專利名稱：用于抑制人硬脂酰CoA去飽和酶的吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及硬脂酰CoA去飽和酶抑制劑領(lǐng)域，以及這類化合物在治療和/或預(yù)防多種人類疾病中的用途，所述硬脂酰CoA去飽和酶抑制劑例如是雜環(huán)衍生物，所述人類疾病包括由硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選由SCD1介導(dǎo)的疾病，尤其是與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等疾病。
背景技術(shù)：
?；ワ柡兔复呋瘉?lái)自飲食來(lái)源或肝臟中從頭合成的脂肪酸中雙鍵的形成。哺乳動(dòng)物合成至少三種不同鏈長(zhǎng)特異性的脂肪酸去飽和酶，該脂肪酸去飽和酶可催化在δ-9、δ-6及δ-5位置上雙鍵的引入。硬脂酰CoA去飽和酶(SCDs)在飽和脂肪酸的C9-C10位置上引入雙鍵。優(yōu)選的底物為棕櫚酰基CoA(16:0)及硬脂?；鵆oA(18:0)，其可分別轉(zhuǎn)化成棕櫚油?；鵆oA(16:1)及油?；鵆oA(18:1)。所得單不飽和脂肪酸為用于并入磷脂質(zhì)、甘油三酯及膽固醇酯的底物。
已克隆出許多哺乳動(dòng)物的SCD基因。例如，已經(jīng)從大鼠中克隆出二種基因(SCD1、SCD2)，且已經(jīng)從小鼠分離出四種SCD基因(SCD1、2、3和4)。雖然自1970年代就已知了SCD在大鼠及小鼠中的基本生物化學(xué)作用(Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但僅在最近才發(fā)現(xiàn)與人類疾病過(guò)程有直接關(guān)聯(lián)。
已經(jīng)在人類中表征出了單一的SCD基因，即SCD1。Brownlie等人的PCT公開(kāi)專利申請(qǐng)WO 01/62954中描述了SCD1，本文將其公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。最近已鑒別出了第二種人SCD同工酶，且因?yàn)槠渑c其它的小鼠或大鼠同工酶具有很少的序列同源性，因此將其命名為人SCD5或hSCD5(PCT公開(kāi)專利申請(qǐng)WO 02/26944，本文將其全文引入作為參考)。
迄今為止，特異性抑制或調(diào)節(jié)SCD活性的為小分子的類似藥物的化合物是未知的。某些長(zhǎng)鏈烴在過(guò)去已被用來(lái)研究SCD活性。已知的實(shí)例包括硫代脂肪酸、環(huán)丙烯類脂肪酸及某些共軛亞油酸異構(gòu)體。特別地，認(rèn)為順-12，反-10共軛亞油酸抑制SCD酶活性并降低SCD1 mRNA的豐度，而順-9，反-11共軛亞油酸則不能。還已知環(huán)丙烯類脂肪酸，諸如在蘋(píng)婆籽及棉花籽中發(fā)現(xiàn)的環(huán)丙烯類脂肪酸抑制SCD活性。例如，蘋(píng)婆酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)及錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分別為在其C9-C10位置上具有環(huán)丙烯環(huán)的蘋(píng)婆?；舅岷湾\葵酰基脂肪酸的C8和C16衍生物。認(rèn)為這些試劑可通過(guò)與酶的直接相互作用來(lái)抑制SCD酶活性，從而抑制δ-9去飽和作用?？梢种芐CD活性的其它試劑包括硫代脂肪酸，如9-硫代硬脂酸(也被稱為8-壬基硫代辛酸)及其它具有sulfxoy部分的脂肪酸。
這些已知的δ-9去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑不能用于治療與SCD1生物活性相關(guān)的疾病和病癥。已知的SCD抑制劑化合物對(duì)SCD或δ-9去飽和酶均不具有選擇性，因?yàn)槠溥€抑制其它去飽和酶和酶。硫代脂肪酸、共軛亞油酸及環(huán)丙烯脂肪酸(錦葵酸及蘋(píng)婆酸)既不能在合理的生理劑量下使用，也不是SCD1生物活性的特異性抑制劑，反而它們卻顯示出對(duì)其它去飽和酶的交叉抑制作用，尤其是環(huán)丙烯脂肪酸對(duì)δ-5及δ-6去飽和酶的交叉抑制作用。
缺乏SCD酶活性的小分子抑制劑是主要的科學(xué)及醫(yī)學(xué)挫折，因?yàn)槟壳耙胱⒛康淖C據(jù)表明SCD活性直接涉及普遍的人類疾病過(guò)程例如參見(jiàn)Attie，A.D.等人的“Relationship between stearoyl-CoAdesaturate activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia(人類和小鼠高甘油三酯血癥中硬脂酰CoA去飽和酶活性和血漿甘油三酯間的關(guān)系)”，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.等人的“Role for stearoyl-CoA desaturate-1 inleptin-mediated weight loss(硬脂酰CoA去飽和酶-1在瘦素介導(dǎo)的體重減輕中的作用)”，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3；Ntambi，J.M.等人的“Loss of stearoyl-CoA desaturate-1 function protectsmice against adiposity(硬脂酰CoA去飽和酶-1功能的喪失保護(hù)小鼠免于肥胖)”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11 482-6。
本發(fā)明通過(guò)提供可用于調(diào)節(jié)SCD活性并調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，尤其是血漿脂質(zhì)水平的一類新化合物解決了上述問(wèn)題，所述化合物可用于治療SCD介導(dǎo)的疾病，如與血脂異常相關(guān)的疾病以及脂質(zhì)代謝紊亂，尤其治療是與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)硬脂酰CoA去飽和酶活性的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明還涵蓋了使用這類衍生物調(diào)節(jié)硬脂酰CoA去飽和酶活性的方法及包含這類衍生物的藥物組合物。
因此，一方面，本發(fā)明提供了通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨(dú)立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨(dú)立地為N或C(R10)；L和M均獨(dú)立地為-N＝或-C(R4)＝，前提是當(dāng)G為-C(R4)＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-C(R4)＝，且當(dāng)G為-N＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-N＝；V為化學(xué)鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學(xué)鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的環(huán)可彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的環(huán)可彼此稠合；每一R4獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團(tuán)，前提是當(dāng)V為-C(O)-時(shí)，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團(tuán)，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學(xué)鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的，優(yōu)選為人的SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中該方法包括將治療有效劑量的上述本發(fā)明化合物對(duì)需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防和/或診斷與SCD生物活性相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的化合物或藥物組合物，所述疾病或疾病狀態(tài)例如為包括心血管病癥和/或代謝綜合征(包括血脂異常、胰島素抵抗及肥胖癥)在內(nèi)的疾病。
另一方面，本發(fā)明為具有升高的脂質(zhì)水平的患者提供預(yù)防或治療與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，該脂質(zhì)水平例如為血漿脂質(zhì)水平，尤其為升高的甘油三酯或膽固醇水平，所述方法包括將治療或預(yù)防有效劑量的本文公開(kāi)的組合物對(duì)所述患者給藥。本發(fā)明還涉及具有降低動(dòng)物脂質(zhì)水平，尤其是甘油三酯及膽固醇水平的治療能力的新化合物。
另一方面，本發(fā)明提供包含前述的本發(fā)明化合物和藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在藥物可接受的載體中含有一定量的本發(fā)明化合物的藥物組合物，該量為當(dāng)對(duì)動(dòng)物，優(yōu)選對(duì)哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選對(duì)人類患者給藥時(shí)，有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在這種組合物的實(shí)施方案中，所述患者在所述化合物給藥前以及所述化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在之前，該患者已經(jīng)具有升高的脂質(zhì)水平，如升高的血漿甘油三酯或膽固醇。
另一方面，本發(fā)明提供了治療患有硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的患者或預(yù)防患者發(fā)展為硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，該方法包括將治療有效劑量的化合物對(duì)患有該疾病或疾病狀態(tài)的患者或處于患有該疾病或疾病狀態(tài)危險(xiǎn)之中的患者給藥，該化合物在對(duì)所述患者給藥時(shí)，抑制SCD活性。
另一方面，本發(fā)明提供了使用由本文公開(kāi)的方法鑒別的化合物來(lái)治療涉及脂質(zhì)代謝的一系列疾病的方法。因此，本文公開(kāi)了基于篩選分析的具有所述活性的一系列化合物，該篩選分析用于從測(cè)試化合物庫(kù)中鑒定出調(diào)節(jié)所述SCD的生物活性且可用于治療與脂質(zhì)的血清水平相關(guān)的人類疾病或疾病狀態(tài)的治療劑，所述脂質(zhì)例如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或總膽固醇。
應(yīng)了解與通式(I)化合物相關(guān)的本發(fā)明范圍并不旨在涵蓋已知化合物，該化合物包括但不限于以下公開(kāi)中公開(kāi)的和/或要求保護(hù)的任何特定化合物PCT公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 2005/040109；PCT公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 2005/021548；美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0130989；PCT公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 03/045921和WO 03/075929；PCT公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 01/096327；以及歐洲公開(kāi)的專利申請(qǐng)1 156 045。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明定義由表明在指定化學(xué)基團(tuán)中發(fā)現(xiàn)的碳原子總數(shù)的簡(jiǎn)化符號(hào)在前面標(biāo)示本文中命名的某些化學(xué)基團(tuán)。例如，C7-C12烷基描述具有總數(shù)為7至12個(gè)碳原子的如下定義的烷基，以及C4-C12環(huán)烴基烷基描述具有總數(shù)為4至12個(gè)碳原子的如下定義的環(huán)烴基烷基。簡(jiǎn)化符號(hào)中的碳原子總數(shù)不包括可能存在于所述基團(tuán)的取代基中的碳。
因此，除非另有相反的說(shuō)明，否則說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中所用的如下術(shù)語(yǔ)具有如下的含意“甲氧基”指-OCH3基。
“氰基”指-CN基。
“硝基”指-NO2基。
“三氟甲基”指-CF3基。
“氧代”指＝O取代基。
“硫代”指＝S取代基。
“烷基”指直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，所述烴鏈基團(tuán)僅由碳和氫原子組成、不含不飽和，具有1至12個(gè)碳原子，優(yōu)選1至8個(gè)碳原子或1至6個(gè)碳原子，且通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。除非說(shuō)明書(shū)中另有明確說(shuō)明，烷基可被如下基團(tuán)之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基(被一或多個(gè)選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)任意取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中除非另有說(shuō)明，每一上述取代基是未取代的。
