專利名稱：一類具有右旋c環(huán)缺失嗎啡喃骨架的青藤堿化合物及制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物及制法，具體地說是涉及一類具有右旋C環(huán)缺失嗎啡喃骨架的青藤堿衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
青藤堿(sinomenine)是從防風(fēng)己科植物青風(fēng)藤及毛青藤的根莖中提取的(morphine)生物堿。自二十世紀(jì)二十年代由日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)以來，人們對其生理活性做了很多研究工作，據(jù)記載，青藤堿具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理活性，臨床上主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗心律失常等疾病(王耐勤等.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1992，23(2)81；周金黃等主編.中藥藥理與臨床研究進(jìn)展，第二冊，北京中國科學(xué)技術(shù)出版社，1993.)。
二十世紀(jì)六十年代，我國學(xué)者朱任宏從國產(chǎn)清風(fēng)藤中發(fā)現(xiàn)后，國內(nèi)醫(yī)藥界對青藤堿的研究漸趨增多，其中九十年代前的研究集中于青藤堿的生物活性及藥理研究，九十年代后，青藤堿及其衍生物的生物活性、臨床應(yīng)用研究進(jìn)展迅速，許多新的生理活性被相繼發(fā)現(xiàn)。如姚祝軍等對青藤堿C環(huán)進(jìn)行稠雜環(huán)化改造，并于1997年申請了C環(huán)聯(lián)有五元含氮雜環(huán)的青藤堿化合物專利，但這些衍生物的活性沒有被明確(姚祝軍等，中國專利(1997)，CN.1687070.)。2005年，他們在另一篇專利中指出各種苯二胺類試劑與青藤堿-6，7-二酮作用可用以制備C環(huán)并喹喔啉青藤堿衍生物[姚祝軍等，中國專利(2005)，CN.1687065.]。體外試驗(yàn)中，該專利所提供的化合物對T、B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的抑制作用均顯著強(qiáng)于對照的青藤堿，其中一種混合物對T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)抑制百分比從青藤堿的-40％提高到-87％，對B淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)抑制百分比從-18％提高到-89％。[15]從順磁金屬配位抗癌藥物的發(fā)明中得到啟發(fā)，龐志功等人于1997年申請了關(guān)于青藤堿與鍺的絡(luò)合物-青絡(luò)鍺(Scheme1.8)作為廣譜抗癌藥物的中國專利，該專利稱青絡(luò)鍺能有效抑瘤，且毒副作用小，不降低人體免疫功能[龐志功等，中國專利(1997)，CN.1153171.]。青絡(luò)鍺的生理活性可能均與其清除自由基作用有關(guān)[龐志功等，廣東微量元素科學(xué)2000，7(3)，27-28.]。2004年，秦國偉等通過青藤堿C環(huán)羰基的還原及肟化、腙化等手段合成了系列青藤堿衍生物(Scheme 1.6)，采用小鼠Morris水迷宮、社會認(rèn)知、物體認(rèn)知、NaNO2致缺氧試驗(yàn)，首次發(fā)現(xiàn)青藤堿及其衍生物具有明顯的益智作用，能顯著提高受試動物記憶力，并有保護(hù)神經(jīng)的功效(秦國偉等，世界專利(2004)，WO2004048340)。
這些研究表明，青藤堿是一種具有多種生理活性，具有較高的研究、應(yīng)用價(jià)值的天然產(chǎn)物，而青藤堿本身作為藥物還有一些缺陷，如用量較大、胃腸副作用以及致皮疹等副作用，使其應(yīng)用受到了限制；同時(shí)，盡管近年來對青藤堿衍生物的研究取得了一些成績，但總體上依舊處于探索階段，因此，以青藤堿作為先導(dǎo)化合物對其進(jìn)行的結(jié)構(gòu)修飾極有可能導(dǎo)致高效、低副作用的新一代青藤堿類藥物的誕生。本著這一宗旨，本發(fā)明提供了一種對青藤堿的C環(huán)進(jìn)行縮環(huán)化改造，將其轉(zhuǎn)化為具有(+)-C-缺失嗎啡喃骨架的化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一類具有(+)-C-缺失嗎啡喃骨架的青藤堿化合物，本發(fā)明的另一目的是提供一種用天然產(chǎn)物青藤堿為起始原料來制備青藤堿化合物的方法。
