專利名稱：4－(4－氧代丁基)苯甲酰－l－谷氨酸二乙酯及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
培美曲塞(pemetrexed，又名LY231514，商品名Alimta)是一種新型抗葉酸抗代謝藥物，作用靶點包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，故又名多靶抗葉酸劑(multi2targeted antifolate，MTA)。在體外和臨床試驗中顯示出廣泛的抗瘤活性，是一個極具潛力的抗腫瘤藥物。
培美曲塞是由禮來公司華裔科學(xué)家石全博士聯(lián)合美國普林斯頓大學(xué)化學(xué)系經(jīng)過十年的研究開發(fā)成功的。二十世紀(jì)九十年代至今，陸續(xù)有多篇專利和文獻(xiàn)介紹了培美曲塞及其二鈉鹽的化學(xué)合成方法，如Taylor，E.C.；Kuhnt.D.；Shih，C.；etc.J.Med.Chem.1992，35，4450，Taylor，E.C.；Liu，B.J.Org.Chem.2001，66，3726；Organic ProcessResearch & Development 1999，3184-188。
但是這些路線分別存在著合成路線步驟長，收率低，原料不易得到，反應(yīng)條件苛刻，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點。
以下這條路線是由Taylor等人2003年報道的，也是目前為止文獻(xiàn)上可見的最新的合成路線。雖然與以往路線相比，收率有所提高，但是起始原料醛不穩(wěn)定仍需自己合成，因而步驟仍比較長，總收率仍比較低；其次該方法為實驗室工藝，并且合成過程中要用到毒性大的硝基甲烷，因此也不適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明人進(jìn)行了N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉鹽即培美曲塞二鈉鹽的化學(xué)合成方法的探索，提供了一種收率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法，并在此過程中合成了一種新的化合物中間體4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，該中間體可用以合成培美曲塞。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種化合物，用該化合物可作為合成培美曲塞的中間體，所述的化合物是4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，其化學(xué)式如式(III)所示 本發(fā)明還提供了一種制備以上化合物4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，所述的方法是如式(II)所示的化合物4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯與3-丁烯-1-醇在乙酸鈀催化劑、弱堿性試劑、鋰的鹵化物、相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下在惰性氣體的保護(hù)下于50～70℃在N，N-二甲基甲酰胺溶劑(DMF)中反應(yīng)，制得式(III)化合物，所述的弱堿性試劑為乙酸鋰或三乙胺，所述的鋰的鹵化物為氯化鋰、溴化鋰或氟化鋰。
進(jìn)一步，所述的方法中投料物質(zhì)的量比為化合物(II)∶弱堿性試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑∶鋰的鹵化物∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀為1∶1～3∶1～2∶1～3∶1～1.5∶0.05～0.2，所述的溶劑N，N-二甲基甲酰胺的用量為化合物(II)質(zhì)量的5-15倍。
進(jìn)一步，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基鹵化銨，優(yōu)選四丁基氯化銨和四丁基溴化銨。
再進(jìn)一步，所述的鋰的鹵化物優(yōu)選氯化鋰，所述的弱堿性試劑優(yōu)選乙酸鋰。
更進(jìn)一步，制備所述的化合物4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法為所述的4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯與3-丁烯-1-醇在乙酸鈀催化劑、乙酸鋰、氯化鋰、四丁基溴化銨的作用下，在氮氣的保護(hù)下于50～70℃在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，制得式(III)化合物。
在制備所述的化合物4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法中，式(II)化合物可以通過下述方法制得但不僅限于此方法對溴苯甲酰氯(I)和L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽，在有機弱堿存在下，在鹵代烴中反應(yīng)生成4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)。L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽和化合物(I)以及有機弱堿的物質(zhì)的量比是1∶0∶9～1.1∶2～3，反應(yīng)溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷或者二氯乙烷，有機弱堿是吡啶或三乙胺，反應(yīng)溫度是20～35℃。

如上所述的化合物4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)可用以制備4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)，最終用以制得培美曲塞，具體的所述的式(IV)化合物是以式(III)所示的4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯為原料，與溴素在惰性氣體保護(hù)下于C1～C4的鹵代烴溶劑中于-5～0℃反應(yīng)而得。
