專(zhuān)利名稱(chēng)：制備16β－甲基甾族化合物的中間體的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1995年6月1日、申請(qǐng)?zhí)枮?8123752.5的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明的目的之一是16β-甲基甾族化合物制備方法和中間體。
因此，本發(fā)明的目的之一是制備式(I)化合物的方法 其特征在于，用一種脫水劑對(duì)式(II)化合物進(jìn)行處理，以使得到式(III)化合物； 其中環(huán)A和B代表以下基團(tuán)
或 其中K代表一個(gè)氧代基或是化學(xué)式如下的氧代基的保護(hù)基 或 n等于2或3，R1代表醚或酯的殘基， 式(III)中A和B具有已指出的含義，當(dāng)K代表氧代基時(shí)，將式(III)化合物與該氧代基的合適的保護(hù)劑反應(yīng)，以得到上面定義的其中的K不是氧代基的相應(yīng)的式(III)化合物，將這種式(III)化合物與有機(jī)金屬甲基化試劑反應(yīng)，以便在中間體亞胺水解后得到式(IV)的甲基酮 將式(IV)化合物在堿性介質(zhì)中用環(huán)氧化試劑反應(yīng)，得到式(V)化合物 將其第20位上的酮基保護(hù)起來(lái)，以得到式(VI)化合物 其中K′代表與K相同或不同的以下化學(xué)式的酮官能基保護(hù)基團(tuán) 或 n的定義同前，將式(VI)化合物用有機(jī)金屬甲基化試劑處理，以便得到式(VIII)的16β-甲基衍生物 將此化合物中3位和20位上的酮基去保護(hù)，得到所預(yù)期的式(I)產(chǎn)物。
當(dāng)R1表示醚殘基時(shí)，它可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的以這種形式保護(hù)第3位的任何殘基，它特別可以是有1到6個(gè)碳原子的烷基、有3到8個(gè)碳原子的烷氧基烷氧烷基、有6到10個(gè)碳原子的芳基或有7到12個(gè)碳原子的芳烷基。
當(dāng)R1代表烷基時(shí)，它是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
當(dāng)R1代表烷氧基烷氧烷基時(shí)，其實(shí)例為甲氧基乙氧甲基。
當(dāng)R1代表芳烷基時(shí)，其實(shí)例有芐基或苯乙基。
當(dāng)R1代表芳基時(shí)，其實(shí)例有苯基或取代的苯基，特別是被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的苯基。
當(dāng)R1代表醚殘基時(shí)，它還可以是一個(gè)甲硅烷基化的基團(tuán)，例如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，也可以是一個(gè)三芳基甲硅烷基，例如三苯基甲硅烷基或者二芳基烷基甲硅烷基，如二苯基叔丁基甲硅烷基。
當(dāng)R1代表酯殘基時(shí)，它可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的以這種形式保護(hù)第3位的任何殘基，特別可以是一個(gè)-COR基團(tuán)，其中R1是上面定義的烷基、芳基或芳烷基。
第3位的酮官能基的保護(hù)是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行的。例如，特別是可以使用化學(xué)式為HO-(CH2)n-OH HS(CH2)n-SH或-HO-(CH2)n-SH的混合二醇、二硫醇或硫醇，在酸性介質(zhì)中，例如在催化劑數(shù)量的濃鹽酸或氫溴酸及對(duì)甲苯磺酸存在下，或者在路易斯酸存在下(如氯化鋅、四氯化鈦或最好是醚合物形式的三氟化硼)進(jìn)行。也可以使用甲基乙基二氧戊環(huán)在酸(例如上面提到的一種)存在下進(jìn)行。
也可以使用烷基、烷氧基烷氧烷基、芳烷基或者芳基鹵化物在中間會(huì)形成烯醇化物的一種堿(例如氫化物、醇化物或堿金屬氫氧化物)存在下進(jìn)行。
也可以在上述的堿性介質(zhì)中使用三烷基、三芳基或二芳基烷基甲硅烷基鹵化物。
還可以使用合適的?；仍趬A存在下進(jìn)行，所述的堿可以是含氮堿，例如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶，或者是無(wú)機(jī)堿，特別是氫化物、醇化物或堿金屬氫氧化物。
脫水劑特別是指磷酰氯，最好是在例如吡啶之類(lèi)的叔胺存在下使用。也可以使用路易斯酸、例如氯化鐵、三氟化硼及其絡(luò)合物(如醚合物)、四氯化鈦、氯化鋁或氯化錫；無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、磺酸(如對(duì)甲苯磺酸或氯磺酸。或者諸如甲磺酰氯等衍生物)。
