專(zhuān)利名稱(chēng)：：氨基醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)良免疫抑制作用的氨基醇衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其它衍生物；含所述化合物作為有效成分的藥物組合物；所述化合物用于制備藥物組合物的應(yīng)用；或者將藥理上有效量的所述化合物給予溫血?jiǎng)游锏淖泽w免疫疾病等的預(yù)防或治療方法。本發(fā)明還涉及可用作上述氨基醇衍生物等藥物的合成中間體的新型旋光性氨基醇化合物，特別是旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物的具有優(yōu)良選擇性的新制備方法，所述衍生物是上述旋光性氨基醇化合物的重要合成中間體。
背景技術(shù)：
：在風(fēng)濕病或其它自體免疫疾病等免疫相關(guān)疾病的治療中，對(duì)于由異常免疫反應(yīng)所引發(fā)的炎性反應(yīng)，一直以來(lái)都是使用類(lèi)固醇等抗炎劑。但這是對(duì)癥療法，而非根本性治療方法。據(jù)報(bào)道糖尿病、腎炎的發(fā)病也與免疫系統(tǒng)的異常有關(guān)[KidneyInternational，51，94(1997)；JournalofImmunology，157，4691(1996)]，但尚未開(kāi)發(fā)出改善其異常的藥物。開(kāi)發(fā)抑制免疫應(yīng)答的方法對(duì)于防止器官和細(xì)胞移植中的免疫排斥、治療和預(yù)防各種自體免疫疾病也是極為重要的。但是，已知環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(TRL)等過(guò)去已知的免疫抑制劑對(duì)腎臟和肝臟具有毒性，為了減輕這些副作用，廣泛采用與類(lèi)固醇類(lèi)聯(lián)合使用等治療，但現(xiàn)狀是并未達(dá)到無(wú)副作用、充分發(fā)揮出免疫抑制效果的程度。從上述背景出發(fā)，進(jìn)行了各種嘗試，試圖找出毒性低、具有優(yōu)良免疫抑制作用的化合物。已知的免疫抑制劑有例如下示化合物。(1)WO94/08943(EP627406)該公報(bào)中公開(kāi)了作為免疫抑制劑的具有下述通式(a)的化合物，[上述化合物(a)中，R為可具有取代基的直鏈或支鏈碳鏈{該鏈中可具有雙鍵、三鍵、氧、硫、-N(R6)-(式中R6為氫)、可具有取代基的亞芳基、可具有取代基的亞雜芳基，該鏈端可具有可具有取代基的芳基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的雜芳基。}，R2、R3、R4、R5相同或不同，各為氫、烷基。]。所述現(xiàn)有技術(shù)的上述化合物(a)必須具有的取代基是2個(gè)氧甲基(-CH2OR4和-CH2OR5)，本發(fā)明化合物所具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是-CH2OR3基和低級(jí)烷基，這一點(diǎn)與上述化合物(a)不同。所述公報(bào)中沒(méi)有具體公開(kāi)與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物，即使是選擇與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)最近似的化合物，也只公開(kāi)了下示化合物。實(shí)施例29(FTY720)實(shí)施例293(2)WO96/06068該公報(bào)中公開(kāi)了作為免疫抑制劑的具有下述通式(b)的化合物，[上述化合物(b)中，R1、R2和R3為氫原子等，W為氫原子、烷基等，Z為單鍵或亞烷基，X為氫原子或烷氧基，Y表示氫原子、烷基、烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基等。]。上述化合物(b)的基本骨架中苯基是必需的，而本發(fā)明化合物(I)的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是為雜環(huán)的噻吩基，這一點(diǎn)與上述化合物(b)不同。所述公報(bào)中沒(méi)有具體公開(kāi)與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物，即使是選擇與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)最近似的化合物，也只公開(kāi)了下示化合物。實(shí)施例26實(shí)施例57實(shí)施例87(3)WO98/45249該公報(bào)中公開(kāi)了作為免疫抑制劑的具有下述通式(c)的化合物，[上述化合物(c)中，R1、R2、R3、R4相同或不同，各為氫或酰基。]。上述化合物(c)必須具有的取代基是2個(gè)氧甲基(-CH2OR3和-CH2OR4)，本發(fā)明化合物所具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是-CH2OR3基和低級(jí)烷基，這一點(diǎn)與上述化合物(c)不同。另外，上述化合物(c)的基本骨架中-(CH2)2-基和-CO-(CH2)4-基之間的苯基是必需的基團(tuán)，而本發(fā)明化合物(I)所具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是為雜環(huán)的噻吩基，這一點(diǎn)與上述化合物(c)不同。上述化合物(c)在鏈端具有作為-CO-(CH2)4-基的必須取代基的苯基，而本發(fā)明化合物(I)可以具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是環(huán)烷基、雜環(huán)基，在這一點(diǎn)上也是不同的。所述公報(bào)中沒(méi)有具體公開(kāi)與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物，即使是選擇與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)最近似的化合物，也只公開(kāi)了下示化合物。實(shí)施例1實(shí)施例3另一方面，旋光性取代氨基酸和取代氨基醇衍生物(特別是α-取代氨基酸和α-取代氨基醇衍生物)有許多是其本身具有生理活性的物質(zhì)、天然物質(zhì)、藥物的部分構(gòu)成成分、合成中間體等重要的化合物。例如，α-甲基-α-乙烯基氨基酸作為氨基酸脫羧酶的抑制劑，α-乙炔基-α-甲基氨基酸作為谷氨酸脫羧酶的抑制劑都是有用的化合物，另外，作為從具有免疫抑制作用的辛克萊棒束孢(Isaliasinclairii)的代謝產(chǎn)物分離得到的ISP-1(多球殼素)、已知通過(guò)T細(xì)胞參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的Conagenin等具有生理活性的天然物質(zhì)的部分構(gòu)成成分，旋光性α-取代氨基酸和氨基醇衍生物也是生物化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)上非常引人關(guān)注的化合物。由于這些α-取代氨基酸和氨基醇衍生物具有不對(duì)稱(chēng)碳原子，期望有效合成其一種對(duì)映體的方法。旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物的制備方法以及可作為前述旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物等藥物的合成中間體的旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物之類(lèi)的旋光性氨基醇化合物的合成例子非常少，例如已知C.Cativiela等的TetrahedronAsymmetry，9，3517(1998)的總論、R.M.William著的“SynthesisofOpticallyActiveα-氨基acid”(PergamonPress)中所概括的多種方法，大致可分為兩類(lèi)。第一類(lèi)是使用不對(duì)稱(chēng)輔助基的非對(duì)映選擇性烷基化方法，已知具有代表性的方法是Seebach等在Helv.Chim.Acta.，71，224(1988)中報(bào)道的方法或者如長(zhǎng)尾、佐野等在TetrahedronLett.，36，2097(1995)、TetrahedronLett.，36，4101(1995)中報(bào)道的那樣，將手性雙內(nèi)酰胺醚羧酸酯和Mg(II)以及Sn(II)系路易斯酸通過(guò)活用的高度非對(duì)映選擇性醛醇縮合反應(yīng)合成為α-取代絲氨酸衍生物的方法。第二類(lèi)是長(zhǎng)尾、玉井等在ChemistryLett.，239(1989)、ChemistryLett.，2381(1994)中報(bào)道的采用α-取代-α-保護(hù)氨基丙二酸二酯的對(duì)映選擇性酶法水解反應(yīng)的方法，具有代表性的是通過(guò)前手性σ對(duì)稱(chēng)二酯的對(duì)映選擇性酶法水解反應(yīng)合成α-取代絲氨酸衍生物的方法。屬于第一類(lèi)的制備方法都步驟較多，需要使用化學(xué)計(jì)量量的不對(duì)稱(chēng)源。而第二類(lèi)方法由于有還原步驟，因而當(dāng)具有在還原條件下不穩(wěn)定的取代基時(shí)就受到限制。雖然這類(lèi)報(bào)道的例子很多，但是能夠?qū)嵱玫姆椒▍s極少。一般而言，將外消旋體光學(xué)拆分，得到一種旋光異構(gòu)體的方法是通常采用的方法，但其存在無(wú)法避免總收率降低的問(wèn)題。發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明者們對(duì)具有免疫抑制作用的衍生物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的氨基醇衍生物(I)毒性低，具有優(yōu)良的免疫抑制作用，可用于全身性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮膚肌炎、硬皮癥、Behcet病、Chron病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化癥、自體免疫性大皰生成、牛皮癬、脈管炎綜合征、Wegener肉芽腫、葡萄膜炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、Goodpasture綜合征、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎、支氣管哮喘、心肌炎、心肌病、主動(dòng)脈炎綜合征、心肌梗死后綜合征、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、微變化型腎變病、膜性腎病、膜性增生性腎炎、腎小球灶性硬化、新月形成性腎炎、重癥肌無(wú)力、炎性神經(jīng)病、特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、Sydenham舞蹈病、全身性硬化、成人型糖尿病、胰島素依賴(lài)性糖尿病、青少年糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、暴發(fā)性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各種器官移植引起的免疫排異反應(yīng)、接觸性皮炎、敗血病等自體免疫疾病或其它免疫相關(guān)疾病，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的在于提供毒性低、具有優(yōu)良免疫抑制作用的氨基醇衍生物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物。本發(fā)明的其他目的在于提供含有上述氨基醇衍生物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物作為有效成分的藥用組合物；所述化合物在制備上述藥用組合物中的應(yīng)用；或者將藥理上有效量的所述化合物給予溫血?jiǎng)游锏淖泽w免疫疾病等上述疾病的預(yù)防或治療方法。另外，本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q在旋光性氨基醇化合物及其中間體的制備方法中所存在的上述問(wèn)題，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與以往的方法相比，可通過(guò)簡(jiǎn)便的方法制備新的旋光性氨基醇化合物(La)和(lB)，特別是旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮衍生物，并且該衍生物可用作旋光性取代氨基酸和取代氨基醇衍生物等藥物的制備中間體。本發(fā)明者們還對(duì)上述旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)的選擇性制備方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)作為其合成中間體，優(yōu)選旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物(XLIVa)或(XLIVb)，所述化合物(XLIVa)和(XLIVb)可用2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物(XLII)作為原料，在脂酶存在下通過(guò)用羧酸乙烯酯衍生物(XLIII)只將一個(gè)羥基選擇性?；菀浊液?jiǎn)便地以良好收率制備，從而完成了本發(fā)明。即，(1)本發(fā)明的氨基醇衍生物具有下述通式(I)。具有下式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物[式中R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R3表示氫原子或羥基的保護(hù)基；R4表示低級(jí)烷基；n表示1-6的整數(shù)；X表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、具有式-D-CH2-的基團(tuán)(式中D表示羰基、具有式-CH(OH)-的基團(tuán)、氧原子、硫原子或氮原子)、芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基；Y表示單鍵、C1-C10亞烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基；R5表示氫原子、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R6和R7相同或不同，表示氫原子或選自取代基組a的基團(tuán)，條件是當(dāng)R5為氫原子時(shí)，Y不表示單鍵和直鏈C1-C10亞烷基]。&lt;取代基組a&gt;鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、低級(jí)脂族?；被?、單低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)脂族酰氨基、氰基和硝基，&lt;取代基組b&gt;環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基、以及被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。上述化合物(1)中，優(yōu)選的化合物可例舉如下。(2)(1)中具有式(Ia)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物(3)(1)中具有式(Ib)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物(4)(1)-(3)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1和R2相同或不同，各為氫原子、低級(jí)烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或者被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳烷基氧基羰基；(5)(1)-(3)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1和R2為氫原子；(6)(1)-(5)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)脂族酰基、芳族?；蛘弑?-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族酰基；(7)(1)-(5)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3為氫原子；(8)(1)-(7)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為C1-C4烷基；(9)(1)-(7)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為C1-C2烷基；(10)(1)-(7)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為甲基；(11)(1)-(10)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2或3；(12)(1)-(10)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2；(13)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙基、亞乙炔基、芳基或者被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基；(14)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙基；(15)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙炔基；(16)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為具有式-D-CH2-的基團(tuán)；(17)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為具有式-D-CH2-的基團(tuán)(式中D表示羰基或具有式-CH(OH)-的基團(tuán))；(18)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為C1-C10亞烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基；(19)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為C1-C6亞烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C6亞烷基；(20)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基；(21)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基；(22)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基或1，3-亞丙基；(23)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基；(24)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基；(25)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C10亞烷基；(26)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C6亞烷基；(27)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基團(tuán)；(28)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-CH2-O-的基團(tuán)；(29)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基團(tuán)；(30)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為氫原子；(31)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；(32)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基；(33)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基；(34)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)己基；(35)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基；(36)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基和低級(jí)脂族?；?；(37)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?；(38)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基或者被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?；(39)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基或者被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙?；?；(40)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙?；交?-乙酰基苯基；(41)(1)-(40)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R6和R7相同或不同，各為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基；(42)(1)-(40)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R6和R7為氫原子；(43)(1)中選自下列的任一種化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基乙氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇和2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇；(44)(1)中選自下列的任一種化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇和2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。上述化合物(I)中，也優(yōu)選將選自(2)或(3)、(4)或(5)、(6)或(7)、(8)-(10)、(11)或(12)、(13)-(17)、(18)-(29)、(30)-(40)以及(41)或(42)的任一項(xiàng)任意組合而成的化合物。(45)本發(fā)明的旋光性氨基醇化合物具有下述通式(La)或(Lb)。由下式表示的化合物或[式中R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R3a表示氫原子或羥基的保護(hù)基；或者R1為氫原子，并且R2和R3a一起表示式(-(C＝O)-)基團(tuán)；R4a表示C1-C20烷基、其中有雜原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有雜原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基、C2-C20鏈烯基、其中有雜原子的C3-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基或者環(huán)烷基；m表示0-4的整數(shù)；Ar表示芳基、芳族雜環(huán)基、被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基、被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族雜環(huán)基。條件是當(dāng)Ar為芳基時(shí)，R1不表示氫原子并且R2和/或R3a不表示氫原子。]。&lt;取代基組a&gt;鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、低級(jí)脂族?；被?、單低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)脂族酰氨基、氰基和硝基。上述化合物(La)或(Lb)中，優(yōu)選的化合物可例舉如下。(46)(45)的化合物，它具有通式(La)；(47)(45)或(46)的化合物，其中R1為氫原子；(48)(45)-(47)中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3a一起為式(-(C＝O)-)基團(tuán)；0(49)(45)-(47)中任一項(xiàng)的化合物，其中R3a為氫原子；(50)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有雜原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基、其中有雜原子的C3-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C10烷基或者C5-C10環(huán)烷基；(51)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基或者C5-C10環(huán)烷基；(52)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基；(53)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C6烷基；(54)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為甲基或乙基；(55)(45)-(54)中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的苯基、呋喃基、噻吩基或苯并噻吩基；(56)(45)-(54)中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的噻吩基；(57)(45)-(54)中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯并噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的苯并噻吩基；(58)(45)-(57)中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0；(59)(45)-(57)中任一項(xiàng)的化合物，其中取代基組a為鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)脂族?；⒌图?jí)脂族酰氨基、氨基、氰基和硝基。(60)另外，本發(fā)明涉及具有下述通式(XLIVa)或(XLIVb)的化合物的制備方法，即通式(XLIVa)或(XLIVb)所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物或[式中R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R4a表示C1-C20烷基、其中有雜原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有雜原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基、C2-C20鏈烯基、其中有雜原子的C3-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基或者環(huán)烷基；R11表示與R4a的定義中相同的基團(tuán)。]的制備方法，其特征在于在脂酶存在下，用具有式(XLIII)R11COOCH＝CH2(XLIII)的羧酸乙烯酯衍生物(式中R11表示與前述相同的意義)對(duì)通式(XLII)[式中R1、R2和R4a表示與前述相同的意義。]所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物的一個(gè)羥基進(jìn)行選擇性?；?。上述中，優(yōu)選(61)(60)的制備方法，其中R1和R2之一為氫原子，另一個(gè)為氨基的保護(hù)基；(62)(60)或(61)的制備方法，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有雜原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基、其中有雜原子的C3-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C10烷基或者C5-C10環(huán)烷基；(63)(60)或(61)的制備方法，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基或者C5-C10環(huán)烷基；(64)(60)或(63)的制備方法，其中R11為C1-C20烷基或者被芳基或雜芳基取代的C1-C20烷基。上式中，X、R5、Ar和取代基組b的定義中，“芳基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基”以及“被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基”中芳基部分的例子有苯基、茚基、萘基之類(lèi)碳原子數(shù)6-10的芳族烴基，優(yōu)選苯基或萘基，最優(yōu)選苯基。上式中，Y的定義中“C1-C10亞烷基”和“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基”的C1-C10亞烷基部分為亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1-甲基亞乙基、1，4-亞丁基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、1-甲基-1，2-亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，5-亞戊基、1-甲基-1，4-亞丁基、2-甲基-1，4-亞丁基、3-甲基-1，4-亞丁基、4-甲基-1，4-亞丁基、1，1-二甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、3，3-二甲基-1，3-亞丙基、1，6-亞己基、1-甲基-1，5-亞戊基、2-甲基-1，5-亞戊基、3-甲基-1，5-亞戊基、4-甲基-1，5-亞戊基、5-甲基-1，5-亞戊基、1，1-二甲基-1，4-亞丁基、2，2-二甲基-1，4-亞丁基、3，3-二甲基-1，4-亞丁基、4，4-二甲基-1，4-亞丁基、1，7-亞庚基、1-甲基-1，6-亞己基、2-甲基-1，6-亞己基、5-甲基-1，6-亞己基、3-乙基-1，5-亞戊基、1，8-亞辛基、2-甲基-1，7-亞庚基、5-甲基-1，7-亞庚基、2-乙基-1，6-亞己基、2-乙基-3-甲基-1，5-亞戊基、3-乙基-2-甲基-1，5-亞戊基、1，9-亞壬基、2-甲基-1，8-亞辛基、7-甲基-1，8-亞辛基、4-乙基-1，7-亞庚基、3-乙基-2-甲基-1，6-亞己基、2-乙基-1-甲基-1，6-亞己基、1，10-亞癸基之類(lèi)碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈亞烷基，優(yōu)選C1-C6亞烷基，更優(yōu)選C1-C5亞烷基，更加優(yōu)選亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，最優(yōu)選亞乙基或1，3-亞丙基。上式中，Y的定義中“在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基”以及“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基”的“在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基”部分是在上述“C1-C10亞烷基”的鏈端或鏈中具有氧原子或硫原子的基團(tuán)，例如具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-(CH2)4-、-O-(CH2)5-、-O-(CH2)6-、-O-(CH2)7-、-O-(CH2)8-、-O-(CH2)9-、-O-(CH2)10-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)4-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)4-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)3-、-(CH2)4-O-CH2-、-(CH2)4-O-(CH2)2-、-(CH2)5-O-CH2-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-(CH2)5-O-、-(CH2)6-O-、-(CH2)7-O-、-(CH2)8-O-、-(CH2)9-O-、-(CH2)10-O-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S-(CH2)4-、-S-(CH2)5-、-S-(CH2)6-、-S-(CH2)7-、-S-(CH2)8-、-S-(CH2)9-、-S-(CH2)10-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)3-、-CH2-S-(CH2)4-、-(CH2)2-S-CH2-、-(CH2)3-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)3-、-(CH2)2-S-(CH2)4-、-(CH2)3-S-CH2-、-(CH2)3-S-(CH2)2-、-(CH2)3-S-(CH2)3-、-(CH2)4-S-CH2-、-(CH2)4-S-(CH2)2-、-(CH2)5-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)2-S-、-(CH2)3-S-、-(CH2)4-S-、-(CH2)5-S-、-(CH2)6-S-、-(CH2)7-S-、-(CH2)8-S-、-(CH2)9-S-、-(CH2)10-S-的基團(tuán)，優(yōu)選碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C6亞烷基，更優(yōu)選具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基團(tuán)，最優(yōu)選具有-CH2-O-、-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基團(tuán)。上式中，R4a、R5、R11和取代基組b的定義中，“環(huán)烷基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的環(huán)烷基”以及“被1-3個(gè)選自取化基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基”的環(huán)烷基部分的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)、茚滿(mǎn)基之類(lèi)碳原子數(shù)3-10的飽和碳環(huán)基，也可以與苯環(huán)之類(lèi)的其它環(huán)狀基稠合。R5和取代基組b的定義中的環(huán)烷基優(yōu)選C5-C6環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)己基；而R4a和R11的定義中的環(huán)烷基優(yōu)選C5-C10環(huán)烷基。上式中，Ar的定義中“芳族雜環(huán)基”和“被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族雜環(huán)基”表示含有1-3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜_基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基之類(lèi)的芳族雜環(huán)基。另外，上述“芳族雜環(huán)基”可以與其它環(huán)狀基稠合，其例子有苯并噻吩基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩噻噁基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、異二氫吲哚基之類(lèi)的基團(tuán)。優(yōu)選這類(lèi)“芳族雜環(huán)基”為呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基，最優(yōu)選噻吩基或苯并噻吩基。上式中，R5和取代基組b的定義中，“雜環(huán)基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的雜環(huán)基”以及“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基”的雜環(huán)基部分表示含有1-3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜環(huán)，其例子有上述“芳族雜環(huán)基”以及與四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基和吡唑烷基相對(duì)應(yīng)的部分或完全還原型飽和雜環(huán)基。所述雜環(huán)基優(yōu)選5-6元芳族雜環(huán)基，最優(yōu)選嗎啉基、硫代嗎啉基或哌啶基。上式中，取代基組a的定義中“鹵原子”為氟、氯、溴、碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子，最優(yōu)選氟原子。上式中，R4和取代基組a的定義中“低級(jí)烷基”為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基之類(lèi)碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選C1-C2烷基，最優(yōu)選甲基。上式中，取代基組a的定義中“鹵代低級(jí)烷基”表示被鹵原子取代的前述“低級(jí)烷基”，例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基之類(lèi)鹵代C1-C6烷基，優(yōu)選鹵代C1-C4烷基，更優(yōu)選鹵代C1-C2烷基，最優(yōu)選三氟甲基。上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)烷氧基”表示前述“低級(jí)烷基”與氧原子結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基之類(lèi)碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選C1-C2烷氧基，最優(yōu)選甲氧基。上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)烷硫基”表示前述“低級(jí)烷基”與硫原子結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基之類(lèi)碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷硫基，優(yōu)選C1-C4烷硫基，更優(yōu)選C1-C2烷硫基，最優(yōu)選甲硫基。上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)烷氧羰基”表示前述“低級(jí)烷氧基”與羰基結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、4-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、3，3-二甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基之類(lèi)碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷氧羰基，優(yōu)選C1-C4烷氧羰基，更優(yōu)選C1-C2烷氧羰基，最優(yōu)選甲氧基羰基。上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)脂族?；北硎練湓踊蛘唢柡突虿伙柡玩湢顭N基與羰基結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；愇祯；⑿挛祯；?、己?；?、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯?；?lèi)碳原子數(shù)1-7的直鏈或支鏈低級(jí)脂族酰基，優(yōu)選C1-C4低級(jí)脂族酰基，更優(yōu)選乙?；虮；顑?yōu)選乙?；?。上式中，取代基組a的定義中“單低級(jí)烷基氨基”表示前述“低級(jí)烷基”與1個(gè)氨基結(jié)合形成的基團(tuán)，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、異己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基之類(lèi)單-C1-C6烷基氨基，優(yōu)選單-C1-C4烷基氨基，更優(yōu)選單-C1-C2烷基氨基，最優(yōu)選甲基氨基。上式中，取代基組a的定義中“二低級(jí)烷基氨基”表示2個(gè)前述“低級(jí)烷基”與氨基結(jié)合形成的基團(tuán)，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基之類(lèi)二-C1-C6烷基氨基，優(yōu)選二-C1-C4烷基氨基，更優(yōu)選二-C1-C2烷基氨基，最優(yōu)選二甲基氨基。上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)脂族酰氨基”表示前述“低級(jí)脂族?；迸c氨基結(jié)合形成的基團(tuán)，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基、己酰氨基、丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基、丁烯酰氨基之類(lèi)碳原子數(shù)1-7的直鏈或支鏈低級(jí)脂族酰氨基，優(yōu)選乙酰氨基或丙酰氨基，最優(yōu)選乙酰氨基。上式中，R1和R2的定義中“氨基的保護(hù)基”是指有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域通常使用的氨基的保護(hù)基，包括例如前述“低級(jí)烷基”；前述“低級(jí)脂族酰基”、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；?、四氟乙?；?lèi)鹵代低級(jí)脂族?；⒓籽趸阴；?lèi)被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)脂族酰基等“脂族?；?lèi)”；苯甲?；?-茚滿(mǎn)羰基、2-茚滿(mǎn)羰基、1-或2-萘甲?；确甲艴；?、4-氯苯甲?；?-氟苯甲?；?，4，6-三甲基苯甲?；?、4-甲苯?；?、4-甲氧苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲?；?、2-(甲氧羰基)苯甲?；?-苯基苯甲?；?lèi)被1-3個(gè)選自前述取代基礎(chǔ)組a的基團(tuán)所取代的芳族酰基等“芳族?；?lèi)”；前述“低級(jí)烷氧羰基”、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之類(lèi)被鹵素或三低級(jí)烷基甲硅烷基取代的低級(jí)烷氧羰基等“烷氧羰基類(lèi)”；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基之類(lèi)“鏈烯氧基羰基類(lèi)”；芐氧羰基之類(lèi)的芳烷基氧基羰基、4-甲氧基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基之類(lèi)被1-3個(gè)選自前述取代基組a的基團(tuán)所取代的芳烷基氧基羰基等“芳烷基氧基羰基類(lèi)”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基之類(lèi)三低級(jí)烷基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基之類(lèi)被芳基或芳基和低級(jí)烷基所取代的三取代甲硅烷基等“甲硅烷基類(lèi)”；苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類(lèi)被1-3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、胡椒基之類(lèi)被1-3個(gè)由芳環(huán)經(jīng)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素或氰基取代而成的芳基所取代的低級(jí)烷基等的“芳烷基”；以及N，N-二甲基氨基亞甲基、亞芐基、4-甲氧基亞芐基、4-硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯基亞甲基、(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基之類(lèi)“形成席夫堿的被取代的亞甲基”。優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳烷基氧基羰基。R3和R3a的定義中“羥基的保護(hù)基”表示可通過(guò)氫解、水解、電解、光解等化學(xué)方法開(kāi)裂的“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”以及“可通過(guò)在生物體內(nèi)水解之類(lèi)生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”。所述“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”的例子有前述“低級(jí)烷基”；前述“脂族?；?lèi)”；前述“芳族酰基類(lèi)”；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫噻喃-4-基之類(lèi)“四氫吡喃基或四氫噻喃基類(lèi)”；四氫呋喃-2-基、四氫噻吩-2-基之類(lèi)“四氫呋喃基或四氫噻吩基類(lèi)”；前述“甲硅烷基類(lèi)”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類(lèi)低級(jí)烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基之類(lèi)的低級(jí)烷氧基化低級(jí)烷氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類(lèi)的鹵代低級(jí)烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類(lèi)低級(jí)烷氧基化乙基、2，2，2-三氯乙基之類(lèi)的鹵代乙基等“取代乙基類(lèi)”；前述“芳烷基”；前述“烷氧羰基類(lèi)”；前述“鏈烯氧基羰基類(lèi)”；前述“芳烷基氧基羰基”。另一方面，“可通過(guò)在生物體內(nèi)水解之類(lèi)生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”的例子有乙基羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基之類(lèi)酰氧基烷基類(lèi)；1-(甲氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、乙氧羰基氧基甲基、1-(異丙氧羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基基)丙基、1-(環(huán)己氧羰基氧基)乙基之類(lèi)1-(烷氧羰基氧基)烷基類(lèi)；2-苯并[c]呋喃酮基；4-甲基-氧代二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolenyl)甲基、4-苯基-氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基、氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基之類(lèi)的氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基等“羰基氧基烷基類(lèi)”；前述“脂族?