氨基醇衍生物的制作方法

文檔序號(hào)：3551823閱讀：507來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：氨基醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良免疫抑制作用的氨基醇衍生物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物；含所述化合物作為有效成分的藥物組合物；所述化合物用于制備藥物組合物的應(yīng)用；或者將藥理上有效量的所述化合物給予溫血?jiǎng)游锏淖泽w免疫疾病等的預(yù)防或治療方法。
本發(fā)明還涉及可用作上述氨基醇衍生物等藥物的合成中間體的新型旋光性氨基醇化合物，特別是旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物的具有優(yōu)良選擇性的新制備方法，所述衍生物是上述旋光性氨基醇化合物的重要合成中間體。
背景技術(shù)：
在風(fēng)濕病或其它自體免疫疾病等免疫相關(guān)疾病的治療中，對(duì)于由異常免疫反應(yīng)所引發(fā)的炎性反應(yīng)，一直以來都是使用類固醇等抗炎劑。但這是對(duì)癥療法，而非根本性治療方法。
據(jù)報(bào)道糖尿病、腎炎的發(fā)病也與免疫系統(tǒng)的異常有關(guān)[KidneyInternational，51，94(1997)；Journal of Immunology，157，4691(1996)]，但尚未開發(fā)出改善其異常的藥物。
開發(fā)抑制免疫應(yīng)答的方法對(duì)于防止器官和細(xì)胞移植中的免疫排斥、治療和預(yù)防各種自體免疫疾病也是極為重要的。但是，已知環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(TRL)等過去已知的免疫抑制劑對(duì)腎臟和肝臟具有毒性，為了減輕這些副作用，廣泛采用與類固醇類聯(lián)合使用等治療，但現(xiàn)狀是并未達(dá)到無副作用、充分發(fā)揮出免疫抑制效果的程度。
從上述背景出發(fā)，進(jìn)行了各種嘗試，試圖找出毒性低、具有優(yōu)良免疫抑制作用的化合物。
已知的免疫抑制劑有例如下示化合物。
(1)WO 94/08943(EP627406)該公報(bào)中公開了作為免疫抑制劑的具有下述通式(a)的化合物， [上述化合物(a)中，R為可具有取代基的直鏈或支鏈碳鏈{該鏈中可具有雙鍵、三鍵、氧、硫、-N(R6)-(式中R6為氫)、可具有取代基的亞芳基、可具有取代基的亞雜芳基，該鏈端可具有可具有取代基的芳基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的雜芳基。}，R2、R3、R4、R5相同或不同，各為氫、烷基。]。
所述現(xiàn)有技術(shù)的上述化合物(a)必須具有的取代基是2個(gè)氧甲基(-CH2OR4和-CH2OR5)，本發(fā)明化合物所具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是-CH2OR3基和低級(jí)烷基，這一點(diǎn)與上述化合物(a)不同。
所述公報(bào)中沒有具體公開與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)類似的化合物，即使是選擇與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)最近似的化合物，也只公開了下示化合物。
實(shí)施例29
實(shí)施例293 (2)WO 96/06068該公報(bào)中公開了作為免疫抑制劑的具有下述通式(b)的化合物， [上述化合物(b)中，R1、R2和R3為氫原子等，W為氫原子、烷基等，Z為單鍵或亞烷基，X為氫原子或烷氧基，Y表示氫原子、烷基、烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基等。]。
上述化合物(b)的基本骨架中苯基是必需的，而本發(fā)明化合物(I)的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是為雜環(huán)的噻吩基，這一點(diǎn)與上述化合物(b)不同。
所述公報(bào)中沒有具體公開與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)類似的化合物，即使是選擇與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)最近似的化合物，也只公開了下示化合物。
實(shí)施例26 實(shí)施例57
實(shí)施例87 (3)WO 98/45249該公報(bào)中公開了作為免疫抑制劑的具有下述通式(c)的化合物， [上述化合物(c)中，R1、R2、R3、R4相同或不同，各為氫或?；?。]。
上述化合物(c)必須具有的取代基是2個(gè)氧甲基(-CH2OR3和-CH2OR4)，本發(fā)明化合物所具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是-CH2OR3基和低級(jí)烷基，這一點(diǎn)與上述化合物(c)不同。另外，上述化合物(c)的基本骨架中-(CH2)2-基和-CO-(CH2)4-基之間的苯基是必需的基團(tuán)，而本發(fā)明化合物(I)所具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是為雜環(huán)的噻吩基，這一點(diǎn)與上述化合物(c)不同。
上述化合物(c)在鏈端具有作為-CO-(CH2)4-基的必須取代基的苯基，而本發(fā)明化合物(I)可以具有的對(duì)應(yīng)基團(tuán)是環(huán)烷基、雜環(huán)基，在這一點(diǎn)上也是不同的。
所述公報(bào)中沒有具體公開與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)類似的化合物，即使是選擇與本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)最近似的化合物，也只公開了下示化合物。
實(shí)施例1
實(shí)施例3 另一方面，旋光性取代氨基酸和取代氨基醇衍生物(特別是α-取代氨基酸和α-取代氨基醇衍生物)有許多是其本身具有生理活性的物質(zhì)、天然物質(zhì)、藥物的部分構(gòu)成成分、合成中間體等重要的化合物。
例如，α-甲基-α-乙烯基氨基酸作為氨基酸脫羧酶的抑制劑，α-乙炔基-α-甲基氨基酸作為谷氨酸脫羧酶的抑制劑都是有用的化合物，另外，作為從具有免疫抑制作用的辛克萊棒束孢(Isalia sinclairii)的代謝產(chǎn)物分離得到的ISP-1(多球殼素)、已知通過T細(xì)胞參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的Conagenin等具有生理活性的天然物質(zhì)的部分構(gòu)成成分，旋光性α-取代氨基酸和氨基醇衍生物也是生物化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)上非常引人關(guān)注的化合物。
由于這些α-取代氨基酸和氨基醇衍生物具有不對(duì)稱碳原子，期望有效合成其一種對(duì)映體的方法。
旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物的制備方法以及可作為前述旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物等藥物的合成中間體的旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物之類的旋光性氨基醇化合物的合成例子非常少，例如已知C.Cativiela等的TetrahedronAsymmetry，9，3517(1998)的總論、R.M.William著的“Synthesis of Optically Active α-氨基acid”(PergamonPress)中所概括的多種方法，大致可分為兩類。
第一類是使用不對(duì)稱輔助基的非對(duì)映選擇性烷基化方法，已知具有代表性的方法是Seebach等在Helv.Chim.Acta.，71，224(1988)中報(bào)道的方法或者如長尾、佐野等在Tetrahedron Lett.，36，2097(1995)、Tetrahedron Lett.，36，4101(1995)中報(bào)道的那樣，將手性雙內(nèi)酰胺醚羧酸酯和Mg(II)以及Sn(II)系路易斯酸通過活用的高度非對(duì)映選擇性醛醇縮合反應(yīng)合成為α-取代絲氨酸衍生物的方法。
第二類是長尾、玉井等在Chemistry Lett.，239(1989)、ChemistryLett.，2381(1994)中報(bào)道的采用α-取代-α-保護(hù)氨基丙二酸二酯的對(duì)映選擇性酶法水解反應(yīng)的方法，具有代表性的是通過前手性σ對(duì)稱二酯的對(duì)映選擇性酶法水解反應(yīng)合成α-取代絲氨酸衍生物的方法。
屬于第一類的制備方法都步驟較多，需要使用化學(xué)計(jì)量量的不對(duì)稱源。而第二類方法由于有還原步驟，因而當(dāng)具有在還原條件下不穩(wěn)定的取代基時(shí)就受到限制。
雖然這類報(bào)道的例子很多，但是能夠?qū)嵱玫姆椒▍s極少。一般而言，將外消旋體光學(xué)拆分，得到一種旋光異構(gòu)體的方法是通常采用的方法，但其存在無法避免總收率降低的問題。
發(fā)明的公開本發(fā)明者們對(duì)具有免疫抑制作用的衍生物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的氨基醇衍生物(I)毒性低，具有優(yōu)良的免疫抑制作用，可用于全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮膚肌炎、硬皮癥、Behcet病、Chron病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化癥、自體免疫性大皰生成、牛皮癬、脈管炎綜合征、Wegener肉芽腫、葡萄膜炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、Goodpasture綜合征、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎、支氣管哮喘、心肌炎、心肌病、主動(dòng)脈炎綜合征、心肌梗死后綜合征、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、微變化型腎變病、膜性腎病、膜性增生性腎炎、腎小球灶性硬化、新月形成性腎炎、重癥肌無力、炎性神經(jīng)病、特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、Sydenham舞蹈病、全身性硬化、成人型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、青少年糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、暴發(fā)性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各種器官移植引起的免疫排異反應(yīng)、接觸性皮炎、敗血病等自體免疫疾病或其它免疫相關(guān)疾病，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的在于提供毒性低、具有優(yōu)良免疫抑制作用的氨基醇衍生物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物。
本發(fā)明的其他目的在于提供含有上述氨基醇衍生物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物作為有效成分的藥用組合物；所述化合物在制備上述藥用組合物中的應(yīng)用；或者將藥理上有效量的所述化合物給予溫血?jiǎng)游锏淖泽w免疫疾病等上述疾病的預(yù)防或治療方法。
另外，本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q在旋光性氨基醇化合物及其中間體的制備方法中所存在的上述問題，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與以往的方法相比，可通過簡便的方法制備新的旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)，特別是旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮衍生物，并且該衍生物可用作旋光性取代氨基酸和取代氨基醇衍生物等藥物的制備中間體。
本發(fā)明者們還對(duì)上述旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)的選擇性制備方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)作為其合成中間體，優(yōu)選旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物(XLIVa)或(XLIVb)，所述化合物(XLIVa)和(XLIVb)可用2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物(XLII)作為原料，在脂酶存在下通過用羧酸乙烯酯衍生物(XLIII)只將一個(gè)羥基選擇性?；?，容易且簡便地以良好收率制備，從而完成了本發(fā)明。
即，(1)本發(fā)明的氨基醇衍生物具有下述通式(I)。具有下式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物 [式中R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；
R3表示氫原子或羥基的保護(hù)基；R4表示低級(jí)烷基；n表示1-6的整數(shù)；X表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、具有式-D-CH2-的基團(tuán)(式中D表示羰基、具有式-CH(OH)-的基團(tuán)、氧原子、硫原子或氮原子)、芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基；Y表示單鍵、C1-C10亞烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基；R5表示氫原子、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R6和R7相同或不同，表示氫原子或選自取代基組a的基團(tuán)，條件是當(dāng)R5為氫原子時(shí)，Y不表示單鍵和直鏈C1-C10亞烷基]。
<取代基組a>
鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、低級(jí)脂族酰基、氨基、單低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)脂族酰氨基、氰基和硝基，<取代基組b>
環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基、以及被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
上述化合物(1)中，優(yōu)選的化合物可例舉如下。
(2)(1)中具有式(Ia)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物 (3)(1)中具有式(Ib)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物 (4)(1)-(3)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1和R2相同或不同，各為氫原子、低級(jí)烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或者被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳烷基氧基羰基；(5)(1)-(3)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1和R2為氫原子；(6)(1)-(5)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)脂族?；?、芳族?；蛘弑?-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族酰基；(7)(1)-(5)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3為氫原子；(8)(1)-(7)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為C1-C4烷基；(9)(1)-(7)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為C1-C2烷基；(10)(1)-(7)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為甲基；(11)(1)-(10)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2或3；
(12)(1)-(10)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2；(13)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙基、亞乙炔基、芳基或者被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基；(14)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙基；(15)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙炔基；(16)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為具有式-D-CH2-的基團(tuán)；(17)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為具有式-D-CH2-的基團(tuán)(式中D表示羰基或具有式-CH(OH)-的基團(tuán))；(18)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為C1-C10亞烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基；(19)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為C1-C6亞烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C6亞烷基；(20)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基；(21)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基；(22)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基或1，3-亞丙基；(23)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基；(24)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基；(25)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C10亞烷基；(26)(1)-(1 7)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C6亞烷基；(27)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基團(tuán)；(28)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-CH2-O-的基團(tuán)；(29)(1)-(17)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基團(tuán)；(30)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為氫原子；(31)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；(32)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基；(33)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基；(34)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)己基；(35)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基；(36)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基和低級(jí)脂族酰基)；(37)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?；(38)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基或者被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?；(39)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基或者被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙?；?；(40)(1)-(29)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙?；交?-乙酰基苯基；(41)(1)-(40)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R6和R7相同或不同，各為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基；(42)(1)-(40)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R6和R7為氫原子；(43)(1)中選自下列的任一種化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基乙氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇和2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇；(44)(1)中選自下列的任一種化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇和2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。
上述化合物(I)中，也優(yōu)選將選自(2)或(3)、(4)或(5)、(6)或(7)、(8)-(10)、(11)或(12)、(13)-(17)、(18)-(29)、(30)-(40)以及(41)或(42)的任一項(xiàng)任意組合而成的化合物。
(45)本發(fā)明的旋光性氨基醇化合物具有下述通式(La)或(Lb)。由下式表示的化合物或 [式中R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R3a表示氫原子或羥基的保護(hù)基；或者R1為氫原子，并且R2和R3a一起表示式(-(C＝O)-)基團(tuán)；R4a表示C1-C20烷基、其中有雜原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有雜原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基、C2-C20鏈烯基、其中有雜原子的C3-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基或者環(huán)烷基；m表示0-4的整數(shù)；Ar表示芳基、芳族雜環(huán)基、被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基、被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族雜環(huán)基。條件是當(dāng)Ar為芳基時(shí)，R1不表示氫原子并且R2和/或R3a不表示氫原子。]。
<取代基組a>
鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、低級(jí)脂族酰基、氨基、單低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)脂族酰氨基、氰基和硝基。
上述化合物(La)或(Lb)中，優(yōu)選的化合物可例舉如下。
(46)(45)的化合物，它具有通式(La)；(47)(45)或(46)的化合物，其中R1為氫原子；(48)(45)-(47)中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3a一起為式(-(C＝O)-)基團(tuán)；(49)(45)-(47)中任一項(xiàng)的化合物，其中R3a為氫原子；
(50)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有雜原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基、其中有雜原子的C3-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C10烷基或者C5-C10環(huán)烷基；(51)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基或者C5-C10環(huán)烷基；(52)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基；(53)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C6烷基；(54)(45)-(49)中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為甲基或乙基；(55)(45)-(54)中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的苯基、呋喃基、噻吩基或苯并噻吩基；(56)(45)-(54)中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的噻吩基；(57)(45)-(54)中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯并噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的苯并噻吩基；(58)(45)-(57)中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0；(59)(45)-(57)中任一項(xiàng)的化合物，其中取代基組a為鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)脂族酰基、低級(jí)脂族酰氨基、氨基、氰基和硝基。
(60)另外，本發(fā)明涉及具有下述通式(XLIVa)或(XLIVb)的化合物的制備方法，即通式(XLIVa)或(XLIVb)所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物或 [式中R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R4a表示C1-C20烷基、其中有雜原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有雜原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基、C2-C20鏈烯基、其中有雜原子的C3-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基或者環(huán)烷基；R11表示與R4a的定義中相同的基團(tuán)。]的制備方法，其特征在于在脂酶存在下，用具有式(XLIII)R11COOCH＝CH2(XLIII)的羧酸乙烯酯衍生物(式中R11表示與前述相同的意義)對(duì)通式(XLII) [式中R1、R2和R4a表示與前述相同的意義。]所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物的一個(gè)羥基進(jìn)行選擇性酰化。
上述中，優(yōu)選(61)(60)的制備方法，其中R1和R2之一為氫原子，另一個(gè)為氨基的保護(hù)基；(62)(60)或(61)的制備方法，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有雜原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基、其中有雜原子的C3-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C10烷基或者C5-C10環(huán)烷基；(62)(60)或(61)的制備方法，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基或者C5-C10環(huán)烷基；(63)(60)-(62)中任一項(xiàng)的制備方法，其中R11為C1-C20烷基或者被芳基或雜芳基取代的C1-C20烷基。
上式中，X、R5、Ar和取代基組b的定義中，“芳基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基”以及“被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基”中芳基部分的例子有苯基、茚基、萘基之類碳原子數(shù)6-10的芳族烴基，優(yōu)選苯基或萘基，最優(yōu)選苯基。
上式中，Y的定義中“C1-C10亞烷基”和“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基”的C1-C10亞烷基部分為亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1-甲基亞乙基、1，4-亞丁基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、1-甲基-1，2-亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，5-亞戊基、1-甲基-1，4-亞丁基、2-甲基-1，4-亞丁基、3-甲基-1，4-亞丁基、4-甲基-1，4-亞丁基、1，1-二甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、3，3-二甲基-1，3-亞丙基、1，6-亞己基、1-甲基-1，5-亞戊基、2-甲基-1，5-亞戊基、3-甲基-1，5-亞戊基、4-甲基-1，5-亞戊基、5-甲基-1，5-亞戊基、1，1-二甲基-1，4-亞丁基、2，2-二甲基-1，4-亞丁基、3，3-二甲基-1，4-亞丁基、4，4-二甲基-1，4-亞丁基、1，7-亞庚基、1-甲基-1，6-亞己基、2-甲基-1，6-亞己基、5-甲基-1，6-亞己基、3-乙基-1，5-亞戊基、1，8-亞辛基、2-甲基-1，7-亞庚基、5-甲基-1，7-亞庚基、2-乙基-1，6-亞己基、2-乙基-3-甲基-1，5-亞戊基、3-乙基-2-甲基-1，5-亞戊基、1，9-亞壬基、2-甲基-1，8-亞辛基、7-甲基-1，8-亞辛基、4-乙基-1，7-亞庚基、3-乙基-2-甲基-1，6-亞己基、2-乙基-1-甲基-1，6-亞己基、1，10-亞癸基之類碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈亞烷基，優(yōu)選C1-C6亞烷基，更優(yōu)選C1-C5亞烷基，更加優(yōu)選亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，最優(yōu)選亞乙基或1，3-亞丙基。
上式中，Y的定義中“在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基”以及“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基”的“在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基”部分是在上述“C1-C10亞烷基”的鏈端或鏈中具有氧原子或硫原子的基團(tuán)，例如具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-(CH2)4-、-O-(CH2)5-、-O-(CH2)5-、-O-(CH2)7-、-O-(CH2)8-、-O-(CH2)6-、-O-(CH2)10-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)4-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)4-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)3-、-(CH2)4-O-CH2-、-(CH2)4-O-(CH2)2-、-(CH2)5-O-CH2-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-(CH2)5-O-、-(CH2)6-O-、-(CH2)7-O-、-(CH2)8-O-、-(CH2)9-O-、-(CH2)10-O-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S-(CH2)4-、-S-(CH2)5-、-S-(CH2)6-、-S-(CH2)7-、-S-(CH2)8-、-S-(CH2)9-、-S-(CH2)10-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)3-、-CH2-S-(CH2)4-、-(CH2)2-S-CH2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)3-、-(CH2)2-S-(CH2)4-、-(CH2)3-S-CH2-、-(CH2)3-S-(CH2)2-、-(CH2)3-S-(CH2)3-、-(CH2)4-S-CH2-、-(CH2)4-S-(CH2)2-、-(CH2)5-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)2-S-、-(CH2)3-S-、-(CH2)4-S-、-(CH2)5-S-、-(CH2)6-S-、-(CH2)7-S-、-(CH2)8-S-、-(CH2)9-S-、-(CH2)10-S-的基團(tuán)，優(yōu)選碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C6亞烷基，更優(yōu)選具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基團(tuán)，最優(yōu)選具有-CH2-O-、-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基團(tuán)。
上式中，R4a、R5、R11和取代基組b的定義中，“環(huán)烷基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的環(huán)烷基”以及“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基”的環(huán)烷基部分的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)、茚滿基之類碳原子數(shù)3-10的飽和碳環(huán)基，也可以與苯環(huán)之類的其它環(huán)狀基稠合。R5和取代基組b的定義中的環(huán)烷基優(yōu)選C5-C6環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)己基；而R4a和R11的定義中的環(huán)烷基優(yōu)選C5-C10環(huán)烷基。
上式中，Ar的定義中“芳族雜環(huán)基”和“被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族雜環(huán)基”表示含有1-3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜_基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基之類的芳族雜環(huán)基。
另外，上述“芳族雜環(huán)基”可以與其它環(huán)狀基稠合，其例子有苯并噻吩基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩噻噁基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、異二氫吲哚基之類的基團(tuán)。優(yōu)選這類“芳族雜環(huán)基”為苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基，最優(yōu)選噻吩基或苯并噻吩基。
上式中，R5和取代基組b的定義中，“雜環(huán)基”、“被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的雜環(huán)基”以及“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基”的雜環(huán)基部分表示含有1-3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜環(huán)，其例子有上述“芳族雜環(huán)基”以及與四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基和吡唑烷基相對(duì)應(yīng)的部分或完全還原型飽和雜環(huán)基。所述雜環(huán)基優(yōu)選5-6元芳族雜環(huán)基，最優(yōu)選嗎啉基、硫代嗎啉基或哌啶基。
上式中，取代基組a的定義中“鹵原子”為氟、氯、溴、碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子，最優(yōu)選氟原子。
上式中，R4和取代基組a的定義中“低級(jí)烷基”為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基之類碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選C1-C2烷基，最優(yōu)選甲基。
上式中，取代基組a的定義中“鹵代低級(jí)烷基”表示被鹵原子取代的前述“低級(jí)烷基”，例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基之類鹵代C1-C6烷基，優(yōu)選鹵代C1-C4烷基，更優(yōu)選鹵代C1-C2烷基，最優(yōu)選三氟甲基。
上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)烷氧基”表示前述“低級(jí)烷基”與氧原子結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基之類碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選C1-C2烷氧基，最優(yōu)選甲氧基。
上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)烷硫基”表示前述“低級(jí)烷基”與硫原子結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基之類碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷硫基，優(yōu)選C1-C4烷硫基，更優(yōu)選C1-C2烷硫基，最優(yōu)選甲硫基。
上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)烷氧羰基”表示前述“低級(jí)烷氧基”與羰基結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、4-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、3，3-二甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基之類碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷氧羰基，優(yōu)選C1-C4烷氧羰基，更優(yōu)選C1-C2烷氧羰基，最優(yōu)選甲氧基羰基。
上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)脂族酰基”表示氫原子或者飽和或不飽和鏈狀烴基與羰基結(jié)合而形成的基團(tuán)，例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊酰基、己?；?、丙烯?；?、甲基丙烯?；?、丁烯酰基之類碳原子數(shù)1-7的直鏈或支鏈低級(jí)脂族?；瑑?yōu)選C1-C4低級(jí)脂族?；?，更優(yōu)選乙?；虮；?，最優(yōu)選乙?；?。
上式中，取代基組a的定義中“單低級(jí)烷基氨基”表示前述“低級(jí)烷基”與1個(gè)氨基結(jié)合形成的基團(tuán)，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、異己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基之類單-C1-C6烷基氨基，優(yōu)選單-C1-C4烷基氨基，更優(yōu)選單-C1-C2烷基氨基，最優(yōu)選甲基氨基。
上式中，取代基組a的定義中“二低級(jí)烷基氨基”表示2個(gè)前述“低級(jí)烷基”與氨基結(jié)合形成的基團(tuán)，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基之類二-C1-C6烷基氨基，優(yōu)選二-C1-C4烷基氨基，更優(yōu)選二-C1-C2烷基氨基，最優(yōu)選二甲基氨基。
上式中，取代基組a的定義中“低級(jí)脂族酰氨基”表示前述“低級(jí)脂族?；迸c氨基結(jié)合形成的基團(tuán)，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基、己酰氨基、丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基、丁烯酰氨基之類碳原子數(shù)1-7的直鏈或支鏈低級(jí)脂族酰氨基，優(yōu)選乙酰氨基或丙酰氨基，最優(yōu)選乙酰氨基。
上式中，R1和R2的定義中“氨基的保護(hù)基”是指有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域通常使用的氨基的保護(hù)基，包括例如前述“低級(jí)烷基”；前述“低級(jí)脂族?；薄⒙纫阴；?、二氯乙?；?、三氯乙酰基、四氟乙?；慃u代低級(jí)脂族酰基、甲氧基乙酰基之類被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)脂族?；取爸艴；悺?；苯甲?；?-茚滿羰基、2-茚滿羰基、1-或2-萘甲?；确甲艴；?-氯苯甲?；?-氟苯甲?；?、2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯?；?、4-甲氧苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-(甲氧羰基)苯甲酰基、4-苯基苯甲?；惐?-3個(gè)選自前述取代基組a的基團(tuán)所取代的芳族?；取胺甲艴；悺保磺笆觥暗图?jí)烷氧羰基”、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之類被鹵素或三低級(jí)烷基甲硅烷基取代的低級(jí)烷氧羰基等“烷氧羰基類”；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基之類“鏈烯氧基羰基類”；芐氧羰基之類的芳烷基氧基羰基、4-甲氧基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基之類被1-3個(gè)選自前述取代基組a的基團(tuán)所取代的芳烷基氧基羰基等“芳烷基氧基羰基類”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基之類三低級(jí)烷基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基之類被芳基或芳基和低級(jí)烷基所取代的三取代甲硅烷基等“甲硅烷基類”；苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類被1-3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、胡椒基之類被1-3個(gè)由芳環(huán)經(jīng)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素或氰基取代而成的芳基所取代的低級(jí)烷基等的“芳烷基”；以及N，N-二甲基氨基亞甲基、亞芐基、4-甲氧基亞芐基、4-硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯基亞甲基、(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基之類“形成席夫堿的被取代的亞甲基”。優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳烷基氧基羰基。
R3和R3a的定義中“羥基的保護(hù)基”表示可通過氫解、水解、電解、光解等化學(xué)方法開裂的“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”以及“可通過在生物體內(nèi)水解之類生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”。
所述“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”的例子有前述“低級(jí)烷基”；前述“脂族?；悺?；前述“芳族?；悺保凰臍溥拎?2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫噻喃-4-基之類“四氫吡喃基或四氫噻喃基類”；四氫呋喃-2-基、四氫噻吩-2-基之類“四氫呋喃基或四氫噻吩基類”；前述“甲硅烷基類”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類低級(jí)烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級(jí)烷氧基化低級(jí)烷氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級(jí)烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類低級(jí)烷氧基化乙基、2，2，2-三氯乙基之類的鹵代乙基等“取代乙基類”；前述“芳烷基”；前述“烷氧羰基類”；前述“鏈烯氧基羰基類”；前述“芳烷基氧基羰基”。
另一方面，“可通過在生物體內(nèi)水解之類生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”的例子有乙基羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基之類酰氧基烷基類；1-(甲氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、乙氧羰基氧基甲基、1-(異丙氧羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(環(huán)己氧羰基氧基)乙基之類1-(烷氧羰基氧基)烷基類；2-苯并[c]呋喃酮基；4-甲基-氧代二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolenyl)甲基、4-苯基-氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基、氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基之類的氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基等“羰基氧基烷基類”；前述“脂族?；悺?；前述“芳族?；悺?；“琥珀酸的半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等的成酯殘基”；氨基甲?；?；亞芐基之類的亞芳烷基；甲氧基亞乙基、乙氧基亞乙基之類的烷氧基亞乙基；氧代亞甲基；硫代亞甲基之類“2個(gè)羥基的保護(hù)基”；以及新戊酰氧基甲氧羰基之類的“羰基氧基烷氧羰基”。是否為這樣的衍生物，可以經(jīng)靜脈注射向大鼠或小鼠之類的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥，之后分析動(dòng)物的體液，根據(jù)能夠檢測出原來的化合物或其藥理上可接受的鹽來確定。這樣的羥基的保護(hù)基優(yōu)選低級(jí)烷基、低級(jí)脂族?；?、芳族酰基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族?；?br> 上述中，R5的定義中“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基”的具體例子有2-氟環(huán)丙基、2-氯環(huán)丙基、2-或3-氟環(huán)戊基、2-或3-氯環(huán)戊基、2-、3-或4-氟環(huán)己基、2-、3-或4-氯環(huán)己基、2-、3-或4-溴環(huán)己基、2-、3-或4-碘環(huán)己基、2-甲基環(huán)丙基、2-乙基環(huán)丙基、2-或3-甲基環(huán)戊基、2-或3-乙基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲基環(huán)己基、2-、3-或4-乙基環(huán)己基、2-三氟甲基環(huán)丙基、2-或3-三氟甲基環(huán)丁基、2-或3-三氟甲基環(huán)戊基、2-、3-或4-三氟甲基環(huán)己基、2-甲氧基環(huán)丙基、2-或3-甲氧基環(huán)丁基、2-或3-甲氧基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲氧基環(huán)己基、2-、3-或4-乙氧基環(huán)己基、2-、3-或4-丙氧基環(huán)己基、2-、3-或4-異丙氧基環(huán)己基、2-、3-或4-(1-乙基丙氧基)環(huán)己基、2-、3-或4-(2-乙基丙氧基)環(huán)己基、2-羧基環(huán)丙基、2-或3-羧基環(huán)戊基、2-、3-或4-羧基環(huán)己基、2-甲氧羰基環(huán)丙基、2-或3-甲氧羰基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲氧羰基環(huán)己基、2-羥基環(huán)丙基、2-或3-羥基環(huán)戊基、2-、3-或4-羥基環(huán)己基、2-甲?；h(huán)丙基、2-或3-甲?；h(huán)戊基、2-、3-或4-甲?；h(huán)己基、2-乙酰基環(huán)丙基、2-或3-乙?；h(huán)戊基、2-、3-或4-乙?；h(huán)己基、2-氨基環(huán)丙基、2-或3-氨基環(huán)戊基、2-、3-或4-氨基環(huán)己基、2-甲基氨基環(huán)丙基、2-或3-甲基氨基環(huán)丁基、2-或3-甲基氨基環(huán)戊基、2-、3-或4-甲基氨基環(huán)己基、2-二甲基氨基環(huán)丙基、2-或3-二甲基氨基環(huán)丁基、2-或3-二甲基氨基環(huán)戊基、2-、3-或4-二甲基氨基環(huán)己基、2-氰基環(huán)丙基、2-或3-氰基環(huán)戊基、2-、3-或4-氰基環(huán)己基、2-或3-環(huán)己基環(huán)戊基、2-、3-或4-環(huán)己基環(huán)己基、2-苯基環(huán)丙基、2-或3-苯基環(huán)戊基、2-、3-或4-苯基環(huán)己基、3，4-二氟環(huán)己基、3，4-二氯環(huán)己基、2，3-二甲氧基環(huán)己基、3，4-二甲氧基環(huán)己基、3，5-二甲氧基環(huán)己基、3，4，5-三甲氧基環(huán)己基，優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)烷基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基和低級(jí)脂族?；?，更優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)烷基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?，更加優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)己基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?，最優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的環(huán)己基(所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙酰基)。
上述中，R5的定義中“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基”的具體例子有2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2-、3-或4-碘苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-丙基苯基、2-、3-或4-丁基苯基、2-、3-或4-戊基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、2-、3-或4-丙氧基苯基、2-、3-或4-異丙氧基苯基、2-、3-或4-丁氧基苯基、2-、3-或4-(1-乙基丙氧基)苯基、2-、3-或4-(2-乙基丙氧基)苯基、2-、3-或4-甲基苯硫基、2-、3-或4-乙基苯硫基、2-、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-甲氧羰基苯基、2-，3-或4-乙氧羰基苯基、2-、3-或4-羥基苯基、2-、3-或4-甲?；交?、2-、3-或4-乙酰基苯基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-甲基氨基苯基、2-、3-或4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-環(huán)戊基苯基、2-、3-或4-環(huán)己基苯基、2-、3-或4-聯(lián)苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二溴苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基-2-甲氧基苯基、6-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基、5-氟茚-3-基、5-氟茚-3-基、5-甲基茚-3-基、5-甲氧基茚-3-基、5-氟茚-2-基、5-氯茚-2-基、5-甲基茚-2-基、5-甲氧基茚-2-基、5-羥基茚-3-基、5-硝基茚-3-基、5-環(huán)己基茚-3-基、5-苯基茚-3-基、5-苯氧基茚-3-基、5-芐氧基茚-3-基、5-苯基硫茚-3-基、5-羥基茚-2-基、5-硝基茚-2-基、5-環(huán)己基茚-2-基、5-苯基茚-2-基、5-氟萘-2-基、5-氟萘-2-基、5-甲基萘-2-基、5-甲氧基萘-2-基、5-氟萘-1-基、5-氟萘-1-基、5-甲基萘-1-基、5-甲氧基萘-1-基、5-羥基萘-2-基、5-硝基萘-2-基、5-環(huán)己基萘-2-基、5-苯基萘-2-基、5-苯氧基萘-2-基、5-芐氧基萘-2-基、5-苯基硫萘-2-基、5-羥基萘-1-基、5-硝基萘-1-基、5-環(huán)己基萘-1-基、5-苯基萘-1-基，優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基和低級(jí)脂族?；?，更優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的芳基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族酰基)，更加優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?，還更優(yōu)選被1-3個(gè)取代基取代的苯基(所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙酰基)，最優(yōu)選3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙?；交?-乙?；交?。
上述中，R5的定義中“被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基”的具體例子有3-、4-或5-甲基呋喃-2-基、2-、4-或5-甲基呋喃-3-基、3-、4-或5-氟噻吩-2-基、2-、4-或5-氟呋喃-3-基、3-、4-或5-溴噻吩-2-基、2-、4-或5-溴呋喃-3-基、3-、4-或5-甲基噻吩-2-基、2-、4-或5-甲基噻吩-3-基、3-、4-或5-乙基噻吩-2-基、2-、4-或5-乙基噻吩-3-基、3-、4-或5-甲氧基噻吩-2-基、2-、4-或5-甲氧基噻吩-3-基、3-或4-甲基噻唑-5-基、3-、4-或5-氟苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-溴苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-甲基苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-甲氧基苯并噻吩-2-基、2-、4-或5-氟苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-溴苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-甲基苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-甲氧基苯并噻吩-3-基、4-、5-、6-或7-甲基苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-羥基呋喃-2-基、2-、4-或5-羥基呋喃-3-基、3-、4-或5-羥基噻吩-2-基、3-、4-或5-硝基噻吩-2-基、3-、4-或5-苯基噻吩-2-基、2-、4-或5-羥基噻吩-3-基、2-、4-或5-氰基噻吩-3-基、1-、2-或3-羥基吡啶-4-基、1-、2-或3-氰基吡啶-4-基、1-、2-或3-苯基吡啶-4-基，優(yōu)選3-、4-或5-氟噻吩-2-基或2-、4-、或5-氟呋喃-3-基。
上述中，R4a和R11的定義中“C1-C20烷基”的例子有前述“低級(jí)烷基”、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6，6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十一烷基、4，8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3，7，11-三甲基十二烷基、十六烷基、4，8，12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基和3，7，11，15-四甲基十六烷基之類直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-20的烷基，優(yōu)選C1-C10烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，最優(yōu)選甲基或乙基。
上述中，R4a和R11的定義中“其中有雜原子的C2-C20烷基”表示在前述“C1-C20烷基”中“碳原子數(shù)2-20的烷基”中有1或2個(gè)相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基團(tuán)，其例子有甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、乙硫基甲基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、2-甲基-2-甲硫基乙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、2-乙硫基丙基、3-甲基-3-甲硫基丙基、4-甲硫基戊基、3-甲硫基戊基、2-甲硫基戊基、1-甲硫基戊基、3，3-二甲硫基丁基、2，2-二甲硫基丁基、1，1-二甲硫基丁基、1-甲基-2-甲硫基丁基、1，3-二甲硫基丁基、2，3-二甲硫基丁基、2-乙硫基丁基、1-甲硫基己基、2-甲硫基己基、3-甲硫基己基、4-甲硫基己基、5-甲硫基己基、1-丙硫基丁基、4-甲基-4-甲硫基戊基、1-甲硫基庚基、2-甲硫基庚基、3-甲硫基庚基、4-甲硫基庚基、5-甲硫基庚基、6-甲硫基庚基、1-丙硫基戊基、2-乙硫基己基、5-甲基-5-甲硫基己基、3-甲硫基辛基、4-甲硫基辛基、5-甲硫基辛基、6-甲硫基辛基、1-丙硫基己基、2-乙硫基庚基、6-甲基-6-甲硫基庚基、1-甲硫基壬基、3-甲硫基壬基、8-甲硫基壬基、3-乙硫基辛基、3-甲基-7-甲硫基辛基、7，7-二甲硫基辛基、4-甲基-8-甲硫基壬基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二烷基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三烷基、1-甲硫基十五烷基、14-甲硫基十五烷基、13-甲基-13-甲硫基十四烷基、15-甲硫基十六烷基、1-甲硫基十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六烷基之類其中有1或2個(gè)硫原子的碳原子數(shù)2-20的烷基；甲基氧基甲基、1-甲基氧基乙基、2-甲基氧基乙基、乙基氧基甲基、1-甲基氧基丙基、2-甲基氧基丙基、3-甲基氧基丙基、2-乙基氧基乙基、2-甲基-2-甲基氧基乙基、1-甲基氧基丁基、2-甲基氧基丁基、3-甲基氧基丁基、2-乙基氧基丙基、3-甲基-3-甲基氧基丙基、4-甲基氧基戊基、3-甲基氧基戊基、2-甲基氧基戊基、1-甲基氧基戊基、3，3-二甲基氧基丁基、2，2-二甲基氧基丁基、1，1-二甲基氧基丁基、1-甲基-2-甲基氧基丁基、1，3-二甲基氧基丁基、2，3-二甲基氧基丁基、2-乙基氧基丁基、1-甲基氧基己基、2-甲基氧基己基、3-甲基氧基己基、4-甲基氧基己基、5-甲基氧基己基、1-丙基氧基丁基、4-甲基-4-甲基氧基戊基、1-甲基氧基庚基、2-甲基氧基庚基、3-甲基氧基庚基、4-甲基氧基庚基、5-甲基氧基庚基、6-甲基氧基庚基、1-丙基氧基戊基、2-乙基氧基己基、5-甲基-5-甲基氧基己基、3-甲基氧基辛基、4-甲基氧基辛基、5-甲基氧基辛基、6-甲基氧基辛基、1-丙基氧基己基、2-乙基氧基庚基、6-甲基-6-甲基氧基庚基、1-甲基氧基壬基、3-甲基氧基壬基、8-甲基氧基壬基、3-乙基氧基辛基、3-甲基-7-甲基氧基辛基、7，7-二甲基氧基辛基、4-甲基-8-甲基氧基壬基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二烷基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三烷基、1-甲基氧基十五烷基、14-甲基氧基十五烷基、13-甲基-13-甲基氧基十四烷基、15-甲基氧基十六烷基、1-甲基氧基十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六烷基之類其中有1或2個(gè)氧原子的碳原子數(shù)2-20的烷基；N-甲基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、N-乙基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-甲基氨基)丙基、3-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、1-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-甲基氨基)丁基、3-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、4-(N-甲基氨基)戊基、3-(N-甲基氨基)戊基、2-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)戊基、3-(N，N-二甲基氨基)丁基、2-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁基、1，3-二(N-甲基氨基)丁基、2，3-二(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丁基、1-(N-甲基氨基)己基、2-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)己基、4-(N-甲基氨基)己基、5-(N-甲基氨基)己基、1-(N-丙基氨基)丁基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)庚基、2-(N-甲基氨基)庚基、3-(N-甲基氨基)庚基、4-(N-甲基氨基庚基、5-(N-甲基氨基)庚基、6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-丙基氨基)戊基、2-(N-乙基氨基)己基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)辛基、4-(N-甲基氨基)辛基、5-(N-甲基氨基)辛基、6-(N-甲基氨基)辛基、1-(N-丙基氨基)己基、2-(N-乙基氨基)庚基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-甲基氨基)壬基、8-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-乙基氨基)辛基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛基、7，7-二(N-甲基氨基)辛基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二烷基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三烷基、1-(N-甲基氨基)十五烷基、14-(N-甲基氨基)十五烷基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四烷基、15-(N-甲基氨基)十六烷基、1-(N-甲基氨基)十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六烷基之類其中有1或2個(gè)氮原子的碳原子數(shù)2-20的烷基；優(yōu)選其中有雜原子的C2-C10烷基。
上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基”表示前述“C1-C20烷基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。
上述中，R4a和R11的定義中“C2-C20炔基”的例子有乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、庚炔基、1-甲基己炔基、2-甲基己炔基、3-甲基己炔基、4-甲基己炔基、5-甲基己炔基、1-丙基丁炔基、4，4-二甲基戊炔基、辛炔基、1-甲基庚炔基、2-甲基庚炔基、3-甲基庚炔基、4-甲基庚炔基、5-甲基庚炔基、6-甲基庚炔基、1-丙基戊炔基、2-乙基己炔基、5，5-二甲基己炔基、壬炔基、3-甲基辛炔基、4-甲基辛炔基、5-甲基辛炔基、6-甲基辛炔基、1-丙基己炔基、2-乙基庚炔基、6，6-二甲基庚炔基、癸炔基、1-甲基壬炔基、3-甲基壬炔基、8-甲基壬炔基、3-乙基辛炔基、3，7-二甲基辛炔基、7，7-二甲基辛炔基、十一炔基、4，8-二甲基壬炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、3，7，11-三甲基十二炔基、十六炔基、4，8，12-三甲基十三炔基、1-甲基十五炔基、14-甲基十五炔基、13，13-二甲基十四炔基、十七炔基、15-甲基十六炔基、十八炔基、1-甲基十七炔基、十九炔基、二十炔基以及3，7，11，15-四甲基十六炔基之類碳原子數(shù)2-20的直鏈或支鏈炔基；優(yōu)選C2-C10炔基。
上述中，R4a和R11的定義中“其中有雜原子的C3-C20炔基”表示前述“C2-C20炔基”中“碳原子數(shù)3-20的炔基”中有1或2個(gè)相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基團(tuán)，其例子有1-甲硫基乙炔基、2-甲硫基乙炔基、1-甲硫基丙炔基、2-甲硫基丙炔基、3-甲硫基丙炔基、2-乙硫基乙炔基、2-甲基-2-甲硫基乙炔基、1-甲硫基丁炔基、2-甲硫基丁炔基、3-甲硫基丁炔基、2-乙硫基丙炔基、3-甲基-3-甲硫基丙炔基、4-甲硫基戊炔基、3-甲硫基戊炔基、2-甲硫基戊炔基、1-甲硫基戊炔基、3，3-二甲硫基丁炔基、2，2-二甲硫基丁炔基、1，1-二甲硫基丁炔基、1-甲基-2-甲硫基丁炔基、1，3-二甲硫基丁炔基、2，3-二甲硫基丁炔基、2-乙硫基丁炔基、1-甲硫基己炔基、2-甲硫基己炔基、3-甲硫基己炔基、4-甲硫基己炔基、5-甲硫基己炔基、1-丙硫基丁炔基、4-甲基-4-甲硫基戊炔基、1-甲硫基庚炔基、2-甲硫基庚炔基、3-甲硫基庚炔基、4-甲硫基庚炔基、5-甲硫基庚炔基、6-甲硫基庚炔基、1-丙硫基戊炔基、2-乙硫基己炔基、5-甲基-5-甲硫基己炔基、3-甲硫基辛炔基、4-甲硫基辛炔基、5-甲硫基辛炔基、6-甲硫基辛炔基、1-丙硫基己炔基、2-乙硫基庚炔基、6-甲基-6-甲硫基庚炔基、1-甲硫基壬炔基、3-甲硫基壬炔基、8-甲硫基壬炔基、3-乙硫基辛炔基、3-甲基-7-甲硫基辛炔基、7，7-二甲硫基辛炔基、4-甲基-8-甲硫基壬炔基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二炔基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三炔基、1-甲硫基十五炔基、14-甲硫基十五炔基、13-甲基-13-甲硫基十四炔基、15-甲硫基十六炔基、1-甲硫基十七炔基和3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六炔基之類其中有1或2個(gè)硫原子的碳原子數(shù)3-20的炔基；1-甲基氧基乙炔基、2-甲基氧基乙炔基、1-甲基氧基丙炔基、2-甲基氧基丙炔基、3-甲基氧基丙炔基、2-乙基氧基乙炔基、2-甲基-2-甲基氧基乙炔基、1-甲基氧基丁炔基、2-甲基氧基丁炔基、3-甲基氧基丁炔基、2-乙基氧基丙炔基、3-甲基-3-甲基氧基丙炔基、4-甲基氧基戊炔基、3-甲基氧基戊炔基、2-甲基氧基戊炔基、1-甲基氧基戊炔基、3，3-二甲基氧基丁炔基、2，2-二甲基氧基丁炔基、1，1-二甲基氧基丁炔基、1-甲基-2-甲基氧基丁炔基、1，3-二甲基氧基丁炔基、2，3-二甲基氧基丁炔基、2-乙基氧基丁炔基、1-甲基氧基己炔基、2-甲基氧基己炔基、3-甲基氧基己炔基、4-甲基氧基己炔基、5-甲基氧基己炔基、1-丙基氧基丁炔基、4-甲基-4-甲基氧基戊炔基、1-甲基氧基庚炔基、2-甲基氧基庚炔基、3-甲基氧基庚炔基、4-甲基氧基庚炔基、5-甲基氧基庚炔基、6-甲基氧基庚炔基、1-丙基氧基戊炔基、2-乙基氧基己炔基、5-甲基-5-甲基氧基己炔基、3-甲基氧基辛炔基、4-甲基氧基辛炔基、5-甲基氧基辛炔基、6-甲基氧基辛炔基、1-丙基氧基己炔基、2-乙基氧基庚炔基、6-甲基-6-甲基氧基庚炔基、1-甲基氧基壬炔基、3-甲基氧基壬炔基、8-甲基氧基壬炔基、3-乙基氧基辛炔基、3-甲基-7-甲基氧基辛炔基、7，7-二甲基氧基辛炔基、4-甲基-8-甲基氧基壬炔基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二炔基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三炔基、1-甲基氧基十五炔基、14-甲基氧基十五炔基、13-甲基-13-甲基氧基十四炔基、15-甲基氧基十六炔基、1-甲基氧基十七炔基以及3，7，11-三甲基-1 5-甲基氧基十六炔基之類其中有1或2個(gè)氧原子的碳原子數(shù)3-20的炔基；1-(N-甲基氨基)乙炔基、2-(N甲基氨基)乙炔基、1-(N甲基氨基)丙炔基、2-(N-甲基氨基)丙炔基、3-(N-甲基氨基)丙炔基、2-(N-乙基氨基)乙炔基、2-(N，N-二甲基氨基)乙炔基、1-(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-甲基氨基)丁炔基、3-(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-乙基氨基)丙炔基、3-(N，N-二甲基氨基)丙炔基、4-(N-甲基氨基)戊炔基、3-(N-甲基氨基)戊炔基、2-(N-甲基氨基)戊炔基、1-(N-甲基氨基)戊炔基、3-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、2-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、1-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁炔基、1，3-二(N-甲基氨基)丁炔基、2，3-二(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-乙基氨基)丁炔基、1-(N-甲基氨基)己炔基、2-(N-甲基氨基)己炔基、3-(N-甲基氨基)己炔基、4-(N-甲基氨基)己炔基、5-(N-甲基氨基)己炔基、1-(N-丙基氨基)丁炔基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊炔基、1-(N-甲基氨基)庚炔基、2-(N-甲基氨基)庚炔基、3-(N-甲基氨基)庚炔基、4-(N-甲基氨基)庚炔基、5-(N-甲基氨基)庚炔基、6-(N-甲基氨基)庚炔基、1-(N-丙基氨基)戊炔基、2-(N-乙基氨基)己炔基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己炔基、3-(N-甲基氨基)辛炔基、4-(N-甲基氨基)辛炔基、5-(N-甲基氨基)辛炔基、6-(N-甲基氨基)辛炔基、1-(N-丙基氨基)己炔基、2-(N-乙基氨基)庚炔基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚炔基、1-(N-甲基氨基)壬炔基、3-(N-甲基氨基)壬炔基、8-(N-甲基氨基)壬炔基、3-(N-乙基氨基)辛炔基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛炔基、7，7-二(N-甲基氨基)辛炔基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬炔基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二炔基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三炔基、1-(N-甲基氨基)十五炔基、14-(N-甲基氨基)十五炔基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四炔基、15-(N-甲基氨基)十六炔基、1-(N-甲基氨基)十七炔基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六炔基之類其中有1或2個(gè)氮原子的碳原子數(shù)3-20的炔基；優(yōu)選其中有雜原子的C3-C10炔基。
上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基”表示前述“C2-C20炔基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。
上述中，R4a和R11的定義中“C2-C20鏈烯基”的例子有乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、庚烯基、1-甲基己烯基、2-甲基己烯基、3-甲基己烯基、4-甲基己烯基、5-甲基己烯基、1-丙基丁烯基、4，4-二甲基戊烯基、辛烯基、1-甲基庚烯基、2-甲基庚烯基、3-甲基庚烯基、4-甲基庚烯基、5-甲基庚烯基、6-甲基庚烯基、1-丙基戊烯基、2-乙基己烯基、5，5-二甲基己烯基、壬烯基、3-甲基辛烯基、4-甲基辛烯基、5-甲基辛烯基、6-甲基辛烯基、1-丙基己烯基、2-乙基庚烯基、6，6-二甲基庚烯基、癸烯基、1-甲基壬烯基、3-甲基壬烯基、8-甲基壬烯基、3-乙基辛烯基、3，7-二甲基辛烯基、7，7-二甲基辛烯基、十一碳烯基、4，8-二甲基壬烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、3，7，11-三甲基十二碳烯基、十六碳烯基、4，8，12-三甲基十三碳烯基、1-甲基十五碳烯基、14-甲基十五碳烯基、13，13-二甲基十四碳烯基、十七碳烯基、15-甲基十六碳烯基、十八碳烯基、1-甲基十七碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基以及3，7，11，15-四甲基十六碳烯基之類碳原子數(shù)2-20的直鏈或支鏈鏈烯基，優(yōu)選C2-C10鏈烯基。
上述中，R4a和R11的定義中“其中有雜原子的C3-C20鏈烯基”表示前述“C2-C20鏈烯基”中“碳原子數(shù)3-20的鏈烯基”中有1或2個(gè)相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基團(tuán)，其例子有1-甲硫基乙烯基、2-甲硫基乙烯基、1-甲硫基丙烯基、2-甲硫基丙烯基、3-甲硫基丙烯基、2-乙硫基乙烯基、2-甲基-2-甲硫基乙烯基、1-甲硫基丁烯基、2-甲硫基丁烯基、3-甲硫基丁烯基、2-乙硫基丙烯基、3-甲基-3-甲硫基丙烯基、4-甲硫基戊烯基、3-甲硫基戊烯基、2-甲硫基戊烯基、1-甲硫基戊烯基、3，3-二甲硫基丁烯基、2，2-二甲硫基丁烯基、1，1-二甲硫基丁烯基、1-甲基-2-甲硫基丁烯基、1，3-二甲硫基丁烯基、2，3-二甲硫基丁烯基、2-乙硫基丁烯基、1-甲硫基己烯基、2-甲硫基己烯基、3-甲硫基己烯基、4-甲硫基己烯基、5-甲硫基己烯基、1-丙硫基丁烯基、4-甲基-4-甲硫基戊烯基、1-甲硫基庚烯基、2-甲硫基庚烯基、3-甲硫基庚烯基、4-甲硫基庚烯基、5-甲硫基庚烯基、6-甲硫基庚烯基、1-丙硫基戊烯基、2-乙硫基己烯基、5-甲基-5-甲硫基己烯基、3-甲硫基辛烯基、4-甲硫基辛烯基、5-甲硫基辛烯基、6-甲硫基辛烯基、1-丙硫基己烯基、2-乙硫基庚烯基、6-甲基-6-甲硫基庚烯基、1-甲硫基壬烯基、3-甲硫基壬烯基、8-甲硫基壬烯基、3-乙硫基辛烯基、3-甲基-7-甲硫基辛烯基、7，7-二甲硫基辛烯基、4-甲基-8-甲硫基壬烯基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三碳烯基、1-甲硫基十五碳烯基、14-甲硫基十五碳烯基、13-甲基-13-甲硫基十四碳烯基、15-甲硫基十六碳烯基、1-甲硫基十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六碳烯基之類其中有1或2個(gè)硫原子的碳原子數(shù)3-20的鏈烯基；1-甲基氧基乙烯基、2-甲基氧基乙烯基、1-甲基氧基丙烯基、2-甲基氧基丙烯基、3-甲基氧基丙烯基、2-乙基氧基乙烯基、2-甲基-2-甲基氧基乙烯基、1-甲基氧基丁烯基、2-甲基氧基丁烯基、3-甲基氧基丁烯基、2-乙基氧基丙烯基、3-甲基-3-甲基氧基丙烯基、4-甲基氧基戊烯基、3-甲基氧基戊烯基、2-甲基氧基戊烯基、1-甲基氧基戊烯基、3，3-二甲基氧基丁烯基、2，2-二甲基氧基丁烯基、1，1-二甲基氧基丁烯基、1-甲基-2-甲基氧基丁烯基、1，3-二甲基氧基丁烯基、2，3-二甲基氧基丁烯基、2-乙基氧基丁烯基、1-甲基氧基己烯基、2-甲基氧基己烯基、3-甲基氧基己烯基、4-甲基氧基己烯基、5-甲基氧基己烯基、1-丙基氧基丁烯基、4-甲基-4-甲基氧基戊烯基、1-甲基氧基庚烯基、2-甲基氧基庚烯基、3-甲基氧基庚烯基、4-甲基氧基庚烯基、5-甲基氧基庚烯基、6-甲基氧基庚烯基、1-丙基氧基戊烯基、2-乙基氧基己烯基、5-甲基-5-甲基氧基己烯基、3-甲基氧基辛烯基、4-甲基氧基辛烯基、5-甲基氧基辛烯基、6-甲基氧基辛烯基、1-丙基氧基己烯基、2-乙基氧基庚烯基、6-甲基-6-甲基氧基庚烯基、1-甲基氧基壬烯基、3-甲基氧基壬烯基、8-甲基氧基壬烯基、3-乙基氧基辛烯基、3-甲基-7-甲基氧基辛烯基、7，7-二甲基氧基辛烯基、4-甲基-8-甲基氧基壬烯基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三碳烯基、1-甲基氧基十五碳烯基、14-甲基氧基十五碳烯基、13-甲基-13-甲基氧基十四碳烯基、1 5-甲基氧基己烯基、1-甲基氧基十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六碳烯基之類其中有1或2個(gè)氧原子的碳原子數(shù)3-20的鏈烯基；1-(N-甲基氨基)乙烯基、2-(N-甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)丙烯基、2-(N-甲基氨基)丙烯基、3-(N-甲基氨基)丙烯基、2-(N-乙基氨基)乙烯基、2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-甲基氨基)丁烯基、3-(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-乙基氨基)丙烯基、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯基、4-(N-甲基氨基)戊烯基、3-(N-甲基氨基)戊烯基、2-(N-甲基氨基)戊烯基、1-(N-甲基氨基)戊烯基、3-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、2-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、1-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁烯基、1，3-二(N-甲基氨基)丁烯基、2，3-二(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-乙基氨基)丁烯基、1-(N-甲基氨基)己烯基、2-(N-甲基氨基)己烯基、3-(N-甲基氨基)己烯基、4-(N-甲基氨基)己烯基、5-(N-甲基氨基)己烯基、1-(N-丙基氨基)丁烯基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊烯基、1-(N-甲基氨基)庚烯基、2-(N-甲基氨基)庚烯基、3-(N-甲基氨基)庚烯基、4-(N-甲基氨基)庚烯基、5-(N-甲基氨基)庚烯基、6-(N-甲基氨基)庚烯基、1-(N丙基氨基)戊烯基、2-(N-乙基氨基)己烯基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己烯基、3-(N-甲基氨基)辛烯基、4-(N-甲基氨基)辛烯基、5-(N-甲基氨基)辛烯基、6-(N-甲基氨基)辛烯基、1-(N-丙基氨基)己烯基、2-(N-乙基氨基)庚烯基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚烯基、1-(N-甲基氨基)壬烯基、3-(N-甲基氨基)壬烯基、8-(N-甲基氨基)壬烯基、3-(N-乙基氨基)辛烯基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛烯基、7，7-二(N-甲基氨基)辛烯基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬烯基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二碳烯基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三碳烯基、1-(N-甲基氨基)十五碳烯基、14-(N-甲基氨基)十五碳烯基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四碳烯基、15-(N-甲基氨基)十六碳烯基、1-(N-甲基氨基)十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六碳烯基之類其中有1或2個(gè)氮原子的碳原子數(shù)3-20的鏈烯基；優(yōu)選其中有雜原子的C3-C10鏈烯基。
上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基”表示前述“C2-C20鏈烯基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。
上述中，R4a和R11的定義中“被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基”表示前述“其中有雜原子的C2-C20烷基”被1或3個(gè)相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族雜環(huán)基”取代的基團(tuán)。
對(duì)本發(fā)明所用的“脂酶”沒有特別限制，最適合的脂酶隨原料化合物的種類不同而不同，優(yōu)選由假單胞菌屬(Pseudomonas sp)、熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、洋蔥假單胞菌(Pseudomonascepacia)、粘稠色桿菌(Chromobacterium viscosum)、黑曲霉(Aspergillusniger)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、 Candida antarctica、Candidacylindracea、解脂假絲酵母(Candida lipolytica)、皺落假絲酵母(Candidarugosa)、產(chǎn)朊假絲酵母(Candida utilis)、婁地青霉(Penicilliumroqueforti)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、Rhizopus delemar、爪哇根霉(Rhizopus javanicus)、曼赫根毛霉(Rhizomucor miehei)、雪白根霉(Rhizopus niveus)、Humicola lanuginosa、爪哇毛霉(Mucor javanicus)、米黑毛霉(Mucor miehei)、水生棲熱菌(Thermus aquaticus)、黃棲熱菌(Thermus flavus)、嗜熱棲熱菌(Thermus thermophilus)等或者人胰腺、豬(hog)胰腺、豬(porcine)胰腺、小麥胚芽獲得的脂酶。不僅可以將酶部分或全部提純使用，而且能夠以固定形態(tài)使用。最優(yōu)選將假單胞菌屬固定得到的酶(例如來自假單胞菌屬的固定脂酶(TOYOBA公司))。
最優(yōu)選的本發(fā)明所用具有式(XLIII)的羧酸乙烯酯衍生物(R11COOCH＝CH2)隨原料化合物的種類不同而不同，通常優(yōu)選正己酸乙烯酯、正庚酸乙烯酯、正戊酸乙烯酯、乙酸乙烯酯等直鏈脂族羧酸乙烯酯，最優(yōu)選正己酸乙烯酯。
“其藥理上可接受的鹽”表示具有本發(fā)明通式(I)的化合物在具有氨基之類堿性基團(tuán)的情況下通過與酸反應(yīng)，或者在具有羧基之類酸性基團(tuán)的情況下通過與堿反應(yīng)而形成的鹽。
基于堿性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類氫鹵酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類低級(jí)鏈烷磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽之類芳基磺酸鹽，乙酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類氨基酸鹽。最優(yōu)選有機(jī)酸鹽。
另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機(jī)鹽，叔辛胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。
本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物放置于大氣中或者由于重結(jié)晶會(huì)吸收水分、帶上吸附水，形成水合物，這樣的水合物也包含在本發(fā)明的鹽的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物分子內(nèi)具有不對(duì)稱碳原子，因而存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的光學(xué)異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體的混合物都用一個(gè)式子即通式(I)表示。因此，本發(fā)明包括所有光學(xué)異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體的任意比率的混合物。例如，本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物具有下式上式中，-NR1R2基團(tuán)與不對(duì)稱碳原子相連，特別優(yōu)選具有R絕對(duì)構(gòu)型的化合物。
上述“酯”是指本發(fā)明化合物(I)所形成的酯，這樣的酯的例子有“羥基的酯”和“羧基的酯”，各種酯殘基是指“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”或“可通過在生物體內(nèi)水解之類生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”。
“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”是指可通過氫解、水解、電解、光解之類化學(xué)方法開裂的保護(hù)基。
“羥基的酯”中“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”和“可通過在生物體內(nèi)水解之類生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”表示與前述“羥基的保護(hù)基”相同的意義。
