專利名稱：N－對(duì)氟芐基－n－苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類哌嗪類衍生物的制備，尤其涉及N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制備。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 式中R1是羰基，飽和碳，取代環(huán)烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代環(huán)烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。
背景技術(shù)：
常見(jiàn)炎癥和自身免疫疾病的主要特征是白細(xì)胞的空間遷移及浸潤(rùn)(趨化作用)。一些炎性細(xì)胞在粘附分子、趨化因子和受體的作用下，可穿過(guò)毛細(xì)血管壁而聚集于炎癥組織，從而釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥疾病的發(fā)展和惡化。
作為G-蛋白偶聯(lián)受體家族的一員，趨化因子受體CCR1表達(dá)在主要的炎性免疫細(xì)胞之中，其中包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞，嗜堿性細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞等多種主要炎癥和免疫細(xì)胞表面.鑒于它在白細(xì)胞的和后來(lái)的病理學(xué)方面的重要作用，CCR1被認(rèn)為是一個(gè)有吸引力的治療靶標(biāo).至今，已有若干合成的CCR1拮抗劑完成動(dòng)物測(cè)試和進(jìn)入臨床研究。除了一般其它G蛋白偶聯(lián)受體作為藥物靶標(biāo)的優(yōu)勢(shì)，CCR1還有以下優(yōu)勢(shì)。
第一，CCR1拮抗劑的安全性已被臨床實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。這對(duì)治療慢性疾病尤其是至關(guān)重要的。
第二，由于炎癥和自身免疫疾病的多樣性和復(fù)雜性，針對(duì)單一靶標(biāo)的治療往往難以奏效。而在組合治療中使用CCR1拮抗劑既可提高療效，也能減低副作用。舉例而言，用CCR1拮抗劑BX471和Cyclosporine共同處理過(guò)的大鼠的器管移植的存活期遠(yuǎn)長(zhǎng)于經(jīng)單一治療的對(duì)照(Horuk，2001)。
第三，因?yàn)榘准?xì)胞的遷移和浸潤(rùn)是炎癥反應(yīng)的共性，CCR1在許多疾病的致病過(guò)程中(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，過(guò)敏性炎癥，器官移植排異，腎損傷和肺纖維化)都起著相同作用，另外，近期連續(xù)有報(bào)道證明炎癥與心血管，糖尿病和肥胖癥等多種臨床疾病的發(fā)生密切相關(guān)，所以，CCR1拮抗劑將有可能應(yīng)用在更多疾病的治療中。
制備本專利所合成的N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物，從目前的相關(guān)文獻(xiàn)來(lái)看沒(méi)有相關(guān)的合成記錄和制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪衍生物的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提出的制備新的CC趨化因子受體1(CC chemokine receptorl，CCR1)拮抗劑的方法，反應(yīng)路線如下

一種如下述式(I)化合物N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制備方法，
式中R1是羰基，飽和碳，取代環(huán)烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代環(huán)烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，?；?。
a)以對(duì)氟芐胺與氯乙酸甲酯為起始原料，在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(II)化合物； b)由式(II)化合物與N-BOC-L-丙氨酸在溶劑中經(jīng)DCC與HOBt催化生成式(III)化合物；
c)式(III)化合物經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)后不經(jīng)分離提純?cè)趬A性溶液中生成式(IV)化合物； d)(IV)化合物在溶劑中經(jīng)四氫鋁鋰還原生成式(V)化合物； e)式(V)化合物與氯乙酰氯在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(VI)化合物；
f)式(VI)化合物與鄰氨基對(duì)氯苯酚反應(yīng)選擇性生成式(VII)化合物； g)式(VII)化合物分別與式(VIII)化合物和式(XI)化合物反應(yīng)依次生成式(IX)化合物和式(XII)化合物，式(VII)化合物在堿性下與式(XV)化合物反應(yīng)得到式(XVI)化合物；
h)式(IV)化合物用三氟乙酸脫保護(hù)生成式(X)化合物；式(XII)化合物與氨氣在溶劑中反應(yīng)生成式(XIII)化合物；式(XVI)化合物利用還原劑還原生成式(XVII)化合物；
優(yōu)化地，步驟a)所用的溶劑為乙醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。
優(yōu)化地，步驟b)所使用的溶劑二氯甲烷，所用的催化劑為DCC及HOBt；其中DCCN，N’-二環(huán)己基碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三氮唑。
優(yōu)化地，步驟c)中所用的酸為三氟乙酸，堿為碳酸鈉。
優(yōu)化地，步驟d)中所有的還原劑為四氫鋁鋰，溶劑為四氫呋喃。
優(yōu)化地，步驟e)中所用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的堿為三乙胺、吡啶。