“C1-C3烷基”指含有1至3個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C1-C3烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C1-C6烷基”指含有1至6個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C1-C6烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C1-C12烷基”指含有1至12個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C1-C12烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C2-C6烷基”指含有2至6個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C2-C6烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C3-C6烷基”指含有3至6個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C3-C6烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C3-C12烷基”指含有3至12個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C3-C12烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C6-C12烷基”指含有6至12個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C6-C12烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C7-C12烷基”指含有7至12個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C7-C12烷基可以如對(duì)烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“烯基”指僅由碳和氫原子組成、含有至少一個(gè)雙鍵、具有2至12個(gè)碳原子、優(yōu)選2至8個(gè)碳原子且通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等等。除非說(shuō)明書(shū)中另有明確說(shuō)明，烯基可已被如下基團(tuán)之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
“C3-C12烯基”指含有3至12個(gè)碳原子的上述定義的烯基。C3-C12烯基可以如對(duì)烯基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C2-C12烯基”指含有2至12個(gè)碳原子的上述定義的烯基。C2-C12烯基可以如對(duì)烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“亞烷基”及“亞烷基鏈”指僅由碳和氫組成、不含不飽和且具有1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至8個(gè)碳原子、將分子的其余部分與基團(tuán)相連接的直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等等。亞烷基鏈可以通過(guò)該鏈中的一個(gè)碳或通過(guò)該鏈中的任意二個(gè)碳與分子的其余部分和基團(tuán)連接。亞烷基鏈可以被如下基團(tuán)之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基(被一或多個(gè)選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)任意取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中除非另有說(shuō)明，每一上述取代基是未取代的。
“亞烯基”及“亞烯基鏈”指僅由碳及氫組成、含有至少一個(gè)雙鍵、且具有2至12個(gè)碳原子、將分子的其余部分與基團(tuán)相連接的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈，例如亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯基等等。亞烯基鏈可通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接以及可通過(guò)雙鍵或單鍵與所述基團(tuán)連接。亞烷基鏈與分子的其余部分的連接點(diǎn)以及其與基團(tuán)殘基的連接點(diǎn)可以是通過(guò)鏈中的一個(gè)碳或任二個(gè)碳。亞烯基鏈可已被如下基團(tuán)之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基(被一或多個(gè)選自鹵基或鹵代烷基的基團(tuán)任意取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中除非另有說(shuō)明，每一上述取代基是未取代的。
“亞烷基橋”指僅由碳和氫組成、不含不飽和且具有1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選具有1至8個(gè)碳原子、連接相同環(huán)結(jié)構(gòu)的兩個(gè)不同碳的直鏈或支鏈的二價(jià)烴橋，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等等。亞烷基橋可連接所述環(huán)結(jié)構(gòu)中的任意兩個(gè)碳。
“烷氧基”指通式-ORa的基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基。烷氧基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C1-C6烷氧基”指含有1至6個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基。C1-C6烷氧基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C1-C12烷氧基”指含有1至12個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基。C1-C12烷氧基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C3-C12烷氧基”指含有3至12個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基。C3-C12烷氧基的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“烷氧基烷基”指通式-Ra-O-Ra的基團(tuán)，其中每一Ra獨(dú)立地為上述定義的烷基。氧原子可與任一烷基基團(tuán)中的任意碳成鍵。烷氧基烷基基團(tuán)的每一烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C2-C12烷氧基烷基”指含2至12個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團(tuán)。C2-C12烷氧基烷基基團(tuán)的每一烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C3烷氧基烷基”指含3個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團(tuán)。C3烷氧基烷基基團(tuán)的每一烷基部分可以如對(duì)上述烷基基團(tuán)所定義的那樣被任意取代。
“C3-C12烷氧基烷基”指含有3至12個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團(tuán)。C3-C12烷氧基烷基基團(tuán)的每一烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“烷基磺?；敝竿ㄊ?S(O)2Ra基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基。烷基磺?；鶊F(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C1-C6烷基磺酰基”指具有1至6個(gè)碳原子的上述定義的烷基磺?；鶊F(tuán)。C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)可以如對(duì)烷基磺酰基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“芳基”指僅由氫和碳組成、且含6至19個(gè)碳原子、優(yōu)選6至10個(gè)碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以是部分飽和或完全飽和。芳基包括但不限于諸如芴基、苯基及萘基的基團(tuán)。除非說(shuō)明書(shū)中另有明確說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“芳基”或前綴“芳-(ar-)”(如“芳烷基”)指包括被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的芳基基團(tuán)，所述取代基選自烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨(dú)立地為化學(xué)鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及每一R16為烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
“芳烷基”指通式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基且Rb為上述定義的一個(gè)或多個(gè)芳基基團(tuán)，例如芐基、二苯基甲基等等。芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以如對(duì)芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C7-C12芳烷基”指含有7至12個(gè)碳原子的上述定義的芳烷基基團(tuán)。C7-C12芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以如對(duì)芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。C7-C12芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C7-C19芳烷基”指含有7至19個(gè)碳原子的上述定義的芳烷基基團(tuán)。C7-C19芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以如對(duì)芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。C7-C19芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C13-C19芳烷基”指含有13至19個(gè)碳原子的上述定義的芳烷基基團(tuán)。C13-C19芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以如對(duì)芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。C13-C19芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“芳烯基”指通式-RcRb的基團(tuán)，其中Rc為上述定義的烯基且Rb為上述定義的一個(gè)或多個(gè)芳基，其可如上所述被任意取代。芳烯基基團(tuán)的芳基部分可以如對(duì)芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。芳烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對(duì)烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“芳氧基”指通式-ORb的基團(tuán)，其中Rb為上述定義的芳基。芳氧基基團(tuán)的芳基部分可以如上述定義那樣被任意取代。
“芳基-C1-C6烷基”指通式-Rh-Ri的基團(tuán)，其中Rh為具有1至6個(gè)碳的無(wú)支鏈的烷基基團(tuán)，以及Ri為與該烷基基團(tuán)的末端碳原子連接的芳基基團(tuán)。
“環(huán)烴基”指僅由碳和氫原子組成、具有3至15個(gè)碳原子、優(yōu)選具有3至1 2個(gè)碳原子、且為飽和或不飽和、通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接的穩(wěn)定非芳香族單環(huán)或雙環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)癸基(decalinyl)等等。除非說(shuō)明書(shū)中明確說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“環(huán)烴基”指包括被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烴基，該取代基選自烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨(dú)立地為化學(xué)鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及每一R16為烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
“C3-C6環(huán)烴基”指具有3至6個(gè)碳原子的上述定義的環(huán)烴基。C3-C6環(huán)烴基基團(tuán)可以如對(duì)環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C3-C12環(huán)烴基”指具有3至12個(gè)碳原子的上述定義的環(huán)烴基。C3-C12環(huán)烴基基團(tuán)可以如對(duì)環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“環(huán)烴基烷基”指通式-RaRd基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基基團(tuán)，且Rd為上述定義的環(huán)烴基基團(tuán)。環(huán)烴基烷基基團(tuán)的環(huán)烴基部分可以如對(duì)環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。環(huán)烴基烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C4-C12環(huán)烴基烷基”指具有4至12個(gè)碳原子的上述定義的環(huán)烴基烷基基團(tuán)。C4-C12環(huán)烴基烷基基團(tuán)可以如對(duì)環(huán)烴基烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“鹵素”指溴、氯、氟或碘。
