專利名稱：一種輔酶q類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種新型的輔酶Q類化合物合成方法。

背景技術(shù)：
輔酶Qn(Coenzyme Qn，簡(jiǎn)稱CoQn)，又稱泛醌(Ubiquinone)，具有如下的通式
其中n＝1～10。
輔酶Q類化合物在動(dòng)物，植物，微生物等細(xì)胞體內(nèi)與線粒體內(nèi)膜相結(jié)合，是呼吸鏈中的重要遞氫體，是細(xì)胞自身產(chǎn)生的天然抗氧化劑，細(xì)胞代謝的激活劑，能提高機(jī)體的免疫能力。而其中輔酶Q10最為人關(guān)注，輔酶Q10可用于治療心臟疾病，壞血病，高血壓，十二指腸潰瘍及胃潰瘍，壞死性牙周炎及病毒性肝炎等疾病(LENAZ G.Coenzyme Q[M].New YorkJohn Wiley and Sons，1985)。輔酶Q10的制備有動(dòng)植物組織提取法，微生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法等。提取法的生產(chǎn)成本較高，原料也不易得到；發(fā)酵法中提高發(fā)酵單位，改進(jìn)后期的提純及純化等問(wèn)題尚未得到很好的解決；合成法中側(cè)鏈的原料主要是茄尼醇，現(xiàn)在可以從廢煙葉中提取并以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，故成為輔酶Q10大量生產(chǎn)的有效途徑。
鑒于輔酶Q類化臺(tái)物的廣闊應(yīng)用前景，國(guó)內(nèi)外關(guān)于其合成研究一直很活躍。相關(guān)的研究包括以下幾種方法 (一)側(cè)鏈與醌環(huán)的直接連接 (1)1959年，R，Ruegg(Helv.Chim.Acta.，1959，42，2616-2621)等合成出輔酶Qn(n＝9，10)，其路線如下
路線1 反應(yīng)于路易斯酸如氯化鋅(ZnCl2)催化下發(fā)生傅克反應(yīng)進(jìn)行直接縮合。該法的總收率很低，立體選擇性也很差，且在酸性條件下側(cè)鏈不穩(wěn)定可導(dǎo)致其他副反立。
H.Eto等(Chem.Lett，1988，1597-1600)于1988年以末端異構(gòu)的癸異戊二烯醇作為烷基化試劑，合成出輔酶Q10。該法條件溫和，催化劑、溶劑及氧化劑價(jià)廉易得，立體選擇性較好。

路線2 (2)1972年起，K.Sato等(J.Org.Chem.，1972，37，1889-1892)通過(guò)使用四羰基合鎳與溴化物形成的絡(luò)合物，與醌環(huán)偶聯(lián)，合成出輔酶Qn(n＝1，2，9，10)。但是該反應(yīng)的立體選擇性較差。

路線3 (3)1978年起，Y.Naruta等(J.Org.Chem.，1980，45，4097-4104)將溴代物先轉(zhuǎn)化為錫試劑，再與醌環(huán)在低溫下偶合合成出輔酶Qn(n＝2，3，9，10)。該方法具有較好的區(qū)域選擇性及立體選擇性，已廣泛應(yīng)用于泛醌，維生素K等化合物的合成。

路線4 (4)1982年起，T.Yoshizawa等(Chem.Lat.，1982，1131-1134)利用重排反應(yīng)向醌環(huán)上引入側(cè)鏈，合成出輔酶Qn(n＝2，3，9，10)。

路線5 (5)1990年起，A.Ruttimann等(Recl.Trav.Chim Pays-Bas，1994，113，153-161)利用逆迪爾斯-阿爾特反應(yīng)(Diels-Aldol)反應(yīng)將側(cè)鏈與醌環(huán)偶合，合成出輔酶Qn(n＝5，9，10)，其中n＝m+1。

路線6 (二)芐鹵化合物與有機(jī)金屬鋁方劑的偶聯(lián) 1996年起，B.H.Lipshutz等(J.Am.Chem.Soc.，2002，124，14282-14283)通過(guò)芐基氯與有機(jī)金屬鋁試劑偶聯(lián)合成輔酶Qn(n＝3，4，5，10)，其中n＝m+1。反應(yīng)具有較高的產(chǎn)率和良好的立體選擇性。

