專利名稱：含有n－(正丁基)－1,2－苯并異噻唑啉－3－酮的抗微生物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和選定的抗微生物化合物的組合物，該組合物比單獨(dú)的抗微生物化合物具有更高的活性。
背景技術(shù)：
使用至少兩種抗微生物化合物的組合物能擴(kuò)大潛在的市場(chǎng)，降低使用濃度和費(fèi)用，以及減少浪費(fèi)。在一些情況下，由于對(duì)一些類型的微生物，例如對(duì)一些抗微生物化合物具有耐藥性的那些微生物，具有較低的活性，因此即使使用高濃度的商業(yè)化的抗微生物化合物也不能有效地控制微生物。在特定的最終應(yīng)用環(huán)境，有時(shí)使用不同的抗微生物化合物的組合物來(lái)全面控制微生物。例如，WO 02/17716公開(kāi)了N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(n-BBIT)和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮(MI)的協(xié)同組合物，但是n-BBIT與MI的比例僅在10∶1到1.67∶1的有限范圍內(nèi)。然而，需要其它的能迅速和長(zhǎng)期持久地對(duì)各種微生物株系具有增強(qiáng)的活性以有效的控制微生物的抗微生物化合物的組合物。而且，需要含有低濃度鹵代抗微生物化合物的組合物。本發(fā)明要解決的問(wèn)題是提供這樣的抗微生物化合物的其它組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抗微生物組合物，包括(a)N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；和(b)4，5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種抗微生物組合物，包括(a)N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；和(b)2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮，其中N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比為100∶1至20∶1，或者1∶1至1∶50。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種抗微生物組合物，包含(a)N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；和(b)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物，其中5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮與2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比至多為4∶1。
發(fā)明的詳細(xì)描述“MI”是2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮，也可稱作2-甲基-3-異噻唑酮?！癈MI”指5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮?！癉COIT”指4，5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮?！皀-BBIT”指N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮。
這里使用的下列術(shù)語(yǔ)具有指定的定義，除非上下文中有其它明確的表示。術(shù)語(yǔ)“抗微生物化合物”指的是能抑制或控制某地微生物生長(zhǎng)的化合物；取決于采用的劑量水平，系統(tǒng)條件和想要控制微生物的程度，抗微生物化合物包括殺菌劑、制菌劑、殺真菌劑、抑真菌劑、除藻劑和抑藻劑(algistats)。術(shù)語(yǔ)“微生物”包括，例如真菌(例如酵母和霉菌)，細(xì)菌和藻類。術(shù)語(yǔ)“地點(diǎn)”指的是被微生物污染的工業(yè)系統(tǒng)或產(chǎn)品。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用下列縮寫(xiě)ppm＝基于重量的百萬(wàn)分之……(重量/重量)，mL＝毫升，ATCC＝American Type CultureCollection，MIC＝最低抑制濃度。如果沒(méi)有其它明確的說(shuō)明，溫度為攝氏溫度(℃)，所指的百分比(％)是按重量計(jì)算的。本發(fā)明組合物中抗微生物化合物的百分比是基于組合物中的有效成分的總重量，即抗微生物化合物自身，不包括可能存在的任何量的溶劑、載體、分散劑、穩(wěn)定劑或其它物質(zhì)。“不含有鹽”意味著，基于組合物的重量，組合物中含有0或至多0.5％，優(yōu)選0或至多0.1％，更優(yōu)選0或至多0.01％的金屬鹽。