；?lèi)”；前述“芳族?；?lèi)”；“琥珀酸的半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等的成酯殘基”；氨基甲酰基；亞芐基之類(lèi)的亞芳烷基；甲氧基亞乙基、乙氧基亞乙基之類(lèi)的烷氧基亞乙基；氧代亞甲基；硫代亞甲基之類(lèi)“2個(gè)羥基的保護(hù)基”；以及新戊酰氧基甲氧羰基之類(lèi)的“羰基氧基烷氧羰基”。是否為這樣的衍生物，可以經(jīng)靜脈注射向大鼠或小鼠之類(lèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥，之后分析動(dòng)物的體液，根據(jù)能夠檢測(cè)出原來(lái)的化合物或其藥理上可接受的鹽來(lái)確定。這樣的羥基的保護(hù)基優(yōu)選低級(jí)烷基、低級(jí)脂族?；⒎甲艴；虮?-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族?；?。上述中，R5的定義中“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基”的具體例子有2-氟環(huán)丙基、2-氯環(huán)丙基、2-或3-氟環(huán)戊基、2-或3-氯環(huán)戊基、2-、3-或4-氟環(huán)己基、2-、3-或4-氯環(huán)己基、2-、3-或4-溴環(huán)己基、2-、3-或4-碘環(huán)己基、2-甲基環(huán)丙基、2-乙基環(huán)丙基、2-或3-甲基環(huán)戊基、2-或3-乙基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲基環(huán)己基、2-、3-或4-乙基環(huán)己基、2-三氟甲基環(huán)丙基、2-或3-三氟甲基環(huán)丁基、2-或3-三氟甲基環(huán)戊基、2-、3-或4-三氟甲基環(huán)己基、2-甲氧基環(huán)丙基、2-或3-甲氧基環(huán)丁基、2-或3-甲氧基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲氧基環(huán)己基、2-、3-或4-乙氧基環(huán)己基、2-、3-或4-丙氧基環(huán)己基、2-、3-或4-異丙氧基環(huán)己基、2-、3-或4-(1-乙基丙氧基)環(huán)己基、2-、3-或4-(2-乙基丙氧基)環(huán)己基、2-羧基環(huán)丙基、2-或3-羧基環(huán)戊基、2-、3-或4-羧基環(huán)己基、2-甲氧羰基環(huán)丙基、2-或3-甲氧羰基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲氧羰基環(huán)己基、2-羥基環(huán)丙基、2-或3-羥基環(huán)戊基、2-、3-或4-羥基環(huán)己基、2-甲?；h(huán)丙基、2-或3-甲酰基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲?；h(huán)己基、2-乙酰基環(huán)丙基、2-或3-乙?；h(huán)戊基、2-、3-或4-乙?；h(huán)己基、2-氨基環(huán)丙基、2-或3-氨基環(huán)戊基、2-、3-或4-氨基環(huán)己基、2-甲基氨基環(huán)丙基、2-或3-甲基氨基環(huán)丁基、2-或3-甲基氨基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲基氨基環(huán)己基、2-二甲基氨基環(huán)丙基、2-或3-二甲基氨基環(huán)丁基、2-或3-二甲基氨基環(huán)戊基、2-、3-或4-二甲基氨基環(huán)己基、2-氰基環(huán)丙基、2-或3-氰基環(huán)戊基、2-、3-或4-氰基環(huán)己基、2-或3-環(huán)己基環(huán)戊基、2-、3-或4-環(huán)己基環(huán)己基、2-苯基環(huán)丙基、2-或3-苯基環(huán)戊基、2-、3-或4-苯基環(huán)己基、3，4-二氟環(huán)己基、3，4-二氯環(huán)己基、2，3-二甲氧基環(huán)己基、3，4-二甲氧基環(huán)己基、3，5-二甲氧基環(huán)己基、3，4，5-三甲氧基環(huán)己基，優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)烷基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基和低級(jí)脂族?；?，更優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)烷基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?，更加優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)己基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?，最優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)己基(所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙?；?。上述中，R5的定義中“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基”的具體例子有2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2-、3-或4-碘苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-丙基苯基、2-、3-或4-丁基苯基、2-、3-或4-戊基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、2-、3-或4-丙氧基苯基、2-、3-或4-異丙氧基苯基、2-、3-或4-丁氧基苯基、2-、3-或4-(1-乙基丙氧基)苯基、2-、3-或4-(2-乙基丙氧基)苯基、2-、3-或4-甲基苯硫基、2-、3-或4-乙基苯硫基、2-、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-甲氧羰基苯基、2-，3-或4-乙氧羰基苯基、2-、3-或4-羥基苯基、2-、3-或4-甲?；交?、2-、3-或4-乙?；交?-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-甲基氨基苯基、2-、3-或4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-環(huán)戊基苯基、2-、3-或4-環(huán)己基苯基、2-、3-或4-聯(lián)苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二溴苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基-2-甲氧基苯基、6-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基、5-氟茚-3-基、5-氟茚-3甚、5-甲基茚-3-基、5-甲氧基茚-3-基、5-氟茚-2-基、5-氯茚-2-基、5-甲基茚-2-基、5-甲氧基茚-2-基、5-羥基茚-3-基、5-硝基茚-3-基、5-環(huán)己基茚-3-基、5-苯基茚-3-基、5-苯氧基茚-3-基、5-芐氧基茚-3-基、5-苯基硫茚-3-基、5-羥基茚-2-基、5-硝基茚-2-基、5-環(huán)己基茚-2-基、5-苯基茚-2-基、5-氟萘-2-基、5-甲基萘-2-基、5-甲氧基萘-2-基、5-氟萘-1-基、5-甲基萘-1-基、5-甲氧基萘-1-基、5-羥基萘-2-基、5-硝基萘-2-基、5-環(huán)己基萘-2-基、5-苯基萘-2-基、5-苯氧基萘-2-基、5-芐氧基萘-2-基、5-苯基硫萘-2-基、5-羥基萘-1-基、5-硝基萘-1-基、5-環(huán)己基萘-1-基、5-苯基萘-1-基，優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基和低級(jí)脂族?；?，更優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?，更加優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?，還更優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙?；?，最優(yōu)選3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙?；交?-乙酰基苯基。上述中，R5的定義中“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基”的具體例子有3-、4-或5-甲基呋喃-2-基、2-、4-或5-甲基呋喃-3-基、3-、4-或5-氟噻吩-2-基、2-、4-或5-氟呋喃-3-基、3-、4-或5-溴噻吩-2-基、2-、4-或5-溴呋喃-3-基、3-、4-或5-甲基噻吩-2-基、2-、4-或5-甲基噻吩-3-基、3-、4-或5-乙基噻吩-2-基、2-、4-或5-乙基噻吩-3-基、3-、4-或5-甲氧基噻吩-2-基、2-、4-或5-甲氧基噻吩-3-基、3-或4-甲基噻唑-5-基、3-、4-或5-氟苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-溴苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-甲基苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-甲氧基苯并噻吩-2-基、2-、4-或5-氟苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-溴苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-甲基苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-甲氧基苯并噻吩-3-基、4-、5-、6-或7-甲基苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-羥基呋喃-2-基、2-、4-或5-羥基呋喃-3-基、3-、4-或5-羥基噻吩-2-基、3-、4-或5-硝基噻吩-2-基、3-、4-或5-苯基噻吩-2-基、2-、4-或5-羥基噻吩-3-基、2-、4-或5-氰基噻吩-3-基、1-、2-或3-羥基吡啶-4-基、1-、2-或3-氰基吡啶-4-基、1-、2-或3-苯基吡啶-4-基，優(yōu)選3-、4-或5-氟噻吩-2-基或2-、4-、或5-氟呋喃-3-基。上述中，R4a和R11的定義中“C1-C20烷基”的例子有前述“低級(jí)烷基”、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6，6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十一烷基、4，8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3，7，11-三甲基十二烷基、十六烷基、4，8，12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基和3，7，11，15-四甲基十六烷基之類(lèi)直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-20的烷基，優(yōu)選C1-C10烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，最優(yōu)選甲基或乙基。上述中，R4a和R11的定義中“其中有雜原子的C2-C20烷基”表示在前述“C1-C20烷基”中“碳原子數(shù)2-20的烷基”中有1或2個(gè)相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基團(tuán)，其例子有甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、乙硫基甲基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、2-甲基-2-甲硫基乙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、2-乙硫基丙基、3-甲基-3-甲硫基丙基、4-甲硫基戊基、3-甲硫基戊基、2-甲硫基戊基、1-甲硫基戊基、3，3-二甲硫基丁基、2，2-二甲硫基丁基、1，1-二甲硫基丁基、1-甲基-2-甲硫基丁基、1，3-二甲硫基丁基、2，3-二甲硫基丁基、2-乙硫基丁基、1-甲硫基己基、2-甲硫基己基、3-甲硫基己基、4-甲硫基己基、5-甲硫基己基、1-丙硫基丁基、4-甲基-4-甲硫基戊基、1-甲硫基庚基、2-甲硫基庚基、3-甲硫基庚基、4-甲硫基庚基、5-甲硫基庚基、6-甲硫基庚基、1-丙硫基戊基、2-乙硫基己基、5-甲基-5-甲硫基己基、3-甲硫基辛基、4-甲硫基辛基、5-甲硫基辛基、6-甲硫基辛基、1-丙硫基己基、2-乙硫基庚基、6-甲基-6-甲硫基庚基、1-甲硫基壬基、3-甲硫基壬基、8-甲硫基壬基，3-乙硫基辛基、3-甲基-7-甲硫基辛基、7，7-二甲硫基辛基、4-甲基-8-甲硫基壬基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二烷基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三烷基、1-甲硫基十五烷基、14-甲硫基十五烷基、13-甲基-13-甲硫基十四烷基、15-甲硫基十六烷基、1-甲硫基十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六烷基之類(lèi)其中有1或2個(gè)硫原子的碳原子數(shù)2-20的烷基；甲基氧基甲基、1-甲基氧基乙基、2-甲基氧基乙基、乙基氧基甲基、1-甲基氧基丙基、2-甲基氧基丙基、3-甲基氧基丙基、2-乙基氧基乙基、2-甲基-2-甲基氧基乙基、1-甲基氧基丁基、2-甲基氧基丁基、3-甲基氧基丁基、2-乙基氧基丙基、3-甲基-3-甲基氧基丙基、4-甲基氧基戊基、3-甲基氧基戊基、2-甲基氧基戊基、1-甲基氧基戊基、3，3-二甲基氧基丁基、2，2-二甲基氧基丁基、1，1-二甲基氧基丁基、1-甲基-2-甲基氧基丁基、1，3-二甲基氧基丁基、2，3-二甲基氧基丁基、2-乙基氧基丁基、1-甲基氧基己基、2-甲基氧基己基、3-甲基氧基己基、4-甲基氧基己基、5-甲基氧基己基、1-丙基氧基丁基、4-甲基-4-甲基氧基戊基、1-甲基氧基庚基、2-甲基氧基庚基、3-甲基氧基庚基、4-甲基氧基庚基、5-甲基氧基庚基、6-甲基氧基庚基、1-丙基氧基戊基、2-乙基氧基己基、5-甲基-5-甲基氧基己基、3-甲基氧基辛基、4-甲基氧基辛基、5-甲基氧基辛基、6-甲基氧基辛基、1-丙基氧基己基、2-乙基氧基庚基、6-甲基-6-甲基氧基庚基、1-甲基氧基壬基、3-甲基氧基壬基、8-甲基氧基壬基、3-乙基氧基辛基、3-甲基-7-甲基氧基辛基、7，7-二甲基氧基辛基、4-甲基-8-甲基氧基壬基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二烷基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三烷基、1-甲基氧基十五烷基、14-甲基氧基十五烷基、13-甲基-13-甲基氧基十四烷基、15-甲基氧基十六烷基、1-甲基氧基十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六烷基之類(lèi)其中有1或2個(gè)氧原子的碳原子數(shù)2-20的烷基；N-甲基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、N-乙基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-甲基氨基)丙基、3-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、1-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-甲基氨基)丁基、3-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、4-(N-甲基氨基)戊基、3-(N-甲基氨基)戊基、2-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)戊基、3-(N，N-二甲基氨基)丁基、2-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁基、1，3-二(N-甲基氨基)丁基、2，3-二(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丁基、1-(N-甲基氨基)己基、2-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)己基、4-(N-甲基氨基)己基、5-(N-甲基氨基)己基、1-(N-丙基氨基)丁基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)庚基、2-(N-甲基氨基)庚基、3-(N-甲基氨基)庚基、4-(N-甲基氨基)庚基、5-(N-甲基氨基)庚基、6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-丙基氨基)戊基、2-(N-乙基氨基)己基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)辛基、4-(N-甲基氨基)辛基、5-(N-甲基氨基)辛基、6-(N-甲基氮基氨基)辛基、1-(N-丙基氨基)己基、2-(N-乙基氨基)庚基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-甲基氨基)壬基、8-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-乙基氨基)辛基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛基、7，7-二(N-甲基氨基)辛基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二烷基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三烷基、1-(N-甲基氨基)十五烷基、14-(N-甲基氨基)十五烷基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四烷基、15-(N-甲基氨基)十六烷基、1-(N-甲基氨基)十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六烷基之類(lèi)其中有1或2個(gè)氮原子的碳原子數(shù)2-20的烷基；優(yōu)選其中有雜原子的C2-C10烷基。上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基”表示前述“C1-C20烷基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。上述中，R4a和R11的定義中“C2-C20炔基”的例子有乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、庚炔基、1-甲基己炔基、2-甲基己炔基、3-甲基己炔基、4-甲基己炔基、5-甲基己炔基、1-丙基丁炔基、4，4-二甲基戊炔基、辛炔基、1-甲基庚炔基、2-甲基庚炔基、3-甲基庚炔基、4-甲基庚炔基、5-甲基庚炔基、6-甲基庚炔基、1-丙基戊炔基、2-乙基己炔基、5，5-二甲基己炔基、壬炔基、3-甲基辛炔基、4-甲基辛炔基、5-甲基辛炔基、6-甲基辛炔基、1-丙基己炔基、2-乙基庚炔基、6，6-二甲基庚炔基、癸炔基、1-甲基壬炔基、3-甲基壬炔基、8-甲基壬炔基、3-乙基辛炔基、3，7-二甲基辛炔基、7，7-二甲基辛炔基、十一炔基、4，8-二甲基壬炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、3，7，11-三甲基十二炔基、十六炔基、4，8，12-三甲基十三炔基、1-甲基十五炔基、14-甲基十五炔基、13，13-二甲基十四炔基、十七炔基、15-甲基十六炔基、十八炔基、1-甲基十七炔基、十九炔基、二十炔基以及3，7，11，15-四甲基十六炔基之類(lèi)碳原子數(shù)2-20的直鏈或支鏈炔基；優(yōu)選C2-C10炔基。上述中，R4a和R11的定義中“其中有雜原子的C3-C20炔基”表示前述“C2-C20炔基”中“碳原子數(shù)3-20的炔基”中有1或2個(gè)相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基團(tuán)，其例子有1-甲硫基乙炔基、2-甲硫基乙炔基、1-甲硫基丙炔基、2-甲硫基丙炔基、3-甲硫基丙炔基、2-乙硫基乙炔基、2-甲基-2-甲硫基乙炔基、1-甲硫基丁炔基、2-甲硫基丁炔基、3-甲硫基丁炔基、2-乙硫基丙炔基、3-甲基3-甲硫基丙炔基、4-甲硫基戊炔基、3-甲硫基戊炔基、2-甲硫基戊炔基、1-甲硫基戊炔基、3，3-二甲硫基丁炔基、2，2-二甲硫基丁炔基、1，1-二甲硫基丁炔基、1-甲基-2-甲硫基丁炔基、1，3-二甲硫基丁炔基、2，3-二甲硫基丁炔基、2-乙硫基丁炔基、1-甲硫基己炔基、2-甲硫基己炔基、3-甲硫基己炔基、4-甲硫基己炔基、5-甲硫基己炔基、1-丙硫基丁炔基、4-甲基-4-甲硫基戊炔基、1-甲硫基庚炔基、2-甲硫基庚炔基、3-甲硫基庚炔基、4-甲硫基庚炔基、5-甲硫基庚炔基、6-甲硫基庚炔基、1-丙硫基戊炔基、2-乙硫基己炔基、5-甲基-5-甲硫基己炔基、3-甲硫基辛炔基、4-甲硫基辛炔基、5-甲硫基辛炔基、6-甲硫基辛炔基、1-丙硫基己炔基、2-乙硫基庚炔基、6-甲基-6-甲硫基庚炔基、1-甲硫基壬炔基、3-甲硫基壬炔基、8-甲硫基壬炔基、3-乙硫基辛炔基、3-甲基-7-甲硫基辛炔基、7，7-二甲硫基辛炔基、4-甲基-8-甲硫基壬炔基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二炔基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三炔基、1-甲硫基十五炔基、14-甲硫基十五炔基、13-甲基-13-甲硫基十四炔基、15-甲硫基十六炔基、1-甲硫基十七炔基和3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六炔基之類(lèi)其中有1或2個(gè)硫原子的碳原子數(shù)3-20的炔基；1-甲基氧基乙炔基、2-甲基氧基乙炔基、1-甲基氧基丙炔基、2-甲基氧基丙炔基、3-甲基氧基丙炔基、2-乙基氧基乙炔基、2-甲基-2-甲基氧基乙炔基、1-甲基氧基丁炔基、2-甲基氧基丁炔基、3-甲基氧基丁炔基、2-乙基氧基丙炔基、3-甲基-3-甲基氧基丙炔基、4-甲基氧基戊炔基、3-甲基氧基戊炔基、2-甲基氧基戊炔基、1-甲基氧基戊炔基、3，3-二甲基氧基丁炔基、2，2-二甲基氧基丁炔基、1，1-二甲基氧基丁炔基、1-甲基-2-甲基氧基丁炔基、1，3-二甲基氧基丁炔基、2，3-二甲基氧基丁炔基、2-乙基氧基丁炔基、1-甲基氧基己炔基、2-甲基氧基己炔基、3-甲基氧基己炔基、4-甲基氧基己炔基、5-甲基氧基己炔基、1-丙基氧基丁炔基、4-甲基-4-甲基氧基戊炔基、1-甲基氧基庚炔基、2-甲基氧基庚炔基、3-甲基氧基庚炔基、4-甲基氧基庚炔基、5-甲基氧基庚炔基、6-甲基氧基庚炔基、1-丙基氧基戊炔基、2-乙基氧基己炔基、5-甲基-5-甲基氧基己炔基、3-甲基氧基辛炔基、4-甲基氧基辛炔基、5-甲基氧基辛炔基、6-甲基氧基辛炔基、1-丙基氧基己炔基、2-乙基氧基庚炔基、6-甲基-6-甲基氧基庚炔基、1-甲基氧基壬炔基、3-甲基氧基壬炔基、8-甲基氧基壬炔基、3-乙基氧基辛炔基、3-甲基-7-甲基氧基辛炔基、7，7-二甲基氧基辛炔基、4-甲基-8-甲基氧基壬炔基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二炔基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三炔基、1-甲基氧基十五炔基、14-甲基氧基十五炔基、13-甲基-13-甲基氧基十四炔基、15-甲基氧基十六炔基、1-甲基氧基十七炔基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六炔基之類(lèi)其中有1或2個(gè)氧原子的碳原子數(shù)3-20的炔基；1-(N-甲基氨基)乙炔基、2-(N-甲基氨基)乙炔基、1-(N-甲基氨基)丙炔基、2-(N-甲基氨基)丙炔基、3-(N-甲基氨基)丙炔基、2-(N-乙基氨基)乙炔基、2-(N，N-二甲基氨基)乙炔基、1-(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-甲基氨基)丁炔基、3-(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-乙基氨基)丙炔基、3-(N，N-二甲基氨基)丙炔基、4-(N-甲基氨基)戊炔基、3-(N-甲基氨基)戊炔基、2-(N-甲基氨基)戊炔基、1-(N-甲基氨基)戊炔基、3-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、2-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、1-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁炔基、1，3-二(N-甲基氨基)丁炔基、2，3-二(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N乙基氨基)丁炔基、1-(N-甲基氨基)己炔基、2-(N-甲基氨基)己炔基、3-(N-甲基氨基)己炔基、4-(N-甲基氨基)己炔基、5-(N-甲基氨基)己炔基、1-(N-丙基氨基)丁炔基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊炔基、1-(N-甲基氨基)庚炔基、2-(N-甲基氨基)庚炔基、3-(N-甲基氨基)庚炔基、4-(N-甲基氨基)庚炔基、5-(N-甲基氨基)庚炔基、6-(N-甲基氨基)庚炔基、1-(N-丙基氨基)戊炔基、2-(N-乙基氨基)己炔基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己炔基、3-(N-甲基氨基)辛炔基、4-(N-甲基氨基)辛炔基、5-(N-甲基氨基)辛炔基、6-(N-甲基氨基)辛炔基、1-(N-丙基氨基)己炔基、2-(N-乙基氨基)庚炔基、6-甲基-6-(N-甲基氨基礎(chǔ)基)庚炔基、1-(N-甲基氨基)壬炔基、3-(N-甲基氨基)壬炔基、8-(N-甲基氨基)壬炔基、3-(N-乙基氨基)辛炔基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛炔基、7，7-二(N-甲基氨基)辛炔基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬炔基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二炔基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三炔基、1-(N-甲基氨基)十五炔基、14-(N-甲基氨基)十五炔基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四炔基、15-(N-甲基氨基)十六炔基、1-(N-甲基基)十七炔基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六炔基之類(lèi)其中有1或2個(gè)氮原子的碳原子數(shù)3-20的炔基；優(yōu)選其中有雜原子的C3-C10炔基。上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基”表示前述“C2-C20炔基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。上述中，R4a和R11的定義中“C2-C20鏈基”的例子有乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、庚烯基、1-甲基己烯基、2-甲基己烯基、3-甲基己烯基、4-甲基己烯基、5-甲基己烯基、1-丙基丁烯基、4，4-二甲基戊烯基、辛烯基、1-甲基庚烯基、2-甲基庚烯基、3-甲基庚烯基、4-甲基庚烯基、5-甲基庚烯基、6-甲基庚烯基、1-丙基戊烯基、2-乙基己烯基、5，5-二甲基己烯基、壬烯基、3-甲基辛烯基、4-甲基辛烯基、5-甲基辛烯基、6-甲基辛烯基、1-丙基己烯基、2-乙基庚烯基、6，6-二甲基庚烯基、癸烯基、1-甲基壬烯基、3-甲基壬烯基、8-甲基壬烯基、3-乙基辛烯基、3，7-二甲基辛烯基、7，7-二甲基辛烯基、十一碳烯基、4，8-二甲基壬烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、3，7，11-三甲基十二碳烯基、十六碳烯基、4，8，12-三甲基十三碳烯基、1-甲基十五碳烯基、14-甲基十五碳烯基、13，13-二甲基十四碳烯基、十七碳烯基、15-甲基十六碳烯基、十八碳烯基、1-甲基十七碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基以及3，7，11，15-四甲基十六碳烯基之類(lèi)碳原子數(shù)2-20的直鏈或支鏈鏈烯基，優(yōu)選C2-C10鏈烯基。上述中，R4a和R11的定義中“其中有雜原子的C3-C20鏈烯基”表示前述“C2-C20鏈烯基”中“碳原子數(shù)3-20的鏈烯基”中有1或2個(gè)相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基團(tuán)，其例子有1-甲硫基乙烯基、2-甲硫基乙烯基、1-甲硫基丙烯基、2-甲硫基丙烯基、3-甲硫基丙烯基、2-乙硫基乙烯基、2-甲基-2-甲硫基乙烯基、1-甲硫基丁烯基、2-甲硫基丁烯基、3-甲硫基丁烯基、2-乙硫基丙烯基、3-甲基-3-甲硫基丙烯基、4-甲硫基戊烯基、3-甲硫基戊烯基、2-甲硫基戊烯基、1-甲硫基戊烯基、3，3-二甲硫基丁烯基、2，2-二甲硫基丁烯基、1，1-二甲硫基丁烯基、1-甲基-2-甲硫基丁烯基、1，3-二甲硫基丁烯基、2，3-二甲硫基丁烯基、2-乙硫基丁烯基、1-甲硫基己烯基、2-甲硫基己烯基、3-甲硫基己烯基、4-甲硫基己烯基、5-甲硫基己烯基、1-丙硫基丁烯基、4-甲基-4-甲硫基戊烯基、1-甲硫基庚烯基、2-甲硫基庚烯基、3-甲硫基庚烯基、4-甲硫基庚烯基、5-甲硫基庚烯基、6-甲硫基庚烯基、1-丙硫基戊烯基、2-乙硫基己烯基、5-甲基-5-甲硫基己烯基、3-甲硫基辛烯基、4-甲硫基辛烯基、5-甲硫基辛烯基、6-甲硫基辛烯基、1-丙硫基己烯基、2-乙硫基庚烯基、6-甲基-6-甲硫基庚烯基、1-甲硫基壬烯基、3-甲硫基壬烯基、8-甲硫基壬烯基、3-乙硫基辛烯基、3-甲基-7-甲硫基辛烯基、7，7-二甲硫基辛烯基、4-甲基-8-甲硫基壬烯基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三碳烯基、1-甲硫基十五碳烯基、14-甲硫基十五碳烯基、13-甲基-13-甲硫基十四碳烯基、15-甲硫基十六碳烯基、1-甲硫基十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六碳烯基之類(lèi)其中有1或2個(gè)硫原子的碳原子數(shù)3-20的鏈烯基；1-甲基氧基乙烯基、2-甲基氧基乙烯基、1-甲基氧基丙烯基、2-甲基氧基丙烯基、3-甲基氧基丙烯基、2-乙基氧基乙烯基、2-甲基-2-甲基氧基乙烯基、1-甲基氧基丁烯基、2-甲基氧基丁烯基、3-甲基氧基丁烯基、2-乙基氧基丙烯基、3-甲基-3-甲基氧基丙烯基、4-甲基氧基戊烯基、3-甲基氧基戊烯基、2-甲基氧基戊烯基、1-甲基氧基戊烯基、3，3-二甲基氧基丁烯基、2，2-二甲基氧基丁烯基、1，1-二甲基氧基丁烯基、1-甲基-2-甲基氧基丁烯基、1，3-二甲基氧基丁烯基、2，3-二甲基氧基丁烯基、2-乙基氧基丁烯基、1-甲基氧基己烯基、2-甲基氧基己烯基、3-甲基氧基己烯基、4-甲基氧基己烯基、5-甲基氧基己烯基、1-丙基氧基丁烯基、4-甲基-4-甲基氧基戊烯基、1-甲基氧基庚烯基、2-甲基氧基庚烯基、3-甲基氧基庚烯基、4-甲基氧基庚烯基、5-甲基氧基庚烯基、6-甲基氧基庚烯基、1-丙基氧基戊烯基、2-乙基氧基己烯基、5-甲基-5-甲基氧基己烯基、3-甲基氧基辛烯基、4-甲基氧基辛烯基、5-甲基氧基辛烯基、6-甲基氧基辛烯基、1-丙基氧基己烯基、2-乙基氧基庚烯基、6-甲基-6-甲基氧基庚烯基、1-甲基氧基壬烯基、3-甲基氧基壬烯基、8-甲基氧基壬烯基、3-乙基氧基辛烯基、3-甲基-7-甲基氧基辛烯基、7，7-二甲基氧基辛烯基、4-甲基-8-甲基氧基壬烯基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三碳烯基、1-甲基氧基十五碳烯基、14-甲基氧基十五碳烯基、13-甲基-13-甲基氧基十四碳烯基、15-甲基氧基己烯基、1-甲基氧基十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六碳烯基之類(lèi)其中有1或2個(gè)氧原子的碳原子數(shù)3-20的鏈烯基；1-(N-甲基氨基)乙烯基、2-(N-甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)丙烯基、2-(N-甲基氨基)丙烯基、3-(N-甲基氨基)丙烯基、2-(N-乙基氨基)乙烯基、2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-甲基氨基)丁烯基、3-(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-乙基氨基)丙烯基、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯基、4-(N-甲基氨基)戊烯基、3-(N-甲基氨基)戊烯基、2-(N-甲基氨基)戊烯基、1-(N-甲基氨基)戊烯基、3-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、2-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、1-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁烯基、1，3-二(N-甲基氨基)丁烯基、2，3-二(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-乙基氨基)丁烯基、1-(N-甲基氨基)己烯基、2-(N-甲基氨基)己烯基、3-(N-甲基氨基)己烯基、4-(N-甲基氨基)己烯基、5-(N-甲基氨基)己烯基、1-(N-丙基氨基)丁烯基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊烯基、1-(N-甲基氨基)庚烯基、2-(N-甲基氨基)庚烯基、3-(N-甲基氨基)庚烯基、4-(N-甲基氨基)庚烯基、5-(N-甲基氮基)庚烯基、6-(N-甲基氨基)庚烯基、1-(N-丙基氨基)戊烯基、2-(N-乙基氨基)己烯基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己烯基、3-(N-甲基氨基)辛烯基、4-(N-甲基氨基)辛烯基、5-(N-甲基氨基)辛烯基、6-(N-甲基氨基)辛烯基、1-(N-丙基氨基)己烯基、2-(N-乙基氨基)庚烯基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚烯基、1-(N-甲基氨基)壬烯基、3-(N-甲基氨基)壬烯基、8-(N-甲基氨基)壬烯基、3-(N-乙基氨基)辛烯基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛烯基、7，7-二(N-甲基氨基)辛烯基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬烯基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二碳烯基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三碳烯基、1-(N-甲基氨基)十五碳烯基、14-(N-甲基氨基)十五碳烯基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四碳烯基、15-(N-甲基氨基)十六碳烯基、1-(N-甲基氨基)十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六碳烯基之類(lèi)其中有1或2個(gè)氮原子的碳原子數(shù)3-20的鏈烯基；優(yōu)選其中有雜原子的C3-C10鏈烯基。上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基”表示前述“C2-C20烯基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基”表示前述“其中有雜原子的C2-C20烷基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。對(duì)本發(fā)明所用的“脂酶”沒(méi)有特別限制，最適合的脂酶隨原料化合物的種類(lèi)不同而不同，優(yōu)選由假單胞菌屬(Pseudomonassp.)、熒光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)、洋蔥假單胞菌(Pseudomonascepacia)、粘稠色桿菌(Chromobacteriumviscosum)、黑曲霉(Aspergillusniger)、米曲霉(Aspergillusoryzae)、Candidaantarctica、Candidacylindracea、解脂假絲酵母(Candidalipolytica)、皺落假絲酵母(Candidarugosa)、產(chǎn)朊假絲酵母(Candidautilis)、婁地青霉(Penicilliumroqueforti)、少根根霉(Rhizopusarrhizus)、Rhizopusdelemar、爪哇根霉(Rizopusjavanicus)、曼赫根毛霉(Rhizomucormiehei)、雪白根霉(Rhizopusniveus)、Humicolalanuginosa、爪哇毛霉(Mucorjavanicus)、米黑毛霉(Mucormiehei)、水生棲熱菌(Thermusaquaticus)、黃棲熱菌(Thermusflavus)、嗜熱棲熱菌(Thermusthermophilus)等或者人胰腺、豬(hog)胰腺、豬(porcine)胰腺、小麥胚芽獲得的脂酶。不僅可以將酶部分或全部提純使用，而且能夠以固定形態(tài)使用。最優(yōu)選將假單胞菌屬固定得到的酶(例如來(lái)自假單胞菌屬的固定脂酶(TOYOBA公司))。最優(yōu)選的本發(fā)明所用具有式(XLIII)的羧酸乙烯酯衍生物(R11COOCH-CH2)隨原料化合物的種類(lèi)不同而不同，通常優(yōu)選正己酸乙烯酯、正庚酸乙烯酯、正戊酸乙烯酯、乙酸乙烯酯等直鏈脂族羧酸乙烯酯，最優(yōu)選正己酸乙烯酯?！捌渌幚砩峡山邮艿柠}”表示具有本發(fā)明通式(I)的化合物在具有氨基之類(lèi)堿性基團(tuán)的情況下通過(guò)與酸反應(yīng)，或者在具有羧基之類(lèi)酸性基團(tuán)的情況下通過(guò)與堿反應(yīng)而形成的鹽?；趬A性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類(lèi)氫鹵酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類(lèi)低級(jí)鏈烷磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽之類(lèi)芳基磺酸鹽，乙酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類(lèi)氨基酸鹽。最優(yōu)選有機(jī)酸鹽。另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類(lèi)的堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽之類(lèi)的堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類(lèi)的無(wú)機(jī)鹽，叔辛胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類(lèi)的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類(lèi)的氨基酸鹽。本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物放置于大氣中或者由于重結(jié)晶會(huì)吸收水分、帶上吸附水，形成水合物，這樣的水合物也包含在本發(fā)明的鹽的范圍內(nèi)。本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物分子內(nèi)具有不對(duì)稱(chēng)碳原子，因而存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的光學(xué)異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體的混合物都用一個(gè)式子即通式(I)表示。因此，本發(fā)明包括所有光學(xué)異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體的任意比率的混合物。例如，本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物具有下式上式中，-NR1R2基團(tuán)與不對(duì)稱(chēng)碳原子相連，特別優(yōu)選具有R絕對(duì)構(gòu)型的化合物。上述“酯”是指本發(fā)明化合物(I)所形成的酯，這樣的酯的例子有“羥基的酯”和“羧基的酯”，各種酯殘基是指“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”或“可通過(guò)在生物體內(nèi)水解之類(lèi)生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”。“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”是指可通過(guò)氫解、水解、電解、光解之類(lèi)化學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基?！傲u基的酯”中“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”和“可通過(guò)在生物體內(nèi)水解之類(lèi)生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”表示與前述“羥基的保護(hù)基”相同的意義?！棒然孽ァ敝小胺磻?yīng)中的一般保護(hù)基”優(yōu)選前述“低級(jí)烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基之類(lèi)的低級(jí)鏈烯基；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基之類(lèi)的低級(jí)炔基；前述“鹵代低級(jí)烷基”；2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丙基、3，4-二羥基丁基、4-羥基丁基之類(lèi)的羥基“低級(jí)烷基”；乙酰基甲基之類(lèi)的“低級(jí)脂族?；?“低級(jí)烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”?！翱赏ㄟ^(guò)在生物體內(nèi)水解之類(lèi)生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”是指通過(guò)在人體內(nèi)水解等生物學(xué)方法開(kāi)裂，生成游離酸或其鹽的保護(hù)基，是否為這樣的衍生物，可以經(jīng)靜脈注射向大鼠或小鼠之類(lèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥，之后分析動(dòng)物的體液，根據(jù)能夠檢測(cè)出原來(lái)的化合物或其藥理上可接受的鹽來(lái)確定。“羧基的酯”中“可通過(guò)在生物體內(nèi)水解之類(lèi)生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”優(yōu)選甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類(lèi)的低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；2-甲氧基乙氧基甲基之類(lèi)的低級(jí)烷氧基化低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；苯氧基甲基之類(lèi)的“芳基”氧基“低級(jí)烷基”；2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基之類(lèi)的鹵代低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基等“烷氧基烷基”；甲氧羰基甲基之類(lèi)的““低級(jí)烷氧基”羰基“低級(jí)烷基””；氰基甲基、2-氰基乙基之類(lèi)的“氰基“低級(jí)烷基””；甲硫基甲基、乙硫基甲基之類(lèi)的““低級(jí)烷基”硫基甲基”；苯硫基甲基、萘硫基甲基之類(lèi)的““芳基”硫基甲基”；2-甲磺?；一?、2-三氟甲磺?；一?lèi)的“可被鹵素取代的“低級(jí)烷基”磺?；暗图?jí)烷基””；2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基之類(lèi)““芳基”磺?；暗图?jí)烷基””；前述“1-(酰氧基)“低級(jí)烷基””；前述“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“芳基”；前述“低級(jí)烷基”；羧甲基之類(lèi)的“羧烷基”；以及苯基丙氨酸之類(lèi)的“氨基酸的酰胺形成殘基”?！捌渌苌铩笔侵副景l(fā)明的具有通式(I)的化合物在具有氨基和/或羧基的情況下所形成的上述“藥理上可接受的鹽”和上述“其酯”以外的衍生物。這樣的衍生物的例子有?；?lèi)的酰胺衍生物。本發(fā)明的具有通式(I)的化合物的具體例子有下表1和表2所列的化合物，本發(fā)明的具有通式(La)和(La-1)的化合物的具體例子有下表3和表4所列的化合物，但本發(fā)明并不只限于這些化合物。表中的縮寫(xiě)如下Ac乙?；鵅oc叔丁氧羰基Bpyrr苯并吡咯基Bu丁基iBu異丁基Bz芐基Bzt苯并噻吩基Et乙基Fur呋喃基cHx環(huán)己基Me甲基Np(1)萘-1-基Np(2)萘-2-基Ph苯基cPn環(huán)戊基Pr丙基iPr異丙基Pyr吡啶基TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基The噻吩基。