專利名稱：一種那格列奈的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種那格列奈的制備工藝，屬于醫(yī)藥化工領域中的原料藥合成工藝。
背景技術：
那格列奈是一種有效的糖尿病治療藥物，它具有多種的結晶形態(tài)。在US4816484；US5488150專利中以及朱雪炎等(2001，合成化學，9(6)537-540)和王鈍(2002，中國藥物化學雜志，12(2)94-96)等公開發(fā)表的文章中對那格列奈的合成作過較為詳細的介紹。
目前，那格列奈的合成是以4-異丙基苯甲酸為起始原料，經催化氫化得到4-異丙基環(huán)己烷甲酸順反異構體的混合物(順反異構體之比為3∶1)，將順反異構體進行分離后得到反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，然后與氯化亞砜反應得到反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯。反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯再與D-苯丙氨酸發(fā)生?；磻玫侥歉窳心蜝型粗品。那格列奈B型粗品經過重結晶得到那格列奈B型精制品，再將那格列奈B型精制品經過加H型晶種及控制結晶的條件轉型得到那格列奈H型。
那格列奈經結晶后可以得到B和H二種晶型，其中B晶型沒有生理活性。在現(xiàn)在的生產過程中先獲得B晶型，再經過加H型晶種及控制結晶的條件等方法可獲得具有生理活性的H型結晶。用該法得到H晶型的那格列奈的同時，就會有大量的生產母液需要回收，這不僅增加了工藝過程，而且這些母液中的那格列奈還需要濃縮和轉型等工藝過程。這樣就使得率明顯降低，環(huán)保和成本大大提高。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是通過改變結晶溶劑和控制條件，使其能夠在第一次結晶時直接得到H晶型的那格列奈，且全部的生產工藝過程中，包括回收母液結晶得到的也是H晶型的那格列奈的那格列奈的制備工藝。
本發(fā)明的目的是通過如下技術方案來完成的它是將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D-苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結晶，其特征在于所述那格列奈B型粗品結晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中，加2％活性炭脫色后，經過濾并冷卻，得到H型那格列奈結晶產品，其母液重結晶后所獲也為H晶型那格列奈產品。
所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20，并在50℃加熱溶解，再加2％活性炭脫色7-15分鐘。
所述的溶解、脫色后過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經過濾干燥得到H晶型那格列奈產品。
所述的冷卻結晶后，經過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產品。
本發(fā)明所述的母液重結晶，包括濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置后，結晶析出，再過濾、干燥、得回H晶型那格列奈產品。
以上所述的H晶型那格列奈產品，其熔點138℃以上，X-衍射對照可以證實為H晶型。
本發(fā)明屬于對現(xiàn)有技術的一種改良，它具有制備工藝簡單、可靠，能夠獲得具有生理活性的H型結晶產品，且在用該法得到H晶型的那格列奈的同時，大量的生產母液重結晶后仍為H型結晶產品，減少了工藝過程，使得率明顯提高，環(huán)保和生產成本大大降低等特點。
具體實施例方式
下面將結合具體的實施例對本發(fā)明作詳細的介紹本發(fā)明是將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D-苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結晶，所述那格列奈B型粗品結晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中；所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20；并在40-60℃加熱溶解，在以下的實施例中加熱溶解的溫度分別為40℃、50℃、60℃；再加2％活性炭脫色7-15分鐘，在以下的實施例中，活性炭脫色時間分別是7分鐘、10分鐘、15分鐘；經過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產品；其母液重結晶后所獲也為H晶型那格列奈產品。
所述的母液重結晶，包括濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置后，結晶析出，再過濾、干燥、得回H晶型那格列奈產品。
實施例1在反應瓶中加入0.5N氫氧化鈉液500ml，苯丙氨酸35g，丙酮300ml，氨基甲烷50ml保溫25℃攪拌，再將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯慢慢滴入反應液中。滴畢，降溫至15-18℃，用1N鹽酸調PH至2，結晶析出后，過濾洗滌至中性。得到那格列奈粗品(B型)，將粗品用350ml甲醇氨基甲烷液(甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20)加熱溶解后，加活性碳脫色。過濾，冷卻至10℃有固體析出。過濾、40％乙醇洗滌至中性，干燥。得46g那格列奈(H型)。Mp138-140℃。
母液濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置，結晶析出過濾。干燥。得回收品17g。X衍射證明為H晶型。
實施例2將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯42g溶解于100ml丙酮。另取反應瓶加入33gD-苯丙氨酸，1N氫氧化鈉100ml(0.1mol)，氨基甲烷液50ml，攪拌，加入上述丙酮溶液。降溫冷卻到10℃反應3小時，用1N鹽酸調PH至2-3過濾洗滌至中性，得B型粗品56g，收率88％。將B型粗品溶解于甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20的溶液中。溶解后脫色過濾，冷卻后析出結晶。過濾洗滌干燥，得H型成品44g，收率78％。
實施例3取D-苯丙氨酸20g，溶于10％氫氧化鈉100ml，丙酮100ml，加入氨基甲烷50ml。滴加反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯液(25g溶于60ml丙酮中)，冷卻至5-10℃，保溫攪拌30分鐘后。用10％氫氧化鈉液調節(jié)，保持反應液pH＝10，反應2小時，再用2N鹽酸酸化至PH＝2，過濾洗滌結晶，得B型粗品，將B型粗品溶解于甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20的溶液中。溶解后脫色過濾，冷卻后析出結晶。過濾洗滌干燥，得H型產品29g，收率81％。
權利要求
1.一種那格列奈的制備工藝，它是將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D-苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結晶，其特征在于所述那格列奈B型粗品結晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中，加2％活性炭脫色后，經過濾并冷卻，得到H型那格列奈結晶產品，其母液重結晶后所獲也為H晶型那格列奈產品。
2.根據權利要求1所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20，并在50℃加熱溶解，再加2％活性炭脫色7-15分鐘。
3.根據權利要求1或2所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的溶解、脫色后過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經過濾干燥得到H晶型那格列奈產品。
4.根據權利要求3所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的冷卻結晶后，經過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產品。
5.根據權利要求1所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的母液重結晶，包括濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置后，結晶析出，再過濾、干燥、得回H晶型那格列奈產品。
全文摘要
一種那格列奈的制備工藝，它是將反式－4－異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D－苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結晶，所述那格列奈B型粗品結晶被溶解在由甲醇、氨基甲烷和水按60∶20∶20容量比配制而成的溶液中；并在40－60℃加熱溶解，再加2％活性炭脫色7－15分鐘，經過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產品；其母液重結晶后所獲也為H晶型那格列奈產品；它具有制備工藝簡單、可靠，能夠獲得具有生理活性的H型結晶產品，且在用該法得到H晶型的那格列奈的同時，大量的生產母液重結晶后仍為H型結晶產品，減少了工藝過程，使得率明顯提高，環(huán)保和生產成本大大降低等特點。
文檔編號C07C227/00GK1887858SQ20061005261
公開日2007年1月3日 申請日期2006年7月21日 優(yōu)先權日2006年7月21日
發(fā)明者陳松年, 馮乾健, 虞英民 申請人:杭州保靈有限公司