“羧基的酯”中“反應(yīng)中的一般保護(hù)基”優(yōu)選前述“低級(jí)烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基之類的低級(jí)鏈烯基；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基之類的低級(jí)炔基；前述“鹵代低級(jí)烷基”；2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丙基、3，4-二羥基丁基、4-羥基丁基之類的羥基“低級(jí)烷基”；乙?；谆惖摹暗图?jí)脂族?；?“低級(jí)烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”。
“可通過在生物體內(nèi)水解之類生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”是指通過在人體內(nèi)水解等生物學(xué)方法開裂，生成游離酸或其鹽的保護(hù)基，是否為這樣的衍生物，可以經(jīng)靜脈注射向大鼠或小鼠之類的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥，之后分析動(dòng)物的體液，根據(jù)能夠檢測出原來的化合物或其藥理上可接受的鹽來確定?！棒然孽ァ敝小翱赏ㄟ^在生物體內(nèi)水解之類生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”優(yōu)選甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類的低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級(jí)烷氧基化低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；苯氧基甲基之類的“芳基”氧基“低級(jí)烷基”；2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基等“烷氧基烷基”；甲氧羰基甲基之類的““低級(jí)烷氧基”羰基“低級(jí)烷基””；氰基甲基、2-氰基乙基之類的“氰基“低級(jí)烷基””；甲硫基甲基、乙硫基甲基之類的““低級(jí)烷基”硫基甲基”；苯硫基甲基、萘硫基甲基之類的““芳基”硫基甲基”；2-甲磺?；一?-三氟甲磺?；一惖摹翱杀畸u素取代的“低級(jí)烷基”磺?；暗图?jí)烷基””；2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基之類““芳基”磺?；暗图?jí)烷基””；前述“1-(酰氧基)“低級(jí)烷基””；前述“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“芳基”；前述“低級(jí)烷基”；羧甲基之類的“羧烷基”；以及苯基丙氨酸之類的“氨基酸的酰胺形成殘基”。
“其它衍生物”是指本發(fā)明的具有通式(I)的化合物在具有氨基和/或羧基的情況下所形成的上述“藥理上可接受的鹽”和上述“其酯”以外的衍生物。這樣的衍生物的例子有酰基之類的酰胺衍生物。
本發(fā)明的具有通式(I)的化合物的具體例子有下表1和表2所列的化合物，本發(fā)明的具有通式(La)和(La-1)的化合物的具體例子有下表3和表4所列的化合物，但本發(fā)明并不只限于這些化合物。
表中的縮寫如下Ac乙?；鵅oc 叔丁氧羰基Bpyrr 苯并吡咯基Bu丁基iBu 異丁基Bz芐基Bzt 苯并噻吩基Et乙基Fur 呋喃基cHx 環(huán)己基
Me 甲基Np(1) 萘-1-基Np(2) 萘-2-基Ph 苯基cPn環(huán)戊基Pr 丙基iPr異丙基Pyr吡啶基TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基The噻吩基化合物R1R2R3R4n-X-Y-R5R6R71-1 H H H Me1-(CH2)5-cHx HH1-2 H H H Me1-(CH2)6-cHx HH1-3 H H H Me1-CH＝CH-(CH2)3-cHx HH1-4 H H H Me1-CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-5 H H H Me1-C≡C-(CH2)3-cHx HH1-6 H H H Me1-C≡C-(CH2)4-cHx HH1-7 H H H Me1-CO-(CH2)4-cHx HH1-8 H H H Me1-CO-(CH2)6-cHx HH1-9 H H H Me1-CH(CH2)-(CH2)4-cHx HH1-10 H H H Me1-CH(OH)-(CH2)5-cHx HH1-11 H H H Me1-4-(cHx-CH2O)Ph HH1-12 H H H Me1-(4-BzO-Ph)HH1-13 H H H Me1-C≡C-CH2O-cPnHH1-14 H H H Me1-C≡C-(CH2)2O-cPnHH1-15 H H H Me1-C≡C-CH2O-cHxHH1-16 H H H Me1-C≡C-(CH2)2O-cHxHH1-17 H H H Me1-C≡C-CH2O-Ph HH1-18 H H H Me1-C≡C-(CH2)2O-Ph HH1-19 H H H Me2-(CH2)2-cHx HH
1-20 HH Me Me 2-(CH2)2-cHx HH1-21 Me H H Me 2-(CH2)2-cHx HH1-22 CO2Me H H Me 2-(CH2)2-cHx HH1-23 HH H Me 2-(CH2)2-(4-F-cHx) HH1-24 HH H Me 2-(CH2)2-(4-Me-cHx)HH1-25 HH H Me 2-(CH2)2-(4-Et-cHx)HH1-26 HH H Me 2-(CH2)2-(4-CF3-cHx) HH1-27 HH H Me 2-(CH2)2-(4-MeO-cHx) HH1-28 HH H Me 2-(CH2)2-(4-EtO-cHx) HH1-29 HH H Me 2-(CH2)2-(4-MeS-cHx) HH1-30 HH H Me 2-(CH2)2-(4-cHx-cHx) HH1-31 HH H Me 2-(CH2)2-(4-Ph-cHx)HH1-32 HH H Me 2-(CH2)2-PhHH1-33 HH Me Me 2-(CH2)2-PhHH1-34 Me H H Me 2-(CH2)2-PhHH1-35 CO2Me H H Me 2-(CH2)2-PhHH1-36 HH H Me 2-(CH2)2-(4-F-Ph) HH1-37 HH H Me 2-(CH2)2-(4-Me-Ph) HH1-38 HH H Me 2-(CH2)2-(4-Et-Ph) HH1-39 HH H Me 2-(CH2)2-(4-CF3-Ph) HH1-40 HH H Me 2-(CH2)2-(4-MeO-Ph)HH1-41 HH H Me 2-(CH2)2-(4-EtO-Ph)HH1-42 HH H Me 2-(CH2)2-(4-MeS-Ph)HH1-43 HH H Me 2-(CH2)2-(4-cHx-Ph)HH1-44 HH H Me 2-(CH2)2-(4-Ph-Ph) HH1-45 HH H Me 2-(CH2)3-cHx HH
1-46 H H MeMe2-(CH2)3-cHx HH1-47 Me H H Me2-(CH2)3-cHx HH1-48 CO2Me H H Me2-(CH2)3-cHz HH1-49 H H H Me2-(CH2)3-(4-F-cHx)HH1-50 H H H Me2-(CH2)3-(4-Me-cHx) HH1-51 H H H Me2-(CH2)3-(4-Et-cHx) HH1-52 H H H Me2-(CH2)3-(4-CF3-cHx) HH1-53 H H H Me2-(CH2)3-(4-MeO-cHx) HH1-54 H H H Me2-(CH2)3-(4-EtO-cHx) HH1-55 H H H Me2-(CH2)3-(4-MeS-cHx) HH1-56 H H H Me2-(CH2)3-(4-cHx-cHx) HH1-57 H H H Me2-(CH2)3-(4-Ph-cHx) HH1-58 H H H Me2-(CH2)3-Ph HH1-59 H H MeMe2-(CH2)3-Ph HH1-60 Me H H Me2-(CH2)3-Ph HH1-61 CO2Me H H Me2-(CH2)3-Ph HH1-62 H H H Me2-(CH2)3-(4-F-Ph) HH1-63 H H H Me2-(CH2)3-(4-Me-Ph)HH1-64 H H H Me2-(CH2)3-(4-Et-Ph)HH1-65 H H H Me2-(CH2)3-(4-CF3-Ph) HH1-66 H H H Me2-(CH2)3-(4-MeO-Ph) HH1-67 H H H Me2-(CH2)3-(4-EtO-Ph) HH1-68 H H H Me2-(CH2)3-(4-MeS-Ph) HH1-69 H H H Me2-(CH2)3-(4-cHx-Ph) HH1-70 H H H Me2-(CH2)3-(4-Ph-Fh)HH1-71 H H H Me2-(CH2)4-cHx HH
1-72 H H Me Me2 -(CH2)4-cHx HH1-73 Me H H Me2 -(CH2)4-cHx HH1-74 CO2Me H H Me2 -(CH2)4-cHx HH1-75 H H H Me2 -(CH2)4-(4-F-cHx) HH1-76 H H H Me2 -(CH2)4-(4-Me-cHx)HH1-77 H H H Me2 -(CH2)4-(4-Et-cHx)HH1-78 H H H Me2 -(CH2)4-(4-CF3-cHx) HH1-79 H H H Me2 -(CH2)4-(4-MeO-cHx) HH1-80 H H H Me2 -(CH2)4-(4-EtO-cHx) HH1-81 H H H Me2 -(CH2)4-(4-MeS-cHx) HH1-82 H H H Me2 -(CH2)4-(4-cHx-cHx) HH1-83 H H H Me2 -(CH2)4-(4-Ph-cHx)HH1-84 H H H Me2 -(CH2)4-PhHH1-85 H H Me Me2 -(CH2)4-PhHH1-86 Me H H Me2 -(CH2)4-PhHH1-87 CO2Me H H Me2 -(CH2)4-PhHH1-88 H H H Me2 -(CH2)4-(4-F-Ph) HH1-89 H H H Me2 -(CH2)4-(4-Me-Ph) HH1-90 H H H Me2 -(CH2)4-(4-Et-Ph) HH1-91 H H H Me2 -(CH2)4-(4-CF3-Ph) HH1-92 H H H Me2 -(CH2)4-(4-MeO-Ph)HH1-93 H H H Me2 -(CH2)4-(4-EtO-Ph)HH1-94 H H H Me2 -(CH2)4-(4-MeS-Ph)HH1-95 H H H Me2 -(CH2)4-(4-cHx-Ph)HH1-96 H H H Me2 -(CH2)4-(4-Ph-Ph) HH1-97 H H H Me2 -(CH2)5-cPn HH
1-98 H H H Me 2 -(CH2)5-cHxHH1-99 H H H Me 2 -(CH2)5-cHxMe H1-100 H H H Me 2 -(CH2)5-cHxHMe1-101 H H H Me 2 -(CH2)5-cHxFH1-102 H H H Me 2 -(CH2)5-cHxHF1-103 H H MeMe 2 -(CH2)5-cHxHH1-104 Me H H Me 2 -(CH2)5-cHxHH1-105 CO2Me H H Me 2 -(CH2)5-cHxHH1-106 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-F-cHx) HH1-107 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) HH1-108 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Cl-cHx) HH1-109 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Br-cHx) HH1-110 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Me-cHx) HH1-111 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Me-cHx) HH1-112 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Et-cHx) HH1-113 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Et-cHx) HH1-114 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Pr-cHx) HH1-115 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Pr-cHx) HH1-116 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx)HH1-117 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Bu-cHx) HH1-118 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Bu-cHx) HH1-119 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-CP3-cHx) HH1-120 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-cHx) HH1-121 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-MeO-cHx)HH1-122 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx)HH1-123 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-EtO-cHx)HH
1-124 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) HH1-125 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-PrO-cHx) HH1-126 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-cHx) HH1-127 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iPrO-cHx)HH1-128 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx)HH1-129 H H H Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-cHx] HH1-130 H H H Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-cHx] HH1-131 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iBuO-cHx)HH1-132 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iBuO-cHx)HH1-133 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-cHx) HH1-134 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) HH1-135 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-EtS-cHx) HH1-136 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-EtS-cHx) HH1-137 H H H Me 2 -(CH2)5- 5-(3-PrS-cHx) HH1-138 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-PrS-cHx) HH1-139 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iPrS-cHx)HH1-140 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPrS-cHx)HH1-141 H H H Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-cHx] HH1-142 H H H Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-cHx] HH1-143 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iBuS-cHx)HH1-144 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iBuS-cHx)HH1-145 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-cHx-cHx) HH1-146 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-cHx-cHx) HH1-147 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Ph-cHx) HH1-148 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Ph-cHx) HH1-149 H H H Me 2 -(CH2)5-(2，4-diMe-cHx) HH
1-150 H H H Me 2 -(CH2)5-(3，4-diMe-cHx) HH1-151 H H H Me 2 -(CH2)5-(3，5-diMe-cHx) HH1-152 H H H Me 2 -(CH2)5-Ph HH1-153 H H H Me 2 -(CH2)5-Ph Me H1-154 H H H Me 2 -(CH2)5-Ph HMe1-155 H H H Me 2 -(CH2)5-Ph FH1-156 H H H Me 2 -(CH2)5-Ph HF1-157 H H Me Me 2 -(CH2)5-Ph HH1-158 Me H H Me 2 -(CH2)5-Ph HH1-159 CO2Me H H Me 2 -(CH2)5-Ph HH1-160 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-F-Ph) HH1-161 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-F-Ph) HH1-162 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Cl-Ph)HH1-163 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Br-Ph)HH1-164 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Me-Ph)HH1-165 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Me-Ph)HH1-166 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Et-Ph)HH1-167 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph)HH1-168 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Pr-Ph)HH1-169 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Pr-Ph)HH1-170 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iPr-Ph) HH1-171 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-Ph) HH1-172 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Bu-Ph)HH1-173 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Bu-Ph)HH1-174 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-CF3-Ph) HH1-175 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-Ph) HH
1-176 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-MeO-Ph) H H1-177 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H1-178 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-EtO-Ph) H H1-179 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H1-180 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-PrO-Ph) H H1-181 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H1-182 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iPrO-Ph) H H1-183 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-Ph) H H1-184 H H H Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-185 H H H Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-186 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iBuO-Ph) H H1-187 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iBuO-Ph) H H1-188 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) H H1-189 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H1-190 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-EtS-Ph) H H1-191 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-EtS-Ph) H H1-192 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-PrS-Ph) H H1-193 H H H Me 2 -(CH2)5-(4--PrS-Ph) H H1-194 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iPrS-Ph) H H1-195 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPrS-Ph) H H1-196 H H H Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-197 H H H Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-198 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iBuS-Ph) H H1-199 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iBuS-Ph) H H1-200 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-cHx-Ph) H H1-201 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-202 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Ph-Ph) HH1-203 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Ph-Ph) HH1-204 H H H Me 2 -(CH2)5-(2，4-diMe-Ph) HH1-205 H H H Me 2 -(CH2)5-(3，4-diMe-Ph) HH1-206 H H H Me 2 -(CH2)5-(3，5-diMe-Ph) HH1-207 H H H Me 2 -(CH2)5-Np(1) HH1-208 H H H Me 2 -(CH2)5-Np(2) HH1-209 H H H Me 2 -(CH2)5-cPnHH1-210 H H H Me 2 -(CH2)5-cHxHH1-211 H H H Me 2 -(CH2)5-cHxMe H1-212 H H H Me 2 -(CH2)6-cHxHMe1-213 H H H Me 2 -(CH2)6-cHxFH1-214 H H H Me 2 -(CH2)6-cHxHF1-215 H H Me Me 2 -(CH2)6-cHxHH1-216 Me H H Me 2 -(CH2)6-cHxHH1-217 CO2Me H H Me 2 -(CH2)6-cHxHH1-218 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-F-cHx) HH1-219 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-F-cHx) HH1-220 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Cl-cHx) HH1-221 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Br-cHx) HH1-222 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Me-cHx) HH1-223 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) HH1-224 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Et-cHx) HH1-225 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) HH1-226 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Pr-cHx) HH1-227 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Pr-cHx) HH
1-228 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) HH1-229 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Bu-cHx)HH1-230 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx)HH1-231 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-CF3-cHx) HH1-232 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-cHx) HH1-233 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-MeO-cHx) HH1-234 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) HH1-235 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-EtO-cHx) HH1-236 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) HH1-237 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-PrO-cHx) HH1-238 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) HH1-239 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-iPrO-cHx) HH1-240 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) HH1-241 H H H Me 2 -(CH2)6-[3-(2-Et-PrO)-cHx]HH1-242 H H H Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrO)-cHx]HH1-243 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-iBuO-cHx) HH1-244 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iBuO-cHx) HH1-245 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) HH1-246 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) HH1-247 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-EtS-cHx) HH1-248 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-EtS-cHx) HH1-249 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-PrS-cHx) HH1-250 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-PrS-cHx) HH1-251 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-iPrS-cHx) HH1-252 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPrS-cHx) HH1-253 H H H Me 2 -(CH2)6-[3-(2-Et-PrS)-cHx]HH
1-254 H H H Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-cHx]H H1-255 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-iBuS-cHx) H H1-256 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-cHx) H H1-257 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-cHx-cHx) H H1-258 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-cHx-cHx) H H1-259 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Ph-cHx)H H1-260 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Ph-cHx)H H1-261 H H H Me 2 -(CH2)6-(2，4-diMe-cHx) H H1-262 H H H Me 2 -(CH2)6-(3，4-diMe-cHx) H H1-263 H H H Me 2 -(CH2)6-(3，5-diMe-cHx) H H1-264 H H H Me 2 -(CH2)6-PhH H1-265 H H H Me 2 -(CH2)6-PhMeH1-266 H H H Me 2 -(CH2)6-PhH Me1-267 H H H Me 2 -(CH2)6-PhF H1-268 H H H Me 2 -(CH2)6-PhH F1-269 H H Me Me 2 -(CH2)6-PhH H1-270 Me H H Me 2 -(CH2)6-PhH H1-271 CO2Me H H Me 2 -(CH2)6-PhH H1-272 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-F-Ph) H H1-273 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-F-Ph) H H1-274 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph) H H1-275 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Ph)H H1-276 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Me-Ph) H H1-277 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H1-278 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Et-Ph) H H1-279 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H
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1-306 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-iPrS-Ph) H H1-307 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPrS-Ph) H H1-308 H H H Me 2 -(CH2)6-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-309 H H H Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-310 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-iBuS-Ph) H H1-311 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-Ph) H H1-312 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-cHx-Ph)H H1-313 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-cHx-Ph)H H1-314 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-Ph-Ph) H H1-315 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Ph-Ph) H H1-316 H H H Me 2 -(CH2)6-(2，4-diMe-Ph)H H1-317 H H H Me 2 -(CH2)6-(3，4-diMe-Ph)H H1-318 H H H Me 2 -(CH2)6-(3，5-diMe-Ph)H H1-319 H H H Me 2 -(CH2)6-Np(1) H H1-320 H H H Me 2 -(CH2)6-Np(2) H H1-321 H H H Me 2 -(CH2)7-cHx H H1-322 H H Me Me 2 -(CH2)7-cHx H H1-323 Me H H Me 2 -(CH2)7-cHx H H1-324 CO2Me H H Me 2 -(CH2)7-cHx H H1-325 H H H Me 2 -(CH2)7-(4-F-cHx) H H1-326 H H H Me 2 -(CH2)7-(4-Me-cHx)H H1-327 H H H Me 2 -(CH2)7-(4-Et-cHx)H H1-328 H H H Me 2 -(CH2)7-(4-CF3-cHx) H H1-329 H H H Me 2 -(CH2)7-(4-MeO-cHx) H H1-330 H H H Me 2 -(CH2)7-(4-EtO-cHx) H H1-331 H H H Me 2 -(CH2)7-(4-MeS-cHx) H H
1-332 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-cHx-cHx) H H1-333 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-Ph-cHx)H H1-334 HH H Me 2 -(CH2)7-PhH H1-335 HH Me Me 2 -(CH2)7-PhH H1-336 Me H H Me 2 -(CH2)7-PhH H1-337 CO2Me H H Me 2 -(CH2)7-PhH H1-338 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-F-Ph) H H1-339 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-Me-Ph) H H1-340 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-Et-Ph) H H1-341 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-CF3-Ph) H H1-342 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-MeO-Ph)H H1-343 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-EtO-Ph)H H1-344 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-MeS-Ph)H H1-345 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-cHx-Ph)H H1-346 HH H Me 2 -(CH2)7-(4-Ph-Ph) H H1-347 HH H Me 2 -(CH2)8-cHx H H1-348 HH Me Me 2 -(CH2)8-cHx H H1-349 Me H H Me 2 -(CH2)8-cHx H H1-350 CO2Me H H Me 2 -(CH2)8-cHx H H1-351 HH H Me 2 -(CH2)8-(4-F-cHx) H H1-352 HH H Me 2 -(CH2)8-(4-Me-cHx)H H1-353 HH H Me 2 -(CH2)8-(4-Et-cHx)H H1-354 HH H Me 2 -(CH2)8-(4-CF3-cHx) H H1-355 HH H Me 2 -(CH2)8-(4-MeO-cHx) H H1-356 HH H Me 2 -(CH2)8-(4-EtO-cHx) H H1-357 HH H Me 2 -(CH2)8-(4-MeS-cHx) H H
1-358 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-cHx-cHx) H H1-359 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-Ph-cHx)H H1-360 HHHMe 2 -(CH2)8-PhH H1-361 HHMe Me 2 -(CH2)8-PhH H1-362 Me HHMe 2 -(CH2)8-PhH H1-363 CO2Me HHMe 2 -(CH2)8-PhH H1-364 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-F-Ph) H H1-365 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-Me-Ph) H H1-366 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-Et-Ph) H H1-367 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-CF3-Ph) H H1-368 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-MeO-Ph)H H1-369 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-EtO-Ph)H H1-370 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-MeS-Ph)H H1-371 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-cHx-Ph)H H1-372 HHHMe 2 -(CH2)8-(4-Ph-Ph) H H1-373 HHHMe 2 -(CH2)3-O-cHx H H1-374 HHMe Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H1-375 Me HHMe 2 -(CH2)3-O-cHx H H1-376 CO2Me HHMe 2 -(CH2)3-O-cHx H H1-377 HHHMe 2 -(CH2)3-O-(4-F-cHx) H H1-378 HHHMe 2 -(CH2)3-O-(4-Me-cHx) H H1-379 HHHMe 2 -(CH2)3-O-(4-Et-cHx) H H1-380 HHHMe 2 -(CH2)3-O-(4-CF3-cHx)H H1-381 HHHMe 2 -(CH2)3-O-(4-MeO-cHx) H H1-382 HHHMe 2 -(CH2)3-O-(4-EtO-cHx) H H1-383 HHHMe 2 -(CH2)3-O-(4-MeS-cHx) H H
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1-514 HHMe Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHxH H1-515 Me HHMe 2 -(CH2)3-OCH2-cHxH H1-516 CO2Me HHMe 2 -(CH2)3-OCH2-cHxH H1-517 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-F-cHx) H H1-518 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H1-519 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H1-520 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-cHx) H H1-521 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-cHx)H H1-522 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-cHx)H H1-523 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeS-cHx)H H1-524 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-cHx)H H1-525 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-cHx) H H1-526 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H1-527 HHMe Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H1-528 Me HHMe 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H1-529 CO2Me HHMe 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H1-530 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph) H H1-531 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph) H H1-532 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-Ph) H H1-533 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph)H H1-534 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H1-535 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph) H H1-536 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeS-Ph) H H1-537 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-Ph) H H1-538 HHHMe 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-Ph) H H1-539 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-cPnH H
1-540 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H1-541 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx Me H1-542 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H Me1-543 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx F H1-544 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H F1-545 HH Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H1-546 Me H H Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H1-547 CO2Me H H Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H1-548 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-F-cHx) H H1-549 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-F-cHx) H H1-550 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Cl-cHx) H H1-551 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-cHx) H H1-552 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Me-cHx) H H1-553 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me-cHx) H H1-554 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-cHx) H H1-555 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-cHx) H H1-556 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-cHx) H H1-557 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-cHx) H H1-558 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-cHx) H H1-559 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-cHx) H H1-560 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-CHx) H H1-561 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-cHx)H H1-562 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-cHx)H H1-563 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-cHx) H H1-564 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-cHx) H H1-565 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1-566 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-cHx) H H1-567 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-cHx) H H1-568 HHHMe 2 -(CH2)4-OC-(4-PrO-cHx) H H1-569 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H1-570 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2(4-iPrO-cHx) H H1-571 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2--Et-PrO)-cHx] H H1-572 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-cHx]H H1-573 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H1-574 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H1-575 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-cHx) H H1-576 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-cHx) H H1-577 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-cHx) H H1-578 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-cHx) H H1-579 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-cHx) H H1-580 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrS-cHx) H H1-581 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H1-582 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-cHx) H H1-583 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS)-cHx]H H1-584 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-cHx]H H1-585 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H1-586 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-cHx) H H1-587 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-cHx) H H1-588 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-cHx) H H1-589 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-cHx)H H1-590 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-cHx)H H1-591 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(2，4-diMe-cHx) H H
1-592 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3，4-diMe-cHx)H1-593 HH H Me 2 -(CH2)4-0CH2-(3，5-diMe-cHx) H H1-594 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H1-595 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph Me H1-596 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H Me1-597 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph F H1-598 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H F1-599 HH Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H1-600 Me H H Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H1-601 CO2Me H H Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H1-602 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-F-Ph)H H1-603 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-F-Ph)H H1-604 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-C1-Ph) H H1-605 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-Ph) H H1-606 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Me-Ph) H H1-607 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me-Ph) H H1-608 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-Ph) H H1-609 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bt-Ph) H H1-610 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-Ph) H H1-611 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-Ph) H H1-612 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPr-Ph) H H1-613 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-Ph) H H1-614 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-Ph) H H1-615 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-Ph) H H1-616 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-Ph) H H1-617 HH H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-618 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-Ph) H H1-619 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-Ph) H H1-620 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-Ph) H H1-621 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-Ph) H H1-622 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-Ph) H H1-623 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-Ph) H H1-624 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H1-625 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H1-626 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-627 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-628 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-Ph) H H1-629 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-Ph) H H1-630 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-Ph) H H1-631 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-Ph) H H1-632 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-Ph) H H1-633 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-Ph) H H1-634 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-Ph) H H1-635 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrS-Ph) H H1-636 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H1-637 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-Ph) H H1-638 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-639 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-640 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H1-641 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H1-642 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-Ph) H H1-643 HHHMe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-644 HHHMe2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-Ph) H H1-645 HHHMe2 -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-Ph) H H1-646 HHHMe2 -(CH2)4-OCH2-(2，4-diMe-Ph)H H1-647 HHHMe2 -(CH2)4-OCH2-(3，4-diMe-Ph)H H1-648 HHHMe2 -(CH2)4-OCH2-(3，5-diMe-Ph)H H1-649 HHHMe2 -(CH2)5-OCH2-cHx H H1-650 HHHMe2 -(CH2)5-OCH2-PhH H1-651 HHHMe2 -(CH2)6-OCH2-cHx H H1-652 HHHMe2 -(CH2)6-OCH2-PhH H1-653 HHHMe2 -CH＝CH-cHxH H1-654 HHHMe2 -CH＝CH-Ph H H1-655 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)2-cHx H H1-656 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)2-Ph H H1-657 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx H H1-658 HHMe Me2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx H H1-659 Me HHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx H H1-660 CO2Me HHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx H H1-661 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-F-cHx)H H1-662 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H1-663 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-t-cHx)H H1-664 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H1-665 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H1-666 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H1-667 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H1-668 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H1-669 HHHMe2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-Ph-cHx) H H
1-670 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-Ph HH1-671 H H Me Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-Ph HH1-672 Me H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-Ph HH1-673 CO2Me H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-Ph HH1-674 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-F-Ph) HH1-675 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-Me-Ph)HH1-676 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-Et-Ph)HH1-677 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-CH2-Ph) HH1-678 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-MeO-Ph) HH1-679 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-EtO-Ph) HH1-680 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-MeS-Ph) HH1-681 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-cHx-Ph) HH1-682 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-(4-Ph-Ph)HH1-683 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-684 H H Me Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-685 Me H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-686 CO2Me H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-687 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-F-cHx)HH1-688 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-Me-cHx) HH1-689 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-Et-cHx) HH1-690 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-CF3-cHx) HH1-691 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-MeO-cHx) HH1-692 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-EtO-cHx) HH1-693 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-MeS-cHx) HH1-694 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-cHx-cHx) HH1-695 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-Ph-cHx) HH
1-696 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhH H1-697 H H Me Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhH H1-698 MeH H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhH H1-699 CO2MeH H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhH H1-700 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-F-Ph) H H1-701 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H1-702 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H1-703 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H1-704 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-MeO-Ph)H H1-705 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-EtO-Ph)H H1-706 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-MeS-Ph)H H1-707 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-cHx-Ph)H H1-708 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H1-709 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)5-cHx H H1-710 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)5-PhH H1-711 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)6-cHx H H1-712 H H H Me 2 -CH＝CH-(CH2)5-PhH H1-713 H H H Me 2 -C＝C-CH2O-cHxH H1-714 H H H Me 2 -C＝C-CH2O-Ph H H1-715 H H H Me 2 -C＝C-(CH2)2O-cHxH H1-716 H H H Me 2 -C＝C-(CH2)2O-Ph H H1-717 H H H Me 2 -C≡C-cHx H H1-718 H H Me Me 2 -C≡C-cHx H H1-719 MeH H Me 2 -C≡C-cHx H H1-720 CO2MeH H Me 2 -C≡C-cHx H H1-721 H H H Me 2 -C≡C-(4-F-cHx)H H
1-722 HHHMe2 -C≡C-(4-Me-cHx)H H1-723 HHHMe2 -C≡C-(4-Et-cHx)H H1-724 HHHMe2 -C≡C-(4-CF3-cHx) H H1-725 HHHMe2 -C≡C-(4-MeO-cHx) H H1-726 HHHMe2 -C≡C-(4-tO-cHx)H H1-727 HHHMe2 -C≡C-(4-MeS-cHx) H H1-728 HHHMe2 -C≡C-(4-cHx-cHx) H H1-729 HHHMe2 -C≡C-(4-Ph-cHx)H H1-730 HHHMe2 -C≡C-PhH H1-731 HHMe Me2 -C≡C-PhH H1-732 Me HHMe2 -C≡C-PhH H1-733 CO2Me HHMe2 -C≡C-PhH H1-734 HHHMe2 -C≡C-(4-F-Ph) H H1-735 HHHMe2 -C≡C-(4-Me-Ph) H H1-736 HHHMe2 -C≡C-(4-Pr-Ph) H H1-737 HHHMe2 -C≡C-(4-Bu-Ph) H H1-738 HHHMe2 -C≡C-(4-MeO-Ph)H H1-739 HHHMe2 -C≡C-(4-EtO-Ph)H H1-740 HHHMe2 -C≡C-(4-PrO-Ph)H H1-741 HHHMe2 -C≡C-(4-cHx-Ph)H H1-742 HHHMe2 -C≡C-(4-Ph-Ph) H H1-743 HHHMe2 -C≡C-(CH2)2-cHx H H1-744 HHMe Me2 -C≡C-(CH2)2-cHx H H1-745 Me HHMe2 -C≡C-(CH2)2-cHx H H1-746 CO2Me HHMe2 -C≡C-(CH2)2-cHx H H1-747 HHHMe2 -C≡C-(CH2)2-(4-F-cHx)H H
1-748 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Me-cHx) H H1-749 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Et-cHx) H H1-750 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-CF3-cHx) H H1-751 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-MeO-cHx)H H1-752 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-EtO-cHx)H H1-753 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-MeS-cHx)H H1-754 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-cHx-cHx)H H1-755 HHHM 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Ph-cHx) H H1-756 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-Ph H H1-757 HHMe Me 2 -C≡C-(CH2)2-Ph H H1-758 Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)2-Ph H H1-759 CO2Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)2-Ph H H1-760 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-F-Ph) H H1-761 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Me-Ph) H H1-762 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Et-Ph) H H1-763 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-CF3-Ph)H H1-764 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-MeO-Ph) H H1-765 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-EtO-Ph) H H1-766 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-MeS-Ph) H H1-767 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-cHx-Ph) H H1-768 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Ph-Ph) H H1-769 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-cPnH H1-770 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-cHxH H1-771 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-cHxMe H1-772 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-cHxH Me1-773 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-cHxF H
1-774 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-cHx H F1-775 HHMe Me 2 -C≡C-(CH2)3-cHx H H1-776 Me HH Me 2 -C≡C-(CH2)3-cHx H H1-777 CO2Me HH Me 2 -C≡C-(CH2)3-cHx H H1-778 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-F-cHx) H H1-779 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-F-cHx) H H1-780 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Cl-cHx) H H1-781 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Br-cHx) H H1-782 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Me-cHx) H H1-783 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H1-784 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Et-cHx) H H1-785 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H1-786 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Pr-cHx) H H1-787 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Pr-cHx) H H1-788 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPr-cHx) H H1-789 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Bu-cHx) H H1-790 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Bu-cHx) H H1-791 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-CF3-cHx)H H1-792 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-CF3-cHx)H H1-793 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-MeO-cHx) H H1-794 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H1-795 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-EtO-cHx) H H1-796 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H1-797 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-PrO-cHx) H H1-798 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(4-PrO-cHx) H H1-799 HHH Me 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iPrO-cHx)H H
1-800 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) H H1-801 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrO)-cHx]H H1-802 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrO)-cix]H H1-803 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iBuO-cHx) H H1-804 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iBuO-cHx) H H1-805 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H1-806 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H1-807 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-EtS-cHx) H H1-808 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-EtS-cHx) H H1-809 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-PrS-cHx) H H1-810 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4--PrS-cHx) H H1-811 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iPrS-cHx) H H1-812 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPrS-cHx) H H1-813 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-cHx]H H1-814 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrS)-cHx]H H1-815 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iBuS-cHx) H H1-816 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iBuS-cHx) H H1-817 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-cHx-cHx) H H1-818 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H1-819 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Ph-cHx)H H1-820 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Ph-cHx)H H1-821 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(2，4-diMe-cHx) H H1-822 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4-diMe-cHx) H H1-823 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，5-diMe-cHx) H H1-824 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-PhH H1-825 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-PhMe H
1-826 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-PhH Me1-827 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-PhF H1-828 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-PhH F1-829 HHMe Me 2 -C≡C-(CH2)3-PhH H1-830 Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)3-PhH H1-831 CO2Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)3-PhH H1-832 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-F-Ph) H H1-833 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-F-Ph) H H1-834 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Cl-Ph) H H1-835 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Br-Ph) H H1-836 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Me-Ph) H H1-837 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H1-838 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Et-Ph) H H1-839 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H1-840 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Pr-Ph) H H1-841 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Pr-Ph) H H1-842 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iPr-Ph)H H1-843 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPr-Ph)H H1-844 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Bu-Ph) H H1-845 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Bu-Ph) H H1-846 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-CF3-Ph) H H1-847 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H1-848 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-MeO-Ph)H H1-849 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-MeO-Ph)H H1-850 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-EtO-Ph)H H1-851 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-EtO-Ph)H H
1-852 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-PrO-Ph) H H1-853 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-PrO-Ph) H H1-854 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iPrO-Ph) H H1-855 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPr-O-Ph)H H1-856 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-857 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-858 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iBuO-Ph) H H1-859 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iBuO-Ph) H H1-860 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H1-861 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Me S-Ph) H H1-862 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-EtS-Ph) H H1-863 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-EtS-Ph) H H1-864 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-PrS-Ph) H H1-865 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-PrS-Ph) H H1-866 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iPrS-Ph) H H1-867 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPrS-Ph) H H1-868 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-869 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-870 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-iBuS-Ph) H H1-871 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iBuS-Ph) H H1-872 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-cHx-Ph) H H1-873 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-cHx-Ph) H H1-874 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Ph-Ph) H H1-875 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Ph-Ph) H H1-876 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(2，4-diMe-Ph) H H1-877 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4-diMe-Ph) H H
