，為膠狀物。收率22mg。MSAPCI(+ve)385[M+H]1HNMRδ(DMSO)2.10(五重峰，2H)，3.87(m，7H)，4.41(s，2H)，6.12(s，1H)，7.07(m，1H)，7.33(m，3H)，11.11(bs，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺副標題化合物由N-[6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(實施例146的產(chǎn)物)(5.1g)，通過實施例121步驟i)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(2∶8)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為油狀物。收率4.2g.MSAPCI(+ve)541[M+H]ii)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]磺?；鵠嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺副標題化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟i的副標題產(chǎn)物)(4.2g)，通過實施例121步驟ii)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為白色泡沫。收率3.3g。MSAPCI(+ve)573[M+H]iii)N-[6-甲氧基-2-硫代嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將NaSH(40mg)加至N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]磺酰基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟ii的副標題產(chǎn)物)(0.10g)的水(1ml)溶液中，同時在95℃、氮氣氛下攪拌45min。依次加入NaSH(40mg)和DMF(1ml)。反應(yīng)混合物在95℃繼續(xù)攪拌1.5h，冷卻后，用稀HCl酸化，EtOAc萃取。分離后的有機溶液用水洗滌，干燥(MgSO4)并過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到副標題產(chǎn)物，為透明油狀物。收率90mgMSAPCI(+ve)397[M+H]iv)N-[2-[[(3-氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧基-苯基)甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將60％NaH(8mg)加至N-[6-甲氧基-2-硫代嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟iii的副標題產(chǎn)物)(90mg)的無水DMF(1ml)溶液中。在氮氣氛下攪拌5min后，加入(3-氟苯基)甲基溴(42mg)。反應(yīng)混合物在室溫繼續(xù)攪拌18h，然后用EtOAc稀釋。分離后的有機溶液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為膠狀物。收率47mgMSAPCI(+ve)505[M+H]實施例138N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-磺酰胺標題化合物按照實施例129中概述的步驟制備，使用4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.3g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(20mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(15mg)、碳酸銫(0.70g)和4-吡咯烷-1-基哌啶-1-磺酰胺(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.4g)。使用5％甲醇的DCM溶液洗脫，通過硅膠色譜法純化所得到的粗產(chǎn)物，Et2O研磨得到標題化合物，為白色固體。收率0.27gMSAPCI(+ve)500[M+H+]，APCI(-ve)498[M-H-]1HNMRδ(DMSO)1.60(m，2H)，1.90(bs，4H)，2.10(d，2H)，3.10(m，5H)，3.70(d，4H)，3.90(3，3H)，4.50(s，2H)，6.05(s，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，2H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-吡咯烷-1-基哌啶-1-磺酰胺將4-吡咯烷-1-基哌啶(0.67G)和磺酰胺(0.46g)的混合物于115℃在無水1，4-二烷(30ml)中加熱16h。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在EtOAc(含有少量甲醇)和H2O之間分配。有機相收集后，水層進一步用EtOAc萃取(x2)。收集合并的有機相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用Et2O研磨，過濾后得到副標題產(chǎn)物，為米色固體。收率0.43g1HNMRδ(DMSO)1.50(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.50(m，2H)，2.60(m，2H)，3.40(m，4H)，6.70(s，2H)實施例139N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-嗎啉-4-基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(來自實施例109的產(chǎn)物)(0.28g)的DCM(10ml)溶液用三乙胺(0.8ml)和甲烷磺酰氯(0.9ml)在氮氣氛下處理?；旌衔镌?0℃加熱16h后，反應(yīng)混合物在DCM和NaHCO3水溶液之間分配。有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。向所得到的殘余物的MeOH(10mL)和嗎啉(8ml)溶液中，加入K2CO3(0.19g)，在80℃加熱16h。反應(yīng)混合物隨后在EtOAc和H2O之間分配。有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過反相HPLC純化(symmetry為固定相，NH4OAc/乙腈為流動相)，然后用Et2O研磨得到標題化合物，為白色固體。收率15mgMSAPCI(+ve)488[M+H+]1HNMRδ(DMSO)2.23(s，4H)，3.00-3.08(m，1H)，3.51(t，4H)，3.76-3.81(m，4H)，3.87(s，3H)，4.49(s，2H)，6.10(s，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.44(t，1H)實施例140-145實施例140-145采用下述步驟合成下表中的標題化合物由適宜的2-硫取代的N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)，通過實施例121中概述的步驟制備。粗產(chǎn)物通過質(zhì)量定向純化方法純化。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="860">實施例編號實施例R’M/Z[M-H]</table></tables>用于化合物140-145的中間體制備如下i)硫取代的N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將硫醇鈉(30mg)加至N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]磺?