專利名稱：N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的有機(jī)化學(xué)合成方法，特別是用于治療慢性骨髓性白血病等疾病的蛋白酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼關(guān)鍵中間體N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺及其結(jié)構(gòu)類似物N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
伊馬替尼是由瑞士諾華制藥公司發(fā)明的第一個(gè)以癌細(xì)胞作用機(jī)理為理論指導(dǎo)合理設(shè)計(jì)的抗癌藥物。2001年5月，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在短短的兩個(gè)半月內(nèi)批準(zhǔn)它作為口服抗癌新藥上市，用于治療慢性骨髓性白血病。2002年2月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)它作為治療胃腸道間質(zhì)腫瘤的藥物。
伊馬替尼是一種新型的酪氨酸蛋白激酶抑制劑，可以抑制abl/bcr的酪氨酸激酶活性，從而可抑制粒細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)abl/bcr陽(yáng)性細(xì)胞集簇和新生白血病細(xì)胞凋亡。它也可以抑制血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、干細(xì)胞因子(SCF)和c-Kit受體的酪氨酸激酶活性，并且可以抑制PDGF-和SCF-介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)，因而，有很多用途。
其化學(xué)名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]苯甲酰胺。
英文名稱Imatinib；4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-]4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide.
外觀白色或類白色晶體。
結(jié)構(gòu)式
美國(guó)專利(US5521184)、中國(guó)專利(CN1077713)、中國(guó)專利(CN1043531)、國(guó)際專利(WO20040108699)及公開(kāi)文獻(xiàn)Journal of Medical Chemistry1993，36，2716-2725等公開(kāi)了一種工藝方法，分別以5-硝基鄰甲苯胺與3-乙酰吡啶為原料，先生成相應(yīng)的硝酸胍及β-烯酮化合物，再進(jìn)行縮合成環(huán)反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體(I)，繼而合成得到伊馬替尼。其結(jié)構(gòu)類似物可以用相同的方法得到。
上述制備方法存在反應(yīng)起始原料在中國(guó)市場(chǎng)上難以獲得、部分原料毒性較大、價(jià)格昂貴，反應(yīng)步驟長(zhǎng)、反應(yīng)條件比較苛刻等缺點(diǎn)，不適于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)捷而又經(jīng)濟(jì)的酪氨酸蛋白激酶抑制劑伊馬替尼的關(guān)鍵中間體N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(結(jié)構(gòu)式I)及其結(jié)構(gòu)類似物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(結(jié)構(gòu)式II)的有機(jī)合成制備方法，使制備方法原材料價(jià)格低，合成路線科學(xué)、合理，反應(yīng)時(shí)間短，且產(chǎn)物收率高，并具有實(shí)施價(jià)值，能產(chǎn)生較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，并能用于蛋白酪氨酸激酶所致疾病的預(yù)防和治療。
本發(fā)明酪氨酸蛋白激酶抑制劑伊馬替尼的關(guān)鍵中間體(如下分子結(jié)構(gòu)圖式)N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(結(jié)構(gòu)式I)及其結(jié)構(gòu)類似物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(結(jié)構(gòu)式II)的制備方法，采用4-芳雜環(huán)基-2-鹵代嘧啶(結(jié)構(gòu)式III)與取代苯胺(結(jié)構(gòu)式IV)為原料，在酸性催化劑存在下縮合而得。
本發(fā)明N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物的制備方法步驟如下反應(yīng)圖式A 上述反應(yīng)圖式中，X代表鹵原子，優(yōu)選為氯，溴，碘。R1、R2均可為氫或C1-C6的脂肪烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基；或者為芳烴基，包括芐基、芳乙基、取代芐基、三苯基甲基、二苯基甲基；或者為鹵原子，包括F、Cl、Br和I；或者為?；?，包括乙?；?、丙?；?、三氯醋?；?、苯甲酰基。R3定義如R1，R2，也可以是硝基、氨基、二烷基取代氨基、羥基、取代羥基、羧基、羧酸酯、酰胺、取代酰胺，等。
