專(zhuān)利名稱(chēng)：4－[(4－氧代－3－溴)丁基]苯甲酰－l－谷氨酸二乙酯及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
培美曲塞(pemetrexed，又名LY231514，商品名Alimta)是一種新型抗葉酸抗代謝藥物，作用靶點(diǎn)包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，故又名多靶抗葉酸劑(multi2targeted antifolate，MTA)。在體外和臨床試驗(yàn)中顯示出廣泛的抗瘤活性，是一個(gè)極具潛力的抗腫瘤藥物。
培美曲塞是由禮來(lái)公司華裔科學(xué)家石全博士聯(lián)合美國(guó)普林斯頓大學(xué)化學(xué)系經(jīng)過(guò)十年的研究開(kāi)發(fā)成功的。二十世紀(jì)九十年代至今，陸續(xù)有多篇專(zhuān)利和文獻(xiàn)介紹了培美曲塞及其二鈉鹽的化學(xué)合成方法，如Taylor，E.C.；Kuhnt.D.；Shih，C.；etc.J.Med.Chem.1992，35，4450；Taylor，E.C.；Liu，B.J.Org.Chem.2001，66，3726；Organic ProcessResearch & Development 1999，3184-188。
但是這些路線分別存在著合成路線步驟長(zhǎng)，收率低，原料不易得到，反應(yīng)條件苛刻，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。
以下這條路線是由Taylor等人2003年報(bào)道的，也是目前為止文獻(xiàn)上可見(jiàn)的最新的合成路線。雖然與以往路線相比，收率有所提高，但是起始原料醛不穩(wěn)定仍需自己合成，因而步驟仍比較長(zhǎng)，總收率仍比較低；其次該方法為實(shí)驗(yàn)室工藝，并且合成過(guò)程中要用到毒性大的硝基甲烷，因此也不適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明人進(jìn)行了N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉鹽即培美曲塞二鈉鹽的化學(xué)合成方法的探索，提供了一種收率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便易行，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法，并在此過(guò)程中合成了一種新的化合物中間體4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，該中間體可用以合成培美曲塞。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種化合物，用該化合物可作為合成培美曲塞的中間體，所述的化合物是4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，其化學(xué)式如式(IV)所示 本發(fā)明還提供了一種制備以上化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，以如式(III)所示的4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯為原料，與溴代試劑在惰性氣體保護(hù)下于C1～C4鹵代烴溶劑中于20℃～30℃下反應(yīng)，得到式(IV)所示的化合物。
進(jìn)一步，在所述的方法中，所述的式(III)化合物與溴代試劑的物質(zhì)的量比為1∶1～1.5，所述的鹵代烴溶劑的用量為式(III)化合物質(zhì)量的20～30倍。
再進(jìn)一步，所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷，所述的溴代試劑為5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷或溴代巴比妥酸。
更進(jìn)一步，制備所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法為將式(III)化合物和二氯甲烷混合后，再加入5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于于20℃～30℃下反應(yīng)。
在制備所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法中，式(III)化合物是通過(guò)下述方法制得的如(II)所示的4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯與3-丁烯-1-醇在乙酸鈀催化劑、弱堿性試劑、鋰的鹵化物、相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下在惰性氣體的保護(hù)下于50～70℃在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，制得式(III)化合物。所述的弱堿性試劑為乙酸鋰或三乙胺，所述的鋰的鹵化物為氯化鋰、溴化鋰或氟化鋰。
所述的投料物質(zhì)的量比為化合物(II)∶弱堿性試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑∶鋰的鹵化物∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀為1∶1～3∶1～2∶1～3∶1～1.5∶0.05～0.2，所述的N，N-二甲基甲酰胺的用量為化合物(II)質(zhì)量的5～15倍。
所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基鹵化銨，優(yōu)選四丁基氯化銨或四丁基溴化銨，所述的鋰的鹵化物是氯化鋰。
如上所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)可用以制備N(xiāo)-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)，最終用以制得培美曲塞二鈉鹽，具體的所述的4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶在縮合劑的作用下，在極性溶劑中于35～50℃反應(yīng)生成式(V)所示的化合物，所述的縮合劑為乙酸鈉或乙酸鉀，所述的極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或乙腈水混合溶劑 進(jìn)一步，在所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)在制備式(V)中，所述的式(IV)化合物和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶以及縮合劑的投料物質(zhì)的量比為1∶1～1.2∶1.5～2.5，所述的極性溶劑為乙腈和水的體積比為1∶1的混合溶劑。反應(yīng)得到的式(V)化合物粗品可以與對(duì)甲苯磺酸成鹽，然后中和得到純化產(chǎn)物，也可以通過(guò)重結(jié)晶或其他純化方法得到純化產(chǎn)物。
所述制得的式(V)N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯化合物，是制備式(VII)N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉鹽化合物的重要中間體， 現(xiàn)有技術(shù)已有報(bào)道，式(VII)N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉鹽化合物又稱(chēng)培美曲塞二鈉，培美曲塞(pemetrexed，又名LY231514，商品名Alimta)是一種新型抗葉酸抗代謝藥物，作用靶點(diǎn)包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，故又名多靶抗葉酸劑(multi2targeted antifolate，MTA)。在體外和臨床試驗(yàn)中顯示出廣泛的抗瘤活性。具體的，培美曲塞二鈉可按照下法制得，化合物(V)在氫氧化鈉的乙醇和水混合溶劑中反應(yīng)，然后酸析，將得到的化合物在一定量的水中加入氫氧化鈉堿液調(diào)節(jié)PH值為8.5～9，再緩緩滴加乙醇，直至產(chǎn)品全部析出，過(guò)濾即得化合物(VII)?；衔?V)與氫氧化鈉的物質(zhì)的量比是1∶4～6，混合溶劑是水和乙醇的體積比是水∶乙醇＝1∶0～2的混合溶劑，反應(yīng)溫度是25～30℃，反應(yīng)時(shí)間是4～8小時(shí)。
