專利名稱:格氏試劑偶聯(lián)法合成輔酶q的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種用格氏試劑偶聯(lián)法合成輔酶Q10方法。
背景技術:
輔酶Q10(可簡稱為Co Q10,如果包括同系物時,則簡稱為Co Q,IUPAC-IUB-CBN名稱為Ubiquinone-10,藥品名稱為Ubibecarenone),最初是由牛的心肌線粒體中分離得到。存在于以人類為主的許多高級動植物線粒體的內膜中,是組成呼吸鏈的必要成分。人在20歲時,體內輔酶Q10達到最高值,20歲以后逐漸降低。目前市場上需要質優(yōu)、價廉、能工業(yè)化生產的輔酶Q10產品。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于發(fā)明一種通過母環(huán)與側鏈反應直接形成輔酶Q10的前體,再經兩步反應得到目標產物輔酶Q10。采用鹵代Q0醌氫的衍生物化合物I為起始物,與金屬鎂反應制成相應的格氏試劑,再與癸異戊二烯基溴起反應得化合物II,化合物II經脫保護得化合物III,化合物III經氧化后得到輔酶Q10。
本發(fā)明格氏試劑偶聯(lián)合成輔酶Q10的方法是通過下列步驟完成的采用鹵代Q0醌氫的衍生物化合物I為起始物,與金屬鎂反應制成相應的格氏試劑,再與癸異戊二烯基溴起反應,偶聯(lián)產物化合物II經脫保護及氧化后得到輔酶Q10。用化合物I(2,3-二甲氧基-5-溴代-6-甲基-1,4-苯二酚醚)制備格氏試劑,反應物料比例為化合物I∶鎂=1∶1.25~1.50(摩爾比);反應溶劑四氫呋喃、苯、甲苯及混合溶劑;反應溫度40~120℃ R=R=CH2OCH3,或R=R=CH2OphR=CH3
A、偶聯(lián)反應的條件化合物料比化合物I的格氏試劑∶癸異戊二烯基溴=1.1~2.0∶1(摩爾比);溶劑四氫呋喃、苯或者甲苯;反應溫度30~80℃;反應催化劑碘化亞銅,溴化亞銅;反應時間1~2h;反應收率70~80%,獲得偶聯(lián)產物為化合物II(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚醚) R=R=CH2OCH3,或R=R=CH2OphR=CH3B、偶聯(lián)產物化合物II(2,3-二甲氧基-5-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚醚)用濃鹽酸脫保護后得到化合物III(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚), 化合物III(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚),再經過氯化鐵或硝酸鈰銨氧化就得到了輔酶Q10(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯醌)。
本發(fā)明專利具有步驟簡捷,可降低成本及提高收率的優(yōu)點,是一種新的用格氏試劑偶聯(lián)法合成輔酶Q10方法。
具體實施例方式
實施例1、取36g化合物I及2.5g鎂屑加入150ml無水四氫呋喃,攪拌下加熱回流至鎂屑基本溶完。再加入2g碘化亞銅,70g癸異戊二烯基溴,攪拌10分鐘后,加入500ml水,用石油醚萃取3次,合并萃取液后蒸干溶劑,得到化合物II粗品92g?;衔颕I經濃鹽酸去保護后,得到化合物III84g。將此84g化合物III加在含150g硝酸鈰銨的四氫呋喃/水的混合溶液(THF∶H2O=10∶1)500ml中。50℃下攪拌反應30分鐘后加水1000ml,再用石油醚萃取3次,合并萃取液并蒸干溶劑。粗產品經柱層析分離純化,得到熔點為49℃的輔酶Q10產品68g。
實施例2、取36g化合物I及2.5g鎂屑加入150ml苯,攪拌下加熱回流至鎂屑基本溶完。再加入2g碘化亞銅,70g癸異戊二烯基溴,攪拌10分鐘后,加入500ml水,用石油醚萃取3次,合并萃取液后蒸干溶劑,得到化合物II粗品88g?;衔颕I經濃鹽酸去保護后,得到化合物III80g。將此80g化合物III加在含100g硝酸鈰銨的四氫呋喃/水的混合溶液(THF∶H2O=10∶1)500ml中。50℃下攪拌反應30分鐘后加水1000ml,再用石油醚萃取3次,合并萃取液并蒸干溶劑。粗產品柱層析分離純化,得到熔點為49℃的輔酶Q10產品62g。
實施例3.取36g化合物I及2.5g鎂屑加入150ml無水四氫呋喃及苯的混合溶劑(1∶1),攪拌下加熱回流至鎂屑基本溶完。再加入2g碘化亞銅,70g癸異戊二烯基溴,攪拌10分鐘后,加入500ml水,用石油醚萃取3次,合并萃取液后蒸干溶劑,得到化合物II粗品90g?;衔颕I經濃鹽酸去保護后,得到化合物III82g。將此82g化合物III加在含35g氯化鐵的四氫呋喃/水的混合溶液(THF∶H2O=5∶1)500ml中。50℃下攪拌反應30分鐘后加水1000ml,再用石油醚萃取3次,合并萃取液并蒸干溶劑。粗產品柱層析分離純化,得到熔點為49℃的輔酶Q10產品64g。
權利要求
1.一種格氏試劑偶聯(lián)合成輔酶Q10的方法,其特征在于采用鹵代Q0醌氫的衍生物化合物I為起始物,與金屬鎂反應制成相應的格氏試劑,再與癸異戊二烯基溴起反應,偶聯(lián)產物化合物II經脫保護及氧化后得到輔酶Q10。
2.根據權利要求1所述的格氏試劑偶聯(lián)合成輔酶Q10的方法,其特征在于用化合物I(2,3-二甲氧基-5-溴代-6-甲基-1,4-苯二酚醚)制備格氏試劑,反應物料比例為化合物I∶鎂=1∶1.25~1.50(摩爾比);反應溶劑四氫呋喃、苯、甲苯及混合溶劑;反應溫度40~120℃ R=R=CH2OCH3,或R=R=CH2OphR=CH3A、偶聯(lián)反應的條件化合物料比化合物I的格氏試劑∶癸異戊二烯基溴=1.1~2.0∶1(摩爾比);溶劑四氫呋喃、苯或者甲苯;反應溫度30~80℃;反應催化劑碘化亞銅,溴化亞銅;反應時間1~2h;反應收率70~80%,獲得偶聯(lián)產物為化合物II(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚醚) R=R=CH2OCH3,或R=R=CH2OphR=CH3B、偶聯(lián)產物化合物II(2,3-二甲氧基-5-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚醚)用濃鹽酸脫保護后得到化合物III(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚), 化合物III(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯二酚),再經過氯化鐵或硝酸鈰銨氧化就得到了輔酶Q10(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1,4-苯醌)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用格氏試劑偶聯(lián)法合成輔酶Q
文檔編號C12N9/00GK1609207SQ200410079508
公開日2005年4月27日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權日2004年10月14日
發(fā)明者李全, 古昆, 馬震 申請人:昆明韜輝生物工貿有限責任公司