1-878 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，5-diMe-Ph) H H1-879 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)3-Np(1) H H1-880 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)3-Np(2) H H1-881 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cPn H H1-882 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H H1-883 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cHx Me H1-884 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H Me1-885 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cHx F H1-886 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H F1-887 HH Me Me 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H H1-888 Me H HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H H1-889 CO2Me H HMe 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H H1-890 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-F-cHx) H H1-891 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-F-cHx) H H1-892 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Cl-cHx) H H1-893 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H1-894 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Me-cHx) H H1-895 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H1-896 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Et-cHx) H H1-897 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H1-898 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Pr-cHx) H H1-899 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Pr-cHx) H H1-900 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H1-901 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Bu-cHx) H H1-902 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Bu-cHx) H H1-903 HH HMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-CF3-cHx)H H
1-904 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H1-905 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-MeO-cHx)H H1-906 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeO-cHx)H H1-907 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-EtO-cHx)H H1-908 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-EtO-cHx)H H1-909 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-PrO-cHx)H H1-910 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-PrO-cHx)H H1-911 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iPrO-cHx) H H1-912 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-cHx) H H1-913 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H1-914 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H1-915 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iBuO-cHx) H H1-916 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iBuO-cHx) H H1-917 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-MeS-cHx)H H1-918 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeS-cHx)H H1-919 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-EtS-cHx)H H1-920 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-EtS-cHx)H H1-921 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-PrS-cHx)H H1-922 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-PrS-cHx)H H1-923 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iPrS-cHx) H H1-924 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPrS-cHx) H H1-925 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H1-926 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H1-927 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iBuS-cHx) H H1-928 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iBuS-cHx) H H1-929 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-cHx-cHx)H H
1-930 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-cHx-cHx)H H1-931 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Ph-cHx) H H1-932 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H1-933 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(2，4-diMe-cHx)H H1-934 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3，4-diMe-cHx)H H1-935 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3，5-diMe-cHx)H H1-936 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph H H1-937 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph Me H1-938 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph H Me1-939 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph F H1-940 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph H F1-941 HH Me Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph H H1-942 Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph H H1-943 CO2Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)4-Ph H H1-944 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-F-Ph) H H1-945 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-F-Ph) H H1-946 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H1-947 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H1-948 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H1-949 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H1-950 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Et-Ph) H H1-951 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H1-952 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Pr-Ph) H H1-953 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Pr-Ph) H H1-954 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iPr-Ph) H H1-955 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPr-Ph) H H
1-956 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Bu-Ph)H H1-957 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Bu-Ph)H H1-958 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H1-959 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H1-960 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H1-961 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H1-962 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-EtO-Ph) H H1-963 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H1-964 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-PrO-Ph) H H1-965 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H1-966 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iPrO-Ph) H H1-967 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-Ph) H H1-968 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO)-Ph]H H1-969 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-Ph]H H1-970 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iBuO-Ph) H H1-971 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iBuO-Ph) H H1-972 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-MeS-Ph) H H1-973 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H1-974 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-EtS-Ph) H H1-975 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-EtS-Ph) H H1-976 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-PrS-Ph) H H1-977 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-PrS-Ph) H H1-978 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iPrS-Ph) H H1-979 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPrS-Ph) H H1-980 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrS)-Ph]H H1-981 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-Ph]H H
1-982 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-iBuS-Ph) H H1-983 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iBuS-Ph) H H1-984 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-cHx-Ph) H H1-985 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H1-986 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3-Ph-Ph)H H1-987 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Ph-Ph)H H1-988 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(2，4-diMe-Ph) H H1-989 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3，4-diMe-Ph) H H1-990 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-(3，5-diMe-Ph) H H1-991 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-Np(1)H H1-992 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)4-Np(2)H H1-993 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-cHx H H1-994 HHMe Me 2 -C≡C-(CH2)5-cHx H H1-995 Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)5-cHx H H1-996 CO2Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)5-cHx H H1-997 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-F-cHx)H H1-998 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-Me-cHx) H H1-999 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H1-1000 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H1-1001 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H1-1002 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H1-1003 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H1-1004 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H1-1005 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H1-1006 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)5-Ph H H1-1007 HHMe Me 2 -C≡C-(CH2)5-Ph H H
1-1008 Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)5-Ph H H1-1009 CO2Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)5-Ph H H1-1010 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-F-Ph) H H1-1011 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-Me-Ph)H H1-1012 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-Et-Ph)H H1-1013 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H1-1014 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H1-1015 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H1-1016 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H1-1017 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H1-1018 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)5-(4-Ph-Ph)H H1-1019 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-cHx H H1-1020 HH Me Me 2 -C≡C-(CH2)6-cHx H H1-1021 Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)6-cHx H H1-1022 CO2Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)6-cHx H H1-1023 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-F-cHx)H H1-1024 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-Me-cHx) H H1-1025 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-Et-cHx) H H1-1026 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-CF3-cHx) H H1-1027 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H1-1028 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H1-1029 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H1-1030 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-cHx-cHx) H H1-1031 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-Ph-cHx) H H1-1032 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-Ph H H1-1033 HH Me Me 2 -C≡C-(CH2)6-Ph H H
1-1034 Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)6-Ph H H1-1035 CO2Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)6-Ph H H1-1036 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-F-Ph)H H1-1037 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-Me-Ph) H H1-1038 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-Et-Ph) H H1-1039 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H1-1040 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H1-1041 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H1-1042 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H1-1043 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-cHx-Ph) H H1-1044 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)6-(4-Ph-Ph) H H1-1045 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-cHx H H1-1046 HH Me Me 2 -C≡C-CH2-O-cHx H H1-1047 Me H H Me 2 -C≡C-CH2-O-cHx H H1-1048 CO2Me H H Me 2 -C≡C-CH2-O-cHx H H1-1049 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-F-cHx) H H1-1050 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-Me-cHx)H H1-1051 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-t-cHx) H H1-1052 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-CF3-cHx) H H1-1053 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-MeO-cHx) H H1-1054 HH H Me 2 -C≡C-CH2-C-(4-EtO-cHx) H H1-1055 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-MeS-cHx) H H1-1056 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-cHx-cHx) H H1-1057 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-Ph-cHx)H H1-1058 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-PhH H1-1059 HH Me Me 2 -C≡C-CH2-O-PhH H
1-1060 Me HHMe 2 -C≡C-CH2-O-Ph H H1-1061 CO2Me HHMe 2 -C≡C-CH2-O-Ph H H1-1062 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-F-Ph) H H1-1063 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-Me-Ph)H H1-1064 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-Et-Ph)H H1-1065 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-CF3-Ph) H H1-1066 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-MeO-Ph) H H1-1067 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-EtO-Ph) H H1-1068 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-MeS-Ph) H H1-1069 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-cHx-Ph) H H1-1070 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-Ph-Ph)H H1-1071 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cPn H H1-1072 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H H1-1073 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx Me H1-1074 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H Me1-1075 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx F H1-1076 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H F1-1077 HHMe Me 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H H1-1078 Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H H1-1079 CO2Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H H1-1080 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-F-cHx) H H1-1081 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-F-cHx) H H1-1082 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-cHx)H H1-1083 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Br-cHx)H H1-1084 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Me-cHx)H H1-1085 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Me-cHx)H H
1-1086 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Et-cHx) H H1-1087 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Et-cHx) H H1-1088 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Pr-cHx) H H1-1089 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-cHx) H H1-1090 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-cHx) H H1-1091 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Bu-cHx) H H1-1092 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H1-1093 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-CF3-cHx)H H1-1094 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-cHx)H H1-1095 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-MeO-cHx) H H1-1096 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-cHx) H H1-1097 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-EtO-cHx) H H1-1098 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-cHx) H H1-1099 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-PrO-cHx) H H1-1100 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) H H1-1101 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrO-cHx)H H1-1102 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx)H H1-1103 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H1-1104 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H1-1105 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuO-cHx)H H1-1106 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuO-cHx)H H1-1107 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) H H1-1108 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx) H H1-1109 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-EtS-cHx) H H1-1110 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-EtS-cHx) H H1-1111 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-PrS-cHx) H H
1-1112 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-PrS-cHx) H H1-1113 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrS-cHx)H H1-1114 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrS-cHx)H H1-1115 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H1-1116 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H1-1117 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuS-cHx)H H1-1118 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuS-cHx)H H1-1119 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-cHx-cHx) H H1-1120 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-cHx-cHx) H H1-1121 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Ph-cHx) H H1-1122 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Ph-cHx) H H1-1123 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(2，4-diMe-cHx) H H1-1124 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，4-diMe-cHx) H H1-1125 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，5-diMe-cHx) H H1-1126 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H1-1127 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph Me H1-1128 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H Me1-1129 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph F H1-1130 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H F1-1131 HHMe Me 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H1-1132 Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H1-1133 CO2Me HHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H1-1134 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-F-Ph)H H1-1135 HHHMe 2 -C＝C-(CH2)2O-(4-F-Ph)H H1-1136 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-Ph) H H1-1137 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Br-Ph) H H
1-1138 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Me-Ph) H H1-1139 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Me-Ph) H H1-1140 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Et-Ph) H H1-1141 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Et-Ph) H H1-1142 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Pr-Ph) H H1-1143 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) H H1-1144 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iPr-Ph) H H1-1145 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H1-1146 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Bu-Ph) H H1-1147 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-Ph) H H1-1148 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-CF3-Ph)H H1-1149 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-Ph)H H1-1150 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-MeO-Ph) H H1-1151 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph) H H1-1152 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-EtO-Ph) H H1-1153 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H1-1154 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-PrO-Ph) H H1-1155 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H1-1156 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrO-Ph)H H1-1157 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-Ph)H H1-1158 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-1159 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H1-1160 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuO-Ph)H H1-1161 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuO-Ph)H H1-1162 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-MeS-Ph) H H1-1163 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-Ph) H H
1-1164 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-EtS-Ph) H H1-1165 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-EtS-Ph) H H1-1166 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-PrS-Ph) H H1-1167 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-PrS-Ph) H H1-1168 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrS-Ph) H H1-1169 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrS-Ph) H H1-1170 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-1171 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H1-1172 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuS-Ph) H H1-1173 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuS-Ph) H H1-1174 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-cHx-Ph) H H1-1175 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-cHx-Ph) H H1-1176 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-Ph-Ph) H H1-1177 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Ph-Ph) H H1-1178 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(2，4-diMe-Ph) H H1-1179 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，4-diMe-Ph) H H1-1180 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，5-diMe-Ph) H H1-1181 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)3O-cHx H H1-1182 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)3O-Ph H H1-1183 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4O-cHx H H1-1184 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4O-Ph H H1-1185 HH H Me 2 -C≡C-CH2-OCH2-cHxH H1-1186 HH Me Me 2 -C≡C-CH2-OCH2-cHxH H1-1187 Me H H Me 2 -C≡C-CH2-OCH2-cHxH H1-1188 CO2Me H H Me 2 -C≡C-CH2-OCH2-cHxH H1-1189 HH H Me 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1190 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2(4-Me-cHx)H H1-1191 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2(4-Bt-cHx)H H1-1192 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H1-1193 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H1-1194 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H1-1195 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeS-cHx) H H1-1196 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H1-1197 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-Ph-cHx) H H1-1198 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-Ph H H1-1199 HHMe Me 2 -C≡C-CH2-OCH2-Ph H H1-1200 Me HHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-Ph H H1-1201 CO2Me HHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-Ph H H1-1202 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-F-Ph) H H1-1203 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-Me-Ph)H H1-1204 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-Et-Ph)H H1-1205 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H1-1206 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H1-1207 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H1-1208 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H1-1209 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H1-1210 HHHMe 2 -C≡C-CH2-OCH2-(4-Ph-Ph)H H1-1211 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cPn H H1-1212 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx H H1-1213 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx Me H1-1214 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx H Me1-1215 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx F H
1-1216 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx H F1-1217 H H Me Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-CH2-cHx H H1-1218 MeH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx H H1-1219 CO2MeH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx H H1-1220 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2(3-F-cHx) H H1-1221 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-F-cHx)H H1-1222 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Cl-cHx) H H1-1223 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Br-cHx) H H1-1224 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Me-cHx) H H1-1225 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx) H H1-1226 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Et-cHx) H H1-1227 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Et-cHx) H H1-1228 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Pr-cHx) H H1-1229 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-cHx) H H1-1230 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPr-cHx) H H1-1231 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Bu-cHx) H H1-1232 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-cHx) H H1-1233 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-cHx) H H1-1234 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H1-1235 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeO-cHx) H H1-1236 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H1-1237 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtO-cHx) H H1-1238 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H1-1239 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrO-cHx) H H1-1240 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrO-cHx) H H1-1241 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H
1-1242 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-cHx) HH1-1243 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrO)cHx] HH1-1244 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrO)cHx] HH1-1245 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuO-cHx) HH1-1246 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-cHx) HH1-1247 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-cHx) HH1-1248 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-cHx) HH1-1249 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtS-cHx) HH1-1250 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtS-cHx) HH1-1251 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-cHx) HH1-1252 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-cHx) HH1-1253 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-cHx) HH1-1254 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-cHx) HH1-1255 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrS)cHx] HH1-1256 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrS)cHx] HH1-1257 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-cHx) HH1-1258 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-cH) HH1-1259 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-cHx) HH1-1260 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-cHx) HH1-1261 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Ph-cHx)HH1-1262 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-cHx)HH1-1263 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(2，4-diMe-cHx) HH1-1264 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3，4-diMe-cHx) HH1-1265 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3，5-diMe-cHx) HH1-1266 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-PhHH1-1267 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-PhMe H
1-1268 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-PhHMe1-1269 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-PhFH1-1270 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-PhHF1-1271 H H Me Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-CH2-Ph HH1-1272 Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-PhHH1-1273 CO2Me H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-PhHH1-1274 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-F-Ph) HH1-1275 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-F-Ph) HH1-1276 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Cl-Ph) HH1-1277 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Br-Ph) HH1-1278 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Me-Ph) HH1-1279 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) HH1-1280 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Et-Ph) HH1-1281 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Et-Ph) HH1-1282 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Pr-Ph) HH1-1283 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-Ph) HH1-1284 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPr-Ph)HH1-1285 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPr-Ph)HH1-1286 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Bu-Ph) HH1-1287 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-Ph) HH1-1288 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-Ph) HH1-1289 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-Ph) HH1-1290 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeO-Ph)HH1-1291 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph)HH1-1292 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtO-Ph)HH1-1293 H H H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-Ph)HH
1-1294 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrO-Ph) HH1-1295 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrO-Ph) HH1-1296 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrO-Ph)HH1-1297 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-Ph)HH1-1298 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrO)Ph] HH1-1299 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrO)Ph] HH1-1300 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuO-Ph)HH1-1301 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-Ph)HH1-1302 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-Ph) HH1-1303 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-Ph) HH1-1304 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtS-Ph) HH1-1305 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtS-Ph) HH1-1306 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-Ph) HH1-1307 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-Ph) HH1-1308 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-Ph)HH1-1309 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-Ph)HH1-1310 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrS)Ph] HH1-1311 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrS)Ph] HH1-1312 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-Ph)HH1-1313 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-Ph)HH1-1314 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-Ph) HH1-1315 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph) HH1-1316 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Ph-Ph) HH1-1317 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph) HH1-1318 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(2，4-diMe-Ph) HH1-1319 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3，4-diMe-Ph) HH
1-1320 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3，5-diMe-Ph) H H1-1321 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)3-OCH2-cHxH H1-1322 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)3-OCH2-Ph H H1-1323 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-OCH2-cHxH H1-1324 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)4-OCH2-Ph H H1-1325 HH H Me 2 -CO-CH2-(4-cHx-Ph) H H1-1326 HH H Me 2 -CO-CH2-(4-Ph-Ph) H H1-1327 HH H Me 2 -CO-(CH2)2-cHxH H1-1328 HH H Me 2 -CO-(CH2)2-Ph H H1-1329 HH H Me 2 -CO-(CH2)3-cHxH H1-1330 HH H Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H1-1331 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-cHxH H1-1332 HH MeMe 2 -CO-(CH2)4-cHxH H1-1333 Me H H Me 2 -CO-(CH2)4-cHxH H1-1334 CO2Me H H Me 2 -CO-(CH2)4-cHxH H1-1335 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-F-cHx) H H1-1336 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H1-1337 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H1-1338 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H1-1339 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeO-cH x) H H1-1340 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-EtO-cHx)H H1-1341 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeS-cHx)H H1-1342 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-cHx)H H1-1343 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H1-1344 HH H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H1-1345 HH MeMe 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1346 Me HH Me 2 -CO-(CH2)4-Ph HH1-1347 CO2Me HH Me 2 -CO-(CH2)4-Ph HH1-1348 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-F-Ph) HH1-1349 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph) HH1-1350 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph) HH1-1351 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)HH1-1352 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph) HH1-1353 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph) HH1-1354 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph) HH1-1355 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph) HH1-1356 HHH Me 2 -CO-(CH2)4-(4--Ph-Ph) HH1-1357 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-1358 HHMe Me 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-1359 Me HH Me 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-1360 CO2Me HH Me 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-1361 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-F-cHx) HH1-1362 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Me-cHx) HH1-1363 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Et-cHx) HH1-1364 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-CF3-cHx) HH1-1365 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-MeO-cHx)HH1-1366 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-EtO-cHx)HH1-1367 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-MeS-cHx)HH1-1368 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-cHx-cHx)HH1-1369 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Ph-cHx) HH1-1370 HHH Me 2 -CO-(CH2)5-Ph HH1-1371 HHMe Me 2 -CO-(CH2)5-Ph HH
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1-1398 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-cHx) HH1-1399 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-cHx) HH1-1400 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph HH1-1401 H H Me Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph HH1-1402 MeH H Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph HH1-1403 CO2MeH H Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph HH1-1404 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-F-Ph) HH1-1405 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Me-Ph)HH1-1406 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Et-Ph)HH1-1407 H H H Me 2 -CO-(CH2)2--O-(4-CF3-Ph) HH1-1408 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeO-Ph) HH1-1409 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-EtO-Ph) HH1-1410 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-Ph) HH1-1411 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-Ph) HH1-1412 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-Ph)HH1-1413 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cPn HH1-1414 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx HH1-1415 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx Me H1-1416 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx HMe1-1417 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx FH1-1418 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx HF1-1419 H H Me Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx HH1-1420 MeH H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx HH1-1421 CO2MeH H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx HH1-1422 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-F-cHx)HH1-1423 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-F-cHx)HH
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1-1605 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(2，4-diMe-cHx) HH1-1606 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3，4-diMe-cHx) HH1-1607 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3，5-diMe-cHx) HH1-1608 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph HH1-1609 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph Me H1-1610 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph HMe1-1611 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph PH1-1612 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph HF1-1613 H H Me Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph HH1-1614 MeH H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph HH1-1615 CO2MeH H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph HH1-1616 H H H Me 2 -CC-(CH2)3-OCH2-(3-F-Ph)HH1-1617 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph)HH1-1618 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Cl-Ph) HH1-1619 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Br-Ph) HH1-1620 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Me-Ph) HH1-1621 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph) HH1-1622 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Et-Ph) HH1-1623 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Et-Ph) HH1-1624 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Pr-Ph) HH1-1625 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr-Ph) HH1-1626 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPr-Ph) HH1-1627 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPr-Ph) HH1-1628 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Bu-Ph) HH1-1629 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu-Ph) HH1-1630 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-CF3-Ph) HH
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1-1865 H H H Et 2 -(CH2)6-(2，4-diMe-Ph) HH1-1866 H H H Et 2 -(CH2)6-(3，4-diMe-Ph) HH1-1867 H H H Et 2 -(CH2)6-(3，5-diMe-Ph) HH1-1868 H H H Et 2 -(CH2)7-cHx HH1-1869 H H H Et 2 -(CH2)7-Ph HH1-1870 H H H Et 2 -CH＝CH-cHxHH1-1871 H H H Et 2 -CH＝CH-Ph HH1-1872 H H H Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx HH1-1873 H H Me Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx HH1-1874 MeH H Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx HH1-1875 CO2MeH H Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHx HH1-1876 H H H Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-PhHH1-1877 H H Me Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-PhHH1-1878 MeH H Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-PhHH1-1879 CO2MeH H Et 2 -CH＝CH-(CH2)3-PhHH1-1880 H H H Et 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-1881 H H Me Et 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-1882 MeH H Et 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-1883 CO2MeH H Et 2 -CH＝CH(CH2)4-cHxHH1-1884 H H H Et 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhHH1-1885 H H Me Et 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhHH1-1886 MeH H Et 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhHH1-1887 CO2MeH H Et 2 -CH＝CH-(CH2)4-PhHH1-1888 H H H Et 2 -CH＝C-CH2O-cHx HH1-1889 H H H Et 2 -CH＝CH-CH2O-Ph HH1-1890 H H H Et 2 -CH＝CH-(CH2)2O-cHx HH
1-1891 H H H Et 2 -CH＝CH-(CH2)2O-Ph HH1-1892 H H H Et 2 -C≡C-CH2-cHxHH1-1893 H H Me Et 2 -C≡C-CH2-cHxHH1-1894 MeH H Et 2 -C≡C-CH2-cHxHH1-1895 CO2MeH H Et 2 -C≡C-CH2-cHxHH1-1896 H H H Et 2 -C≡C-CH2-Ph HH1-1897 H H Me Et 2 -C≡C-CH2-Ph HH1-1898 MeH H Et 2 -C≡C-CH2-Ph HH1-1899 CO2MeH H Et 2 -C≡C-CH2-Ph HH1-1900 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH1-1901 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH1-1902 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH1-1903 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH1-1904 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH1-1905 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH1-1906 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH1-1907 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH1-1908 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cPnHH1-1909 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHH1-1910 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxMe H1-1911 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHMe1-1912 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxFH1-1913 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHF1-1914 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHH1-1915 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHH1-1916 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHH
1-1917 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-F-cHx)HH1-1918 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Cl-cHx) HH1-1919 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Br-cHx) HH1-1920 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Me-cHx) HH1-1921 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Et-cHx) HH1-1922 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Pr-cHx) HH1-1923 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPr-cHx) HH1-1924 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Bu-cHx) HH1-1925 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-CF3-cHx) HH1-1926 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-MeO-cHx) HH1-1927 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-EtO-cHx) HH1-1928 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-PrO-cHx HH1-1929 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) HH1-1930 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(3-MeS-cHx) HH1-1931 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(4-MeS-cHx) HH1-1932 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(2，4-diMe-cHx) HH1-1933 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4-diMe-cHx) HH1-1934 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-(3，5-diMe-cHx) HH1-1935 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph HH1-1936 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph Me H1-1937 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph HMe1-1938 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph FH1-1939 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph HF1-1940 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph HH1-1941 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph HH1-1942 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)3-Ph HH