優(yōu)化地，步驟f)中所用溶劑為乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，所用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、三乙基芐基溴化銨等。
優(yōu)化地，步驟g)中所合成的三類中間體化合物均未見(jiàn)報(bào)道。合成式(IX)化合物所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨；合成式(XII)化合物所用的溶劑N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨；合成式(XVI)化合物所用的溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺等，所用的催化劑為四丁基碘化銨。
優(yōu)化地，步驟h)中所合成的三類化合物均未見(jiàn)報(bào)道，并且均是潛在的藥物。合成式(X)化合物所用的酸為三氟乙酸；合成化合物(XIII)所用的溶劑為乙醇、甲醇；合成式(XVII)化合物所用的溶劑為乙醇，所用的還原劑為硼烷-吡啶絡(luò)合物，所用的酸為10％鹽酸。
本發(fā)明所具有的優(yōu)點(diǎn)是相對(duì)于已有專利，本專利提供了一種合成三類新化合物的方法，此方法具有操作簡(jiǎn)便、原料易得等優(yōu)點(diǎn)。本專利所合成的三類新化合物都具有手性N-對(duì)氟芐基-2-甲基哌嗪結(jié)構(gòu)，此類結(jié)構(gòu)具有抑制化學(xué)因子與MIP-1α等作用，具有一定的藥物活性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種如下述式(I)化合物N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制備方法， 式中R1是羰基，飽和碳，取代環(huán)烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代環(huán)烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，?；?。
a)以對(duì)氟芐胺與氯乙酸甲酯為起始原料，在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(II)化合物；步驟a)所用的溶劑為乙醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。具體實(shí)施例如下式(II)化合物N-對(duì)氟芐基苷氨酸甲酯的制備在裝有滴液漏斗、回流冷凝管、電動(dòng)攪拌器的500mL的三口瓶中，加入對(duì)氟芐胺(12.52g，0.1moL)、三乙胺(28mL，0.2moL)、二氧六環(huán)(100mL)，回流下緩慢滴加氯乙酸甲酯(8.8mL，0.1moL)與二氧六環(huán)(50mL)的溶液，滴畢，回流反應(yīng)8h，冷卻，倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，經(jīng)柱層析分離得到淺黃色油狀式(II)化合物15.44g，收率為65.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ2.001(s，1H)，3.358(s，2H)，3.678(s，3H)，3.719(s，2H)，6.935-6.981(m，2H)，7.239-7.267(m，2H)。
b)由式(II)化合物與N-BOC-L-丙氨酸在溶劑中經(jīng)DCC與HOBt催化生成式(III)化合物；步驟b)所使用的溶劑二氯甲烷，所用的催化劑為DCC及HOBt；其中DCCN，N’-二環(huán)己基碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三氮唑。
具體實(shí)施例如下式(III)化合物N-BOC-L-丙氨酰-(N-對(duì)氟芐基氨基酸甲酯)的制備在裝有滴液漏斗、回流冷凝管、電動(dòng)攪拌器的250mL的三口瓶中，依次加入式(II)化合物(7.30g，0.037moL)、N-BOC-L-丙氨酸(7.00g，0.037moL)、二氯甲烷(100mL)、HOBT(10.50g，0.078moL)，冰水浴下滴加DCC(8.01g，0.039moL)與10mL的溶液，然后于冰水浴下攪拌6h，反應(yīng)完全后加0.5mL乙酸，攪拌十分鐘，過(guò)濾，濾液旋干，經(jīng)柱層析分離得到淺黃色油狀式(III)化合物6.2g，收率為45.5％。
1H-NMR(CDCl3，500M) δ1.309-1.350(m，3H)，1.402-1.417(bs，9H)，2.012(s，1H)，3.679(s，3H)，4.070-4.199(m，1H)，4.380-4.781(m，3H)，5.329-5.434(m，1H)，6.942-7.043(m，2H)，7.126-7.216(m，2H)。
c)式(III)化合物經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)后不經(jīng)分離提純?cè)趬A性溶液中生成式(IV)化合物；步驟c)中所用的酸為三氟乙酸，堿為碳酸鈉。
具體實(shí)施例如下式(IV)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基-2，5-二哌嗪酮的制備在裝有回流冷凝管的250mL三口瓶中，依次加入式(III)化合物(16.33g，0.044moL)、二氯甲烷(7.5mL)、三氟乙酸(142.5mL)，于45℃下反應(yīng)2h，蒸餾回收三氟乙酸，所得油狀物緩慢倒入到飽和碳酸鈉溶液(100mL)中，攪拌十分鐘即有大量白色固體析出，過(guò)濾，固體用少量水洗，干燥，得到白色粉末狀式(IV)化合物8.93g，收率為85.3％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.525(d，3H，J＝7Hz)，3.843(s，2H)，4.142(q，1H，J＝7Hz)，4.560(d，2H，J＝2Hz)，6.887(s，1H)，7.021-7.055(m，2H)，7.232-7.265(m，2H)。
d)式(IV)化合物在溶劑中經(jīng)四氫鋁鋰還原生成式(V)化合物；步驟d)中所有的還原劑為四氫鋁鋰，溶劑為四氫呋喃。