所述的式(III)化合物與溴素的物質(zhì)的量比為1∶1～1.5，所述的鹵代烴溶劑的用量為式(III)化合物質(zhì)量的20-30倍。
進(jìn)一步，所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷，所述的惰性氣體優(yōu)選氮氣。
同時，以式(III)所示的4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯為原料，除與溴素外，與其他溴代試劑在惰性氣體保護(hù)下于C1～C4鹵代烴溶劑中于20℃～30℃下反應(yīng)，也可得到式(IV)所示的化合物。所述的其他溴代試劑為5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷或溴代巴比妥酸，方法具體如下將式(III)化合物和二氯甲烷或三氯甲烷混合后，再加入5，5-二溴代-2，2-二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷或溴代巴比妥酸，在氮氣保護(hù)下于于20℃～30℃下反應(yīng)。
所述的化合物(IV)可用以制備式(V)化合物，最終制得培美曲塞二鈉鹽，具體如下但不僅限于此，所述的4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶在縮合劑的作用下，在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈和水混合溶劑中于35～50℃反應(yīng)生成式(V)所示的化合物，所述的縮合劑為乙酸鈉或乙酸鉀， 所述的式(IV)化合物和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶以及縮合劑的投料物質(zhì)的量比為1∶1～1.2∶1.5～2.5，所述的N，N-二甲基甲酰胺的用量為式(IV)化合物質(zhì)量的5-15倍，乙腈和水的體積比為1∶1的混合溶劑的用量為式(IV)化合物質(zhì)量的5-20倍。
所述制得的式(V)N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯化合物，是制備式(VII)N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉鹽化合物的重要中間體， 現(xiàn)有技術(shù)已有報道，式(VII)N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉鹽化合物又稱培美曲塞二鈉，培美曲塞(pemetrexed，又名LY231514，商品名Alimta)是一種新型抗葉酸抗代謝藥物，作用靶點包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，故又名多靶抗葉酸劑(multi2targeted antifolate，MTA)。在體外和臨床試驗中顯示出廣泛的抗瘤活性。具體的，培美曲塞二鈉可按照下法制得，化合物(V)在氫氧化鈉的乙醇和水混合溶劑中反應(yīng)，然后酸析，將得到的化合物在一定量的水中加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為8.5-9，再緩緩滴加乙醇，直至產(chǎn)品全部析出，過濾即得化合物(VII)?；衔?V)與氫氧化鈉的物質(zhì)的量比是1∶4～6，混合溶劑是水和乙醇的體積比是水∶乙醇＝1∶0～2的混合溶劑，反應(yīng)溫度是25～30℃，反應(yīng)時間是4～8小時。
本發(fā)明可使培美曲塞二鈉鹽的制備按如下路線進(jìn)行制備，反應(yīng)式表示如下
本發(fā)明的貢獻(xiàn)在于尋找了一種新的用以生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽的中間體及其制備方法，使得合成培美曲塞路線更合理，收率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低，是適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實施例1 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶乙酸鋰∶四丁基溴化銨∶氯化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
在裝有機械攪拌，氮氣進(jìn)出口及溫度計的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)(38.6g，0.1mol)、乙酸鋰(13.2g，0.2mol)，四丁基溴化銨(48.4g，0.15mol)，氯化鋰(10.6g，0.25mol)，N，N-二甲基甲酰胺300ml，攪拌10分鐘，加入乙酸鈀(1.8g)、3-丁烯-1-醇(7.6g，0.105mol)，升溫至68-70℃反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)情況。反應(yīng)結(jié)束適當(dāng)冷卻后通過一層硅藻土過濾，并用N，N-二甲基甲酰胺每次50mL洗滌濾餅三次，濾液保存。在預(yù)先裝好機械攪拌的2000ml三口反應(yīng)瓶中加入1000ml冰水，然后緩緩將上述濾液加入，加完后在此溫度下攪拌一小時，過濾，得到土黃色固體。粗品用環(huán)己烷與乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶得類白色固體4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)，真空(20mmHg)50℃下干燥后得到24g化合物(III)，熔點86～88℃，收率63.7％，其物化數(shù)據(jù)如下1HNMR(d6-DMSO)δ9.65(1H，t，J＝1.5Hz)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，6.32(1H，s)，4.44(1H，q，J＝5.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，2.99(2H，tJ＝7.0Hz)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，2.63(2H，t，J＝7.7Hz)，2.43(2H，td，J＝7.4，1.5Hz)，1.82(2H，m)，1.19(3H，t，J＝6.5Hz)，1.17(3H，t，J＝6.5Hz).