；鵠嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(實施例137步驟ii的產(chǎn)物)(0.15g)的無水DMSO溶液中，同時在氮氣氛下攪拌。30min后，加至適宜的溴化物或氯化物(參見下表中的R`)(0.81mM)。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30min，用水稀釋，產(chǎn)物用EtOAc萃取。分離后的有機溶液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)除去溶劑。使用EtOAc/異己烷混合物作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到下表中的產(chǎn)物實施例140i)-145i)。實施例146N-[6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺標題化合物由4-氯-6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶(步驟iii的副標題產(chǎn)物)(7.2g)，通過實施例1步驟iv)中概述的步驟制備。粗產(chǎn)物通過由異己烷/EtOAc重結(jié)晶純化，得到產(chǎn)物，為黃色固體。收率5.1g。MSAPCI(+ve)421[M+H]1HNMRδ(DMSO)δ2.13(五重峰，2H)，3.88(s，3H)，3.90(t，4H)，4.46(s，2H)，6.15(s，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.53-7.46(m，1H)，11.13(s，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4，6-二醇副標題化合物由2-硫代嘧啶-4，6-二醇(80.0g)和(2，3，4-三氟苯基)甲基溴(125g)，通過實施例1步驟i)中概述的步驟制備。收率150g。1HNMRδ(DMSO)4.41(s，2H)，5.22(bs，1H)，7.30(m，1H)，7.49(m，1H)。ii)4，6-二氯-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶副標題化合物由步驟i)的副標題產(chǎn)物(150g)，通過實施例1步驟ii)中概述的步驟制備。使用EtOAc/異己烷(3∶7)作為洗脫劑，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為白色固體。收率70g。1HNMRδ(CDCl3)4.37(s，2H)，6.91(m，1H)，7.06(s，1H)，7.26(m，1H)。iii)4-氯-6-甲氧基-2-[[(2，3，4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶副標題化合物由步驟ii的副標題產(chǎn)物(25.0g)，通過實施例35步驟i)中概述的步驟制備。粗產(chǎn)物通過由異己烷重結(jié)晶純化，得到產(chǎn)物，為白色晶體。收率16.4g。MSAPCI(+ve)321/323[M+H]實施例147N`-2{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺標題化合物由N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.26g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35，步驟i的產(chǎn)物)(0.25g)，按照實施例1，步驟iv)中概述的步驟制備。使用EtOAc/MeOH(9∶1至8.5∶1.5)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。收率0.17gMSAPCI(+ve)474[M+H]1HNMRδ(DMSO)1.50(bd，2H)，1.66(m，2H)，2.02(t，2H)，2.20(s，3H)，2.67(s，3H)，2.84(bd，2H)，3.63(m，1H)，3.82(s，3H)，4.44(s，2H)，5.90(s，1H)，7.14(q，1H)，7.33(q，1H)，7.41(t，1H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺將1-甲基-4-(甲氨基)哌啶(2.6g)和磺酰胺(4.0g)的1，4-二烷(30ml)溶液在110℃加熱18h。反應(yīng)混合物冷卻后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶解于水中。水溶液用EtOAc萃取，用少量飽和鹽水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到副標題產(chǎn)物，為淺黃色固體。收率1.5g1HNMRδ(CDCl3)1.80(m，4H)，2.04(dt，2H)，2.27(s，3H)，2.79(s，3H)，2.91(bd，2H)，3.74(五重峰，1H)，4.44(bs，2H)。實施例148N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-嗎啉-4-基哌啶-1-磺酰胺將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.48g)加至N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(步驟iii的產(chǎn)物)(0.249g)、嗎啉(0.2mL)和2M乙酸水溶液(0.5mL)的DCM(12mL)溶液中?；旌衔镌谑覝財嚢?8h，然后向殘余物中，加至2M氫氧化鈉水溶液(10mL)。混合物劇烈振搖后，使用2M鹽酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。使用3∶7至1∶0乙酸乙酯和異己烷混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，然后由甲醇緩慢沉淀，過濾后繼續(xù)用甲醇洗滌，得到標題化合物，為淺黃色固體。收率53mgMSAPCI(+ve)516[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.26-1.41(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，2.28(t，1H)，2.41-2.44(m，4H)，2.83(t，2H)，3.52-3.58(m，4H)，3.68(d，2H)，3.88(s，3H)，4.49(s，2H)，6.07(s，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.31-7.47(m，2H)。用于上述化合物的中間體制備如下i)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺將1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(2mL)和磺酰胺(1.65g)的1，4-二烷(28mL)溶液加熱回流48h，然后蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到標題化合物，為淺黃色固體。收率3.4g1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.71(dd，4H)，3.08(dd，4H)，3.91(s，4H)，6.77(s，2H)。ii)N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺將1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺(步驟i的產(chǎn)物)(0.29g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(61mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(32mg)、碳酸銫(0.32g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(實施例35步驟i的產(chǎn)物，0.20g)在無水二烷(8mL)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻15min。