生成甲基酮的有機(jī)金屬甲基化試劑的實(shí)例有鎂化合物、鋰化合物、鎘化合物或者銅的衍生物，例如CH3Cu、(CH3)2CuMg或(CH3)2CuLi。特別優(yōu)選鎂化合物，例如鹵化甲基鎂或甲基鋰。
上述操作在溶劑中進(jìn)行，該溶劑優(yōu)選為一種醚，例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，但是也可以是芳族溶劑，例如甲苯和二甲苯。也可以在醚-芳族溶劑混合物中進(jìn)行操作。
中間形成的亞胺用含水酸進(jìn)行水解，例如用乙酸、甲酸或無(wú)機(jī)酸(如鹽酸)。
環(huán)氧化試劑可以是一種過(guò)酸，例如間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)苯二甲酸、過(guò)鎢酸，或單獨(dú)使用或在六氯或六氟丙酮存在使用的過(guò)氧化氫。
環(huán)氧化試劑也可以是一種氫過(guò)氧化物，例如叔丁基過(guò)氧化氫，在催化劑數(shù)量的乙酰丙酮化釩或其它金屬(例如鉬)存在下使用。最好是使用過(guò)氧化氫。
此操作在略呈堿性的介質(zhì)內(nèi)進(jìn)行，這可以是在堿的存在下(例如碳酸鈉)，或是在緩沖介質(zhì)中，例如，用乙酸鈉、磷酸氫二鈉或碳酸氫鈉緩沖，或是用磷酸三鈉-磷酸混合物緩沖。
此操作在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如在二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中進(jìn)行，如果合適，在水存在下進(jìn)行。
對(duì)第20位的酮官能基的保護(hù)是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以酮縮醇、混合酮縮醇或二硫酮縮醇的形式進(jìn)行。例如可以在酸性介質(zhì)中，如在催化數(shù)量的濃鹽酸或氫溴酸及對(duì)甲苯磺酸存在下，或者在路易斯酸(例如氯化鋅、四氯化鈦或者最好是醚合物形式的三氟化硼)，存在下使用化學(xué)式為HO-(CH2)n-OH、HS-(CH2)nSH或HO-(CH2)n-SH的混合二醇、二硫醇或硫醇。
與式(VI)的環(huán)氧化物反應(yīng)的有機(jī)金屬甲基化試劑是上面提到的其中一種，優(yōu)選的試劑也是上面提到的那些。
第3位和第20位上的酮官能基的釋放用與保護(hù)基團(tuán)的本性相適應(yīng)的方法進(jìn)行。在酮縮醇的情形，于水或水-鏈烷醇混合物存在下用酸性試劑。例如用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、硝酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、甲酸、草酸或這些酸的混合物，或者用酸性樹(shù)脂，例如磺酸樹(shù)脂。在硫化酮縮醇或混合酮縮醇的情形，去保護(hù)作用是在堿(例如堿性碳酸氫鹽)存在下通過(guò)碘的作用進(jìn)行的，或者是在氧化劑(特別是過(guò)氧化氫)存在下通過(guò)催化數(shù)量的碘的作用，或是通過(guò)甲基碘、二羥乙酸或金屬(如汞、鎘、銅或銀)的鹽的作用來(lái)進(jìn)行。此操作一般可以溶劑中進(jìn)行，例如在水存在下于混有鹵化溶劑(如二氯甲烷)的低級(jí)鏈烷醇(如甲醇或乙醇)內(nèi)進(jìn)行。在混合酮縮醇的情形，去保護(hù)作用也用例如汞鹽(如氯化汞)在約100℃下于乙酸/乙酸鉀緩沖劑存在下進(jìn)行，或者在上述的同樣條件下用阮內(nèi)鎳進(jìn)行，或用熱的鹽酸-乙酸混合物進(jìn)行。
在R1代表一個(gè)醚或酯的殘基的情形，也采用酸處理，特別是在以上對(duì)酮縮醇所述的條件下。
本發(fā)明的一個(gè)具體的目的是上面定義的一種方法，其特征在于，開(kāi)始時(shí)使用式(II)化合物，其中的環(huán)A和B代表以下基團(tuán) n的定義如上，特別是等于2。
本發(fā)明的另一個(gè)具體目的是上面定義的一種方法，其特征在于，用與第3位上的相同的酮縮醇(特別是用亞乙二氧基)保護(hù)第20位的酮官能基。
本發(fā)明的又一具體目的是作為新工業(yè)產(chǎn)物、特別是作為實(shí)施本發(fā)明的方法所用的中間產(chǎn)物的式(III)產(chǎn)物(其中K具有上述定義，但氧代基例外)，以及前面定義的式(IV)、(V)、(VI)和(VII)產(chǎn)物。
在本發(fā)明方法開(kāi)始時(shí)使用的式(II)產(chǎn)物是已知的，或是可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由歐洲專(zhuān)利263569中所述的3一酮產(chǎn)物制備。在可以參考的文獻(xiàn)中，包括法國(guó)專(zhuān)利1,079,781，東德專(zhuān)利281,394或世界專(zhuān)利申請(qǐng)WO 88/03534。