路線7 (三)側(cè)鏈延長(zhǎng)法 (1)1979年，S.Terao等(J.Org.Chem.，1979，44，868-869)首先向母環(huán)上引入部分單元的側(cè)鏈，借助末端甲基的官能團(tuán)化，引入所需的異戊二烯單元，并成功的合成了輔酶Qn(n＝8，9，10)。反應(yīng)條件溫和，避免使用了昂貴的試劑且反應(yīng)的操作性、安全性良好，同時(shí)原料的構(gòu)型可以得到很好的保持。但步驟繁多，造成總收率的下降。

路線8 (2)1981年起，Y.Fujita等(Bull.Chem.Soc.，1982，1325-1326)將芳香環(huán)做成格氏試劑，簡(jiǎn)便的將側(cè)鏈引入，合成出輔酶Q10。路線中各步收率較高，但脫磺?；鶗r(shí)易導(dǎo)致雙鍵的異構(gòu)化，立體選擇性不理想。

路線9 (3)2003年，H.M.Jae等(J.Ong.Chem，2003，68，7925-7927)使用傅克反應(yīng)直接向保護(hù)的母環(huán)上引入一個(gè)末端官能團(tuán)化的異戊烯基單元，反應(yīng)路線短，關(guān)鍵步驟產(chǎn)率高，但是使用了昂貴和危險(xiǎn)的試劑，且脫磺?；鶗r(shí)仍有約20％的雙鍵異構(gòu)化產(chǎn)物。

路線10 (四)逐步延長(zhǎng)法 (1)1987年起，D.Keinan等(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，4356-4362)發(fā)展了Pd(0)催化下的烯丙基烷基化反應(yīng)，合成出輔酶Qn(n＝4，6，8，10)。該合成路線遵循了兩個(gè)主要原則所有的單萜單體由價(jià)廉易得的原料香葉醇制得，所有的單體連接均是在Pd(0)催化下的烯丙基烷基化反應(yīng)。其中n＝2m+2。立體選擇性較好，但反應(yīng)步驟較為繁瑣。

路線11 其中n＝2m+2。立體選擇性較好，但反應(yīng)步驟較為繁瑣。
(2)1991年，A.Yanagisawa等(Synthesis，1991，12，30-1136)研究了異戊烯基格氏試與仲烯丙基磷酸酯在氰化亞銅存在下偶聯(lián)合成出輔酶Q10 。其中，偶合時(shí)采用香葉香葉基格氏試劑。該路線需經(jīng)過(guò)多次偶合，路線太長(zhǎng)，總收率較低，很難用于工業(yè)化生產(chǎn)。且偶聯(lián)時(shí)所用銅鹽為當(dāng)量，香葉香葉基格氏試劑所用量太大(為相應(yīng)磷酸酯的十倍當(dāng)量)，進(jìn)一步增加了反應(yīng)的成本。