加至飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。使用1∶19至2∶3乙酸乙酯和異己烷混合物作為洗脫劑，通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，得到副標題化合物，為黃色泡沫。收率0.27gMSAPCI(+ve)489[M+H+]iii)N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺將N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺(步驟ii的產(chǎn)物)(0.85g)在2M鹽酸水溶液(17mL)和THF(17mL)混合物中加熱至50℃。24h后，反應(yīng)待冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋，分離各層，有機產(chǎn)物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率0.83gMSAPCI(+ve)445[M+H+]實施例149N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-磺酰胺將1-甲基-哌嗪(0.13mL)的DCM(2mL)溶液加至乙酸(0.03mL)和N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(實施例148，步驟iii的產(chǎn)物)(0.10g)的DCM(2mL)溶液中。溶液在室溫攪拌1h后，分批加至三乙酰氧基硼氫化鈉(0.24g)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后蒸發(fā)除去DCM，向殘余物中，加至3M氫氧化鈉水溶液(6mL)。混合物劇烈振搖后，使用2M鹽酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。殘余物通過反相HPLC純化(梯度為25-95％乙腈的0.1％醋酸銨水溶液)，得到標題化合物，為白色粉末。收率22mgMSAPCI(+ve)529[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.26-1.42(m，2H)，1.75-1.78(m，2H)，2.25-2.77(m，11H)，2.27(s，3H)，3.63(d，2H)，3.84(s，3H)，4.46(s，2H)，6.01(s，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)。實施例150N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-羥基哌啶-1-磺酰胺由制備N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-嗎啉-4-基哌啶-1-磺酰胺(實施例148)的操作后獲得的粗產(chǎn)物出發(fā)，還分離得到了第二產(chǎn)物。將其進一步通過反相HPLC純化(梯度為25-95％乙腈的0.1％醋酸銨水溶液)，得到標題化合物，為白色粉末。收率33mgMSAPCI(+ve)447[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.33-1.44(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，3.57-3.64(m，1H)，3.89(s，3H)，4.49(s，2H)，4.75(d，1H)，6.08(s，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.32-7.47(m，2H)，11.07(s，1H)。實施例1514-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌啶-1-磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.11g)加至乙酸(0.025mL)和N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(實施例148，步驟iii的產(chǎn)物)(0.10g)的DCM(4mL)溶液中。溶液在室溫攪拌1h，然后分批加至三乙酰氧基硼氫化鈉(0.24g)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后向殘余物中，加至3M氫氧化鈉水溶液(6mL)?；旌衔飫×艺駬u后，使用2M鹽酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液濃縮后加至甲醇(1mL)，所得到的懸浮液過濾。固體用水、甲醇和乙酸乙酯洗滌得到標題化合物，為白色粉末。收率47mgMSAPCI(+ve)486[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.15-1.26(m，2H)，1.69-1.78(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.47-3.51(m，9H)，3.83(s，3H)，4.45(s，2H)，5.96(s，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.30-7.39(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)。實施例152N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-(乙氨基)哌啶-1-磺酰胺將乙胺(0.56mL2M甲醇溶液)加至乙酸(0.025mL)和N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(實施例148，步驟iii的產(chǎn)物)(0.10g)的DCM(4mL)溶液中。溶液在室溫攪拌1h，然后分批加至三乙酰氧基硼氫化鈉(0.24g)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后向殘余物中，加至3M氫氧化鈉水溶液(6mL)?；旌衔飫×艺駬u后，使用2M鹽酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液濃縮后加至甲醇(1mL)，所得到的懸浮液過濾。固體用水、甲醇和乙酸乙酯洗滌得到標題化合物，為極淺黃色粉末。收率52mgMSAPCI(+ve)474[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)1.17(t，3H)，1.41-1.52(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.94(q，2H)，3.00-3.08(m，1H)，3.55(d，2H)，3.74(s，3H)，4.40(s，2H)，5.84(s，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)。實施例1534-(環(huán)丙基氨基)-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌啶-1-磺酰胺將環(huán)丙胺(0.08mL)的DCM(2mL)溶液加至乙酸(0.025mL)和N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(實施例148，步驟iii的產(chǎn)物)(0.10g)的DCM(2mL)溶液中。