本反應(yīng)圖式A中，反應(yīng)過(guò)程包括將4-芳雜環(huán)基-2-鹵代嘧啶(結(jié)構(gòu)式III)與取代苯胺(結(jié)構(gòu)式IV)為原料，在酸性催化劑存在下縮合而得到N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(II)。更為詳細(xì)地，當(dāng)R1為氫原子、R2為甲基同時(shí)R3為硝基時(shí)，即為伊馬替尼的關(guān)鍵中間體N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(I)，即 反應(yīng)圖式A中，反應(yīng)物4-芳雜環(huán)基-2-鹵代嘧啶(結(jié)構(gòu)式III)可以參考公開(kāi)文獻(xiàn)資料Journal of Chemical Society，Perkin Trans 1，2002，1847及Journal of Organic Chemistry，1988，53，4137，通過(guò)以下反應(yīng)圖式B所示的方法來(lái)方便地得到；反應(yīng)圖式B 反應(yīng)圖式A中，所述取代苯胺(結(jié)構(gòu)式IV)則一般為市售化工品。
反應(yīng)圖式A中，所述酸性催化劑可以是無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸，也可以是有機(jī)酸，如三氟醋酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸，或者它們的混合物。反應(yīng)介質(zhì)根據(jù)所用催化劑的不同而變化，可以是無(wú)水有機(jī)溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、苯、甲苯、丙酮、乙腈、C1-C6醇，也可以是無(wú)機(jī)物，如水，或者它們的混合物。
根據(jù)反應(yīng)介質(zhì)的不同，反應(yīng)的溫度一般控制在-20℃～200℃，通常為50～100℃。
反應(yīng)產(chǎn)物可以用常規(guī)方法分離得到，如用有機(jī)溶劑提取得到產(chǎn)物。產(chǎn)物的純化可以通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行，如柱層析、重結(jié)晶等，也可以根據(jù)產(chǎn)物的物化性質(zhì)，采用其它方法，如酸液溶解——堿液沉析法等。
所得到的產(chǎn)物即為目標(biāo)產(chǎn)物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(II)。當(dāng)R1為氫原子、R2為甲基同時(shí)R3為硝基時(shí)，即為伊馬替尼的關(guān)鍵中間體(I)。
該產(chǎn)品制備方法原材料價(jià)格低，合成路線科學(xué)、合理，且產(chǎn)物收率高，并具有實(shí)施價(jià)值，能產(chǎn)生較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，并能用于蛋白酪氨酸激酶所致疾病的預(yù)防和治療。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例12-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶3-溴吡啶2.25g溶于無(wú)水乙醚5mL中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于-40℃低溫下逐滴加入1.6M的正丁基鋰3mL，滴畢繼續(xù)攪拌0.5h。再一次性加入3.3g溴化鋅在10mL無(wú)水乙醚中的溶液后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。升至室溫，加入2，4-二氯嘧啶1.49g于5mL無(wú)水四氫呋喃的溶液及催化量四(三苯基磷)合鈀，回流反應(yīng)18h。反應(yīng)畢，先用乙酸乙酯提取，提取液中再加入稀鹽酸提取，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH 10，析出絮狀固體。收集，純化后得2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.65g，mp142-143℃，1H-NMR(CDCl3)748(1H，m，5’-H)，7.71(1H，d，5-H)，8.45(1H，m，4’-H)，8.72(1H，d，6-H)，8.78(1H，dd，6’-H)，9.26(1H，dd，2’-H).13C-NMR(CDCl3)115.3，123.9，131.0，135.0，148.7，152.6，160.4，162.2，164.9。
實(shí)施例2N-(2-甲基-4-硝基苯)基-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺上述2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g、對(duì)硝基鄰甲基苯胺1.6g、甲磺酸0.6g于10mL無(wú)水二氧六環(huán)中回流反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，回收溶劑，殘余物中加入大量冷水，并用碳酸氫鈉堿化。收集析出的固體，干燥，得2.5g，mp 195-196℃.13C-NMR164.1，156.2，155.5，149.4，148.8，148.6，139.7，135.4，132.3，132.1，130.2，121.9，121.8，118.5，108.9，18.2。