路線12 綜上所述，輔酶Q類化合物合成難度大，各種合成路線均不同程度上存在步驟繁多，反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)率低和立體選擇性差等缺點(diǎn)，需要進(jìn)一步的研究探索。
同時(shí)，近二十年來(lái)，在銅試劑催化條件下將格氏試劑與烯丙基底物偶聯(lián)以構(gòu)建新的碳碳鍵成為有機(jī)合成的熱點(diǎn)之一。通過(guò)選擇不同的催化劑，底物，溶劑，溫度等因素，進(jìn)一步探明了該反應(yīng)的機(jī)里以進(jìn)行區(qū)域特異性(SN2或SN2′反應(yīng))及立體特異性合成。該類反立已應(yīng)用于一些天然產(chǎn)物的合成。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型的輔酶Q類化合物合成方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的在銅試劑催化條件下將格氏試劑與烯丙基底物偶聯(lián)以合成輔酶Q類化合物，其特征在于以化合物I(其中m＝1～9)為起始原料，溴化后得到化合物II，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為格氏試劑化合物III；對(duì)化合物IV的烯丙位羥基進(jìn)行保護(hù)(其中Lv為乙酰氧基，甲磺酰氧基，磷酰氧基)得到化合物V，化合物III與化合物V在銅鹽催化下進(jìn)行偶聯(lián)得到化合物VI，該偶聯(lián)反應(yīng)具有區(qū)域特異性和立體特異性，即取代反應(yīng)發(fā)生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物VI中新生成的雙鍵構(gòu)型為反式構(gòu)型?；衔颲I經(jīng)氧化得到化合物VI即輔酶Q類化合物(其中n＝2～10，n＝m+1)。
本發(fā)明的合成路線如下所示
其中n＝2～10，n＝m+1。
(1)化合物III的制備 化合物II與金屬鎂的比例為1∶1～1.5(摩爾比)，溶劑可以為四氫呋喃，乙醚或者它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?。反?yīng)在0～60℃下進(jìn)行，優(yōu)選為0～10℃。
(2)化合物V的制備 中間體IV由下述方法合成(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1982，2909-2920)
對(duì)于化合物V的制備，因仲羥基的位阻作用導(dǎo)致難于反應(yīng)而生成各種離去基團(tuán)，如欲引入苯磺?；瑢?duì)甲苯磺?；任蛔栎^大的基團(tuán)準(zhǔn)以成功。本專利方去中Lv可為乙酰氧基，甲磺酰氧基，磷酰氧基。對(duì)于不同的取代基采用如下不同的方法 ALv為乙酰基時(shí)，先將二環(huán)己基碳二酰胺(DCC)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和冰醋酸于室溫?cái)嚢枰曰罨然?，再加入底物化合物Ⅳ反?yīng)制得。為使化合物IV反應(yīng)完全，冰醋酸的用量為底物IV的1.0～2.0當(dāng)量；因二環(huán)己基碳二酰胺起活化冰醋酸的羰基作用，其用量也為底物Ⅳ的1.0～2.0當(dāng)量；4-二甲基氨基吡啶為催化劑，其用量為底物IV的0.2～0.4當(dāng)量。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或氯仿一種或兩種所形成的混合溶劑。
BLv為甲磺?；鶗r(shí)，向化合物IV和三乙胺的溶液中加入甲磺酰氯可制得產(chǎn)物。反應(yīng)中，三乙胺的作用在于吸收生成的酸，以使反應(yīng)能順利向生成產(chǎn)物的方向進(jìn)行。反應(yīng)溶劑采用四氫呋喃，乙醚或者它們?nèi)我獗壤幕旌先軇＜谆酋Ｂ群偷孜颕V的摩爾比為1～1.6∶1，三乙胺和底物IV的摩爾比為1～1.6∶1。
CLv為磷?；鶗r(shí)，因磷酰氯位阻較大，首先需將底物IV的羥基氫在堿性條件下脫去，然后加入磷酰氯以形成磷酸酯。堿性試劑必須足夠強(qiáng)，有能力完全脫去底物Ⅳ的羥基氫。本發(fā)明采用正丁基鋰作為強(qiáng)堿，正丁基鋰和底物IV的摩爾比為1～1.6∶1，脫氫反應(yīng)的條件為-70～0℃下進(jìn)行，優(yōu)選為-70～-50℃。脫去氫以后再加入磷酰氯，磷酰氯和底物IV的摩爾比為1～12∶1。反應(yīng)溶劑需要能使堿性試劑和底物IV良好分散，同時(shí)需要保證一定的極性，以使反應(yīng)順利進(jìn)行，本發(fā)明采用乙醚，四氫呋喃或N ，N-二甲基甲酰胺一種或兩種形成的混合溶劑為反應(yīng)溶劑。
(3)化合物VI的制備 本發(fā)明采用在氰化亞銅催化條件下，格氏試劑化合物III對(duì)烯丙基底物化合物V進(jìn)行SN2′取代以完成新的碳碳鍵構(gòu)建。該反應(yīng)同時(shí)具有區(qū)域特異性和立體特異性，即取代反應(yīng)發(fā)生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物Ⅵ中新生成的雙鍵構(gòu)型為反式。反應(yīng)中，銅鹽試劑的選擇和反應(yīng)溶劑是反應(yīng)的關(guān)鍵因素。本發(fā)明采用銅鹽氰化亞銅·2氯化鋰催化以使反應(yīng)順利進(jìn)行。氯化鋰的存在是為了使銅鹽能溶于溶劑中，氰化亞銅和化合物V的摩爾比為0.05～0.5∶1，優(yōu)選為0.1～0.2。溶劑采用乙醚，四氫呋喃或者它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?。先將化合物V和銅鹽氰化亞銅·2氯化鋰溶于溶劑中，再加入格氏試劑化合物III攪拌以生成產(chǎn)物?；衔颕II和化合物V的摩爾比為1～2∶1。反應(yīng)條件為-7～0℃下進(jìn)行，優(yōu)選為-70～-50℃。
(4)化合物VII的制備 本發(fā)明采用在2，6-二羧酸吡啶催化條件下，以硝酸鈰銨為氧化劑，將化合物VI氧化得到化合物VII。2，6-二羧酸吡啶的存在有利于原料轉(zhuǎn)化完全。硝酸鈰銨和化合物VI的摩爾比為2～5∶1，而2，6-二羧基吡啶和化合物VI的摩爾比為0.5～1∶1。