溶液在室溫攪拌1h，然后分批加至三乙酰氧基硼氫化鈉(0.24g)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后向殘余物中，加至3M氫氧化鈉水溶液(6mL)?；旌衔飫×艺駬u后，使用2M鹽酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度為25-95％乙腈的0.1％醋酸銨水溶液)，得到標題化合物，為白色粉末。收率21mgMSAPCI(+ve)486[M+H+]1HNMRδ(300MHz，DMSO)-0.02-0.17(m，4H)，0.90-1.04(m，2H)，1.53-1.58(m，2H)，1.85-1.92(m，1H)，2.40-2.48(m，3H)，3.21(d，2H)，3.48(s，3H)，4.10(s，2H)，5.63(s，1H)，6.77-6.84(m，1H)，6.95-7.03(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)。實施例154N-[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺向4-({[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(來自步驟ii的產(chǎn)物)(0.83g)的DCM(5ml)溶液中，緩慢加至TFA(5ml)。反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)真空濃縮后，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率160mgMSAPCI(+ve)476[M+H+]1HNMR(DMSO)δ2.52(q，2H)，3.19(t，4H)，3.44(t，4H)，3.52(t，2H)，4.38(t，2H)，4.49(s，2H)，4.59(s，1H)，6.07(s，1H)，6.99(s，1H)，7.14-7.24(m，1H)，7.31-7.45(m，2H)用于上述化合物的中間體制備如下(i)3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙-1-醇向4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(3g)和丙-1，3-二醇(1.1g)的THF(50ml)溶液中，緩慢加至NaH(390mg)，反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物然后在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色油狀物。收率2.9gMSAPCI(+ve)347/349[M+H+]ii)4-({[2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將4-(氨基磺?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(來自實施例15，步驟i的產(chǎn)物)(0.4g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.43g)和3-({6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙-1-醇(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.4g)在1，4-二烷(40ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻3h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分離。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為黃色固體。收率0.83gMSAPCI(+ve)576[M+H+]實施例155N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌啶-4-磺酰胺將哌啶-4-磺酰胺(0.33g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.43g)和4-氯-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(來自實施例35步驟i的產(chǎn)物)(0.4g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻2h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(100ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×100ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的黃色殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率13mgMSAPCI(+ve)431[M+H+]1HNMR(DMSO)δ1.74-1.86(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.73-2.85(m，2H)，3.24-3.60(m，3H)，3.73(s，3H)，4.40(s，2H)，5.71(s，1H)，7.09-7.18(m，1H)，7.25-7.36(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下i)4-(氨基磺酰基)哌啶-1-羧酸芐基酯向0.88NH3(50ml)溶液中，加至4-(氯磺?；?哌啶-1-羧酸芐基酯(4g)，反應(yīng)在室溫攪拌72h。反應(yīng)然后用DCM萃取(3×150ml)?；厥沼袡C相，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標題化合物，為透明油狀物。收率3.3g1HNMR(DMSO)δ1.40-1.52(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，3.01-3.09(m，1H)，4.07-4.12(m，2H)，5.07(s，2H)，6.77(s，2H)，7.28-7.40(m，5H)ii)哌啶-4-磺酰胺將4-(氨基磺?；?哌啶-1-羧酸芐基酯(來自步驟i的產(chǎn)物)(3.3g)溶解于MeOH(20ml)中。向該溶液中，加至乙酸(0.5ml)和催化用量的Pd/C。反應(yīng)混合物在室溫和5巴壓力的氫氣氛下處理18h。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮，得到副標題化合物，為白色固體。收率1.7g1HNMR(DMSO)δ1.46-1.57(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)，2.48-2.57(m，2H)，2.85-2.93(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，5.38(s，2H)，6.71(s，1H)實施例156N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(反式)-2-羥基環(huán)戊基]氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺(0.27g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(50mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯(XPHOS)(50mg)、碳酸銫(0.43g)和(反式)-2-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}環(huán)戊醇(來自步驟i的產(chǎn)物)(0.50g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加熱回流，打開容器冷卻1h。