具體實(shí)施例如下式(V)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基哌嗪的制備在裝有回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入式(IV)化合物(15.675g，0.066moL)、四氫呋喃(250mL)，然后于冰水浴下分批加入四氫鋁鋰(10.07g，0.265moL)，攪拌1h后，于60℃下反應(yīng)30h，反應(yīng)完全后于冰水浴下緩慢加入15％的氫氧化鈉溶液(10mL)，攪拌半小時(shí)后再加入10mL水，再攪拌半小時(shí)，加入600mL二氯甲烷稀釋，過(guò)濾，濾液旋干即得白色固體產(chǎn)物式(V)化合物，收率為97.1％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.006(d，3H，J＝1 1Hz)，1.517-1.682(m，2H)，1.945-2.031(m，1H)，2.707-2.982(m，5H)，3.441(s，2H)，6.963-7.021(m，2H)，7.252-7.299(m，2H)。
e)式(V)化合物與氯乙酰氯在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(VI)化合物；步驟e)中所用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的堿為三乙胺、吡啶。
具體實(shí)施例如下
式(VI)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基氯乙酰哌嗪的制備在裝有滴液漏斗及干燥器的250mL三口瓶中，加入式(V)化合物(6.00g，0.029moL)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(4.9mL，0.035moL)，然后于冰水浴下緩慢滴加氯乙酰氯(2.4mL，0.03moL)，滴畢再于冰水浴下攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完全后過(guò)濾，濾液倒入100水中，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得到淺黃色油狀產(chǎn)物式(VI)化合物7.02g，收率為85.0％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.234-1.395(m，3H)，2.043-2.217(m，2H)，2.630-2.843(m，2H)，3.374-3.531(m，3H)，4.043(s，2H)，4.317-4.662(m，2H)，6.980-7.041(m，2H)，7.271-7.318(m，2H)。
f)式(VI)化合物與鄰氨基對(duì)氯苯酚反應(yīng)選擇性生成式(VIII)化合物；步驟f)中所用溶劑為乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，所用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、三乙基芐基溴化銨等。
具體實(shí)施例如下式(VII)化合物的制備在100mL的三口瓶中依次加入鄰氨基對(duì)氯苯酚(0.718g，5mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、四丁基碘化銨(0.185g，0.5mmoL)、氫氧化鈉(0.8g，20mmoL)，于冰水浴下攪拌半小時(shí)，然后加入式(VI)化合物(1.424g，5mmoL)，在該溫下攪拌7h，反應(yīng)完全后倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得式(VII)化合物1.65g，收率為84.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.235-1.354(m，3H)，1.970-2.150(m，2H)，2.616-2.827(m，2H)，3.256-3.508(m，3H)，3.968-4.108(m，2H)，4.672(s，2H)，6.592-6.629(m，1H)，6.682-6.719(m，2H)，6.974-7.041(m，2H)，7.275-7.303(m，2H)。
g)式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)生成式(IX)化合物；步驟g)中合成式(IX)化合物所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨； 具體實(shí)施例如下式(VIII)化合物的制備在裝有滴液漏斗、回流冷凝管、電動(dòng)攪拌器的100mL的三口瓶中，于冰水浴下依次加入N-BOC-L-苯苷氨酸(0.352g，1.4mmoL)、二氯甲烷(20mL)、DCC(0.310g，1.5mmoL)、HOBT(0.405g，3mmoL)，攪拌半小時(shí)后于冰水浴下加入鄰氨基對(duì)氯苯酚(0.201g，1.4moL)，然后于冰水浴下攪拌6h，反應(yīng)完全后加0.5mL乙酸，攪拌十分鐘，過(guò)濾，濾液旋干，經(jīng)柱層析分離得到灰白色固體式(VIII)化合物0.422g，收率為80.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ1.387(s，9H)，5.511(bs，1H)，6.826-6.847(m，1H)，6.931-6.959(m，1H)，7.266-7.359(m，3H)，7.473-7.490(m，2H)，7.598(bs，1H)，7.983-7.990(m，1H)，9.346(s，1H)，10.248(s，1H)。