出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物中有效成分的組合濃度比單獨(dú)抗微生物化合物的濃度低而能提供增強(qiáng)的抗微生物效力。發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，含有鹵代3-異噻唑酮的那些抗微生物組合物含有相對(duì)低的鹵代3-異噻唑酮濃度，優(yōu)選不超過(guò)5％，更優(yōu)選不超過(guò)2％，最優(yōu)選不超過(guò)1.2％。另一優(yōu)選的濃度為不超過(guò)0.5％，另一個(gè)不超過(guò)0.1％。依賴于鹵代3-異噻唑酮存在的抗微生物組合物容易化學(xué)降解，可能需要另外的穩(wěn)定劑成分，例如前述的金屬鹽穩(wěn)定劑；鹽穩(wěn)定劑有時(shí)在最終的制劑中產(chǎn)生不能接受的特性。由于這個(gè)原因想要提供基本上不含有鹵代3-異噻唑酮的抗微生物制劑，但其仍能提供由鹵代3-異噻唑酮所提供的抗微生物保護(hù)水平。本發(fā)明的一種實(shí)施例中，所有鹵代抗微生物化合物的總水平不超過(guò)5％，優(yōu)選不超過(guò)2％，更優(yōu)選不超過(guò)1.2％。另一優(yōu)選水平不超過(guò)0.5％，另一個(gè)不超過(guò)0.1％。
在本發(fā)明的一實(shí)施例中，抗微生物組合物包含N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮。2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮可以任意比例存在。優(yōu)選的組合物含有的5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮之比至多為4∶1；商業(yè)化產(chǎn)品中含有這些化合物的比例大約為3∶1。優(yōu)選的實(shí)施例中，5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮與2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮之比為4∶1到1∶1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，抗微生物組合物包含N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮。在這個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的水平不超過(guò)5％，更優(yōu)選不超過(guò)2％，最優(yōu)選不超過(guò)1.2％。另一優(yōu)選的界限是5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的水平不超過(guò)0.5％，另一個(gè)是它不超過(guò)0.1％。優(yōu)選，鹵代抗微生物化合物的總組合水平不超過(guò)5％，更優(yōu)選不高于2％，更優(yōu)選不高于1.2％。另一優(yōu)選的界限是鹵代抗微生物化合物的濃度不高于0.5％，另一是它不高于0.1％。優(yōu)選N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮與2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比從1∶1到1∶40。另一優(yōu)選的重量比是從1∶1至1∶35，另一是從1∶1.5至1∶30。
本發(fā)明的一實(shí)施例中，抗微生物組合物包含N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和4，5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮。優(yōu)選N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮與4，5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比是從6000∶1至30∶1。另一優(yōu)選的重量比是從3000∶1至35∶1，另一是從300∶1至30∶1，另一是從300∶1至35∶1。
本發(fā)明的一實(shí)施例中，抗微生物組合物包含重量比至多為4∶1的5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物。優(yōu)選N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮與所述5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物的重量比為從12,000∶1至50∶1。另一優(yōu)選的重量比是從7500∶1至60∶1，另一是從900∶1至100∶1，另一是從300∶1至100∶1。發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比大約為3∶1。