1-1943 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-F-Ph)HH1-1944 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-Cl-Ph) HH1-1945 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-Bt-Ph) HH1-1946 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-Me-Ph) HH1-1947 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-Et-Ph) HH1-1948 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-Pr-Ph) HH1-1949 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-iPr-Ph) HH1-1950 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-Bu-Ph) HH1-1951 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-CF3-Ph) HH1-1952 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-MeO-Ph) HH1-1953 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-EtO-Ph) HH1-1954 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-PrO-Ph) HH1-1955 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-iPrO-Ph) HH1-1956 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(3-MeS-Ph) HH1-1957 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(4-MeS-Ph) HH1-1958 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(2，4-diMe-Ph) HH1-1959 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(3，4-diMe-Ph) HH1-1960 H HH Et2-C≡C-(CH2)3-(3，5-diMe-Ph) HH1-1961 H HH Et2-C≡C-(CH2)4-cPn HH1-1962 H HH Et2-C≡C-(CH2)4-cHx HH1-1963 H HH Et2-C≡C-(CH2)4-cHx Me H1-1964 H HH Et2-C≡C-(CH2)4-cHx HMe1-1965 H HH Et2-C≡C-(CH2)4-cHx FH1-1966 H HH Et2-C≡C-(CH2)4-cHx HF1-1967 H HMe Et2-C≡C-(CH2)4-cHx HH1-1968 Me HH Et2-C≡C-(CH2)4-cHx HH
1-1969 CO2MeHH Et 2 -C≡C-(CH2)4-cHx HH1-1970 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-F-cHx)HH1-1971 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Cl-cHx) HH1-1972 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Br-cHx) HH1-1973 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Me-cHx) HH1-1974 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Et-cHx) HH1-1975 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Pr-cHx) HH1-1976 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPr-cHx) HH1-1977 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Bu-cHx) HH1-1978 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) HH1-1979 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeO-cHx) HH1-1980 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) HH1-1981 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-PrO-cHx) HH1-1982 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-cHx) HH1-1983 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeS-cHx) HH1-1984 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(2，4-diMe-cHx) HH1-1985 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(3，4-diMe-cHx) HH1-1986 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-(3，5-diMe-cHx) HH1-1987 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-Ph HH1-1988 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-Ph Me H1-1989 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-Ph HMe1-1990 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-Ph FH1-1991 H HH Et 2 -C≡C-(CH2)4-Ph HF1-1992 H HMeEt 2 -C≡C-(CH2)4-Ph HH1-1993 MeHH Et 2 -C≡C-(CH2)4-Ph HH1-1994 CO2MeHH Et 2 -C≡C-(CH2)4-Ph HH
1-1995 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-F-Ph)HH1-1996 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Cl-Ph) HH1-1997 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Br-Ph) HH1-1998 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Me-Ph) HH1-1999 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Et-Ph) HH1-2000 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Pr-Ph) HH1-2001 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPr-Ph) HH1-2002 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-Bu-Ph) HH1-2003 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) HH1-2004 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeO-Ph) HH1-2005 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-EtO-Ph) HH1-2006 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-PrO-Ph) HH1-2007 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-Ph) HH1-2008 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(3-MeS-Ph) HH1-2009 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(4-MeS-Ph) HH1-2010 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(2，4-diMe-Ph) HH1-2011 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(3，4-diMe-Ph) HH1-2012 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)4-(3，5-diMe-Ph) HH1-2013 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)5-cHx HH1-2014 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)5-cHx HH1-2015 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)5-cHx HH1-2016 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)5-cHx HH1-2017 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)5-Ph HH1-2018 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)5-Ph HH1-2019 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)5-Ph HH1-2020 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)5-Ph HH
1-2021 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)6-cHx HH1-2022 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)6-cHx HH1-2023 MeH H Et 2 -C＝C-(CH2)6-cHx HH1-2024 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)6-cHx HH1-2025 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)6-Ph HH1-2026 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)6-Ph HH1-2027 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)6-Ph HH1-2028 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)6-Ph HH1-2029 H H H Et 2 -C≡C-CH2O-cHxHH1-2030 H H Me Et 2 -C≡C-CH2O-cHxHH1-2031 MeH H Et 2 -C≡C-CH2O-cHxHH1-2032 CO2MeH H Et 2 -C≡C-CH2O-cHxHH1-2033 H H H Et 2 -C≡C-CH2O-Ph HH1-2034 H H Me Et 2 -C≡C-CH2O-Ph HH1-2035 MeH H Et 2 -C≡C-CH2O-Ph HH1-2036 CO2MeH H Et 2 -C≡C-CH2O-Ph HH1-2037 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cPnHH1-2038 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxHH1-2039 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxMe H1-2040 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxHMe1-2041 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxFH1-2042 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxHF1-2043 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxHH1-2044 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxHH1-2045 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHxHH1-2046 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-F-cHx) HH
1-2047 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-cHx) HH1-2048 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Br-cHx) HH1-2049 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Me-cHx) HH1-2050 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Et-cHx) HH1-2051 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-cHx) HH1-2052 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-cHx) HH1-2053 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-c) HH1-2054 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-cHx) HH1-2055 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-cHx) HH1-2056 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-cHx) HH1-2057 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) HH1-2058 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx) HH1-2059 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) HH1-2060 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx) HH1-2061 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(2，4-diMe-cHx) HH1-2062 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，4-diMe-cHx HH1-2063 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，5-diMe-cHx) HH1-2064 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph HH1-2065 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph Me H1-2066 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph HMe1-2067 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph FH1-2068 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph HF1-2069 H H Me Et 2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-Ph HH1-2070 MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph HH1-2071 CO2MeH H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph HH1-2072 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-F-Ph) HH
1-2073 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-Ph) HH1-2074 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Br-Ph) HH1-2075 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Me-Ph) HH1-2076 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Et-Ph) HH1-2077 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) HH1-2078 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) HH1-2079 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-Ph) HH1-2080 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-Ph) HH1-2081 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph) HH1-2082 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) HH1-2083 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) HH1-2084 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-Ph) HH1-2085 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-Ph) HH1-2086 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(2，4-diMe-Ph) HH1-2087 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，4-diMe-Ph) HH1-2088 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-(3，5-diMe-Ph) HH1-2089 H H H Et 2 -CO-(CH2)3-cHxHH1-2090 H H Me Et 2 -CO-(CH2)3-cHxHH1-2091 Me H H Et 2 -CO-(CH2)3-cHxHH1-2092 CO2Me H H Et 2 -CO-(CH2)3-cHxHH1-2093 H H H Et 2 -CO-(CH2)3-Ph HH1-2094 H H Me Et 2 -CO-(CH2)3-Ph HH1-2095 Me H H Et 2 -CO-(CH2)3-Ph HH1-2096 CO2Me H H Et 2 -CO-(CH2)3-Ph HH1-2097 H H H Et 2 -CO-(CH2)4-cHxHH1-2098 H H Me Et 2 -CO-(CH2)4-cHxHH
1-2099 MeHHEt 2 -CO-(CH2)4-cHxHH1-2100 CO2MeHHEt 2 -CO-(CH2)4-cHxHH1-2101 H HHEt 2 -CO-(CH2)4-Ph HH1-2102 H HMe Et 2 -CO-(CH2)4-Ph HH1-2103 MeHHEt 2 -CO-(CH2)4-Ph HH1-2104 CO2MeHHEt 2 -CO-(CH2)4-Ph HH1-2105 H HHEt 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-2106 H HMe Et 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-2107 MeHHEt 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-2108 CO2MeHHEt 2 -CO-(CH2)5-cHxHH1-2109 H HHEt 2 -CO-(CH2)5-Ph HH1-2110 H HMe Et 2 -CO-(CH2)5-Ph HH1-2111 MeHHEt 2 -CO-(CH2)5-Ph HH1-2112 CO2MeHHEt 2 -CO-(CH2)5-Ph HH1-2113 H HHEt 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHxHH1-2114 H HMe Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHxHH1-2115 MeHHEt 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHxHH1-2116 CO2MeHHEt 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHxHH1-2117 H HHEt 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph HH1-2118 H HMe Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph HH1-2119 MeHHEt 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph HH1-2120 CO2MeHHEt 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph HH1-2121 H HHEt 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHxHH1-2122 H HMe Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHxHH1-2123 MeHHEt 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHxHH1-2124 CO2MeHHEt 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHxHH
1-2125 H H H Et 2 -CH(OH)-(CH2)5PhH H1-2126 H H Me Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H1-2127 MeH H Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H1-2128 CO2MeH H Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H1-2129 H H H Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H1-2130 H H Me Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H1-2131 MeH H Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H1-2132 CO2MeH H Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H1-2133 H H H Et 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H1-2134 H H H Et 2 -4-[cHx-(CH2)3O]Ph H H1-2135 H H H Et 2 -(4-BzO-Ph)H H1-2136 H H Me Et 2 -(4-BzO-Ph)H H1-2137 MeH H Et 2 -(4-BzO-Ph)H H1-2138 CO2MeH H Et 2 -(4-BzO-Ph)H H1-2139 H H H Et 2 -(4-BzO-2-F-Ph)H H1-2140 H H H Et 2 -(4-BzO-3-F-Ph)H H1-2141 H H H Et 2 -(4-BzO-2，3-diF-Ph) H H1-2142 H H H Et 2 -(4-BzO-2-Cl-Ph) H H1-2143 H H H Et 2 -(4-BzO-3-Cl-Ph) H H1-2144 H H H Et 2 -(4-BzO-2，3-diCl-Ph) H H1-2145 H H H Et 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H1-2146 H H H Et 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H1-2147 H H H Et 2 -(4-BzO-2，3-diMe-Ph) H H1-2148 H H H Et 2 -4-[Ph-(CH2)2O]-Ph H H1-2149 H H H Et 2 -4-[Ph-(CH2)3O]-Ph H H1-2150 H H H Pr 2 -(CH2)5-cHx H H
1-2151 H H H Pr 2 -(CH2)5-Ph HH1-2152 H H H Pr 2 -(CH2)5-cHx HH1-2153 H H H Pr 2 -(CH2)6-Ph HH1-2154 H H H Pr 2 -C≡C-CH2-cHxHH1-2155 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHH1-2156 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)3-Ph HH1-2157 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)4-cHxHH1-2158 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)4-Ph HH1-2159 Me H H Pr 2 -C≡C-CH2O-PhHH1-2160 CO2Me H H Pr 2 -C≡C-CH2O-PhHH1-2161 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx HH1-2162 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)2O-PHHH1-2163 H H H Pr 2 -4-(cHx-CH2O)Ph HH1-2164 H H H Pr 2 -(4-BzO-Ph) HH1-2165 H H H Me 3 -(CH2)5-cHx HH1-2166 H H H Me 3 -(CH2)6-cHx HH1-2167 H H H Me 3 -CH＝CH-(CH2)3-cHx HH1-2168 H H H Me 3 -CH＝CH-(CH2)4-cHx HH1-2169 H H H Me 3 -C≡C-(CH2)3-cHxHH1-2170 H H H Me 3 -C≡C-(CH2)4-cHxHH1-2171 H H H Me 3 -CO-(CH2)4-cHx HH1-2172 H H H Me 3 -CO-(CH2)5-cHx HH1-2173 H H H Me 3 -CO-(CH2)4-Ph HH1-2174 H H H Me 3 -CO-(CH2)5-Ph HH1-2175 H H H Me 3 -CH(OH)-(CH2)4-cHx HH1-2176 H H H Me 3 -CH(OH)-(CH2)5-cHx HH
1-2177 HHH Me 3 -4-(cHx-CH2O)Ph H H1-2178 HHH Me 3 -(4-BzO-Ph)H H1-2179 HHH Me 3 -C≡C-CH2O-cPnH H1-2180 HHH Me 3 -C≡C-(CH2)2O-cPnH H1-2181 HHH Me 3 -C≡C-CH2O-cHxH H1-2182 HHH Me 3 -C≡C-(CH2)2O-cHxH H1-2183 HHH Me 3 -C≡C-CH2O-Ph H H1-2184 HHH Me 3 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H1-2185 HHH Me 2 -(CH2)4-(3-F-Ph) H H1-2186 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，4-diF-Ph)H H1-2187 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，5-diF-Ph)H H1-2188 HHH Me 2 -(CH2)4-(3-Cl-Ph)H H1-2189 HHH Me 2 -(CH2)4-(4-Cl-Ph)H H1-2190 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，4-diCl-Ph) H H1-2191 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，5-diCl-Ph) H H1-2192 HHH Me 2 -(CH2)4-(3-Me-Ph)H H1-2193 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，4-diMe-Ph) H H1-2194 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，5-diMe-Ph) H H1-2195 HHH Me 2 -(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H1-2196 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，4-diCF3-Ph) H H1-2197 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，5-diCF3-Ph) H H1-2198 HHH Me 2 -(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H1-2199 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，4-diMeO-Ph) H H1-2200 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，5-diMeO-Ph) H H1-2201 HHH Me 2 -(CH2)4-(3，4，5-triMeO-Ph) H H1-2202 HHH Me 2 -(CH2)4-(3-Ac-Ph)H H
1-2203 HHH Me 2 -(CH2)4-(4-Ac-Ph)HH1-2204 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，4-diF-Ph)HH1-2205 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，5-diF-Ph)HH1-2206 HHH Me 2 -(CH2)5-(3-C1-Ph)HH1-2207 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，4-diCl-Ph) HH1-2208 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，5-diCl-Ph) HH1-2209 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2210 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，5-diCF3-Ph) HH1-2211 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，4-diMeO-Ph) HH1-2212 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，5-diMeO-Ph) HH1-2213 HHH Me 2 -(CH2)5-(3，4，5-triMeO-Ph) HH1-2214 HHH Me 2 -(CH2)5-(3-Ac-Ph)HH1-2215 HHH Me 2 -(CH2)5-(4-Ac-Ph)HH1-2216 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3-F-Ph) HH1-2217 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，4-diF-Ph) HH1-2218 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，5-diF-Ph) HH1-2219 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3-Me-Ph) HH1-2220 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，4-diMe-Ph) HH1-2221 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，5-diMe-Ph) HH1-2222 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3-CF3-Ph)HH1-2223 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2224 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，5-diCF3-Ph) HH1-2225 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3-MeO-Ph) HH1-2226 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，4-diMeO-Ph)HH1-2227 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，5-diMeO-Ph)HH1-2228 HHH Me 2 -(CH2)3-O-(3，4，5-triMeO-Ph)HH
1-2229HH H Me 2 -(CH2)3-O-(3-Ac-Ph) HH1-2230HH H Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ac-Ph) HH1-2231HH H Me 2 -(CH2)4-O-(3，4-diF-Ph) HH1-2232HH H Me 2 -(CH2)4-O-(3，5-diF-Ph) HH1-2233HH H Me 2 -(CH2)4-O-(3，4-diMeO-Ph) HH1-2234HH H Me 2 -(CH2)4-O-(3，5-diMeO-Ph) HH1-2235HH H Me 2 -(CH2)4-O-(3，4，5-triMeO-Ph) HH1-2236HH H Me 2 -(CH2)4-O-(3-Ac-Ph) HH1-2237HH H Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ac-Ph) HH1-2238HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3-F-P)HH1-2239HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，4-diF-Ph) HH1-2240HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，5-diF-Ph) HH1-2241HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3-Cl-Ph) HH1-2242HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Cl-Ph) HH1-2243HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，4-diCl-Ph) HH1-2244HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，5-diCl-Ph) HH1-2245HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3-Me-Ph) HH1-2246HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，4-diMe-Ph) HH1-2247HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，5-diMe-Ph) HH1-2248HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3-CF3-Ph)HH1-2249HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2250HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，5-diCF3-Ph) HH1-2251HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3-MeO-Ph) HH1-2252HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，4-diMeO-Ph)HH1-2253HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，5-diMeO-Ph)HH1-2254HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-(3，4，5-triMeO-Ph)HH
1-2255 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(3-Ac-Ph) HH1-2256 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)2-(4-Ac-Ph) HH1-2257 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4-diF-Ph) HH1-2258 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，5-diF-Ph) HH1-2259 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Cl-Ph) HH1-226O HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4-diCl-Ph) HH1-2261 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，5-diCl-Ph) HH1-2262 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2263 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，5-diCF3-Ph) HH1-2264 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4-diMeO-Ph)HH1-2265 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，5-diMeO-Ph)HH1-2266 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3，4，5-triMeO-Ph)HH1-2267 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(3-Ac-Ph) HH1-2268 HHHMe 2 -C≡C-(CH2)3-(4-Ac-Ph) HH1-2269 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3-F-Ph) HH1-2270 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3，4-diF-Ph)HH1-2271 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3，5-diF-Ph)HH1-2272 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3-Cl-Ph)HH1-2273 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(4-Cl-Ph)HH1-2274 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3，4-diCl-Ph) HH1-2275 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3，5-diCl-Ph) HH1-2276 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3-Me-Ph)HH1-2277 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(2，4-diMe-Phh) HH1-2278 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3，4-diMe-Ph) HH1-2279 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3，5-diMe-Ph) HH1-2280 HHHMe 2 -C≡C-CH2-O-(3-CF3-Ph) HH
1-2281 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2282 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(3，5-diCF3-Ph) HH1-2283 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(3-MeO-h)HH1-2284 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(3，4-diMeO-Ph) HH1-2285 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(3，5-diMeO-Ph) HH1-2286 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(3，4， 5-triMeO-Ph) HH1-2287 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(3-Ac-Ph)HH1-2288 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-Ac-Ph)HH1-2289 HH H Me 2 -C≡C-CH2-O-(4-CO2H-Ph) HH1-2290 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diF-Ph)HH1-2291 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3，5-diF-Ph)HH1-2292 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3-Cl-Ph)HH1-2293 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diCl-Ph) HH1-2294 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3，5-diCl-Ph) HH1-2295 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2296 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O(3，5-diCF3-Ph) HH1-2297 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diMeO-Ph) HH1-2298 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3，5-diMeO-Ph) HH1-2299 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O(3，4，5-triMeO-Ph) HH1-2300 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(3-Ac-Ph)HH1-2301 HH H Me 2 -C≡C-(CH2)2-O-(4-Ac-Ph)HH1-2302 HH H Me 2 -CO-(CH2)3-(3-F-Ph) HH1-2303 HH H Me 2 -CO-(CH2)3-(4-F-Ph) HH1-2304 HH H Me 2 -CO-(CH2)3-(3，4-diF-Ph)HH1-2305 HH H Me 2 -CO-(CH2)3-(3，5-diF-Ph)HH1-2306 HH H Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Cl-Ph)HH
1-2307 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(4-Cl-Ph) HH1-2308 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，4-diCl-Ph) HH1-2309 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，5-diCl-Ph) HH1-2310 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3-Me-Ph) HH1-2311 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(4-Me-Ph) HH1-2312 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，4-diMe-Ph) HH1-2313 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，5-diMe-Ph) HH1-2314 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3-Et-Ph) HH1-2315 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(4-Et-Ph) HH1-2316 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3-CF3-Ph)HH1-2317 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(4-CF3-Ph)HH1-2318 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2319 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，5-diCF3-Ph) HH1-2320 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3-MeO-Ph) HH1-2321 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(4-MeO-Ph) HH1-2322 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，4-diMeO-Ph)HH1-2323 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，5-diMeO-Ph)HH1-2324 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3，4，5-triMeO-Ph)HH1-2325 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(4-MeS-h) HH1-2326 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(3-Ac-Ph) HH1-2327 HHHMe2 -CO-(CH2)3-(4-Ac-Ph) HH1-2328 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3-F-Ph) HH1-2329 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，4-diF-Ph) HH1-2330 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，5-diF-Ph) HH1-2331 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3-Cl-Ph) HH1-2332 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(4-Cl-Ph) HH
1-2333 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，4-diCl-Ph) HH1-2334 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，5-diCl-Ph) HH1-2335 HHHMe2 -CO-(CH2)1-(3-Me-Ph) HH1-2336 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，4-diMe-Ph) HH1-2337 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，5-diMe-Ph) HH1-2338 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3-CF3-Ph) HH1-2339 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，4-diCF3-Ph)HH1-2340 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，5-diCF3-Ph)HH1-2341 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph) HH1-2342 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，4-diMeO-Ph) HH1-2343 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，5-diMeO-Ph) HH1-2344 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3，4，5-triMeO-Ph) HH1-2345 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(3-Ac-Ph) HH1-2346 HHHMe2 -CO-(CH2)4-(4-Ac-Ph) HH1-2347 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-F-Ph)HH1-2348 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-F-Ph)HH1-2349 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diF-Ph) HH1-2350 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diF-Ph) HH1-2351 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Cl-Ph) HH1-2352 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Cl-Ph) HH1-2353 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diCl-Ph) HH1-2354 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diCl-Ph) HH1-2355 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Me-Ph) HH1-2356 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Me-Ph) HH1-2357 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diMe-Ph) HH1-2358 HHHMe2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diMe-Ph) HH
1-2359 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Et-Ph) HH1-2360 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Et-Ph) HH1-2361 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-CF3-Ph) HH1-2362 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-CF3-Ph) HH1-2363 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diCF3-Ph) HH1-2364 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diCF3-Ph) HH1-2365 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-MeO-Ph)HH1-2366 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-MeO-Ph)HH1-2367 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diMeO-Ph) HH1-2368 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diMeO-Ph) HH1-2369 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3，4，5-triMe-Ph)HH1-2370 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-MeS-Ph)HH1-2371 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Ac-Ph) HH1-2372 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Ac-Ph) HH1-2373 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-F-Ph) HH1-2374 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diF-Ph) HH1-2375 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diF-Ph) HH1-2376 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Cl-Ph) HH1-2377 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Cl-Ph) HH1-2378 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diCl-Ph)HH1-2379 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diCl-Ph)HH1-2380 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Me-Ph) HH1-2381 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diMe-Ph)HH1-2382 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diMe-Ph)HH1-2383 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-CF3-Ph) HH1-2384 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diCF3-Ph) HH
1-2385 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diCF3-Ph)HH1-2386 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-MeO-Ph) HH1-2387 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diMeO-Ph) HH1-2388 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diMeO-Ph) HH1-2389 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3，4，5-triMeO-Ph) HH1-2390 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Ac-Ph) HH1-2391 HHHMe 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ac-Ph) HH1-2392 HHHMe 2 -O-(CH2)3-cHx HH1-2393 HHHMe 2 -O-(CH2)4-cHx HH1-2394 HHHMe 2 -O-(CH2)5-cHx HH1-2395 HHHMe 2 -O-(CH2)3-Ph HH1-2396 HHHMe 2 -O-(CH2)4-Ph HH1-2397 HHHMe 2 -O-(CH2)5-Ph HH[表2] 化合物 R1R2R3R4n -X-Y-R5R6R72-1 HHHMe1 -(CH2)5-cHx HH2-2 HHHMe1 -(CH2)6-cHx HH2-3 HHHMe1 -C≡C-(CH2)3-cHx HH2-4 HHHMe1 -C≡C-(CH2)4-cHx HH2-5 HHHMe1 -4-(cHx-CH2O)PhHH
2-6 H H H Me 1-(4-BzO-Ph) H H2-7 H H H Me 1-C≡C-(CH2)2O-cHx H H2-8 H H H Me 1-C≡C-(CH2)2O-PhH H2-9 H H H Me 2-(CH2)3-cHx H H2-10H H H Me 2-(CH2)3-Ph H H2-11H H H Me 2-(CH2)4-cHx H H2-12H H H Me 2-(CH2)4-Ph H H2-13H H H Me 2-(CH2)5-cPn H H2-14H H H Me 2-(CH2)5-cHx H H2-15H H H Me 2-(CH2)5-cHx MeH2-16H H H Me 2-(CH2)5-cHx H Me2-17H H H Me 2-(CH2)5-cHx F H2-18H H H Me 2-(CH2)5-cHx H F2-19H H Me Me 2-(CH2)5-cHx H H2-20Me H H Me 2-(CH2)5-cHx H H2-21CO2Me H H Me 2-(CH2)5-cHx H H2-22H H H Me 2-(CH2)5-(4-F-cHx) H H2-23H H H Me 2-(CH2)5-(4-Cl-cHx) H H2-24H H H Me 2-(CH2)5-(4-Br-cHx) H H2-25H H H Me 2-(CH2)5-(4-Me-cHx) H H2-26H H H Me 2-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H2-27H H H Me 2-(CH2)5-(4-Pr-cHx) H H2-28H H H Me 2-(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H2-29H H H Me 2-(CH2)5-(4-CF3-cHx)H H2-30H H H Me 2-(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H2-31H H H Me 2-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
2-32H HHMe2 -(CH2)5-(4-PrO-cHx) HH2-33H HHMe2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx) HH2-34H HHMe2 -(CH2)5-(3-MeS-cHx) HH2-35H HHMe2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) HH2-36H HHMe2 -(CH2)5-(2，4-diMe-cHx) HH2-37H HHMe2 -(CH2)5-(3，4-diMe-cHx) HH2-38H HHMe2 -(CH2)5-(3，5-diMe-cHx) HH2-39H HHMe2 -(CH2)5-Ph HH2-40H HHMe2 -(CH2)5-Ph Me H2-41H HHMe2 -(CH2)5-Ph HMe2-42H HHMe2 -(CH2)5-Ph FH2-43H HHMe2 -(CH2)5-Ph HF2-44H HMe Me2 -(CH2)5-Ph HH2-45Me HHMe2 -(CH2)5-Ph HH2-46CO2Me HHMe2 -(CH2)5-Ph HH2-47H HHMe2 -(CH2)5-(4-F-Ph) HH2-48H HHMe2 -(CH2)5-(4-Cl-Ph)HH2-49H HHMe2 -(CH2)5-(4-Br-Ph)HH2-50H HHMe2 -(CH2)5-(4-Me-Ph)HH2-51H HHMe2 -(CH2)5-(4-Et-Ph)HH2-52H HHMe2 -(CH2)5-(4-Pr-Ph)HH2-53H HHMe2 -(CH2)5-(4-iPr-Ph) HH2-54H HHMe2 -(CH2)5-(4-Bu-Ph)HH2-55H HHMe2 -(CH2)5-(4-CF3-Ph) HH2-56H HHMe2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) HH2-57H HHMe2 -(CH2)5-(4-EtO-Ph) HH
2-58 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) HH2-59 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-Ph) HH2-60 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) HH2-61 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) HH2-62 H H H Me 2 -(CH2)5-(2，4-diMe-Ph) HH2-63 H H H Me 2 -(CH2)5-(3，4-diMe-Ph) HH2-64 H H H Me 2 -(CH2)5-(3，5-diMe-Ph) HH2-65 H H H Me 2 -(CH2)6-cPn HH2-66 H H H Me 2 -(CH2)6-cHx HH2-67 H H H Me 2 -(CH2)6-cHx Me H2-68 H H H Me 2 -(CH2)6-cHx HMe2-69 H H H Me 2 -(CH2)6-cHx FH2-70 H H H Me 2 -(CH2)6-cHx HF2-71 H H Me Me 2 -(CH2)6-cHx HH2-72 MeH H Me 2 -(CH2)6-cHx HH2-73 CO2MeH H Me 2 -(CH2)6-cHx HH2-74 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-cHx) HH2-75 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Cl-cHx HH2-76 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Br-cHx) HH2-77 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) HH2-78 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) HH2-79 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-cHx) HH2-80 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) HH2-81 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx) HH2-82 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-cHx)HH2-83 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) HH
2-84 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) HH2-85 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) HH2-86 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) HH2-87 H HHMe 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) HH2-88 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) HH2-89 H HHMe 2 -(CH2)6-(2，4-diMe-cHx) HH2-90 H HHMe 2 -(CH2)6-(3，4-diMe-cHx) HH2-91 H HHMe 2 -(CH2)6-(3，5-diMe-cHx) HH2-92 H HHMe 2 -(CH2)6-Ph HH2-93 H HHMe 2 -(CH2)6-Ph Me H2-94 H HHMe 2 -(CH2)6-Ph HMe2-95 H HHMe 2 -(CH2)6-Ph FH2-96 H HHMe 2 -(CH2)6-Ph HF2-97 H HMe Me 2 -(CH2)6-Ph HH2-98 MeHHMe 2 -(CH2)6-Ph HH2-99 CO2MeHHMe 2 -(CH2)6-Ph HH2-100H HHMe 2 -(CH2)6-(4-F-Ph) HH2-101H HHMe 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph)HH2-102H HHMe 2 -(CH2)6-(4-Br-Ph)HH2-103H HHMe 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph)HH2-104H HHMe 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph)HH2-105H HHMe 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph)HH2-106H HHMe 2 -(CH2)6-(4-iPr-Ph) HH2-107H HHMe 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph)HH2-108H HHMe 2 -(CH2)6-(4-CF3-Ph) HH2-109H HHMe 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) HH
2-110 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-EtO-Ph)HH2-111 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph)HH2-112 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-iPrO-Ph) HH2-113 H HHMe 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph)HH2-114 H HHMe 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph)HH2-115 H HHMe 2 -(CH2)6-(2，4-diMe-Ph)HH2-116 H HHMe 2 -(CH2)6-(3，4-diMe-Ph)HH2-117 H HHMe 2 -(CH2)6-(3，5-diMe-Ph)HH2-118 H HHMe 2 -(CH2)7-cHx HH2-119 H HHMe 2 -(CH2)7-PhHH2-120 H HHMe 2 -(CH2)8-cHx HH2-121 H HHMe 2 -(CH2)8-PhHH2-122 H HHMe 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHxHH2-123 H HMe Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHxHH2-124 MeHHMe 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHxHH2-125 CO2MeHHMe 2 -CH＝CH-(CH2)3-cHxHH2-126 H HHMe 2 -CH＝CH-(CH2)3-Ph HH2-127 H HMe Me 2 -CH＝CH-(CH2)3-Ph HH2-128 MeHHMe 2 -CH＝CH-(CH2)3-ph HH2-129 CO2MeHHMe 2 -CH＝CH-(CH2)3-Ph HH2-130 H HHMe 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHxHH2-131 H HMe Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHxHH2-132 MeHHMe 2 -CH＝CH-(CH2)4-cHxHH2-133 CO2MeHHMe 2 -CH＝CH-(CH2)4-Ph HH2-134 H HHMe 2 -CH＝CH-(CH2)4-Ph HH2-135 H HMe Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-Ph HH
2-136Me HH Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-Ph HH2-137CO2Me HH Me 2 -CH＝CH-(CH2)4-Ph HH2-138H HH Me 2 -C＝C-CH2O-cHx HH2-139H HH Me 2 -C＝C-CH2O-PhHH2-140H HH Me 2 -C＝C-(CH2)2O-cHx HH2-141H HH Me 2 -C＝C-(CH2)2O-PhHH2-142H HH Me 2 -C≡C-CH2-cHxHH2-143H HMe Me 2 -C≡C-CH2-cHxHH2-144Me HH Me 2 -C≡C-CH2-cHxHH2-145CO2Me HH Me 2 -C≡C-CH2-cHxHH2-146H HH Me 2 -C≡C-CH2-Ph HH2-147H HMe Me 2 -C≡C-CH2-Ph HH2-148Me HH Me 2 -C≡C-CH2-Ph HH2-149CO2Me HH Me 2 -C≡C-CH2-Ph HH2-150H HH Me 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH2-151H HMe Me 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH2-152Me HH Me 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH2-153CO2Me HH Me 2 -C≡C-(CH2)2-cHxHH2-154H HH Me 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH2-155H HMe Me 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH2-156Me HH Me 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH2-157CO2Me HH Me 2 -C≡C-(CH2)2-Ph HH2-158H HH Me 2 -C≡C-(CH2)3-cPnHH2-159H HH Me 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHH2-160H HH Me 2 -C≡C-(CH2)3-cHxMe H2-161H HH Me 2 -C≡C-(CH2)3-cHxHMe
2-162H HHMe2-C≡C-(CH2)3-cHx FH2-163H HHMe2-C≡C-(CH2)3-cHx HF2-164H HMe Me2-C≡C-(CH2)3-cHx HH2-165MeHHMe2-C≡C-(CH2)3-cHx HH2-166CO2MeHHMe2-C≡C-(CH2)3-cHx HH2-167H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-F-cHx) HH2-168H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Cl-cHx)HH2-169H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Br-cHx)HH2-170H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Me-cHx)HH2-171H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Et-cHx)HH2-172H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Pr-cHx)HH2-173H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-iPr-cHx) HH2-174H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Bu-cHx)HH2-175H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-CF3-cHx) HH2-176H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-MeO-cHx) HH2-177H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-EtO-cHx) HH2-178H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-PrO-cHx) HH2-179H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) HH2-180H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(3-MeS-cHx) HH2-181H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-MeS-cHx) HH2-182H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(2，4-diMe-cHx) HH2-183H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(3，4-diMe-cHx) HH2-184H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(3，5-diMe-cHx) HH2-185H HHMe2-C≡C-(CH2)3-PhHH2-186H HHMe2-C≡C-(CH2)3-PhMe H2-187H HHMe2-C≡C-(CH2)3-PhHMe
2-188H HHMe2-C≡C-(CH2)3-PhFH2-189H HHMe2-C≡C-(CH2)3-PhHF2-190H HMe Me2-C≡C-(CH2)3-PhHH2-191MeHHMe2-C≡C-(CH2)3-PhHH2-192CO2MeHHMe2-C≡C-(CH2)3-PhHH2-193H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-F-Ph) HH2-194H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Cl-Ph) HH2-195H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Br-Ph) HH2-196H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Me-Ph) HH2-197H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Et-Ph) HH2-198H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Pr-Ph) HH2-199H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-iPr-Ph)HH2-200H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-Bu-Ph) HH2-201H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-CF3-Ph) HH2-202H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-MeO-Ph)HH2-203H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-EtO-Ph)HH2-204H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-PrO-Ph)HH2-205H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-iPrO-Ph) HH2-206H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(3-MeS-Ph)HH2-207H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(4-MeS-Ph)HH2-208H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(2，4-diMe-Ph)HH2-209H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(3，4-diMe-Ph)HH2-210H HHMe2-C≡C-(CH2)3-(3，5-diMe-Ph)HH2-211H HHMe2-C≡C-(CH2)4-cPn HH2-212H HHMe2-C≡C-(CH2)4-cHx HH2-213H HHMe2-C≡C-(CH2)4-cHx Me H
2-214H HHMe2-C≡C-(CH2)4-cHx HMe2-215H HHMe2-C≡C-(CH2)4-cHx FH2-216H HHMe2-C≡C-(CH2)4-cHx HF2-217H HMe Me2-C≡C-(CH2)4-cHx HH2-218MeHHMe2-C≡C-(CH2)4-cHx HH2-219CO2MeHHMe2-C≡C-(CH2)4-cHx HH2-220H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-F-cHx) HH2-221H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Cl-cHx)HH2-222H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Br-cHx)HH2-223H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Me-cHx)HH2-224H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Et-cHx)HH2-225H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Pr-cHx)HH2-226H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-iPr-cHx) HH2-227H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Bu-cHx)HH2-228H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) HH2-229H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-MeO-cHx) HH2-230H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) HH2-231H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-PrO-cHx) HH2-232H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-cHx) HH2-233H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-MeS-cHx) HH2-234H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(2，4-diMe-cHx) HH2-235H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(3，4-diMe-cHx) HH2-236H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(3，5-diMe-cHx) HH2-237H HHMe2-C≡C-(CH2)4-PhHH2-238H HHMe2-C≡C-(CH2)4-PhMe H2-239H HHMe2-C≡C-(CH2)4-PhHMe
2-240H HHMe2-C≡C-(CH2)4-PhFH2-241H HHMe2-C≡C-(CH2)4-PhHF2-242H HMe Me2-C≡C-(CH2)4-PhHH2-243MeHHMe2-C≡C-(CH2)4-PhHH2-244CO2MeHHMe2-C≡C-(CH2)4-PhHH2-245H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-F-Ph) HH2-246H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Cl-Ph) HH2-247H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Br-Ph) HH2-248H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Me-Ph) HH2-249H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Et-Ph) HH2-250H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Pr-Ph) HH2-251H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-iPr-Ph)HH2-252H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-Bu-Ph) HH2-253H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) HH2-254H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-MeO-Ph)HH2-255H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-EtO-Ph)HH2-256H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-PrO-Ph)HH2-257H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-Ph) HH2-258H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(3-MeS-Ph)HH2-259H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(4-MeS-Ph)HH2-260H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(2，4-diMe-Ph)HH2-261H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(3，4-diMe-Ph)HH2-262H HHMe2-C≡C-(CH2)4-(3，5-diMe-Ph)HH2-263H HHMe2-C≡C-(CH2)5-cHx HH2-264H HMe Me2-C≡C-(CH2)5-cHx HH2-265MeHHMe2-C≡C-(CH2)5-cHx HH
2-266CO2Me HHMe2-C≡C-(CH2)5-cHx HH2-267H HHMe2-C≡C-(CH2)5-h HH2-268H HMe Me2-C≡C-(CH2)5-PhHH2-269Me HHMe2-C≡C-(CH2)5-PhHH2-270CO2Me HHMe2-C≡C-(CH2)5-PhHH2-271H HHMe2-C≡C-(CH2)6-cHx HH2-272H HMe Me2-C≡C-(CH2)6-cHx HH2-273Me HHMe2-C≡C-(CH2)6-cHx HH2-274CO2Me HHMe2-C≡C-(CH2)6-cHx HH2-275H HHMe2-C≡C-(CH2)6-PhHH2-276H HMe Me2-C≡C-(CH2)6-PhHH2-277Me HHMe2-C≡C-(CH2)6-PhHH2-278CO2Me HHMe2-C≡C-(CH2)6-PhHH2-279H HHMe2-C≡C-CH2O-cHx HH2-280H HMe Me2-C≡C-CH2O-cHx HH2-281Me HHMe2-C≡C-CH2O-cHx HH2-282CO2Me HHMe2-C≡C-CH2O-cHx HH2-283H HHMe2-C≡C-CH2O-Ph HH2-284H HMe Me2-C≡C-CH2O-Ph HH2-285Me HHMe2-C≡C-CH2O-Ph HH2-286CO2Me HHMe2-C≡C-CH2O-Ph HH2-287H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-cPn HH2-288H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-cHx HH2-289H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-cHx Me H2-290H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-cHx HMe2-291H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-cHx FH