實(shí)施例3N-苯基-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺用實(shí)施例2類似的方法，2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g與苯胺1.0g、對(duì)甲苯磺酸0.6g于10mL無(wú)水二氧六環(huán)中回流反應(yīng)6h，得目標(biāo)產(chǎn)物，mp.147-148℃.13C-NMR164.1，155.5，154.4，151.2，149.3，148.8，135.5，132.3，130.2，129.3，129.3，122.1，113.5，113.5，108.9。
實(shí)施例4N-(2-氯-苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺用實(shí)施例2類似的方法，2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g與2-氯苯胺1.3g、濃鹽酸1ml于80％乙醇中反應(yīng)，得目標(biāo)產(chǎn)物，mp.103-104℃.13C-NMR163.9，159.4，155.3，149.3，148.9，145.9，135.5，132.3，130.2，130.1，129.2，119.3，114.6，109.9，108.9。
實(shí)施例5N-(2，4-二甲基-苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺用實(shí)施例2類似的方法，2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶1.91g與2，4-二甲基苯胺1.1g、甲磺酸0.6g于無(wú)水乙醇中反應(yīng)，得目標(biāo)產(chǎn)物，mp.113-114℃.13C-NMR164.1，158.3，155.5，148.0，148.0，135.5，132.9，132.3，123.7，123.4，120.1，108.9，105.0，20.7，17.8。
權(quán)利要求
1.一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑伊馬替尼的關(guān)鍵中間體(如下分子結(jié)構(gòu)圖式)N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(結(jié)構(gòu)式I)及其結(jié)構(gòu)類似物N-苯基-嘧啶-2-胺衍生物(結(jié)構(gòu)式II)的制備方法，其特征是4-芳雜環(huán)基-2-鹵代嘧啶(結(jié)構(gòu)式III)與取代苯胺(結(jié)構(gòu)式IV)在催化劑存在下縮合而得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于X代表鹵原子，為F、Cl、Br和I；R1、R2為氫或少于六個(gè)碳的脂肪烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基；或者為芳烴基，包括芐基、芳乙基、取代芐基、三苯基甲基、二苯基甲基；或者為鹵原子，包括F、Cl、Br和I；或者為?；?，包括乙?；?、丙?；⑷却柞；⒈郊柞；籖3定義如R1，R2，也可以是硝基、氨基、二烷基取代氨基、羥基、取代羥基、羧基、羧酸酯、酰胺、取代酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述4-芳雜環(huán)基-2-鹵代嘧啶(結(jié)構(gòu)式III)與取代苯胺(結(jié)構(gòu)式IV)的反應(yīng)在酸性介質(zhì)的催化下進(jìn)行，催化介質(zhì)為無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸)或有機(jī)酸(如三氟醋酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸)或者為它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)介質(zhì)可以是無(wú)水有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、苯、甲苯、丙酮、乙腈、C1-C6醇)或無(wú)機(jī)物(如水)及它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)的的溫度控制在-20℃～200℃，一般為50～100℃。
全文摘要
本發(fā)明是一種新的有機(jī)化學(xué)合成方法，特別是用于治療慢性骨髓性白血病等疾病的酪氨酸蛋白激酶抑制劑伊馬替尼的關(guān)鍵中間體N－(2－甲基－5－硝基)苯基－4－(3－吡啶基)嘧啶－2－胺以及與其結(jié)構(gòu)類似的N－苯基－嘧啶－2－胺衍生物的制備方法，目標(biāo)產(chǎn)物可以由4－芳雜環(huán)基－2－鹵代嘧啶與取代苯胺在催化劑存在下縮合而得。該制備方法原材料價(jià)格低，合成路線科學(xué)、合理，且產(chǎn)物收率高，并具有實(shí)施價(jià)值，能產(chǎn)生較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，并能用于蛋白酪氨酸激酶所致疾病的預(yù)防和治療。
文檔編號(hào)C07D213/00GK1900073SQ200610052418
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2006年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月12日
發(fā)明者王尊元, 馬臻, 沈正榮 申請(qǐng)人:浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院