上表1和2中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物(I)為下述編號(hào)的例示化合物1-19，1-23～1-32，1-36～1-45，1-49～1-58，1-62～1-71，1-75～1-84，1-88～1-102，1-106～1-156，1-160～1-2l4，1-218～1-268，1-272～1-322，1-325～1-334，1-338～1-347，1-351～1-360，1-364～1-373，1-377～1-385，1-390～1-404，1-408～1-458，1-462～1-513，1-517～1-526，1-530～1-544，1-548～1-598，1-602～1-657，1-670，1-674～1-683，1-696，1-700～1-717，1-721～1-730，1-734～1-743，1-747～1-756，1-760～1-774，1-778～1-828，1-832～1-886，1-890～1-940，1-944～1-993，1-997～1-1006，1-1010～1-1019，1-1045，1-1049～1-1068，1-1062～1-1076，1-1080～1-1130，1-1134～1-1185，1-1189～1-1198，1-1202～1-1208，1-1212～1-1216，1-1220～1-1270，1-1274～1-1331，1-1330～1-1344，1-1348～1-1357，1-1361～1-1370，1-1374～1-1387，1-1391～1-1400，1-1404～1-1418，1-1422～1-1472，1-1476～1-1527，1-1531～1-1540，1-1544～1-1558，1-1562～1-1612，1-1616～1-1673，1-1677～1-1686，1-1690～1-1699，1-1703～1-1712，1-1716～1-1729，1-1733～1-1744，1-1748～1-1767，1-1772～1-1793，1-1797～1-1818，1-1824～1-1846，1-1850～1-1869，1-1872，1-1876，1-1880，1-1884，1-1888～1-1892，1-1896，1-1900，1-1908～1-1913，1-1917～1-1939，1-1943～1-1966，1-1970～1-1991，1-1995～1-2013，1-2017，1-2021，1-2025，1-2029，1-2033，1-2037～1-2042，1-2040～1-2068，1-2072～1-2089，1-2093，1-2097，1-2101，1-2105，1-2109，1-2113，1-2117，1-2121，1-2125，1-2129，1-2133，1-2135，1-2139～1-2108，1-2161～1-2164，1-2184～1-2346，2-9～2-18，2-22～2-43，2-47～2-70，2-74～2-96，2-100～2-119，2-142，2-146，2-150，2-154，2-158～2-163，2-167～2-183，2-185～2-189，2-193～2-216，2-220～2-241，2-245～2-263，2-267，2-271，2-275，2-279，2-283，2-287～2-292，2-296～2-318，2-322～2-338，21-343，2-347，2-351，2-371，2-375～2-377，2-381～2-407，更優(yōu)選下列編號(hào)的化合物1-19，1-32，1-36～1-45，1-57，1-62～1-71，1-84，1-88，1-97～1-100，1-152～1-154，1-160～1-214，1-218～1-227，1-264～1-268，1-272～1-322，1-334，1-347，1-360，1-373，1-386，1-390～1-402，1-454～1-458，1-462～1-513，1-526，1-530～1-542，1-594～1-598，1-602～1-653，1-743，1-756，1-760～1-768，1-770～1-774，1-778～1-828，1-832～1-886，1-890～1-940，1-944～1-993，1-1045，1-1058，1-1062～1-1074，1-1126～1-1130，1-1134～1-1185，1-1198，1-1202～1-1208，1-1212，1-1213，1-1214，1-1266～1-1270，1-1274～1-1331，1-1344，1-1348～1-1357，1-1370，1-1374～1-1387，1-400，1-1404～1-1416，1-1468～1-1472，1-1476～1-1527，1-1540，1-1544～1-1556，1-1608～1-1612，1-1616～1-1666，1-1729，1-1742，1-1744，1-1759～1-1767，1-1789～1-1793，1-1797～1-1818，1-1842～1-1846，1-1900，1-1908～1-1913，1-1930～1-1939，1-1943～1-1966，1-1987～1-1991，1-2013，1-2017，1-2029，1-2033，1-2037～1-2042，1-2064～1-2068，1-2072～1-2089，1-2093，1-2097，1-2101，1-2105，1-2109，1-2129，1-2133，1-2130，1-2184～1-2346，2-11～2-18，2-39～2-43，2-47～2-70，2-185～2-189，2-193～2-216，2-287～2-292，2-338，2-343，2-347，2-351，更加優(yōu)選下列編號(hào)的化合物1-45，1-71，1-84，1-88，1-97～1-100，1-102～1-104，1-160～1-206，1-209～1-212，1-264～1-266，1-334，1-373，1-386，1-390～1-402，1-454～1-458，1-462～1-485，1-509，1-510，1-513，1-526，1-530～1-542，1-594～1-598，1-602～1-613，1-649，1-650，1-743，1-756，1-760～1-768，1-770～1-772，1-824～1-828，1-832～1-884，1-936，1-1045；1-1058，1-1062～1-1074，1-1126～1-1130，1-1134～1-1145，1-1148～1-1151，1-1162，1-1163，1-1179～1-1182，1-1180，1-1198，1-1202～1-1208，1-1212，1-1213，1-1214，1-1266～1-1270，1-1274～1-1285，1-1288～1-1291，1-1319～1-1322，1-1329～1-1331，1-1344，1-1348～1-1307，1-1370，1-1387，1-1400，1-1404～1-1416，1-1468～1-1472，1-1476～1-1487，1-1490～1-1493，1-1504，1-1505，1-1521～1-1524，1-1527，1-1540，1-1544～1-1556，1-1608～1-1612，1-1616～1-1627，1-1663，1-1664，1-1729，1-1742，1-1744，1-1761～1-1766，1-1789～1-1791，1-1815～1-1818，1-1900，1-1909，1-1962，1-2064～1-2066，1-2089，1-2093，1-2097，1-2105，1-2133，1-2216～1-2288，1-2290～1-2346，進(jìn)一步更優(yōu)選的例示化合物如下1-712-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-842-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-982-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-1522-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-2102-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-2642-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-3732-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-3862-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-4002-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-4542-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-5092-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-5102-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-5132-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7432-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7562-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7702-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-8242-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-8822-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-9362-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-10452-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-10582-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-10722-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11262-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11812-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11822-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11852-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13292-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13302-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13312-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13442-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13572-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13702-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13872-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-14002-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-14142-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-14682-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-15232-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-15242-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-15272-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17292-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17422-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基乙氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17442-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17612-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17642-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-18162-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19002-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19092-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19622-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-20892-氨基-2乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-20972-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇和1-21052-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇以及1-4632-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-4792-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-5942-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7602-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7612-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7622-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7632-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7642-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7652-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙氧基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7662-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲硫基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8322-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8332-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8342-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8362-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8372-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8462-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-三氟甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8472-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-三氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8482-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8492-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8602-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲硫基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8612-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8772-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8782-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10502-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10622-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10632-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10642-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10652-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10662-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10672-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10682-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11342-氨基-2-甲基-4{5-[4-(3-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11352-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11362-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11382-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11392-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11482--氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11492-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯氧基)丁-1-炔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，4-二氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23302-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23312-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氯苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23322-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氯苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23332-氨基-2-甲基-4-{5-(3，4-二氯苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23342-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氯苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23352-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23362-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23372-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23382-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-三氟甲基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23392-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二(三氟甲基)苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23402-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23412-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23422-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23432-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23442-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23452-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-乙?；交?戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇和1-23462-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙?；交?戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇。最優(yōu)選的化合物如下1-712-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-982-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-1522-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-4002-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-4632-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-4792-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-5942-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7432-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7562-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7702-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-8242-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-8332-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8492-氨基-2-甲基-斗-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10502-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10632-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10642-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10682-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10722-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11352-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11392-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11852-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-12662-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13292-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13302-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13312-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13442-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13482-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-17642-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19092-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-20972-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-22732-氨基-2-甲基-4{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22762-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22782-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22832-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22842-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22852-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22872-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇以及1-22882-氨基-2-甲基-4-{5-3-(4-乙酰基苯基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。<tablesid="table112"num="112"><tablewidth="476">化合物R4aArm4-14-24-34-4MeMeMeMePh2-Fur3-Fur2-TheOOOO</table></tables>上表3和4中，優(yōu)選3-5、3-6、3-7、3-8、3-11、3-12、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-17、4-23、4-24、4-27、4-28、4-31和4-32的化合物。最優(yōu)選的化合物為如下編號(hào)的化合物4-44-甲基-4-(噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮、4-54-甲基-4-[(噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮、4-84-甲基-4-[(5-溴噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮和4-94-甲基-4-[(5-溴噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮。本發(fā)明的化合物(I)、(XLIVa)、(XLIVb)、(La)和(Lb)可以按照下述方法制備。方法A是制備化合物(I)和化合物(Ic)的方法，化合物(Ic)是化合物(I)中R1為+氫原子；R2為低級(jí)烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或被1-3個(gè)選自取代基組a的取代基取代的芳烷基氧基羰基的化合物。方法A上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和n表示與上述相同的意義；R8表示甲酰基、羧基或低級(jí)烷氧羰基；R9和R9a相同或不同，表示氫原子或低級(jí)烷基；R10表示低級(jí)烷基、芳烷基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳烷基；R5a、R6a和R7a表示各R5、R6和R7基團(tuán)中所含的取代基氨基、羥基和/或羧基為可以被保護(hù)的氨基、羥基和/或羧基的基團(tuán)，以及與R5、R6和R7基團(tuán)定義中的基團(tuán)相同的基團(tuán)。上述R5a、R6a和R7a的定義中“可以被保護(hù)的氨基”的“保護(hù)基”只要是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域所用的氨基的保護(hù)基即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，表示與上述相同的含義，優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基，最優(yōu)選叔丁氧羰基。上述R5a、R6a和R7a的定義中“可以被保護(hù)的羥基”的“保護(hù)基”只要是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域所用的羥基的保護(hù)基即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，例如表示與前述“羥基的酯中所述反應(yīng)中的一般保護(hù)基”相同的含義，優(yōu)選低級(jí)脂族?；⒎甲艴；⒌图?jí)烷氧羰基或(低級(jí)烷氧基)甲基，更優(yōu)選低級(jí)脂族酰基或(低級(jí)烷氧基)甲基，最優(yōu)選乙酰基或甲氧基甲基。上述R5a、R6a和R7a的定義中“可以被保護(hù)的羧基”的“保護(hù)基”只要是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域所用的羧基的保護(hù)基即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，例如表示與前述“羧基的酯中所述反應(yīng)中的一般保護(hù)基”相同的含義，優(yōu)選低級(jí)烷基，最優(yōu)選甲基。步驟A1是制備具有通式(III)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選存在下)，使具有通式(II)的化合物與還原劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(lèi)(最優(yōu)選四氫呋喃)。上述反應(yīng)中所用的還原劑為例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉之類(lèi)的堿金屬硼氫化物類(lèi)；氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰之類(lèi)的氫化鋁化合物。優(yōu)選堿金屬硼氫化物類(lèi)(最優(yōu)選硼氫化鈉)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用還原劑、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-50℃至100℃(優(yōu)選0℃至50℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用還原劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至150小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至100小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(III)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A2是制備具有通式(IV)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(III)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，使其與碘化劑反應(yīng)而將離去基團(tuán)碘化來(lái)進(jìn)行。形成離去基團(tuán)的試劑有甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯之類(lèi)的磺酰鹵，亞硫酰氯、亞硫酰溴、亞硫酰碘之類(lèi)的亞硫酰鹵類(lèi)，磺酰氯、磺酰溴、磺酰碘之類(lèi)的磺酰鹵類(lèi)，三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷之類(lèi)的三鹵化磷類(lèi)，五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷之類(lèi)的五鹵化磷類(lèi)，磷酰氯、磷酰溴、磷酰碘之類(lèi)的磷酰鹵類(lèi)等鹵化劑；以及甲基三氧代錸(VII))之類(lèi)的錸試劑。優(yōu)選磺酰鹵。將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿的例子有碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類(lèi)的堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類(lèi)的堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類(lèi)的堿金屬氫化物類(lèi)；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類(lèi)的堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類(lèi)的堿金屬醇鹽類(lèi)；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)之類(lèi)的有機(jī)胺類(lèi)。優(yōu)選有機(jī)胺類(lèi)(最優(yōu)選三乙胺)。將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；丙酮、2-丁酮之類(lèi)的酮類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；二甲基亞砜之類(lèi)的亞砜類(lèi)；環(huán)丁砜。優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(最優(yōu)選二氯甲烷)。將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)的反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用試劑、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-50℃至200℃(優(yōu)選-10℃至150℃)。將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。上述反應(yīng)中所用的碘化劑為例如五碘化磷、磷酰碘、碘化鈉、碘化鉀，優(yōu)選碘化鈉。將離去基團(tuán)碘化時(shí)的反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用試劑、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為0℃至200℃(優(yōu)選10℃至150℃)。將離去基團(tuán)碘化時(shí)的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(IV)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A3是制備具有通式(VI)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(IV)與具有通式(V)的化合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)或酰胺類(lèi)(最優(yōu)選二甲基甲酰胺)。上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬氫化物類(lèi)或堿金屬醇鹽類(lèi)(最優(yōu)選氫化鈉)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-78℃至100℃(優(yōu)選0℃至50℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(VI)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A4是制備具有通式(VII)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(VI)與堿反應(yīng)，將酯基水解成為羧基來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)(最優(yōu)選乙醇)。上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物類(lèi)(最優(yōu)選氫氧化鉀)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至50℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為30分鐘至120小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至80小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(VII)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A5是制備具有通式(IX)的化合物的步驟，該步驟使化合物(VII)的羧基經(jīng)庫(kù)爾提斯重排反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，其通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(VII)與二苯基磷酰疊氮之類(lèi)的二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)，然后使其與具有通式((VIII)的化合物加熱反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選芳族烴類(lèi)(最優(yōu)選苯)。上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選有機(jī)胺類(lèi)(最優(yōu)選三乙胺)。使化合物(VII)與二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度以及與化合物(VIII)反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度都隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為0℃至200℃(優(yōu)選20℃至150℃)。使化合物(VII)與二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間以及與化合物(VIII)反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間都隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。在使化合物(VII)與二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)時(shí)，通過(guò)使化合物(VIII)中難以與二芳基磷酰疊氮衍生物直接反應(yīng)的物質(zhì)一起反應(yīng)，可以一氣將羧基轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(IX)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A6是制備具有通式(X)的化合物的步驟，通過(guò)還原化合物(IX)的酯來(lái)進(jìn)行，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(IX)與還原劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)或者上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)和醚類(lèi)的混合溶劑(最優(yōu)選乙醇和四氫呋喃的混合溶劑)。上述反應(yīng)中所用的還原劑有例如與前述方法A步驟A1中所用還原劑相同的還原劑，優(yōu)選堿金屬硼氫化物類(lèi)(最優(yōu)選硼氫化鈉或硼氫化鋰)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-78℃至150℃(優(yōu)選-20℃至50℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至24小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(X)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A7是制備具有通式(XI)的化合物的步驟，通過(guò)使化合物(X)與堿反應(yīng)閉環(huán)形成噁唑烷環(huán)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)或酰胺類(lèi)(最優(yōu)選二甲基甲酰胺)。上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬醇鹽類(lèi)(最優(yōu)選叔丁醇鉀)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-78℃至100℃(優(yōu)選-50℃至50℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(IX)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A8是制備具有通式(I)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(XI)與堿反應(yīng)而發(fā)生水解之后，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來(lái)進(jìn)行。使化合物(XI)與堿反應(yīng)時(shí)所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；水；或者上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)和醚類(lèi)的混合溶劑(最優(yōu)選甲醇和四氫呋喃的混合溶劑)。使化合物(XI)與堿反應(yīng)時(shí)所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物類(lèi)(最優(yōu)選氫氧化鉀)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至100℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為30分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))。氨基、羥基和羧基的保護(hù)基的除去隨其種類(lèi)不同而不同，通?？赏ㄟ^(guò)有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中眾所周知的方法，例如T.W.Green，(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，JohnWiley&amp;SonsJ.F.W.McOmis，(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，PlenumPress所記載的方法如下進(jìn)行。當(dāng)氨基的保護(hù)基為甲硅烷基類(lèi)時(shí)，通常通過(guò)用氟化四丁基銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶、氟化鉀之類(lèi)生成氟陰離子的化合物進(jìn)行處理來(lái)除去。上述反應(yīng)中所用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，例如優(yōu)選二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，通常在0℃至50℃進(jìn)行10分鐘至18小時(shí)。當(dāng)氨基的保護(hù)基為脂族酰基類(lèi)、芳族酰基類(lèi)、烷氧羰基類(lèi)或形成席夫堿基團(tuán)的取代亞甲基時(shí)，可通過(guò)在水性溶劑的存在下，用酸或堿處理來(lái)除去。上述反應(yīng)中所用的酸只要是不阻礙反應(yīng)的通常所用的酸即可，對(duì)其無(wú)特別限制，例如可以是氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸、磷酸、硝酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。上述反應(yīng)中所用的堿只要對(duì)化合物的其它部分沒(méi)有影響即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選使用碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類(lèi)的堿金屬碳酸鹽類(lèi)；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類(lèi)的堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類(lèi)的金屬醇鹽類(lèi)；氨水、濃氨-甲醇之類(lèi)的氨類(lèi)。上述反應(yīng)中所用的溶劑只要是用于通常的水解反應(yīng)的溶劑即可，對(duì)其無(wú)特別限制，可以是例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；水；水和上述有機(jī)溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(lèi)(最優(yōu)選二噁烷)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑和所用酸或堿等不同而不同，對(duì)其無(wú)特別限制，為了抑制副反應(yīng)，通常使其在0℃至150℃反應(yīng)1小時(shí)至10小時(shí)。當(dāng)氨基的保護(hù)基為芳烷基類(lèi)或芳烷基氧基羰基類(lèi)時(shí)，通常優(yōu)選在惰性溶劑中，通過(guò)與還原劑接觸(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)而除去的方法或用氧化劑進(jìn)行除去的方法。通過(guò)催化還原除去時(shí)所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；甲苯、苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；乙酸之類(lèi)的有機(jī)酸類(lèi)；水；上述溶劑與水的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)、醚類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)或水(最優(yōu)選醇類(lèi)或有機(jī)酸類(lèi))。通過(guò)催化還原除去時(shí)所用催化劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選使用披鈀碳、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。對(duì)壓力沒(méi)有特別限制，通常在1-10大氣壓下進(jìn)行。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至100℃進(jìn)行5分鐘至24小時(shí)。通過(guò)氧化除去時(shí)所用的溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選含水有機(jī)溶劑。這樣的有機(jī)溶劑的例子有氯仿、二氨甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；乙腈之類(lèi)的腈類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；丙酮之類(lèi)的酮類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；以及二甲基亞砜之類(lèi)的亞砜類(lèi)；環(huán)丁砜。優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、醚類(lèi)或亞砜類(lèi)(最優(yōu)選鹵代烴類(lèi)或亞砜類(lèi))。所用氧化劑只要是可用于氧化的化合物即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選使用過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)-苯醌(DDQ)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至150℃進(jìn)行10分鐘至4小時(shí)。當(dāng)氨基的保護(hù)基為芳烷基類(lèi)時(shí)，也可以用酸除去保護(hù)基。上述反應(yīng)中所用的酸只要是在通常的反應(yīng)中可用作酸催化劑的酸即可，對(duì)其無(wú)特別限制，可以是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之類(lèi)的有機(jī)酸等布朗斯臺(tái)德酸；氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之類(lèi)的路易斯酸；酸性離子交換樹(shù)脂。優(yōu)選無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(最優(yōu)選鹽酸、乙酸或三氟乙酸)。