2-292H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-cHx HF2-293H HMe Me2-C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx HH2-294MeHHMe2-C≡C-(CH2)2O-cHx HH2-295CO2MeHHMe2-C≡C-(CH2)2O-cHx HH2-296H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-F-cHx) HH2-297H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-cHx)HH2-298H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-Br-cHx)HH2-299H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-Me-cHx)HH2-300H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-Et-cHx)HH2-301H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-cHx)HH2-302H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-cHx) HH2-303H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-cHx)HH2-304H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-cHx) HH2-305H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-cHx) HH2-306H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-cHx) HH2-307H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) HH2-308H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx) HH2-309H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) HH2-310H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx) HH2-311H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(2，4-diMe-cHx) HH2-312H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(3，4-diMe-cHx) HH2-313H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-(3，5-diMe-cHx) HH2-314H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-PhHH2-315H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-PhMe H2-316H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-PhHMe2-317H HHMe2-C≡C-(CH2)2O-PhFH
2-318H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H F2-319H HMe Me2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-Ph H H2-320MeHHMe2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H2-321CO2MeHHMe2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H2-322H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-F-Ph) H H2-323H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-Ph)H H2-324H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Br-Ph)H H2-325H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Me-Ph)H H2-326H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Et-Ph)H H2-327H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph)H H2-328H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H2-329H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-Ph)H H2-330H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-Ph) H H2-331H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph) H H2-332H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H2-333H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H2-334H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-Ph) H H2-335H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-Ph) H H2-336H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(2，4-diMe-Ph) H H2-337H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(3，4-diMe-Ph) H H2-338H HHMe2 -C≡C-(CH2)2O-(3，5-diMe-Ph) H H2-339H HHMe2 -CO-(CH2)-cHx H H2-340H HMe Me2 -CO-(CH2)4-cHx H H2-341MeHHMe2 -CO-(CH2)4-cHx H H2-342CO2MeHHMe2 -CO-(CH2)4-cHx H H2-343H HHMe2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-344 H H Me Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H2-345 MeH H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H2-346 CO2MeH H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H2-347 H H H Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H2-348 H H Me Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H2-349 MeH H Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H2-350 CO2MeH H Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H2-351 H H H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H2-352 H H Me Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H2-353 MeH H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H2-354 CO2MeH H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H2-355 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H2-356 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H2-357 MeH H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H2-358 CO2MeH H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H2-359 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H2-360 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H2-361 MeH H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H2-362 CO2MeH H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H2-363 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H2-364 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H2-365 MeH H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H2-366 CO2MeH H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H2-367 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H2-368 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H2-369 MeH H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
2-370 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H2-371 HH H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H2-372 HH Me Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H2-373 Me H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H2-374 CO2Me H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H2-375 HH H Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H2-376 HH H Me 2 -4-[cHx-(CH2)3O]Ph H H2-377 HH H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H2-378 HH Me Me 2 -(4-BzO-Ph) H H2-379 Me H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H2-380 CO2Me H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H2-381 HH H Me 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H2-382 HH H Me 2 -(4-BzO-3-F-Ph) H H2-383 HH H Me 2 -(4-BzO-2，3-diF-Ph) H H2-384 HH H Me 2 -(4-BzO-2-Cl-Ph) H H2-385 HH H Me 2 -(4-BzO-3-Cl-Ph) H H2-386 HH H Me 2 -(4-BzO-2，3-diCl-Ph)H H2-387 HH H Me 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H2-388 HH H Me 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H2-389 HH H Me 2 -(4-BzO-2，3-diMe-Ph)H H2-390 HH H Me 2 -4-[Ph-(CH2)2O]-Ph H H2-391 HH H Me 2 -4-[Ph-(CH2)3O]-Ph H H2-392 HH H Et 2 -(CH2)5-cHxH H2-393 HH H Et 2 -(CH2)6-cHxH H2-394 HH H Et 2 -C≡C-(CH2)3-cHx H H2-395 HH H Et 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H H
2-396 H H H Et 2 -4-(cHx-CH2O)PhH H2-397 H H H Et 2 -(4-BzO-Ph) H H2-398 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H H2-399 H H H Et 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H2-400 H H H Pr 2 -(CH2)5-cHx H H2-401 H H H Pr 2 -(CH2)6-cHx H H2-402 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)3-cHx H H2-403 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)4-cHx H H2-404 H H H Pr 2 -4-(cHx-CH2O)PhH H2-405 H H H Pr 2 -(4-BzO-Ph) H H2-406 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)2O-cHx H H2-407 H H H Pr 2 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H2-408 H H H Me 3 -(CH2)5-cHx H H2-409 H H H Me 3 -(CH2)6-cHx H H2-410 H H H Me 3 -C≡C-(CH2)3-cHx H H2-411 H H H Me 3 -C≡C-(CH2)4-cHx H H2-412 H H H Me 3 -4-(cHx-CH2O)PhH H2-413 H H H Me 3 -(4-BzO-Ph) H H2-414 H H H Me 3 -C≡C-(CH2)2O-cHxH H2-415 H H H Me 3 -C≡C-(CH2)2O-Ph H H上表1和2中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物(I)為下述編號(hào)的例示化合物1-19，1-23～1-32，1-36～1-45，1-49～1-58，1-62～1-71，1-75～1-84，1-88～1-102，1-106～1-156，1-160～1-214，1-218～1-268，1-272～1-322，1-325～1-334，1-338～1-347，1-351～1-360，1-364～1-373，1-377～1-386，1-390～1-404，1-408～1-458，1-462～1-513，1-517～1-526，1-530～1-544，1-548～1-598，1-602～1-657，1-670，1-674～1-683，1-696，1-700～1-717，1-721～1-730，1-734～1-743，1-747～1-756，1-760～1-774，1-778～1-828，1-832～1-886，1-890～1-940，1-944～1-993，1-997～1-1006，1-1010～1-1019，1-1045，1-1049～1-1058，1-1062～1-1076，1-1080～1-1130，1-1134～1-1185，1-1189～1-1198，1-1202～1-1208，1-1212～1-1216，1-1220～1-1270，1-1274～1-1331，1-1335～1-1344，1-1348～1-1357，1-1361～1-1370，1-1374～1-1387，1-1391～1-1400，1-1404～1-1418，1-1422～1-1472，1-1476～1-1527，1-1531～1-1540，1-1544～1-1558，1-1562～1-1612，1-1616～1-1673，1-1677～1-1686，1-1690～1-1699，1-1703～1-1712，1-1716～1-1729，1-1733～1-1744，1-1748～1-1767，1-1772～1-1793，1-1797～1-1818，1-1824～1-1846，1-1850～1-1869，1-1872，1-1876，1-1880，1-1884，1-1888～1-1892，1-1896，1-1900，1-1908～1-1913，1-1917～1-1939，1-1943～1-1966，1-1970～1-1991，1-1995～1-2013，1-2017，1-2021，1-2025，1-2029，1-2033，1-2037～1-2042，1-2045～1-2068，1-2072～1-2089，1-2093，1-2097，1-2101，1-2105，1-2109，1-2113，1-2117，1-2121，1-2125，1-2129，1-2133，1-2135，1-2139～1-2158，1-2161～1-2164，1-2184～1-2346，2-9～2-18，2-22～2-43，2-47～2-70，2-74～2-96，2-100～2-119，2-142，2-146，2-150，2-154，2-158～2-163，2-167～2-183，2-185～2-189，2-193～2-216，2-220～2-241，2-245～2-263，2-267，2-271，2-275，2-279，2-283，2-287～2-292，2-296～2-318，2-322～2-338，2-343，2-347，2-351，2-371，2-375～2-377，2-381～2-407更優(yōu)選下列編號(hào)的化合物1-19，1-32，1-36～1-45，1-57，1-62～1-71，1-84，1-88，1-97～1-100，1-152～1-154，1-160～1-214，1-218～1-227，1-264～1-268，1-272～1-322，1-334，1-347，1-360，1-373，1-386，1-390～1-402，1-454～1-458，1-462～1-513，1-526，1-530～1-542，1-594～1-598，1-602～1-653，1-743，1-756，1-760～1-768，1-770～1-774，1-778～1-828，1-832～1-886，1-890～1-940，1-944～1-993，1-1045，1-1058，1-1062～1-1074，1-1126～1-1130，1-1134～1-1185，1-1198，1-1202～1-1208，1-1212，1-1213，1-1214，1-1266～1-1270，1-1274～1-1331，1-1344，1-1348～1-1357，1-1370，1-1374～1-1387，1-1400，1-1404～1-1416，1-1468～1-1472，1-1476～1-1527，1-1540，1-1544～1-1556，1-1608～1-1612，1-1616～1-1666，1-1729，1-1742，1-1744，1-1759～1-1767，1-1789～1-1793，1-1797～1-1818，1-1842～1-1846，1-1900，1-1908～1-1913，1-1935～1-1939，1-1943～1-1966，1-1987～1-1991，1-2013，1-2017，1-2029，1-2033，1-2037～1-2042，1-2064～1-2068，1-2072～1-2089，1-2093，1-2097，1-2101，1-2105，1-2109，1-2129，1-2133，1-2135，1-2184～1-2346，2-11～2-18，2-39～2-43，2-47～2-70，2-185～2-189，2-193～2-216，2-287～2-292，2-338，2-343，2-347，2-351，更加優(yōu)選下列編號(hào)的化合物1-45，1-71，1-84，1-88，1-97～1-100，1-152～1-154，1-160～1-206，1-209～1-212，1-264～1-266，1-334，1-373，1-386，1-390～1-402，1-454～1-458，1-462～1-485，1-509，1-510，1-513，1-526，1-530～1-542，1-594～1-598，1-602～1-613，1-649，1-650，1-743，1-756，1-760～1-768，1-770～1-772，1-824～1-828，1-832～1-884，1-936，1-1045，1-1058，1-1062～1-1074，1-1126～1-1130，1-1134～1-1145，1-1148～1-1151，1-1162，1-1163，1-1179～1-1182，1-1185，1-1198，1-1202～1-1208，1-1212，1-1213，1-1214，1-1266～1-1270，1-1274～1-1285，1-1288～1-1291，1-1319～1-1322，1-1329～1-1331，1-1344，1-1348～1-1357，1-1370，1-1387，1-1400，1-1404～1-1416，1-1468～1-1472，1-1476～1-1487，1-1490～1-1493，1-1504，1-1505，1-1521～1-1524，1-1527，1-1540，1-1544～1-1556，1-1608～1-1612，1-1616～1-1627，1-1663，1-1664，1-1729，1-1742，1-1744，1-1761～1-1766，1-1789～1-1791，1-1815～1-1818，1-1900，1-1909，1-1962，1-2064～1-2066，1-2089，1-2093，1-2097，1-2105，1-2133，1-2216～1-2288，1-2290～1-2346，
進(jìn)一步更優(yōu)選的例示化合物如下1-71 2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-84 2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-98 2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-152 2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-210 2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-264 2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-373 2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-386 2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-400 2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-454 2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-509 2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-510 2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-513 2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-743 2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-756 2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-770 2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-824 2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-882 2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-936 2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-10452-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-10582-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-10722-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11262-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11812-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11822-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11852-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13292-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13302-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13312-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13442-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13572-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13702-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13872-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-14002-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-14142-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-14682-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-15232-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-15242-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-15272-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17292-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17422-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基乙氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17442-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17612-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-17642-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-18162-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19002-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19092-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19622-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-20892-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-20972-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇和1-21052-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇以及1-4632-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-4792-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-5942-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7602-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7612-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7622-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7632-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7642-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7652-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙氧基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-7662-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲硫基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8322-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8332-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8342-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8362-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8372-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8462-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-三氟甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8472-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-三氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8482-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8492-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8602-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲硫基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8612-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8772-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8782-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10502-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10622-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10632-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10642-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10652-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10662-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10672-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10682-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11342-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11352-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11362-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11382-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11392-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11482-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11492-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11502-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11512-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11622-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲硫基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11632-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲硫基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11792-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11802-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11982-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-12022-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氟苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12032-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12042-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12052-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-三氟甲基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12062-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲氧基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基)丁-1-醇、1-12072-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙氧基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12082-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-
基}丁-1-醇、1-12122-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-12662-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-12742-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氟苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12752-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12762-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氯苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12782-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12792-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12882-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-三氟甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12892-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12902-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲氧基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-12912-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13192-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13202-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13482-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13492-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13502-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13512-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-三氟甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13522-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13532-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-13542-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲硫基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14762-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氟苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14772-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14782-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氯苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14802-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲基苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14812-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14902-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14912-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14922-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲氧基苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-14932-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-15042-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲硫基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-15052-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲硫基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-15212-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-15222-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-20932-氨基-乙基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-21012-氨基-乙基-4-15-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-21092-氨基-乙基-4-[5-(6-苯基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-22572-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22582-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22592-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22602-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22612-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22622-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二(三氟甲基)苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22632-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22642-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-
基}丁-1-醇、1-22652-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22662-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22672-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-乙?；交?戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22682-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙?；交?戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22692-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22702-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22712-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22722-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22732-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22742-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22752-氨基-2-甲基14-{5-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22762-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22782-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22792-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}
丁-1-醇、1-22802-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22812-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二(三氟甲基)苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22822-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二(三氟甲基)苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22832-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22842-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22852-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22862-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22872-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22882-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22902-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22912-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22922-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22932-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22942-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}
丁-1-醇、1-22952-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二(三氟甲基)苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22962-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22972-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22982-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22992-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23002-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-乙酰基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23012-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙酰基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23282-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23292-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23302-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氟苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23312-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氯苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23322-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氯苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23332-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氯苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23342-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氯苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23352-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23362-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23372-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23382-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-三氟甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23392-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二(三氟甲基)苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23402-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23412-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23422-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23432-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲氧基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23442-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-23452-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-乙?；交?戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇和1-23462-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙酰基苯基)戊?；鵠噻吩-2-基}丁-1-醇。
最優(yōu)選的化合物如下1-712-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-982-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-1522-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-4002-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-4632-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-4792-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-5942-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7432-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7562-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-7702-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-8242-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-8332-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-8492-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10502-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10632-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10642-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10682-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-10722-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-11352-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11392-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-11852-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-12662-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-
醇、1-13292-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13302-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13312-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13442-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-13482-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-17642-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-19092-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-20972-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、1-22732-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22762-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22782-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22832-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22842-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22852-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、1-22872-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇以及1-22882-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。
化合物R4aR1R2R3aAr m3-1 Me H Boc TBDMS Ph 03-2 Me H Bz TBDMS Ph 03-3 Me H Ac TBDMS Ph 03-4 Me H Boc H 2-Fur 03-5 Me H Boc H 2-The 03-6 Me H Ac H 2-The 03-7 Me H Bz H 2-The 03-8 Me H Boc H 6-Bzt 03-9 Et H Boc TBDMS Ph 03-10 Et H Ac H 2-Fur 03-11 Et H Boc H 2-The 03-12 Et H Boc H 6-Bzt 03-13 Me H Ac Ac 2-The 03-14 Me H Ac Ac 2-Fur 03-15 Me H Ac Ac 2-Bzt 0 化合物 R4aAr m4-1 Me Ph 04-2 Me 2-Fur 04-3 Me 3-Fur 04-4 Me 2-The 0
4-5 Me3-The 04-6 Me4-Bt-2-The04-7 Me4-Bt-3-The04-8 Me5-Bt-2-The04-9 Me5-Bt-3-The04-10Me4-Cl-2-The04-11Me4-Cl-3-The04-12Me5-Cl-2-The04-13Me5-Cl-3-The04-14Me2-Pyr 04-15Me3-Pyr 04-16Me4-Pyr 04-17Me6-Bzt 04-18MeNp(1) 04-19MeNp(2) 04-20Me6-Bpyrr 04-21EtPh04-22Et2-Fur 04-23Et2-The 04-24Et6-Bzt 04-25PrPh04-26Pr2-Fur 04-27Et2-The 04-28Et6-Bzt 04-29BuPh04-30Bu2-Fur 0
4-31Et2-The 04-32Et6-Bzt 0上表3和4中，優(yōu)選3-5、3-6、3-7、3-8、3-11、3-12、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-17、4-23、4-24、4-27、4-28、4-31和4-32的化合物。
最優(yōu)選的化合物為如下編號(hào)的化合物4-44-甲基-4-[(噻吩-基)乙基]噁唑烷-酮、4-54-甲基-4-[(噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮、4-84-甲基-4-[(5-溴噻吩-基)乙基]噁唑烷-酮和4-94-甲基-4-[(5-溴噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮。
本發(fā)明的化合物(I)、(XLIVa)、(XLIVb)、(La)和(Lb)可以按照下述方法制備。
方法A是制備化合物(I)和化合物(Ic)的方法，化合物(Ic)是化合物(I)中R1為氫原子；R2為低級(jí)烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或被1-3個(gè)選自取代基組a的取代基取代的芳烷基氧基羰基的化合物。
方法A上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和n表示與上述相同的意義；R8表示甲酰基、羧基或低級(jí)烷氧羰基；R9和R9a相同或不同，表示氫原子或低級(jí)烷基；R10表示低級(jí)烷基、芳烷基或被1-3個(gè)
選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳烷基；R5a、R6a和R7a表示各R5、R6和R7基團(tuán)中所含的取代基氨基、羥基和/或羧基為可以被保護(hù)的氨基、羥基和/或羧基的基團(tuán)，以及與R5、R6和R7基團(tuán)定義中的基團(tuán)相同的基團(tuán)。
上述R5a、R6a和R7a的定義中“可以被保護(hù)的氨基”的“保護(hù)基”只要是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域所用的氨基的保護(hù)基即可，對(duì)其沒有特別限制，表示與上述相同的含義，優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基，最優(yōu)選叔丁氧羰基。
上述R5a、R6a和R7a的定義中“可以被保護(hù)的羥基”的“保護(hù)基”只要是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域所用的羥基的保護(hù)基即可，對(duì)其沒有特別限制，例如表示與前述“羥基的酯中所述反應(yīng)中的一般保護(hù)基”相同的含義，優(yōu)選低級(jí)脂族酰基、芳族?；⒌图?jí)烷氧羰基或(低級(jí)烷氧基)甲基，更優(yōu)選低級(jí)脂族酰基或(低級(jí)烷氧基)甲基，最優(yōu)選乙酰基或甲氧基甲基。
上述R5a、R6a和R7a的定義中“可以被保護(hù)的羧基”的“保護(hù)基”只要是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域所用的羧基的保護(hù)基即可，對(duì)其沒有特別限制，例如表示與前述“羧基的酯中所述反應(yīng)中的一般保護(hù)基”相同的含義，優(yōu)選低級(jí)烷基，最優(yōu)選甲基。
步驟A1是制備具有通式(III)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選存在下)，使具有通式(II)的化合物與還原劑反應(yīng)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(最優(yōu)選四氫呋喃)。
上述反應(yīng)中所用的還原劑為例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉之類的堿金屬硼氫化物類；氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰之類的氫化鋁化合物。優(yōu)選堿金屬硼氫化物類(最優(yōu)選硼氫化鈉)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用還原劑、溶劑的種類等不同而不同，通常為-50℃至100℃(優(yōu)選0℃至50℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用還原劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至150小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至100小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(III)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A2是制備具有通式(IV)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(III)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，使其與碘化劑反應(yīng)而將離去基團(tuán)碘化來進(jìn)行。
形成離去基團(tuán)的試劑有甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯之類的磺酰鹵，亞硫酰氯、亞硫酰溴、亞硫酰碘之類的亞硫酰鹵類，磺酰氯、磺酰溴、磺酰碘之類的磺酰鹵類，三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷之類的三鹵化磷類，五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷之類的五鹵化磷類，磷酰氯、磷酰溴、磷酰碘之類的磷酰鹵類等鹵化劑；以及甲基三氧代錸(VII)之類的錸試劑。優(yōu)選磺酰鹵。
將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿的例子有碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類的堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的堿金屬氫化物類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物類；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類的堿金屬醇鹽類；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)之類的有機(jī)胺類。優(yōu)選有機(jī)胺類(最優(yōu)選三乙胺)。
將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；丙酮、2-丁酮之類的酮類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；二甲基亞砜之類的亞砜類；環(huán)丁砜。優(yōu)選鹵代烴類(最優(yōu)選二氯甲烷)。
將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)的反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用試劑、溶劑的種類等不同而不同，通常為-50℃至200℃(優(yōu)選-10℃至150℃)。
將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。
上述反應(yīng)中所用的碘化劑為例如五碘化磷、磷酰碘、碘化鈉、碘化鉀，優(yōu)選碘化鈉。
將離去基團(tuán)碘化時(shí)的反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用試劑、溶劑的種類等不同而不同，通常為0℃至200℃(優(yōu)選10℃至150℃)。
將離去基團(tuán)碘化時(shí)的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(IV)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A3是制備具有通式(VI)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(IV)與具有通式(V)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類或酰胺類(最優(yōu)選二甲基甲酰胺)。
上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬氫化物類或堿金屬醇鹽類(最優(yōu)選氫化鈉)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-78℃至100℃(優(yōu)選0℃至50℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至45小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(VI)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A4是制備具有通式(VII)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，使化合物(VI)與堿反應(yīng)，將酯基水解成為羧基來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(最優(yōu)選乙醇)。
上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物類(最優(yōu)選氫氧化鉀)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至50℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為30分鐘至120小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至80小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(VII)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A5是制備具有通式(IX)的化合物的步驟，該步驟使化合物(VII)的羧基經(jīng)庫爾提斯重排反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，其通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(VII)與二苯基磷酰疊氮之類的二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)，然后使其與具有通式(VIII)的化合物加熱反應(yīng)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選芳族烴類(最優(yōu)選苯)。
上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選有機(jī)胺類(最優(yōu)選三乙胺)。
使化合物(VII)與二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度以及與化合物(VIII)反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度都隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為0℃至200℃(優(yōu)選20℃至150℃)。
使化合物(VII)與二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間以及與化合物(VIII)反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間都隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。
在使化合物(VII)與二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)時(shí)，通過使化合物(VIII)中難以與二芳基磷酰疊氮衍生物直接反應(yīng)的物質(zhì)一起反應(yīng)，可以一氣將羧基轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(IX)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A6是制備具有通式(X)的化合物的步驟，通過還原化合物(IX)的酯來進(jìn)行，通過在惰性溶劑中，使化合物(IX)與還原劑反應(yīng)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類或者上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類和醚類的混合溶劑(最優(yōu)選乙醇和四氫呋喃的混合溶劑)。
上述反應(yīng)中所用的還原劑有例如與前述方法A步驟A1中所用還原劑相同的還原劑，優(yōu)選堿金屬硼氫化物類(最優(yōu)選硼氫化鈉或硼氫化鋰)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑的種類等不同而不同，通常為-78℃至150℃(優(yōu)選-20℃至50℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至24小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(X)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A7是制備具有通式(XI)的化合物的步驟，通過使化合物(X)與堿反應(yīng)閉環(huán)形成噁唑烷環(huán)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類或酰胺類(最優(yōu)選二甲基甲酰胺)。
上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬醇鹽類(最優(yōu)選叔丁醇鉀)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-78℃至100℃(優(yōu)選-50℃至50℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XI)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A8是制備具有通式(I)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，使化合物(XI)與堿反應(yīng)而發(fā)生水解之后，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來進(jìn)行。
使化合物(XI)與堿反應(yīng)時(shí)所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；水；或者上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類和醚類的混合溶劑(最優(yōu)選甲醇和四氫呋喃的混合溶劑)。
使化合物(XI)與堿反應(yīng)時(shí)所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬氫化物類(最優(yōu)選氫氧化鉀)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至100℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑的種類、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為30分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))。
氨基、羥基和羧基的保護(hù)基的除去隨其種類不同而不同，通?？赏ㄟ^有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中眾所周知的方法，例如T.W.Green，(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & SonsJ.F.W.McOmis，(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press所記載的方法如下進(jìn)行。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為甲硅烷基類時(shí)，通常通過用氟化四丁基銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶、氟化鉀之類生成氟陰離子的化合物進(jìn)行處理來除去。
上述反應(yīng)中所用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)即可，對(duì)其沒有特別限制，例如優(yōu)選二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常在0℃至50℃進(jìn)行10分鐘至18小時(shí)。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為脂族?；?、芳族?；悺⑼檠豸驶惢蛐纬上驂A基團(tuán)的取代亞甲基時(shí)，可通過在水性溶劑的存在下，用酸或堿處理來除去。
上述反應(yīng)中所用的酸只要是不阻礙反應(yīng)的通常所用的酸即可，對(duì)其無特別限制，例如可以是氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸、磷酸、硝酸之類的無機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。
上述反應(yīng)中所用的堿只要對(duì)化合物的其它部分沒有影響即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選使用碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的堿金屬碳酸鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物類；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類的金屬醇鹽類；氨水、濃氨-甲醇之類的氨類。
上述反應(yīng)中所用的溶劑只要是用于通常的水解反應(yīng)的溶劑即可，對(duì)其無特別限制，可以是例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；水；水和上述有機(jī)溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(最優(yōu)選二噁烷)。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑和所用酸或堿等不同而不同，對(duì)其無特別限制，為了抑制副反應(yīng)，通常使其在0℃至150℃反應(yīng)1小時(shí)至10小時(shí)。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為芳烷基類或芳烷基氧基羰基類時(shí)，通常優(yōu)選在惰性溶劑中，通過與還原劑接觸(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)而除去的方法或用氧化劑進(jìn)行除去的方法。
通過催化還原除去時(shí)所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；甲苯、苯、二甲苯之類的芳族烴類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；乙酸之類的有機(jī)酸類；水；上述溶劑與水的混合溶劑。優(yōu)選醇類、醚類、有機(jī)酸類或水(最優(yōu)選醇類或有機(jī)酸類)。
通過催化還原除去時(shí)所用催化劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選使用披鈀碳、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。
對(duì)壓力沒有特別限制，通常在1-10大氣壓下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至100℃進(jìn)行5分鐘至24小時(shí)。
通過氧化除去時(shí)所用的溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選含水有機(jī)溶劑。
這樣的有機(jī)溶劑的例子有氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；乙腈之類的腈類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；丙酮之類的酮類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；以及二甲基亞砜之類的亞砜類；環(huán)丁砜。優(yōu)選鹵代烴類、醚類或亞砜類(最優(yōu)選鹵代烴類或亞砜類)。
所用氧化劑只要是可用于氧化的化合物即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選使用過硫酸鉀、過硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)-苯醌(DDQ)。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至150℃進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為芳烷基類時(shí)，也可以用酸除去保護(hù)基。
上述反應(yīng)中所用的酸只要是在通常的反應(yīng)中可用作酸催化劑的酸即可，對(duì)其無特別限制，可以是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之類的無機(jī)酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之類的有機(jī)酸等布朗斯臺(tái)德酸；氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之類的路易斯酸；酸性離子交換樹脂。優(yōu)選無機(jī)酸或有機(jī)酸(最優(yōu)選鹽酸、乙酸或三氟乙酸)。
上述前段反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；水；或者水或上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類、醇類或水(最優(yōu)選二噁烷、四氫呋喃、乙醇或水)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用的酸、溶劑等不同而不同，通常為-20℃至沸點(diǎn)溫度(優(yōu)選0℃至100℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用的酸、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至20小時(shí))。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為鏈烯氧基羰基類時(shí)，通常可以在與前述氨基的保護(hù)基為前述脂族?；悺⒎甲艴；?、烷氧羰基類或形成席夫堿的取代亞甲基時(shí)的除去反應(yīng)相同的條件下，通過與堿處理來除去。
另外，當(dāng)保護(hù)基為烯丙氧基羰基時(shí)，特別是可以在較少發(fā)生副反應(yīng)下簡便地使用鈀和三苯膦或四羰基鎳來除去。
當(dāng)使用甲硅烷基類作為羥基的保護(hù)基時(shí)，通?？梢酝ㄟ^用氟化四丁基銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶、氟化鉀之類生成氟陰離子的化合物進(jìn)行處理，或者用鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之類的無機(jī)酸或乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之類的有機(jī)酸進(jìn)行處理來除去。
另外，在通過氟陰離子除去時(shí)，通過加入甲酸、乙酸、丙酸之類的有機(jī)酸可以促進(jìn)反應(yīng)。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；乙腈、異丁腈之類的腈類；乙酸之類的有機(jī)酸；水；上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至100℃(優(yōu)選10℃至50℃)進(jìn)行1小時(shí)至24小時(shí)。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為芳烷基類或芳烷氧基羰基類時(shí)，通常優(yōu)選通過在惰性溶劑中與還原劑接觸(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)而除去的方法或者用氧化劑進(jìn)行除去的方法。
通過催化還原除去時(shí)所用的溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；甲苯、苯、二甲苯之類的芳族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；甲酸、乙酸之類的脂肪酸類；水；上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(最優(yōu)選甲醇)。
通過催化還原除去時(shí)所用催化劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其無特別限制，可以是例如披鈀碳、鈀黑、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇，優(yōu)選披鈀碳。
對(duì)壓力沒有特別限制，通常在1-10大氣壓下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至100℃(優(yōu)選20℃至70℃)進(jìn)行5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))。
通過氧化除去時(shí)所用的溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選含水有機(jī)溶劑。
這樣的有機(jī)溶劑的例子有丙酮之類的酮類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之類的鹵代烴類；乙腈之類的腈類；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類的醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；以及二甲基亞砜之類的亞砜類。
所用氧化劑只要是可用于氧化的化合物即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選使用過硫酸鉀、過硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)-苯醌(DDQ)。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑等不同而不同，通常在0℃至150℃進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
另外，也可以通過在液態(tài)氨中或甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類中，在-78℃至0℃，用金屬鋰、金屬鈉之類的堿金屬類對(duì)其進(jìn)行處理來除去。
還可以在溶劑中，用氯化銨-碘化鈉或碘化三甲基硅烷之類的鹵化烷基硅烷類進(jìn)行除去。
所用溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之類的鹵代烴類；乙腈之類的腈類；上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑等不同而不同，通常在0℃至50℃進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)。
此外，當(dāng)反應(yīng)物具有硫原子時(shí)，優(yōu)選使用氯化銨-碘化鈉。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為脂族?；悺⒅艴；惢蛲檠豸驶悤r(shí)，可以通過在溶劑中用堿處理來除去。
上述反應(yīng)中所用的堿只要對(duì)化合物的其它部分沒有影響即可，對(duì)其無特別限制，可以是例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類的堿金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物類；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類的金屬醇鹽類；氨水、濃氨-甲醇之類的氨類。優(yōu)選堿金屬氫氧化物類、金屬醇鹽類或氨類(最優(yōu)選堿金屬氫氧化物類或金屬醇鹽類)。
所用溶劑只要是通常的水解反應(yīng)中所用的溶劑即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；水；上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用堿、溶劑等不同而不同，對(duì)其無特別限制，為了抑制副反應(yīng)，通常在-20℃至150℃進(jìn)行應(yīng)1小時(shí)至10小時(shí)。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為烷氧基甲基類、四氫吡喃基類、四氫噻喃基類、四氫呋喃基類、四氫噻吩基類或被取代的乙基類時(shí)，通常通過在溶劑中用酸處理來除去。
所用酸只要是通常用作布朗斯臺(tái)德酸或路易斯酸的酸即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選使用氯化氫，鹽酸、硫酸、硝酸之類的無機(jī)酸，或乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸之類的有機(jī)酸等布朗斯臺(tái)德酸；三氟化硼之類的路易斯酸。也可以使用Dowex 50W之類強(qiáng)酸性的陽離子交換樹脂。
上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮之類的酮類；水；上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類(最優(yōu)選四氫呋喃)或醇類(最優(yōu)選甲醇)。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、所用的酸、溶劑等不同而不同，通常在-10℃至200℃(優(yōu)選0℃至150℃)進(jìn)行5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至10小時(shí))。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為鏈烯氧基羰基類時(shí)，通?？梢栽谂c前述羥基的保護(hù)基為前述脂族酰基類、芳族酰基類或烷氧羰基類時(shí)的除去反應(yīng)相同的條件下，通過用堿處理來除去。