一類具有右旋C環(huán)缺失嗎啡喃骨架的青藤堿化合物，用以下的結(jié)構(gòu)式I或II表示 或 結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式II式中R＝-CHO，-CH2OH，-CH2OCOR1，-CH＝NHR2或-CH2R3；其中R1為含有1-20個碳原子的鏈狀烴基、環(huán)狀烴基，具有代表性的R1是甲基、乙基、環(huán)丙甲基、苯基、芐基或呋喃-2-基；R2是含有0-10個碳原子的烴基或酰基取代的羥基、氨基，具有代表性的R2是羥基、甲氧基、氨基、苯基、芐基、苯基氨基、芳基氨基、苯甲酰氨基或芳甲酰氨基；R3是含有0-10個碳原子的烴基取代氨基，具有代表性的R3是氨基、甲基氨基、烯丙氨基、芐基氨基、苯基氨基、芳香基氨基、環(huán)己胺-1-基或嗎啉-4-基。
閱讀以下化學(xué)反應(yīng)式的過程有助于理解本發(fā)明所涉及的青藤堿化合物的制備方法。
1.一種制備青藤堿化合物的方法，其特征在于所述具有結(jié)構(gòu)式I，其中R＝-CHO，化學(xué)名為(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物6)的制備方法，其制備步驟如下(1)、甲基青藤堿-6，7-二醇的制備甲基青藤堿二酮與甲醇或乙醇的混合物，以冰水浴冷卻至0℃，攪拌狀態(tài)下，分批加入NaBH4或KBH4，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌2-5h，減壓脫去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿或二氯甲烷提取得到白色固體-甲基青藤堿-6，7-二醇(中間體4)；(2)、甲基青藤堿二醛的制備甲基青藤堿-6，7-二醇用氯仿、二氯甲烷、苯，或者是它們的混合溶液中的一種溶劑溶解，于室溫下加入底物量1.0-1.2倍NaIO4溶液，攪拌5-30min后，分出有機(jī)層，水層以氯仿或二氯甲烷提取得到定量收率的甲基青藤堿二醛(中間體5)；(3)、(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛的制備向甲基青藤堿二醛的苯溶液中加入哌啶、醋酸或醋酸哌啶中的一種作為催化劑，回流帶水1-6h，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得到棕色玻璃態(tài)固體-化合物6。
2、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物7)的制備化合物6以甲醇或無水乙醇溶解，加入Pd/C催化劑，以氫氣常壓氫化12-48h，過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾脫去甲醇或乙醇，剩余物以硅柱層析得到棕色玻璃態(tài)固體-化合物7。
3、(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物8)的制備向冰水浴冷卻的化合物6的甲醇或乙醇溶液中小心加入NaBH4或KBH4，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌2-5h，減壓脫去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿(或者二氯甲烷)提取，減壓脫去溶劑，得到化合物8。
4、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物12)的制備向冰水浴冷卻的化合物7的甲醇或乙醇溶液中小心加入NaBH4或KBH4，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌2-5h，減壓脫去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿(或者二氯甲烷)提取得到化合物12。
5、(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇羧酸酯(化合物9)的制備由化合物8與R1COCl進(jìn)行，或者與R1COOH在環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到。
R1為含有1-20個碳原子的鏈狀烴基或環(huán)狀烴基，具有代表性的R1是甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基、芐基或呋喃-2-基。
6、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇環(huán)丙甲酸酯化合物13的制備