“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)上述定義的鹵素基團(tuán)取代的上述定義的烷基基團(tuán)，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。鹵代烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“鹵代烯基”指被一個(gè)或多個(gè)上述定義的鹵素基團(tuán)取代的上述定義的烯基基團(tuán)，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等等。鹵代烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對(duì)烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“雜環(huán)基”指由碳原子和1至5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3至18元非芳香族環(huán)基團(tuán)。為了本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可包括稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系，且所述雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；且雜環(huán)基基團(tuán)可以部分飽和或全部飽和。這類雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于二氧環(huán)戊基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-硫代嗎啉基。除非說(shuō)明書(shū)中另有明確說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指包括被一或多個(gè)取代基任意取代的上述定義的雜環(huán)基，該取代基選自烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨(dú)立地為化學(xué)鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及每一R16為烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
“C3-C12雜環(huán)基”指具有3至12個(gè)碳的上述定義的雜環(huán)基。C3-C12雜環(huán)基可以如對(duì)雜環(huán)基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“雜環(huán)基烷基”指通式-RaRe基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基基團(tuán)且Re為上述定義的雜環(huán)基基團(tuán)，且如果雜環(huán)基為含氮的雜環(huán)基，則該雜環(huán)基可在該氮原子處與烷基基團(tuán)連接。雜環(huán)基烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。雜環(huán)基烷基基團(tuán)的雜環(huán)基部分可以如對(duì)雜環(huán)基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C3-C12雜環(huán)基烷基”指具有3至12個(gè)碳的上述定義的雜環(huán)基烷基。C3-C12雜環(huán)基烷基基團(tuán)可以如對(duì)雜環(huán)基烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“雜芳基”指由碳原子和1至5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的5至18元芳環(huán)基團(tuán)。為了本發(fā)明的目的，所述雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可包括稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系；且雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。實(shí)例包括但不限于氮雜?；?、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜?；f唑基、環(huán)氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基。除非說(shuō)明書(shū)中另有明確說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“雜芳基”旨在包括被一或多個(gè)取代基任意取代的上述定義的雜芳基基團(tuán)，該取代基選自烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨(dú)立地為化學(xué)鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；且每一R16為烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
“C1-C12雜芳基”指具有1至12個(gè)碳原子的上述定義的雜芳基。C1-C12雜芳基基團(tuán)可以如對(duì)雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C5-C12雜芳基”指具有5至12個(gè)碳原子的上述定義的雜芳基。C5-C12雜芳基可以如對(duì)雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“雜芳基烷基”指通式-RaRf基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基，且Rf為上述定義的雜芳基。雜芳基烷基基團(tuán)的雜芳基部分可以如對(duì)雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。雜芳基烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C3-C12雜芳基烷基”指具有3至12個(gè)碳原子的上述定義的雜芳基烷基。C3-C12雜芳基烷基基團(tuán)可以如對(duì)雜芳基烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“雜芳基環(huán)烴基”指通式-RdRf基團(tuán)，其中Rd為上述定義的環(huán)烴基基團(tuán)，且Rf為上述定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基環(huán)烴基基團(tuán)的環(huán)烴基部分可以如對(duì)環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。雜芳基環(huán)烴基基團(tuán)的雜芳基部分可以如對(duì)雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“雜芳基烯基”指通式-RbRf基碳，其中Rb為上述定義的烯基基團(tuán)，且Rf為上述定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基烯基基團(tuán)的雜芳基部分可以如對(duì)雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。雜芳基烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對(duì)烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“羥烷基”指通式-Ra-OH基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基。羥基可在該烷基基團(tuán)內(nèi)的任一碳上與該烷基連接。羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C2-C12羥烷基”指含有2至12個(gè)碳原子的上述定義的羥烷基基團(tuán)。C2-C12羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C3-C12羥烷基”指含有3至12個(gè)碳原子的上述定義的羥烷基基團(tuán)。C3-C12羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C7-C12羥烷基”指含有7至12個(gè)碳原子的上述定義的羥烷基基團(tuán)。C7-C12羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“羥烯基”指通式-Rc-OH基團(tuán)，其中Rc為上述定義的烯基。羥基可以在該烯基基團(tuán)內(nèi)的任一碳上與該烯基連接。羥烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對(duì)烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C2-C12羥烯基”指含有2至12個(gè)碳原子的上述定義的羥烯基。C2-C12羥烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對(duì)烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C3-C12羥烯基”指含有3至12個(gè)碳原子的上述定義的羥烯基。C3-C12羥烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對(duì)烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“羥基-C1-C6-烷基”指通式-Rh-OH基團(tuán)，其中Rh為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈烷基，且羥基與末端碳原子連接。
“三鹵代烷基”指被三個(gè)上述定義的鹵素基團(tuán)取代的上述定義的烷基基團(tuán)，例如三氟甲基。三鹵代烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對(duì)烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C1-C6三鹵代烷基”指具有1至6個(gè)碳原子的上述定義的三鹵代烷基。C1-C6三鹵代烷基可以如對(duì)三鹵代烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“三鹵代烷氧基”指通式-ORg基團(tuán)，其中Rg為上述定義的三鹵代烷基。三鹵代烷氧基基團(tuán)的三鹵代烷基部分可以如對(duì)三鹵代烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“C1-C6三鹵代烷氧基”指具有1至6個(gè)碳原子的上述定義的三鹵代烷氧基基團(tuán)。C1-C6三鹵代烷氧基基團(tuán)可以如對(duì)三鹵代烷氧基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。
“多環(huán)結(jié)構(gòu)”指包含2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)體系，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自上述定義的環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。每一環(huán)烴基可以如對(duì)環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。每一芳基可以如對(duì)芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。每一雜環(huán)基可以如對(duì)雜環(huán)基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。每一雜芳基可以如對(duì)雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任意取代。所述環(huán)可通過(guò)化學(xué)鍵與其它環(huán)連接，或者部分或所有環(huán)可彼此稠合。實(shí)例包括但不限于被芳基基團(tuán)取代的環(huán)烴基基團(tuán)；被芳基基團(tuán)取代的環(huán)烴基基團(tuán)，該芳基基團(tuán)依次被另一芳基基團(tuán)取代；等等。
“前藥”指可在生理?xiàng)l件下或通過(guò)溶劑分解作用轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語(yǔ)“前藥”指藥物可接受的本發(fā)明化合物的代謝前體。在對(duì)需要該前藥的個(gè)體給藥時(shí)，前藥可以是無(wú)活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生本發(fā)明的母體化合物，例如通過(guò)在血液中的水解作用被快速轉(zhuǎn)化。前藥化合物通常在哺乳動(dòng)物生物體中提供關(guān)于溶解度、組織相容性或延釋的優(yōu)點(diǎn)(參見(jiàn)Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前藥的設(shè)計(jì))(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
在Higuchi，T.，等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前藥作為新穎的輸送系統(tǒng))，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design(醫(yī)藥設(shè)計(jì)中的生物可逆載體)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987年中提供了有關(guān)前藥的討論，本文將二者的全文引入作為參考。
術(shù)語(yǔ)“前藥”還旨在包括當(dāng)將該前藥對(duì)哺乳動(dòng)物個(gè)體給藥時(shí)，在體內(nèi)釋放出本發(fā)明的活性化合物的任何共價(jià)鍵結(jié)合的載體。通過(guò)以這樣一種方式修飾本發(fā)明化合物中存在的官能團(tuán)來(lái)制備本發(fā)明化合物的前藥，該方式為這種修飾或者以常規(guī)操作或者在體內(nèi)被裂解為本發(fā)明的母體化合物。前藥包含本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基基團(tuán)與任意基團(tuán)成鍵，在將本發(fā)明化合物的前藥對(duì)哺乳動(dòng)物給體給藥時(shí)，所述成鍵的基團(tuán)裂解以分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基。前藥的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物中醇或胺官能團(tuán)的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”旨在表示化合物足夠穩(wěn)定以便能夠從反應(yīng)混合物中分離出有用程度的純度，并組方為有效治療劑。
“哺乳動(dòng)物”包含人類和家畜，如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔等。
“任意的”或“任意地”指隨后敘述的狀況可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)，且該敘述包括所述事件或情形出現(xiàn)的情況及不會(huì)出現(xiàn)的情況。例如，“任意取代的芳基”指所述芳基可能被取代或可能不被取代，且該敘述包括取代的芳基基團(tuán)和未取代的芳基基團(tuán)。
“藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于已經(jīng)被美國(guó)食品藥物管理局認(rèn)可在人類或家畜中使用的可接受的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、味道增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“藥物可接受的鹽”包括酸加合鹽及堿加合鹽。