上述前段反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(lèi)、醇類(lèi)或水(最優(yōu)選二噁烷、四氫呋喃、乙醇或水)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用的酸、溶劑等不同而不同，通常為-20℃至沸點(diǎn)溫度(優(yōu)選0℃至100℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用的酸、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至20小時(shí))。當(dāng)氨基的保護(hù)基為鏈烯氧基羰基類(lèi)時(shí)，通常可以在與前述氨基的保護(hù)基為前述脂族?；?lèi)、芳族?；?lèi)、烷氧羰基類(lèi)或形成席夫堿的取代亞甲基時(shí)的除去反應(yīng)相同的條件下，通過(guò)與堿處理來(lái)除去。另外，當(dāng)保護(hù)基為烯丙氧基羰基時(shí)，特別是可以在較少發(fā)生副反應(yīng)下簡(jiǎn)便地使用鈀和三苯膦或四羰基鎳來(lái)除去。當(dāng)使用甲硅烷基類(lèi)作為羥基的保護(hù)基時(shí)，通?？梢酝ㄟ^(guò)用氟化四丁基銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶、氟化鉀之類(lèi)生成氟陰離子的化合物進(jìn)行處理，或者用鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸或乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之類(lèi)的有機(jī)酸進(jìn)行處理來(lái)除去。另外，在通過(guò)氟陰離子除去時(shí)，通過(guò)加入甲酸、乙酸、丙酸之類(lèi)的有機(jī)酸可以促進(jìn)反應(yīng)。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；乙腈、異丁腈之類(lèi)的腈類(lèi)；乙酸之類(lèi)的有機(jī)酸；水；上述溶劑的混合溶劑。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至100℃(優(yōu)選10℃至50℃)進(jìn)行1小時(shí)至24小時(shí)。當(dāng)羥基的保護(hù)基為芳烷基類(lèi)或芳烷氧基羰基類(lèi)時(shí)，通常優(yōu)選通過(guò)在惰性溶劑中與還原劑接觸(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)而除去的方法或者用氧化劑進(jìn)行除去的方法。通過(guò)催化還原除去時(shí)所用的溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；甲苯、苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；乙酸乙酯、乙酸丙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；甲酸、乙酸之類(lèi)的脂肪酸類(lèi)；水；上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)(最優(yōu)選甲醇)。通過(guò)催化還原除去時(shí)所用催化劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其無(wú)特別限制，可以是例如披鈀碳、鈀黑、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇，優(yōu)選披鈀碳。對(duì)壓力沒(méi)有特別限制，通常在1-10大氣壓下進(jìn)行。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至100℃(優(yōu)選20℃至70℃)進(jìn)行5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))。通過(guò)氧化除去時(shí)所用的溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選含水有機(jī)溶劑。這樣的有機(jī)溶劑的例子有丙酮之類(lèi)的酮類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；乙腈之類(lèi)的腈類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類(lèi)的醚類(lèi)；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；以及二甲基亞砜之類(lèi)的亞砜類(lèi)。所用氧化劑只要是可用于氧化的化合物即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選使用過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)-苯醌(DDQ)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至150℃進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。另外，也可以通過(guò)在液態(tài)氨中或甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)中，在-78℃至0℃，用金屬鋰、金屬鈉之類(lèi)的堿金屬類(lèi)對(duì)其進(jìn)行處理來(lái)除去。還可以在溶劑中，用氯化銨-碘化鈉或碘化三甲基硅烷之類(lèi)的鹵化烷基硅烷類(lèi)進(jìn)行除去。所用溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；乙腈之類(lèi)的腈類(lèi)；上述溶劑的混合溶劑。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑等不同而不同，通常在0℃至50℃進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)。此外，當(dāng)反應(yīng)物具有硫原子時(shí)，優(yōu)選使用氯化銨-碘化鈉。當(dāng)羥基的保護(hù)基為脂族?；?lèi)、脂族?；?lèi)或烷氧羰基類(lèi)時(shí)，可以通過(guò)在溶劑中用堿處理來(lái)除去。上述反應(yīng)中所用的堿只要對(duì)化合物的其它部分沒(méi)有影響即可，對(duì)其無(wú)特別限制，可以是例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類(lèi)的堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類(lèi)的堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類(lèi)的堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類(lèi)的金屬醇鹽類(lèi)；氨水、濃氨-甲醇之類(lèi)的氨類(lèi)。優(yōu)選堿金屬氫氧化物類(lèi)、金屬醇鹽類(lèi)或氨類(lèi)(最優(yōu)選堿金屬氫氧化物類(lèi)或金屬醇鹽類(lèi))。所用溶劑只要是通常的水解反應(yīng)中所用的溶劑即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；水；上述溶劑的混合溶劑。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用堿、溶劑等不同而不同，對(duì)其無(wú)特別限制，為了抑制副反應(yīng)，通常在-20℃至150℃進(jìn)行應(yīng)1小時(shí)至10小時(shí)。當(dāng)羥基的保護(hù)基為烷氧基甲基類(lèi)、四氫吡喃基類(lèi)、四氫噻喃基類(lèi)、四氫呋喃基類(lèi)、四氫噻吩基類(lèi)或被取代的乙基類(lèi)時(shí)，通常通過(guò)在溶劑中用酸處理來(lái)除去。所用酸只要是通常用作布朗斯臺(tái)德酸或路易斯酸的酸即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選使用氯化氫，鹽酸、硫酸、硝酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸，或乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸之類(lèi)的有機(jī)酸等布朗斯臺(tái)德酸；三氟化硼之類(lèi)的路易斯酸。也可以使用Dowex50W之類(lèi)強(qiáng)酸性的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮之類(lèi)的酮類(lèi)；水；上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(lèi)(最優(yōu)選四氫呋喃)或醇類(lèi)(最優(yōu)選甲醇)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用的酸、溶劑等不同而不同，通常在-10℃至200℃(優(yōu)選0℃至150℃)進(jìn)行5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至10小時(shí))。當(dāng)羥基的保護(hù)基為鏈烯氧基羰基類(lèi)時(shí)，通常可以在與前述羥基的保護(hù)基為前述脂族?；?lèi)、芳族?；?lèi)或烷氧羰基類(lèi)時(shí)的除去反應(yīng)相同的條件下，通過(guò)用堿處理來(lái)除去。另外，當(dāng)保護(hù)基為烯丙氧基羰基時(shí)，特別是可以在較少發(fā)生副反應(yīng)下簡(jiǎn)便地使用鈀和三苯膦或雙(甲基二苯基膦)(1，5-環(huán)辛二烯)銥(I)·六氟磷酸鹽來(lái)除去。當(dāng)羧基的保護(hù)基為C1-C6烷基或被1-3個(gè)可經(jīng)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素或氰基取代的C6-C10芳基所取代的C1-C6烷基時(shí)，通?？梢栽谂c前述羥基的保護(hù)基為前述脂族?；?lèi)、芳族?；?lèi)或烷氧羰基類(lèi)時(shí)的除去反應(yīng)相同的條件下，通過(guò)用堿處理來(lái)除去。另外，氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的除去可以不同的順序順次實(shí)施所需的除去反應(yīng)。保護(hù)氨基和羥基的方法隨其保護(hù)基的種類(lèi)不同而不同，通?？梢酝ㄟ^(guò)有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中眾所周知的方法如下進(jìn)行。保護(hù)氨基的方法可以如下進(jìn)行在惰性溶劑(優(yōu)選二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi))中，在堿(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶之類(lèi)的有機(jī)胺類(lèi))的存在或不存在下，使化合物(I)中R1和R2為氫原子的化合物與下式化合物R1a-Z(XII)在0℃至50℃(優(yōu)選室溫附近)反應(yīng)30分鐘至10小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí))。保護(hù)羥基的方法可以如下進(jìn)行在惰性溶劑(優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；二甲基亞砜之類(lèi)的亞砜類(lèi))中，在堿(優(yōu)選氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類(lèi)的堿金屬氫化物類(lèi)；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶之類(lèi)的有機(jī)胺類(lèi))的存在下，使化合物(I)中R3為氫原子的化合物與下式化合物R3a-Z(XIII)[上式中，R3a表示羥基的保護(hù)基(表示與前述相同的含義)，Z表示與前述相同的含義。]在0℃至50℃(優(yōu)選室溫附近)反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))。另外，氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的除去以及保護(hù)氨基和/或羥基的反應(yīng)可以不同的順序順次實(shí)施所需的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(I)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟A9是由化合物(X)制備具有通式(I)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(X)與堿反應(yīng)而發(fā)生水解后，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A8同樣進(jìn)行。步驟A10是制備化合物(Ic)的步驟，通過(guò)在還原化合物(IX)的酯之后，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來(lái)進(jìn)行，還原化合物(IX)的酯的方法可以與前述方法A步驟A6同樣進(jìn)行。方法B是制備化合物(I)中X為亞乙炔基的化合物(Id)、X為亞乙烯基的化合物(Ie)、X為亞乙基的化合物(If)、X為具有-CO-CH2-的基團(tuán)的化合物(Ig)、X為具有-CO-CH2-的基團(tuán)并且R1為-CO2R10的化合物(Ig-1)、X為具有-CH(OH)-CH2-的基團(tuán)的化合物(Ih)、X為芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基的化合物(Ii)以及X為氧原子或硫原子的化合物(Ij)的方法。方法B上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R10、Y和n表示與上述相同的意義；Xa表示氧原子或硫原子；Ya為C1-C10亞烷基或被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基；環(huán)A表示芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基；W表示具有下示通式的基團(tuán)或[上式中，R4和R10表示與上述相同的含義；R’和R”相同或不同，表示低級(jí)烷基、芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基]。步驟B1是制備具有通式(XVI)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑的存在下，使具有通式(XIV)的化合物與具有通式(XV)的化合物發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮之類(lèi)的酮類(lèi)；乙腈、異丁腈之類(lèi)的腈類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)的亞砜類(lèi)。優(yōu)選醚類(lèi)、酰胺類(lèi)或亞砜類(lèi)(最優(yōu)選酰胺類(lèi)或醚類(lèi))。另外，向反應(yīng)溶劑中加入少量水可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的堿可以有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選有機(jī)胺類(lèi)(最優(yōu)選三乙胺)。上述反應(yīng)中所用的鈀催化劑只要是用于通常的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如乙酸鈀、氯化鈀、碳酸鈀之類(lèi)的鈀鹽類(lèi)；與配體形成絡(luò)合物的二氯·二(三苯膦)合鈀之類(lèi)的鈀絡(luò)合物類(lèi)。通過(guò)使用添加劑碘化亞銅、氯化芐基三乙基銨可以提高收率。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至120℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選15分鐘至24小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XVI)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟B2是制備具有通式(Id)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-1)基時(shí)，可通過(guò)使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備?；蛘?，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來(lái)制備具有通式(Id)的化合物。步驟B3是制備具有通式(XVII)的化合物的步驟，通過(guò)使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)，之后與化合物(XIV)進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為0℃至150℃(優(yōu)選10℃至100℃)。使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。之后，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的方法可與前述方法B步驟B1的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)一樣進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的溶劑有例如與前述方法B步驟B1中所用溶劑相同的溶劑，優(yōu)選芳族烴類(lèi)(最優(yōu)選甲苯)。上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬醇鹽類(lèi)(最優(yōu)選乙醇鈉)。上述反應(yīng)中所用的鈀催化劑有例如與前述方法B步驟B1所用的催化劑相同的催化劑，優(yōu)選鈀絡(luò)合物類(lèi)(最優(yōu)選二氯·二(三苯膦)合鈀)。步驟B4是制備具有通式(Ie)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVII)的W為(W-1)基時(shí)，可通過(guò)使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備?；蛘撸?dāng)化合物(XVII)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來(lái)制備具有通式(Ie)的化合物。步驟B5是制備具有通式(XVIII)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，還原化合物(XVI)(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)來(lái)進(jìn)行。通過(guò)催化還原除去時(shí)所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；甲苯、苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；乙酸、鹽酸之類(lèi)的有機(jī)酸類(lèi)；水；上述溶劑與水的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)或醚類(lèi)(最優(yōu)選甲醇)。通過(guò)催化還原除去時(shí)所用的催化劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選使用披鈀碳、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至100℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至96小時(shí)(優(yōu)選15分鐘至72小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XVIII)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟B6是制備具有通式(If)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVIII)的W為(W-1)基時(shí)，可通過(guò)使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備?；蛘撸?dāng)化合物(XVIII)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來(lái)制備具有通式(If)的化合物。步驟B7是制備具有通式(XIX)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-1)基時(shí)，可通過(guò)使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備?；蛘?，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來(lái)制備具有通式(XIX)的化合物。步驟B8是制備具有通式(Ig)的化合物的步驟，可在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(XIX)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮之類(lèi)的酮類(lèi)；水；上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(lèi)(最優(yōu)選甲醇)。上述反應(yīng)中所用的酸催化劑只要是在通常的反應(yīng)中用作酸催化劑的酸催化劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸，或者乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之類(lèi)的有機(jī)酸等布朗斯臺(tái)德酸；或者氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之類(lèi)的路易斯酸；或者酸性離子交換樹(shù)脂。優(yōu)選無(wú)機(jī)酸(最優(yōu)選硫酸)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至100℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至96小時(shí)(優(yōu)選15分鐘至72小時(shí))。根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的方法，保護(hù)R1和/或R2中的氨基以及/或者保護(hù)R3中的羥基的方法可與前述方法A步驟A8同樣進(jìn)行。步驟B9是制備具有通式(Ig-1)的化合物的步驟，在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(XVIa)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)的方法來(lái)進(jìn)行，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B8同樣進(jìn)行。步驟B10是制備具有通式(XX)的化合物的步驟，在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(XIX)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B8同樣進(jìn)行。步驟B11是制備具有通式(Ih)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中將化合物(XX)還原，之后根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類(lèi)的醇類(lèi)；或者上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(lèi)或醇類(lèi)(最優(yōu)選甲醇或乙醇)。上述反應(yīng)中所用的還原劑可以是例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉之類(lèi)的堿金屬硼氫化物類(lèi)；氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰之類(lèi)的氫化鋁化合物。優(yōu)選堿金屬硼氫化物類(lèi)(氰基硼氫化鈉)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-10℃至100℃(優(yōu)選-20℃至20℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為10分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的方法，保護(hù)R1和/或R2中的氨基以及/或者保護(hù)R3中的羥基的方法可與前述方法A步驟A8同樣進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(Ih)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟B12是制備具有通式(XXII)的化合物的步驟，通過(guò)使化合物(XXI)和化合物(XIV)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B3的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)部分同樣進(jìn)行。步驟B13是制備具有通式(Ii)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XXII)的W為(W-1)基時(shí)，可通過(guò)使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備?；蛘?，當(dāng)化合物(XXII)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來(lái)制備具有通式(Ii)的化合物。步驟B14是制備具有通式(XXIV)的化合物的步驟，通過(guò)在無(wú)溶劑下或在惰性溶劑中，在銅催化劑的存在下，使具有通式(XIV)的化合物與具有通式(XXIII)的化合物的堿金屬鹽反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。本步驟可以利用例如J.Heterocyclic.Chem.，20，1557(1983)中所記載的方法。上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁之類(lèi)的吡啶類(lèi)。優(yōu)選不使用溶劑。在上述反應(yīng)中使用的銅催化劑可以是例如碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅、氧化銅，優(yōu)選氧化亞銅。上述反應(yīng)中所用的化合物(XXIII)的堿金屬鹽可由通式(XXIII)和堿金屬或堿金屬化合物制得。堿金屬的例子有鋰、鈉、鉀，堿金屬化合物的例子有氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類(lèi)的堿金屬氫化物。優(yōu)選用金屬鈉制備。另外，通過(guò)使用添加劑碘化鉀可以提高收率。反應(yīng)溫度隨原料化合物、催化劑、溶劑的種類(lèi)不同而不同，通常為室溫至150℃(優(yōu)選60℃至120℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑的種類(lèi)不同而不同，通常為1小時(shí)至7天(優(yōu)選3小時(shí)至72小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XXIV)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟B15是制備具有通式(Ij)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XXIV)的W為(W-1)基對(duì)，可通過(guò)使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。或者，當(dāng)化合物(XXIV)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來(lái)制備具有通式(Ij)的化合物。步驟B16是制備具有通式(XXVI)的化合物的步驟，通過(guò)使具有通式(XIV)的化合物與具有通式(XXV)的化合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B1同樣進(jìn)行。步驟B17是制備化合物(XVI)中Y為具有式-Ya-O-的基團(tuán)的化合物(XVIb)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(XXVI)與具有通式(XXVII)的化合物經(jīng)光延反應(yīng)(Mitsunobureaction)縮合來(lái)進(jìn)行。光延反應(yīng)中所用的試劑只要是通常可用于光延反應(yīng)的試劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯之類(lèi)偶氮二羧酸二低級(jí)烷基酯類(lèi)或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶之類(lèi)的偶氮二羰基類(lèi)等偶氮化合物與三苯膦之類(lèi)的三芳基膦類(lèi)或者三正丁基膦之類(lèi)的三低級(jí)烷基膦類(lèi)等膦類(lèi)的組合，更優(yōu)選偶氮二羧酸二低級(jí)烷基酯類(lèi)與三芳基膦類(lèi)的組合。所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類(lèi)的酯類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；乙腈、異丁腈之類(lèi)的腈類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)的亞砜類(lèi)。優(yōu)選芳族烴類(lèi)和醚類(lèi)。反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。反應(yīng)時(shí)間主要隨反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或所用溶劑的種類(lèi)不同而不同，通常為10分鐘至3天，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XVIb)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。還可以用與本方法不同的其它方法，將化合物(XIV)的W基水解后，通過(guò)使其與化合物(XV)、(XXI)、(XXIII)或(XXV)反應(yīng)，制備化合物(Id)-(Ij)。原料化合物(II)、(V)、(VIII)、(XIII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXI)、(XXIII)、(XXV)和(XXVII)是已知的或者可按照已知方法或其類(lèi)似方法容易地制得。原料化合物(II)和(XIV)也可以通過(guò)下述方法制備。方法C是制備化合物(XIV)和化合物(XIVa)的方法，化合物(XIVa)是化合物(XIV)中噻吩基的2位上有作為取代基的溴原子、噻吩基的5位上有-(CH2)n-W基團(tuán)的化合物。方法C上式中，R4、R6a、R7a、R8、R9、R9a、R10、n和W與前述含義相同。步驟C1是制備具有通式(XXIX)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選存在下)，使具有通式(XXVIII)的化合物與還原劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A1同樣進(jìn)行。步驟C2是制備具有通式(XXX)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(XXIX)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，使其碘化來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A2同樣進(jìn)行。步驟C3是制備具有通式(XXXI)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXX)與化合物(V)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A3同樣進(jìn)行。步驟C4是制備具有通式(XXXII)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(XXXI)與堿反應(yīng)發(fā)生水解來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A4同樣進(jìn)行。步驟C5是制備具有通式(XXXIII)的化合物的步驟，該步驟使化合物(XXXII)的羧基經(jīng)庫(kù)爾提斯重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，其通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXXII)與二苯基磷酰疊氮之類(lèi)的二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)，然后使其與化合物(VIII)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A5同樣進(jìn)行。步驟C6是制備化合物(XIV)的的步驟，通過(guò)還原化合物(XXXIII)的酯來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A6同樣進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XIV)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟C7是制備具有通式(XXXV)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選存在下)，使具有通式(XXXIV)的化合物與還原劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A1同樣進(jìn)行。步驟C8是制備具有通式(XXXVI)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(XXXV)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，使其碘化來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A2同樣進(jìn)行。步驟C9是制備具有通式(XXXVII)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXXVI)與化合物(V)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A3同樣進(jìn)行。步驟C10是制備具有通式(XXXVIII)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(XXXVII)與堿反應(yīng)發(fā)生水解來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A4同樣進(jìn)行。步驟C11是制備具有通式(XXXIX)的化合物的步驟，該步驟使化合物(XXXVIII)的羧基經(jīng)庫(kù)爾提斯重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXXVIII)與二苯基磷酰疊氮之類(lèi)的二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)，然后使其與化合物(VIII)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A5同樣進(jìn)行。步驟C12是制備具有通式(XL)的化合物的步驟，通過(guò)還原化合物(XXXIX)的酯來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A6同樣進(jìn)行。步驟C13是制備化合物(XIVa)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(XL)與溴化劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)。優(yōu)選酰胺類(lèi)(最優(yōu)選二甲基甲酰胺)。對(duì)上述反應(yīng)中所用的溴化劑沒(méi)有特別限制，可以是例如“ComprehensiveOrganicTransformations”(Larock，VCH，316-317頁(yè))中所述的溴化劑。優(yōu)選N-溴琥珀酰亞胺或溴。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溴化劑、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-78℃至150℃(優(yōu)選-20℃至100℃)。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溴化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至24小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XIVa)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。方法D是制備化合物(II)中X為亞乙炔基的化合物(IIa)、X為亞乙基的化合物(IIb)、X為亞乙烯基的化合物(IIc)、X為具有-CO-CH2-的基團(tuán)的化合物(IId)、X為具有-CH(OH)-CH2-的基團(tuán)的化合物(IIe)、X為芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基的化合物(IIf)以及X為氧原子或硫原子的化合物(IIg)的方法。方法D上式中，R5a、R6a、R7a、R8、n、Xa、Y、Ya和環(huán)A與前述含義相同。步驟D1是制備化合物(IIa)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑的存在下，使化合物(XXXVIII)與具有通式(XV)的化合物發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B1同樣進(jìn)行。步驟D2是制備化合物(IIb)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中還原化合物(IIa)(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B5同樣進(jìn)行。步驟D3是制備化合物(IIc)的步驟，通過(guò)使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)后，與化合物(XXVIII)發(fā)生Suauki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B3同樣進(jìn)行。步驟D4是制備化合物(IId)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，將化合物(IIa)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B8同樣進(jìn)行。步驟D5是制備化合物(IIe)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中還原化合物(IId)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B11同樣進(jìn)行。步驟D6是制備化合物(IIf)的步驟，通過(guò)使化合物(XXI)與化合物(XXVIII)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B3同樣進(jìn)行。步驟D7是制備化合物(IIg)的步驟，通過(guò)在無(wú)溶劑下或在惰性溶劑中，在銅催化劑的存在下，使化合物(XXVIII)與化合物(XXIII)的堿金屬鹽反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B14同樣進(jìn)行。步驟D8是制備具有通式(XLI)的化合物的步驟，通過(guò)使化合物(XXVIII)與化合物(XXV)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B1同樣進(jìn)行。步驟D9是制備化合物(IIa)中Y為具有-Ya-O-的基團(tuán)的化合物(IIa-1)的步驟，通過(guò)使化合物(XLI)與化合物(XXVII)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B17同樣進(jìn)行。方法E為制備本申請(qǐng)發(fā)明的化合物(I)的中間體化合物(XLIVa)、(XLIVb)、(La)和(Lb)的方法。方法E上式中，R1、R2、R3、R4a、R11、Ar、m和z與前述含義相同。步驟E1是制備通式(XLIVa)或(XLIVb)的步驟，通過(guò)在溶劑的存在或不存在下，在脂酶的存在下，用具有通式(XLIII)的化合物選擇性地只將具有通式(XLII)的化合物的一邊的羥基?；瘉?lái)進(jìn)行。對(duì)本發(fā)明中所用的溶劑沒(méi)有特別限制，可以?xún)H僅是化合物(XLIII)，最適合的溶劑隨原料化合物的種類(lèi)不同而不同，可以使用各種有機(jī)溶劑、含水有機(jī)溶劑，優(yōu)選二異丙醚、叔丁基甲基醚、二乙醚、四氫呋喃之類(lèi)的醚類(lèi)；正己烷、正戊烷之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；以及二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)。更優(yōu)選醚類(lèi)，最優(yōu)選二異丙醚。反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用溶劑、所用脂酶和化合物(XLIII)的種類(lèi)等不同而不同，通常為-50℃至50℃，優(yōu)選0℃至40℃。反應(yīng)時(shí)間也隨原料化合物、所用溶劑、所用脂酶和化合物(XLIII)的種類(lèi)等不同而不同，通常為15分鐘至150小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XLIVa)或(XLIVb)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后原樣濃縮或者加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟E2是制備具有通式(XLV)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在氧化劑的存在下，將化合物(XLIVa)的醇部分氧化為醛來(lái)進(jìn)行。本步驟所用的氧化反應(yīng)只要能由伯醇生成醛即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，其例子有在二氯甲烷中用吡啶和鉻酸進(jìn)行的Collins氧化；在二氯甲烷中用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)進(jìn)行的PCC氧化；在二氯甲烷中用重鉻酸吡啶鎓(PDC)進(jìn)行的PDC氧化；在二氯甲烷中用親電子試劑(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、亞硫酰氯、磺酰氯、草酰氯、二環(huán)己基碳二亞胺、二苯乙烯酮-對(duì)-甲苯基亞胺、N，N-二乙基氨基乙炔、三氧化硫·吡啶絡(luò)合物等)和二甲基亞砜(DMSO)進(jìn)行的Swern氧化之類(lèi)的DMSO氧化；以及在二氯甲烷或苯中用二氧化錳進(jìn)行的二氧化錳氧化等。優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行的PCC氧化或Swern氧化。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、氧化劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為-50℃至50℃，優(yōu)選-10℃至30℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、氧化劑的種類(lèi)、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為10分鐘至2天，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物用亞硫酸氫鈉水等中和氧化劑，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟E3是制備具有通式(XLVII)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XLV)的醛與具有通式(XLVI)的化合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃之類(lèi)的醚類(lèi)；乙腈、異丁腈之類(lèi)的腈類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)的砜類(lèi)。更優(yōu)選醚類(lèi)。所用的堿只要是通常反應(yīng)中使用的堿即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰之類(lèi)的堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰之類(lèi)的堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類(lèi)的堿金屬氫化物類(lèi)；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰之類(lèi)的堿金屬氫氧化物類(lèi)；氟化鈉、氟化鉀之類(lèi)的堿金屬氟化物類(lèi)等無(wú)機(jī)堿類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰之類(lèi)的堿金屬醇鹽類(lèi)；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之類(lèi)的有機(jī)胺類(lèi)；或者丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰之類(lèi)的有機(jī)金屬堿類(lèi)。更優(yōu)選堿金屬醇鹽類(lèi)、堿金屬氫化物類(lèi)和有機(jī)金屬堿類(lèi)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、鏻鹽的種類(lèi)、堿的種類(lèi)等不同而不同，通常為-80℃至100℃，優(yōu)選-20℃至50℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、鏻鹽的種類(lèi)、堿的種類(lèi)等不同而不同，通常為10分鐘至2天，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物用稀鹽酸等中和反應(yīng)液，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟E4是制備具有通式(XLVIII)的化合物的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XLVII)水解來(lái)進(jìn)行。所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選甲醇、乙醇之類(lèi)的醇類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；或者這些溶劑的混合溶劑或這些溶劑與水的混合溶劑。更優(yōu)選醇類(lèi)和醚類(lèi)。