ESI-MS(M/Z)377，400(M+Na)
實施例2 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶三乙胺∶四丁基溴化銨∶氯化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
三乙胺投料量為20.2g，其余原料投料量及操作過程同實施例1。得4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)19.2g，收率51％，熔點86～88.2℃，物化數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例3 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶乙酸鋰∶四丁基氯化銨∶氯化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
四丁基氯化銨投料量為41.9g，其余原料投料量及操作過程同實施例1。得4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)23.8g，收率63.2％，熔點86～87.9℃，物化數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例4 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)∶乙酸鋰∶四丁基氯化銨∶溴化鋰∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀＝1∶2∶1.5∶2.5∶1.05∶0.08。
溴化鋰投料量為21.5g，四丁基氯化銨投料量為41.9g，其余原料投料量及操作過程同實施例1。得4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)24.5g，收率65.0％，熔點86～87.6℃，物化數(shù)據(jù)同實施例5 4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰氯∶L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽∶三乙胺＝1∶1∶2.38。
在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的1000mL四口燒瓶中，先加入500ml二氯甲烷，然后加入46g(0.21mol)4-溴苯甲酰氯和50g(0.21mol)L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽，開啟攪拌，冰浴冷卻下緩緩滴加60ml(0.5mol)三乙胺，加畢升溫至25℃，在20-30℃下攪拌反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入300ml水，攪拌萃取10分鐘，然后靜止分層。有機層先用0.5N鹽酸每次100mL洗滌兩次，然后用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌至中性。減壓蒸去二氯甲烷后，粗品用環(huán)己烷重結(jié)晶得到4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)62.9g，收率85％，熔點82.6～83.7℃，HPLC含量98.5％。
實施例6 4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰氯∶L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽∶三乙胺＝1∶1∶2.38，溶劑改為三氯甲烷，用量500ml。
其余投料量及操作過程同實施例5。得4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)62.0g，收率83.8％，熔點82.5～83.6℃，HPLC含量98.2％。
實施例7 4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰氯∶L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽∶三乙胺＝1∶1∶2.38，溶劑改為二氯乙烷，用量500ml。
其余投料量及操作過程同實施例5。得4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)60.0g，收率81.0％，熔點82.3～83.4℃，HPLC含量98.0％。
實施例8 4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)的合成投料物質(zhì)的量比為4-溴苯甲酰氯∶L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽∶吡啶＝1∶1∶2.38。
吡啶用量為41ml(0.5mol)，其余原料投料量及操作過程同實施例5。得4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(II)62.3g，收率84.2％，熔點82.5～83.4℃，HPLC含量98.3％。
實施例9 4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)的合成投料物質(zhì)的量比為4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)∶溴素＝1∶1.5；在裝有機械攪拌，氮氣進(jìn)出口及溫度計的1500ml三口反應(yīng)瓶中加入4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(III)37.7g(0.1mol)，二氯甲烷1000ml，在氮氣保護(hù)下，用冰鹽浴降溫至-5～0℃，然后緩慢滴加18.4g(5.9mL，0.15moL)溴素，控制滴加時間為2小時左右，加完后在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)一小時，TLC跟蹤反應(yīng)情況，直至原料點消失。反應(yīng)結(jié)束后，有機層用1N硫代硫酸鈉溶液每次100mL洗滌兩次，然后用5％碳酸氫鈉溶液200ml洗滌，最后用飽和食鹽水每次100mL洗滌兩次，加入無水硫酸鎂干燥后蒸除溶劑得到粘稠狀固體4-(3-溴)丁醛基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)48.2g。
實施例10 N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)的合成投料物質(zhì)的量比為4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)∶2，4-二氨基-6-羥基嘧啶∶乙酸鈉＝1∶1.1∶1.8。