“藥物可接受的酸加合鹽”指保持游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述酸加合鹽在生物學(xué)或其它方面是合適的并且是使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)形成的，無(wú)機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羥乙酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“藥物可接受的堿加合鹽”指保持游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述堿加合鹽在生物學(xué)或其它方面是合適的。向游離酸中加入無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿來(lái)制備這些鹽。由無(wú)機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣合鎂鹽。由有機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的鹽、包括天然存在的取代的胺在內(nèi)的取代的胺的鹽、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、芐胺(benethamine)、苯乙二胺(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂等等的鹽。特別優(yōu)選的有機(jī)堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
結(jié)晶化通常會(huì)產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指包含帶有一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物分子的聚集體。所述溶劑可為水，在這種情況下所述溶劑化物為水合物?；蛘?，所述溶劑可能為有機(jī)溶劑。因此，本發(fā)明化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等等，以及相應(yīng)的溶劑化形式存在。本發(fā)明的化合物可為真正的溶劑化物，但在其它情況下，本發(fā)明的化合物可以僅保留不定的水或?yàn)樗湍承┎欢ㄈ軇┑幕旌衔铩?br> “藥物組合物”指本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域中通常接受的用于將所述生物活性化合物輸送至諸如人等哺乳動(dòng)物體內(nèi)的介質(zhì)所形成的制劑。這類介質(zhì)包括所有藥物可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
“治療有效劑量”指當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，優(yōu)選對(duì)人給藥時(shí)，本發(fā)明所述化合物足以有效治療(如下所定義)哺乳動(dòng)物的，優(yōu)選人的SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的量。根據(jù)所述化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性以及待治療的哺乳動(dòng)物的年齡，組成“治療有效之量”的本發(fā)明化合物的量將會(huì)不同，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其自身知識(shí)和本公開(kāi)可以常規(guī)地確定本發(fā)明化合物的量。
本文所用的“進(jìn)行治療”或“治療”涵蓋了在患有所關(guān)注的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類中治療所關(guān)注的疾病或疾病狀態(tài)，以及包括(i)預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)在哺乳動(dòng)物中發(fā)生，尤其是當(dāng)該哺乳動(dòng)物易感于所述疾病狀態(tài)，但尚未被診斷出患有該疾病狀態(tài)；(ii)抑制所述疾病或疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)展；或(iii)緩解所述疾病或疾病狀態(tài)，即使所述疾病或疾病狀態(tài)消退。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“疾病”及“疾病狀態(tài)”可相互交換使用，或可以是不同的，因?yàn)樘厥獾募膊』蚣膊顟B(tài)可能沒(méi)有已知的致病因子(因此不能用病因?qū)W解決)，因此其不被公認(rèn)為疾病而是為不合適的疾病狀態(tài)或癥狀，其中臨床醫(yī)生已經(jīng)鑒定出或多或少的特異系列癥狀。
本發(fā)明所述化合物或其藥物可接受的鹽可含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，且因此產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體形式，可根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)將其定義成(R)-或(S)-，或?yàn)榘被岬?D)-或(L)-。本發(fā)明旨在包括所有的這類可能的異構(gòu)體，以及其外消旋形式和光學(xué)純形式?？墒褂檬中院铣勺踊蚴中栽噭┲苽湫獾?+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構(gòu)體，或使用諸如采用手性柱的HPLC等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分。當(dāng)本文所述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另有明確說(shuō)明，否則所述化合物旨在包括E和Z幾何異構(gòu)體。同樣的，還旨在包括所有的互變異構(gòu)形式。
“立體異構(gòu)體”指由相同的鍵鍵合的相同原子構(gòu)成的，但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明包括多種立體異構(gòu)體及其混合物，且包括“對(duì)映異構(gòu)體”，對(duì)映異構(gòu)體指分子彼此為不可疊加的鏡像的兩個(gè)立體異構(gòu)體。
“互變異構(gòu)體”指質(zhì)子從分子的一個(gè)原子向同一分子的另一個(gè)原子上移動(dòng)。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。
本文所用的化學(xué)命名原則及結(jié)構(gòu)圖使用且依據(jù)Chemdraw 7.0.1版(可以從Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA獲得)所用的化學(xué)命名特征。對(duì)于本文所用的復(fù)雜的化學(xué)名，在取代基相連接的基團(tuán)前命名該取代基。例如，環(huán)丙基乙基包括具有環(huán)丙基取代基的乙基主鏈?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)圖中，除了某些碳原子被假定鍵合足夠的氫原子以完成配價(jià)以外，所有的鍵都是確定的。
例如，通式(I)化合物，其中x和y為1；G為-C(H)＝，L為-C(H)＝，M為-N＝，J和K均為N；V為-C(O)-，W為-N(H)C(O)-，R4為氫，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均為氫，R2為正己基且R3為2-三氟甲基-5-(正己基)氨基苯基)，即下式化合物 在本文中命名為N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酰胺。
本發(fā)明化合物的某些基團(tuán)在本文中被描述為本發(fā)明化合物的兩個(gè)部分間的連接。例如，在如下通式(I)中 W被描述為例如-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)N(R1)-；且V被描述為例如-C(O)-或-C(S)-。該敘述旨在將與R2基團(tuán)連接的W基團(tuán)描述如下R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-或R2-N(R1)C(O)N(R1)-；且旨在將與R3基團(tuán)連接的V基團(tuán)描述如下-C(O)-R3或-C(S)-R3。換言之，鑒于上述通式(I)，W和V連接基團(tuán)的敘述意味著式系由左邊讀到右邊。
發(fā)明的實(shí)施方案在發(fā)明概述中上述的通式(I)化合物中，一實(shí)施方案是其中J和K均為N的通式(I)化合物，即通式(Ia)化合物 在該組化合物中，亞組化合物是如下化合物，其中x和y均獨(dú)立地為0或1；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨(dú)立地為N或C(R10)；L和M均獨(dú)立為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當(dāng)G為-C(R4)＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-C(R4)＝，以及前提是當(dāng)G為-N＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-N＝；V為化學(xué)鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學(xué)鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-或-C(R1)2-；每一R1獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；每一R4獨(dú)立選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；以及每一R9獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基。
在該亞組化合物中，一套化合物為其中W是-N(R1)C(O)-且V是-C(O)-的化合物。
在該套化合物中，亞套化合物是如下化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R3為被一或多個(gè)取代基任意取代的苯基，該取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6三鹵代烷基、C1-C6三鹵代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R9)2-、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2N(R9)2、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳基環(huán)烴基，但前提是R3不為被任意取代的噻吩基取代的苯基，R4為氫；以及每一R9為氫或C1-C6烷基。
該亞套化合物的特定實(shí)施方案包括但不限于以下化合物N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酰胺；N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酰胺；5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-戊基煙酰胺；以及5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-己基煙酰胺。
在上述該套化合物中，另一亞套化合物是如下化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R2為C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羥烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12羥烯基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基烷基或C3-C12雜芳基烷基；以及R4為氫。該亞套化合物的特定實(shí)施方案包括但不限于N-(3-環(huán)丙基丙基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]異煙酰胺。
在本文下述的反應(yīng)方案、制備和實(shí)施例中公開(kāi)了如何制備發(fā)明概述中所述的和上述的本發(fā)明化合物及其用途。
在一實(shí)施方案，本發(fā)明所述方法涉及通過(guò)將有效劑量的本發(fā)明化合物給藥，治療和/或預(yù)防由硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人SCD(hSCD)介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂，且尤其為與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等等。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有在藥物可接受載體中的一定量的本發(fā)明化合物的藥物組合物，該化合物的量為當(dāng)對(duì)動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類患者給藥時(shí)有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在該組合物的一實(shí)施方案中，在本發(fā)明所述化合物給藥前以及本發(fā)明所述化合物以可有效降低脂質(zhì)水平的量存在之前，患者具有升高的脂質(zhì)水平，如升高的甘油三酯或膽固醇。
本發(fā)明化合物的效用和測(cè)試本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物和使用該化合物及藥物組合物來(lái)治療和/或預(yù)防由硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人SCD(hSCD)介導(dǎo)的疾病的方法，優(yōu)選為與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂，且尤其是與升高的血漿脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等等，通過(guò)將有效劑量的SDC調(diào)節(jié)劑，尤其是抑制劑對(duì)需要這種治療的患者給藥來(lái)實(shí)施該方法。