本發(fā)明可使培美曲塞二鈉鹽的制備按如下路線進(jìn)行制備，反應(yīng)式表示如下
本發(fā)明的貢獻(xiàn)在于尋找了一種新的用以生產(chǎn)培美曲塞二鈉的中間體及其制備方法，使得合成培美曲塞路線更合理，收率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便易行，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低，是適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
具體實(shí)施例方式以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)的制備實(shí)施例1 4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)的制備投料物質(zhì)的量比為4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)∶5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷＝1∶1.5；在裝有機(jī)械攪拌，氮?dú)膺M(jìn)出口及溫度計(jì)的1500ml三口反應(yīng)瓶中加入4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)37.7g(0.1mol)，二氯甲烷1000ml，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入45.0g(0.15mol)5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷，加完后在20-25℃反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)情況。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，有機(jī)層用1N硫代硫酸鈉溶液每次100mL洗滌兩次，然后用5％碳酸氫鈉溶液200ml洗滌，最后用飽和食鹽水每次100mL洗滌兩次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸除溶劑即得到粘稠狀固體4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)48.2g。
實(shí)施例2 4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)的制備投料物質(zhì)的量比為4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)∶5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷＝1∶1.5，有機(jī)溶劑改為三氯甲烷，用量1000ml。
其他物質(zhì)投料量及操作過(guò)程同實(shí)施例1。得到粘稠狀固體4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)48.0g。
實(shí)施例3 4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)的制備投料物質(zhì)的量比為4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)∶溴代巴比妥酸＝1∶1.5；在裝有機(jī)械攪拌，氮?dú)膺M(jìn)出口及溫度計(jì)的1500ml三口反應(yīng)瓶中加入4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)37.7g(0.1mol)，二氯甲烷1000ml，在惰性氣體保護(hù)下，加入42.9g(0.15mol)溴代巴比妥酸，加完后在20-25℃反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)情況。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，有機(jī)層用1N硫代硫酸鈉溶液每次100mL洗滌兩次，然后用5％碳酸氫鈉溶液200ml洗滌，最后用飽和食鹽水每次100mL洗滌兩次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸除溶劑，得到粘稠狀固體4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)48.5g。
化合物4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的制備方法實(shí)施例4 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的制備投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶乙酸鋰∶四丁基溴化銨∶氯化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
在裝有機(jī)械攪拌，氮?dú)膺M(jìn)出口及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)(38.6g，0.1mol)、乙酸鋰(13.2g，0.2mol)，四丁基溴化銨(48.4g，0.15mol)，氯化鋰(10.6g，0.25mol)，N，N-二甲基甲酰胺300ml，攪拌10分鐘，加入乙酸鈀1.8g、3-丁烯-1-醇(7.6g，0.105mol)，升溫至68-70℃反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)情況。反應(yīng)結(jié)束適當(dāng)冷卻后通過(guò)-層硅藻土過(guò)濾，并用N，N-二甲基甲酰胺每次50mL洗滌濾餅三次，濾液保存。在預(yù)先裝好機(jī)械攪拌的2000ml三口反應(yīng)瓶中加入1000ml冰水，然后緩緩將上述濾液加入，加完后在此溫度下攪拌一小時(shí)，過(guò)濾，得到土黃色固體。粗品用環(huán)己烷與乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶得類(lèi)白色固體4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)，真空(20mmHg)50℃下干燥后得到24g化合物(III)，熔點(diǎn)86～88℃，收率63.7％，其物化數(shù)據(jù)如下1HNMR(d6-DMSO)δ9.65(1H，t，J＝1.5Hz)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，6.32(1H，s)，4.44(1H，q，J＝5.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，2.99(2H，tJ＝7.0Hz)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，2.63(2H，t，J＝7.7Hz)，2.43(2H，td，J＝7.4，1.5Hz)，1.82(2H，m)，1.19(3H，t，J＝6.5Hz)，1.17(3H，t，J＝6.5Hz).