另外，當(dāng)保護(hù)基為烯丙氧基羰基時(shí)，特別是可以在較少發(fā)生副反應(yīng)下簡便地使用鈀和三苯膦或雙(甲基二苯基膦)(1，5-環(huán)辛二烯)銥(I)·六氟磷酸鹽來除去。
當(dāng)羧基的保護(hù)基為C1-C6烷基或被1-3個(gè)可經(jīng)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素或氰基取代的C6-C10芳基所取代的C1-C6烷基時(shí)，通常可以在與前述羥基的保護(hù)基為前述脂族?；?、芳族?；惢蛲檠豸驶悤r(shí)的除去反應(yīng)相同的條件下，通過用堿處理來除去。
另外，氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的除去可以不同的順序順次實(shí)施所需的除去反應(yīng)。
保護(hù)氨基和羥基的方法隨其保護(hù)基的種類不同而不同，通?？梢酝ㄟ^有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中眾所周知的方法如下進(jìn)行。
保護(hù)氨基的方法可以如下進(jìn)行在惰性溶劑(優(yōu)選二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類)中，在堿(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶之類的有機(jī)胺類)的存在或不存在下，使化合物(I)中R1和R2為氫原子的化合物與下式化合物R1a-Z(XII)[上式中，R1a表示氨基的保護(hù)基(表示與前述相同的含義)，Z表示鹵原子。]在0℃至50℃(優(yōu)選室溫附近)反應(yīng)30分鐘至10小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí))。
保護(hù)羥基的方法可以如下進(jìn)行在惰性溶劑(優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；二甲基亞砜之類的亞砜類)中，在堿(優(yōu)選氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的堿金屬氫化物類；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶之類的有機(jī)胺類)的存在下，使化合物(I)中R3為氫原子的化合物與下式化合物R3a-Z (XIII)[上式中，R3a表示羥基的保護(hù)基(表示與前述相同的含義)，Z表示與前述相同的含義。]在0℃至50℃(優(yōu)選室溫附近)反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))。
另外，氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的除去以及保護(hù)氨基和/或羥基的反應(yīng)可以不同的順序順次實(shí)施所需的反應(yīng)。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(I)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟A9是由化合物(X)制備具有通式(I)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，使化合物(X)與堿反應(yīng)而發(fā)生水解后，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A8同樣進(jìn)行。
步驟A10是制備化合物(Ic)的步驟，通過在還原化合物(IX)的酯之后，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來進(jìn)行，還原化合物(IX)的酯的方法可以與前述方法A步驟A6同樣進(jìn)行。
方法B是制備化合物(I)中X為亞乙炔基的化合物(Id)、X為亞乙烯基的化合物(Ie)、X為亞乙基的化合物(If)、X為具有-CO-CH2-的基團(tuán)的化合物(Ig)、X為具有-CO-CH2-的基團(tuán)并且R1為-CO2R10的化合物(Ig-1)、X為具有-CH(OH)-CH2-的基團(tuán)的化合物(Ih)、X為芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基的化合物(Ii)以及X為氧原子或氮原子的化合物(Ij)的方法。
方法B

上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R10、Y和n表示與上述相同的意義；Xa表示氧原子或硫原子；Ya為C1-C10亞烷基或被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基；環(huán)A表示芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基；W表示具有下示通式的基團(tuán) 或 [上式中，R4和R10表示與上述相同的含義；R’和R”相同或不同，表示低級(jí)烷基、芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基]。
步驟B1是制備具有通式(XVI)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑的存在下，使具有通式(XIV)的化合物與具有通式(XV)的化合物發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮之類的酮類；乙腈、異丁腈之類的腈類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類的亞砜類。優(yōu)選醚類、酰胺類或亞砜類(最優(yōu)選酰胺類或醚類)。另外，向反應(yīng)溶劑中加入少量水可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的堿可以有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選有機(jī)胺類(最優(yōu)選三乙胺)。
上述反應(yīng)中所用的鈀催化劑只要是用于通常的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如乙酸鈀、氯化鈀、碳酸鈀之類的鈀鹽類；與配體形成絡(luò)合物的二氯·二(三苯膦)合鈀之類的鈀絡(luò)合物類。
通過使用添加劑碘化亞銅、氯化芐基三乙基銨可以提高收率。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至120℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選15分鐘至24小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XVI)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟B2是制備具有通式(Id)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-1)基時(shí)，可通過使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來制備。或者，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來制備具有通式(Id)的化合物。
步驟B3是制備具有通式(XVII)的化合物的步驟，通過使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)，之后與化合物(XIV)進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行。
使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為0℃至150℃(優(yōu)選10℃至100℃)。
使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。
之后，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的方法可與前述方法B步驟B1的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)一樣進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的溶劑有例如與前述方法B步驟B1中所用溶劑相同的溶劑，優(yōu)選芳族烴類(最優(yōu)選甲苯)。
上述反應(yīng)中所用的堿有例如與前述方法A步驟A2中將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)時(shí)所用的堿相同的堿，優(yōu)選堿金屬醇鹽類(最優(yōu)選乙醇鈉)。
上述反應(yīng)中所用的鈀催化劑有例如與前述方法B步驟B1所用的催化劑相同的催化劑，優(yōu)選鈀絡(luò)合物類(最優(yōu)選二氯·二(三苯膦)合鈀)。
步驟B4是制備具有通式(Ie)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVII)的W為(W-1)基時(shí)，可通過使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來制備?；蛘?，當(dāng)化合物(XVII)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來制備具有通式(Ie)的化合物。
步驟B5是制備具有通式(XVIII)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，還原化合物(XVI)(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)來進(jìn)行。
通過催化還原除去時(shí)所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；甲苯、苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；乙酸、鹽酸之類的有機(jī)酸類；水；上述溶劑與水的混合溶劑。優(yōu)選醇類或醚類(最優(yōu)選甲醇)。
通過催化還原除去時(shí)所用的催化劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選使用披鈀碳、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至100℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至96小時(shí)(優(yōu)選15分鐘至72小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XVIII)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟B6是制備具有通式(If)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVIII)的W為(W-1)基時(shí)，可通過使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來制備?；蛘撸?dāng)化合物(XVIII)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來制備具有通式(If)的化合物。
步驟B7是制備具有通式(XIX)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-1)基時(shí)，可通過使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來制備。或者，當(dāng)化合物(XVI)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來制備具有通式(XIX)的化合物。
步驟B8是制備具有通式(Ig)的化合物的步驟，可在惰性溶劑中，通過使化合物(XIX)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)來進(jìn)行，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮之類的酮類；水；上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醇類(最優(yōu)選甲醇)。
上述反應(yīng)中所用的酸催化劑只要是在通常的反應(yīng)中用作酸催化劑的酸催化劑即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之類的無機(jī)酸，或者乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之類的有機(jī)酸等布朗斯臺(tái)德酸；或者氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之類的路易斯酸；或者酸性離子交換樹脂。優(yōu)選無機(jī)酸(最優(yōu)選硫酸)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-20℃至200℃(優(yōu)選0℃至100℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至96小時(shí)(優(yōu)選15分鐘至72小時(shí))。
根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的方法，保護(hù)R1和/或R2中的氨基以及/或者保護(hù)R3中的羥基的方法可與前述方法A步驟A8同樣進(jìn)行。
步驟B9是制備具有通式(Ig-1)的化合物的步驟，在惰性溶劑中，通過使化合物(XVIa)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)的方法來進(jìn)行，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B8同樣進(jìn)行。
步驟B10是制備具有通式(XX)的化合物的步驟，在惰性溶劑中，通過使化合物(XIX)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)來進(jìn)行，根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B8同樣進(jìn)行。
步驟B11是制備具有通式(Ih)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中將化合物(XX)還原，之后根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基，保護(hù)R1和/或R2中的氨基，以及/或者保護(hù)R3中的羥基來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖劑之類的醇類；或者上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選醚類或醇類(最優(yōu)選甲醇或乙醇)。
上述反應(yīng)中所用的還原劑可以是例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉之類的堿金屬硼氫化物類；氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰之類的氫化鋁化合物。優(yōu)選堿金屬硼氫化物類(氰基硼氫化鈉)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、堿、溶劑的種類等不同而不同，通常為-10℃至100℃(優(yōu)選-20℃至20℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、堿、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為10分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至12小時(shí))。
根據(jù)需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基的方法，保護(hù)R1和/或R2中的氨基以及/或者保護(hù)R3中的羥基的方法可與前述方法A步驟A8同樣進(jìn)行。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(Ih)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟B12是制備具有通式(XXII)的化合物的步驟，通過使化合物(XXI)和化合物(XIV)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B3的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)部分同樣進(jìn)行。
步驟B13是制備具有通式(Ii)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XXII)的W為(W-1)基時(shí)，可通過使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來制備?；蛘撸?dāng)化合物(XXII)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來制備具有通式(Ii)的化合物。
步驟B14是制備具有通式(XXIV)的化合物的步驟，通過在無溶劑下或在惰性溶劑中，在銅催化劑的存在下，使具有通式(XIV)的化合物與具有通式(XXIII)的化合物的堿金屬鹽反應(yīng)來進(jìn)行。本步驟可以利用例如J.Heterocyclic.Chem.，20，1557(1983)中所記載的方法。
上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁之類的吡啶類。優(yōu)選不使用溶劑。在上述反應(yīng)中使用的銅催化劑可以是例如碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅、氧化銅，優(yōu)選氧化亞銅。
上述反應(yīng)中所用的化合物(XXIII)的堿金屬鹽可由通式(XXIII)和堿金屬或堿金屬化合物制得。堿金屬的例子有鋰、鈉、鉀，堿金屬化合物的例子有氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的堿金屬氫化物。優(yōu)選用金屬鈉制備。另外，通過使用添加劑碘化鉀可以提高收率。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、催化劑、溶劑的種類不同而不同，通常為室溫至150℃(優(yōu)選60℃至120℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、催化劑、溶劑的種類不同而不同，通常為1小時(shí)至7天(優(yōu)選3小時(shí)至72小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XXIV)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟B15是制備具有通式(Ij)的化合物的步驟，當(dāng)化合物(XXIV)的W為(W-1)基時(shí)，可通過使其與前述方法A步驟A7和步驟A8，或者前述方法A步驟A9一樣進(jìn)行反應(yīng)來制備?；蛘?，當(dāng)化合物(XXIV)的W為(W-2)或(W-3)基時(shí)，可以使其與前述方法A步驟A8同樣反應(yīng)來制備具有通式(Ij)的化合物。
步驟B16是制備具有通式(XXVI)的化合物的步驟，通過使具有通式(XIV)的化合物與具有通式(XXV)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B1同樣進(jìn)行。
步驟B17是制備化合物(XVI)中Y為具有式-Ya-O-R5a的基團(tuán)的化合物(XVIb)的步驟，通過在惰性溶劑中，使化合物(XXVI)與具有通式(XXVII)的化合物經(jīng)光延反應(yīng)(Mitsunobu reaction)縮合來進(jìn)行。
光延反應(yīng)中所用的試劑只要是通常可用于光延反應(yīng)的試劑即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯之類偶氮二羧酸二低級(jí)烷基酯類或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶之類的偶氮二羰基類等偶氮化合物與三苯膦之類的三芳基膦類或者三正丁基膦之類的三低級(jí)烷基膦類等膦類的組合，更優(yōu)選偶氮二羧酸二低級(jí)烷基酯類與三芳基膦類的組合。
所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；乙腈、異丁腈之類的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類的亞砜類。優(yōu)選芳族烴類和醚類。
反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間主要隨反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或所用溶劑的種類不同而不同，通常為10分鐘至3天，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XVIb)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
還可以用與本方法不同的其它方法，將化合物(XIV)的W基水解后，通過使其與化合物(XV)、(XXI)、(XXIII)或(XXV)反應(yīng)，制備化合物(Id)-(Ij)。
原料化合物(II)、(V)、(VIII)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXI)、(XXIII)、(XXV)和(XXVII)是已知的或者可按照已知方法或其類似方法容易地制得。
原料化合物(II)和(XIV)也可以通過下述方法制備。
方法C是制備化合物(XIV)和化合物(XIVa)的方法，化合物(XIVa)是化合物(XIV)中噻吩基的2位上有作為取代基的溴原子、噻吩基的5位上有-(CH2))n-W基團(tuán)的化合物。
方法C
上式中，R4、R6a、R7a、R8、R9、R9a、R10、n和W與前述含義相同。
步驟C1是制備具有通式(XXIX)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選存在下)，使具有通式(XXVIII)的化合物與還原劑反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A1同樣進(jìn)行。
步驟C2是制備具有通式(XXX)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(XXIX)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，使其碘化來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A2同樣進(jìn)行。
步驟C3是制備具有通式(XXXI)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXX)與化合物(V)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A3同樣進(jìn)行。
步驟C4是制備具有通式(XXXII)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，使化合物(XXXI)與堿反應(yīng)發(fā)生水解來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A4同樣進(jìn)行。
步驟C5是制備具有通式(XXXIII)的化合物的步驟，該步驟使化合物(XXXII)的羧基經(jīng)庫爾提斯重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，其通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXXII)與二苯基磷酰疊氮之類的二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)，然后使其與化合物(VIII)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A5同樣進(jìn)行。
步驟C6是制備化合物(XIV)的的步驟，通過還原化合物(XXXIII)的酯來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A6同樣進(jìn)行。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XIV)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟C7是制備具有通式(XXXV)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在或不存在下(優(yōu)選存在下)，使具有通式(XXXIV)的化合物與還原劑反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A1同樣進(jìn)行。
步驟C8是制備具有通式(XXXVI)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(XXXV)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，使其碘化來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A2同樣進(jìn)行。
步驟C9是制備具有通式(XXXVII)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXXVI)與化合物(V)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A3同樣進(jìn)行。
步驟C10是制備具有通式(XXXVIII)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，使化合物(XXXVII)與堿反應(yīng)發(fā)生水解來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A4同樣進(jìn)行。
步驟C11是制備具有通式(XXXIX)的化合物的步驟，該步驟使化合物(XXXVIII)的羧基經(jīng)庫爾提斯重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XXXVIII)與二苯基磷酰疊氮之類的二芳基磷酰疊氮衍生物反應(yīng)，然后使其與化合物(VIII)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A5同樣進(jìn)行。
步驟C12是制備具有通式(XL)的化合物的步驟，通過還原化合物(XXXIX)的酯來進(jìn)行，本步驟與前述方法A步驟A6同樣進(jìn)行。
步驟C13是制備化合物(XIVa)的步驟，通過在惰性溶劑中，使化合物(XL)與溴化劑反應(yīng)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類。優(yōu)選酰胺類(最優(yōu)選二甲基甲酰胺)。
對(duì)上述反應(yīng)中所用的溴化劑沒有特別限制，可以是例如“Comprehensive Organic Transformations”(Larock，VCH，316-317頁)中所述的溴化劑。優(yōu)選N-溴琥珀酰亞胺或溴。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溴化劑、溶劑的種類等不同而不同，通常為-78℃至150℃(優(yōu)選-20℃至100℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溴化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至24小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XIVa)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用水等洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等干燥，之后餾去溶劑。如果需要，還可以通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀等通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法適當(dāng)組合，進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
方法D是制備化合物(II)中X為亞乙炔基的化合物(IIa)、X為亞乙基的化合物(IIb)、X為亞乙烯基的化合物(IIc)、X為具有-CO-CH2-的基團(tuán)的化合物(IId)、X為具有-CH(OH)-CH2-的基團(tuán)的化合物(IIe)、X為芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基的化合物(IIf)以及X為氧原子或硫原子的化合物(IIg)的方法。
方法D
上式中，R5a、R6a、R7a、R8、n、Xa、Y、Ya和環(huán)A與前述含義相同。
步驟D1是制備化合物(IIa)的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑的存在下，使化合物(XXVIII)與具有通式(XV)的化合物發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B1同樣進(jìn)行。
步驟D2是制備化合物(IIb)的步驟，通過在惰性溶劑中還原化合物(IIa)(優(yōu)選在催化劑存在下、于常溫下催化還原)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B5同樣進(jìn)行。
步驟D3是制備化合物(IIc)的步驟，通過使化合物(XV)與兒茶酚硼烷反應(yīng)后，與化合物(XXVIH)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B3同樣進(jìn)行。
步驟D4是制備化合物(IId)的步驟，通過在惰性溶劑中，將化合物(IIa)經(jīng)使用酸催化劑的水加成反應(yīng)或者使用氧化汞的羥汞化反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B8同樣進(jìn)行。
步驟D5是制備化合物(IIe)的步驟，通過在惰性溶劑中還原化合物(IId)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B11同樣進(jìn)行。
步驟D6是制備化合物(IIf)的步驟，通過使化合物(XXI)與化合物(XXVIII)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B3同樣進(jìn)行。
步驟D7是制備化合物(IIg)的步驟，通過在無溶劑下或在惰性溶劑中，在銅催化劑的存在下，使化合物(XXVIII)與化合物(XXIII)的堿金屬鹽反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B14同樣進(jìn)行。
步驟D8是制備具有通式(XLI)的化合物的步驟，通過使化合物(XXVIII)與化合物(XXV)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B1同樣進(jìn)行。
步驟D9是制備化合物(IIa)中Y為具有-Ya-O-的基團(tuán)的化合物(IIa-1)的步驟，通過使化合物(XLI)與化合物(XXVII)反應(yīng)來進(jìn)行，本步驟與前述方法B步驟B17同樣進(jìn)行。
方法E為制備本申請(qǐng)發(fā)明的化合物(I)的中間體化合物(XLIVa)、(XLIVb)、(La)和(Lb)的方法。
方法E 上式中，R1、R2、R3、R4a、R11、Ar、m和Z與前述含義相同。
步驟E1是制備通式(XLIVa)或(XLIVb)的步驟，通過在溶劑的存在或不存在下，在脂酶的存在下，用具有通式(XLIII)的化合物選擇性地只將具有通式(XLII)的化合物的一邊的羥基?；瘉磉M(jìn)行。
對(duì)本發(fā)明中所用的溶劑沒有特別限制，可以僅僅是化合物(XLIII)，最適合的溶劑隨原料化合物的種類不同而不同，可以使用各種有機(jī)溶劑、含水有機(jī)溶劑，優(yōu)選二異丙醚、叔丁基甲基醚、二乙醚、四氫呋喃之類的醚類；正己烷、正戊烷之類的脂族烴類；苯、甲苯之類的芳族烴類；以及二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之類的鹵代烴類。更優(yōu)選醚類，最優(yōu)選二異丙醚。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、所用溶劑、所用脂酶和化合物(XLIII)的種類等不同而不同，通常為-50℃至50℃，優(yōu)選0℃至40℃。
反應(yīng)時(shí)間也隨原料化合物、所用溶劑、所用脂酶和化合物(XLIII)的種類等不同而不同，通常為15分鐘至150小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物(XLIVa)或(XLIVb)。例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后原樣濃縮或者加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。
如果需要，還可以通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟E2是制備具有通式(XLV)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在氧化劑的存在下，將化合物(XLIVa)的醇部分氧化為醛來進(jìn)行。
本步驟所用的氧化反應(yīng)只要能由伯醇生成醛即可，對(duì)其沒有特別限制，其例子有在二氯甲烷中用吡啶和鉻酸進(jìn)行的Collins氧化；在二氯甲烷中用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)進(jìn)行的PCC氧化；在二氯甲烷中用重鉻酸吡啶鎓(PDC)進(jìn)行的PDC氧化；在二氯甲烷中用親電子試劑(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、亞硫酰氯、磺酰氯、草酰氯、二環(huán)己基碳二亞胺、二苯乙烯酮-對(duì)-甲苯基亞胺、N，N-二乙基氨基乙炔、三氧化硫·吡啶絡(luò)合物等)和二甲基亞砜(DMSO)進(jìn)行的Swern氧化之類的DMSO氧化；以及在二氯甲烷或苯中用二氧化錳進(jìn)行的二氧化錳氧化等。
優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行的PCC氧化或Swern氧化。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、氧化劑的種類等不同而不同，通常為-50℃至50℃，優(yōu)選-10℃至30℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、氧化劑的種類、反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為10分鐘至2天，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物用亞硫酸氫鈉水等中和氧化劑，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。
如果需要，還可以通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟E3是制備具有通式(XLVII)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XLV)的醛與具有通式(XLVI)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行。
所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃之類的醚類；乙腈、異丁腈之類的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類的砜類。更優(yōu)選醚類。
所用的堿只要是通常反應(yīng)中使用的堿即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰之類的堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰之類的堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰之類的堿金屬氫氧化物類；氟化鈉、氟化鉀之類的堿金屬氟化物類等無機(jī)堿類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰之類的堿金屬醇鹽類；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之類的有機(jī)胺類；或者丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰之類的有機(jī)金屬堿類。更優(yōu)選堿金屬醇鹽類、堿金屬氫化物類和有機(jī)金屬堿類。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、鏻鹽的種類、堿的種類等不同而不同，通常為-80℃至100℃，優(yōu)選-20℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、鏻鹽的種類、堿的種類等不同而不同，通常為10分鐘至2天，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物用稀鹽酸等中和反應(yīng)液，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。
如果需要，還可以通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟E4是制備具有通式(XLVIII)的化合物的步驟，通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物(XLVII)水解來進(jìn)行。
所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選甲醇、乙醇之類的醇類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類的鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；或者這些溶劑的混合溶劑或這些溶劑與水的混合溶劑。更優(yōu)選醇類和醚類。
所用的堿只要是通常反應(yīng)中使用的堿即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等堿金屬氫氧化物類。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、堿的種類等不同而不同，通常為-20℃至200℃，優(yōu)選0℃至20℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、反應(yīng)溫度、溶劑、堿的種類等不同而不同，通常為30分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。
例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物用稀鹽酸等中和反應(yīng)液，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。
如果需要，還可以通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟E5是制備具有通式(IL)的化合物的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在堿的存在下，將化合物(XLVIII)轉(zhuǎn)化成化合物(IL)。
所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之類的酰胺類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類。更優(yōu)選醚類、酰胺類。
所用的堿只要是通常反應(yīng)使用的堿即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的堿金屬氫化物類；氟化鈉、氟化鉀之類的堿金屬氟化物類等無機(jī)堿類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰之類的堿金屬醇鹽類；或者丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰之類的有機(jī)金屬堿類。更優(yōu)選堿金屬醇鹽類、堿金屬氫化物類。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、堿的種類等不同而不同，通常為-80℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、反應(yīng)溫度、溶劑、堿的種類不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)。
例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物用稀鹽酸等中和反應(yīng)液，當(dāng)存在不溶物時(shí)將其過濾除去，之后原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。
如果需要，還可以通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步驟E6是制備化合物(La)中R1為氫原子并且R2和R3a一起為式(-(C＝O)-)的基團(tuán)的化合物(La-1)的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在還原劑的存在下，將化合物(IL)轉(zhuǎn)化成目標(biāo)化合物(La-1)。
所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)、能在一定程度上溶解原料即可，對(duì)其沒有特別限制，優(yōu)選例如甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷之類的醚類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；己烷、環(huán)己烷之類的脂族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯之類的酯類。更優(yōu)選醇類。
所用還原劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的還原劑即可，對(duì)其無特別限制，優(yōu)選使用披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠(威爾金森復(fù)合物)、鈀-硫酸鋇、阮內(nèi)鎳。更優(yōu)選披鈀碳。
對(duì)壓力沒有特別限制，通常在1-10大氣壓下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑、堿的種類等不同而不同，通常為0℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、反應(yīng)溫度、溶劑、堿的種類不同而不同，通常為5分鐘至48小時(shí)。
例如可通過下述操作獲得目標(biāo)化合物過濾除去催化劑后，原樣濃縮或加入水和乙酸乙酯之類不相混合的有機(jī)溶劑，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑。
如果需要，還可以通過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀等，或者進(jìn)行層析，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵搧矸蛛x、純化所得目標(biāo)化合物。
步聚E7是制備具有通式(LI)的化合物的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在還原劑的存在下，將化合物(XLVII)轉(zhuǎn)化成化合物(LI)，可以按照前述方法E步驟E6進(jìn)行。
步驟E8是制備化合物(La)中R3a為氫原子的化合物(La-2)的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在堿的存在下，水解化合物(LI)，制備化合物(La-2)，可以按照前述方法E步驟E4進(jìn)行。
步驟E9是制備化合物(La-1)的步驟，該步驟在惰性溶劑中，在堿的存在下，由化合物(La-2)制備目標(biāo)化合物(La-1)，可以按照前述方法E步驟E5進(jìn)行。
步驟E10是制備化合物(La)中R2和R3a一起不表示式(-(C＝O)-)基團(tuán)的化合物(La-3)的步驟，根據(jù)需要通過保護(hù)化合物(La-2)的羥基來進(jìn)行，本步驟隨羥基的保護(hù)基不同而不同，可以通過通常所用的方法例如Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，John Wiley &Sons，Inc.公司發(fā)行)中描述的方法來進(jìn)行。
通過用化合物(XLIVb)代替化合物(XLIVa)，進(jìn)行上述方法E步驟E2-E10，可以制備化合物(Lb)。
方法F 上式中，Ar和Z與前述含義相同。
步驟F1是制備化合物(XLVI)的步驟，通過在惰性溶劑中，使具有通式(LII)的化合物與三苯膦反應(yīng)來進(jìn)行。
上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑只要對(duì)本反應(yīng)呈惰性即可，對(duì)其沒有特別限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類的脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類的醚類。優(yōu)選芳族烴類(最優(yōu)選苯)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑的種類等不同而不同，通常在室溫至200℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃至150℃(最優(yōu)選110℃)。
反應(yīng)時(shí)間主要隨反應(yīng)溫度、原料化合物、所用溶劑的種類等不同而不同，通常為5分鐘至96小時(shí)，優(yōu)選15分鐘至48小時(shí)(最優(yōu)選24小時(shí))。
本方法F各步驟的目標(biāo)化合物可以根據(jù)需要，通過將常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法，例如使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系Florisil之類載體的吸附柱層析法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia公司制造)、Amberlite XAD-11(Rohm & Haas公司制造)、Diaion HP-20(三菱化成公司制造)之類載體的分配柱層析法等使用合成吸附劑的方法，離子交換層析法，或者使用硅膠或烷基化硅膠的正相·反相柱層析法(優(yōu)選高效液相層析法)適當(dāng)組合，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵摱M(jìn)行分離、純化。
另外，當(dāng)需要分離異構(gòu)體時(shí)，可在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當(dāng)時(shí)期，通過上述分離純化方法來進(jìn)行。
原料化合物(XXVIII)、(XXXIV)、(XLII)、(XLIII)和(LII)是已知的或者可通過已知方法或類似方法容易地制備。
發(fā)明的效果本發(fā)明的具有通式(I)的氨基醇衍生物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物毒性低，具有優(yōu)良的免疫抑制作用，含有本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽或其酯或其它衍生物作為有效成分的藥用組合物特別可用作全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮膚肌炎、硬皮癥、Behcet病、Chron病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化癥、自體免疫性大皰生成、牛皮癬、脈管炎綜合征、Wegener肉芽腫、葡萄膜炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、Goodpasture綜合征、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎、支氣管哮喘、心肌炎、心肌病、主動(dòng)脈炎綜合征、心肌梗死后綜合征、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、微變化型腎變病、膜性腎病、膜性增生性腎炎、腎小球灶性硬化、新月形成性腎炎、重癥肌無力、炎性神經(jīng)病、特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、Sydenham舞蹈病、全身性硬化、成人型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、青少年糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、暴發(fā)性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各種器官移植引起的免疫排斥、接觸性皮炎、敗血病等自體免疫疾病或其它免疫相關(guān)疾病的預(yù)防劑或治療劑。
本發(fā)明的新旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)可用作藥物的制備中間體。
作為上述旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)的合成中間體，優(yōu)選旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物(XLIVa)或(XLIVb)，所述旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物(XLIVa)和(XLIVb)可通過用2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物(XLII)作為原料，在脂酶存在下，使用羧酸乙烯酯衍生物(XLIII)只將一邊的羥基選擇性?；?，容易且簡便地以良好收率制得。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性當(dāng)將本發(fā)明的具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽或其酯用作上述治療劑或預(yù)防劑時(shí)，可以將其本身或者與適當(dāng)?shù)乃幚砩峡山邮艿馁x形劑、稀釋劑等混合，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給予，或者以注射劑或栓劑等非經(jīng)口給予。
這些制劑可以使用賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑通過眾所周知的方法制備，所述賦形劑有例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物，結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物，阿拉伯樹膠，葡聚糖，支鏈淀粉(pullulan)等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物，磷酸氫鈣等磷酸鹽，碳酸鈣等碳酸鹽，硫酸鈣等硫酸鹽等無機(jī)賦形劑。所述潤滑劑有例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠態(tài)氧化硅；蜂膠；鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。所述粘合劑有例如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。所述崩解劑有例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等化學(xué)改性的淀粉·纖維素類。所述穩(wěn)定劑有例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸以及山梨酸。所述矯味矯臭劑有例如通常所用的甜味劑、酸味劑、香料等。
其用量隨癥狀、年齡等不同而不同，對(duì)于成人來說，經(jīng)口給藥時(shí)每次給予每日下限0.05mg(優(yōu)選5mg)、上限200mg(優(yōu)選40mg)；經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，每次給予每日下限0.01mg(優(yōu)選1mg)、上限100mg(優(yōu)選10mg)，根據(jù)癥狀每日分1-6次進(jìn)行給藥。
下面給出實(shí)施例和測試?yán)龑?duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
實(shí)施例1(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-770)實(shí)施例1(a)2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸二乙酯將18.8g(0.43mol)氫化鈉(55％)懸浮于二甲基甲酰胺(200ml)中，在冰冷卻條件下，用30分鐘緩慢加入50.0g(0.29mol)甲基丙二酸二乙酯，再攪拌30分鐘。隨后在氮?dú)鈿夥障?，?5分鐘加入75.2g(0.32mol)2-(2-碘乙基)噻吩的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，再于室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)進(jìn)行純化，得到53.1g(65％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)2986，1726，1271，1252質(zhì)譜(FAB)m/z285((M+H)+)。
實(shí)施例1(b)2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸一乙酯將52.7g(0.19mol)實(shí)施例1(a)中得到的2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸二乙酯溶解于乙醇(240ml)和水(80ml)中，在冰冷卻條件下，加入11.4g(0.20mol)氫氧化鉀，攪拌2小時(shí)。再以1小時(shí)間隔分3次加入5.7g(0.1mol)氫氧化鉀，共攪拌6小時(shí)。加入水(300ml)和冰冷卻的10％鹽酸(500ml)，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶1)進(jìn)行純化，得到28.6g(60％)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)2987，1732，1712，1251，1109質(zhì)譜(FAB)m/z257((M+H)+)。
實(shí)施例1(c)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯將19.0g(74.3mmol)實(shí)施例1(b)中得到的2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸一乙酯溶解于苯(450ml)中，加入11.4ml(81.7mmol)三乙胺和17.6ml(81.7mmol)二苯基磷酰疊氮，在室溫下攪拌10分鐘，然后再于80℃攪拌1.5小時(shí)。隨后在同一溫度下，用30分鐘緩慢滴加60.3ml(1.49mol)甲醇，再攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1-4∶1)進(jìn)行純化，得到14.7g(69％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.11(1H，d，J＝5.1Hz)，6.90(1H，dd，J＝5.1，3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)，5.69(1H，brs)，4.19(2H，q.J＝7.3Hz)，3.66(3H，s)，2.84(2H，dd，J＝10.5，10.5Hz)，2.64(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝10.5，8.4Hz)，1.61(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)；3417，2987，1719，1503，1453，1081質(zhì)譜(FAB)m/z286((M+H)+)。
實(shí)施例1(d)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁-1-醇將14.7g(51.6mmol)實(shí)施例1(c)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯溶解于乙醇(150ml)和四氫呋喃(100ml)中，加入5.07g(0.13mol)硼氫化鈉和5.68g(0.13mol)氯化鋰，在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵聰嚢柽^夜。第二天早上，同樣加入5.07g(0.13mol)硼氫化鈉和5.68g(0.13mol)氯化鋰，在氮?dú)鈿夥?、室溫下再攪拌過夜。將與此相同的操作再進(jìn)行2日。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶5)進(jìn)行純化，得到11.7g(93％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3406，3244，1687，1562，1264，1089質(zhì)譜(FAB)m/z244((M+H)+)元素分析值；(相對(duì)于C11H17NO3S的％)計(jì)算值C54.30，H7.04，N5.76，S13.18實(shí)測值C54.18，H6.98，N5.78，S13.34。
實(shí)施例1(e)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁-1-醇將11.7g(48.0mmol)實(shí)施例1(d)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁-1-醇溶解于二甲基甲酰胺(120ml)中，在冰冷卻下加入10.8g(60.8mmol)N-溴琥珀酰亞胺，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶3)進(jìn)行純化，得到12.4g(80％)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.84(1H，d，J＝3.7Hz)，6.57(1H，d，J＝3.7Hz)，4.80(1H，brs)，3.68(2H，m)，3.64(3H，s)，2.80(2H，m)，1.9-2.2(2H，m)，1.24(3H，s)紅外吸收光譜Vmaxcm-1(CHCl3)3627，3436，2958，1722，1711，1513，1259，1087，1048質(zhì)譜(FAB)m/z322((M+H)+)。
實(shí)施例1(f)4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮將12.4g(38.6mmol)實(shí)施例1(e)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁-1-醇溶解于二甲基甲酰胺(125ml)中，在冰冷卻、氮?dú)鈿夥障?，加?.50g(57.9mmol)叔丁醇鉀，再于相同溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入冰冷卻的10％鹽酸(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶2)進(jìn)行純化，得到10.7g(95％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.86(1H，d，J＝3.7Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，5.73(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.08(1H，d，J＝8.6Hz)，2.84(2H，m)，1.94(2H，m)，1.41(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3211，1749，1399，1037，798質(zhì)譜(FAB)m/z290((M+H)+)元素分析值；(相對(duì)于C10H12NO2SBr的％)計(jì)算值C41.39，H4.17，N4.83，S11.05，Br27.54實(shí)測值C41.36，H4.04，N4.82，S11.08，Br27.29。
實(shí)施例1(g)(4R)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮和(4S)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮將實(shí)施例1(f)中得到的4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮通過制備旋光HPLC柱(ChiralCel OD、Daicel)進(jìn)行光學(xué)拆分(柱，ChiralCel OD(2cmφ×25cm)；洗脫溶劑，己烷∶2-丙醇＝70∶30；流速，5ml/分鐘)。先洗脫的(55分鐘)是4S體，后洗脫的(77分鐘)是4R體。另外，通過X射線晶體結(jié)構(gòu)分析確定絕對(duì)構(gòu)型。
(4S)體；[α]D24-4.2(c 1.03，甲醇)(4R)體；[α]D24+4.2(c 1.00，甲醇)。
實(shí)施例1(h)(4R)-{2-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮將450mg(1.55mmol)實(shí)施例1(g)中得到的(4R)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮溶解于4.5ml二甲基甲酰胺中，加入1.40g(4.65mmol)5-環(huán)己基戊-1-炔(50％二甲苯溶液)、2.16ml(15.5mmol)三乙胺、30mg(0.16mmol)碘化銅()和109mg(0.16mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶2)進(jìn)行純化，得到456mg(82％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，5.45(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(1H，d，J＝8.6Hz)，2.78-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，1.92-2.00(2H，m)，1.55-1.75(7H，m)，1.40(3H，s)，1.10-1.35(6H，m)，0.83-0.95(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3450，2926，2852，1758，1382，1046。
實(shí)施例1(i)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇將456mg(1.27mmol)實(shí)施例1(h)中得到的(4R)-{2-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮溶解于1ml四氫呋喃、2ml甲醇中，在冰冷卻下，加入2ml 5N氫氧化鉀水溶液，加熱回流18小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)進(jìn)行純化，得到353mg(83％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.92(1H，d，J＝3.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3.5Hz)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.79(9H，m)，1.12-1.33(6H，m)，1.11(3H，s)，0.81-0.96(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)2925，2852，1449，1041質(zhì)譜(FAB)m/z334((M+H))+)元素分析值；(相對(duì)于C20H31NOS·0.3H2O的％)計(jì)算值C70.87，H9.40，N4.13，S9.46實(shí)測值C70.83，H9.21，N4.22，S9.64[α]D24-2.0(c 0.60，甲醇)。
實(shí)施例2(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-882)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.91(1H，d，J＝3.6Hz)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.34(1H，d，J＝10.7Hz)，2.82(2H，t，J＝8.5Hz)，2.40(2H，t，J＝6.9Hz)，2.18-1.92(4H，m)，1.88-1.51(8H，m)，1.47-1.38(2H，m)，1.28-1.07(9H，m)，0.93-0.78(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3327，3275，2922，2850，1611，1563，1539，1447，1065，1040，803，521實(shí)施例32-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-824)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.32-7.26(2H，m)，7.25-7.16(3H，m)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，6.93(1H，d，J＝3.6Hz)，3.37(1H，d，J＝10.8Hz)，3.31(1H，d，J＝10.4Hz)，2.83(2H，t，J＝8.4Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.42(2H，t，J＝7.2Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.84-1.64(2H，m)，1.50(3H，brs)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)2931，2859，1748，1602，1584，1538，1496，1455，1191，1053，908，804，747，700，573。
實(shí)施例42-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物1-849)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm；8.07(3H，brs)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝3.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.5Hz)，4.72(1H，brs)，3.77(3H，s)，3.65(2H，s)，2.78-2.97(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，1.77-2.20(4H，m)，1.36(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3370，3009，2932，1589，1511，1245，1070，1036。
實(shí)施例52-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-833)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.18-7.25(2H，m)，6.95-7.03(2H，m)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，2.80-2.95(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.40(2H，t，J＝7.0Hz)，1.80-2.10(4H，m)，1.31(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3352，2940，1578，1509，1385，1367，1221，1194。
實(shí)施例62-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-742)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.55-7.65(6H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.11(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.34(1H，d，J＝10.4Hz)，2.80-2.95(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，1.13(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3335，3075，2924，1485，1463，1051，837，809，764，698。
實(shí)施例72-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丁基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-737)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)；δppm7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.15(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，d，J＝3.3Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，3.99(2H，s)，3.36-3.24(2H，m)，2.92-2.81(2H，m)，2.01-1.95(2H，m)，2.65-2.26(3H，m)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3326，3264，2926，2904，1603，1541，1468，1454，1211，1063，1033，803，701。
實(shí)施例82-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-741)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，DMSO-D6)δppm7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，d，J＝3.6Hz)，6.83(1H，d，J＝3.6Hz)，3.56-3.24(5H，m)，2.88-2.70(2H，m)，1.89-1.52(7H，m)，1.43-1.21(6H，m)，0.97(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3326，3279，2924，2850，1645，1567，1539，1448，1385，1055，826，547。
實(shí)施例92-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丙基苯基)乙炔基噻吩-2-基]-丁-1-醇(例示化合物1-736)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，d，J＝3.5Hz)，6.76(1H，d，J＝3.5Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.38(1H，d，J＝10.7Hz)，2.93-2.80(2H，m)，2.69-2.58(2H，m)，1.83-1.59(4H，m)，1.10(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3323，3267，2959，2929，2869，1611，1540，1510，1468，1213，1066，1035，816，804，510。
實(shí)施例102-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丙氧基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-740)用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.37(2Hd，J＝8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.35(1H，d，J＝10.7Hz)，2.92-2.78(2H，m)，1.86-1.72(4H，m)，1.09(3H，s)，1.04(3H，t，J＝7.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3329，3275，2964，2936，1604，1509，1466，1249，1065，975，832，807。
實(shí)施例11(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-98)將175mg(0.53mmol)實(shí)施例1中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于9ml乙醇中，加入90mg10％的披鈀碳，在氫氣氣氛下，攪拌2天。用硅藻土過濾披鈀碳，然后減壓餾去濾液，得到150mg(85％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.58(1H，d，J＝3.2Hz)，6.55(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，1.59-1.83(9H，m)，1.12-1.32(10H，m)，1.11(3H，s)，0.81.-0.89(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)2926，2853，1440，1042質(zhì)譜(FABm/z338((M+H)+)元素分析值；(相對(duì)于C20H35NOS·H2O的％)計(jì)算值C67.56，H10.49，N3.94，S9.01實(shí)測值C67.11，H10.03，N3.93，S8.88[α]D24-0.7(c 3.03，甲醇)。
實(shí)施例12(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-210)使用實(shí)施例2中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.58(1H，d，J＝3.3Hz，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，3.37(1H，d，J＝10.4Hz)，3.32(1H，d，J＝10.4Hz)，2.68-2.93(4H，m)，1.05-1.85(24H，m)，0.77-0.93(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3334，3269，3159，2922，2850，1465，1448，1060質(zhì)譜(EI)m/z351(M+)元素分析值；(相對(duì)于C21H37NOS的％)計(jì)算值C71.74，H10.61，N3.98，S912實(shí)測值C71.47，H10.48，N3.98，S9.37[α]D24-1.3(c 1.15，甲醇)。
實(shí)施例132-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-152)使用實(shí)施例3中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.31-7.24(2H，m)，7.20-7.14(3H，m)，6.58(1H，d，J＝2.8Hz)，6.54(1H，d，J＝3.6Hz)，3.36(1H，d，J＝10.8Hz)，3.31(1H，d，J＝10.4Hz)，2.81(2H，t，J＝8.4Hz)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，1.84-1.56(6H，m)，1.52(3H，brs)，1.46-1.37(2H，m)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3333，3263，2927，2852，1496，1453，1059，969，928，798，747，699，569。
實(shí)施例142-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-177)使用實(shí)施例4中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，3.79(3H，s)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.70-2.85(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.7Hz)，1.55-1.85(6H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.11(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3333，3263，3103，2926，2852，1514，1247，1061，1029。
實(shí)施例152-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-161)使用實(shí)施例5中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.12-7.18(2H，m)，6.92-6.98(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，6.56(1H，d，J＝3.5Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，2.70-2.90(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，1.88-2.03(2H，m)，1.57-1.70(4H，m)，1.28-1.42(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)2929，2854，1578，1509，1464，1387，1356，1223。
實(shí)施例162-氨基-2-甲基-4-{5-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-44)使用實(shí)施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.25-7.65(9H，m)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.59(1H，d，J＝3.5Hz)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，3.06-3.15(2H，m)，2.95-3.04(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，1.12(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3333，3265，2924，2852，1598，1486，1448，1059，798，695。
實(shí)施例17(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1331)將126mg(0.41mmol)實(shí)施例1中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于2ml甲醇中，加入2ml6N硫酸，加熱回流4小時(shí)。用1N氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)液調(diào)節(jié)成堿性后，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷層，然后減壓餾去溶劑，得到130mg(91％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.54(1H，d，J＝3.7Hz)，6.84(1H，d，J＝3.7Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.34(1H，d，J＝10.4Hz)，2.78-2.98(4H，m)，1.13(3H，brs)，0.8-1.9(19H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3332，3267，3134，2922，2851，1647，1457，1057質(zhì)譜(EI)m/z351(M+)元素分析值；(相對(duì)于C20H33NO2S的％)計(jì)算值C68.33，H9.46，N3.98，S9.12實(shí)測值C67.99，H9.48，N3.92，S9.11[α]D24-2.1(c 1.03，甲醇)。
實(shí)施例18(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1357)使用實(shí)施例2中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.53(1H，d，J＝3.9Hz)，6.63(1H，d，J＝3.9Hz)，3.39(1H，d，J＝10.5Hz)，3.34(1H，d，J＝10.5Hz)，2.30-2.95(4H，m)，1.33(3H，brs)，0.8-1.9(21H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3149，2922，2851，1654，1460，1059，922質(zhì)譜(EI)m/z365(M+)元素分析值；(相對(duì)于C21H35NO2S的％)計(jì)算值C69.00，H9.65，N3.83，S8.77實(shí)測值C68.74，H9.50，N3.83，S8.85[α]D24-1.3(c 1.15，甲醇)。
實(shí)施例192-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物1-1344)使用實(shí)施例3中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.71(1H，d，J＝4.0Hz)，7.28-7.20(2H，m)，7.20-7.10(3H，m)，6.98(1H，d，J＝3.6Hz)，3.62(1H，d，J＝7.6Hz)，3.53(1H，d，J＝12.0Hz)，3.04-2.88(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)，2.15-2.04(1H，m)，2.04-1.92(1H，m)，1.78-1.62(4H，m)，1.32(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3378，2927，1648，1588，1562，1504，1456，1230，1067，827，748，698，578。
實(shí)施例202-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-1348)使用實(shí)施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.51(1H，d，J＝3.7Hz)，7.08-7.17(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)，6.83(1H，d，J＝3.7Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.33(1H，d，J＝10.4Hz)，2.80-2.98(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.90(6H，m)，1.12(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3178，2935，2858，1645，1455，1218，1058。
實(shí)施例212-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙酰基噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1326)使用實(shí)施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(聯(lián)苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.64(1H，d，J＝3.7Hz)，7.52-7.60(4H，m)，7.30-7，47(5H，m)，6.86(1H，d，J＝3.7Hz)，4.18(2H，s)，3.38(1H，d，J＝10.3Hz)，3.33(1H，d，J＝10.3Hz)，2.84-2.98(2H，m)，1.70-1.87(2H，m)，1.12(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3420，2927，1654，1488，1455，1234，1058，751。
實(shí)施例222-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-670)實(shí)施例22(a)4-甲基-4-{2-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮在室溫下，向0.38ml(2.58mmol)5-苯基戊-1-炔中加入500mg(1.72mmol)兒茶酚硼烷后，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，在室溫下向該反應(yīng)液中加入5.0ml甲苯、500mg(1.72mmol)實(shí)施例1(f)中合成的4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮、119mg(0.17mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀、0.83ml(20％乙醇溶液)乙醇鈉。將其在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1N氫氧化鈉。將其用乙酸乙酯萃取，用水、飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過制備薄層層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到378mg(68％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22(b)2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽通過將370mg(1.15mmol)實(shí)施例22(a)中得到的4-甲基-4-{2-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮與實(shí)施例1(i)一樣進(jìn)行水解，得到205mg(0.69mmol)2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇。將其按照通常的馬來酸鹽的制作方法，制得160mg(34％)馬來酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δppm7.83-7.70(2H，m)，7.38-7.12(5H，m)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)，6.71(1H，d，J＝3.5Hz)，6.50(1H，d，J＝15.6Hz)，6.02(2H，s)，5.96-5.83(1H，m)，5.52(2H，brs)，5.36-5.10(1H，m)，3.51-3.38(2H，m)，2.83-2.58(4H，m)，2.28-2.15(2H，m)，1.88-1.63(4H，m)，1.18(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3026，2932，1579，1497，1386，1357，1194，1075，1012，865，699，570。