式(IX)化合物的制備在100mL圓底燒瓶中依次加入式(VIII)化合物(0.377g，1mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、式(VI)化合物(0.285g，1mmoL)、碳酸鉀(0.207g，1.5mmoL)、四丁基碘化銨(0.037g，0.1mmoL)，然后于60℃反應(yīng)5h，反應(yīng)完全后冷卻倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得式(IX)化合物0.538g，收率為86.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M) δ1.128-1.304(m，3H)，1.373(s，9H)，1.874-2.082(m，2H)，2.546-2.890(m，2H)，3.226-3.498(m，4H)，3.956-4.213(m，1H)，4.803-5.007(m，2H)，5.492(bs，1H)，6.972-6.992(m，1H)，7.051-7.080(m，1H)，7.124-7.168(m，2H)，7.239-7.326(m，6H)，7.485-7.506(m，2H)，7.567(bs，1H)，8.093(bs，1H)。
h)式(IX)化合物用三氟乙酸脫保護(hù)生成式(X)化合物；步驟h)合成式(X)化合物所用的酸為三氟乙酸； 具體實(shí)施例如下式(X)化合物的制備在100mL圓底燒瓶中依次加入式(IX)化合物(0.10g，0.16mmoL)、二氯甲烷(1mL)、三氟乙酸(2mL)，然后于45℃下反應(yīng)4h，反應(yīng)完全后旋干溶劑所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離提純的灰白色固體產(chǎn)物式(X)化合物0.8g，收率為95.2％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ1.130-1.288(m，3H)，1.853-2.159(m，2H)，2.571-2.746(m，2H)，3.407-3.511(m，4H)，3.998-4.126(m，1H)，4.452(bs，1H)，4.756-5.154(m，2H)，6.974-6.996(m，1H)，7.050-7.079(m，1H)，7.128-7.169(m，2H)，7.256-7.355(m，6H)，7.446-7.488(m，2H)，8.221(bs，1H)。
實(shí)施例2一種如下述式(I)化合物N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制備方法， 式中R1是羰基，飽和碳，取代環(huán)烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代環(huán)烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，?；?。
a)以對(duì)氟芐胺與氯乙酸甲酯為起始原料，在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(II)化合物；步驟a)所用的溶劑為乙醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。具體實(shí)施例如下式(II)化合物N-對(duì)氟芐基苷氨酸甲酯的制備在裝有滴液漏斗、回流冷凝管、電動(dòng)攪拌器的500mL的三口瓶中，加入對(duì)氟芐胺(12.52g，0.1moL)、三乙胺(28mL，0.2moL)、二氧六環(huán)(100mL)，回流下緩慢滴加氯乙酸甲酯(8.8mL，0.1moL)與二氧六環(huán)(50mL)的溶液，滴畢，回流反應(yīng)8h，冷卻，倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，經(jīng)柱層析分離得到淺黃色油狀式(II)化合物15.44g，收率為65.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ2.001(s，1H)，3.358(s，2H)，3.678(s，3H)，3.719(s，2H)，6.935-6.981(m，2H)，7.239-7.267(m，2H)。
b)由式(II)化合物與N-BOC-L-丙氨酸在溶劑中經(jīng)DCC與HOBt催化生成式(III)化合物；步驟b)所使用的溶劑二氯甲烷，所用的催化劑為DCC及HOBt；其中DCCN，N’-二環(huán)己基碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三氮唑。
具體實(shí)施例如下式(III)化合物N-BOC-L-丙氨酰-(N-對(duì)氟芐基氨基酸甲酯)的制備在裝有滴液漏斗、回流冷凝管、電動(dòng)攪拌器的250mL的三口瓶中，依次加入式(II)化合物(7.30g，0.037moL)、N-BOC-L-丙氨酸(7.00g，0.037moL)、二氯甲烷(100mL)、HOBT(10.50g，0.078moL)，冰水浴下滴加DCC(8.01g，0.039moL)與10mL的溶液，然后于冰水浴下攪拌6h，反應(yīng)完全后加0.5mL乙酸，攪拌十分鐘，過(guò)濾，濾液旋干，經(jīng)柱層析分離得到淺黃色油狀式(III)化合物6.2g，收率為45.5％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.309-1.350(m，3H)，1.402-1.417(bs，9H)，2.012(s，1H)，3.679(s，3H)，4.070-4.199(m，1H)，4.380-4.781(m，3H)，5.329-5.434(m，1H)，6.942-7.043(m，2H)，7.126-7.216(m，2H)。
c)式(III)化合物經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)后不經(jīng)分離提純?cè)趬A性溶液中生成式(IV)化合物；步驟c)中所用的酸為三氟乙酸，堿為碳酸鈉。
具體實(shí)施例如下式(IV)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基-2，5-二哌嗪酮的制備在裝有回流冷凝管的250mL三口瓶中，依次加入式(III)化合物(16.33g，0.044moL)、二氯甲烷(7.5mL)、三氟乙酸(142.5mL)，于45℃下反應(yīng)2h，蒸餾回收三氟乙酸，所得油狀物緩慢倒入到飽和碳酸鈉溶液(100mL)中，攪拌十分鐘即有大量白色固體析出，過(guò)濾，固體用少量水洗，干燥，得到白色粉末狀式(IV)化合物8.93g，收率為85.3％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.525(d，3H，J＝7Hz)，3.843(s，2H)，4.142(q，1H，J＝7Hz)，4.560(d，2H，J＝2Hz)，6.887(s，1H)，7.021-7.055(m，2H)，7.232-7.265(m，2H)。