通常，本發(fā)明提供了治療患有與血脂異常相關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝紊亂的患者或預(yù)防患者發(fā)展為與血脂異常相關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝紊亂的方法，其中動(dòng)物，尤其是人的脂質(zhì)水平超出正常范圍(即不正常的脂質(zhì)水平，如升高的血漿脂質(zhì)水平)，尤其是高于正常水平的水平，優(yōu)選其中所述脂質(zhì)為脂肪酸，如游離的或復(fù)合的脂肪酸、甘油三酯、磷脂或膽固醇，例如其中LDL-膽固醇水平是升高的或HDL-膽固醇水平是降低的，或它們的任意組合，其中所述與脂質(zhì)相關(guān)的疾病狀態(tài)或疾病為SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)，所述方法包括將治療有效劑量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物對(duì)動(dòng)物給藥，例如對(duì)哺乳動(dòng)物，尤其是人類患者給藥，其中該化合物調(diào)節(jié)SCD活性，優(yōu)選調(diào)節(jié)人SCD1的活性。
本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)，優(yōu)選抑制人SCD酶的活性、尤其是人SCD1的活性。
采用下文實(shí)施例6中描述的分析，可確定本發(fā)明化合物在調(diào)節(jié)，尤其抑制SCD活性中的通常值?；蛘?，可以在工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中建立化合物在治療病癥和疾病的通常值，所述工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型用于證明化合物在治療肥胖癥、糖尿病或升高的甘油三酯或膽固醇水平或用于改善葡萄糖耐量的有效性。該模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可以從Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana)得到)，或Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可以從Charles River Laboratories(Montréal，Quebec)得到)。
本發(fā)明的化合物為δ-9去飽和酶的抑制劑且可用于治療人類及其它生物體的疾病及病癥，包括所有那些由異常的δ-9去飽和酶生物活性造成的、或可通過(guò)調(diào)節(jié)δ-9去飽和酶生物活性進(jìn)行改善的人類疾病和病癥。
如本文所定義的，SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)包括但不限于心血管疾病、血脂異常(包括但不限于血清甘油三酯水平紊亂、高甘油三酯血癥、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸脫飽和指數(shù)(例如18∶1/18∶0脂肪酸，或者本文其它處所定義的其它脂肪酸的比例)、膽固醇及總膽固醇、高膽固醇血癥以及膽固醇病癥(包括特征為有缺陷的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的病癥)、家族性混合型高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、腦血管疾病(包括但不限于中風(fēng)、缺血性中風(fēng)及短暫性腦缺血發(fā)作(TIA))、外周血管性疾病以及缺血性視網(wǎng)膜病，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物將提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯水平和及/或降低LDL或非HDL膽固醇水平。
SCD介導(dǎo)疾病或疾病狀態(tài)還包括代謝綜合征(包括但不限于血脂異常、肥胖癥和胰島素抵抗、高血壓、微白蛋白血癥、高尿酸血癥和血液高凝狀態(tài))、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量減低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重異常(包括但不限于肥胖癥、超重、惡病質(zhì)和厭食癥)、體重減輕、體重指數(shù)以及與瘦素相關(guān)的疾病。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療糖尿病和肥胖癥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“代謝綜合征”是用于描述疾病狀態(tài)的公認(rèn)的臨床術(shù)語(yǔ)，該疾病狀態(tài)包括II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、高血壓、肥胖癥、增加的腹圍、高甘油三酯血癥、低HDL、高尿酸血癥、血液高凝狀態(tài)和/或微白蛋白血癥的組合。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括脂肪肝、肝臟脂肪變性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘導(dǎo)的肝炎、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥(erythrohepatic protoporphyria)、鐵超負(fù)荷病癥、遺傳性血色病、肝纖維化、肝硬化、肝癌以及與其相關(guān)的疾病狀態(tài)。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括但不限于原發(fā)性高甘油三酯血癥、續(xù)發(fā)于另一病癥或疾病的高甘油三酯血癥，未知或未指明病因?qū)W的高甘油三酯血癥，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，所述另一病癥或疾病例如高脂蛋白血癥、家族性組織細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥、脂蛋白脂酶缺乏癥、載脂蛋白缺乏(如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)異常的病癥或皮膚病癥，所述皮膚病癥包括但不限于濕疹、痤瘡、牛皮癬、瘢痕瘤瘢痕形成或預(yù)防、與黏膜的產(chǎn)生或諸如單不飽和脂肪酸、蠟酯等黏膜分泌物相關(guān)的疾病。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括炎癥、鼻竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化及月經(jīng)前期綜合征。
SCD介導(dǎo)的疾病或癥狀還包括但不限于癌、瘤形成、惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移、腫瘤(良性或惡性)、致癌作用、肝癌等，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括需要增加瘦體重或精益肌肉量的疾病狀態(tài)，例如需要通過(guò)強(qiáng)健肌肉來(lái)增強(qiáng)性能。本文還包括肌病和脂質(zhì)肌病，如肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(CPT I或CPT II)。該治療可用于人類及畜牧業(yè)，包括對(duì)牛、豬或禽類家畜或任何其它動(dòng)物給藥，以降低甘油三酯的產(chǎn)生和/或提供更加瘦的肉產(chǎn)品和/或更健康的動(dòng)物。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括神經(jīng)學(xué)疾病、精神病學(xué)疾病、多發(fā)性硬化癥、眼疾病以及免疫病癥，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括病毒疾病或病毒感染，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，所述病毒包括但不限于所有的正鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、與SARS相關(guān)的冠狀病毒、披膜病毒(Togaviruses)、微小核糖核酸病毒(Picornaviruses)、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃病毒科、α病毒(披蓋病毒科)，其包括風(fēng)疹病毒、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、辛德比斯病毒、塞姆利基森林病毒、基孔肯亞病毒、歐利翁尼翁-尼翁病毒(O′nyong′nyongvirus)、羅斯河病毒、馬亞羅病毒、α病毒；星狀病毒科，其包括星狀病毒、人類星狀病毒；嵌杯樣病毒科，其包括豬水皰疹病毒、諾沃克病毒、嵌杯樣病毒、牛嵌杯樣病毒、豬嵌杯樣病毒、戊型肝炎；冠狀病毒科，其包括冠狀病毒、SARS病毒、鳥(niǎo)傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人冠狀病毒299E、人冠狀病毒OC43、鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血凝性腦脊髓炎病毒、豬傳染性腸胃炎病毒、大鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯爾尼病毒、布里達(dá)病毒；黃病毒科，其包括丙型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、圣路易斯腦炎病毒、登革熱屬、庚型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠(yuǎn)東蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森林病毒、跳躍病病毒、波瓦桑病毒、鄂木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、伊列烏斯病毒、羅西奧腦炎病毒、Langat病毒、瘟病毒、牛病毒性腹瀉、豬瘟病毒、Rio Bravo屬、Tyuleniy屬、Ntaya屬、烏干達(dá)S屬、Modoc屬；小核糖核酸病毒科，其包括柯薩奇A病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門(mén)戈病毒、ME病毒、人脊髓灰質(zhì)炎病毒1、柯薩奇B病毒；馬鈴薯Y病毒科，其包括馬鈴薯Y病毒、黑麥草花葉病毒、大麥黃化花葉病毒。此外，還可以是由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的或與之相關(guān)的疾病或感染。可治療的病毒感染包括病毒使用RNA中間體作為復(fù)制周期一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外，還可以是由諸如流感冒和副流感病毒等RNA負(fù)鏈病毒引起的或與之相關(guān)的疾病或感染。
本說(shuō)明書(shū)中鑒定出的化合物通過(guò)諸如硬脂酰CoA去飽和酶1(SCD1)等δ-9去飽和酶來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制多種脂肪酸的去飽和作用(例如硬脂酰CoA的C9-C10去飽和作用)。同樣地，這些化合物抑制多種脂肪酸及其下游代謝產(chǎn)物的生成。這可能造成硬脂酰CoA或棕櫚酰CoA及多種脂肪酸的其它上游前體的蓄積，這可能會(huì)造成負(fù)反饋圈，引起脂肪酸代謝全部改變。這些結(jié)果中的任何一種結(jié)果可能最終帶來(lái)由化合物所提供的整體治療益處。
通常，成功的SCD抑制治療劑將滿足部分或全部的以下標(biāo)準(zhǔn)?？诜枚葢?yīng)該等于或大于20％。動(dòng)物模型效能小于約2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，并且目標(biāo)人類劑量為50至250mg/70Kg，但超出該范圍的劑量也是可接受(“mg/Kg”指每千克進(jìn)行給藥個(gè)體體重的毫克化合物)。治療指數(shù)(或毒性劑量與治療劑量之比)應(yīng)大于100。效價(jià)(以IC50值表示)應(yīng)低于10μM，優(yōu)選低于1μM，并且最優(yōu)選低于50nM。IC50(“抑制濃度-50％”)是在SCD生物活性分析中，在特定時(shí)段內(nèi)達(dá)到50％SCD活性抑制所需的化合物量的測(cè)量值。測(cè)定SCD酶活性，優(yōu)選小鼠或人SCD酶活性的任何方法均可用于分析本發(fā)明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分鐘微粒體分析中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出IC50優(yōu)選低于10μM、低于5μM、低于2.5μM、低于1μM、低于750nM、低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM，并且最優(yōu)選低于20nM。本發(fā)明化合物可以顯示可逆抑制作用(即競(jìng)爭(zhēng)性抑制)，且優(yōu)選不抑制其它鐵結(jié)合蛋白。所需給藥優(yōu)選不應(yīng)超過(guò)每天約一次或兩次或不超過(guò)用餐次數(shù)。
使用Brownlie等人在supra.文獻(xiàn)中描述的SCD酶和微粒體分析步驟可以容易地完成本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。當(dāng)在該分析中測(cè)試時(shí)，在測(cè)試化合物的濃度為10μM下，本發(fā)明化合物具有低于50％的剩余SCD活性，優(yōu)選在測(cè)試化合物的濃度為10μM下，具有低于40％的剩余SCD活性，并且更優(yōu)選在測(cè)試化合物的濃度為10μM下具有低于30％的剩余SCD活性，并且甚至更優(yōu)選在測(cè)試化合物的濃度為10μM下具有低于20％的剩余SCD活性，因此表明本發(fā)明化合物為SCD活性的有效抑制劑。
這些結(jié)果為分析測(cè)試化合物和SCD之間的構(gòu)效關(guān)系(SAR)提供了基礎(chǔ)。某些R基團(tuán)傾向于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本領(lǐng)域技術(shù)人員的工具之一，如今可用于鑒別本發(fā)明化合物用做治療劑使用的優(yōu)選實(shí)施方案。
測(cè)試本文公開(kāi)的化合物的其它方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員也是容易得到的。因而，此外，可以在體內(nèi)完成所述接觸。在一這樣的實(shí)施方案中，通過(guò)將所述化學(xué)劑對(duì)患有與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)病癥的動(dòng)物給藥，并且隨后檢測(cè)所述動(dòng)物的血漿甘油三酯水平的變化，從而鑒定可用于治療與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)病癥的治療劑，以完成步驟(a)中所述的接觸。在該實(shí)施方案中，所述動(dòng)物可以是人類，例如患有該病癥并且需要治療所述病癥的人類患者。
在該體內(nèi)方法的特定實(shí)施方案中，所述動(dòng)物的SCD1活性的所述變化是活性降低，優(yōu)選其中所述SCD1調(diào)節(jié)劑基本上不抑制δ-5去飽和酶、δ-6去飽和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