由化合物12與R1COCl，或者與R1COOH在環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)存在的條件下進(jìn)行縮合得到。
R1為含有1-20個碳原子的鏈狀烴基、環(huán)狀烴基，具有代表性的R1是甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基、芐基或呋喃-2-基。
7、(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛席夫堿化合物10的制備由化合物6與胺類試劑在甲苯或甲醇中進(jìn)行縮合反應(yīng)1-24h得到，具有代表性的R2可以是羥基、甲氧基、苯基、芐基、氨基、苯基氨基或苯甲酰氨基。
反應(yīng)中所用的胺類試劑是羥胺、甲氧胺、苯胺、芐胺、水合肼、苯肼或苯甲酰肼中的一種。
8、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛席夫堿化合物14的制備由化合物7與胺類試劑在甲苯或甲醇中進(jìn)行縮合反應(yīng)1-24h得到，具有代表性的R2是羥基、甲氧基、苯基、芐基、氨基、苯基氨基或苯甲酰氨基。
反應(yīng)中所用的胺類試劑是羥胺、甲氧胺、苯胺、芐胺、水合肼、苯肼或苯甲酰肼中的一種。
9、(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲基胺化合物11的制備由化合物6與胺類試劑在NaBH4(或者KBH4、NaBH3CN)存在的條件下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到。具有代表性的R3是氨基、烯丙氨基、苯基氨基、芐基氨基、環(huán)己胺-1-基、嗎啉-4-基。
所用的胺類試劑是羥胺、烯丙胺、苯胺、芐胺、環(huán)己胺、嗎啉中的一種。
10、(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲基胺化合物15的制備由化合物7與胺類試劑在NaBH4(或者KBH4、NaBH3CN)存在的條件下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到。具有代表性的R3是氨基、烯丙氨基、苯基氨基、芐基氨基、環(huán)己胺-1-基、嗎啉-4-基。
所用的胺類試劑是羥胺、烯丙胺、苯胺、芐胺、環(huán)己胺、嗎啉中的一種。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供的以下制備實(shí)施例可有助于您對本發(fā)明的理解，但對本發(fā)明的權(quán)利要求不構(gòu)成限制。
制備例1(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物6)的制備(1)、甲基青藤堿二酮(0.5g)與甲醇(30mL)混合物，以冰水浴冷卻至0℃，攪拌狀態(tài)下，10min內(nèi)分批加入NaBH4(0.17g)，加畢，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌5h，然后加入丙酮(0.5mL)以破壞剩余的NaBH4，減壓脫去甲醇，剩余物以飽和NH4Cl溶液(5mL)及10mL氯仿分散，攪拌20min，分出有機(jī)層，繼續(xù)以氯仿(4×10mL)提取，合并有機(jī)層以無水MgSO4干燥，減壓脫去溶劑得到白色固體甲基青藤堿-6，7-二醇(0.41g)，(中間體4)；[α]24D+265.6→(c 0.46，CHCl3).
(2)、向甲基青藤堿-6，7-二醇(0.33g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，于室溫下邊攪拌邊逐滴加入20mL含NaIO4(0.26g)的水溶液，滴加時(shí)間約30min，繼續(xù)于室溫?cái)嚢?0min后，溶液靜置分層，分出有機(jī)層，水層以CH2Cl2(4×20mL)提取，合并有機(jī)層，以Na2SO4干燥，減壓脫去溶劑得到白色固體粉末甲基青藤堿-6，7-二醇(0.41g)，(中間體5)(0.33g)，收率定量；IR(KBr)v max3426.5，2934.2，1715.0，1483.4，1451.8，1276.6，1049.4cm-1.
(3)、在裝有分水器的50mL的單口燒瓶中加入上述中間體5(0.3g)、醋酸哌啶(0.06g)及苯(20mL)，攪拌下升溫至回流3h，減壓蒸去溶劑，剩余物以硅膠柱層析精制(乙酸乙酯)得到化合物6(0.2g，66％)Gummy solid，[α]24D-240.9°(c 0.83，CHCl3)；IR(KBr)v max2925.9，1673.4，1484.8，1449.9，1274.3，1046.7 cm-1.