d)(IV)化合物在溶劑中經(jīng)四氫鋁鋰還原生成式(V)化合物；步驟d)中所有的還原劑為四氫鋁鋰，溶劑為四氫呋喃。
具體實(shí)施例如下式(V)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基哌嗪的制備在裝有回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入式(IV)化合物(15.675g，0.066moL)、四氫呋喃(250mL)，然后于冰水浴下分批加入四氫鋁鋰(10.07g，0.265moL)，攪拌1h后，于60℃下反應(yīng)30h，反應(yīng)完全后于冰水浴下緩慢加入15％的氫氧化鈉溶液(10mL)，攪拌半小時(shí)后再加入10mL水，再攪拌半小時(shí)，加入600mL二氯甲烷稀釋，過(guò)濾，濾液旋干即得白色固體產(chǎn)物式(V)化合物，收率為97.1％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.006(d，3H，J＝11Hz)，1.517-1.682(m，2H)，1.945-2.031(m，1H)，2.707-2.982(m，5H)，3.441(s，2H)，6.963-7.021(m，2H)，7.252-7.299(m，2H)。
e)式(V)化合物與氯乙酰氯在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(VI)化合物；步驟e)中所用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的堿為三乙胺、吡啶。

具體實(shí)施例如下式(VI)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基氯乙酰哌嗪的制備在裝有滴液漏斗及干燥器的250mL三口瓶中，加入式(V)化合物(6.00g，0.029moL)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(4.9mL，0.035moL)，然后于冰水浴下緩慢滴加氯乙酰氯(2.4mL，0.03moL)，滴畢再于冰水浴下攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完全后過(guò)濾，濾液倒入100水中，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得到淺黃色油狀產(chǎn)物式(VI)化合物7.02g，收率為85.0％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.234-1.395(m，3H)，2.043-2.217(m，2H)，2.630-2.843(m，2H)，3.374-3.531(m，3H)，4.043(s，2H)，4.317-4.662(m，2H)，6.980-7.041(m，2H)，7.271-7.318(m，2H)。
f)式(VI)化合物與鄰氨基對(duì)氯苯酚反應(yīng)選擇性生成式(VII)化合物；步驟f)中所用溶劑為乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，所用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、三乙基芐基溴化銨等。
具體實(shí)施例如下式(VII)化合物的制備在100mL的三口瓶中依次加入鄰氨基對(duì)氯苯酚(0.718g，5mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、四丁基碘化銨(0.185g，0.5mmoL)、氫氧化鈉(0.8g，20mmoL)，于冰水浴下攪拌半小時(shí)，然后加入式(VI)化合物(1.424g，5mmoL)，在該溫下攪拌7h，反應(yīng)完全后倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得式(VII)化合物1.65g，收率為84.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.235-1.354(m，3H)，1.970-2.150(m，2H)，2.616-2.827(m，2H)，3.256-3.508(m，3H)，3.968-4.108(m，2H)，4.672(s，2H)，6.592-6.629(m，1H)，6.682-6.719(m，2H)，6.974-7.041(m，2H)，7.275-7.303(m，2H)。
g)式(VII)化合物與式(XI)化合物反應(yīng)生成式(XII)化合物，在步驟g)中合成式(XII)化合物所用的溶劑N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨； 具體實(shí)施例如下式(XI)化合物的制備在裝有回流冷凝管的100mL三口瓶中，依次加入方酸二乙酯(1.81g，8mmoL)、無(wú)水乙醇(20mL)、鄰氨基對(duì)氯苯酚(0.861g，6mmoL)、三乙胺(1mL)，加熱回流5h，反應(yīng)完全后冷卻，旋干溶劑經(jīng)柱層析分離提純得淺黃色固體式(XI)化合物0.80g，收率為45.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ1.357(t，3H，J＝9Hz)，4.680(q，2H，J＝9Hz)，6.861-6.882(m，1H)，7.062-7.089(m，1H)，7.264-7.268(m，1H)，10.127(s，1H)，10.206(s，1H)。
式(XII)化合物的制備在100mL圓底燒瓶中依次加入式(XI)化合物(0.296g，1mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、式(VI)化合物(0.285g，1mmoL)、碳酸鉀(0.207g，1.5mmoL)、四丁基碘化銨(0.037g，0.1mmoL)，然后于60℃反應(yīng)5h，反應(yīng)完全后冷卻倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得棕紅色油狀式(XII)化合物0.46g，收率為84.4％。
h)式(XII)化合物與氨氣在溶劑中反應(yīng)生成式(XIII)化合物；合成式(XIII)化合物所用的溶劑為乙醇、甲醇。