用于化合物評(píng)價(jià)的模型系統(tǒng)可以包括但不限于肝微粒體的使用，例如來(lái)自以高碳水化合物膳食維持的小鼠的肝微粒體，或來(lái)自包括患有肥胖癥的人在內(nèi)的人類供者的肝微粒體。還可以使用無(wú)限增殖細(xì)胞系，例如HepG2(來(lái)自人類肝臟)、MCF-7(來(lái)自人類乳腺癌)以及3T3-L1(來(lái)自小鼠脂細(xì)胞)。還可使用諸如小鼠原代肝細(xì)胞等原代細(xì)胞系以測(cè)試本發(fā)明化合物。當(dāng)使用整個(gè)動(dòng)物時(shí)，也可以使用用作原代肝細(xì)胞源的小鼠，其中所述小鼠以高碳水化合物膳食維持以增加微粒體中的SCD活性和/或提高血漿甘油三酯水平(即18∶1/18∶0之比)；或者可以使用喂食正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。使用針對(duì)高甘油三酯血癥設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)基因小鼠的小鼠模型還可用作小鼠表型組數(shù)據(jù)庫(kù)。兔子和倉(cāng)鼠也可以用作動(dòng)物模型，尤其是表達(dá)CEPT(膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的動(dòng)物模型。
確定本發(fā)明化合物的體內(nèi)有效性的另一合適方法是在所述化合物給藥后通過(guò)測(cè)量個(gè)體的去飽和作用指數(shù)來(lái)間接測(cè)量其對(duì)SCD酶抑制作用的影響。本說(shuō)明書(shū)中使用的“去飽和作用指數(shù)”指產(chǎn)物與來(lái)自給定組織樣品的被測(cè)量的SCD酶底物的比。可以使用三種不同的方程18∶1n-9/18∶0(油酸比硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕櫚油酸比棕櫚酸)；和/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(測(cè)量16∶0去飽作用的全部反應(yīng)產(chǎn)物與16∶0底物的比)來(lái)計(jì)算該指數(shù)。主要在肝臟或血漿甘油三酯中測(cè)量去飽和作用指數(shù)，但也可以在來(lái)自多種組織的其它選定的脂質(zhì)部分中測(cè)量。一般說(shuō)來(lái)，去飽和作用指數(shù)是用于血漿脂質(zhì)譜的工具。
許多人類疾病和病癥是異常的SCD1生物活性的結(jié)果，并且可以通過(guò)使用本發(fā)明的治療劑調(diào)節(jié)SCD1生物活性而獲得改善。
SCD表達(dá)的抑制還可以影響膜磷脂的脂肪酸組成以及甘油三酯和膽固醇酯的產(chǎn)生或水平。磷脂的脂肪酸組成最終決定膜的流動(dòng)性，而對(duì)甘油三酯和膽固醇酯組成的作用會(huì)影響脂蛋白的代謝及肥胖。
在進(jìn)行本發(fā)明的操作中，當(dāng)然可以理解所指的特殊緩沖液、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等并不受限制，而應(yīng)將其理解為包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為在此處討論的特定背景下所關(guān)注的或有價(jià)值的所有相關(guān)的材料。例如，通常可以使用一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基來(lái)代替另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基，并且仍可達(dá)到類似的但不相同的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員具有關(guān)于該體系的足夠的知識(shí)和方法論，因而無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)就能夠進(jìn)行這樣的替代以最佳地實(shí)現(xiàn)使用本文公開(kāi)的方法和操作所達(dá)到的目的。
本發(fā)明的藥物組合物和給藥本發(fā)明還涉及含有本文公開(kāi)的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在藥物可接受載體中含有一定量的本發(fā)明化合物的組合物，所述量為當(dāng)對(duì)動(dòng)物，優(yōu)選對(duì)哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選對(duì)人類患者給藥時(shí)，該化合物有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在該組合物的一實(shí)施方案中，在本發(fā)明所述化合物給藥以及本發(fā)明化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在之前，所述患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇。
本文使用的藥物組合物還含有包括任何合適的稀釋劑或賦形劑在內(nèi)的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括本身并不誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)接受所述組合物的個(gè)體有害的抗體的藥劑，并且可以給藥而不會(huì)有不適當(dāng)?shù)亩拘?。藥物可接受的載體包括但不限于液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇等。REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.current edition)中有藥物可接受的載體、稀釋劑以及其它賦形劑的詳細(xì)討論。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何確定用于治療本文所關(guān)注的疾病和病癥的化合物的適合劑量。通?；趧?dòng)物研究的初步證據(jù)，通過(guò)關(guān)于人類的劑量范圍的研究來(lái)確定治療劑量。劑量必須足以達(dá)到期望的治療效果而又不對(duì)患者造成不期望的副作用。對(duì)于動(dòng)物，優(yōu)選劑量范圍為0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg和2.0mg/Kg，但超出該范圍的劑量仍然是可以接受的。給藥方案可以是每天一次或兩次，但更多或更少的給藥次數(shù)也是令人滿意的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)確定給藥方法(口服、靜脈、吸入、皮下等)、劑型、合適的藥物賦形劑以及與將化合物輸送至需要治療的個(gè)體的相關(guān)的其它物質(zhì)也是熟悉的。
在本發(fā)明的另一用途中，出于對(duì)比目的，可以將本發(fā)明的化合物作為示例性試劑用于體外或體內(nèi)研究，以尋找也可用于治療或預(yù)防本文公開(kāi)的多種疾病的其它化合物。
本發(fā)明化合物的制備應(yīng)當(dāng)理解，在以下說(shuō)明中，只有當(dāng)取代基的組合和/或所述通式的變體可以得到穩(wěn)定的化合物時(shí)，這類取代基的組合和/或所述通式的變體才是允許的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在下所述的方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可能需要被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。這樣的官能團(tuán)包括羥基、氨基、巰基和羧酸。合適的羥基保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等等。合適的氨基、咪基和胍基保護(hù)基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等等。合適的巰基保護(hù)基包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基等。合適的羧酸保護(hù)基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的和本文描述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以引入或除去保護(hù)基。
Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中詳細(xì)地描述了保護(hù)基的用途。所述保護(hù)基還可以是聚合物樹(shù)脂，例如Wang樹(shù)脂或2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，雖然本發(fā)明化合物的這些被保護(hù)的衍生物本身可能不具有藥物活性，但是將其對(duì)哺乳動(dòng)物給藥并且隨后在體內(nèi)代謝以形成具有藥物活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的衍生物可被稱之為“前藥”。本發(fā)明化合物的所有前藥均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下反應(yīng)方案說(shuō)明了制備本發(fā)明所述化合物的方法。應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)類似的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備這些化合物。通常，可由諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.，、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等來(lái)源獲得起始組分，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的來(lái)源合成起始組分(例如參見(jiàn)Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理及結(jié)構(gòu))，5th edition(Wiley，December2000))，或者如本發(fā)明所述制備起始組分。
另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可使用與以下公開(kāi)中公開(kāi)的方法相類似的方法制備本發(fā)明化合物PCT公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 03/075929；PCT公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 03/045921；PCT公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 01/096327；以及歐洲公開(kāi)的專利申請(qǐng)1 156 045。
在以下反應(yīng)方案中，除非另有明確定義，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R8、R8a和V的定義均如本說(shuō)明中所定義。PG代表保護(hù)基，如BOC、芐基等。
通常，可采用反應(yīng)方案1中所述的一般操作合成本發(fā)明通式(I)化合物，其中G為-C(R4)＝，J和K均為N，M為-N＝，V為-C(O)-，且W為-N(R1)C(O)-)。
反應(yīng)方案1 在諸如但不限于甲苯的回流溶劑中，將通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法由其對(duì)應(yīng)的酸得到的酯化合物101與哌嗪102反應(yīng)，形成化合物103。在諸如但不限于二異丙基乙胺的堿存在下，在諸如但不限于二氯甲烷的溶劑中使103與適當(dāng)?shù)孽Ｂ确磻?yīng)，獲得酰胺產(chǎn)物104。在氰化鈉存在下，通過(guò)104與適當(dāng)?shù)陌返姆磻?yīng)，使104中的酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酰胺105。或者，可使用諸如但不限于氫氧化鋰的堿，使104中的酯基團(tuán)水解成相對(duì)應(yīng)的酸。因此，可在諸如但不限于二異丙基乙胺、1-羥基-1H-苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺的堿存在下，在諸如但不限于二氯甲烷的溶劑中，通過(guò)與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)由104的酸形成酰胺105，或者在諸如但不限于二異丙基乙胺的堿存在下，在諸如但不限于二氯甲烷的溶劑中通過(guò)104的酸的酰氯衍生物與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)而形成酰胺105。
通常，可采用反應(yīng)方案2中所述的一般操作合成本發(fā)明的通式(I)化合物，其中G為-N＝，J和K均為N；M為-C(R4)＝；V為-C(O)-；且W為-N(R1)C(O)-)。
反應(yīng)方案2 可在諸如但不限于二異丙基乙胺的堿存在下，在諸如但不限于二氯甲烷的溶劑中，被保護(hù)的哌嗪106與適當(dāng)?shù)孽Ｂ确磻?yīng)，獲得酰胺產(chǎn)物107?？赏ㄟ^(guò)使用Green，T.W.和P.G.M.Wutz，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1999)，3rd Ed.，Wiley中所述的酸性條件，將化合物107中的保護(hù)基，通常為叔丁氧基羰基基團(tuán)去除，獲得所需的產(chǎn)物108?？稍谶^(guò)渡金屬催化劑(例如乙酸鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、堿(例如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下，在諸如但不限于甲苯、DMF或二噁烷的溶劑中，通過(guò)使溴化合物109與環(huán)化的胺化合物108反應(yīng)來(lái)進(jìn)行Buchwald/Hartwig胺化反應(yīng)，形成化合物110(例如參見(jiàn)Buchwald，S.L.等人的J.Org.Chem.2000，65，1158)?？赏ㄟ^(guò)在氰化鈉存在下使酯110與適當(dāng)?shù)陌?過(guò)量)直接反應(yīng)獲得最終產(chǎn)物111，或通過(guò)用諸如但不限于氫氧化鋰的堿將酯110水解后得到的其酸或其酰氯衍生物與適當(dāng)?shù)陌?過(guò)量)反應(yīng)獲得最終產(chǎn)物111。
雖然任何本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)上文公開(kāi)的通用技術(shù)制備本發(fā)明化合物，但為了方便起見(jiàn)，關(guān)于本發(fā)明化合物的合成技術(shù)的更多具體細(xì)節(jié)提供于本說(shuō)明書(shū)的其它地方。而且，合成中所用的所有試劑及反應(yīng)條件均是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，且可從一般的商業(yè)來(lái)源獲得。