所用的堿只要是通常反應(yīng)中使用的堿即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等堿金屬氫氧化物類(lèi)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、堿的種類(lèi)等不同而不同，通常為-20℃至200℃，優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、反應(yīng)溫度、溶劑、堿的種類(lèi)等不同而不同，通常為30分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物用稀鹽酸等中和反應(yīng)液，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)元水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟E5是制備具有通式(IL)的化合物的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(XLVIII)轉(zhuǎn)化成化合物(IL)。所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之類(lèi)的酰胺類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)。更優(yōu)選醚類(lèi)、酰胺類(lèi)。所用的堿只要是通常反應(yīng)使用的堿即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類(lèi)的堿金屬氫化物類(lèi)；氟化鈉、氟化鉀之類(lèi)的堿金屬氟化物類(lèi)等無(wú)機(jī)堿類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰之類(lèi)的堿金屬醇鹽類(lèi)；或者丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰之類(lèi)的有機(jī)金屬堿類(lèi)。更優(yōu)選堿金屬醇鹽類(lèi)、堿金屬氫化物類(lèi)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、堿的種類(lèi)等不同而不同，通常為-80℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、反應(yīng)溫度、溶劑、堿的種類(lèi)不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物用稀鹽酸等中和反應(yīng)液，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過(guò)濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟E6是制備化合物(La)中R1為氫原子并且R2和R3a一起為式(-(C＝O)-)的基團(tuán)的化合物(La-1)的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在還原劑的存在下，將化合物(IL)轉(zhuǎn)化成目標(biāo)化合物(La-1)。所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，優(yōu)選例如甲醇、乙醇、異丙醇之類(lèi)的醇類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷之類(lèi)的醚類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；己烷、環(huán)己烷之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；乙酸乙酯、乙酸丙酯之類(lèi)的酯類(lèi)。更優(yōu)選醇類(lèi)。所用還原劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的還原劑即可，對(duì)其無(wú)特別限制，優(yōu)選使用披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠(威爾金森復(fù)合物)、鈀-硫酸鋇、阮內(nèi)鎳。更優(yōu)選披鈀碳。對(duì)壓力沒(méi)有特別限制，通常在1-10大氣壓下進(jìn)行。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、堿的種類(lèi)等不同而不同，通常為0℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、反應(yīng)溫度、溶劑、堿的種類(lèi)不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)。例如可通過(guò)下述操作獲得目標(biāo)化合物過(guò)濾除去催化劑后，原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類(lèi)不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)元水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧?lái)分離、純化所得目標(biāo)化合物。步驟E7是制備具有通式(LI)的化合物的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在還原劑的存在下，將化合物(XLVII)轉(zhuǎn)化成化合物(LI)，可以按照前述方法E步驟E6進(jìn)行。步驟E8是制備化合物(La)中R3a為氫原子的化合物(La-2)的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在堿的存在下，水解化合物(LI)，制備化合物(La-2)，可以按照前述方法E步驟E4進(jìn)行。步驟E9是制備化合物(La-1)的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在堿的存在下，由化合物(La-2)制備目標(biāo)化合物(La-1)，可以按照前述方法E步驟E5進(jìn)行。步驟E10是制備化合物(La)中R2和R3a一起不表示式(-(C＝O)-)基團(tuán)的化合物(La-3)的步驟，根據(jù)需要通過(guò)保護(hù)化合物(La-2)的羥基來(lái)進(jìn)行，本步驟隨羥基的保護(hù)基不同而不同，可以通過(guò)通常所用的方法例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版，1999，JohnWiley&amp;Sons，Inc.公司發(fā)行)中描述的方法來(lái)進(jìn)行。通過(guò)用化合物(XLIVb)代替化合物(XLIVa)，進(jìn)行上述方法E步驟E2-E10，可以制備化合物(Lb)。方法F上式中，Ar和Z與前述含義相同。步驟F1是制備化合物(XLVI)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，使具有通式(LII)的化合物與三苯膦反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒(méi)有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類(lèi)的脂族烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯之類(lèi)的芳族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類(lèi)的鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)的醚類(lèi)。優(yōu)選芳族烴類(lèi)(最優(yōu)選苯)。反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常在室溫至200℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃至150℃(最優(yōu)選110℃)。反應(yīng)時(shí)間主要隨反應(yīng)溫度、原料化合物、所用溶劑的種類(lèi)等不同而不同，通常為5分鐘至96小時(shí)，優(yōu)選15分鐘至48小時(shí)(最優(yōu)選24小時(shí))。本方法F各步驟的目標(biāo)化合物可以根據(jù)需要，通過(guò)將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法，例如使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系Florisil之類(lèi)載體的吸附柱層析法；使用SephadexLH-20(Pharmacia公司制造)、AmberliteXAD-11(Rohm&amp;Haas公司制造)、DiaionHP-20(三菱化成公司制造)之類(lèi)載體的分配柱層析法等使用合成吸附劑的方法，離子交換層析法，或者使用硅膠或烷基化硅膠的正相·反相柱層析法(優(yōu)選高效液相層析法)適當(dāng)組合，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵摱M(jìn)行分離、純化。另外，當(dāng)需要分離異構(gòu)體時(shí)，可在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當(dāng)時(shí)期，通過(guò)上述分離純化方法來(lái)進(jìn)行。原料化合物(XXVIII)、(XXXIV)、(XLII)、(XLIII)和(LII)是已知的或者可通過(guò)已知方法或類(lèi)似方法容易地制備。發(fā)明的效果本發(fā)明的具有通式(I)的氨基醇衍生物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物毒性低，具有優(yōu)良的免疫抑制作用，含有本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽或其酯或其它衍生物作為有效成分的藥用組合物特別可用作全身性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮膚肌炎、硬皮癥、Behcet病、Chron病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化癥、自體免疫性大皰生成、牛皮癬、脈管炎綜合征、Wegener肉芽腫、葡萄膜炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、Goodpasture綜合征、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎、支氣管哮喘、心肌炎、心肌病、主動(dòng)脈炎綜合征、心肌梗死后綜合征、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、微變化型腎變病、膜性腎病、膜性增生性腎炎、腎小球灶性硬化、新月形成性腎炎、重癥肌無(wú)力、炎性神經(jīng)病、特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、Sydenham舞蹈病、全身性硬化、成人型糖尿病、胰島素依賴(lài)性糖尿病、青少年糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、暴發(fā)性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各種器官移植引起的免疫排斥、接觸性皮炎、敗血病等自體免疫疾病或其它免疫相關(guān)疾病的預(yù)防劑或治療劑。本發(fā)明的新旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)可用作藥物的制備中間體。作為上述旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)的合成中間體，優(yōu)選旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物(XLIVa)或(XLIVb)，所述旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物(XLIVa)和(XLIVb)可通過(guò)用2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物(XLII)作為原料，在脂酶存在下，使用羧酸乙烯酯衍生物(XLIII)只將一邊的羥基選擇性?；菀浊液?jiǎn)便地以良好收率制得。產(chǎn)業(yè)上的可利用性當(dāng)將本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽或其酯用作上述治療劑或預(yù)防劑時(shí)，可以將其本身或者與適當(dāng)?shù)乃幚砩峡山邮艿馁x形劑、稀釋劑等混合，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給予，或者以注射劑或栓劑等非經(jīng)口給予。這些制劑可以使用賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑通過(guò)眾所周知的方法制備，所述賦形劑有例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物，結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物，阿拉伯樹(shù)膠，葡聚糖，支鏈淀粉(pullulan)等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物，磷酸氫鈣等磷酸鹽，碳酸鈣等碳酸鹽，硫酸鈣等硫酸鹽等無(wú)機(jī)賦形劑。所述潤(rùn)滑劑有例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠態(tài)氧化硅；蜂膠；鯨蠟等蠟類(lèi)；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類(lèi)；以及上述淀粉衍生物。所述粘合劑有例如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。所述崩解劑有例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等化學(xué)改性的淀粉·纖維素類(lèi)。所述穩(wěn)定劑有例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類(lèi)；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類(lèi)；硫柳汞；脫氫乙酸以及山梨酸。所述矯味矯臭劑有例如通常所用的甜味劑、酸味劑、香料等。其用量隨癥狀、年齡等不同而不同，對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，經(jīng)口給藥時(shí)每次給予每日下限0.05mg(優(yōu)選5mg)、上限200mg(優(yōu)選40mg)；經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，每次給予每日下限0.01mg(優(yōu)選1mg)、上限100mg(優(yōu)選10mg)，根據(jù)癥狀每日分1-6次進(jìn)行給藥。下面給出實(shí)施例和測(cè)試?yán)龑?duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。實(shí)施例1(2R-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-770)實(shí)施例1(a)2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸二乙酯將18.8g(0.43mol)氫化鈉(55％)懸浮于二甲基甲酰胺(200ml)中，在冰冷卻條件下，用30分鐘緩慢加入50.0g(0.29mol)甲基丙二酸二乙酯，再攪拌30分鐘。隨后在氮?dú)鈿夥障?，?5分鐘加入75.2g(0.32mol)2-(2-碘乙基)噻吩的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，再于室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)進(jìn)行純化，得到53.1g(65％)為元色油狀物的標(biāo)題化合物。紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)2986，1726，1271，1252質(zhì)譜(FAB)m/z285((M+H)+)。實(shí)施例1(b)2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸一乙酯將52.7g(0.19mol)實(shí)施例1(a)中得到的2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸二乙酯溶解于乙醇(240ml)和水(80ml)中，在冰冷卻條件下，加入11.4g(0.20mol)氫氧化鉀，攪拌2小時(shí)。再以1小時(shí)間隔分3次加入5.7g(0.1mol)氫氧化鉀，共攪拌6小時(shí)。加入水(300ml)和冰冷卻的10％鹽酸(500ml)，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶1)進(jìn)行純化，得到28.6g(60％)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)2987，1732，1712，1251，1109質(zhì)譜(FAB)m/z257((M+H)+)。實(shí)施例1(c)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯將19.0g(74.3mmol)實(shí)施例1(b)中得到的2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸一乙酯溶解于苯(450ml)中，加入11.4ml(81.7mmol)三乙胺和17.6ml(81.7mmol)二苯基磷酰疊氮，在室溫下攪拌10分鐘，然后再于80℃攪拌1.5小時(shí)。隨后在同一溫度下，用30分鐘緩慢滴加60.3ml(1.49mol)甲醇，再攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1-4∶1)進(jìn)行純化，得到14.7g(69％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.11(1Hd，J＝5.1Hz，6.90(1H，dd，J＝5.1，3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)，5.69(1H，brs)，4.19(2H，q.J＝7.3Hz)，3.66(3H，s)，2.84(2H，dd，J＝10.5，10.5Hz)，2.64(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝10.5，8.4Hz)，1.61(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3417，2987，1719，1503，1453，1081質(zhì)譜(FAB)m/z286((M+H)+)。實(shí)施例1(d)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁-1-醇將14.7g(51.6mmol)實(shí)施例1(c)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯溶解于乙醇(150ml)和四氫呋喃(100ml)中，加入5.07g(0.13mol)硼氫化鈉和5.68g(0.13mol)氯化鋰，在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢柽^(guò)夜。第二天早上，同樣加入5.07g(0.13mol)硼氫化鈉和5.68g(0.13mol)氯化鋰，在氮?dú)鈿夥?、室溫下再攪拌過(guò)夜。將與此相同的操作再進(jìn)行2日。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶5)進(jìn)行純化，得到11.7g(93％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3406，3244，1687，1562，1264，1089質(zhì)譜(FAB)m/z244((M+H)+)元素分析值；(相對(duì)于C11H17NO3S的％)計(jì)算值C54.30，H7.04，N5.76，S13.18實(shí)測(cè)值C54.18，H6.98，N5.78，S13.34實(shí)施例1(e)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁-1-醇將11.7g(48.0mmol)實(shí)施例1(d)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁-1-醇溶解于二甲基甲酰胺(120ml)中，在冰冷卻下加入10.8g(60.8mmol)N-溴琥珀酰亞胺，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶3)進(jìn)行純化，得到12.4g(80％)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.84(1H，d，J＝3.7Hz)，6.57(1H，d，J＝3.7Hz)，4.80(1H，brs)，3.68(2H，m)，3.64(3H，s)，2.80(2H，m)，1.9-2.2(2H，m)，1.24(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3627，3436，2956，1722，1711，1513，1259，1087，1048質(zhì)譜(FAB)m/z322((M+H)+)。實(shí)施例1(f)4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮將12.4g(38.6mmol)實(shí)施例1(e)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基4-(5-溴噻吩-2-基)丁-1-醇溶解于二甲基甲酰胺(125ml)中，在冰冷卻、氮?dú)鈿夥障拢尤?.50g(57.9mmol)叔丁醇鉀，再于相同溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶2)進(jìn)行純化，得到10.7g(95％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.86(1H，d，J＝3.7Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，5.73(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.08(1H，d，J＝8.6Hz)，2.84(2H，m)，1.94(2H，m)，1.4l(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)32l1，1749，1399，1037，798質(zhì)譜(FAB)m/z290((M+H)+)元素分析值；(相對(duì)于C10H12NO2SBr的％)計(jì)算值C41.39，H4.17，N4.83，S11.05，Br27.54實(shí)測(cè)值C41.36，H4.04，N4.82，S11.08，Br27.29。實(shí)施例1(g)(4R)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮和(4S)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮將實(shí)施例1(f)中得到的4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮通過(guò)制備旋光HPLC柱(ChiralCelOD、Daicel)進(jìn)行光學(xué)拆分(柱，ChiralCelOD(2cmφ×25cm)；洗脫溶劑，己烷∶2-丙醇＝70∶30；流速，5ml/分鐘)。先洗脫的(55分鐘)是4S體，后洗脫的(77分鐘)是4R體。另外，通過(guò)X射線(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)分析確定絕對(duì)構(gòu)型。(4S)體；[α]D24-4.2(c1.03，甲醇)(4R)體；[α]D24+4.2(c1.00，甲醇)。實(shí)施例1(h)(4R)-{2-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮將450mg(1.55mmol)實(shí)施例1(g)中得到的(4R)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮溶解于4.5ml二甲基甲酰胺中，加入1.40g(4.65mmol)5-環(huán)己基戊-1-炔(50％二甲苯溶液)、2.16ml(15.5mmol)三乙胺、30mg(0.16mmol)碘化銅(I)和109mg(0.16mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶2)進(jìn)行純化，得到456mg(82％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，5.45(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(1H，d，J＝8.6Hz)，2.78-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，1.92-2.00(2H，m)，1.55-1.76(7H，m)，1.40(3H，s)，1.10-1.36(6H，m)，0.83-0.95(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3450，2926，2852，1758，1382，1046。實(shí)施例1(i)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇將456mg(1.27mmol)實(shí)施例1(h)中得到的(4R)-{2-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮溶解于1ml四氫呋喃、2ml甲醇中，在冰冷卻下，加入2ml5N氫氧化鉀水溶液，加熱回流18小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)進(jìn)行純化，得到353mg(83％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.92(1H，d，J＝3.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3.5Hz)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.79(9H，m)，1.12-1.33(6H，m)，1.11(3H，s)，0.81-0.96(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)2925，2852，1449，1041質(zhì)譜(FAB)m/z334((M+H)+)元素分析值；(相對(duì)于C20H31NOS·0.3H2O的％)計(jì)算值C70.87，H9.40，N4.13，S9.46實(shí)測(cè)值C70.83，H9.21，N4.22，S9.64[α]D24-2.0(c0.60，甲醇)。實(shí)施例2(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-882)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(40MHz，CDCl3)δppm6.91(1H，d，J＝3.6Hz)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.34(1H，d，J＝10.7Hz)，2.82(2H，t，J＝8.5Hz)，2.40(2H，t，J＝6.9Hz)，2.18-1.92(4H，m)，1.88-1.51(8H，m)，1.47-1.38(2H，m)，1.28-1.07(9H，m)，0.93-0.78(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3327，3275，2922，2850，1611，1563，1539，1447，1065，1040，803，521實(shí)施例32-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-824)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)，δppm7.32-7.26(2H，m)，7.25-7.16(3H，m)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，6.99(1H，d，J＝3.6Hz)，3.37(1H，d，J＝10.8Hz)，3.31(1H，d，J＝10.4Hz)，2.83(2H，t，J＝8.4Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.42(2H，t，J＝7.2Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.84-1.64(2H，m)，1.50(3H，brs)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)2931，2859，1748，1602，1584，1538，1496，1455，1191，1053，908，804，747，700，573。實(shí)施例42-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物1-849)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm；807(3H，s)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝3.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.5Hz)，4.72(1H，brs)，3.77(3H，s)，3.65(2H，s)，2.78-2.97(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，1.77-2.20(4H，m)，1.36(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3370，3009，2932，1589，1511，1245，1070，1036。實(shí)施例52-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-833)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.18-7.25(2H，m)，6.95-7.03(2H，m)，6.94(1H，d，J＝3.8Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，2.80-2.95(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，2.40(2H，t，J＝7.0Hz)，1.80-2.10(4H，m)，1.31(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3352，2940，1578，1509，1385，1367，1221，1194。實(shí)施例62-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-742)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.56-7.65(6H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.11(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.34(1H，d，J＝10.4Hz)，2.80-2.95(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，1.13(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3335，3075，2924，1485，1463，1051，837，809，764，698。實(shí)施例72-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丁基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-737)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.15(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，d，J＝3.3Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，3.99(2H，s)，3.36-3.24(2H，m)，2.92-2.81(2H，m)，2.01-1.95(2H，m)，2.65-2.26(3H，m)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3326，3264，2926，2904，1603，1541，1468，1454，1211，1063，1033，803，701。實(shí)施例82-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-741)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δppm7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，d，J＝3.6Hz)，6.83(1H，d，J＝3.6Hz)，3.56-3.24(5H，m)，2.88-2.70(2H，m)，1.89-1.52(7H，m)，1.43-1.21(6H，m)，0.97(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3326，3279，2924，2850，1645，1567，1539，1448，1385，1055、826，547。實(shí)施例92-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丙基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-736)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，d，J＝3.5Hz)，6.76(1H，d，J＝3.5Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.38(1H，d，J＝10.7Hz)，2.93-2.80(2H，m)，2.69-2.58(2H，m)，1.83-1.59(4H，m)，1.10(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3323，3267，2959，2929，2869，1611，1540，1510，1468，1213，1066，1035，816，804，510。實(shí)施例102-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丙氧基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-740)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.37(2H，d，J＝8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.35(1H，d，J＝10.7Hz)，2.92-2.78(2H，m)，1.86-1.72(4H，m)，1.09(3H，s)，1.04(3H，t，J＝7.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3329，3275，2964，2936，1604，1509，1466，1249，1065，975，832，807。實(shí)施例11(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-98)將175mg(0.53mmol)實(shí)施例1中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于9ml乙醇中，加入90mg10％的披鈀碳，在氫氣氣氛下，攪拌2天。用硅藻土過(guò)濾披鈀碳，然后減壓餾去濾液，得到150mg(85％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.58(1H，d，J＝3.2Hz，6.55(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.76-2.90(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，1.59-1.83(9H，m)，1.12-1.32(10H，m)，1.11(3H，s)，0.81-0.89(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)2926，2853，1440，1042質(zhì)譜(FAB)m/z338((M+H)+)元素分析值；(相對(duì)于C20H35NOS·H2O的％)計(jì)算值C67.56，H10.49，N3.94，S9.01實(shí)測(cè)值C67.11，H10.03，N3.93，S8.88[α]D24-0.7(c3.03，甲醇)。實(shí)施例12(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-210)使用實(shí)施例2中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，3.37(1H，d，J＝10.4Hz)，3.32(1H，d，J＝10.4Hz)，2.68-2.93(4H，m)，1.05-1.85(24H，m)，0.77-0.93(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3334，3269，3159，2922，2850，1465，1448，1060質(zhì)譜(EI)m/z351(M+)元素分析值；(相對(duì)于C21H37NOS的％)計(jì)算值C71.74，H10.61，N3.98，S9.12實(shí)測(cè)值C71.47，H10.48，N3.98，S9.37[α]D24-1.3(c1.15，甲醇)。實(shí)施例132-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-152)使用實(shí)施例3中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.31-7.24(2H，m)，7.20-7.14(3H，m)，6.68(1H，d，J＝2.8Hz)，6.54(1H，d，J＝3.6Hz)，3.36(1H，d，J＝10.8Hz)，3.31(1H，d，J＝10.4Hz)，2.81(2H，t，J＝8.4Hz)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，1.84-1.56(6H，m)，1.52(3H，brs)，1.46-1.37(2H，m)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3333，3263，2927，2852，1496，1453，1059，969，928，798，747，699，569。實(shí)施例142-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-177)使用實(shí)施例4中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氨基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，3.79(3H，s)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.6Hz)，2.70-2.85(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.7Hz)，1.55-1.85(6H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3333，3263，3103，2926，2852，1514，1247，1061，1029。實(shí)施例152-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-161)使用實(shí)施例5中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.12-7.18(2H，m)，6.92-6.98(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，6.56(1H，d，J＝3.5Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，2.70-2.90(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，1.88-2.03(2H，m)，1.57-1.70(4H，m)，1.28-1.42(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2929，2854，1578，1509，1464，1387，1356，1223。實(shí)施例162-氨基-2-甲基-4-{5-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-44)使用實(shí)施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(40MHz，CDCl3)δppm7.25-7.65(9H，m)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.69(1H，d，J＝3.5Hz)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，3.06-3.15(2H，m)，2.95-3.04(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，1.12(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3333，3265，2924，2852，1598，1486，1448，1059，798，695。實(shí)施例17(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1331)將126mg(0.41mmol)實(shí)施例1中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于2ml甲醇中，加入2ml6N硫酸，加熱回流4小時(shí)。用1N氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)液調(diào)節(jié)成堿性后，用二氯甲烷萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷層，然后減壓餾去溶劑，得到130mg(91％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3))δppm7.54(1H，d，J＝3.7Hz，6.84(1H，d，J＝3.7z)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.34(1H，d，J＝10.4Hz)，2.78-2.98(4H，m)，1.13(3H，brs)，0.8-1.9(19H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3332，3267，3134，2922，2851，1647，1457，1057質(zhì)譜(EI)m/z351(M+)元素分析值；(相對(duì)于C20H33NO2S的％)計(jì)算值C68.33，H9.46，N3.98，S9.12實(shí)測(cè)值C67.99，H9.48，N3.92，S9.11[α]D24-2.1(c1.03，甲醇)。實(shí)施例18(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1357)使用實(shí)施例2中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.53(1H，d，J＝3.9Hz)，6.63(1H，d，J＝3.9Hz)，3.39(1H，d，J＝10.5Hz)，3.34(1H，d，J＝10.5Hz)，2.80-2.95(4H，m)，1.33(3H，brs)，0.8-1.9(21H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3149，2922，2851，1654，1460，1059，922質(zhì)譜(EI)m/z365(M+)元素分析值；(相對(duì)于C21H35NO2S的％)計(jì)算值C69.00，H9.65，N3.83，S8.77實(shí)測(cè)值C68.74，H9.50，N3.83，S8.85[α]D24-1.3(c1.15，甲醇)。實(shí)施例192-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物1-1344)使用實(shí)施例3中得到的2-氨基2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD))δppm7.71(1H，d，J＝4.0Hz)，7.28-7.20(2H，m)，7.20-7.10(3H，m)，6.98(1H，d，J＝3.6Hz)，3.62(1H，d，J＝7.6Hz)，3.53(1H，d，J＝12.0Hz)，3.04-2.88(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)，2.15-2.04(1H，m)，2.04-1.92(1H，m)，1.78-1.62(4H，m)，1.32(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3378，2927，1648，1588，1562，1504，1456，1230，1067，827，748，698，578。實(shí)施例202-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-1348)使用實(shí)施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.51(1H，d，J＝3.7Hz)，7.08-7.17(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)，6.83(1H，d，J＝3.7Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.33(1H，d，J＝10.4Hz)，2.80-2.98(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.90(6H，m)，1.12(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3178，2935，2858，1645，1455，1218，1058。實(shí)施例212-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙酰基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1326)使用實(shí)施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.64(1H，d，J＝3.7Hz)，7.52-7.60(4H，m)，7.30-7.47(5H，m)，6.86(1H，d，J＝3.7Hz)，4.18(2H，s)，3.38(1H，d，J＝10.3Hz)，3.33(1H，d，J＝10.3Hz)，2.84-2.98(2H，m)，1.70-1.87(2H，m)，1.12(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3420，2927，1654，1488，1455，1234，1058，751。實(shí)施例222-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-670)實(shí)施例22(a)4-甲基-4-{2-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮在室溫下，向0.38ml(2.58mmol)5-萃基戊-1-炔中加入500mg(1.72mmol)兒茶酚硼烷后，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，在室溫下向該反應(yīng)液中加入5.0ml甲苯、500mg(1.72mmol)實(shí)施例1(f)中合成的4-[2-(5-溴噻吩-2-基]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮、119mg(0.17mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀、0.83ml(20％乙醇溶液)乙醇鈉。將其在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1N氫氧化鈉。