具體實(shí)施例如下式(XIII)化合物的制備在100mL三口瓶中加入式(XII)化合物(0.10g，0.18mmoL)及甲醇(10mL)，然后于室溫下通氨氣反應(yīng)1h，反應(yīng)完全后旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離提純得式(XIII)化合物0.075g，收率為85.6％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ1.133-1.340(m，3H)，1.863-2.142(m，2H)，2.571-2.599(m，1H)，2.744-2.765(m，1H)，3.251-3.511(m，3H)，3.857-4.027(m，2H)，4.904-4.094(m，2H)，7.017-044(m，1H)，7.117-7.196(m，4H)，7.316-7.351(m，2H)，8.855(bs，1H)。
實(shí)施例3一種如下述式(I)化合物N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制備方法， 式中R1是羰基，飽和碳，取代環(huán)烯基。
R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代環(huán)烯基，肟碳。
R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，?；?。
a)以對(duì)氟芐胺與氯乙酸甲酯為起始原料，在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(II)化合物；步驟a)所用的溶劑為乙醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。具體實(shí)施例如下式(II)N-對(duì)氟芐基苷氨酸甲酯的制備在裝有滴液漏斗、回流冷凝管、電動(dòng)攪拌器的500mL的三口瓶中，加入對(duì)氟芐胺(12.52g，0.1moL)、三乙胺(28mL，0.2moL)、二氧六環(huán)(100mL)，回流下緩慢滴加氯乙酸甲酯(8.8mL，0.1moL)與二氧六環(huán)(50mL)的溶液，滴畢，回流反應(yīng)8h，冷卻，倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，經(jīng)柱層析分離得到淺黃色油狀式(II)化合物15.44g，收率為65.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ2.001(s，1H)，3.358(s，2H)，3.678(s，3H)，3.719(s，2H)，6.935-6.981(m，2H)，7.239-7.267(m，2H)。
b)由式(II)化合物與N-BOC-L-丙氨酸在溶劑中經(jīng)DCC與HOBt催化生成式(III)化合物；步驟b)所使用的溶劑二氯甲烷，所用的催化劑為DCC及HOBt；其中DCCN，N’-二環(huán)己基碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三氮唑。
具體實(shí)施例如下式(III)化合物N-BOC-L-丙氨酰-(N-對(duì)氟芐基氨基酸甲酯)的制備在裝有滴液漏斗、回流冷凝管、電動(dòng)攪拌器的250mL的三口瓶中，依次加入式(II)化合物(7.30g，0.037moL)、N-BOC-L-丙氨酸(7.00g，0.037moL)、二氯甲烷(100mL)、HOBT(10.50g，0.078moL)，冰水浴下滴加DCC(8.01g，0.039moL)與10mL的溶液，然后于冰水浴下攪拌6h，反應(yīng)完全后加0.5mL乙酸，攪拌十分鐘，過(guò)濾，濾液旋干，經(jīng)柱層析分離得到淺黃色油狀式(III)化合物6.2g，收率為45.5％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.309-1.350(m，3H)，1.402-1.417(bs，9H)，2.012(s，1H)，3.679(s，3H)，4.070-4.199(m，1H)，4.380-4.781(m，3H)，5.329-5.434(m，1H)，6.942-7.043(m，2H)，7.126-7.216(m，2H)。
c)式(III)化合物經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)后不經(jīng)分離提純?cè)趬A性溶液中生成式(IV)化合物；步驟c)中所用的酸為三氟乙酸，堿為碳酸鈉。
具體實(shí)施例如下式(IV)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基-2，5-二哌嗪酮的制備在裝有回流冷凝管的250mL三口瓶中，依次加入式(III)化合物(16.33g，0.044moL)、二氯甲烷(7.5mL)、三氟乙酸(142.5mL)，于45℃下反應(yīng)2h，蒸餾回收三氟乙酸，所得油狀物緩慢倒入到飽和碳酸鈉溶液(100mL)中，攪拌十分鐘即有大量白色固體析出，過(guò)濾，固體用少量水洗，干燥，得到白色粉末狀式(IV)化合物8.93g，收率為85.3％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.525(d，3H，J＝7Hz)，3.843(s，2H)，4.142(q，1H，J＝7Hz)，4.560(d，2H，J＝2Hz)，6.887(s，1H)，7.021-7.055(m，2H)，7.232-7.265(m，2H)。
d)式(IV)化合物在溶劑中經(jīng)四氫鋁鋰還原生成式(V)化合物；步驟d)中所有的還原劑為四氫鋁鋰，溶劑為四氫呋喃。
具體實(shí)施例如下式(V)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基哌嗪的制備在裝有回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入式(IV)化合物(15.675g，0.066moL)、四氫呋喃(250mL)，然后于冰水浴下分批加入四氫鋁鋰(10.07g，0.265moL)，攪拌1h后，于60℃下反應(yīng)30h，反應(yīng)完全后于冰水浴下緩慢加入15％的氫氧化鈉溶液(10mL)，攪拌半小時(shí)后再加入10mL水，再攪拌半小時(shí)，加入600mL二氯甲烷稀釋，過(guò)濾，濾液旋干即得白色固體產(chǎn)物式(V)化合物，收率為97.1％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.006(d，3H，J＝11Hz)，1.517-1.682(m，2H)，1.945-2.031(m，1H)，2.707-2.982(m，5H)，3.441(s，2H)，6.963-7.021(m，2H)，7.252-7.299(m，2H)。