制備1[2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酸甲酯的合成A.使2-氯異煙酸(1.000g，6.340mmol)與5滴濃硫酸的無(wú)水甲醇(50mL)混合物回流3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用20mL水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并濃縮。所得化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步反應(yīng)中。收率0.816g，75％。
B.使2-氯異煙堿酸甲酯(0.816g，4.76mmol)與哌嗪(1.638g，19.02mmol)的無(wú)水甲苯(20mL)混合物加熱回流24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用水(20mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥并真空濃縮。所得化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一反應(yīng)中。收率0.308g，30％。
C.在環(huán)境溫度下，向2-哌嗪-1-基-異煙堿酸甲酯(0.308g，1.392mmol)與二異丙基乙胺(0.28mL，1.61mmol)的無(wú)水二氯甲烷(20mL)溶液中滴加5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯。使反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，接著用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。獲得標(biāo)題化合物，收率18％(0.100g)。
制備25-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-煙酸甲酯的合成A.使5-溴煙酸(1.000g，4.95mmol)與5滴濃硫酸的無(wú)水甲醇(30mL)混合物回流3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用20mL水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮。所得殘余物可未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步反應(yīng)中。收率0.965g，90％。
B.使5-溴煙酸甲酯(0.5g，2.32mmol)、(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲酮(0.767g，2.78mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.0053g，0.006mmol)、BINAP(0.011g，0.017mmol)和叔丁醇鈉(0.03 12g，0.0033mmol)的無(wú)水甲苯(5mL)混合物加熱至80℃，持續(xù)24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。殘余物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化，獲得標(biāo)題化合物，收率65％(0.620g)。
制備3(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基-甲酮的合成A.4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1)的合成向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.500g，2.684mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.694g，5.368mmol，0.93mL)。將混合物攪拌2分鐘，接著滴加5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯(0.608g，2.684mmol，0.41mL)的二氯甲烷(5mL)溶液。再攪拌10分鐘后，將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，接著用水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，將溶液用于下一步反應(yīng)中。
B.向上述得到溶液中滴加三氟乙酸(5-6mL)，直到起始物質(zhì)消失為止(用TLC監(jiān)測(cè))。真空濃縮混合物，用二氯甲烷(25mL)稀釋，用水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空濃縮，獲得標(biāo)題化合物，收率90％(0.667g)，其不需進(jìn)一步純化。
制備43-環(huán)丙基丙胺的合成A.將對(duì)甲苯磺酰氯(7.20g，37.8mmol)加入到2-環(huán)丙基乙醇(4.00g，46.4mmol)的吡啶(10mL)和二氯甲烷(60mL)冷卻(0℃)溶液中。使反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，然后乙醚(200mL)稀釋，并依次用水、10％HCl、水集合鹽水洗滌，接著用無(wú)水Na2SO4干燥。去除溶劑后獲得甲苯-4-磺酸2-環(huán)丙基乙酯(8.1g，89％)，且未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步中。
B.使甲苯-4-磺酸2-環(huán)丙基乙酯(8.1g，33.7mmol)、氰化鈉(5.0g，102mmol)和四丁基碘化銨(0.5g)的DMF(30mL)混合物在90℃下加熱過(guò)夜。接著將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙醚(200mL)稀釋，用水和鹽水洗滌并用無(wú)水Na2SO4干燥，去除溶劑后獲得3-環(huán)丙基丙腈(3.2g，99％)。
C.在0℃下將濃硫酸(2.73mL)滴加到氫化鋁鋰(3.792g，99.43mmol)的40mL乙醚的劇烈攪拌醚溶液中。接著使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。滴加3-環(huán)丙基丙腈(3.085g，32.47mmol)的乙醚(10mL)溶液。使所得混合物回流加熱2小時(shí)，接著冷卻至0℃，隨后用水緩慢猝滅。加入NaOH溶液(2g于18mLH2O中)，且從所得氫氧化鋁沉淀中傾析有機(jī)相，用乙醚(3×20mL)洗滌。合并所有醚部分，蒸餾溶劑獲得淡黃色液體3-環(huán)丙基丙胺(2.01g，62.5％)。
通過(guò)以下(但不限于)實(shí)施例示例性說(shuō)明本發(fā)明化合物的合成。
實(shí)施例1N-(3-環(huán)丙基丙基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]異煙酰胺的合成使2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酸甲酯(0.100g，0.243mmol)、3-環(huán)丙基丙胺(0.165g，1.25mmol)、三乙胺(1.82mmol，0.253mL)和氰化鈉(0.012g，0.251mmol)的甲醇(6mL)混合物加熱回流過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。獲得白色粉末狀的標(biāo)題化合物，收率48％(0.016g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.8-6.78(m，1H)，6.23(s，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.28-1.18(m，2H)，0.73-0.61(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，162.6，159.2，148.4，144.9，137.1，129.5，127.8，125.1，123.3，122.9，121.5，116.7，116.4，114.9，114.7，113.9，110.0，105.7，46.6，44.9，41.5，40.0，32.0，29.6，10.5，4.5。MS(ES+)m/z479(M+1)。
實(shí)施例2N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酰胺的合成使2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酸甲酯(0.030g，0.073mmol)、正己胺(1mL)和氰化鈉(0.015g)的混合物加熱至100℃并持續(xù)一夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物，收率53％(0.022g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.1(s，1H)，6.8(d，J＝5.1Hz，1H)，6.6-6.56(m，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.45-3.28(m，4H)，3.13-3.06(m，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.42-1.2(m，12H)，0.91-0.82(m，6H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ168.3，166.2，159.5，150.9，148.6，143.8，135.7，128.2，128.1，127.8，126.3，114.2，113.9，113.8，111.9，110.1，109.5，105.4，46.6，44.95，44.86，43.4，41.3，40.2，31.51，31.46，29.7，29.5，29.1，26.7，26.6，22.6，22.5，14.0。MS(ES+)m/z562(M+1)。
實(shí)施例32-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-己基異煙酰胺的合成使2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酸甲酯(0.035g，0.085mmol)、正己胺(1mL)和氰化鈉(0.008g，0.170mmol)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，然后濃縮。殘余物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。獲得白色粉末狀的標(biāo)題化合物，收率86％(0.035g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.7(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.79-6.78(m，1H)，6.22(s，1H)，3.97-3.77(m，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.45-3.3(m，2H)，3.1-3.23(m，2H)，1.63-1.51(m，2H)，1.39-1.22(m，6H)，0.872(t，J＝6.6Hz，3H)。13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ166.1，165.9，162.6，159.3，145.6，143.8，137.1，129.5，129.5，125.1，123.3，121.5，116.7，116.4，114.9，114.6，110.2，105.5，46.6，44.8，41.5，40.2，31.5，29.5，26.6，22.5，14.0。MS(ES+)m/z481(M+1)。
實(shí)施例45-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-戊基煙酰胺的合成使5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酸甲酯(0.035g，0.085mmol)、正戊胺(1mL)和氰化鈉(0.008g，0.170mmol)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，然后濃縮。殘余物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物，收率85％(0.033g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.5-8.3(m，2H)，7.76-7.71(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.44(s，1H)，4.1-3.82(m，2H)，3.46-3.34(m，6H)，3.21-3.17(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.42-1.22(m，4H)，0.98-0.8(m，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 165.9，165.87，165.5，162.6，146.5，140.4，137.8，136.9，130.95，129.6，125.56，123.3，122.5，116.8，116.5，114.9，114.7，48.1，48.0，46.5，41.4，40.3，29.2，29.1，22.4，13.9。MS(ES+)m/z467(M+1)。
實(shí)施例55-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-己基煙酰胺的合成使5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]煙酸甲酯(0.035g，0.085mmol)、正己胺(1mL)和氰化鈉(0.008g，0.170mmol)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，然后濃縮。殘余物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物，收率80％(0.030g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.5-8.3(m，2H)，7.76-7.67(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.36(s，1H)，4.07-3.84(m，2H)，3.48-3.3(m，6H)，3.23-3.15(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.42-1.22(m，6H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 165.9，162.6，136.9，129.6，125.1，123.3，122.9，121.4，116.8，116.6，114.9，47.9，46.5，41.4，40.3，31.5，29.4，26.6，22.5，14.0。MS(ES+)m/z 467(M+1)。
實(shí)施例6使用小鼠肝微粒體測(cè)定測(cè)試化合物的硬脂酰CoA去飽和酶抑制活性使用SCD酶和Brownlie等人的PCT公開(kāi)專利申請(qǐng)WO 01/62954中所述的微粒體分析方法可以容易地實(shí)施本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。