實(shí)施例232-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-657)與實(shí)施例22同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.41(1H，d，J＝15.7Hz)，5.95-5.88(1H，m)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.86-2.73(2H，m)，2.29-2.08(2H，m)，1.83-1.55(8H，m)，1.52-1.33(4H，m)，1.30-1.12(6H，m)，1.11(3H，s)，0.92-0.79(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3328，3275，2921，2850，1610，1447，1225，1066，1038，957，804，504。
實(shí)施例242-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-683)與實(shí)施例22同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δppm7.90-7.69(2H，m)，6.77(1H，d，J＝3.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.4Hz)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，6.04(2H，s)，5.92-5.84(1H，m)，5.55(1H，brs)，3.49-3.32(2H，m)，2.85-2.71(2H，m)，2.18-2.06(2H，m)，1.96-1.53(8H，m)，1.42-1.03(14H，m)，0.93-0.78(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3042，2924，2851，1695，1577，1533，1493，1477，1387，1362，1351，1210，1074，866。
實(shí)施例252-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物2-185)實(shí)施例25(a)4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-甲醛將18.1g(126mmol)5-苯基戊-1-炔溶解于100ml四氫呋喃中，向其中加入溶解于200ml四氫呋喃中的18.7g(98mmol)4-溴噻吩-2-甲醛、150ml(1.07mol)三乙胺、962mg(5.05mmol)碘化銅(I)、3.54g(5.04mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)液，然后減壓餾去濾液。向殘余物中加入醚，用水、飽和鹽水進(jìn)行洗滌。用無水硫酸鈉干燥醚層，然后減壓餾去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-10∶1)純化，得到19.4g(78％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(4.00MHz、CDCl3)δppm9.88(1H，s)，7.72(1H，s)，7.71(1H，s)，7.35-7.27(2H，m)，7.24-7.16(3H，m)，2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，1.98-1.88(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)2238，1679，1440，1234，1157，858，748，700，665，620質(zhì)譜(FAB)m/z255((M+H)+)。
實(shí)施例25(b)[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]甲醇將15.0g(59.0mmol)實(shí)施例25(a)中得到的4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-甲醛溶解于150ml甲醇中，在冰冷卻條件下，加入2.29g(60.5mmol)硼氫化鈉。在冰冷卻條件下，攪拌25分鐘，然后減壓餾去溶劑。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，之后減壓餾去溶劑，得到15.2g(99％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.34-7.27(3H，m)，7.24-7.17(3H，m)，6.98(1H，s)，4.78(2H，d，J＝5.6Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.77(1H，t，J＝5.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3346，3026，2940，2861，2235，1602，1496，1455，1355，1182，1141，1013，844，748，700，626質(zhì)譜(FAB)m/z256(M+)。
實(shí)施例25(c)[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙腈將4.68g(18.3mmol)實(shí)施例25(b)中合成的[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]甲醇溶解于70ml四氫呋喃中，在冰冷卻條件下，滴加20ml溶解了0.69ml(7.30mmol)三溴化磷的四氫呋喃。滴加結(jié)束后，在冰冷卻、氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。向反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物溶解于120ml乙腈中，在冰冷卻條件下，加入2.85g(18.3mmol)氰化四乙基銨，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。將反應(yīng)液倒入5％碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-15∶1)純化，得到3.21g(66％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(270MHz，CDCl3)δppm7.15-7.35(6H，m)，7.03(1H，s)，3.86.(2H，s)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，1.83-1.98(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3691，2946，2236，1603，1497，1454，1416，1361。
實(shí)施例25(d)2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙醇將3.21g(12.1mmol)實(shí)施例25(c)中得到的[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙腈溶解于15ml乙醇中，在冰冷卻條件下，加入溶解于15ml水中的1.70g(30.2mmol)氫氧化鉀，加熱回流2小時(shí)。用1N鹽酸將反應(yīng)液調(diào)節(jié)成酸性后，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物溶解于15ml四氫呋喃中，加入1.69ml(12.1mmol)三乙胺。之后，在冰冷卻下，向反應(yīng)液中滴加15ml溶解了1.21ml(12.7mmol)氯甲酸乙酯的四氫呋喃，在冰冷卻、氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。過濾該反應(yīng)液，然后在冰冷卻條件下，將所得濾液緩慢加入2.29g(60.5mmol)硼氫化鈉的水溶液(10ml)中，在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)液冷卻后，用1N鹽酸將其調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用1N氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-4∶1)純化，得到2.74g(84％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(6H，m)，6.86(1H，s)，3.85(2H，t，J＝6.2Hz)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.1Hz)，1.85-1.95(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3620，2947，1732，1603，1497，1454，1359，1250，1046。
實(shí)施例25(e)2-(2-碘乙基)-4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩使用2.69g(9.95mmol)實(shí)施例25(d)中得到的2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙醇，與實(shí)施例1(g)同樣操作，制得3.45g(91％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(6H，m)，6.84(1H，s)，3.30-3.35(4H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，1.85-1.95(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)2946，2863，1603，1497，1454，1429，1360，1172。
實(shí)施例25(f)2-甲基-2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙基丙二酸一乙酯將1.57g(9.02mmol)甲基丙二酸二乙酯溶解于30ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻條件下，加入0.38g(9.47mmol)氫化鈉，之后在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。然后在冰冷卻條件下，向反應(yīng)液中滴加30ml溶解了實(shí)施例25(e)中所得2-(2-碘乙基)-4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩的二甲基甲酰胺，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用1N鹽酸將其調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用1N氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝50∶1-20∶1)部分純化。將所得混合物溶解于9ml乙醇、1ml水中，在冰冷卻條件下，加入0.80g(14.3mmol)氫氧化鉀，在室溫下攪拌3天。用1N鹽酸將反應(yīng)液調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)純化，得到1.02g(28％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(500MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(6H，m)，6.79(1H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，2.60-2.85(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，2.20-2.32(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，1.53(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3509，2944，1732，1713，1455，1377，1254，1181，1113。
實(shí)施例25(g)2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酸乙酯使用0.99g(2.48mmol)實(shí)施例25(f)中得到的2-甲基-2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙基丙二酸一乙酯，與實(shí)施例1(j)同樣操作，制得0.85g(80％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(500MHz，CDCl3)δppm7.15-7.30(5H，m)，7.13(1H，s)，6.75(1H，s)，5.69(1H，brs)，4.15-4.33(2H，m)，3.66(3H，s)，2.50-2.80(5H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，2.15-2.23(1H，m)，1.87-1.93(2H，m)，1.60(3H，s)，1.25-1.30(3H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3417，2987，2945，1719，1504，1453，1323，1077。
實(shí)施例25(h)4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮將0.82g(1.92mmol)實(shí)施例25(g)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酸乙酯溶解于15ml乙醇、10ml四氫呋喃中，在冰冷卻條件下，加入0.24g(5.75mmol)氯化鋰、0.22g(5.75mmol)硼氫化鈉，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用1N鹽酸將其調(diào)節(jié)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)純化，得到0.65g(96％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.15-7.35(6H，m)，6.79(1H，s)，5.38(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.08(1H，d，J＝8.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，1.85-2.00(4H，m)，1.41(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3450，2978，2945，1757，1497，1401，1382，1249，1046。
實(shí)施例25(i)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽將200mg(0.57mmol)實(shí)施例25(h)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮溶解于1ml四氫呋喃、2ml甲醇中，在冰冷卻條件下，加入2ml 5N氫氧化鉀水溶液，加熱回流18小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物溶解于2ml 1，4-二噁烷中，在冰冷卻條件下，加入4N鹽酸二噁烷溶液，餾去溶劑，然后用乙醚洗滌得到的白色固體，干燥，得到165mg(80％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.15-7.30(6H，m)，6.84(1H，s)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，3.52(1H，d，J＝11.5Hz)，2.80-2.95(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.35(2H，t，J＝7.0Hz)，1.82-2.10(4H，m)，1.32(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3351，3027，2928，1594，1509，1455，1389，1062。
實(shí)施例262-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物2-39)實(shí)施例26(a)4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮將174mg(0.49mmol)實(shí)施例25(h)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮溶解于9ml乙醇中，加入90mg 5％披鈀碳，在氫氣氣氛下攪拌4小時(shí)。用硅藻土過濾催化劑，之后減壓餾去濾液。殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到164mg(93％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.25-7.30(2H，m)，7.15-7.20(3H，m)，6.70(1H，s)，6.63(1H，s)，5.33(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(1H，d，J＝8.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.53(2H，t，J＝7.7Hz)，1.93-2.02(2H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.35-1.45(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3451，2977，2934，2858，1757，1400，1382，1045。
實(shí)施例26(b)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽使用136mg(0.38mmol)實(shí)施例26(a)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮，與實(shí)施例25(i)同樣操作，得到107mg(76％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm7.10-7.30(5H，m)，6.63(1H，s)，6.61(1H，s)，3.66(2H，s)，2.80-2.95(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.7Hz)，2.47(2H，t，J＝7.7Hz)，2.00-2.18(2H，m)，1.52-1.67(4H，m)，1.25-1.45(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3223，2929，2887，1606，1525，1455，1400，1054。
實(shí)施例272-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物2-343)將178mg(0.49mmol)實(shí)施例26(i)中得到的2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇鹽酸鹽溶解于2ml甲醇中，加入2ml 6N硫酸，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性后，用二氯甲烷萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥二氯甲烷層，之后減壓餾去溶劑。將殘余物溶解于2ml 1，4-二噁烷中，在冰冷卻條件下，加入4N鹽酸二噁烷溶液，餾去溶劑，然后用乙醚洗滌得到的白色固體，干燥得到100mg(53％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm8.14(1H，s)，7.29(1H，s)，7.10-7.27 (5H，m)，3.63(1H，d，J＝11.6Hz)，3.53(1H，d，J＝11.6Hz)，2.85-3.00(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，1.92-2.13(2H，m)，1.67-1.75(4H，m)，1.33(3H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3361，3026，2939，1666，1591，1456，1154，1072。
實(shí)施例282-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1909)使用外消旋體4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-乙基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm6.90(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.57(1H，d，J＝11.7Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，1.88-2.06(2H，m)，1.52-1.82(9H，m)，1.12-1.37(6H，m)，0.85-1.04(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3191，2922，2851，1576，1521，1386，1362，1193，1068實(shí)施例292-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1764)使用實(shí)施例28中得到的2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm6.64(1H，d，J＝3.7Hz)，6.57(1H，d，J＝3.7Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.8Hz)，3.57(1H，d，J＝11.8Hz)，2.70-2.87(4H，m)，1.88-2.05(2H，m)，1.56-1.82(9H，m)，1.10-1.38(10H，m)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，0.81-0.93(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3196，2923，2852，1581，1523，1385，1368，1193，1067，1016實(shí)施例302-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-2097)使用實(shí)施例28中得到的2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.72(1H，d，J＝3.7Hz)，6.99(1H，d，J＝3.7Hz)，6.25(2H，s)，3.63(1H，d，J＝11.6Hz)，3.59(1H，d，J＝11.6Hz)，2.85-3.02(4H，m)，1.94-2.12(2H，m)，1.60-1.83(9H，m)，1.10-1.42(8H，m)，1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，0.82-0.96(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3395，2922，2851，1654，1582，1520，1458，1385，1370，1203，1067實(shí)施例31(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1072)使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm6.93(1H，d，J＝3.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.57-3.67(3H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.32-3.42(1H，m)，2.78-2.95(2H，m)，2.63(2H，t，J＝6.7Hz)，1.50-2.10(7H，m)，1.17-1.37(8H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3394，2932，2858，1583，1506，1386，1367，1194，1104實(shí)施例322-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1729)使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.40(1H，d，J＝10.9Hz)，3.36(1H，d，J＝10.9Hz)，2.91-2.79(2H，m)，1.90-1.68(8H，m)，1.41-1.08(5H，m)，1.11(3H，s)實(shí)施例332-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1744)使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm7.51-7.27(7H，m)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，5.06(2H，s)，3.44-3.38(2H，m)，2.91-2.80(2H，m)，1.86-1.74(2H，m)，1.11(3H，s)
實(shí)施例34(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1063)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.27(3H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，4.89(2H，s)，6.25(2H，s)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)；3338，3211，3006，2923，2229，1583，1511，1372，1228，1018實(shí)施例35(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-391)使用實(shí)施例34中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(4H，m)，2.25(3H，s)，2.77-2.92(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，3.93(2H，t，J＝6.2Hz)，6.25(2H，s)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，6.65(1H，d，J＝3.3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3412，3028，2947，2926，1577，1513，1387，1357，1239，1055
實(shí)施例36(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-2276)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.31(3H，s)，2.82-2.96(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.7Hz)，3.60(1H，d，J＝11.7Hz)，4.90(2H，s)，6.73-6.85(4H，m)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16(1H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)2923，2575，2226，1621，1583，1559，1489，1290，1255，1154，1045實(shí)施例37(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1064)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，2.80-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.89(2H，s)，6.25(2H，s)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3385，2959，2928，2226，1581，1510，1384，1232，1020
實(shí)施例38(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1068)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.42(3H，s)，2.81-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.92(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3401，2984，2918，2227，1575，1492，1376，1237，1011實(shí)施例39(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇富馬酸鹽(例示化合物1-2285)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.75(6H，s)，4.89(2H，s)，6.13(1H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，6.43(2H，d，J＝2.2Hz)，6.69(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3382，2936，2222，1682，1601，1476，1205，1152，1066實(shí)施例40(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-2284)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.81-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.4Hz)，3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，4.88(2H，s)，6.25(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，6.66(1H，d，J＝2.7Hz)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3361，2934，2221，1581，1512，1385，1369，1228，1196，1023實(shí)施例41(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-2288)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.07(3H，s)，1.68-1.82(2H，m)，2.56(3H，s)，2.77-2.91(2H，m)，3.33(1H，d，J＝11.0Hz)，3.36(1H，d，J＝11.0Hz)，5.05(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3351，3315，3287，2916，2878，2734，2229，1673，1599，1376，1364，1253，1174實(shí)施例42(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-羧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇鹽酸鹽(例示化合物1-2289)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，5.04(2H，s)，6.79(1H，d，J＝3.7Hz)，7.05-7.11(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3383，3064，2226，1699，1604，1508，1379，1233，1170，1002實(shí)施例43(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-2283)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.80-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，3.77(3H，s)，4.91(2H，s)，6.25(2H，s)，6.52-6.61(3H，m)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，t，J＝8.4Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3005，2940，2223，1583，1493，1387，1362，1284，1191，1153，1080，1045，1020，866，813，758，687，565實(shí)施例44(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1139)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.87-2.10(2H，m)，2.26(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，6.25(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3032，2925，2596，1578，1513，1388，1359，1293，1244，1205，1176，1079，1039，867，812，509實(shí)施例45(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-1135)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.15(3H，s)，1.72-1.89(2H，m)，2.22(3H，brs)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76-2.93(2H，m)，3.37(1H，d，J＝10.8Hz)，3.42(1H，d，J＝10.8Hz)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84-6.90(2H，m)，6.93-7.03(3H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3356，3296，3090，2971，2950，2916，2896，2877，2812，2735，1589，1506，1465，1389，1289，1245，1219，1203，1154，1065，1039，974，923，831，819，742，568，523，509實(shí)施例46(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-2278)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，s)，1.90-2.09(2H，m)，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，2.81-2.94(2H，m)，3.31(1H，s)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.87(2H，s)，6.25(2H，s)，6.70-6.78(3H，m)，7.01-7.04(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3353，3022，2971，2923，2226，1579，1500，1385，1368，1287，1249，1205，1165，1120，1077，1039，930，865，806，713，573，446實(shí)施例47(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇酒石酸鹽(例示化合物1-2395)實(shí)施例47(a)(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸鹽將7.30g(34.6mmol)實(shí)施例56中得到的85％ee的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)]乙基噁唑烷-2-酮溶解于35ml四氫呋喃和70ml甲醇中，在冰冷卻條件下，加入70ml 5N氫氧化鉀水溶液，在80℃攪拌2天。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，用水洗滌。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將6.20g所得殘余物溶解于60ml乙醇中，加入5.19g(34.6mmol)D-(-)-酒石酸的50ml乙醇溶液，過濾得到析出的沉淀，得到7.56g粗制的標(biāo)題化合物。用75ml乙醇和50ml水對(duì)7.54g所得粗制目標(biāo)化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到5.89g(98％ee)的標(biāo)題化合物。再次用60ml乙醇和54ml水對(duì)5.88g所得目標(biāo)化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到5.11g(57％、99.7％ee)的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3400，3218，3126，2937，2596，1599，1530，1400，1124，1077，715元素分析值；(相對(duì)于C9H15NOS·0.5C4H4O6的％)計(jì)算值C，50.95；H，6.61；N，5.40；S，12.36實(shí)測值C，50.68；H，6.91；N，5.38；S，12.48[α]D24-14(c 1.00，H2O)實(shí)施例47(b)(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酯在冰冷卻下，向5.11g(19.6mmol)實(shí)施例47(a)中所得的(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸鹽中加入30ml 1N氫氧化鈉水溶液，使其成為游離形式后，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到3.55g(98％)(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇。向1.51g(8.15mmol)所得(2R)-氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁-1-醇中加入30ml吡啶，在冰冷卻下，向其中加入1.95ml(20.7mmol)乙酸酐、200mg(1.64mmol)4-(二甲基氨基)吡啶。在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?.5小時(shí)。將反應(yīng)液在冰冷卻下倒入150ml 1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，用1N鹽酸、飽和鹽水依次洗滌乙酸乙酯層。乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)純化，得到2.15g(98％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，s)，1.93(3H，s)，1.94-2.10(1H，m)，2.10(3H，s)，2.24-2.38(1H，m)，2.85(2H，t，J＝8.0Hz)，4.18(1H，d，J＝11.6Hz)，4.32(1H，d，J＝11.6Hz)，5.39(1H，brs)，6.81(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3265，3079，2933，2862，1735，1638，1559，1472，1441，1374，1318，1241，1179，1039，701，616
實(shí)施例47(c)(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯將1.81g(6.70mmol)實(shí)施例47(b)中得到的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酯溶解于20ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻條件下，加入1.27g(7.11mmol)N-溴琥珀酰亞胺，在氮?dú)鈿夥?、冰冷卻下攪拌10分鐘，于室溫下攪拌一晝夜。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)純化，得到2.32g(99％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.95(3H，s)，1.95-2.08(1H，m)，2.10(3H，s)，2.24-2.37(1H，m)，2.76(2H，t，J＝8.4Hz)，4.15(1H，d，J＝11.2Hz)，4.30(1H，d，J＝11.2Hz)，5.39(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3300，3076，2980，2937，1740，1657，1544，1466，1446，1373，1242，1045，794，604實(shí)施例47(d)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇酒石酸鹽向3-苯基-1-丙醇(1ml)中加入鈉(0.06g，2.6mmol)，慢慢升溫，在80℃至90℃下攪拌3小時(shí)。放冷，向其中加入實(shí)施例47(c)中得到的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯(0.177g，0.51mmol)、碘化鉀(0.8mg，0.005mmol)和氧化銅(II)(21.0mg，0.26mmol)，在90℃攪拌19小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液用硅膠柱層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，10∶1∶0-100∶10∶1，V/V/V)和堿性硅膠柱層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇，100∶1，V/V)進(jìn)行純化，得到(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇(91mg，收率6％)。
將所得(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇(15.2mg，0.048mmol)溶解于甲醇(1ml)中，加入酒石酸(4.5mg，0.049mmol)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮，向其中加入乙酸乙酯，過濾得到析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌后干燥，得到目標(biāo)化合物(18.5mg，95％)。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δppm1.30(3H，s)，1.86-2.07(4H，m)，2.68-2.79(4H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.59(1H，d，J＝11.6Hz)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，6.00(1H，d，J＝3.7Hz)，6.44(1H，d，J＝3.7Hz)，7.14-7.28(5H，m)質(zhì)譜(ESI)m/z342(M+Na)+，320(M+H)+。
實(shí)施例48(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-2287)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.60(3H，s)，2.82-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，5.02(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.26(1H，m)，7.44(1H，m)，7.61-7.67(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3346，3213，2929，2224，1679，1595，1582，1277，1205，721實(shí)施例49(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-824)實(shí)施例49(a)(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯將1.60g(4.59mmol)實(shí)施例47(c)中合成的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯溶解于16ml二甲基甲酰胺中，加入1.99g(13.8mmol)5-苯基戊-1-炔、6.40ml(45.9mmol)三乙胺、175mg(0.92mmol)碘化銅(I)和322mg(0.46mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-2∶3)純化，得到1.41g(75％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.85-2.05(3H，m)，1.94(3H，s)，2.10(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.43(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70-3.80(4H，m)，4.17(1H，d，J＝11.2Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，5.38(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.42(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3443，2946，2862，1737，1681，1511，1374，1251，1042實(shí)施例49(b)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽將1.40g(3.40mmol)實(shí)施例49(a)中得到的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯溶解于14ml四氫呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入1.43g(34.0mmol)氫氧化鋰·一水合物，在50℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0-10∶1∶0.1)純化，得到1.11g(100％)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇。將360mg(1.10mmol)所得(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于甲醇中，加入99mg(1.10mmol)草酸，用甲醇對(duì)析出的結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到394mg(86％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.82-2.10(4H，m)，2.40(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)， 2.80-2.95(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13-7.30(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3383，3106，3026，2980，2942，2622，2514，1721，1609，1539，1198，699質(zhì)譜(FAB)m/z328(M+H)+(游離形式)元素分析值；(相對(duì)于C20H25NOS·C2H2O4.0.2H2O的％)計(jì)算值C，62.75；H，6.55；N，3.32；S，7.61實(shí)測值C，62.50；H，6.29；N，3.39；S，7.70[α]D25-0.9(c 1.00，甲醇)實(shí)施例50(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1344)將387mg(1.18mmol)實(shí)施例49中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于4ml甲醇中，加入4ml 6N硫酸，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0℃后，用1N氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)成堿性(pH14)，然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠層析(ChromatorexNH(100-200目))(洗脫溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0-50∶1)純化，得到336mg(82％)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇。將其溶解于甲醇中，加入88mg(0.97mmol)草酸，用甲醇對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到332mg(78％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d4)δ1.19(3H，s)，1.55-1.67(4H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.60(2H，t，J＝6.7Hz)，2.83-2.96(4H，m)，3.40(1H，d，J＝11.3Hz)，3.47(1H，d，J＝11.3Hz)，7.00(1H，d，J＝3.7Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.80(1H，d，J＝3.7Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3126，2942，2657，1915，1718，1649，1609，1547，1445，1205，700質(zhì)譜(FAB)m/z346(M+H)+(游離形式)元素分析值；(相對(duì)于C20H27NO2S·C2H2O4·0.5H2O的％)計(jì)算值C，59.44；H，6.80；N，3.15；S，7.21實(shí)測值C，59.62；H，6.53N，3.31S，7.43實(shí)施例51(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-152)將337mg(0.82mmol)實(shí)施例49(a)中得到的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯溶解于17ml甲醇中，加入170mg 10％披鈀碳，在氫氣氣氛下攪拌16小時(shí)。用硅藻土濾去催化劑后，減壓餾去濾液，得到318mg(93％)(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁酯。將298mg(0.72mmol)所得(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁酯溶解于6ml四氫呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入301mg(7.17mmol)氫氧化鋰·一水合物，在50℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將243mg殘余物溶解于甲醇中，加入65mg(0.72mmol)草酸，過濾得到析出的結(jié)晶，得到251mg(83％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.32-1.42(2H，m)，1.58-1.70(4H，m)，1.88-2.08(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，2.75-2.91(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1Hz，d，J＝11.6Hz)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，7.09-7.17(3H，m)，7.19-7.27(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3458，3134，2929，2855，2595，1724，1642，1543，1219，710cm-1實(shí)施例52(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-2273)實(shí)施例52(a)(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(3-羥基丙炔基)噻吩-2-基]丁酯將1.38g(3.95mmol)實(shí)施例47(c)中合成的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯溶解于20ml二甲基甲酰胺中，加入0.69ml(11.9mmol)炔丙醇、5.60ml(40.1mmol)三乙胺、76mg(0.40mmol)碘化銅(I)和276mg(0.39mmol)二氯·二(三苯膦)合鈀，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶3)純化，得到685mg(54％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(500MHz，CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.91(1H，brs)，1.94(3H，s)，1.97-2.05(1H，m)，2.10(3H，s)，2.27-2.35(1H，m)，2.75-2.82(2H，m)，4.16(1H，d，J＝11.2Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，4.49(2H，s)，5.43(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3295，3077，2981，2217，1740，1644，1556，1373，1251，1028
實(shí)施例52(b)(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氨基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草酸鹽將285mg(0.88mmol)實(shí)施例52(a)中合成的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-[5-(3-羥基丙炔基)噻吩-2-基]丁酯和136mg(1.06mmol)4-氯苯酚溶解于5ml無水四氫呋喃中，在冰冷卻下加入230mg(1.32mmol)偶氮二甲酸二乙酯和346mg(1.32mmol)三苯膦，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶3)純化，得到195mg(51％)為淡黃色油狀物的(2R)-乙酸乙?；被?2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁酯。將其溶解于6ml四氫呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入370mg(8.82mmol)氫氧化鋰·一水合物，在50℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將175mg(0.50mmol)殘余物溶解于5ml乙酸乙酯中，加入45mg(0.50mmol)草酸，過濾得到析出的結(jié)晶，得到198mg(86％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，s)，1.7-2.0(2H，m)，2.84(2H，t，J＝8.7Hz)，3.43(2H，m)，5.07(2H，s)，6.83(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝3.6Hz)，7.37(2H，d，J＝9.0Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3416，1719，1597，1490，1375，1241，1201，1092，1006，830質(zhì)譜(FAB)m/z350(M+H)+(游離形式)元素分析值；(相對(duì)于C20H27NO2S·C2H2O4的％)計(jì)算值C，54.61；H，5.04；N，3.18；S，7.29；Cl，8.06實(shí)測值C，54.61；H，5.04；N，3.01；S，7.16；Cl，7.77
實(shí)施例53(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(1-羥基-5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1686)將130mg(0.38mmol)實(shí)施例50中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于3ml甲醇中，在冰冷卻下加入17mg(0.45mmol)硼氫化鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將所得殘余物溶解于甲醇中，加入34mg(0.38mmol)草酸，減壓餾去溶劑。向其中加入3ml乙醇，過濾獲得沉淀，得到95mg(58％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.25-1.50(2H，m)，1.30(3H，s)，1.58-1.68(2H，m)，1.70-2.08(4H，m)，2.52-2.64(2H，m)，2.80-2.94(2H，m)，3.53(1H，d，J＝11.7Hz)，3.59(1H，d，J＝11.7Hz，4.74(1H，t，J＝6.8Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.08-7.27(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3357，2933，2857，1579，1496，1454，1310，1070，699實(shí)施例54(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-756)與實(shí)施例49一樣，使用(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯和4-苯基丁-1-炔，制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.88-2.09(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78-2.93(4H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16-7.31(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3204，3110，3026，2981，2929，2887，1719，1608，1541，1202，699
實(shí)施例55(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1330)與實(shí)施例50一樣，使用實(shí)施例54中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，s)，1.82-1.98(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.85-2.97(4H，m)，3.39(1H， d，J＝11.7Hz)，3.45(1H，d，J＝11.7Hz)，7.00(1H，d，J＝3.8Hz)，7.15-7.33(5H，m)，7.76(1H，d，J＝38Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3410，3210，2941，2653，2576，1665，1641，1530，1452，1325實(shí)施例56(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-743)與實(shí)施例1同樣操作，得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.87-0.99(2H，m)，1.08(3H，s)，1.11-1.50(6H，m)，1.62-1.81(7H，m)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74-2.88(2H，m)，3.34(1H d，J＝11.0Hz)，3.37(1H，d，J＝11.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3334，3269，3153，2922，2851，1618，1449，1060，804實(shí)施例57(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-71)使用實(shí)施例56中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.80-0.95(2H，m)，1.08(3H，s)，1.10-1.40(8H，m)，1.54-1.81(9H，m)，2.68-2.87(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.9Hz)，3.37(1H，d，J＝10.9Hz)，6.53(1H，d，J＝3.2Hz)，6.58(1H，d，J＝3.2Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3333，3269，3170，2923，2850，1619，1461，1447，1059，801實(shí)施例58(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-1329)使用實(shí)施例56中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例17同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.83-0.97(2H，m)，1.09(3H，s)，1.10-1.33(6H，m)，1.61-1.86(9H，m)，2.82-3.00(4H，m)，3.35(1H，d，J＝10.9Hz)，3.39(1H，d，J＝10.9Hz)，6.94(1H，d，J＝3.7Hz)，7.69(1H，d，J＝3.7Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3333，3268，3142，2921，2849，1648，1457，1208，1057，923，816實(shí)施例592-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1185)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.92-1.04(2H，m)，1.13-1.37(3H，m)，1.31(3H，s)，1.53-1.82(6H，m)，1.89-2.11(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.35(2H，d，J＝6.4Hz)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.81(1H，d，J＝11.5Hz)，4.87(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)2924，2852，2218，1577，1496，1386，1356，1195，1089，866實(shí)施例60(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-400)使用實(shí)施例31中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.15-1.35(5H，m)，1.31(3H，s)，1.50-1.80(7H，m)，1.85-2.08(4H，m)，2.73-2.92(4H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.45-3.55(3H，m)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，6.25(2H，s)，6.59(1H，d，J＝3.3Hz)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)2931，2856，1577，1490，1471，1459，1388，1357，1108，1081，868實(shí)施例61(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-463)使用實(shí)施例45中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，與實(shí)施例1 1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.08(3H，s)，1.70-1.85(6H，m)，2.73-2.88(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.9Hz)，3.38(1H，d，J＝10.9Hz)，3.94(2H，t，J＝5.9Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，d，J＝3.7Hz)，6.83-6.90(2H，m)，6.93-7.00(2H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3333，3268，3162，2940，2865，1509，1474，1244，1220，1060，830，763實(shí)施例62(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇(例示化合物1-479)使用與實(shí)施例1h同樣操作制得的(4R)-甲基-4-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]}乙基噁唑烷，按照實(shí)施例26制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.08(3H，s)，1.68-1.84(6H，m)，2.73-2.87(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.8Hz)，3.38(1H，d，J＝10.8Hz)，3.72(3H，s)，3.91(2H，t，J＝6.0Hz)，6.58(1H，d，J＝3.1Hz)，6.60(1H，d，J＝3.1Hz)，6.81(4H，s)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3335，3273，3183，2945，2868，1514，1473，1233，1045，825，735實(shí)施例63(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸鹽(例示化合物1-1266)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.89-2.10(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80-2.94(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.8Hz)，4.57(2H，s)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23-7.39(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3358，3028，2926，2544，1719，1702，1605，1496，1468，1454，1402，1279，1204，1105，808，739，720，699，500
質(zhì)譜(FAB)m/z344(M+H)+(游離形式)實(shí)施例64(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-594)用實(shí)施例64中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，與實(shí)施例11同樣操作制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，s)，1.59-1.76(4H，m)，1.88-2.08(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79-2.91(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，4.48(2H，s)，6.25(2H，s)，6.58(1H，d，J＝3.6Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23-7.38(5H，m)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)2935，2862，1579，1496，1386，1363，1195，1104，1077，1012，875，866，804，737，698，569質(zhì)譜(FAB)m/z348(M+H)+(游離形式)實(shí)施例65(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇馬來酸鹽(例示化合物1-1050)與實(shí)施例1同樣操作得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CD3OD)δ0.89，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(3H，s)，0.92-1.56，1.70-2.12(11H，m)，2.81-2.96(2H，m)，3.40-3.49，3.73-3.79(1H，m)，3.52(1H，d，J＝11.2Hz)，3.61(1H，d，J＝11.2Hz)，4.36，4.39(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)2927，2864，2219，1579，1508，1386，1366，1193，1093，1077，876，865，807，717，568質(zhì)譜(FAB)m/z336(M+H)+(游離形式)
實(shí)施例66(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮(例示化合物4-4)實(shí)施例66(a)(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇將20.0g(97.4mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1，3-丙二醇懸浮于200ml二異丙醚中，加入16.3ml(0.10mol)正己酸乙烯酯和0.8g脂酶[來自假單胞菌屬的固定脂酶(TOYOBO；0.67U/mg)]，在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。過濾反應(yīng)液，然后減壓餾去濾液。將所得殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)純化，得到25.0g(85％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
通過分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OF(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脫溶劑；正己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的光學(xué)純度。
先洗脫的(8.2分鐘)是2S體，后洗脫的(10.5分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為85％ee。
D25-8.5(c 1.86，CHCl3)核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm4.86(s，1H)，4.25(d，1H)，J＝11.2Hz)，4.19(d，1H，J＝11.2Hz)，3.86 (brs，1H)，3.70-3.55(m，2H)，2.36(t，2H，J＝7.4Hz)，1.68-1.58(m，2H)，1.44(s，9H)，1.40-1.30(m，4H)，1.25(s，3H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3415，3380，2961，2935，2874，1721，1505，1458，1392，1368，1293，1248，1168，1076質(zhì)譜(FAB)m/z304((M+H)+)實(shí)施例66(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛將30.7g(0.10mol)實(shí)施例66(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇溶解于600ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入220g 4_分子篩和43.6g(0.20mol)氯鉻酸吡啶鎓，之后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚稀釋，然后過濾。減壓餾去濾液，將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)純化，得到28.8g(95％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm9.45(s，1H)，5.26(brs，1H)，444(d，1H，J＝11.2Hz)，4.32(d，1H，J＝11.2Hz)，2.32(t，2H，J＝7.6Hz)，1.70-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.38(s，3H)，1.40-1.25(m，4H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3367，2961，2935，2874，1742，1707，1509，1458，1392，1369，1290，1274，1254，1166，1100，1078質(zhì)譜(FAB)m/z302((M+H)+)實(shí)施例66(c)(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯將67.1g(0.15mol)溴化2-噻吩基甲基三苯鏻懸浮于750ml四氫呋喃中，向其中加入17.2g(0.15mol)叔丁醇鉀，在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。在冰冷卻條件下，將溶解于250ml四氫呋喃中的23.0g(76.4mmol)實(shí)施例66(b)所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛滴加到該反應(yīng)液中，滴加結(jié)束后，在冰冷卻下攪拌30分鐘。之后向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到27.8g(96％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.32-7.26，7.16-7.14(m，1H)，7.04-7.01，7.01-6.93(m，2H)，6.63(d，0.5H，J＝16.0Hz)，6.60(d，0.5H，J＝13.6Hz)，6.10(d，0.5H，J＝16.0Hz)，5.58(d，0.5H，J＝13.6Hz)，4.94，4.93(brs，1H)，4.40-4.10(m，2H)，2.34(t，2H，J＝7.4Hz)，1.70-1.55(m，2H)，1.57，1.50，1.44(s，9H)，1.40-1.25(m，7H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3370，2961，2933，1725，1495，1456，1391，1367，1247，1167，1109，1100，1072，697質(zhì)譜(FAB)m/z381(M+)實(shí)施例66(d)(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]噁唑烷-2-酮將40.5g(0.11mol)實(shí)施例66(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯溶解于150ml四氫呋喃、150ml甲醇中，在冰冷卻下，向其中加入530ml 1N氫氧化鈉水溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌二氯甲烷層。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑，得到35.0g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解于300ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入17.8g(0.16mol)叔丁醇鉀，在冰冷卻下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)純化，得到18.0g(81％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.34(d，0.5H，J＝5.1Hz)，7.19(d，0.5H，J＝5.0Hz)，7.07-6.91(m，2H)，6.74(d，0.5H，J＝16.0Hz)，6.59(d，0.5H，J＝12.5)，6.17(brs，1H)，6.06(d，0.5H，J＝16.0Hz)，5.65(d，0.5H，J＝12.5Hz)，4.41(d，0.5H，J＝8.6Hz)，4.31-4.16(m，1.5H)，1.60(s，1.5H)，1.55(s，1.5H)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3275，3110，2974，1752，1391，1376，1281，1169，1039，960，704質(zhì)譜(FAB)m/z209(M+)實(shí)施例66(e)(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮將18.0g(86.0mmol)實(shí)施例66(d)中所得的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]噁唑烷-2-酮溶解于150ml甲醇中，加入4.5g 10％披鈀碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液中的披鈀碳用敷了一層薄硅膠的桐山漏斗過濾，減壓餾去濾液。將所得固體用二乙醚洗滌后干燥，得到16.5g(91％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
通過分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OD-H(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脫溶劑；正己烷∶2-丙醇＝60∶40、流速0.5ml/分鐘)確定所得(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮的光學(xué)純度。
先洗脫的(16.8分鐘)是2S體，后洗脫的(17.6分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為85％ee。
D25+5.1(c 2.4，CHCl3)核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.15(d，1H，J＝5.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.81(d，1H，J＝3.6Hz)，5.39(brs，1H)，4.19(d，1H，J＝8.4Hz)，4.08(d，1H，J＝8.4Hz)，3.00-2.84(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.42(s，3H)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3283，1770，1399，1244，1043，941，846，775，706，691
質(zhì)譜(E1)m/z211(M+)向11g該光學(xué)純度為85％ee的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮中加入25ml乙酸乙酯和5.0ml正己烷，加熱溶解，之后在室溫下放置2小時(shí)。過濾得到析出的白色結(jié)晶，干燥，得到4.0g光學(xué)純度為99％ee的標(biāo)題化合物。
D25+7.8(c 2.0，CHCl3)實(shí)施例67(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮(例示化合物4-4)實(shí)施例67(a)(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁烷將27.6g(72.4mmol)實(shí)施例66(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯溶解于450ml乙醇中，加入14.0g 10％披鈀碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌4日。將反應(yīng)液中的披鈀碳經(jīng)硅藻土過濾，然后減壓餾去濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)純化，得到22.1g(80％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.02(d，1H，J＝5.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.80(d，1H，J＝3.6Hz)，4.53(brs，1H)，4.26-4.12(m，2H)，2.85(t，2H，J＝8.4Hz)，2.34(t，2H，J＝7.6Hz)，2.26-2.16(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.31(s，3H)，1.40-1.26(m，4H)，0.89(t，3H，J＝7.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3371，2961，2933，2872，2864，1721，1502，1466，1455，1392，1367，1246，1168，107 4，694，質(zhì)譜(FAB)m/z384((M+H)+)
實(shí)施例67(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-丁醇將22.0g(57.4mmol)實(shí)施例67(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁烷溶解于140ml四氫呋喃和280ml甲醇的混合液中，在冰冷卻下向其中加入280ml 1N氫氧化鈉水溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，然后加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌二氯甲烷層。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到15.5g(95％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.11(d，1H，J＝5.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.81(d，1H，J＝3.6Hz)，4.64(brs，1H)，4.08(brs，1H)，3.74-3.60(m，2H)，2.98-2.76(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.44(s，9H)，1.22(s，3H)紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3279，3250，3067，2973，2929，2908，2857，1679，1552，1367，1291，1245，1167，1076，1064，1009，861，851，701質(zhì)譜(FAB)m/z286((M+H)+)實(shí)施例67(c)(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮將15.4g(53.9mmol)實(shí)施例67(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-丁醇溶解于200ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下加入9.07g(80.8mmol)叔丁醇鉀，在冰冷卻下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)純化，得到11.5g(100％)為白色固體的標(biāo)題化合物。各種儀器數(shù)據(jù)均與實(shí)施例1所得物質(zhì)一致。
實(shí)施例68(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮(例示化合物4-17)實(shí)施例68(a)(2R)-叔丁氫羰基氨基-1-正己酰氫基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)-3-丁烯將28.2g(93.6mmol)實(shí)施例66(b)中合成的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛和45.8g(93.6mmol)6-溴化三苯鏻苯并[b]噻吩懸浮于700ml四氫呋喃中，向其中加入11.6g(0.10mol)叔丁醇鉀，在室溫下攪拌30分鐘。之后向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到28.0g(69％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.82(d，1H，J＝9.7Hz)，7.75(d，1H，J＝8.2Hz)，7.44-7.39(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.74，5.73(d，1H，J＝12.6Hz)，6.61，6.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.87，4.69(brs，1H)，4.34-4.16，(m，2H)，2.37-2.32(m，2H)，1.67-1.15(m，20H)，0.91-0.84(m，3H)。
紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3440，3373，2961，2932，2872，1724，1597，1498，1457，1390，1367，1247，1167，1099，1073。
質(zhì)譜(FAB)m/z431(M+)實(shí)施例68(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[h]噻吩-6-基)丁烷將28.0g(64.9mmol)實(shí)施例68(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烯溶解于700ml甲醇中，加入14.0g 10％披鈀碳，在氫氣氣氛、室溫下攪拌6日。將反應(yīng)液中的披鈀碳經(jīng)硅藻土過濾，然后減壓餾去濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)純化，得到24.30g(87％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(s，1H)，7.36(d，1H，J＝5.2Hz)，7.28(d，1H，J＝5.6Hz)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，4.56(br s，1H)，4.28(d，1H，J＝11.0Hz)，4.14(d，1H，J＝11.0Hz)，2.73(t，2H，J＝8.7Hz)，2.34(t，2H，J＝7.5Hz)，1.68-1.61(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41-1.38(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.7Hz).