e)式(V)化合物與氯乙酰氯在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(VI)化合物；步驟e)中所用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的堿為三乙胺、吡啶。
具體實(shí)施例如下
式(VI)化合物S-1-對(duì)氟芐基-3-甲基氯乙酰哌嗪的制備在裝有滴液漏斗及干燥器的250mL三口瓶中，加入式(V)化合物(6.00g，0.029moL)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(4.9mL，0.035moL)，然后于冰水浴下緩慢滴加氯乙酰氯(2.4mL，0.03moL)，滴畢再于冰水浴下攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完全后過(guò)濾，濾液倒入100水中，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得到淺黃色油狀產(chǎn)物式(VI)化合物7.02g，收率為85.0％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.234-1.395(m，3H)，2.043-2.217(m，2H)，2.630-2.843(m，2H)，3.374-3.531(m，3H)，4.043(s，2H)，4.317-4.662(m，2H)，6.980-7.041(m，2H)，7.271-7.318(m，2H)。
f)式(VI)化合物與鄰氨基對(duì)氯苯酚反應(yīng)選擇性生成式(VII)化合物；步驟f)中所用溶劑為乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，所用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、三乙基芐基溴化銨等。
具體實(shí)施例如下式(VII)化合物的制備在100mL的三口瓶中依次加入鄰氨基對(duì)氯苯酚(0.718g，5mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、四丁基碘化銨(0.185g，0.5mmoL)、氫氧化鈉(0.8g，20mmoL)，于冰水浴下攪拌半小時(shí)，然后加入式(VI)化合物(1.424g，5mmoL)，在該溫下攪拌7h，反應(yīng)完全后倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得式(VII)化合物1.65g，收率為84.2％。
1H-NMR(CDCl3，500M)δ1.235-1.354(m，3H)，1.970-2.150(m，2H)，2.616-2.827(m，2H)，3.256-3.508(m，3H)，3.968-4.108(m，2H)，4.672(s，2H)，6.592-6.629(m，1H)，6.682-6.719(m，2H)，6.974-7.041(m，2H)，7.275-7.303(m，2H)。
g)式(VII)化合物在堿性下與式(XV)化合物反應(yīng)得到式(XVI)化合物；合成式(XVI)化合物所用的溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺等，所用的催化劑為四丁基碘化銨。
具體實(shí)施例如下式(XIV)化合物的制備在100mL三口瓶中，依次加入對(duì)溴苯乙酮(3.981g，20mmoL)、80％乙醇水溶液(20mL)、醋酸鈉水合物(4.083g，30mmoL)、鹽酸羥胺(2.506g，30mmoL)，然后于50℃下攪拌1h，反應(yīng)完全后冷卻，倒入75mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得無(wú)色油狀式(XIX)化合物4.0g，收率為87.7％。
式(XV)化合物的制備在裝有回流冷凝管的100mL三口瓶中加入式(XIV)化合物(2.281g，10mmoL)、NBS(1.958g，11mmoL)、四氯化碳(20mL)，在200w白熾燈照射下回流反應(yīng)1h，反應(yīng)完全后冷卻過(guò)濾，濾液旋干溶劑所得物經(jīng)柱層析分離提純得無(wú)色針狀式(XV)化合物1.86g，收率為60.6％。
式(XVI)化合物的制備在100mL圓底燒瓶中依次加入式(XV)化合物(0.921g，3mmoL)、N，N-二甲基甲酰胺(60mL)、式(VII)化合物(1.176g，3mmoL)、碳酸鈉(0.477g，4.5mmoL)、四丁基碘化銨(0.111g，0.3mmoL)，然后于60℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完全后冷卻倒入150mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，旋干，經(jīng)柱層析分離提純得棕紅色油狀式(XVI)化合物1.483g，收率為80.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，500M)δ1.052-1.194(m，3H)，1.913-2.035(m，2H)，2.542-2.891(m，2H)，3.150-3.535(m，5H)，4.024(s，3H)，4.437(d，2H)，4.580-4.699(m，2H)，5.736(bs，1H)，6.481-6.524(m，2H)，6.649-6.669(m，1H)，7.137-7.180(m，2H)，7.333-7.3348(m，2H)，7.517-7.537(m，2H)，7.604-7.624(m，2H)。
h)式(XVI)化合物利用還原劑還原生成式(XVII)化合物；合成式(XVI)化合物所用的溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺等，所用的催化劑為四丁基碘化銨。