發(fā)明組合物中的抗微生物化合物可以直接使用或者可以先與溶劑或固體載體進(jìn)行配制，適宜的溶劑包括，例如，水；二元醇類，例如乙二醇，丙二醇，二甘醇，二丙二醇，聚乙二醇以及聚丙二醇；乙二醇醚；醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇，苯乙醇以及苯氧基丙醇；酮類，例如丙酮和丁酮；酯類，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯，三乙酰檸檬酸酯，以及甘油三乙酸酯；碳酸酯，例如碳酸異丙烯酯和二甲基碳酸酯；及其混合物。優(yōu)選，溶劑選自水，二元醇類，乙二醇醚類，酯類及其混合物。適宜的固體載體包括，例如環(huán)糊精，硅石，硅藻土，蠟，纖維素材料，堿和堿土(例如，鈉，鎂和鉀)金屬鹽(例如氯化物，硝酸鹽，溴化物，硫酸鹽)和活性炭。
當(dāng)抗微生物成分用溶劑進(jìn)行配制時(shí)，制劑可選擇地含有表面活性劑。當(dāng)這樣的制劑含有表面活性劑時(shí)，它們通常是乳劑濃縮物，乳劑，微乳濃縮物或微乳的形式。乳劑濃縮物中加入足夠量的水形成乳劑。微乳濃縮物中加入足夠量的水形成微乳。這些乳劑和微乳濃縮物通常在本領(lǐng)域是眾所周知的；優(yōu)選這些制劑不合有表面活性劑。關(guān)于制備各種微乳和微乳濃縮物的進(jìn)一步概要和詳情，可以參考美國(guó)專利No.5,444,078。
抗微生物化合物也可以制備成分散劑形式。分散劑的溶劑成分可以是有機(jī)溶劑或水，優(yōu)選是水。這些分散劑可以含有輔助劑，例如助溶劑，增稠劑，防凍劑，分散劑，填充劑，色素，表面活性劑，生物分散劑，磺基丁二酸酯，萜烯，呋喃酮，聚陽(yáng)離子，穩(wěn)定劑，阻垢劑，防蝕劑。
抗微生物化合物可以分別或一起進(jìn)行配制。當(dāng)兩種抗微生物化合物中的每一種先與溶劑進(jìn)行配制時(shí)，用于第一種抗微生物化合物的溶劑可以與用于配制另一種商業(yè)化的抗微生物化合物的相同或不同。優(yōu)選兩種溶劑是可混合的?？蛇x擇的，第一種抗微生物化合物和另一種抗微生物化合物可以直接組合，接著將溶劑加入混合物中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明抗微生物化合物可以依次，同時(shí)加入到某地點(diǎn)或可以在加入到某地點(diǎn)前進(jìn)行混合。優(yōu)選第一抗微生物混合物和第二抗微生物化合物同時(shí)加入到某地點(diǎn)或在加入到某地點(diǎn)前進(jìn)行混合。當(dāng)抗微生物化合物在被加入到某地點(diǎn)前進(jìn)行混合時(shí)，這樣的組合物可以任意含有輔助劑，例如溶劑，增稠劑，防凍劑，著色劑，螯合劑(例如乙二胺四乙酸，乙二胺二琥珀酸，亞氨基二琥珀酸及其鹽)，分散劑，表面活性劑，生物分散劑，磺基丁二酸酯，萜烯，呋喃酮，聚陽(yáng)離子，穩(wěn)定劑，阻垢劑和防蝕劑。
通過(guò)將抗微生物有效量的抗微生物組合物放到易受微生物侵襲的地點(diǎn)之上、之中或之處，可以使用本發(fā)明抗微生物組合物抑制微生物的生長(zhǎng)。適宜的地點(diǎn)包括，例如冷卻塔；空氣洗滌器；礦漿；廢水處理；裝飾噴泉；反滲透過(guò)濾；超濾；壓艙水；蒸發(fā)冷凝器；熱交換器；紙漿和紙?zhí)幚砹黧w；塑料；乳液；分散體；油漆；乳膠；涂料，例如清漆；建筑產(chǎn)品，例如粘合劑，填縫劑，和密封劑；結(jié)構(gòu)粘合劑，例如陶瓷粘合劑，地毯背襯粘合劑和層壓粘合劑；工業(yè)或消費(fèi)粘合劑；照相藥品；印刷流體；家用產(chǎn)品，例如浴室和廚房清潔劑；化妝品；化妝用具；洗發(fā)劑；肥皂；去污劑；工業(yè)清潔劑；地板蠟；洗衣沖洗水；金屬加工流體；傳送機(jī)潤(rùn)滑劑；液壓機(jī)流體；皮革和皮革產(chǎn)品；織物；紡織品；木材和木材制品；例如夾板，紙板，刨花板，疊層粱，定向絞合板，硬紙板，和碎木板；石油加工液體；燃料；油田液體，例如注入水，壓裂液，和鉆探泥漿；農(nóng)業(yè)輔助保存；表面活性劑保存；醫(yī)療設(shè)備；診斷劑保存；食品保存，例如塑料或紙食品包裝；游泳池；和溫泉區(qū)。
優(yōu)選，本發(fā)明抗微生物組合物用于抑制從乳液，分散體，油漆，乳膠，家用產(chǎn)品，化妝品，化妝用具，洗發(fā)劑，肥皂，去污劑，加工液和工業(yè)清潔劑中選擇的一個(gè)或幾個(gè)地點(diǎn)處微生物的生長(zhǎng)。特別的，抗微生物組合物可用于乳液，分散體，油漆和乳膠。
當(dāng)在個(gè)人護(hù)理組合物中使用本發(fā)明協(xié)同組合物時(shí)，配制的組合物也可以含有選自UV輻射吸收劑，表面活性劑，流變調(diào)節(jié)劑或增稠劑，香料，保濕劑，濕潤(rùn)劑，潤(rùn)膚劑，調(diào)節(jié)劑，乳化劑，抗靜電劑，色素，染料，色彩，著色劑，抗氧化劑，還原劑和氧化劑中的一種或幾種成分。