在裝有機械攪拌及溫度計的500ml三口反應(yīng)瓶中投入2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(14.6g，0.12mol)，乙酸鈉(16.1g，0.19mol)，乙腈/水(體積比1∶1)300ml，攪拌下緩緩加入制備的粘稠狀固體4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)48g，由于化合物(IV)容易分解，制備后要直接進(jìn)行本反應(yīng)，升溫至40-42℃反應(yīng)2-3小時，用TLC跟蹤反應(yīng)情況。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0-5℃過濾，得到的粗品經(jīng)二氯乙烷與甲醇的混合溶劑重結(jié)晶得產(chǎn)物N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)，烘干得38.2g，制備式(IV)的溴代和此反應(yīng)的縮合兩步總收率79.0％，HPLC純度(面積歸一法)為99.15％。熔點大于250℃(分解)，物化數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)Edward C.Taylor*and Bin Liu*J.Org.Chem.2003，68，9938-9947報道相符。
實施例11 N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)的合成投料物質(zhì)的量比為4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IV)∶2，4-二氨基-6-羥基嘧啶∶乙酸鉀＝1∶1.1∶1.8。
操作過程及反應(yīng)條件同實施例10。得到N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)，烘干得37.5g，制備式(IV)的溴代和此反應(yīng)的縮合兩步總收率77.6％，HPLC純度(面積歸一法)為99.10％。熔點大于250℃(分解)，物化數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)Edward C.Taylor*and Bin Liu*J.Org.Chem.2003，68，9938-9947報道相符。
權(quán)利要求
1.一種4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯，其特征在于其化學(xué)式如式(III)所示
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的方法是如式(II)所示的化合物4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯與3-丁烯-1-醇在乙酸鈀催化劑、弱堿性試劑和鋰的鹵化物、相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下在惰性氣體的保護(hù)下于50～70℃在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中反應(yīng)，制得式(III)化合物，所述的弱堿性試劑為乙酸鋰或三乙胺，所述的鋰的鹵化物為氯化鋰、溴化鋰或氟化鋰
3.如權(quán)利要求2所述的制備4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的制備方法中投料物質(zhì)的量比為化合物(II)弱堿性試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑∶鋰的鹵化物∶3-丁烯-1-醇∶乙酸鈀為1∶1～3∶1～2∶1～3∶1～1.5∶0.05～0.2。
4.如權(quán)利要求2所述的制備4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的溶劑N，N-二甲基甲酰胺的用量為化合物(II)質(zhì)量的5～15倍。
5.如權(quán)利要求2所述的制備4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基鹵化銨。
6.如權(quán)利要求2所述的制備4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的鋰的鹵化物是氯化鋰。
7.如權(quán)利要求2所述的制備4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的弱堿性試劑為乙酸鋰。
8.如權(quán)利要求2所述的制備4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的方法，其特征在于所述的方法具體為所述的4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯與3-丁烯-1-醇在乙酸鈀催化劑、乙酸鋰、氯化鋰、四丁基溴化銨的作用下，在氮氣的保護(hù)下于50～70℃在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，制得式(III)化合物。
9.一種如權(quán)利要求1所述的4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯在制備如式(IV)所示的化合物4-[(4-氧代-3-溴)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯中的應(yīng)用，其特征在于所述的式(IV)化合物是以式(III)所示的4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯為原料，與溴素在惰性氣體保護(hù)下于C1～C4的鹵代烴溶劑中于-5～0℃反應(yīng)而得。
10.一種如權(quán)利要求1所述的4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯在制備如式(IV)所示的化合物中的應(yīng)用，其特征在于所述的鹵代烴為二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的化合物4－(4－氧代丁基)苯甲酰－L－谷氨酸二乙酯及其制備和應(yīng)用。其化學(xué)式如式(III)所示，所述的化合物(III)制備的方法是化合物4－溴苯甲酰－L－谷氨酸二乙酯與3－丁烯－1－醇在乙酸鈀催化劑、弱堿性試劑和鋰的鹵化物、相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下在惰性氣體的保護(hù)下于50～70℃在N，N－二甲基甲酰胺溶劑中反應(yīng)，制得式(III)化合物?；衔?III)用于合成培美曲塞二鈉的中間體4－[(4－氧代－3－溴)丁基]苯甲酰－L－谷氨酸二乙酯，最終合成培美曲塞二鈉。這使培美曲塞二鈉的合成路線縮短了，生產(chǎn)成本低，是一種適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
文檔編號C07C231/12GK1821219SQ20061005009
公開日2006年8月23日 申請日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日
發(fā)明者蘇為科, 李振華, 王平, 蔡繼平 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)