制備例2(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物7)的制備將化合物6(100mg)以無水乙醇5mL溶解，加入5％Pd/C(25mg)，開動磁力攪拌，以氫氣球在室溫下氫化24h。過濾，濾餅以乙醇(20mL)洗滌，濾液經(jīng)減壓蒸餾脫去乙醇，剩余物以硅膠柱層析(乙酸乙酯)精制得到玻璃態(tài)固體化合物7(95mg，95％)。
制備例3(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物8)的制備將化合物6(66mg)與5mL甲醇的混和溶液，以冰水浴冷卻至0℃，攪拌狀態(tài)下，10min內(nèi)分批加入NaBH4(25mg)。溶液在室溫下繼續(xù)攪拌5h，然后減壓脫去甲醇，剩余物以飽和NH4Cl溶液(5mL)及10mL氯仿分散，攪拌20min，分出有機(jī)層，繼續(xù)以氯仿(4×10mL)提取，合并有機(jī)層以無水MgSO4干燥，減壓脫去溶劑得到白色固體-化合物8(59mg)。
Mp65.3-66.9→C；[α]24D-78.6→(c 0.61，CHCl3)；IR(KBr)v max3437.2，2927.7，1480.4，1450.8，1275.9，1048.9cm-1.
制備例4(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物12)的制備將制備例2中所得的化合物7(68mg)的甲醇溶液(5mL)以KBH4(30mg)按照制備例3中相似的處理方法進(jìn)行處理得到化合物12(白色固體，57mg)。
ESI-MS317.3(M+).
制備例5(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇乙酸酯(結(jié)構(gòu)式9所示，其中R1＝甲基)的制備將制備例3中所得的化合物8(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.1mL)，冰水浴冷卻下向混合溶液中滴加AcCl(0.1g)的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢?0min，減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(3∶1的乙酸乙酯-石油醚為展開劑)，得到白色粘稠固體(0.08g)。
制備例6(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇環(huán)丙甲酸酯(結(jié)構(gòu)式13所示，其中R1＝環(huán)丙基)的制備將制備例4中所得的化合物12(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.1mL)，冰水浴冷卻下向混合溶液中滴加環(huán)丙甲酰氯(0.05g)的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢?0min，減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(2∶1的乙酸乙酯-石油醚為展開劑)，得到白色粘稠固體(0.09g)。
制備例7(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇苯甲酸酯(結(jié)構(gòu)式9所示，其中R1＝苯基)的制備將制備例3中所得的化合物8(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入苯甲酸(0.05g)、DCC(0.15g)。室溫?cái)嚢?h。減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(2∶1的乙酸乙酯-石油醚為展開劑)，得到淺黃色固體(0.12g)。
制備例8(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇苯乙酸酯(結(jié)構(gòu)式13所示，其中R1＝芐基)的制備將制備例4中所得的化合物12(0.1g)，以二氯甲烷溶解，加入苯乙酸(0.06g)、DCC(0.15g)，室溫?cái)嚢?h，減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(2∶1的乙酸乙酯-石油醚為展開劑)，得到白色固體-(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇苯乙酸酯(0.1g)。
制備例9(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛肟(結(jié)構(gòu)式10所示，其中R1＝羥基)的制備將制備例1中所得的化合物6(0.1g)，以甲醇溶解，加入鹽酸羥胺(0.1g)、NaOAc(0.15g)，常溫?cái)嚢?h，減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(10∶1的二氯甲烷-甲醇為展開劑)，得到淺黃色固體(0.85g)。