將其用乙酸乙酯萃取，用水、飽和鹽水洗滌。用元水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)制備薄層層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到378mg(68％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例22(b)2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽通過(guò)將370mg(1.15mmol)實(shí)施例22(a)中得到的4-甲基-4-{2-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮與實(shí)施例1(i)一樣進(jìn)行水解，得到205mg(0.69mmol)2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇。將其按照通常的馬來(lái)酸鹽的制作方法，制得160mg(34％)馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δppm7.83-7.70(2H，m)，7.38-7.12(5H，m)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)，6.71(1H，d，J＝3.5Hz)，6.50(1H，d，J＝15.6Hz)，6.02(2H，s)，5.96-5.83(1H，m)，6.52(2H，brs)，5.36-5.10(1H，m)，3.51-3.38(2H，m)，2.83-2.58(4H，m)，2.28-2.15(2H，m)，1.88-1.63(4H，m)，1.18(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3026，2932，1579，1497，1386，1357，1194，1075，1012，866，699，570。實(shí)施例232-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-657)與實(shí)施例22同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.41(1H，d，J＝15.7Hz)，5.95-5.88(1H，m)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.86-2.73(2H，m)，2.29-2.08(2H，m)，1.83-1.55(8H，m)，1.52-1.33(4H，m)，1.30-1.12(6H，m)，1.11(3H，s)，0.92-0.78(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3328，3275，2921，2850，1610，1447，1225，1066，1038，957，804，504。實(shí)施例242-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-683)與實(shí)施例22同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δppm7.90-7.69(2H，m)，6.77(1H，d，J＝3.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.4Hz)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，6.04(2H，s)，5.92-5.84(1H，m)，5.55(1H，brs)，3.49-3.32(2H，m)，2.85-2.71(2H，m)，2.18-2.06(2H，m)，1.96-1.53(8H，m)，1.42-1.03(14H，m)，0.93-0.78(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3042，2924，2851，1695，1577，1533，1493，1477，1387，1362，1351，1210，1074，866。實(shí)施例252-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物2-185)實(shí)施例25(a)4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-甲醛將18.1g(126mmol)5-苯基戊-1-炔溶解于100ml四氫呋喃中，向其中加入溶解于200ml四氫呋喃中的18.7g(98mmol)4-溴噻吩-2-甲醛、150ml(1.07mol)三乙胺、962mg(5.05mmol)碘化銅(I)、3.54g(5.04mmol))二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，然后減壓餾去濾液。向殘余物中加入醚，用水、飽和鹽水進(jìn)行洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥醚層，然后減壓餾去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-10∶1)純化，得到19.4g(78％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm9.88(1H，s)，7，72(1H，s)，7.71(1H，s)，7.35-7.27(2H，m)，7.24-7.16(9H，m)，2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，1.98-1.88(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜}2238，1679，1440，1234，1157，858，748，700，665，620質(zhì)譜(FAB)m/z255((M+H)+)。實(shí)施例25(b)[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]甲醇將15.0g(59.0mmol)實(shí)施例25(a)中得到的4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-甲醛溶解于150ml甲醇中，在冰冷卻條件下，加入2.29g(60.5mmol)硼氫化鈉。在冰冷卻條件下，攪拌25分鐘，然后減壓餾去溶劑。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層用元水硫酸鈉干燥，之后減壓餾去溶劑，得到15.2g(99％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.34-7.27(3H，m)，7.24-7.17(3H，m)，6.98(1H，s)，4.78(2H，d，J＝5.6Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.77(1H，t，J＝5.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3346，3026，2940，2861，2235，1602，1496，1455，1355，1182，1141，1013，844，748，700，626質(zhì)譜(FAB)m/z256(M+)。實(shí)施例25(c)[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙腈將4.68g(18.3mmol)實(shí)施例25(b)中合成的[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]甲醇溶解于70ml四氫呋喃中，在冰冷卻條件下，滴加20ml溶解了0.69ml(7.30mmol)三溴化磷的四氫呋喃。滴加結(jié)束后，在冰冷卻、氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。向反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物溶解于120ml乙腈中，在冰冷卻條件下，加入2.85g(18.3mmol)氰化四乙基銨，在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液倒入5％碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-15∶1)純化，得到3.21g(66％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(270MHz，CDCl3)δppm7.15-7.35(6H，m)，7.03(1H，s)，3.86(2H，s)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，1.83-1.98(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3691，2946，2236，1603，1497，1454，1416，1361。實(shí)施例25(d)2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙醇將3.21g(12.1mmol)實(shí)施例25(c)中得到的[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙腈溶解于15ml乙醇中，在冰冷卻條件下，加入溶解于15ml水中的1.70g(30.2mmol)氫氧化鉀，加熱回流2小時(shí)。用1N鹽酸將反應(yīng)液調(diào)節(jié)成酸性后，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物溶解于15ml四氫呋喃中，加入1.69ml(12.1mmol)三乙胺。之后，在冰冷卻下，向反應(yīng)液中滴加15ml溶解了1.21ml(12.7mmol)氯甲酸乙酯的四氫呋喃，在冰冷卻、氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。過(guò)濾該反應(yīng)液，然后在冰冷卻條件下，將所得濾液緩慢加入2.29g(60.5mmol)硼氫化鈉的水溶液(10ml)中，在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)液冷卻后，用1N鹽酸將其調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用1N氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-4∶1)純化，得到2.74g(84％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(6H，M)，6.86(1H，s)，3.85(2H，t，J＝6.2Hz)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.1Hz)，1.85-1.95(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CDCl3)3620，2947，1732，1603，1497，1454，1359，1250，1046。實(shí)施例25(e)2-(2-碘乙基)-4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩使用2.69g(9.95mmol)實(shí)施例25(d)中得到的2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙醇，與實(shí)施例1(g)同樣操作，制得3.45g(91％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(6H，m)，6.84(1H，s)，3.30-3.35(4H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，1.85-1.95(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)2946，2863，1603，1497，1454，1429，1360，1172。實(shí)施例25(f)2-甲基-2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙基丙二酸一乙酯將1.57g(9.02mmol)甲基丙二酸二乙酯溶解于30ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻條件下，加入0.38g(9.47mmol)氫化鈉，之后在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。然后在冰冷卻條件下，向反應(yīng)液中滴加30ml溶解了實(shí)施例25(e)中所得2-(2-碘乙基)-4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩的二甲基甲酰胺，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用1N鹽酸將其調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用1N氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝50∶1-20∶1部分純化。將所得混合物溶解于9ml乙醇、1ml水中，在冰冷卻條件下，加入0.80g(14.3mmol)氫氧化鉀，在室溫下攪拌3天。用1N鹽酸將反應(yīng)液調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)純化，得到1.02g(28％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(500MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(6H，m)，6.79(1H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，2.60-2.85(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)2.20-2.32(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，1.53(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3609，2944，1732，1713，1455，1377，1254，1181，1113。實(shí)施例25(g)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酸乙酯使用0.99g(2.48mmol)實(shí)施例25(f)中得到的2-甲基-2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙基丙二酸一乙酯，與實(shí)施例1(j)同樣操作，制得0.85g(80％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(500MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(5H，m)，7.13(1H，s)，6.75(1H，s)，5.69(1H，brs)，4.15-4.33(2H，m)，3.66(3H，s)，2.50-2.80(5H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，2.15-2.23(1H，m)，1.87-1.93(2H，m)，1.60(3H，s)，1.25-1.30(3H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3417，2987，2945，1719，1504，1453，1323，1077。實(shí)施例25(h)4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮將0.82g(1.92mmol)實(shí)施例25(g)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酸乙酯溶解于15ml乙醇、10ml四氫呋喃中，在冰冷卻條件下，加入0.24g(5.75mmol)氯化鋰、0.22g(5.75mmol)硼氫化鈉，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用1N鹽酸將其調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)純化，得到0.65g(96％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.15-7.35(6H，m)，6.79(1H，s)，5.38(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.08(1H，d，J＝8.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，1.85-2.00(4H，m)，1.41(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3450，2978，2945，1757，1497，1401，1382，1249，1046。實(shí)施例25(i)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽將200mg(0.57mmol)實(shí)施例25(h)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮溶解于1ml四氫呋喃、2ml甲醇中，在冰冷卻條件下，加入2ml5N氫氧化鉀水溶液，加熱回流18小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物溶解于2ml1，4-二噁烷中，在冰冷卻條件下，加入4N鹽酸二噁烷溶液，餾去溶劑，然后用乙醚洗滌得到的白色固體，干燥，得到165mg(80％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.15-7.30(6H，m)，6.84(1H，s)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，3.52(1H，d，J＝11.5Hz)，2.80-2.95(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，2.35(2H，t，J＝7.0Hz)，1.82-2.10(4H，m)，1.32(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3351，3027，2928，1594，1509，1455，1389，1062。實(shí)施例262-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物2-39)實(shí)施例26(a)4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮將174mg(0.49mmol)實(shí)施例25(h)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2基]}乙基噁唑烷-2-酮溶解于9ml乙醇中，加入90mg5％披鈀碳，在氫氣氣氛下攪拌4小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾催化劑，之后減壓餾去濾液。殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到164mg(93％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.26-7.30(2H，m)，7.15-7.20(3H，m)，6.70(1H，s)，6.63(1H，s)，5.33(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(1H，d，J＝8.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.53(2H，t，J＝7.7Hz)，1.93-2.02(2H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.35-1.45(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3451，2977，2934，2858，1757，1400，1382，1045。實(shí)施例26(b)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽使用136mg(0.38mmol)實(shí)施例26(a)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮，與實(shí)施例25(i)同樣操作，得到107mg(76％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.10-7.30(5H，m)，6.63(1H，s)，6.61(1H，s)，3.66(2H，s)，2.80-2.95(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.7Hz)，2.47(2H，t，J＝7.7Hz)，2.00-2.18(2H，m)，1.52-1.67(4H，m)，1.25-1.45(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3223，2929，2887，1606，1526，1455，1400，1054。實(shí)施例272-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物2-343)將178mg(0.49mmol)實(shí)施例26(i)中得到的2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽溶解于2ml甲醇中，加入2ml6N硫酸，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性后，用二氯甲烷萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷層，之后減壓餾去溶劑。將殘余物溶解于2ml1，4-二噁烷中，在冰冷卻條件下，加入4N鹽酸二噁烷溶液，餾去溶劑，然后用乙醚洗滌得到的白色固體，干燥得到100mg(53％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm8.14(1H，s)，7.29(1H，s)，7.10-7.27(5H，m)，3.63(1H，d，J＝11.6Hz)，3.53(1H，d，J＝11.6Hz)，2.85-3.00(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，1.92-2.13(2H，m)，1.67-1.75(4H，m)，1.33(3H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3361，3026，2939，1666，1591，1456，1154，1072。實(shí)施例282-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1909)使用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-乙基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm6.90(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.57(1H，d，J＝11.7Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，1.88-2.06(2H，m)，1.52-1.82(9H，m)，1.12-1.37(6H，m)，0.85-1.04(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3191，2922，2851，1576，1521，1386，1362，1193，1068實(shí)施例292-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1764)使用實(shí)施例28中得到的2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm6.64(1H，d，J＝3.7Hz)，6.67(1H，d，J＝3.7Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.8Hz)，3.57(1H，d，J＝11.8Hz)，2.70-2.87(4H，m)，1.88-2.05(2H，m)，1.56-1.82(9H，m)，1.10-1.38(10H，m)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，0.81-0.93(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3196，2923，2852，1581，1523，1385，1368，1193，1067，1016實(shí)施例302-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-2097)使用實(shí)施例28中得到的2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.72(1H，d，J＝3.7Hz)，6.99(1H，d，J＝3.7Hz)，6.25(2H，s)，3.63(1H，d，J＝11.6Hz)，3.69(1H，d，J＝11.6Hz)，2.83-3.02(4H，m)，1.94-2.12(2H，m)，1.60-1.83(9H，m)，1.10-1.42(8H，m)，1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，0.82-0.96(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3395，2922，2851，1654，1582，1520，1458，1385，1370，1203，1067實(shí)施例31(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1072)使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm6.93(1H，d，J＝3.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.57-3.67(3H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.32-3.42(1H，m)，2.78-2.95(2H，m)，2.63(2H，t，J＝6.7Hz)，1.50-2.10(7H，m)，1.17-1.37(8H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3394，2932，2858，1583，1506，1386，1367，1194，1104實(shí)施例322-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1729)使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.40(1H，d，J＝10.9Hz)，3.36(1H，d，J＝10.9Hz)，2.91-2.79(2H，m)，1.90-1.68(8H，m)，1.41-1.08(5H，m)，1.11(3H，s)實(shí)施例332-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1744)使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.51-7.27(7H，m)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，5.06(2H，s)，3.44-3.38(2H，m)，2.91-2.80(2H，m)，1.88-1.74(2H，m)，1.11(3H，s)實(shí)施例34(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1063)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.27(3H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，4.89(2H，s)，6.25(2H，s)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3338，3211，3006，2023，2229，1583，1511，1372，1228，1018實(shí)施例35(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-391)使用實(shí)施例34中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(4H，m)，2.25(3H，s)，2.77-2.92(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，3.93(2H，t，J＝6.2Hz)，6.25(2H，s)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，6.65(1H，d，J＝3.3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3412，3028，2947，2926，1577，1513，1387，1357，1239，1055實(shí)施例36(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-2276)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.31(3H，s)，2.82-2.96(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.7Hz)，3.60(1H，d，J＝11.7Hz)，4.90(2H，s)，6.73-6.85(4H，m)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16(1H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2923，2575，2226，1621，1583，1559，1489，1290，1255，1154，1045實(shí)施例37(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1064)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，2.80-2.95(2H，M)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.89(2H，s)，6.26(2H，s)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3385，2959，2928，2226，1581，1510，1384，1232，1020實(shí)施例38(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1068)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.42(3H，s)，2.81-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝1.5Hz)，3.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.92(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3401，2984，2918，2227，1575，1492，1376，1237，1011實(shí)施例39(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇富馬酸鹽(例示化合物1-2285)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.75(6H，s)，4.89(2H，s)，6.13(1H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，6.43(2H，d，J＝2.2Hz)，6.69(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3382，2936，2222，1682，1601，1476，1205，1152，1066實(shí)施例40(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-2284)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.81-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.4Hz)，3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，4.88(2H，s)，6.25(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，6.66(1H，d，J＝2.7Hz)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3361，2934，2221，1581，1512，1385，1369，1228，1196，1023實(shí)施例41(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-2288)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.07(3H，s)，1.68-1.82(2H，m)，2.56(3H，s)，2.77-2.91(2H，m)，3.33(1H，d，J＝11.0Hz)，3.36(1H，d，J＝11.0Hz)，5.05(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3351，3315，3287，2916，2878，2734，2229，1673，1599，1376，1364，1253，1174實(shí)施例42(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-羧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物1-2289)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，5.04(2H，s)，6.79(1H，d，J＝3.7Hz)，7.05-7.11(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3383，3064，2226，1699，1604，1508，1379，1233，1170，1002實(shí)施例43(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-2283)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.80-2.96(2H，m)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，3.77(3H，s)，4.91(2H，s)，8.25(2H，s)，6.52-6.61(3H，m)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，t，J＝8.4Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3005，2940，2223，1583，1493，1387，1362，1284，1191，1153，1080，1045，1020，866，813，758，687，565實(shí)施例44(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1139)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.87-2.10(2H，m)，2.26(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，6.25(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3032，2925，2598，1578，1513，1388，1359，1299，1244，1205，1176，1079，1039，867，812，509實(shí)施例45(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-1135)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.15(3H，s)，1.72-1.89(2H，m)，2.22(3H，brs)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76-2.93(2H，m)，3.37(1H，d，J＝10.8Hz)，3.42(1H，d，J＝10.8Hz)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84-6.90(2H，m)，6.99-7.03(3H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3356，3296，3090，2971，2950，2916，2896，2877，2812，2735，1588，1506，1465，1389，1289，1245，1219，1203，1154，1065，1039，974，923，831，819，742，568，523，509實(shí)施例46(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-2278)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.09(2H，m0，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，2.81-2.94(2H，m)，3.31(1H，s)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.87(2H，s)，6.25(2H，s)，6.70-6.78(3H，m)，7.01-7.04(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3353，3022，2971，2923，2226，1579，1500，1385，1368，1287，1249，1205，1165，1120，1077，1039，930，865，806，713，573，446實(shí)施例47(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇酒石酸鹽(例示化合物1-2395)實(shí)施例47(a)(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸鹽將7.30g(34.6mmol)實(shí)施例56中得到的85％ee的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)]乙基噁唑烷-2-酮溶解于35ml四氫呋喃和70ml甲醇中，在冰冷卻條件下，加入70ml5N氫氧化鉀水溶液，在80℃攪拌2天。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，用水洗滌。將二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將6.20g所得殘余物溶解于60ml乙醇中，加入5.19g(34.6mmol)D-(-)-酒石酸的50ml乙醇溶液，過(guò)濾得到析出的沉淀，得到7.56g粗制的標(biāo)題化合物。用75ml乙醇和50ml水對(duì)7.54g所得粗制目標(biāo)化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到5.89g(98％ee)的標(biāo)題化合物。再次用60ml乙醇和54ml水對(duì)5.88g所得目標(biāo)化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到5.11g(57％、99.7％ee)的標(biāo)題化合物。紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3400，3218，3126，2937，2596，1599，1530，1400，1124，1077，715元素分析值；(相對(duì)于C9H15NOS·0.5C4H4O6的％)計(jì)算值C，50.95；H，6.61；N，5.40；S，12.36實(shí)測(cè)值C，50.68；H，6.91；N，5.38；S，12.48[α]D24-14(c1.00，H2O)實(shí)施例47(b)(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酯在冰冷卻下，向5.11g(19.6mmol)實(shí)施例47(a)中所得的(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸鹽中加入30ml1N氫氧化鈉水溶液，使其成為游離形式后，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經(jīng)元水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到3.55g(98％)(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇。向1.51g(8.15mmol)所得(2R)-氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁-1-醇中加入30ml吡啶，在冰冷卻下，向其中加入1.95ml(20.7mmol)乙酸酐、200mg(1.64mmol)4-(二甲基氨基)吡啶。在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)液在冰冷卻下倒入150ml1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，用1N鹽酸、飽和鹽水依次洗滌乙酸乙酯層。乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)純化，得到2.15g(98％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，s)，1.93(3H，s)，1.94-2.10(1H，m)，2.10(9H，s)，2.24-2.38(1H，m)，2.85(2H，t，J＝8.0Hz)，4.18(1H，d，J＝11.6Hz)，4.32(1H，d，J＝11.6Hz)，5.39(1H，brs)，6.81(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3265，3079，2933，2862，1735，1638，1559，1472，1441，1374，1318，1241，1179，1039，701，616實(shí)施例47(c)(2R)-乙酸乙?；趸?2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯將1.81g(6.70mmol)實(shí)施例47(b)中得到的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酯溶解于20ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻條件下，加入1.27g(7.11mmol)N-溴琥珀酰亞胺，在氮?dú)鈿夥?、冰冷卻下攪拌10分鐘，于室溫下攪拌一晝夜。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)元水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)純化，得到2.32g(99％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.95(3H，s)，1.95-2.08(1H，m)，2.10(3H，s)，2.24-2.37(1H，m)，2.76(2H，t，J＝8.4Hz)，4.15(1H，d，J＝11.2Hz)，4.30(1H，d，J＝11.2Hz)，5.39(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3300，3076，2980，2937，1740，1657，1544，1466，1446，1373，1242，1045，794，604實(shí)施例47(d)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇酒石酸鹽向3-苯基-1-丙醇(1ml)中加入鈉(0.06g，2.6mmol)，慢慢升溫，在80℃至90℃下攪拌3小時(shí)。放冷，向其中加入實(shí)施例47(c)中得到的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯(0.177g，0.51mmol)、碘化鉀(0.8mg，0.005mmol)和氧化銅(II)(21.0mg，0.26mmol)，在90℃攪拌19小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液用硅膠柱層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，10∶1∶0-100∶10∶1，V/V/V)和堿性硅膠柱層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇，100∶1，V/V)進(jìn)行純化，得到(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇(9.1mg，收率6％)。將所得(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇(15.2mg，0.048mmol)溶解于甲醇(1ml)中，加入酒石酸(4.5mg，0.049mmol)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮，向其中加入乙酸乙酯，過(guò)濾得到析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌后干燥，得到目標(biāo)化合物(18.5mg，95％)。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.30(3H，s)，1.86-2.07(4H，m)，2.68-2.79(4H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.59(1H，d，J＝11.6Hz)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，6.00(1H，d，J＝3.7Hz)，6.44(1H，d，J＝3.7Hz)，7.14-7.28(5H，m)質(zhì)譜(ESI)m/z342(M+Na)+，320(M+H)+。實(shí)施例48(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-2287)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.60(3H，s)，2.82-2.95(2H，m)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，5.02(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.26(1H，m)，7.44(1H，m)，7.61-7.67(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3346，3213，2929，2224，1679，1595，1582，1277，1205，721實(shí)施例49(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-824)實(shí)施例49(a)(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯將1.60g(4.59mmol)實(shí)施例47(c)中合成的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯溶解于16ml二甲基甲酰胺中，加入1.99g(13.8mmol)5-苯基戊-1-炔、6.40ml(45.9mmol)三乙胺、175mg(0.92mmol)碘化銅(I)和322mg(0.46mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-2∶3)純化，得到1.41g(75％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，s)，1.85-2.05(3H，m)，1.94(3H，s)，2.10(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.43(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70-3.80(4H，m)，4.17(1H，d，J＝11.2Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，5.38(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.42(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)3443，2946，2862，1737，1681，1511，1374，1251，1042實(shí)施例49(b)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽將1.40g(3.40mmol)實(shí)施例49(a)中得到的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯溶解于14ml四氫呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入1.43g(34.0mmol)氫氧化鋰·一水合物，在50℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0-10∶1∶0.1)純化，得到1.11g(100％)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇。將360mg(1.10mmol)所得(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于甲醇中，加入99mg(1.10mmol)草酸，用甲醇對(duì)析出的結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到394mg(86％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.82-2.10(4H，m)，2.40(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80-2.95(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13-7.90(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3383，3106，3026，2980，2942，2622，2514，1721，1609，1539，1198，699質(zhì)譜(FAB)m/z328(M+H)+(游離形式)元素分析值；(相對(duì)于C20H25NOS·C2H2O4·0.2H2O的％)計(jì)算值C，62.75；H，6.55；N，3.32；S，7.61實(shí)測(cè)值C，62.50；H，6.29；N，3.39；S，7.70[α]D25-0.9(c1.00，甲醇)實(shí)施例50(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1344)將387mg(1.18mmol)實(shí)施例49中得到的(2R)-氯基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于4ml甲醇中，加入4ml6N硫酸，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0℃后，用1N氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)成堿性(pH14)，然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠層析(ChromatorexNH(100-200目))(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0-50∶1)純化，得到336mg(82％)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇。將其溶解于甲醇中，加入88mg(0.97mmol)草酸，用甲醇對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到332mg(78％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，s)，1.55-1.67(4H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.60(2H，t，J＝6.7Hz)，2.83-2.96(4H，m)，3.40(1H，d，J＝11.3Hz)，3.47(1H，d，J＝11.3Hz)，7.00(1H，d，J＝3.7Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.80(1H，d，J＝3.7Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3126，2942，2657，1915，1718，1649，1609，1547，1445，1205，700質(zhì)譜(FAB)m/z346(M+H)+(游離形式)元素分析值；(相對(duì)于C20H27NO2S·C2H2O4·0.5H2O的％)計(jì)算值C，59.44；H，6.80；N，3.15；S，7.21實(shí)測(cè)值C，59.62；H，6.53；N，3.31；S，7.43實(shí)施例51(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-152)將337mg(0.82mmol)實(shí)施例49(a)中得到的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯溶解于17ml甲醇中，加入170mg10％披鈀碳，在氫氣氣氛下攪拌16小時(shí)。用硅藻土濾去催化劑后，減壓餾去濾液，得到318mg(93％)(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁酯。將298mg(0.72mmol)所得(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁酯溶解于6ml四氫呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入301mg(7.17mmol)氫氧化鋰·一水合物，在50℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將243mg殘余物溶解于甲醇中，加入65mg(0.72mmol)草酸，過(guò)濾得到析出的結(jié)晶，得到251mg(83％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.32-1.42(2H，m)，1.58-1.70(4H，m)，1.88-2.08(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，2.76-2.91(2H，m)，3.62(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz)，6.63(1H，d，J＝3.9Hz)，7.09-7.17(3H，m)，7.19-7.27(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3458，3134，2929，2855，2595，1724，1642，1543，1219，710cm-1實(shí)施例52(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-2273)實(shí)施例52(a)(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(3-羥基丙炔基)噻吩-2-基]丁酯將1.38g(3.95mmol)實(shí)施例47(c)中合成的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯溶解于20ml二甲基甲酰胺中，加入0.69ml(11.9mmol)炔丙醇、5.60ml(40.1mmol)三乙胺、76mg(0.40mmol)碘化銅(I)和276mg(0.39mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶3)純化，得到685mg(54％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(50MHz，CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.91(1H，brs)，1.94(3H，s)，1.97-2.05(1H，m)，2.10(3H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.75-2.82(2H，m)，4.16(1H，d，J＝11.2Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，4.49(2H，s)，5.43(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3295，3077，2981，2217，1740，1644，1556，1373，1251，1028實(shí)施例52(b)(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽將285mg(0.88mmol)實(shí)施例52(a)中合成的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(3-羥基丙炔基)噻吩-2-基]丁酯和136mg(1.06mmol)4-氯苯酚溶解于5ml無(wú)水四氫呋喃中，在冰冷卻下加入230mg(1.32mmol)偶氮二甲酸二乙酯和346mg(1.32mmol)三苯膦，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶3)純化，得到195mg(51％)為淡黃色油狀物的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁酯。將其溶解于6ml四氫呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入370mg(8.82mmol)氫氧化鋰·一水合物，在50℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將175mg(0.50mmol)殘余物溶解于5ml乙酸乙酯中，加入45mg(0.50mmol)草酸，過(guò)濾得到析出的結(jié)晶，得到198mg(86％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，s)，1.7-2.0(2H，m)，2.84(2H，t，J＝8.7Hz)，3.43(2H，m)，5.07(2H，s)，6.83(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝3.6Hz)，7.37(2H，d，J＝9.0Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3416，1719，1597，1490，1375，1241，1201，1092，1006，830質(zhì)譜(FAB)m/z350(M+H)+(游離形式)元素分析值；(相對(duì)于C20H27NO2S·C2H2O4的％)計(jì)算值C，54.61；H，5.04；N，3.18；S，.29；Cl，8.06實(shí)測(cè)值C，54.61；H，5.04；N，3.01；S，7.16；Cl，7.77實(shí)施例53(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(1-羥基-5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1686)將130mg(0.38mmol)實(shí)施例50中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于3ml甲醇中，在冰冷卻下加入17mg(0.45mmol)硼氫化鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將所得殘余物溶解于甲醇中，加入34mg(0.38mmol)草酸，減壓餾去溶劑。向其中加入3ml乙醇，過(guò)濾獲得沉淀，得到95mg(58％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.26-1.50(2H，m)，1.30(3H，s)，1.58-1.68(2H，m)，1.70-2.08(4H，m)，2.52-2.64(2H，m)，2.80-2.94(2H，m)，3.53(1H，d，J＝11.7Hz)，3.59(1H，d，J＝11.7Hz)，4.74(1H，t，J＝6.8Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.08-7.27(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3357，2933，2857，1579，1496，1454，1310，1070，699實(shí)施例54(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-756)與實(shí)施例49一樣，使用(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯和4-苯基丁-1-炔，制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.88-2.09(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78-2.99(4H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16-7.31(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3204，3110，3026，2981，2929，2887，1719，1608，1541，1202，699實(shí)施例55(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-基基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1330)與實(shí)施例50一樣，使用實(shí)施例54中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，s)，1.82-1.98(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.85-2.97(4H，m)，3.99(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(1H，d，J＝1.7Hz)，7.00(1H，d，J＝3.8Hz)，7.15-7.33(5H，m)，7.76(1H，d，J＝3.8Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3410，3210，2941，2653，2576，1665，1641，1630，1452，1325實(shí)施例56(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-743)與實(shí)施例1同樣操作，得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.87-0.99(2H，m)，1.08(3H，s)，1.11-1.50(6H，m)，1.62-1.81(7H，m)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74-2.88(2H，m)，3.34(1H，d，J＝11.0Hz)，3.37(1H，d，J＝11.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3334，3269，3153，2922，2851，1618，1449，1060，804實(shí)施例57(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-71)使用實(shí)施例56中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.80-0.95(2H，m)，1.08(3H，s)，1.10-1.40(8H，m)，1.54-1.81(9H，m)，2.68-2.87(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.9Hz)，3.37(1H，d，J＝10.9Hz)，6.53(1H，d，J＝3.2Hz)，6.58(1H，d，J＝3.2Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3333，3269，3170，2923，2850，1619，1461，1447，1059，801實(shí)施例58(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1329)使用實(shí)施例56中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.83-0.97(2H，m)，1.09(3H，s)，1.10-1.33(6H，m)，1.61-1.86(9H，m)，2.82-3.00(4H，m)，3.35(1H，d，J＝10.9Hz)，3.39(1H，d，J＝10.9Hz)，6.94(1H，d，J＝3.7Hz)，7.69(1H，d，J＝3.7Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3333，3268，3142，2921，2849，1648，1457，1208，1057，923，816實(shí)施例592-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1185)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.92-1.04(2H，m)，1.13-1.37(3H，m)，1.31(3H，s)，1.53-1.82(6H，m)，1.89-2.11(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.35(2H，d，J＝6.4Hz)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，4.87(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2924，2852，2218，1577，1496，1386，1356，1195，1089，866實(shí)施例60(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-400)使用實(shí)施例31中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.15-1.35(5H，m)，1.91(3H，s)，1.50-1.80(7H，m)，1.85-2.03(4H，m)，2.73-2.92(4H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.45-3.55(3H，m)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，6.25(2H，s)，6.59(1H，d，J＝3.3Hz)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2931，2856，1577，1490，1471，1459，1388，1357，1108，1081，868實(shí)施例61(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-463)使用實(shí)施例45中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.08(3H，s)，1.70-1.85(6H，m)，2.73-2.88(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.9Hz)，3.28(1H，d，J＝10.9Hz)，3.94(2H，t，J＝5.9Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，d，J＝3.7Hz)，6.83-6.90(2H，m)，6.93-7.00(2H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3333，3268，3162，2940，2865，1509，1474，1244，1220，1060，830，763實(shí)施例62(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-479)使用與實(shí)施例1h同樣操作制得的(4R)-甲基-4-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]}乙基噁唑烷，按照實(shí)施例26制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.08(3H，s)，1.68-1.84(6H，m)，2.73-2.87(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.8Hz)，3.38(1H，d，J＝10.8Hz)，3.72(3H，s)，3.91(2H，t，J＝6.0Hz)，6.58(1H，d，J＝3.1Hz)，6.60(1H，d，J＝3.1Hz)，6.81(4H，s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3335，3273，3183，2945，2868，1514，1473，1233，1045，825，735實(shí)施例63(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1266)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.89-2.10(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80-2.94(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(IH，d，J＝11.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.8Hz)，4.57(2H，s)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28-7.39(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3358，3028，2926，2544，1719，1702，1605，1496，1468，1454，1402，1279，1204，1105，806，739，720，699，500質(zhì)譜(FAB)m/z344(M+H)+(游離形式)實(shí)施例64(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-594)用實(shí)施例63中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.59-1.76(4H，m)，1.88-2.08(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79-2.91(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(IH，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，4.48(2H，s)，6.25(2H，s)，6.58(1H，d，J＝3.6Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23-7.38(5H，m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2935，2862，1579，1496，1386，1363，1195，1104，1077，1012，875，866，804，737，698，569質(zhì)譜(FAB)m/z348(M+H)+(游離形式)實(shí)施例65(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來(lái)酸鹽(例示化合物1-1050)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.89，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(3H，s)，0.92-1.56，1.70-2.12(11H，m)，2.81-2.96(2H，m)，3.40-3.49，3.73-3.79(1H，m)，3.52(1H，d，J＝11.2Hz)，3.61(1H，d，J＝11.2Hz)，4.36，4.39(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(IH，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2927，2864，2219，1579，1508，1386，1366，1193，1093，1077，876，865，807，717，568質(zhì)譜(FAB)m/z336(M+H)+(游離形式)實(shí)施例66(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮(例示化合物4-4)實(shí)施例66(a)(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇將20.0g(97.4mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1，3-丙二醇懸浮于200ml二異丙醚中，加入16.3ml(0.10mol)正己酸乙烯酯和0.8g脂酶[來(lái)自假單胞菌屬的固定脂酶(TOYOBO；0.67U/mg)]，在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，然后減壓餾去濾液。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)純化，得到25.0g(85％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。通過(guò)分析用旋光HPLC柱(ChiralCelOF(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脫溶劑；正己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的光學(xué)純度。先洗脫的(8.2分鐘)是2S體，后洗脫的(10.5分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為85％ee。D25-8.5(c1.86，CHCl3)核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm4.86(s，1H)，4.25(d，1H，J＝11.2Hz)，4.19(d，1H，J＝11.2Hz)，3.86(brs，1H)，3.70-3.55(m，2H)，2.36(t，2H，J＝7.4Hz)，1.68-1.58(m，2H)，1.44(s，9H)，1.40-1.30(m，4H)，1.25(s，3H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3415，3380，2961，2935，2874，1721，1505，1458，1392，1368，1293，1248，1168，1076質(zhì)譜(FAB)m/z304((M+H)+)實(shí)施例66(b)(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛將30.7g(0.10mol)實(shí)施例66(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇溶解于600ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入220g4_分子篩和43.6g(0.20mol)氯鉻酸吡啶鎓，之后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚稀釋?zhuān)缓筮^(guò)濾。減壓餾去濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)純化，得到28.8g(95％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm9.45(s，1H)，5.26(brs，1H)，4.44(d，1H，J＝11.2Hz)，4.32(d，1H，J＝11.2Hz)，2.32(t，2H，J＝7.6Hz)，1.70-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.38(s，3H)，1.40-1.25(m，4H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3387，2961，2935，2874，1742，1707，1509，1458，1392，1369，1290，1274，1254，1166，1100，1078質(zhì)譜(FAB)m/z302((M+H)+)實(shí)施例66(c)(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯將67.1g(0.15mol)溴化2-噻吩基甲基三苯鏻懸浮于750ml四氫呋喃中，向其中加入17.2g(0.15mol)叔丁醇鉀，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。在冰冷卻條件下，將溶解于250ml四氫呋喃中的23.0g(76.4mmol)實(shí)施例66(b)所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛滴加到該反應(yīng)液中，滴加結(jié)束后，在冰冷卻下攪拌30分鐘。之后向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到27.8g(96％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.32-7.26，7.16-7.14(m，1H)，7.04-7.01，7.01-6.93(m，2H)，6.63(d，0.5H，J＝16.0Hz)，6.60(d，0.5H，J＝13.6Hz)，6.10(d，0.5H，J＝16.0Hz)，5.58(d，0.5H，J＝13.8Hz)，4.94，4.93(brs，1H)，4.40-4.10(m，2H)，2.34(t，2H，J＝7.4Hz)，1.70-1.55(m，2H)，1.57，1.50，1.44(s，9H)，1.40-1.25(m，7H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3370，2961，2933，1725，1495，1456，1391，1367，1247，1167，1109，1100，1072，697質(zhì)譜(FAB)m/z381(M+)實(shí)施例66(d)(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]噁唑烷-2-酮將40.5g(0.11mol)實(shí)施例66(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯溶解于150ml四氫呋喃、150ml甲醇中，在冰冷卻下，向其中加入530ml1N氫氧化鈉水溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌二氯甲烷層。將二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑，得到35.0g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解于300ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入17.8g(0.16mol)叔丁醇鉀，在冰冷卻下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層.將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)純化，得到18.0g(81％)為白色固體的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.34(d，0.5H，J＝5.1Hz)，7.19(d，0.5H，J＝5.0Hz)，7.07-6.91(m，2H)，6.74(d，0.5H，J＝16.0Hz)，6.59(d，0.5H，J＝12.5)，6.17(brs，1H)，6.06(d，0.6H，J＝16.0Hz)，5.65(d，0.5H，J＝12.5Hz)，4，41(d，0.5H，J＝8.6Hz)，4.31-4.16(m，1.5H)，1.60(s，1.5H)，1.55(s，1.5H)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3275，3110，2974，1752，1391，1376，1281，1169，1039，960，704質(zhì)譜(FAB)m/z209(M+)實(shí)施例66(e)(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮將18.0g(86.0mmol)實(shí)施例66(d)中所得的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]噁唑烷-2-酮溶解于150ml甲醇中，加入4.5g10％披鈀碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液中的披鈀碳用敷了一層薄硅膠的桐山漏斗過(guò)濾，減壓餾去濾波。將所得固體用二乙醚洗滌后干燥，得到16.5g(91％)為白色固體的標(biāo)題化合物。通過(guò)分析用旋光HPLC柱(ChiralCelOD-H(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脫溶劑；正己烷∶2-丙醇＝60∶40、流速0.5ml/分鐘)確定所得(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮的光學(xué)純度。先洗脫的(16.8分鐘)是2S體，后洗脫的(17.6分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為85％ee。D25+5.1(c2.4，CHCl3)核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.15(d，1H，J＝5.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.81(d，1H，J＝3.6Hz)，5.39(brs，1H)，4.19(d，1H，J＝8.4Hz)，4.08(d，1H，J＝8.4Hz)，3.00-2.84(m，2H).2.08-1.92(m，2H)，1.42(s，3H)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3283，1770，1399，1244，1043，941，846，775，706，691質(zhì)譜(EI)m/z211(M+)向11g該光學(xué)純度為85％ee的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮中加入25ml乙酸乙酯和5.0ml正己烷，加熱溶解，之后在室溫下放置2小時(shí)。過(guò)濾得到析出的白色結(jié)晶，干燥，得到4.0g光學(xué)純度為99％ee的標(biāo)題化合物。D25+7.8(c2.0，CHCl3)實(shí)施例67(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮(例示化合物4-4)實(shí)施例67(a)(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁烷將27.6g(72.4mmol)實(shí)施例66(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯溶解于450ml乙醇中，加入14.0g10％披鈀碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌4日。將反應(yīng)液中的披鈀碳經(jīng)硅藻土過(guò)濾，然后減壓餾去濾液。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)純化，得到22.1g(80％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.02(d，1H，J＝5.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.80(d，1H，J＝3.6Hz)，4.53(brs，1H)，4.26-4.12(m，2H)，2.85(t，2H，J＝8.4Hz)，2.34(t，2H，J＝7.6Hz)，2.26-2.16(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.31(s，3H)，1.40-1.26(m，4H)，0.89(t，3H，J＝7.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3371，2961，2933，2872，2864，1721，1502，1466，1455，1392，1367，1246，1168，1074，694，質(zhì)譜(FAB)m/z384((M+H)+)實(shí)施例67(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-丁醇將22.0g(57.4mmol)實(shí)施例67(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁烷溶解于140ml四氫呋喃和280ml甲醇的混合液中，在冰冷卻下向其中加入280ml1N氫氧化鈉水溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，然后加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌二氯甲烷層。將二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到15.5g(95％)為白色固體的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.11(d，1H，J＝5.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.81(d，1H，J＝3.6Hz)，4.64(brs，1H)，4.08(brs，1H)，3.74-3.60(m，2H)，2.98-2.76(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.44(s，9H)，1.22(s，3H)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3279，3250，3067，2973，2929，2908，2857，1679，1552，1367，1291，1245，1167，1076，1064，1009，861，851，701質(zhì)譜(FAB)m/z286((M+H)+)實(shí)施例67(c)(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮將15.4g(53.9mmol)實(shí)施例67(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-丁醇溶解于200mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下加入9.07g(80.8mmol)叔丁醇鉀，在冰冷卻下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)純化，得到11.5g(100％)為白色固體的標(biāo)題化合物。各種儀器數(shù)據(jù)均與實(shí)施例66所得物質(zhì)一致。實(shí)施例68(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮(例示化合物4-17)實(shí)施例68(a)(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)-3-丁烯將28.2g(93.6mmol)實(shí)施例66(b)中合成的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛和45.8g(93.6mmol)6-溴化三苯鏻苯并[b]噻吩懸浮于700ml四氫呋喃中，向其中加入11.6g(0.10mol)叔丁醇鉀，在室溫下攪拌30分鐘。之后向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到28.0g(69％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.82(d，1H，J＝9.7Hz)，7.75(d，1H，J＝8.2Hz)，7.44-7.39(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.74，5.73(d，1H，J＝12.6Hz)，6.61，6.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.87，4.69(brs，1H，4.34-4.16，(m，2H)，2.37-2.32(m，2H)，1.67-1.15(m，20H)，0.91-0.84(m，3H)。紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3440，3373，2961，2932，2872，1724，1597，1498，1457，1390，1367，1247，1167，1099，1073.質(zhì)譜(FAB)m/z431(M+)實(shí)施例68(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烷將28.0g(64.9mmol)實(shí)施例68(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烯溶解于700ml甲醇中，加入14.0g10％披鈀碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌6日。將反應(yīng)液中的披鈀碳經(jīng)硅藻土過(guò)濾，然后減壓餾去濾液。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)純化，得到24.30g(87％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(s，1H)，7.36(d，1H，J＝5.2Hz)，7.28(d，1H，J＝5.6Hz)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，4.56(brs，1H)，4.28(d，1H，J＝11.0Hz)，4.14(d，1H，J＝11.0Hz)，2.73(t，2H，J＝8.7Hz)，2.34(t，2H，J＝7.5Hz)，1.68-1.61(m，2H，1.45(s，9H)，1.41-1.38(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.7Hz).紅外吸收光譜νmaxcm-1(液膜)3371，2960，2933，2870，1720，1604，1501，1466，1392，1367，1248，1167，1074.質(zhì)譜(FAB)m/z456((M+Na)+)實(shí)施例68(c)(4R)-2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮將24.3g(56.0mmol)實(shí)施例68(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烷溶解于220ml四氫呋喃和110ml甲醇中，在冰冷卻下向其中加入110ml1N氫氧化鈉水溶液，在冰冷卻下攪拌15分鐘，再于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌二氯甲烷層。將二氯甲烷層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑，得到18.8g(100％)的粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物溶解于380ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下加入9.43g(84.1mmol)叔丁醇鉀，在冰冷卻下攪拌5分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2-2∶1)純化，得到13.8g(94％)為白色固體的標(biāo)題化合物。通過(guò)分析用旋光HPLC柱(ChiralCelAD(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脫溶劑；正己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮的光學(xué)純度。先洗脫的(15.9分鐘)是4S體，后洗脫的(17.6分鐘)是4R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為80％ee。D24+2.3(c0.6，CHCl3)核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.68(s，1H)，7.38(d，1H，J＝5.7Hz)，7.29(d，1H，J＝19.0Hz)，7.18(d，1H，J＝13.6Hz)，5.91(brs，1H)，4.21(d，1H，J＝8.7Hz)，4.09(d，1H，J＝8.7Hz)，2.84-2.76(m，2H)，1.97(t，J＝8.5Hz，3H)。紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3292，2970，2930，1749，1722，1601，1479，1461，1397，1277，1045.質(zhì)譜(EI)m/z261(M+)實(shí)施例69(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇將200mg(0.97mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1，3-丙二醇溶解于2ml二異丙醚中，加入0.16ml(1.02mmol)正己酸乙烯酯和20mg脂酶[來(lái)自假單胞菌屬的固定脂酶(TOYOBO；0.67U/mg)]，在室溫下攪拌4小時(shí)。濾去反應(yīng)混合物中的不溶物后，將殘余物減壓濃縮，將殘余物經(jīng)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-7∶3)進(jìn)行純化，得到258mg(87％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。通過(guò)分析用旋光HPLC柱(ChiralCelOF、Daicel、0.46cmφ×25cm、洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的光學(xué)純度。先洗脫的(8.2分鐘)是2S體，后洗脫的(10.5分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為89％ee。另外，通過(guò)比較研究可容易地由該化合物合成的文獻(xiàn)(TetrahedronAsymmetry10(1999)4653-4661)中已知的化合物，即參考例1(a)中所制備的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇的比旋光度，確定其絕對(duì)構(gòu)型。核磁共振波譜(400MHz，CD3CL3)δppm4.89(1H，br.s)，4.24(1H，d，J＝11.2Hz)，4.19(1H，d，J＝11.2Hz)，3.66-3.54(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.57(2H，m)，1.44(9H，s)，1.39-1.22(4H，m)，1.25(3H，s)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCL3)3411，3380，2961，2934，1722，1504，1459，1392，1368，1292，1248，1168，1077，1015旋光度[α]24D-1.1°(c＝0.81，甲醇)實(shí)施例70(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇使用200mg(0.91mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-1，3-丙二醇，與實(shí)施例69同樣操作，得到252mg(87％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。通過(guò)分析用旋光HPLC柱(ChiralCelOF、Daicel、0.46cmφ×25cm、洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇的光學(xué)純度。先洗脫的(8.5分鐘)是2S體，后洗脫的(10.7分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為95％ee。另外，通過(guò)比較研究可容易地由該化合物合成的文獻(xiàn)(HelveticaChimicaActa69(1986)1365-1377)中已知的化合物，即參考例5(f)中所制備的(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸的比旋光度，確定其絕對(duì)構(gòu)型。