如歐洲專(zhuān)利54810中所述，式(I)產(chǎn)物是倍他米松合成過(guò)程中的一種重要的中間產(chǎn)物。
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但并非是對(duì)它的限制。
實(shí)施例16β-甲基17α-羥基孕甾4，9(11)-二烯3，20-二酮步驟A17-氰基雄甾-5，9(11)，16(17)-三烯-3-酮縮環(huán)3-(1，2-乙二醇)將30g 17α-羥基17β-氰基雄甾-5，9(11)二烯-3-酮縮環(huán)3-(1，2-乙二醇)與240cm3無(wú)水吡啶在惰性氣氛下混合在一起，然后加入30cm3磷酰氯。將此反應(yīng)介質(zhì)在油浴中于40℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后在45℃下18小時(shí)。將該混合物倒入450g冰、240cm3鹽酸(玻美度22)和100cm3水的混合物中，在室溫下攪拌，隨后分離，用水洗結(jié)晶，干燥。將此粗產(chǎn)物懸浮在異丙醚-異丙醇(2∶1)混合物中，然后分離出晶體并干燥。得到24.27g預(yù)期的產(chǎn)物。熔點(diǎn)205-208℃。
紅外光譜(CHCl3)在2217cm-1(CN)，1660、1663和1593cm-1(c＝c)處有吸收峰。
核磁共振譜(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)0.91(s)18-CH3；1.23(s)19-CH3；3.96酮縮醇；5.44(m)-5.45(m)H6和H11；6.65H16.
步驟B孕甾5，9(11)，16(17)-三烯-3，20二酮縮環(huán)3-(1，2-乙二醇)將9g步驟A的產(chǎn)物和27cm3甲基在惰性氣氛下混合，然后加入27cm3氯化甲基鎂在四氫呋喃中的3M溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)加熱到60/65℃保持3小時(shí)30分鐘，然后用冰-甲醇浴冷卻，加入36cm3四氯呋喃，隨后在氮?dú)夥蘸妥罡?0℃下倒入用冰-甲醇浴冷卻的81cm3冰、27cm3水和135cm3乙酸的混合物中。使溫度升至約20℃，用45℃的水浴緩和地加熱并減壓濃縮，然后將反應(yīng)介質(zhì)倒入20倍體積的冰水混合物中。在攪動(dòng)下升溫，然后分離出結(jié)晶，用水洗，干燥。得到9.03g粗產(chǎn)物，在45cm3甲醇、5cm3水和0.5cm3三乙胺的混合物中調(diào)成糊狀?；亓骷訜?.5小時(shí)后冷至室溫，分離出晶體，用含10％水的甲醇洗并干燥之。得到7.12g預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)217-219℃。
紅外光譜(CHCl3)在1664、1590、1361cm-1處有吸收峰不飽和的甲基酮。
核磁共振譜(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)0.87(s)18-CH3；1.22(s)19-CH3；2.26(s)甲基酮3.94(m)酮縮醇；5.44-5.45(m)-CH＝第11位和第5位6.71(t)-CH＝第16位步驟C16α，17α-環(huán)氧孕甾5，9(11)-二烯-3，20-二酮縮環(huán)3-(1，2-乙二醇將7g步驟B的產(chǎn)物、70cm3四氫呋喃和35cm3甲醇在惰性氣氛下混合。加入7cm3濃碳酸鈉溶液和7cm3濃度為200體積的過(guò)氧化氫。將該反應(yīng)介質(zhì)在40/45℃下加熱17小時(shí)，然后冷至室溫，倒入70cm3水和70g冰的混合物中。繼續(xù)攪拌該混合物，同時(shí)令溫度上升，然后進(jìn)行分離，接著用水洗至氧化力消失，干燥。得到7.08g預(yù)期的產(chǎn)物，就這樣用于下一步驟。
紅外光譜(CHCl3)吸收峰1704cm-1(c＝0)，901-855cm-1(環(huán)氧化物)。
核磁共振譜(CDCL3+C5D5N-300MHz-ppm)1.00(s)18-CH3；1.20(s)19-CH3；2.04(s)甲基酮3.74(s)-CH＝第16位；3.94(m)酮縮醇；5.40(m)5.51(t)-CH＝第11位和第5位步驟D16α，17α-環(huán)氧孕甾5，9(11)-二烯-3，20-二酮縮環(huán)3，20雙-(1，2-乙二醇)將4g步驟C的產(chǎn)物、40cm3二氯乙烷、40cm3乙二醇、20cm3原甲酸乙酯和0.3g二水合對(duì)甲苯碘酸在惰性氣氛下混合。7小時(shí)后在室溫和1毫巴下減壓濃縮，然后使反應(yīng)介質(zhì)保持?jǐn)嚢?0分鐘。接著倒入300cm3的10％碳酸氫鈉水溶液中，隨后脫氣30分鐘。分離后用水洗所形成的晶體，然后干燥。產(chǎn)物在硅膠上層折，用含0.05％三乙胺的甲苯/乙酸乙酯(8/2)混合物洗脫。將所得的產(chǎn)物置于環(huán)己烷中，分離并減壓干燥。得到3.28g預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)176-177℃紅外光譜(CHCl3)不存在C＝0，存在酮縮醇。