制備例10(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛苯甲酰腙(結(jié)構(gòu)式10所示，其中R1＝苯甲酰氨基)的制備將制備例1中所得的化合物6(0.12g)，以甲醇溶解，加入苯甲酰肼(0.1g)，升溫至回流反應(yīng)3h，減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(10∶1的二氯甲烷-甲醇為展開劑)，得到淺黃色固體(0.13g)。
制備例11(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛腙(結(jié)構(gòu)式14所示，其中R2＝苯基氨基)的制備將制備例2中所得的化合物7(0.08g)，以甲醇溶解，加入苯肼(0.065g)，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(10∶1的二氯甲烷-甲醇為展開劑)，得到淺黃色固體(0.09g)。
制備例12(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛苯甲酰腙(結(jié)構(gòu)式11所示，其中R3＝甲基氨基)的制備將制備例1中所得的化合物6(0.15g)，以甲醇溶解，通入甲胺氣體(約0.1g)，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，以冰水浴冷卻至0℃，小心加入NaBH4(0.1g)，常溫?cái)嚢?h，減壓脫去溶劑，剩余物以飽和NH4Cl溶液分散，氯仿提取(3×10mL)，減壓脫去氯仿后剩余物以制備硅膠板分離(10∶1的二氯甲烷-甲醇為展開劑)，得到淺黃色固體(0.14g)。
制備例13 N-烯炳基-(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲基胺(結(jié)構(gòu)式15所示，其中R3＝烯丙基氨基)的制備制備例二中所得的化合物7(0.09g)，以甲醇溶解，加入烯丙胺(0.1g)，常溫?cái)嚢?h，以冰水浴冷卻至0℃，小心加入KBH4(0.10g)，常溫?cái)嚢?h，減壓脫去溶劑，剩余物以飽和NH4Cl溶液分散，氯仿提取(3×10mL)，減壓脫去氯仿后剩余物以制備硅膠板分離(10∶1的二氯甲烷-甲醇為展開劑)，得到淺黃色固體(0.09g)。
制備例14 N-[7S，8S，12S，13S]-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲基]嗎啉(結(jié)構(gòu)式15所示，其中R3＝嗎啉-4-基)的制備將制備例2中所得的化合物7(0.1g)，以甲醇溶解，加入嗎啉(0.1g)、NaBH3CN(0.1g)常溫?cái)嚢?h，減壓脫去溶劑，剩余物以制備硅膠板分離(10∶1的二氯甲烷-甲醇為展開劑)，得到淺黃色固體(0.11g)。
權(quán)利要求
1.一類具有右旋C環(huán)缺失嗎啡喃骨架的青藤堿化合物，用以下的結(jié)構(gòu)式I或II表示 或 結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)式II式中R＝-CHO，-CH2OH，-CH2OCOR1，-CH＝NHR2或-CH2R3；其中R1為含有1-20個碳原子的鏈狀烴基、環(huán)狀烴基，具有代表性的R1是甲基、乙基、環(huán)丙甲基、苯基、芐基或呋喃-2-基；R2是含有0-10個碳原子的烴基或?；〈牧u基、氨基，具有代表性的R2是羥基、甲氧基、氨基、苯基、芐基、苯基氨基、芳基氨基、苯甲酰氨基或芳甲酰氨基；R3是含有0-10個碳原子的烴基取代氨基，具有代表性的R3是氨基、甲基氨基、烯丙氨基、芐基氨基、苯基氨基、芳香基氨基、環(huán)己胺-1-基或嗎啉-4-基。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的青藤堿化合物的方法，其特征在于所述具有結(jié)構(gòu)式I化合物的制備方法其中(1)R＝-CHO，化學(xué)名為(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(簡稱化合物6)的制備方法，其制備步驟如下(a)、甲基青藤堿-6，7-二醇的制備甲基青藤堿二酮與甲醇或乙醇的混合物，以冰水浴冷卻至0℃，攪拌狀態(tài)下，分批加入NaBH4或KBH4，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌2-5h，減壓脫去甲醇或乙醇，剩余物用NH4Cl溶液中和，氯仿或二氯甲烷提取得到白色固體-甲基青藤堿-6，7-二醇(中間體4)；(b)、甲基青藤堿二醛的制備甲基青藤堿-6，7-二醇用氯仿、二氯甲烷、苯，或者是它們的混合溶液中的一種溶劑溶解，于室溫下加入底物量1.0-1.2倍NaIO4溶液，攪拌5-30min后，分出有機(jī)層，水層以氯仿或二氯甲烷提取得到定量收率的白色固體粉末甲基青藤堿二醛(中間體5)；(c)、(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛的制備向甲基青藤堿二醛的苯溶液中加入哌啶、醋酸或醋酸哌啶中的一種作為催化劑，回流帶水1-6h，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得到棕色玻璃態(tài)固體一化合物6；(2)R＝-CH2OH，化學(xué)名為(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物8)的制備方法如下上述(1)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