紅外吸收光譜vmaxcm-1(液膜)3371，2960，2933，2870，1720，1604，1501，1466，1392，1367，1248，1167，1074.
質(zhì)譜(FAB)m/z456((M+Na)+)實(shí)施例68(c)(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮將24.3g(56.0mmol)實(shí)施例68(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烷溶解于220ml四氫呋喃和110ml甲醇中，在冰冷卻下向其中加入110ml 1N氫氧化鈉水溶液，在冰冷卻下攪拌15分鐘，再于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌二氯甲烷層。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑，得到18.8g(100％)的粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物溶解于380ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下加入9.43g(84.1mmol)叔丁醇鉀，在冰冷卻下攪拌5分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2-2∶1)純化，得到13.8g(94％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
通過分析用旋光HPLC柱(ChiralCel AD(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脫溶劑；正己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮的光學(xué)純度。
先洗脫的(15.9分鐘)是4S體，后洗脫的(17.6分鐘)是4R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為80％ee。
D24+2.3(c 0.6，CHCl3)核磁共振波譜(400MHz、CDCl3)δppm7.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.68(s，1H)，7.38(d，1H，J＝5.7Hz)，7.29(d，1H，J＝13.0Hz)，7.18(d，1H，J＝13.6Hz)，5.91(br s，1H)，4.21(d，1H，J＝8.7Hz)，4，09(d，1H，J＝8.7Hz)，2.84-2.76(m，2H)，1.97(t，J＝8.5Hz，3H).
紅外吸收光譜vmaxcm-1(KBr)3292，2970，2930，1749，1722，1601，1479，1461，1397，1277，1045.
質(zhì)譜(EI)m/z261(M+)實(shí)施例69(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇將200mg(0.97mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1，3-丙二醇溶解于2ml二異丙醚中，加入0.16ml(1.02mmol)正己酸乙烯酯和20mg脂酶[來自假單胞菌屬的固定脂酶(TOYOBO；0.67U/mg)]，在室溫下攪拌4小時(shí)。
濾去反應(yīng)混合物中的不溶物后，將殘余物減壓濃縮，將殘余物經(jīng)快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-7∶3)進(jìn)行純化，得到258mg(87％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
通過分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OF、Daicel、0.46cmφ×25cm、洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的光學(xué)純度。
先洗脫的(8.2分鐘)是2S體，后洗脫的(10.5分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為89％ee。
另外，通過比較研究可容易地由該化合物合成的文獻(xiàn)(TetrahedronAsymmetry 10(1999)4653-4661)中已知的化合物，即參考例1(a)中所制備的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇的比旋光度，確定其絕對(duì)構(gòu)型。
核磁共振波譜(400MHz，CD3CL3)δppm4.89(1H，br.s)，4.24(1H，d，J＝11.2Hz)，4.19(1H，d，J＝11.2Hz)，3.66-3.54(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.57(2H，m)，1.44(9H，s)，1.39-1.22(4H，m)，1.25(3H，s)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz)紅外吸收光譜vmaxcm-1(CHCl3)3411，3380，2961，2934，1722，1504，1459，1392，1368，1292，1248，1168，1077，1015旋光度[α]24D-1.1°(c＝0.81，甲醇)實(shí)施例70(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇使用200mg(0.9lmmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-1，3-丙二醇，與實(shí)施例69同樣操作，得到252mg(87％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
通過分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OF、Daicel、0.46cmφ×25cm、洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速0.5ml/分鐘)確定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇的光學(xué)純度。
先洗脫的(8.5分鐘)是2S體，后洗脫的(10.7分鐘)是2R體，確認(rèn)該反應(yīng)中的光學(xué)純度為95％ee。
另外，通過比較研究可容易地由該化合物合成的文獻(xiàn)(HelveticaChimica Acta 69(1986)1365-1377)中已知的化合物，即參考例5(f)中所制備的(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸的比旋光度，確定基絕對(duì)構(gòu)型。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.78(1H，br.s)，4.28(1H，d，J＝1.11Hz)，4.13(1H，d，J＝11.1Hz)，3.72-3.57(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，1.83-1.54(4H，m)，1.44(9H，s)，1.38-1.24(4H，m)，0.95-0.86(6H，m)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13371，2966，2935，1722，1503，1460，1368，1249，1168，1086，1028，866，781旋光度[α]24D-2.4°(c＝0.72，甲醇)使用實(shí)施例69或?qū)嵤├?0中合成的化合物，制備已知的有用化合物(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸(參考例1)、(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸(參考例2)和(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸(參考例3)。
參考例1(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸參考例1(a)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇向1.5g(4.9mmol)實(shí)施例69中所制備的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的二氯甲烷溶液(18ml)中加入4A分子篩(10.5g)，在室溫下攪拌10分鐘，然后加入2.1g(9.8mmol)氯鉻酸吡啶鎓，攪拌1小時(shí)。
向該反應(yīng)液中加入二乙醚，然后用硅膠短柱(洗脫液二乙醚)濾去不溶物。減壓餾去有機(jī)溶劑，得到1.5g殘余物，將其用于隨后的反應(yīng)。
在0℃，向4.5g(12.5mmol)溴化甲基三苯鏻的四氫呋喃懸浮液(10ml)中加入1.3g(11.5mmol)叔丁醇鉀，攪拌1小時(shí)。
向該反應(yīng)液中滴加前面反應(yīng)中所得殘余物的四氫呋喃溶液(10ml)。
將該反應(yīng)液在0℃攪拌30分鐘，加入蒸餾水后，用乙酸乙酯萃取。將其用蒸餾水、飽和鹽水依次洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。餾去溶劑，然后通過硅膠短柱(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)除去不溶物。
濃縮溶劑，然后將1.2g所得殘余物制成甲醇溶液(20ml)，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)，在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入二乙醚，然后用蒸餾水、飽和鹽水依次洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。
餾去溶劑，然后通過制備薄層層析(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到180mg(0.894mmol、收率18％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.89(1H，dd，J＝11.0，6.6，1.5Hz)，5.21(1H，d，J＝1.5Hz)，5.17(1H，d，J＝6.6Hz)，4.84(1H，br.s)，3.76(1H，br.s)，3.62(2H，m)，1.44(9H，s)，1.32(3H，s)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13418，3348，2979，1692，1499，1455，1393，1368，1283，1253，1170，1074，918旋光度[α]24D+10.4°(c＝0.51，甲醇)參考例1(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯醛將180mg(0.894mmol)參考例1(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇溶解于5.0ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，加入2.0g 4A分子篩、386mg(1.79mmol)氯鉻酸吡啶鎓，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙醚，濾去反應(yīng)混合物中的不溶物后，將殘余物減壓濃縮。
將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到160mg(90％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.26(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝17.5，10.6Hz)，5.35(1H，d，J＝10.6Hz)，5.32(1H，d，J＝17.5Hz)，5.22(1H，br.s)，1.48(3H，s)，1.45(9H，s)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13350，2980，1737，1707，1505，1455，1369，1279，1256，1168，1069，925，867參考例1(c)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯酸將160mg(0.803mmol)參考例1(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯醛溶解于8.0ml叔丁醇和2.0ml水中，加入0.38ml(3.61mmol)2-甲基-2-丁烯、96mg(0.803mmol)磷酸二氫鈉二水合物、254mg(2.81mmol)亞氯酸鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓餾去溶劑。
將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-1∶1)進(jìn)行純化，得到130mg(75％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.07(1H，br.s)，5.68(1H，br.s)，5.12(1H，d，J＝17.4Hz)，5.05(1H，d，J＝10.6Hz)，1.48(3H，s)，1.40(9H，s)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13394，2980，1691，1602，1483，1455，1368，1253，1172，1066，756參考例1(d)(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸鹽酸鹽將120mg(0.557mmol)參考例1(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯酸溶解于1.5ml乙醇中，加入1.5ml 4N鹽酸二噁烷溶液，在室溫下攪拌18小時(shí)。
將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙醚洗滌，干燥，得到72mg(85％)白色固體。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.07(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.48(1H，d，J＝11.1Hz)，5.47(1H，d，J＝17.6Hz)，1.66(3H，s)紅外吸收光譜vmax(KBr)cm-13349，3029，1751，1524，1200，954旋光度[α]25D-18.7°(c＝0.70，H2O)參考例1(e)(-)-(R)α-甲基-α-乙烯基甘氨酸將60mg(0.40mmol)參考例1(d)中所得的(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸鹽酸鹽溶解于1.5ml乙醇中，加入1.5ml 1，2-環(huán)氧丙烷，加熱回流2小時(shí)。通過過濾反應(yīng)液中的白色固體，得到32mg(70％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.17(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)，5.56(1H，d，J＝10.6Hz)，5.54(1H，d，J＝17.2Hz)，1.43(3H，s)紅外吸收光譜vmax(KBr)cm-13600-2500，1605，1535，1455，1415，1385，1360，1280，1235，1150，1000，940旋光度[α]25D-27.6°(c＝0.62，H2O)參考例2(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸參考例2(a)3-叔丁氫羰基-2，2-二甲基-(4R)-正己酰氧基甲基-4-甲基噁唑烷將10.1g(33.3mmol)實(shí)施例69中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇溶解于152ml二氯甲烷中，加入16.4ml(133mmol)丙酮二甲基乙縮醛和172mg(1.00mmol)對(duì)甲苯磺酸，在室溫下攪拌12小時(shí)。
濃縮反應(yīng)液，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到5.72g(50％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.29(1H，s)，4.18(1H，s)，3.99(1H，m)，3.64(1H，m)，2.28-2.34(2H，m)，1.26-1.25(24H，m)，0.89(3H，t)旋光度[α]25D+17.2°(c＝1.50，CHCl3)參考例2(b)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-羥基甲基-4-甲基噁唑烷將13.7g(39.9mmol)參考例2(a)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-正己酰氧基甲基-4-甲基噁唑烷溶解于200ml二氯甲烷中，在-78℃，滴加99ml(99.7mmol)氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液)。
在-78℃攪拌30分鐘后，回復(fù)至室溫，加入200ml 10％重量的酒石酸鈉-鉀水溶液，劇烈攪拌30分鐘。
將反應(yīng)液用二乙醚萃取，將醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后將殘余物減壓濃縮，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)進(jìn)行純化，得到10.5g(100％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.49(1H，br.s)，3.55-3.71(4H，m)，1.56(3H，s)，1.49(12H，s)，1.42(3H，s)旋光度[α]25D-1.67°(c＝1.45，CHCl3).
參考例2(c)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-甲?；?4-甲基噁唑烷將9.79g(39.9mmol)參考例2(b)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-羥基甲基-4-甲基噁唑烷溶解于150ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入13.0g(59.8mmol)氯鉻酸吡啶鎓和65.0g 4A分子篩，在室溫下攪拌1小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入二乙醚，然后用硅膠柱過濾反應(yīng)液，之后減壓濃縮濾液，通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)進(jìn)行純化，得到8.07g(88％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.40-9.48(1H，s)，3.91(1H，d，J＝9.2Hz)，3.67(1H，d，J＝9.2Hz)，1.14-1.66(18H，m)旋光度[α]25D+20.6°(c＝1.25，CHCl3)參考例2(d)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-(2，2-二溴)乙烯基-4-甲基噁唑烷將17.3g(65.8mmol)三苯膦溶解于25ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，滴加將10.9g(32.9mmol)四溴化碳溶解于15ml二氯甲烷中所形成的溶液，在冰冷卻下攪拌5分鐘。向所述反應(yīng)液中加入將參考例2(c)中所得到的4.00g(16.4mmol)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-甲?；?4-甲基噁唑烷溶解于40ml二氯甲烷中而形成的溶液，在室溫下攪拌14小時(shí)，濾去反應(yīng)混合物中的不溶物后，減壓濃縮殘余物，得到4.70g(71.2％)為無色油狀物的未純化標(biāo)題化合物。
參考例2(e)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-乙炔基-4-甲基噁唑烷將4.70g(11.8mmol)參考例2(d)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-(2，2-二溴)乙烯基-4-甲基噁唑烷溶解于94ml四氫呋喃中，在-78℃、攪拌下，滴加正丁基鋰(1.6N己烷溶液)，在-78℃攪拌3.5小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入100ml飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮殘余物，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)進(jìn)行純化，得到2.21g(78％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm4.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.84(1H，d，J＝8，4Hz)，2.32(1H，s)，1.49-1.69(18H，m)旋光度[α]25D+65.6°(c＝1.10，CHCl3)
參考例2(f)(2S)-氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇向350mg(1.46mmol)參考例2(e)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-乙炔基-4-甲基噁唑烷中加入10ml鹽酸，在室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到127mg為黃色油狀物的未純化標(biāo)題化合物。
參考例2(g)(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇將127mg(1.28ml)參考例2(f)中所得的(2S)-氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇溶解于1ml水和5ml四氫呋喃中，加入380mg(1.74mmol)碳酸二叔丁酯和385mg(3.63mmol)無水碳酸鈉，在室溫下攪拌14小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入6ml飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，之后減壓濃縮殘余物。
將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到154mg(53％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.00(1H，br.s)，3.78(1H，dd，J＝6.0 and 11.2Hz)，3.67(1H，dd，J＝7.9 and 11.2Hz)，3.20(1H，br.s)，2.40(1H，s)，1.55(3H，s)，1.46(9H，s)旋光度[α]25D+1.89°(c＝0.70，CHCl3)參考例2(h)(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔酸將1.20g(6.02mmol)參考例2(g)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇溶解于30ml丙酮中，在冰冷卻下，加入3.48ml(9.03mmol)瓊斯試劑，在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。再加入3.48ml(9.03mmol)瓊斯試劑，在室溫下攪拌14小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入5ml 2-丙醇和30ml水，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮殘余物，得到1.38g為黃色油狀物的未純化標(biāo)題化合物。
參考例2(i)(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸鹽酸鹽將1.38g(6.02mmol)參考例2(h)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔酸溶解于20ml四氫呋喃中，加入10ml鹽酸，在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入20ml水和10ml乙酸乙酯，減壓濃縮水層，得到0.24g(27％)為黃色結(jié)晶的未純化標(biāo)題化合物。
參考例2(j)(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸向0.24g(6.02mmol)參考例2(i)中所得的(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸鹽酸鹽中加入9ml乙醇和3ml 1，2-環(huán)氧丙烷，加熱回流2小時(shí)。過濾反應(yīng)液，將固體物用乙醚洗滌，得到108mg(60％)為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm3.06(1H，s)，1.77(3H，s)旋光度[α]25D+41.7°(c＝0.96，H2O)參考例3(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸參考例3(a)(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醛將3g(9.45mmol)實(shí)施例70中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇溶解于60ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入20g 4A分子篩、4.07g(18.9mmol)氯鉻酸吡啶鎓，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙醚，濾去反應(yīng)混合物中的不溶物，然后將殘余物減壓濃縮。
將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到2.79g(94％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.34(1H，s)，5.29(1H，br.s)，4.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.40(1H，d，J＝11.5Hz)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.05-2.20(1H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.45(9H，s)，1.25-1.40(4H，m)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13418，2979，2934，2873，1737，1710，1496，1369，1251，1160質(zhì)譜(FAB)m/z316((M+H)+)參考例3(b)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇-正己酸酯將7.90g(22.0mmol)溴化甲基三苯鏻懸浮于25ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入2.28g(20.3mmol)叔丁醇鉀，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。
之后將2.79g(8.85mmol)參考例3(a)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醛溶解于25ml四氫呋喃中，在冰冷卻下滴加到前述反應(yīng)液中，攪拌15分鐘。
向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，然后將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，之后減壓餾去溶劑。
將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝40∶1-20∶1)進(jìn)行純化，得到1.30g(47％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.78(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.22(1H，d，J＝11.0Hz)，5.12(1H，d，J＝17.6Hz)，4.62(1H，br，s)，4.29(2H，s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，1.83-1.95(1H，m)，1.55-1.75(3H，m)，1.44(9H，s)，1.25-1.35(4H，m)，0.83-0.93(6H，m)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13448，2972，2934，2873，1721，1494，1368，1249，1163質(zhì)譜(FAB)m/z314((M+H)+)參考例3(c)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇將1.30g(4.15mmol)參考例3(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇-正己酸酯溶解于20ml甲醇中，在冰冷卻下加入40ml 1N氫氧化鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入水，用二乙醚萃取，將醚層用飽和鹽水洗滌，然后將醚層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，之后減壓餾去溶劑。
將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)進(jìn)行純化，得到0.85g(95％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm5.77(1H，dd，J＝17.0，10.7Hz)，5.25(1H，d，J＝10.7Hz)，5.16(1H，d，J＝17.0Hz)，4.77(1H，br.s)，4.10(1H，br.s)，3.65-3.75(2H，m)，1.58-1.83(2H，m)，1.45(9H，s)，0.87(3H，t，J＝7.5Hz)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13348，3275，2987，2969，2935，1685，1541，1277，1170，1053質(zhì)譜(FAB)m/z216(M+H)+)旋光度[α]24D+2.8°(c＝1.03，甲醇)參考例3(d)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯醛使用0.79g(3.67mmol)參考例3(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇，與參考例3(a)同樣操作，得到0.63g(80％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm9.24(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝17.5，10.7Hz)，5.39(1H，d，J＝10.7Hz)，5.31(1H，d，J＝17.5Hz)，5.29(1H，br.s)，1.85-2.15(2H，m)，1.57(9H，s)，0.85(3H，t，J＝7.5Hz)紅外吸收光譜vmax(CHCl3)cm-13443，3416，2980，1712，1489，1369，1249，1162質(zhì)譜(FAB)m/z214(M+H)+)旋光度[α]25D+69°(c＝1.00，甲醇)參考例3(e)(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯酸將0.60g(2.81mmol)參考例3(d)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯醛溶解于8ml叔丁醇和2ml水中，加入1.34ml(12.7mmol)2-甲基-2-丁烯、0.44g(2.81mmol)磷酸二氫鈉二水合物和0.89g(9.85mmol)亞氯酸鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。
將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-1∶1)進(jìn)行純化，得到0.42g(65％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.05(1H，dd，J＝7.3，10.7Hz)，5.25-5.35(3H，m)，1.95-2.20(2H，m)，1.44(9H，s)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)紅外吸收光譜譜vmax(CHCl3)cm-13430，2981，1713，1493，1369，1252，1166質(zhì)譜(FAB)m/z230((M+H)+)旋光度[α]25D+19.4°(c＝1.00，甲醇)
參考例3(f)(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸將379mg(1.65mmol)參考例3(e)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯酸溶解于2ml乙醇中，加入2ml 4N鹽酸二噁烷溶液，在室溫下攪拌18小時(shí)。
將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙醚洗滌，干燥。將所得白色固體溶解于6ml乙醇中，加入2ml 1，2-環(huán)氧丙烷，加熱回流2小時(shí)，通過過濾反應(yīng)液中的白色固體，得到83mg為白色固體的標(biāo)題化合物。將濾液減壓濃縮后，將殘余物溶解于水中，用Bond Elut HF(C18)過濾，然后減壓濃縮，得到61mg標(biāo)題化合物(合計(jì)144mg，收率75％)。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm6.08(1H，dd，J＝7.7，11.1Hz)，5.41(1H，d，J＝11.1Hz)，5.34(1H，d，J＝17.7Hz)，1.82-2.12(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.6Hz)紅外吸收光譜vmax(KBr)cm-13200-2400，1623，1605，1511，1369質(zhì)譜(FAB)m/z130(M+H+)旋光度[α]25D+20.6°(c＝1.00，H2O)參考例45-(4-氟苯基)戊-1-炔將2.11g(48.4mmol)氫化鈉懸浮于60ml無水四氫呋喃中，在冰冷卻下，滴加10.84g(48.4mmol)二乙基膦?；宜嵋阴ィ瑪嚢?0分鐘。隨后在同一溫度下滴加5.00g(403mmol)4-氟苯甲醛溶解于60ml無水四氫呋喃中所形成的溶液。將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)，之后注入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓餾去溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)進(jìn)行純化，得到6.69g(86％)為無色油狀物的4-氟肉桂酸乙酯。
將6.52g(33.6mmol)該酯溶解于100ml乙酸乙酯中，加入1.30g5％銠/氧化鋁，在氫氣氣氛、室溫下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，將殘余物溶解于30ml無水四氫呋喃中。在冰冷卻下，將該溶液滴加到使1.26g(33.2mmol)氫化鋁鋰懸浮于60ml無水四氫呋喃而形成的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，然后加入飽和硫酸鈉水溶液，再于室溫下攪拌10分鐘。將混合物通過硅藻土過濾，將濾液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)進(jìn)行純化，得到4.86g(95％)為無色油狀物的4-氟苯基丙-1-醇。
將4.83g(31.3mmol)所得4-氟苯基丙-1-醇溶解于50ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，加入6.55ml(47.0mmol)三乙胺和2.91ml(37.6mmol)甲磺酰氯，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物用50ml二氯甲烷稀釋，依次用冰冷卻的10％鹽酸、飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物溶解于100ml丙酮中。接著加入9.39g(62.6mmol)碘化鈉，在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用250ml乙酸乙酯稀釋，然后依次用10％硫代硫酸鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)進(jìn)行純化，得到7.12g(86％)為淡黃色油狀物的4-氟苯基-1-碘丙烷。
向20ml六甲基磷酰胺中加入50ml乙炔鈉(18％二甲苯懸浮液)，在冰冷卻下，加入將7.00g(26.5mmol)先前所得的4-氟苯基-1-碘丙烷溶解于20ml無水二甲基甲酰胺中所形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下，非常小心地向其中注入冰水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷)進(jìn)行純化，得到2.67g(62％)為無色油狀物的標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.82(2H，m)，1.99(1H，t，J＝2.6Hz)，2.19(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，6.97(2H，m)，7.14(2H，m)質(zhì)譜(EI)m/z162(M+)
參考例55-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔與參考例4一樣，用3-(4-甲氧基苯基)-1-碘丙烷和乙炔鈉制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(500MHz，CDCl3)；δ1.78-1.88(2H，m)，1.98(1H，t，J＝2.6Hz)，2.15-2.22(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.79(3H，s)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)質(zhì)譜(EI)m/z174(M+)參考例65-苯基戊-1-炔與參考例4一樣，用3-苯基-1-碘丙烷和乙炔鈉制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.81-1.89(2H，m)，1.99(1H，t，J＝2.8Hz)，2.21(2H，dt，J＝2.8，7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，7.16-7.23(3H，m)，7.26-7.32(2H，m)質(zhì)譜(EI)m/z144(M+)參考例75-環(huán)己基戊-1-炔與參考例4一樣，用3-環(huán)己基-1-碘丙烷和乙炔鈉制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ0.75-1.38(13H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.94(1H，t，J＝2.8Hz)，2.16(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)質(zhì)譜(EI)m/z150(M+)參考例84-(4-氟苯氧基)丁-1-炔將5.00g(44.6mmol)4-氟苯酚、3.38ml(44.6mmol)3-丁炔-1-醇、17.5g(66.9mmol)三苯膦溶解于100ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入11.7g(66.9mmol)偶氮二甲酸二乙酯，在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓濃縮溶劑，然后加入200ml己烷和20ml乙酸乙酯，過濾除去析出的沉淀，減壓濃縮濾液。將所得殘余物通過快速硅膠柱層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.05(1H，t，J＝2Hz)，2.63-2.70(2H，m)，4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.94-7.02(2H，m)質(zhì)譜(EI)m/z164(M+)參考例93-(4-甲基苯氧基)-1-丙炔與參考例8一樣，用4-甲基苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.50(1H，t，J＝2.4Hz)，4.67(2H，d，J＝2.4Hz)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)質(zhì)譜(EI)m/z146(M+)參考例103-[(4-甲硫基)苯氧基]-1-丙炔與參考例8一樣，用4-(甲硫基)苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.52(1H，t，J＝2.4Hz)，4.68(2H，d，J＝2.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)質(zhì)譜(EI)m/z178(M+)參考例113-(3-甲氧基苯氧基)-1-丙炔與參考例8一樣，用3-甲氧基苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.52(1H，t，J＝2.4Hz)，3.79(3H，s)，4.67(2H，d，J＝2.4Hz)，6.53-6.60(3H，m)，7.16-7.23(1H，m)質(zhì)譜(EI)m/z162(M+)參考例123-(3，4-二甲基苯氧基)-1-丙炔與參考例8一樣，用3，4-二甲基苯酚和炔丙醇制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.49(1H，t，J＝2.4Hz)，4.65(2H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)質(zhì)譜(EI)m/z160(M+)參考例134-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔與參考例8一樣，用4-甲基苯酚和3-丁炔-1-醇制得標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ2.03(1H，t，J＝2.8Hz)，2.28(3H，5)，2.66(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)，4.07(2H，t，J＝7.2Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)質(zhì)譜(EI)m/z160(M+)參考例144-環(huán)己氧基丁-1-炔向950ml無水二氯甲烷中加入32ml(0.31mol)環(huán)己酮、33.5ml(0.46mol)1，3-丙二醇、51.5ml(0.31mol)原甲酸三乙酯、1.44g(6.18mmol)氯化鋯，在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪?小時(shí)。加入1.5L冰冷卻的1N氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取，用水洗滌二氯甲烷層。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷層，然后減壓餾去溶劑。通過減壓蒸餾純化殘余物，得到26.8g(55％)環(huán)己酮三甲基縮酮。
在氮?dú)鈿夥障?，向?4.9g(0.11mol)氯化鋯懸浮于500ml四氫呋喃而形成的懸浮液中緩慢加入20.5g(0.54mmol)硼氫化鈉，在室溫下攪拌20分鐘。在氮?dú)鈿夥铡⒈鋮s下，向其中滴加含有16.9g(0.11mol)先前所得環(huán)己酮三甲基縮酮的170ml四氫呋喃溶液，滴加結(jié)束后，在室溫下攪拌一晝夜。在冰冷卻下，加入600ml冰冷卻的2N鹽酸，使反應(yīng)終止，減壓餾去四氫呋喃。將殘留的水相用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶2)純化，得到13.4g(78％)3-環(huán)己氧基丙-1-醇。
將11.5g(72.9mmol)所得3-環(huán)己氧基丙-1-醇溶解于240ml二氯甲烷中，在冰冷卻下加入58g 4A分子篩、23.8g(0.11mol)氯鉻酸吡啶鎓，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)40分鐘。向反應(yīng)液中加入二乙醚，經(jīng)硅藻土過濾。將硅藻土用二乙醚洗滌，之后合并濾液，減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)粗純化，得到8.60g粗3-環(huán)已氧基丙醛。
在氮?dú)鈿夥铡⒈鋮s下，向含有36.5g(0.11mol)四溴化碳的120ml二氯甲烷中滴加含有57.7g(0.22mol)三苯膦的120ml二氯甲烷，滴加結(jié)束后，再攪拌5分鐘。在氮?dú)鈿夥?、冰冷卻下，向其中滴加含有8.60g所得粗3-環(huán)己氧基丙醛的90ml二氯甲烷，滴加結(jié)束后，攪拌25分鐘。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌反應(yīng)液。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-33∶1)純化，得到12.6g(55％，2步)4-環(huán)己氧基-1，1-二溴丁-1-烯。
在氮?dú)鈿夥铡?78℃，向含有12.6g(40.4mmol)所得4-環(huán)己氧基-1，1-二溴丁-1-烯的130ml四氫呋喃中滴加54ml(81.0mmol)1.5N正丁基鋰己烷溶液。滴加結(jié)束后，攪拌1小時(shí)，之后緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌50分鐘后，在冰冷卻下加入水，使反應(yīng)終止。用二乙醚萃取，將二乙醚層用飽和鹽水洗滌。將二乙醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠層析(洗脫溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-50∶1)純化，得到4.35g(71％)標(biāo)題化合物。
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.36(5H，m)1.48-1.58(1H，m)，1.67-1.81(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.97(1H，t，J＝2.8Hz)，2.45(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)，3.23-3.32(1H，m)，3.59(2H，t，J＝7.2Hz)質(zhì)譜(EI)m/2153(M+H)+測試?yán)?測定對(duì)大鼠HvGR(移植物抗宿主反應(yīng))的抑制活性(1)采用2個(gè)品系的大鼠[Lewis(雄性，6周齡，日本Charles River株式會(huì)社)和WAH/Hkm(雄性、7周齡)日本SLC株式會(huì)社]。使用了每組5只大鼠(宿主)。
(2)HvGR的誘導(dǎo)從WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾臟分離脾臟細(xì)胞，以1×108個(gè)/ml的濃度懸浮于RPMI1640培養(yǎng)基(LIFE TECHNOLOGIES，Rockville MD U.S.A.)中。將100μl(脾臟細(xì)胞數(shù)為1×107)WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾臟細(xì)胞懸浮液皮下注射入Lewis大鼠的兩后肢足墊(foot pad)。
(3)化合物的給予將化合物懸浮于0.5％黃蓍膠溶液中。將懸浮后的化合物以5ml/kg的比例，1日1次，從脾臟細(xì)胞注射日開始連續(xù)4日經(jīng)口給予化合物給予組(注射了WKAH/Hkm大鼠脾臟細(xì)胞并且給予了測試化合物的Lewis大鼠)。向同品系組(注射了Lewis大鼠脾臟細(xì)胞的Lewis大鼠組)和對(duì)照組(注射了WKAH/Hkm大鼠脾臟細(xì)胞但未給予測試化合物的Lewis大鼠)經(jīng)口給予0.5％黃蓍膠溶液而非測試化合物。
(4)對(duì)HvGR的抑制活性的測定方法從各大鼠的胭淋巴結(jié)重量減去同品系組的平均胭淋巴結(jié)重量(“由HvGR導(dǎo)致的胭淋巴結(jié)重量”)，相對(duì)于對(duì)照組的平均“由HvGR導(dǎo)致的胭淋巴結(jié)重量”，由化合物給予組中各大鼠的“由HvGR導(dǎo)致的胭淋巴結(jié)重量”算出抑制率。以用最小二乘法由化合物給予量和抑制率算出的ID50值(mg/kg)表示化合物的抑制活性。
化合物HvGR ID50值(mg/kg)實(shí)施例10.0843實(shí)施例11 0.0844實(shí)施例40 0.0683實(shí)施例43 0.0730實(shí)施例46 0.0454比較化合物10.354上表中，比較化合物1為WO 94/08943公報(bào)中實(shí)施例29所記載的化合物。
測試?yán)?測定對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎發(fā)病的抑制活性1.佐劑的配制如下配制將丁酸分枝桿菌(Mycobacterium butyricum)的死菌懸浮于液體石蠟中，使其比例達(dá)到2mg/ml，超聲波處理。
2.測試化合物的配制將測試化合物懸浮或溶解于0.5％黃蓍膠溶液中。
3.佐劑關(guān)節(jié)炎的誘導(dǎo)將0.05ml 1中配制的佐劑皮內(nèi)注射入大鼠(通常為Lewis系)的右后肢足跖。通常1組為5只。設(shè)定1組為不注射佐劑的組(正常組)。
4.化合物的給予以1kg大鼠體重5ml的比例從佐劑注射日開始，1日1次，連續(xù)21日經(jīng)口給予2中配制的化合物。向給予了佐劑的1組(對(duì)照組)和未注射佐劑的組給予0.5％黃蓍膠溶液。
5.化合物對(duì)發(fā)病的抑制活性的計(jì)算法在最終給予1日后，用足跖測定裝置測定右后肢的體積，從各大鼠的值減去正常組的平均值，將該值作為腫脹體積。相對(duì)于對(duì)照組的平均腫脹體積，由給予了化合物的各大鼠的腫脹體積算出抑制率。由化合物的給予量和各自的(組平均)抑制率算出ID50值。
本試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抑制活性。
化合物 ID50值(mg/kg)實(shí)施例1 0.0897實(shí)施例34 0.0470比較化合物1 0.166上表中，比較化合物1為WO 94/08943公報(bào)中實(shí)施例29所記載的化合物。
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物 [式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R3表示氫原子或羥基的保護(hù)基；R4表示低級(jí)烷基；n表示1-6的整數(shù)；X表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、具有式-D-CH2-的基團(tuán)(式中D表示羰基、具有式-CH(OH)-的基團(tuán)、氧原子、硫原子或氮原子)、芳基或被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基；Y表示單鍵、C1-C10亞烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基；R5表示氫原子、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R6和R7相同或不同，表示氫原子或選自取代基組a的基團(tuán)；條件是當(dāng)R5為氫原子時(shí)，Y不表示單鍵和直鏈C1-C10亞烷基]，<取代基組a>鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、低級(jí)脂族?；被?、單低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)脂族酰氨基、氰基和硝基<取代基組b>環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基、以及被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1中具有式(Ia)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物
3.權(quán)利要求1中具有式(Ib)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1和R2相同或不同，各為氫原子、低級(jí)烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或者被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳烷基氧基羰基。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1和R2為氫原子。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)脂族?；?、芳族?；蛘弑?-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族酰基。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3為氫原子。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為C1-C4烷基。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為C1-C2烷基。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R4為甲基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2或3。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙基、亞乙炔基、芳基或者被1-3個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙基。
15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為亞乙炔基。
16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為具有式-D-CH2-的基團(tuán)。
17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X為具有式-D-CH2-的基團(tuán)，式中D表示羰基或具有式-CH(OH)-的基團(tuán)。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為C1-C10亞烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C10亞烷基。
19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為C1-C6亞烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的C1-C6亞烷基。
20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
21.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
22.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為亞乙基或1，3-亞丙基。
23.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基、或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的、在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基。
24.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子或硫原子的C1-C10亞烷基。
25.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C10亞烷基。
26.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為在碳鏈中或鏈端具有氧原子的C1-C6亞烷基。
27.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基團(tuán)。
28.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-CH2-O-的基團(tuán)。
29.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中Y為具有-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基團(tuán)。
30.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為氫原子。
31.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基、雜環(huán)基、被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
32.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的環(huán)烷基。
33.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)烷基。
34.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為環(huán)己基。
35.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)選自取代基組a和b的基團(tuán)取代的芳基。
36.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基和低級(jí)脂族?；?br> 37.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為芳基或者被1-3個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族酰基。
38.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基或者被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)脂族?；?br> 39.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基或者被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙?；?。
40.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R5為苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙?；交?-乙?；交?br> 41.權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R6和R7相同或不同，各為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基。
42.權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R6和R7為氫原子。
43.權(quán)利要求1中選自下列的任一種化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-環(huán)己基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-環(huán)己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-環(huán)己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己氧基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基乙氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇和2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基甲氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇。
44.權(quán)利要求1中選自下列的任一種化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-芐氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基環(huán)己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-環(huán)己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-環(huán)己基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-環(huán)己基戊?；?噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-環(huán)己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇和2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙?；窖趸?丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。
45.藥用組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物作為有效成分。
46.權(quán)利要求45的藥用組合物，它用于預(yù)防或治療自體免疫疾病。
47.權(quán)利要求46的藥用組合物，其中自體免疫疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
48.權(quán)利要求45的藥用組合物，它用于抑制各種器官移植中的免疫排斥。
49.由通式(La)或(Lb)表示的化合物或 [式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R3a表示氫原子或羥基的保護(hù)基；或者R1為氫原子，并且R2和R3a一起表示式(-(C＝O)-)基團(tuán)；R4a表示C1-C20烷基、其中有雜原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有雜原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基、C2-C20鏈烯基、其中有雜原子的C3-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基或者環(huán)烷基；m表示0-4的整數(shù)；Ar表示芳基、芳族雜環(huán)基、被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳基、被1-5個(gè)選自取代基組a的基團(tuán)取代的芳族雜環(huán)基；條件是當(dāng)Ar為芳基時(shí)，R1不表示氫原子并且R2和/或R3a不表示氫原子]，<取代基組a>鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、低級(jí)脂族?；被?、單低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)脂族?；被⑶杌拖趸?。
50.權(quán)利要求49的化合物，它具有通式(La)。
51.權(quán)利要求49或50的化合物，其中R1為氫原子。
52.權(quán)利要求49-51中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3a一起為式(-(C＝O)-)的基團(tuán)。
53.權(quán)利要求49-52中任一項(xiàng)的化合物，其中R3a為氫原子。
54.權(quán)利要求49-53中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有雜原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基、其中有雜原子的C3-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C10烷基或者C5-C10環(huán)烷基。
55.權(quán)利要求49-53中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基或者C5-C10環(huán)烷基。
56.權(quán)利要求49-53中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C10烷基。
57.權(quán)利要求49-53中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為C1-C6烷基。
58.權(quán)利要求49-53中任一項(xiàng)的化合物，其中R4a為甲基或乙基。
59.權(quán)利要求49-58中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的苯基、呋喃基、噻吩基或苯并噻吩基。
60.權(quán)利要求49-58中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的噻吩基。
61.權(quán)利要求49-58中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯并噻吩基或者被1-4個(gè)選自上述取代基組a的基團(tuán)取代的苯并噻吩基。
62.權(quán)利要求49-61中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0。
63.權(quán)利要求49-62中任一項(xiàng)的化合物，其中取代基組a為鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)脂族?；⒌图?jí)脂族酰氨基、氨基、氰基和硝基。
64.通式(XLIVa)或(XLIVb)所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇單酯衍生物的制備方法，或 [式中R1和R2相同或不同，表示氫原子或氨基的保護(hù)基；R4a表示C1-C20烷基、其中有雜原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有雜原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20炔基、C2-C20鏈烯基、其中有雜原子的C3-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C20鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C20烷基或者環(huán)烷基；R11表示與R4a的定義中相同的基團(tuán)]其特征在于在脂酶存在下，用具有式(XLIII)R11COOCH＝CH2(XLIII)的羧酸乙烯酯衍生物(式中R11表示與前述相同的意義)對(duì)通式(XLII) [式中R1、R2和R4a表示與前述相同的意義]所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物的一個(gè)羥基進(jìn)行選擇性酰化。
65.權(quán)利要求64的制備方法，其中R1和R2之一為氫原子，另一個(gè)為氨基的保護(hù)基。
66.權(quán)利要求64或65的制備方法，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有雜原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基、其中有雜原子的C3-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C2-C10鏈烯基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的其中有雜原子的C2-C10烷基或者C5-C10環(huán)烷基。
67.權(quán)利要求64或65的制備方法，其中R4a為C1-C10烷基、其中有雜原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族雜環(huán)基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10鏈烯基或者C5-C10環(huán)烷基。
68.權(quán)利要求64-66中任一項(xiàng)的制備方法，其中R11為C1-C20烷基或者被芳基或雜芳基取代的C1-C20烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良免疫抑制作用的通式(I)化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其它衍生物；式中R
文檔編號(hào)C07F7/18GK1494540SQ01815340
公開日2004年5月5日申請(qǐng)日期2001年7月10日優(yōu)先權(quán)日2000年7月13日
發(fā)明者西剛秀, 竹元利泰, 下里隆一, 奈良太, 一, 泰申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社

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技術(shù)研發(fā)人員：西剛秀;竹元利泰;下里隆一;奈良太
技術(shù)所有人：三共株式會(huì)社
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