具體實(shí)施例方式 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1輔酶Q2(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙異戊二烯基-1，4-苯醌)的制備
1摩爾(mol)3-甲基1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV溶于四氫呋喃中，加入12mol三乙胺攪拌15分鐘，再加入12mol甲基磺酰氯，攪拌3小時(shí)生成化合物2-甲基1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-芐基)-烯丙基-甲基硫酸酯V-1。將V-1和0.2mol氰化亞銅·2氯化鋰容于四氫呋喃中，攪拌15分鐘后，將由1.5mol異戊烯基溴II-1和2mol鎂粉在四氫呋喃中于0℃反應(yīng)所生成的格氏試劑III-1加入其中，于-70℃反應(yīng)1小時(shí)生成VI-1，使用0.5mol 2，6-二羧基吡啶作催化劑，用硝酸鈰銨進(jìn)行氧化，得輔Q2(2，3-二甲氧基-5-甲基6-乙異戊二烯基-1，4-苯醌)。
實(shí)施例2輔酶Q3(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-丙異戊二烯基-1，4-苯醌)的制備
1mol 3-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV溶于四氫呋喃中，于-70℃條件下加入1.6mol正丁基鋰攪拌15分鐘，再加入1.2mol二乙基磷酰氯，攪拌2小時(shí)生成化合物磷酸二乙酯2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-芐基)-烯丙基酯V-2。將V-2和0.2mol氰化亞銅·2氯化鋰容于四氫呋喃中，攪拌15分鐘后，將由1.2mol香葉基溴II-2和1.5mol鎂粉在四氫呋喃中于0℃反應(yīng)所生成的格氏試劑II-2加入其中，于-50℃反應(yīng)1小時(shí)生成VI-2，使用0.6mol2，6-二羧基吡啶作催化劑，用硝酸鈰銨進(jìn)行氧化，得輔酶Q3(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-丙異戊二烯基-1，4-苯醌)。
實(shí)施例3輔酶Q5(23-二甲氧基-5-甲基-6-戊異戊二烯基-1，4-苯醌)的制備
1mol醋酸，1mol二環(huán)己基碳二酰胺，0.2mol 4-二甲基氨基吡啶溶于二氯甲烷中，攪拌20分鐘后，將3-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV加入其中，于室溫條件下攪拌2小時(shí)生成化合物乙酸2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-芐基)-烯丙基酯V-3。將V-3和0.2mol氰化亞銅·2氯化鋰溶于四氫呋喃中，攪拌15分鐘后，將由12mol香葉香葉基溴II-3和15mol鎂粉在四氫呋喃中于0℃反應(yīng)所生成的格氏試劑III-3加入其中，于-50℃反應(yīng)1小時(shí)生成VI-3，使用0.7mol 2，6-二羧基吡啶作催化劑，用硝酸鈰銨進(jìn)行氧化，得輔酶Q5(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-戊異戊二烯基-1，4-苯醌)。
實(shí)施例4輔酶Q10(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1，4-苯醌)的制備
1mol醋酸，1mol二環(huán)己基碳二酰胺，0.2mol 4-二甲基氨基吡啶溶于二氯甲烷中，攪拌20分鐘后，將3-甲基1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV加入其中，于室溫條件下攪拌2小時(shí)生成化合物乙酸2-甲基1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-芐基)-烯丙基酯V-4。將V-4和0.2mol氰化亞銅·2氯化鋰溶于四氫呋喃中，攪拌15分鐘后，將由12mol茄尼基溴II-4和1.5mol鎂粉在四氫呋喃中于0℃反應(yīng)所生成的格氏試劑III-4加入其中，于-50℃反應(yīng)1小時(shí)生成VI-4，使用0.8mol2，6-二羧基吡啶作催化劑，用硝酸鈰銨進(jìn)行氧化，得輔酶Q10(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1，4-苯醌)。
權(quán)利要求
1.一種制備輔酶Q類化合物的方法，其特征在于在銅試劑催化條件下將格氏試劑與烯丙基底物偶聯(lián)以合成輔酶Q類化合物，包括下列步驟
a.以化合物I為起始原料，溴化后得到化合物II
其中，m＝1～9；
b.由化合物II與鎂反應(yīng)得格式試劑化合物III
c.化合物IV的烯丙位羥基經(jīng)保護(hù)得到化合物V
其中，Lv為乙酰基，甲磺酰基，或磷?；?；
d.由化合物III與化合物V在銅鹽催化下進(jìn)行偶聯(lián)得到化合物VI該偶聯(lián)反應(yīng)具有區(qū)域特異性和立體特異性，即取代反應(yīng)發(fā)生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物VI中新生成的雙鍵構(gòu)型為反式構(gòu)型；