式(XVII)化合物的制備在100mL的三口瓶中依次加入式(XVI)化合物(62mg，0.1mmoL)、乙醇(5mL)、吡啶-硼烷絡(luò)合物(35mg，0.33mmoL)，冰鹽浴冷卻至-10℃，緩慢滴加10％鹽酸(0.1mL)，在該溫度下攪拌3h，反應(yīng)完全后倒入20mL冰水中，二氯甲烷萃取(20mL×2)，旋干溶劑經(jīng)柱層析分離提純得式(XVII)化合物35mg，收率為56.5％。
以上所述，僅是本發(fā)明的部分實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明做任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)上述實(shí)施例作的任何簡(jiǎn)單的修改，等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種如下述式(I)化合物N-對(duì)氟芐基-N-苯氧基乙酰哌嗪的制備方法， 式中R1是羰基，飽和碳，取代環(huán)烯基。R2是烷基及芳香取代烷基(C1-C15)，取代環(huán)烯基，肟碳。R3是烷基(C1-C5)，烷氧基(C1-C5)，酰基。其特征在于a)以對(duì)氟芐胺與氯乙酸甲酯為起始原料，在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(II)化合物； b)由式(II)化合物與N-BOC-L-丙氨酸在溶劑中經(jīng)DCC與HOBt催化生成式(III)化合物； c)式(III)化合物經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)后不經(jīng)分離提純?cè)趬A性溶液中生成式(IV)化合物； d)(IV)化合物在溶劑中經(jīng)四氫鋁鋰還原生成式(V)化合物； (V)e)式(V)化合物與氯乙酰氯在溶劑中經(jīng)堿催化生成式(VI)化合物； f)式(VI)化合物與鄰氨基對(duì)氯苯酚反應(yīng)選擇性生成式(VII)化合物； g)式(VII)化合物分別與式(VIII)化合物和式(XI)化合物反應(yīng)依次生成式(IX)化合物和式(XII)化合物，式(VII)化合物在堿性下與式(XV)化合物反應(yīng)得到式(XVI)化合物； h)式(IX)化合物用三氟乙酸脫保護(hù)生成式(X)化合物；式(XII)化合物與氨氣在溶劑中反應(yīng)生成式(XIII)化合物；式(XVI)化合物利用還原劑還原生成式(XVII)化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)所用的溶劑為乙醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)所使用的溶劑二氯甲烷，所用的催化劑為DCC及HOBt；其中DCCN，N’-二環(huán)己基碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三氮唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c)中所用的酸為三氟乙酸，堿為碳酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)中所有的還原劑為四氫鋁鋰，溶劑為四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟e)中所用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所用的堿為三乙胺、吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟f)中所用溶劑為乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，所用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、三乙基芐基溴化銨等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟g)中合成式(IX)化合物所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨；合成式(XII)化合物所用的溶劑N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，所用的催化劑為四丁基碘化銨；合成式(XVI)化合物所用的溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，所用的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺等，所用的催化劑為四丁基碘化銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟h)合成式(X)化合物所用的酸為三氟乙酸；合成式(XIII)化合物所用的溶劑為乙醇、甲醇；合成式(XVII)化合物所用的溶劑為乙醇，所用的還原劑為硼烷-吡啶絡(luò)合物，所用的酸為10％鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明是一種如下述式(I)化合物N－對(duì)氟芐基－N－苯氧基乙酰哌嗪的制備方法，式中R1是羰基，飽和碳，取代環(huán)烯基，R2是烷基及芳香取代烷基(C1－C15)，取代環(huán)烯基，肟碳，R3是烷基(C1－C5)，烷氧基(C1－C5)，?；Ｏ鄬?duì)于已有專利，本發(fā)明提供了一種合成三類新化合物的方法，此方法具有操作簡(jiǎn)便、原料易得等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所合成的三類新化合物都具有手性N－對(duì)氟芐基－2－甲基哌嗪結(jié)構(gòu)，此類結(jié)構(gòu)具有抑制化學(xué)因子與MIP－1α等作用，具有一定的藥物活性。
文檔編號(hào)C07D241/00GK1962645SQ20061013863
公開(kāi)日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2006年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月8日
發(fā)明者劉顥, 姚培圓, 李孝訓(xùn) 申請(qǐng)人:萊陽(yáng)農(nóng)學(xué)院