ESI-MS(M/Z)377，400(M+Na)實(shí)施例5 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的制備投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶三乙胺∶四丁基溴化銨∶氯化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
三乙胺投料量為20.2g，其余原料投料量及操作過(guò)程同實(shí)施例4。得4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)19.2g，收率51％，熔點(diǎn)86～88.2℃，物化數(shù)據(jù)同實(shí)施例4。
實(shí)施例6 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的制備投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶乙酸鋰∶四丁基氯化銨∶氯化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
四丁基氯化銨投料量為41.9g，其余原料投料量及操作過(guò)程同實(shí)施例4。得4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)23.8g，收率63.2％，熔點(diǎn)86～87.9℃，物化數(shù)據(jù)同實(shí)施例4。
實(shí)施例7 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶乙酸鋰∶四丁基氯化銨∶溴化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
溴化鋰投料量為21.5g，四丁基氯化銨投料量為41.9g，其余原料投料量及操作過(guò)程同實(shí)施例4。得4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)24.5g，收率65.0％，熔點(diǎn)86～87.6℃，物化數(shù)據(jù)同實(shí)施例4。
化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)在制備N(xiāo)-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)中的應(yīng)用實(shí)施例8 N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)的合成投料物質(zhì)的量比為4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)∶2，4-二氨基-6-羥基嘧啶∶乙酸鈉＝1∶1.1∶1.8。
在裝有機(jī)械攪拌及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中投入2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(14.6g，0.12mol)，乙酸鈉(16.1g，0.19mol)，乙腈/水(體積比1∶1)300ml，攪拌下緩緩加入制備的粘稠狀固體產(chǎn)品4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)48g，由于化合物(IV)容易分解，制備后要直接進(jìn)行本反應(yīng)，升溫至40-42℃反應(yīng)2-3小時(shí)，用TLC跟蹤反應(yīng)情況。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0-5℃過(guò)濾，得到的粗品經(jīng)二氯乙烷與甲醇的混合溶劑重結(jié)晶得產(chǎn)物N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)，烘干得38.2g，制備式(IV)的溴代和此反應(yīng)的縮合兩步總收率79.0％，HPLC純度(面積歸一法)為99.15％。熔點(diǎn)大于250℃(分解)，物化數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)Edward C.Taylor*and Bin Liu*J.Org.Chem.2003，68，9938-9947報(bào)道相符。
實(shí)施例9 N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)的合成投料物質(zhì)的量比為4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)∶2，4-二氨基-6-羥基嘧啶∶乙酸鉀＝1∶1.1∶1.8。
操作過(guò)程同實(shí)施例8。得到N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)，烘干得37.5g，制備式(IV)的溴代和此反應(yīng)的縮合兩步總收率77.6％，HPLC純度(面積歸一法)為99.10％。熔點(diǎn)大于250℃(分解)，物化數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)EdwardC.Taylor*and Bin Liu*J.Org.Chem.2003，68，9938-9947報(bào)道相符。
權(quán)利要求
1.一種化合物，4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，其特征在于其化學(xué)式如式(IV)所示
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于以如式(III)所示的4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯為原料，與溴代試劑在惰性氣體保護(hù)下于C1～C4鹵代烴溶劑中于20℃～30℃下反應(yīng)，得到式(IV)所示的化合物
3.如權(quán)利要求2所述的制備所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的式(III)化合物與溴代試劑的物質(zhì)的量比為1∶1～1.5，所述的鹵代烴溶劑的用量為式(III)化合物質(zhì)量的20～30倍。
4.如權(quán)利要求2所述的制備所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
5.如權(quán)利要求2所述的制備所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的溴代試劑為5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷或溴代巴比妥酸。
6.如權(quán)利要求2所述的制備所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的方法為將式(III)化合物和二氯甲烷混合后，再加入5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于20℃～30℃下反應(yīng)。
7.一種如權(quán)利要求1所述的化合物(IV)4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯在制備如式(V)所示的化合物中的應(yīng)用
8.如權(quán)利要求7所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的應(yīng)用，其特征在于所述的4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶在縮合劑作用下，在極性溶劑中于35～50℃反應(yīng)生成式(V)化合物，所述的縮合劑為乙酸鈉或乙酸鉀，所述的極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或乙腈水混合溶劑。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的應(yīng)用，其特征在于所述的式(IV)化合物和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶以及縮合劑的投料物質(zhì)的量比為1∶1～1.2∶1.5～2.5。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的應(yīng)用，其特征在于所述的乙腈水混合溶劑是乙腈和水體積比為1∶1的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的化合物4－[(4－氧代－3－溴)丁基]苯甲酰－L－谷氨酸二乙酯及其制備和應(yīng)用。其化學(xué)式如式(IV)所示，化合物(IV)以4－(4－氧代丁基)苯甲酰－L－谷氨酸二乙酯為原料，與溴代試劑在惰性氣體保護(hù)下于C1～C4鹵代烴溶劑中于20℃～30℃下反應(yīng)得到。化合物(IV)是合成抗腫瘤新藥培美曲塞二鈉的重要的中間體，該化合物的出現(xiàn)開(kāi)辟了一條合成培美曲塞二鈉的新路線。該合成路線比之現(xiàn)有工藝，縮短了反應(yīng)步驟，降低了生產(chǎn)成本，是一種適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
文檔編號(hào)C07C231/12GK1821220SQ20061005009
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日
發(fā)明者蘇為科, 李振華, 王平, 蔡繼平 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)