反應(yīng)混合物真空濃縮后，殘余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。收率74mgMSAPCI(+ve)473[M+H-]1HNMR(DMSO)δ1.61-1.84(m，4H)，2.02-2.18(m，2H)，2.26(q，2H)，4.01(t，4H)，4.11-4.18(m，1H)，4.38(s，2H)，4.98-5.03(m，1H)，6.34(s，1H)，6.98-7.11(m，2H)，7.17-7.24(m，1H)用于上述化合物的中間體制備如下(i)(反式)-2-{6-氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}環(huán)戊醇向4，6-二氯-2-[(2，3-二氟芐基)硫基]嘧啶(實施例1步驟ii的產(chǎn)物)(2.3g)和(反式)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(1g)的THF(50ml)溶液中，緩慢加至NaH(0.30g)，反應(yīng)隨后在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物然后在DCM(150ml)和H2O(100ml)之間分配。有機層分離后，水層再次用DCM萃取(2×150ml)。有機層合并后，干燥(MgSO4)并真空濃縮，所得到的透明油狀物通過硅膠柱色譜法純化，EtOAc/異己烷(2∶8)，得到副標題化合物，為透明無色油狀物。收率O.94gMSAPCI(+ve)373/375[M+H+]權(quán)利要求1.式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中R1是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基團；其中上述基團任選被1、2或3個獨立選自氟、氰基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10。、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基中的取代基取代；其中苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8O2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；X是-CH2-、鍵、氧、硫、亞砜或砜；R2是C3-7碳環(huán)基，其任選被1、2或3個獨立選自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；或者R2是任選含有1、2或3個選自O(shè)、S、-NR8中的原子的3-8元環(huán)，所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自C1-3烷基、氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-OOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；或者R2是苯基或雜芳基，其各自任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；或者R2是選自C1-8烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的基團，其中所述基團被1、2或3個獨立選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、M(C1-6烷基)-N(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨甲?；，-二(C1-6烷基)氨甲?；-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨甲?；Ⅳ然?、苯氧羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9和-CONR5R6中的取代基取代；R3是三氟甲基或基團-NR5R6；或者R3是苯基、萘基、單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的，且一個或多個環(huán)碳原子任選形成羰基，其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、苯基、雜芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、三氟甲基或C1-6烷基[任選進一步被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19、苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的取代基取代，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；且其中苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR20、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、雜芳基、C1-6烷基(任選進一步被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代；或者R3是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基團，其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的取代基取代，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；且其中每個苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基、或三氟甲基中的取代基取代；R4是氫或選自C1-6烷基和苯基中的基團，其中所述基團任選被1或2個獨立選自鹵素、苯基、-OR11和-NR12R13中的取代基取代；R5和R6獨立地是氫或選自C1-6烷基和苯基及單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的基團，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16和NR15SO2R16中的取代基取代；或者R5和R6一起和連接它們的氮原子形成任選含有選自氧、-SO(n)-(其中n＝0、1或2)和氮原子中的其它雜原子的4-至7-元飽和雜環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)任選被1、2或3個獨立選自苯基、雜芳基、-OR14、-COR20、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任選進一步被1或2或3個獨立選自鹵素、-NR15R16和-OR17或氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、和NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代；R10是氫或選自C1-6烷基或苯基中的基團，其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR17和-NR15R16中的取代基取代；且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17中的每個獨立地是氫、C1-6烷基或苯基；R18、R19和R20是氫或選自C1-6烷基或雜芳基(其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的)或苯基中的基團，其中所述基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、硝基、-CN、-OR4、-NR8R9、-CONR8R9、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-6烷基或雜芳基中的取代基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中R1是被苯基取代的C1-8烷基，所述苯基任選被1、2或3個獨立選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基中的取代基取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中X選自-CH2-、鍵、氧和硫。