e.由化合物VI經(jīng)氧化得到化合物VII即輔酶Q類化合物
其中，n＝2～10，n＝m+1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種輔酶Q類化合物的合成方法，其特征在于將化合物VI在硝酸鈰銨和2，6-二羧酸吡啶的存在條件下氧化制得輔酶Q類化合物；反應(yīng)物料比例為化合物VI∶硝酸鈰銨∶2，6-二羧酸吡啶＝1∶2～5∶0.5～1(摩爾比)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種輔酶Q類化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物VI是在銅試劑催化條件下，格氏試劑化合物III和烯丙基底物化合物V進(jìn)行偶聯(lián)而制得；反應(yīng)物料比例為化合物V∶化合物VI∶氰化亞銅·2氯化鋰＝1∶1～2∶0.05～0.5(摩爾比)；反應(yīng)溶劑為乙醚，四氫呋喃或者它們?nèi)我獗壤幕旌先軇环磻?yīng)條件為-70～0℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種輔酶Q類化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的離去基團(tuán)為乙酰氧基，甲磺酰氧基，磷酰氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，3或4所述的一種輔酶Q類化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的離去基團(tuán)為乙酰氧基時(shí)，將化合物IV和乙酸在二環(huán)己基碳二酰胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下縮合而制得；反應(yīng)物料比例為化合物IV∶乙酸∶二環(huán)己基碳二酰胺∶4-二甲基氨基吡啶＝1∶1.0～2.0∶1.0～2.0∶0.2～0.4(摩爾比)；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或氯仿一種或兩種所形成的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，3或4所述的一種輔酶Q類化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的離去基團(tuán)為甲磺酰氧基時(shí)，將化合物IV和甲磺酰氯在三乙胺的存在下縮合而制得；反應(yīng)物料比例為化合物IV∶甲磺酰氯∶三乙胺＝1∶1～1.6∶1～1.6(摩爾比)；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，乙醚或者它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1，3或4所述的一種輔酶Q類化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的離去基團(tuán)為磷酰氧基時(shí)，將化合物IV和磷酰氯在正丁基鋰存在下縮合而制得；反應(yīng)物料比例為化合物IV∶磷酰氯∶正丁基鋰＝1∶1～1.6∶1～1.2(摩爾比)；反應(yīng)溶劑為乙醚，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺一種或兩種形成的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種輔酶Q類化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物III是由化合物II與鎂粉反應(yīng)而制得；反應(yīng)物料比例為化合物II∶鎂粉＝1∶1～1.5(摩爾比)；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，乙醚或者它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?；反?yīng)條件為0～60℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的輔酶Q類化合物合成方法，該方法在銅試劑催化條件下將格氏試劑與烯丙基底物偶聯(lián)合成得到輔酶Q類化合物，其特征在于以化合物I為起始原料，溴化后得到化合物II，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為格氏試劑化合物III；對(duì)化合物IV的烯丙位羥基進(jìn)行保護(hù)得到化合物V，化合物III與化合物V在銅鹽催化下進(jìn)行偶聯(lián)得到化合物VI，該偶聯(lián)反應(yīng)具有區(qū)域特異性和立體特異性，即取代反應(yīng)發(fā)生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物VI中新生成的雙鍵構(gòu)型為反式構(gòu)型；化合物VI經(jīng)氧化得到化合物VII即輔酶Q類化合物。
文檔編號(hào)C07C50/00GK101148403SQ20061015293
公開(kāi)日2008年3月26日 申請(qǐng)日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日
發(fā)明者昱 趙, 峰 汪, 蔣翔銳, 驊 白 申請(qǐng)人:浙江海正天華新藥研發(fā)有限公司