物6)，以NaBH4或KBH4在甲醇或乙醇中進(jìn)行還原得到；(3)R＝-CH2OCOR1，化學(xué)名為(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇羧酸酯化合物9的制備方法如下將上述(2)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物8)與R1COCl或者在環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在的條件下直接與R1COOH進(jìn)行反應(yīng)獲得；(4)R＝-CH＝NR2，化學(xué)名為(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛席夫堿(化合物10)的化合物的制備方法如下將上述(1)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物6)與胺類試劑羥胺、甲氧胺、苯胺、水合肼、苯肼或苯甲酰肼中的一種在甲苯或甲醇中進(jìn)行縮合反應(yīng)1-24h獲得；(5)R＝R＝-CH2R3，化學(xué)名為(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲基胺化合物(11)的方法由(1)制得的(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物6)與胺類試劑為氨、羥胺、烯丙胺、苯胺、芐胺、環(huán)己胺或嗎啉中的一種，在NaBH4、KBH4、或NaBH3CN存在的條件下發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到產(chǎn)物。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的青藤堿化合物的方法，其特征在于所述的具有結(jié)構(gòu)式II化合物的制備方法其中(1)R＝-CHO，化學(xué)名為(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物7)的制備方法如下將化合物6即(8S，12S，13R)-6，7-失雙氫-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛以甲醇或無水乙醇溶解、加入Pd/C催化劑，以氫氣常壓氫化12-48h，過濾、濾液經(jīng)減壓蒸餾脫去甲醇或乙醇，剩余物以硅膠柱層析獲得棕色玻璃態(tài)固體化合物7；(2)其中R＝-CH2OH，其化學(xué)名為(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物12)的制備方法將上述(1)制得的(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛(化合物7)，以NaBH4或KBH4在甲醇溶劑中進(jìn)行還原獲得化合物(12)；(3)其中R＝-CH2OCOR1，化學(xué)名為(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇羧酸酯(化合物13)的制備方法將上述(2)制得的(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醇(化合物12)與R1COCl或者與R1COOH在環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在的條件下直接與羧酸進(jìn)行縮合獲得；(4)其中R＝-CH＝NR2，化學(xué)名為(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛席夫堿(化合物14)的化合物制備的方法將(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛化合物7與胺類試劑為羥胺、甲氧胺、苯胺、芐胺、水合肼、苯肼、苯甲酰肼或芳甲酰肼中的一種，在甲苯或甲醇中進(jìn)行縮合反應(yīng)1-24h得到產(chǎn)物；(5)其中R＝-CH2R3，化學(xué)名為(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲基胺(化合物15)的化合物的制備方法將化合物7[(7S，8S，12S，13S)-3，4-二甲氧基-16-甲基-C-缺失嗎啡喃-7-甲醛]與胺類試劑為氨、羚胺、烯丙胺、苯胺、芐胺、環(huán)己胺或嗎啉中的一種，在NaBH4、KBH4或NaBH3CN的條件下，發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到產(chǎn)物。
全文摘要
一類具有右旋C環(huán)缺失嗎啡喃骨架的青藤堿化合物，以及從甲基青藤堿二酮出發(fā)來制備它們的方法。這些化合物可以用結(jié)構(gòu)式I或結(jié)構(gòu)式II表示它們具有潛在的藥物應(yīng)用前景。式中R＝－CHO，－CH
文檔編號C07D221/00GK1962638SQ200610097468
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者潘毅, 李玉峰, 卜清明, 黃樂群, 王捷, 李建新 申請人:南京大學(xué)