需要用于抑制或控制某處微生物生長(zhǎng)的本發(fā)明組合物的特定數(shù)量取決于要保護(hù)的特定地點(diǎn)。典型的，如果在某地點(diǎn)提供0.1至10,000ppm組合物的活性成分，則本發(fā)明組合物用于控制某地點(diǎn)微生物生長(zhǎng)的數(shù)量是足夠的。優(yōu)選存在于某地點(diǎn)的組合物的活性成分的數(shù)量為至少0.5ppm，更優(yōu)選為至少1ppm，更優(yōu)選為至少10ppm，最優(yōu)選為至少50ppm。優(yōu)選存在于某地點(diǎn)的組合物的活性成分的數(shù)量不超過(guò)5000ppm，更優(yōu)選不超過(guò)3000ppm，更優(yōu)選不超過(guò)1 000ppm，最優(yōu)選不超過(guò)500ppm。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例通過(guò)試驗(yàn)大范圍濃度和比例的化合物來(lái)證明本發(fā)明組合物的協(xié)同作用。
檢測(cè)協(xié)同作用的方法是工業(yè)上采用的由Kull，F(xiàn).C.；Eisman，P.C.；Sylwestroxicz，H.d.和Mayer，R.L.，在AppliedMicrobiology9538-541(1961)中描述的方法，使用下列公式確定的比例。
Qa/QA+Qb/QB＝協(xié)同指數(shù)(“SI”)其中QA＝化合物A(第一成分)單獨(dú)作用產(chǎn)生終點(diǎn)(化合物A的MIC)的濃度，以ppm表示。
Qa＝混合物中化合物A產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度，以ppm表示。
QB＝化合物B(第二成分)單獨(dú)作用產(chǎn)生終點(diǎn)(化合物B的MIC)的濃度，以ppm表示。
Qb＝混合物中化合物B產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度，以ppm表示。
當(dāng)Qa/QA和Qb/QB的和大于1時(shí)，顯示拮抗作用。當(dāng)和等于1時(shí)，顯示簡(jiǎn)單相加性，當(dāng)小于1時(shí)，證明協(xié)同作用。SI越低，特定的混合物顯示的協(xié)同作用越大?？刮⑸锘衔锏淖钚∫种茲舛?MIC)是在一組特定條件下測(cè)試到的防止加入的微生物生長(zhǎng)所需的最低濃度。
使用使檢測(cè)微生物生長(zhǎng)最佳的培養(yǎng)基并用標(biāo)準(zhǔn)微量滴定板分析法進(jìn)行協(xié)同試驗(yàn)(12列，1-12×8行，A-H)。試驗(yàn)采用全營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基，對(duì)于細(xì)菌使用Trypticase Soy Broth，TSB，對(duì)于真菌使用PotatoDextrose Broth，PDB。將生長(zhǎng)培養(yǎng)基分配到板的第2-6列和第8-12列。每一培養(yǎng)基總共試驗(yàn)40塊板。由DENSIL DG 20(丙二醇中含有20％的有效成分(AI)，n-BBIT，從Avecia Inc.得到)制備下列濃度(基于產(chǎn)品總重量)的N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮原液5000ppm(在40g培養(yǎng)基中含有0.2g DENSIL DG 20)，4000ppm，3500ppm，3000ppm，2500ppm，2000ppm，1500ppm，1000ppm和900ppm。如下制備異噻唑酮。KATHON LX(1.97％活性，3∶1CMI/MI混合物)有效成分濃度為144ppm，36ppm，10ppm，5ppm和1ppm。ROZONE 2000(20％活性，DCOIT)有效成分濃度為144ppm，36ppm，10ppm，5ppm和1ppm。ROCIMA550(9.5％活性，MI)有效成分濃度為4800ppm，2400ppm，900ppm，360ppm和180ppm。DENSIL DG 20原液被分配到微量滴定板第1列和第7列的每個(gè)孔中，如下述1A，7A-4000ppm原液1E，7E-2000ppm1B，7B-3500ppm1F，7F-1500ppm1C，7C-3000ppm1G，7G-1000ppm1D，7D-2500ppm1H，7H-900ppm在1A，7A中采用5000ppm的原液對(duì)Ps.aeruginosa進(jìn)行檢測(cè)。沒(méi)有用900ppm的原液檢測(cè)該生物體。從第1列的每一孔中取出40ul的等分試樣轉(zhuǎn)到第2列，依次稀釋至第5列中；廢棄從第5列中的取出的等分試樣。第6列用作對(duì)照。從第7列到第11列重復(fù)相同的步驟，廢棄從第11列取出的等分試樣。在結(jié)束該步驟后，每一孔中應(yīng)該含有160ul的溶液。
將異噻唑酮(isothiazolone)原液加入到不同的列中從而每個(gè)孔中含有所需濃度的異噻唑酮和DENSIL DG 20。將單獨(dú)的DENSIL DG 20和單獨(dú)的異噻唑酮作為對(duì)照。下面顯示具有11ppm 1.5％(以有效成分為基礎(chǔ))的KATHON LX和DENSIL DG 20的組合物的實(shí)施例DENSIL DG 20和CMI/MI的濃度

單獨(dú)的DENSIL DG 20(第1-5列)；未處理的對(duì)照(第6列)；組合物評(píng)價(jià)(第7-11列)；KATHON LX 1.5％對(duì)照(第12列)。種菌(10ul)被分配到第1-12列的每個(gè)孔中。溫育培養(yǎng)板(細(xì)菌板，30℃8小時(shí)；真菌板，25℃7天)。確定板中每一殺生物劑的MIC，接著確定SI。