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中R2是任選被1、2或3個獨立選自C1-6烷氧基、羥基和氟中的取代基取代的C1-8烷基；或者R2是任選含有1、2或3個選自O(shè)、S、-NR8中的雜原子的5-6元環(huán)，且其中所述環(huán)任選被-OR4取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，其中R3是C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、-NR5R6、苯基、單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的，且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基，其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自氰基、雜芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、C1-6烷基[任選進一步被1、2或3個獨立選自-OR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、苯基或單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基中的取代基取代，其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的；且其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自硝基、-OR20、-NR5R6、-NR8COR9、雜芳基、C1-6烷基(任選進一步被1、2或3個獨立選自氰基、-OR20中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代。6.選自下述的化合物N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺(R，S)N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3，4-二羥丁基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；和N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；和N-(2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1S，2S)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2，3-二羥丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-2-噻唑磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吡咯烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-環(huán)丙烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R，2R)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環(huán)丁烷磺酰胺N-[2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2，3-二氟芐基)硫基]-6-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作藥物。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬的藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用作用于治療癌癥的藥物。10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬的藥物中的用途。12.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。13.藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯；和可藥用稀釋劑或載體。14.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯的方法，所述方法包括下述步驟(a)將式(2a)化合物其中R1、R2和X如式(1)中定義，L是離去基團，使用式R3SO2NH2的磺酰胺處理，其中R3如式(1)中定義；然后任選地以任意順序進行步驟(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)中的一步或多步i)除去任意的保護基團；ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯；或者(b)將式(2b)化合物其中R1和R3如式(1)中定義，L是離去基團，PG是常規(guī)保護基團或氫，且其中X是氧或硫，分別使用醇HOR2或硫醇HSR2在適宜堿和溶劑存在下處理，其中R2如式(1)中定義，然后任選地以任意順序進行步驟(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)中的一步或多步i)除去任意的保護基團；ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯。15.式(2a)化合物其中R1、R2和X如式(1)中定義，且L是離去基團，條件是當R1是芐基，X是氧，R2是甲基時，L不是氯；或者當R1是芐基，X是鍵，R2是丙基時，L不是氯。16.聯(lián)合療法，其中包括同時或連續(xù)施用式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯、或者含有式(1)化合物的藥物組合物或制劑以及其它的療法和/或另外的藥劑。17.如權(quán)利要求16所述的聯(lián)合療法，用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬。18.如權(quán)利要求16所述的聯(lián)合療法，用于治療癌癥。19.藥物組合物，其中同時含有式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯與另外的藥劑。20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬。21.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，用于治療癌癥。全文摘要本發(fā)明披露式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯，以及含有它們的藥物組合物，它們在治療由趨化因子介導(dǎo)的疾病和病癥中的用途。文檔編號C07D401/12GK101048401SQ200580037245公開日2007年10月3日申請日期2005年8月23日優(yōu)先權(quán)日2004年8月28日發(fā)明者戴維·R·切希雷,羅娜·J·考克斯,普雷姆吉·梅加尼,謝里林·F·普雷斯頓,尼爾·M·史密斯,杰弗里·P·斯通豪斯申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司