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.78(1H，br.s)，4.28(1H，d，J＝11.1Hz)，4.13(1H，d，J＝11，1Hz)，3.72-3.57(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，1.83-1.54(4H，m)，1.44(9H，s)，1.38-1.2(4H，m)，0.95-0.86(6H，m)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13371，2966，2935，1722，1503，1460，1368，1249，1168，1086，1028，866，781旋光度[α]24D-2.4°(c＝0.72，甲醇)使用實(shí)施例69或?qū)嵤├?0中合成的化合物，制備已知的有用化合物(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸(參考例1)、(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸(參考例2)和(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸(參考例3)。參考例1(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸參考例1(a)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇向1.5g(4.9mmol)實(shí)施例69中所制備的(2R)-叔丁氧羰基氨基3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的二氯甲烷溶液(18ml)中加入4A分子篩(10.5g)，在室溫下攪拌10分鐘，然后加入2.1g(9.8mmol)氯鉻酸吡啶鎓，攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入二乙醚，然后用硅膠短柱(洗脫液二乙醚)濾去不溶物。減壓餾去有機(jī)溶劑，得到1.5g殘余物，將其用于隨后的反應(yīng)。在0℃，向4.5g(12.5mmol)溴化甲基三苯鏻的四氫呋喃懸浮液(10ml)中加入1.3g(11.5mmol)叔丁醇鉀，攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)液中滴加前面反應(yīng)中所得殘余物的四氫呋喃溶液(10ml)。將該反應(yīng)液在0℃攪拌30分鐘，加入蒸餾水后，用乙酸乙酯萃取。將其用蒸餾水、飽和鹽水依次洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。餾去溶劑，然后通過(guò)硅膠短柱(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)除去不溶物。濃縮溶劑，然后將1.2g所得殘余物制成甲醇溶液(20ml)，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)，在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入二乙醚，然后用蒸餾水、飽和鹽水依次洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。餾去溶劑，然后通過(guò)制備薄層層析(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到180mg(0.894mmol、收率18％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.89(1H，ddd，J＝11.0，6.6，1.5Hz)，5.21(1H，d，J＝1.5Hz)，6.17(1H，d，J＝6.6Hz)，4.84(1H，br.s)，3.76(1H，br.s)，3.62(2H，m)，1.44(9H，s)，1.32(3H，s)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13416，3348，2979，1692，1499，1456，1393，1368，1283，1253，1170，1074，918旋光度[α]D24+10.4°(c＝0.51，甲醇)參考例1(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯醛將180mg(0.894mmol)參考例1(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇溶解于5.0ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，加入2.0g4A分子篩、386mg(1.79mmol)氯鉻酸吡啶鎓，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙醚，濾去反應(yīng)混合物中的不溶物后，將殘余物減壓濃縮。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到160mg(90％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.26(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝17.5，10.6Hz)，5.35(1H，d，J＝10.6Hz)，5.32(1H，d，J＝1.7.5Hz)，5.22(1H，br.s)，1.48(3H，s)，1.45(9H，s)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13350，2980，1737，1707，1505，1455，1369，1279，1256，1168，1069，925，867參考例1(c)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯酸將160mg(0.803mmol)參考例1(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯醛溶解于8.0ml叔丁醇和2.0ml水中，加入0.38ml(3.61mmol)2-甲基-2-丁烯、96mg(0.803mmol)磷酸二氫鈉二水合物、254mg(2.81mmol)亞氯酸鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-1∶1)進(jìn)行純化，得到130mg(75％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.07(1H，br.s)，5.68(1H，br.s)，5.12(1H，d，J＝17.4Hz)，5.05(1H，d，J＝10.6Hz)，1.48(3H，s)，1.40(9H，s)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13394，2980，1691，1602，1483，1455，1368，1253，1172，1066，756參考例1(d)(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸鹽酸鹽將120mg(0.557mmol)參考例1(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯酸溶解于1.5ml乙醇中，加入1.5ml4N鹽酸二噁烷溶液，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙醚洗滌，干燥，得到72mg(85％)白色固體。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.07(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.48(1H，d，J＝11.1Hz)，5.47(1H，d，J＝17.6Hz)，1.66(3H，s)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-13949，3029，1751，1524，1200，954旋光度[α]25D-18.7°(c＝0.70，H2O)參考例1(e)(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸將60mg(0.40mmol)參考例1(d)中所得的(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸鹽酸鹽溶解于1.5ml乙醇中，加入1.5ml1，2-環(huán)氧丙烷，加熱回流2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)液中的白色固體，得到32mg(70％)為白色固體的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.17(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)，5.56(1H，d，J＝10.6Hz)，5.54(1H，d，J＝17.2Hz)，1.43(3H，s)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-13600-2500，1605，1535，1455，1415，1385，1360，1280，1235，1150，1000，940旋光度[α]28D-27.6°(c＝0.62，H2O)參考例2(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸參考例2(a)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-正己酰氧基甲基-4-甲基噁唑烷將10.1g(33.3mmol)實(shí)施例69中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇溶解于152ml二氨甲烷中，加入16.4ml(133mmol)丙酮二甲基乙縮醛和172mg(1.00mmol)對(duì)甲苯磺酸，在室溫下攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到5.72g(50％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.29(1H，s)，4.18(1H，s)，3.99(1H，m)，3.64(1H，m)，2.28-2.34(2H，m)，1.26-1.25(24H，m)，0.89(3H，t)旋光度[α]25D+17.2°(c＝1.50，CHCl3)參考例2(b)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-羥基甲基-4-甲基噁唑烷將13.7g(39.9mmol)參考例2(a)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-正己酰氧基甲基-4-甲基噁唑烷溶解于200ml二氯甲烷中，在-78℃，滴加99ml(99.7mmol)氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液)。在-78℃攪拌30分鐘后，回復(fù)至室溫，加入200ml10％重量的酒石酸鈉-鉀水溶液，劇烈攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用二乙醚萃取，將醚層經(jīng)元水硫酸鈉干燥，然后將殘余物減壓濃縮，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)進(jìn)行純化，得到10.5g(100％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.49(1H，br.s)，3.55-3.71(4H，m)，1.56(3H，s)，1.49(12H，s)，1.42(3H，s)旋光度[α]25D-1.67°(c＝1.45，CHCl3).參考例2(c)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-甲?；?4-甲基噁唑烷將9.79g(39.9mmol)參考例2(b)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-羥基甲基-4-甲基噁唑烷溶解于150ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入13.0g(59.8mmol)氯鉻酸吡啶鎓和65.0g4A分子篩，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入二乙醚，然后用硅膠柱過(guò)濾反應(yīng)液，之后減壓濃縮濾波，通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)進(jìn)行純化，得到8.07g(88％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.40-9.48(1H，s)，3.91(1H，d，J＝9.2Hz)，3.67(1H，d，J＝9.2Hz)，1.14-1.66(18H，m)旋光度[α]25D+20.6°(c＝1.25，CHCl3)參考例2(d)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-(2，2-二溴)乙烯基-4-甲基噁唑烷將17.3g(65.8mmol)三苯膦溶解于25ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，滴加將10.9g(32.9mmol)四溴化碳溶解于15ml二氯甲烷中所形成的溶液，在冰冷卻下攪拌5分鐘。向所述反應(yīng)液中加入將參考例2(c)中所得到的4.00g(16.4mmol)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-甲酰基-4-甲基噁唑烷溶解于40ml二氯甲烷中而形成的溶液，在室溫下攪拌14小時(shí)，濾去反應(yīng)混合物中的不溶物后，減壓濃縮殘余物，得到4.70g(71.2％)為元色油狀物的未純化標(biāo)題化合物。參考例2(e)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-乙炔基-4-甲基噁唑烷將4.70g(11.8mmol)參考例2(d)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-(2，2-二溴)乙烯基-4-甲基噁唑烷溶解于94ml四氫呋喃中，在-78℃、攪拌下，滴加正丁基鋰(1.6N己烷溶液)，在-78℃攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入100ml飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮殘余物，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)進(jìn)行純化，得到2.21g(78％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.84(1H，d，J＝8.4Hz)，2.32(1H，s)，1.49-1.69(18H，m)旋光度[α]25D+65.6°(c＝1.10，CHCl3)參考例2(f)(2S)-氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇向350mg(1.46mmol)參考例2(e)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-乙炔基-4-甲基噁唑烷中加入10ml鹽酸，在室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到127mg為黃色油狀物的未純化標(biāo)題化合物。參考例2(g)(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇將127mg(1.28ml)參考例2(f)中所得的(2S)-氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇溶解于1ml水和5ml四氫呋喃中，加入380mg(1.74mmol)碳酸二叔丁酯和385mg(3.63mmol)無(wú)水碳酸鈉，在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)液中加入6ml飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮殘余物。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到154mg(53％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.00(1H，br.s)，3.78(1H，dd，J＝6.0and11.2Hz)，3.67(1H，dd，J＝7.9and11.2Hz)，3.20(1H，br.s)，2.40(1H，s)，1.55(3H，s)，1.46(9H，s)旋光度[α]25D+1.89°(c＝0.70，CHCl3)參考例2(h)(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔酸將1.20g(6.02mmol)參考例2(g)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇溶解于30ml丙酮中，在冰冷卻下，加入3.48ml(9.03mmol)瓊斯試劑，在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。再加入3.48ml(9.03mmol)瓊斯試劑，在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)液中加入5ml2-丙醇和30ml水，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮殘余物，得到1.38g為黃色油狀物的未純化標(biāo)題化合物。參考例2(i)(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸鹽酸鹽將1.38g(6.02mmol)參考例2(h)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔酸溶解于20ml四氫呋喃中，加入10ml鹽酸，在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入20ml水和10ml乙酸乙酯，減壓濃縮水層，得到0.24g(27％)為黃色結(jié)晶的未純化標(biāo)題化合物。參考例2(j)(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸向0.24g(6.02mmol)參考例2(i)中所得的(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸鹽酸鹽中加入9ml乙醇和3ml1，2-環(huán)氧丙烷，加熱回流2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，將固體物用乙醚洗滌，得到108mg(60％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm3.06(1H，s)，1.77(3H，s)旋光度[α]25D+41.7°(c＝0.96，H2O)參考例3(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸參考例3(a)(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醛將3g(9.45mmol)實(shí)施例70中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇溶解于60ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入20g4A分子篩、4.07g(18.9mmol)氯鉻酸吡啶鎓，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙醚，濾去反應(yīng)混合物中的不溶物，然后將殘余物減壓濃縮。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到2.79g(94％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.34(1H，s)，5.29(1H，br.s)，4.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.40(1H，d，J＝11.5Hz)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.05-2.20(1H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.45(9H，s)，1.25-1.40(4H，m)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz)紅外吸收光譜νmax(CDCl3)cm-13418，2979，2934，2873，1737，1710，1496，1969，1251，1160質(zhì)譜(FAB)m/z316((M+H)+)參考例3(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇-正己酸酯將7.90g(22.0mmol)溴化甲基三苯鏻懸浮于25ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入2.28g(20.3mmol)叔丁醇鉀，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。之后將2.79g(8.85mmol)參考例3(a)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醛溶解于25ml四氫呋喃中，在冰冷卻下滴加到前述反應(yīng)液中，攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，然后將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝40∶1-20∶1)進(jìn)行純化，得到1.30g(47％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.78(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.22(1H，d，J＝11.0Hz)，5.12(1H，d，J＝17.6Hz)，4.62(1H，br.s)，4.29(2H，s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，1.83-1.95(1H，m)，1.55-1.75(3H，m)，1.44(9H，s)，1.25-1.35(4H，m)，0.83-0.93(6H，m)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13448，2972，2934，2873，1721，1494，1368，1249，1163質(zhì)譜(FAB)m/z314((M+H)+)參考例3(e)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇將1.30g(4.15mmol)參考例3(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇-正己酸酯溶解于20ml甲醇中，在冰冷卻下加入40ml1N氫氧化鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二乙醚萃取，將醚層用飽和鹽水洗滌，然后將醚層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)進(jìn)行純化，得到0.85g(95％)為白色固體的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.77(1H，dd，J＝17.0，10.7Hz)，5.25(1H，d，J＝10.7Hz)，5.16(1H，d，J＝17.0Hz)，4.77(1H，br.s)，4.10(1H，br.s)，3.65-3.75(2H，m)，1.58-1.83(2H，m)，1.45(9H，s)，0.87(3H，t，J＝7.5Hz)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13348，3275，2987，2969，2935，1685，1541，1277，1170，1053質(zhì)譜(FAB)m/z216((M+H)+)旋光度[α]24D+2.8°(c＝1.03，甲醇)參考例3(d)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯醛使用0.79g(3.67mmol)參考例3(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇，與參考例3(a)同樣操作，得到0.63g(80％)為白色固體的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.24(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝7.5，10.7Hz)，5.39(1H，d，J＝10.7Hz)，5.31(1H，d，J＝17.5Hz)，5.29(1H＝br.s)，1.85-2.15(2H，m)，1.57(9H，s)，0.85(3H，t，J＝7.5Hz)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13443，3416，2980，1712，1489，1369，1249，1162質(zhì)譜(FAB)m/z214((M+H)+)旋光度[α]25D+69°(c＝1.00，甲醇)參考例3(e)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯酸將0.60g(2.81mmol)參考例3(d)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯醛溶解于8ml叔丁醇和2ml水中，加入1.34ml(12.7mmol)2-甲基-2-丁烯、0.44g(2.81mmol)磷酸二氫鈉二水合物和0.89g(9.85mmol)亞氯酸鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-1∶1)進(jìn)行純化，得到0.42g(65％)為白色固體的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.05(1H，dd，J＝17.3，10.7Hz)，5.25-5.35(3H，m)，1.95-2.20(2H，m)，1.44(9H，s)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)紅外吸收光譜νmax(CHCl3)cm-13430，2981，1713，1493，1369，1252，1166質(zhì)譜(FAB)m/z230((M+H)+)旋光度[α]25D+19.4°(c＝1.00，甲醇)參考例3(f)(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸將379mg(1.65mmol)參考例3(e)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯酸溶解于2ml乙醇中，加入2ml4N鹽酸二噁烷溶液，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙醚洗滌，干燥。將所得白色固體溶解于6ml乙醇中，加入2ml1，2-環(huán)氧丙烷，加熱回流2小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)液中的白色固體，得到83mg為白色固體的標(biāo)題化合物。將濾液減壓濃縮后，將殘余物溶解于水中，用BondElutHF(C18)過(guò)濾，然后減壓濃縮，得到61mg標(biāo)題化合物(合計(jì)144mg，收率75％)。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.08(1H，dd，J＝17.7，11.1Hz)，5.41(1H，d，J＝11.1Hz)，5.34(1H，d，J＝17.7Hz)，1.82-2.12(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.6Hz)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-13200-2400，1629，1605，1511，1369質(zhì)譜(FAB)m/z130((M+H)+)旋光度[α]28D+20.6°(c＝1.00，H2O)參考例45-(4-氟苯基)戊-1-炔將2.11g(48.4mmol)氫化鈉懸浮于60ml無(wú)水四氫呋喃中，在冰冷卻下，滴加10.84g(48.4mmol)二乙基膦?；宜嵋阴?，攪拌10分鐘。隨后在同一溫度下滴加5.00g(40.3mmol)4-氟苯甲醛溶解于60ml無(wú)水四氫呋喃中所形成的溶液。將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)，之后注入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓餾去溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)進(jìn)行純化，得到6.69g(86％)為無(wú)色油狀物的4-氟肉桂酸乙酯。將6.52g(33.6mmol)該酯溶解于100ml乙酸乙酯中，加入1.30g5％銠/氧化鋁，在氫氣氣氛、室溫下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液，將殘余物溶解于30ml無(wú)水四氫呋喃中。在冰冷卻下，將該溶液滴加到使1.26g(33.2mmol)氫化鋁鋰懸浮于60ml無(wú)水四氫呋喃而形成的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，然后加入飽和硫酸鈉水溶液，再于室溫下攪拌10分鐘。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)進(jìn)行純化，得到4.86g(95％)為無(wú)色油狀物的4-氟苯基丙-1-醇。將4.83g(31.3mmol)所得4-氟苯基丙-1-醇溶解于50ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，加入6.55ml(47.0mmol)三乙胺和2.91ml(37.6mmol)甲磺酰氯，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物用50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)来斡帽鋮s的10％鹽酸、飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物溶解于100ml丙酮中。接著加入9.39g(62.6mmol)碘化鈉，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用250ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓笠来斡?0％硫代硫酸鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)進(jìn)行純化，得到7.12g(86％)為淡黃色油狀物的4-氟苯基-1-碘丙烷。向20ml六甲基磷酰胺中加入50ml乙炔鈉(18％二甲苯懸浮液)，在冰冷卻下，加入將7.00g(26.5mmol)先前所得的4-氟苯基-1-碘丙烷溶解于20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中所形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下，非常小心地向其中注入冰水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷)進(jìn)行純化，得到2.67g(62％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.82(2H，m)，1.99(1H，t，J＝2.6Hz)，2.19(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，6.97(2H，m)，7.14(2H，m)質(zhì)譜(EI)m/z162(M+)參考例55-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔與參考例4一樣，用3-(4-甲氧基苯基)-1-碘丙烷和乙炔鈉制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(500MHz，CDCl3)δ1.78-1.88(2H，m)，1.98.(1H，t，J＝2.6Hz)，2.15-2.22(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.79(3H，s)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)質(zhì)譜(EI)m/z174(M+)參考例65-苯基戊-1-炔與參考例4一樣，用3-苯基-1-碘丙烷和乙炔鈉制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.81-1.89(2H，m)，1.99(1H，t，J＝2.8Hz)，2.21(2H，dt，J＝2.8，7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，7.16-7.23(3H，m)，7.26-7.32(2H，m)質(zhì)譜(EI)m/z144(M+)參考例75-環(huán)己基戊-1-炔與參考例4一樣，用3-環(huán)己基-1-碘丙烷和乙炔鈉制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ0.75-1.38(13H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.94(1H，t，J＝2.8Hz)，2.16(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)質(zhì)譜(EI)m/z150(M+)參考例84-(4-氟苯氧基)丁-1-炔將5.00g(44.6mmol)4-氟苯酚、3.38ml(44.6mmol)3-丁炔-1-醇、17.5g(66.9mmol)三苯膦溶解于100ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入11.7g(66.9mmol)偶氮二甲酸二乙酯，在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓濃縮溶劑，然后加入200ml己烷和20ml乙酸乙酯，過(guò)濾除去析出的沉淀，減壓濃縮濾液。將所得殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.05(1H，t，J＝2.7Hz)，2.63-2.70(2H，m)，4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.94-7.02(2H，m)質(zhì)譜(EI)m/z164(M+)參考例93-(4-甲基苯氧基)-1-丙炔與參考例8一樣，用4-甲基苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.50(1H，t，J＝2.4Hz)，4.67(2H，d，J＝2.4Hz)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)質(zhì)譜(EI)m/z146(M+)參考例103-[(4-甲硫基)苯氧基]-1-丙炔與參考例8一樣，用4-(甲硫基)苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.52(1H，t，J＝2.4Hz)，4.68(2H，d，J＝2.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)質(zhì)譜(EI)m/z178(M+)參考例113-(3-甲氧基苯氧基)-1-丙炔與參考例8一樣，用3-甲氧基苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.52(1H，t，J＝2.4Hz)，3.79(3H，s)，4.67(2H，d，J＝2.4Hz)，6.53-6.60(3H，m)，7.16-7.23(1H，m)質(zhì)譜(EI)m/z162(M+)參考例123-(3，4-二甲基苯氧基)-1-丙炔與參考例8一樣，用3，4-二甲基苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.49(1H，t，J＝2.4Hz)，4.65(2H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)質(zhì)譜(EI)m/z160(M+)參考例134-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔與參考例8一樣，用4-甲基苯酚和3-丁炔-1-醇制得標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.03(1H，t，J＝2.8Hz)，2.28(3H，s)，2.66(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)，4.07(2H，t，J＝7.2Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)質(zhì)譜(EI)m/z160(M+)參考例144-環(huán)己氧基丁-1-炔向950ml無(wú)水二氯甲烷中加入32ml(0.31mol)環(huán)己酮、33.5ml(0.46mol)1，3-丙二醇、51.5ml(0.31mol)原甲酸三乙酯、1.44g(6.18mmol)氯化鋯，在氨氣氣氛、室溫下攪拌1小時(shí)。加入1.5L冰冷卻的1N氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取，用水洗滌二氯甲烷層。用無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷層，然后減壓餾去溶劑。通過(guò)減壓蒸餾純化殘余物，得到26.8g(55％)環(huán)己酮三甲基縮酮。在氮?dú)鈿夥障?，向?4.9g(0.11mol)氯化鋯懸浮于500ml四氫呋喃而形成的懸浮液中緩慢加入20.5g(0.54mmol)硼氫化鈉，在室溫下攪拌20分鐘。在氮?dú)鈿夥?、冰冷卻下，向其中滴加含有16.9g(0.11mol)先前所得環(huán)己酮三甲基縮酮的170ml四氫呋喃溶液，滴加結(jié)束后，在室溫下攪拌一晝夜。在冰冷卻下，加入600ml冰冷卻的2N鹽酸，使反應(yīng)終止，減壓餾去四氫呋喃。將殘留的水相用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶2)純化，得到13.4g(78％)3-環(huán)己氧基丙-1-醇。將11.5g(72.9mmol)所得3-環(huán)己氧基丙-1-醇溶解于240ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入58g4A分子篩、23.8g(0.11mol)氯鉻酸吡啶鎓，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)40分鐘。向反應(yīng)液中加入二乙醚，經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將硅藻土用二乙醚洗滌，之后合并濾液，減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)粗純化，得到8.60g粗3-環(huán)己氧基丙醛。在氮?dú)鈿夥?、冰冷卻下，向含有36.5g(0.11mol)四溴化碳的120ml二氯甲烷中滴加含有57.7g(0.22mol)三苯膦的120ml二氯甲烷，滴加結(jié)束后，再攪拌5分鐘。在氮?dú)鈿夥?、冰冷卻下，向其中滴加含有8.60g所得粗3-環(huán)己氧基丙醛的90ml二氯甲烷，滴加結(jié)束后，攪拌25分鐘。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和鹽水洗滌反應(yīng)液。將二氯甲烷層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-33∶1)純化，得到12.6g(55％，2步)4-環(huán)己氧基-1，1-二溴丁-1-烯。在氮?dú)鈿夥铡?78℃，向含有12.6g(40.4mmol)所得4-環(huán)己氧基-1，1-二溴丁-1-烯的130ml四氫呋喃中滴加54ml(81.0mmol)1.5N正丁基鋰己烷溶液。滴加結(jié)束后，攪拌1小時(shí)，之后緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌50分鐘后，在冰冷卻下加入水，使反應(yīng)終止。用二乙醚萃取，將二乙醚層用飽和鹽水洗滌。將二乙醚層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-50∶1)純化，得到4.35g(71％)標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.36(5H，m)，1.48-1.58(1H，m)，1.67-1.81(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.97(1H，t，J＝2.8Hz)，2.45(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)，3.23-3.32(1H，m)，3.59(2H，t，J＝7.2Hz)質(zhì)譜(EI)m/z153(M+H)+測(cè)試?yán)?測(cè)定對(duì)大鼠HvGR(移植物抗宿主反應(yīng))的抑制活性(1)采用2個(gè)品系的大鼠[Lewis(雄性，6周齡，日本CharlesRiver株式會(huì)社)和WKAH/Hkm(雄性、7周齡)日本SLC株式會(huì)社]。使用了每組5只大鼠(宿主)。(2)HvGR的誘導(dǎo)從WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾臟分離脾臟細(xì)胞，以1×108個(gè)/ml的濃度懸浮于RPMI1640培養(yǎng)基(LIFETECHNOLOGIES，RockvilleMDU.S.A.)中。將100μl(脾臟細(xì)胞數(shù)為1×107)WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾臟細(xì)胞懸浮液皮下注射入Lewis大鼠的兩后肢足墊(footpad)。(3)化合物的給予將化合物懸浮于0.5％黃蓍膠溶液中。將懸浮后的化合物以5ml/kg的比例，1日1次，從脾臟細(xì)胞注射日開(kāi)始連續(xù)4日經(jīng)口給予化合物給予組(注射了WKAH/Hkm大鼠脾臟細(xì)胞并且給予了測(cè)試化合物的Lewis大鼠)。向同品系組(注射了Lewis大鼠脾臟細(xì)胞的Lewis大鼠組)和對(duì)照組(注射了WKAH/Hkm大鼠脾臟細(xì)胞但未給予測(cè)試化合物的Lewis大鼠)經(jīng)口給予0.5％黃蓍膠溶液而非測(cè)試化合物。(4)對(duì)HvGR的抑制活性的測(cè)定方法從各大鼠的腘淋巴結(jié)重量減去同品系組的平均腘淋巴結(jié)重量(“由HvGR導(dǎo)致的腘淋巴結(jié)重量”)，相對(duì)于對(duì)照組的平均“由HvGR導(dǎo)致的腘淋巴結(jié)重量”，由化合物給予組中各大鼠的“由HvGR導(dǎo)致的腘淋巴結(jié)重量”算出抑制率。以用最小二乘法由化合物給予量和抑制率算出的ID50值(mg/kg)表示化合物的抑制活性。上表中，比較化合物1為WO94/08943公報(bào)中實(shí)施例29所記載的化合物。測(cè)試?yán)?測(cè)定對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎發(fā)病的抑制活性1.佐劑的配制如下配制將丁酸分枝桿菌(Mycobacteriumbutyricum)的死菌懸浮于液體石蠟中，使其比例達(dá)到2mg/ml，超聲波處理。2.測(cè)試化合物的配制將測(cè)試化合物懸浮或溶解于0.5％黃蓍膠溶液中。3.佐劑關(guān)節(jié)炎的誘導(dǎo)將0.05ml1中配制的佐劑皮內(nèi)注射入大鼠(通常為L(zhǎng)ewis系)的右后肢足跖。通常1組為5只。設(shè)定1組為不注射佐劑的組(正常組)。4.化合物的給予以1kg大鼠體重5ml的比例從佐劑注射日開(kāi)始，1日1次，連續(xù)21日經(jīng)口給予2中配制的化合物。向給予了佐劑的1組(對(duì)照組)和未注射佐劑的組給予0.5％黃蓍膠溶液。5.化合物對(duì)發(fā)病的抑制活性的計(jì)算法在最終給予1日后，用足跖測(cè)定裝置測(cè)定右后肢的體積，從各大鼠的值減去正常組的平均值，將該值作為腫脹體積。相對(duì)于對(duì)照組的平均腫脹體積，由給予了化合物的各大鼠的腫脹體積算出抑制率。由化合物的給予量和各自的(組平均)抑制率算出D50值。本試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抑制活性。上表中，比較化合物1為WO94/08943公報(bào)中實(shí)施例29所記載的化合物。權(quán)利要求1.由通式(La)或(Lb)表示的化合物或式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子或如下定義的氨基的保護(hù)基；R3a表示氫原子或如下定義的羥基的保護(hù)基，或者當(dāng)R1為氫原子時(shí)，R2和R3a一起表示式-(C＝O)-的基團(tuán)；R4a表示C1-C20烷基；m表示0-4的整數(shù)；Ar表示噻吩基、被1-4個(gè)選自如下定義的取代基組a的取代基取代的噻吩基、苯并噻吩基或被1-4個(gè)選自如下定義的取代基組a的取代基取代的苯并噻吩基；所述雜芳基是含有1-3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元芳族雜環(huán)基；取代基組a由鹵原子、如下定義的低級(jí)烷基、如下定義的低級(jí)烷氧基、如下定義的低級(jí)烷硫基、羧基和如下定義的低級(jí)脂族?；M成；所述氨基的保護(hù)基選自如下定義的低級(jí)烷氧羰基或者可任選被鹵原子或三低級(jí)烷基甲硅烷基取代的低級(jí)烷氧羰基，其中各低級(jí)烷基如下定義；所述羥基的保護(hù)基選自如下定義的低級(jí)脂族?；腿缦露x的芳族?；?；所述環(huán)烷基含有碳原子數(shù)為3-10的飽和碳環(huán)，其任選與環(huán)狀基團(tuán)稠合；所述低級(jí)烷基為碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基；所述低級(jí)烷氧基為碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基；所述低級(jí)烷硫基為碳原子數(shù)為1-6的烷硫基；所述低級(jí)脂族?；鶠榕c氫原子或上述低級(jí)烷基相連的羰基；所述低級(jí)烷氧羰基為與如上定義的低級(jí)烷氧基相連的羰基；所述芳烷基氧基羰基為與芳烷基氧基相連的羰基，所述芳烷基氧基含有被包括碳原子數(shù)為6-10的芳族烴的芳基取代的如上定義的低級(jí)烷氧基；所述芳族?；鶠榕c包括碳原子數(shù)為6-10的芳族烴的芳基相連的羰基。2.權(quán)利要求1的化合物，它具有通式(La)。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為氫原子。4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3a一起為式-(C＝O)-的基團(tuán)。5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3a為氫原子。6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4a為C1-C10烷基。7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4a為C1-C6烷基。8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4a為甲基或乙基。9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar為噻吩基或者被1-4個(gè)選自如權(quán)利要求1定義的取代基組a的取代基取代的噻吩基。10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar為苯并噻吩基或者被1-4個(gè)選自如權(quán)利要求1定義的取代基組a的取代基取代的苯并噻吩基。11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中m為0。全文摘要本發(fā)明涉及具有優(yōu)良免疫抑制活性的右述式(I)化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物；式中R文檔編號(hào)C07C271/00GK1800175SQ20061000250公開(kāi)日2006年7月12日申請(qǐng)日期2001年7月10日優(yōu)先權(quán)日2000年7月13日發(fā)明者西剛秀,竹元利泰,下里隆一,奈良太申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社