評(píng)價(jià)上述微量滴定板1-5列中所述的DENSIL DG 20和異噻唑酮的下列濃度

對(duì)于不同的試驗(yàn)生物體，要評(píng)價(jià)的抗微生物劑的濃度稍有變化，這取決于它們的效力(如果試劑對(duì)細(xì)菌更有效，則用于細(xì)菌的濃度更低。相反，如果試劑對(duì)細(xì)菌效力更弱，需要更高的濃度)。
下表總結(jié)了n-BBI T和其它的異噻唑酮(ITA)的組合的數(shù)據(jù)，以及它們的協(xié)同指數(shù)(SI)和n-BBIT∶ITA的比例。n-BBIT和ITA的所有數(shù)量是以有效成分的ppm進(jìn)行記錄。對(duì)各種生物體的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行分類，將對(duì)真菌(F)的結(jié)果分為一類，然后是對(duì)細(xì)菌(B)的結(jié)果。



Ps.aeruginose-銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC# 15442)S.aureus-金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC #6538)K.pneumoniae-肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)(ATCC# 13583)E.coli-大腸埃希氏菌(Escherichia coll)(ATCC # 8739)P.mirabilis-奇異變形菌(Proteus mirablis)(ATCC # 未知)真菌A.niger-黑色曲霉(Aspergillus niger)(ATCC # 16404)F.moniliforme-串珠鐮孢(Fusarium moniliforme)(ATCC#58929)G.viridie(T.viridie)-Gliocladium viridie(Tricoderma viridie)(分離)C.albicans-白色假絲酵母(Candida albicans)(ATCC # 10231)對(duì)于細(xì)菌典型的接觸時(shí)間是24-48小時(shí)，真菌為3-7天。
微置滴定板每孔中，細(xì)菌種菌大約為1×106到1×107cfu/ml。
微置滴定板每孔中，真菌種菌大約為1×105到1×106cfu/ml。
權(quán)利要求
1.一種抗微生物組合物，包含(a)N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；和(b)2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮；其中，N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮與2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比為100∶1至20∶1，或1∶1至1∶3.3或1∶5.9至1∶50。
2.權(quán)利要求1的抗微生物組合物，其中該組合物含有不超過(guò)2％的5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮。
3.一種抗微生物組合物，包含(a)N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；和(b)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物，其中5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮與2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比至多為4∶1。
4.權(quán)利要求3的抗微生物組合物，其中N-(正丁基)-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮與所述的5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物的重量比為12,000∶1至50∶1。
5.權(quán)利要求4的抗微生物組合物，其中該組合物含有不超過(guò)2％的鹵代抗微生物化合物。
6.權(quán)利要求5的抗微生物組合物，其中5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮與2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的重量比至多為4∶1。
全文摘要
一種抗微生物組合物，包括(a)N－(正丁基)－1，2－苯并異噻唑啉－3－酮；和(b)4，5－二氯－2－正辛基－4－異噻唑啉－3－酮。
文檔編號(hào)A61K31/425GK101091489SQ20061017119
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者賈力良, E·F·沃維克 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司