核磁共振譜(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)0.94(s)18-CH3；1.20(s)19-CH3；1.42(s)CH3-；3.41(s)第16位的H；3.85至4.05酮縮醇；5.41和5.48第6位和第11位的H
步驟E16β-甲基17α-羥基孕甾5，9(11)-二烯-3，20-二酮縮環(huán)3，20-雙-(1，2-乙二醇)將24cm3的溴化甲基鎂在乙醚中的3M溶液于惰性氣氛下用冰冷卻。減壓并用60/65℃的熱浴溫?zé)嵋哉舭l(fā)掉溶劑。隨后加入21cm3四氫呋喃和3g步驟D中得到的產(chǎn)物，接著攪拌16小時(shí)，其間使浴溫保持70℃。加入4cm3上述鎂化合物的醚溶液和10cm3的四氫呋喃，攪拌7小時(shí)。再加入10cm3四氫呋喃，回流攪拌16小時(shí)，然后冷卻至40℃，倒入保持在0℃的16g二水合酸式磷酸鈉與900cm3水的混合物。使溫度升高，然后分離，產(chǎn)物用水洗，干燥。將產(chǎn)物在15倍體積的含0.05％三乙胺的二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物中調(diào)成糊狀，在硅膠上層折，用同樣的混合物洗脫，得到2.42g預(yù)期產(chǎn)物，。熔點(diǎn)180-181℃。
紅外光譜(CHCl3)吸收峰3580cm-1(OH)，1670-1644cm-1(C＝C)核磁共振譜(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)0.87(s)18-CH3；1.19(d)CH3-CH-；1.20(s)19-CH3；1.39(s)CH3-C-；3.85至4.05酮縮醇；；5.45和5.48第6位和第11位的H步驟F16β-甲基17α-羥基孕甾4，9(11)-二烯-3，20-二酮。
將2g步驟E的產(chǎn)物、15cm3丙酮和5cm5水在惰性氣氛下混合。加入4滴濃硫酸，將混合物在60℃的浴中加熱4小時(shí)30分鐘。隨后加入20cm3水，然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻，分離出結(jié)晶，用水鐘。隨后加入20cm3水，然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻，分離出結(jié)晶，用水洗，干燥。得到1.55g預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)173℃。
紅外光譜(CHCl3)吸收峰3610cm-1(-OH)，1709-1353cm-1(CO-CH3)，1663-1616cm-1(3Δ4酮基)核磁共振譜(CDCl3-300MHz-ppm)0.87(S)18-CH3；1.19(d，J＝7)CH3-CH-；1.34(S)19-CH3；2.27(S)-CO-CH3；3.01(S)1H可動(dòng)；5.52(m)11位的H；5.75(m)4位的H。
權(quán)利要求
1.一種式(V)化合物， 其中環(huán)A和B代表以下基團(tuán) 或 其中K代表以下化學(xué)式的氧代基保護(hù)基 或 n等于2或3，R1代表醚或酯殘基，當(dāng)R1代表醚殘基時(shí)，R1＝(C1-C6)烷基，(C3-C8)烷氧基烷氧基烷基，(C6-C10)芳基或(C7-C12)芳烷基，并且，R1還可以是一個(gè)選自以下的甲硅烷基化基團(tuán)三(C1-C6)烷基甲硅烷基，三(C6-C10)芳基甲硅烷基，二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基甲硅烷基；當(dāng)R1代表酯殘基時(shí)，它是-COR1，其中R1＝(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基或(C6-C10)芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(V)化合物，其是制備16β－甲基甾族化合物的中間體，式中環(huán)A和B的定義參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)C07J41/00GK1821263SQ200610054918
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期1995年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月2日
發(fā)明者C·吉爾斯, M·韋瓦特 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司