小鼠肝微粒體的制備經(jīng)輕度氟烷(礦物油中含15％氟烷)麻醉的以高碳水化合物低脂膳食喂飼的雄性ICP小鼠在高酶活性期間通過(guò)放血使其死亡。立即用冷的0.9％NaCl溶液洗滌肝臟，稱重并用剪刀切碎。除非另有說(shuō)明，所有操作均在4℃下進(jìn)行。將肝臟在含0.25M蔗糖、62mM磷酸鉀緩沖液(pH7.0)、0.15M KCl、1.5mM N-乙酰基半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mMEDTA的溶液(1∶3w/v)中，采用4沖程的Potter-Elvehjem組織勻漿器將肝臟勻漿化。將均漿在10,400×g下離心20分鐘以除去粒線體和細(xì)胞碎片。上清液經(jīng)3-層紗布過(guò)濾并在105,000×g下離心60分鐘。用小的玻璃/特氟綸均漿器使微粒體片狀沉淀物緩慢地再懸浮于相同的勻漿化溶液中，且儲(chǔ)存在-70℃下。經(jīng)過(guò)酶評(píng)價(jià)不存在粒線體污染。使用胎牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量蛋白質(zhì)濃度。
用測(cè)試化合物孵育小鼠肝臟微粒體通過(guò)將2mg微粒體蛋白加入到含0.20μCi底物脂肪酸(1-14C棕櫚酸)的預(yù)孵育管中使開(kāi)始反應(yīng)，微粒體蛋白在1.5ml勻漿化溶液中的最終濃度為33.3μM，該勻漿化溶液含42mM NaF、0.33mM煙酰胺、1.6mMATP、1.0mM NADH、0.1mM輔酶A和10μM濃度的測(cè)試化合物。將該試管劇烈地呈渦旋形振蕩，并且在振蕩水浴(37℃)中孵育15分鐘后，終止反應(yīng)并分析脂肪酸。
如下分析脂肪酸用10％KOH使反應(yīng)混合物皂化，獲得游離的脂肪酸，并在甲醇中用BF3使其進(jìn)一步甲基化。使用Hewlett Packard 1090，Series II色譜儀，通過(guò)高效液相色譜(HPLC)分析脂肪酸甲酯，該色譜儀配備有設(shè)定在205nm的二極管陣列檢測(cè)器、帶有固體閃爍盒(對(duì)于14C-檢測(cè)，效率為97％)的放射性同位素檢測(cè)器(Model 171，Beckman，CA)，以及與帶有μBondapak C-18(Beckman)插入物的前置柱相連接的反相ODS(C-18)Beckman柱(250mm×4.6mm id.；粒度μm)。以1ml/min的流速，用乙腈/水(95∶5v/v)等度分離脂肪酸甲酯，且通過(guò)與可靠標(biāo)準(zhǔn)比較進(jìn)行鑒定?；蛘?，可通過(guò)毛細(xì)管柱氣相色譜(GC)或薄層色譜(TLC)分析脂肪酸甲酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解對(duì)該分析可進(jìn)行多種修改，這些修改可用于測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)微粒體中的硬脂酰CoA去飽和酶活性的抑制。
當(dāng)在該分析中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的代表性化合物顯示了作為SCD抑制劑的活性。活性定義為在測(cè)試化合物的期望濃度下剩余的SCD酶活性的百分比。
本文將本說(shuō)明書(shū)中提及的和/或申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中所列的所有美國(guó)專利、美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)、美國(guó)專利申請(qǐng)、外國(guó)專利、外國(guó)專利申請(qǐng)以及非專利出版物的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。
由前述中可以了解，雖然為了示例性說(shuō)明目的描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可進(jìn)行各種修改。因此，本發(fā)明只受所附權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.抑制人硬脂酰CoA去飽和酶(hSCD)活性的方法，其包括將hSCD源與通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥相接觸， 其中x和y均獨(dú)立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨(dú)立地為N或C(R10)；L和M均獨(dú)立地為-N＝或-C(R4)＝，其前提是當(dāng)G為-C(R4)＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-C(R4)＝，以及當(dāng)G為-N＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-N＝；V為化學(xué)鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學(xué)鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團(tuán)，但前提是當(dāng)V為-C(O)-時(shí)，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團(tuán)，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學(xué)鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
2.治療哺乳動(dòng)物的由硬脂酰-CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括將治療有效劑量的通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥對(duì)需要所述治療的所述哺乳動(dòng)物給藥， 其中x和y均獨(dú)立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨(dú)立地為N或C(R10)；L和M均獨(dú)立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當(dāng)G為-C(R4)＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-C(R4)＝，以及當(dāng)G為-N＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-N＝；V為化學(xué)鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學(xué)鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者R3為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團(tuán)，但前提是當(dāng)V為-C(O)-時(shí)，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團(tuán)，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學(xué)鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、肥胖癥、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血脂異常和代謝綜合征及上述的任意組合。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為II型糖尿病。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為肥胖癥。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為代謝綜合征。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為脂肪肝。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為非酒精性脂肪性肝炎。
10. 通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥， 其中x和y均獨(dú)立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨(dú)立地為N或C(R10)；L和M均獨(dú)立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當(dāng)G為-C(R4)＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-C(R4)＝，以和當(dāng)G為-N＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-N＝；V為化學(xué)鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學(xué)鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團(tuán)，但前提是當(dāng)V為-C(O)-時(shí)，R6與R6一起或R8與R8a一起不形成氧代基團(tuán)，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學(xué)鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中J和K均為N，即具有如下通式(Ia)的化合物
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中x和y均獨(dú)立地為0或1；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨(dú)立地為N或C(R10)；L和M均獨(dú)立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當(dāng)G為-C(R4)＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-C(R4)＝，以及當(dāng)G為-N＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-N＝；V為化學(xué)鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學(xué)鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；每一R4獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；以及每一R9獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中W為-N(R1)C(O)-且V為-C(O)-。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R3為被一或多個(gè)取代基任意取代的苯基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6三鹵代烷基、C1-C6三鹵代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R9)2-、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2N(R9)2、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳基環(huán)烴基，但前提是R3不為被任意取代的噻吩基取代的苯基，R4為氫，以及每一R9為氫或C1-C6烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其選自如下N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酰胺；N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酰胺；5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-戊基煙酰胺；以及5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-N-己基煙酰胺。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R2為C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羥烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12羥烯基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基烷基或C3-C12雜芳基烷基；以及R4為氫。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其選自如下N-(3-環(huán)丙基丙基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]異煙酰胺。
18.藥物組合物，包括藥物可接受的賦形劑或載體和治療有效劑量的通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨(dú)立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨(dú)立地為N或C(R10)；L和M均獨(dú)立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當(dāng)G為-C(R4)＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-C(R4)＝，以及當(dāng)G為-N＝時(shí)，L和M不同時(shí)為-N＝；V為化學(xué)鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學(xué)鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團(tuán)，但前提是當(dāng)V為-C(O)-時(shí)，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團(tuán)，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學(xué)鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
全文摘要
公開(kāi)了治療哺乳動(dòng)物的，優(yōu)選人的SCD－介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中該方法包括將通式(I)化合物對(duì)需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥，其中x、y、G、J、K、L、M、W、V、R
文檔編號(hào)A61P3/10GK101090724SQ200580039737
公開(kāi)日2007年12月19日 申請(qǐng)日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月20日
發(fā)明者拉金德·坎博日, 維什努墨西·庫(kù)德穆魯 申請(qǐng)人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司