專利名稱：二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品，具體是一種以環(huán)磷腺苷為原料的二丁酰環(huán)磷腺苷(DB-cAMP)的制備方法。
背景技術(shù)：
中國專利文獻CN1554358“環(huán)磷腺苷鈣制劑及制備方法”中公開了一種二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法，(1)制備季胺鹽環(huán)磷腺苷加入三乙胺使之溶解，然后加入無水吡啶再30～70℃減壓抽去吡啶，干燥得環(huán)磷腺苷三乙胺鹽；(2)?；?水解取cAMP三乙胺鹽，加入無水吡啶和丁酐，避光反應4～10天，待完全?；磻?，取出反應液，加入蒸餾水，水解2～3小時，然后減壓濃縮，得二丁酰環(huán)磷腺苷。
《最新生化藥物制備技術(shù)》(中國醫(yī)藥科技出版社2001年3月第一版)第246～248頁公開了一種以環(huán)磷腺苷為原料的制備雙丁酰環(huán)磷腺苷的化學合成法，也詳細公開了整個工藝過程和參數(shù)。
上述技術(shù)中產(chǎn)品得率還不夠高(僅67％左右)，且無水吡啶的氣味難聞，在使用上受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是，降低氣味難聞的無水吡啶的使用量，提高產(chǎn)品的得率。
本發(fā)明二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法，其特征在于，1)成鹽按照背景技術(shù)，由環(huán)磷腺苷制備得到環(huán)磷腺苷三乙胺鹽；2)?；磻茁肪€——按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量丁酐體積∶吡啶體積＝1∶8～20∶3～7的比例投料，充分反應，得?；磻?；
或者乙路線——將環(huán)磷腺苷三乙胺鹽凍干，按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積＝1∶8～20的比例添加丁酐，充分反應，得?；磻?；3)提取按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量含五個及五個以上碳原子的醚、烴、酯中的一種或幾種的混合物的體積＝1∶20～50的比例來混合，充分震蕩，提取，分出下層得?；崛∥颕，上層用水反抽提，合并水相減壓蒸發(fā)成粘稠物得?；崛∥颕I，合并?；崛∥颕、II，再用含五個及五個以上碳原子的醚、烴、酯中的一種或幾種混合物乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸異戊酯的體積比＝1～4∶1分次洗滌得二丁酰環(huán)磷腺苷；所述的環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量，以成鹽時投入的環(huán)磷腺苷的重量計；比例中重量單位為g，體積單位為ml。上述的重量體積比，即當主要原料環(huán)磷腺苷的重量單位為g時，則丁酐、吡啶、醚、烴、酯以及煤油、汽油、柴油和重油等液體的體積單位相應為ml，全文同。
含五個及五個以上碳原子的醚、烴、酯中的一種或幾種混合物是煤油、汽油、柴油和重油(工業(yè)燃油)中的一種或幾種的混合物。作為優(yōu)選，為航空煤油。
作為優(yōu)選，?；磻?，甲線路——按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積∶吡啶體積＝1∶10～1 8∶3～5的比例投料；所述的提取中，按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶煤油體積＝1∶20～47的比例添加煤油；洗滌時，煤油∶乙酸乙酯的體積比＝1～4∶1。
最為優(yōu)選，?；磻?，甲線路——按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積∶吡啶體積＝1∶15～18∶3～4的比例投料；所述的提取中，按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶煤油體積＝1～3的比例添加煤油；洗滌時，煤油∶乙酸乙酯的體積比＝1.5～2.5∶1。
本方法對現(xiàn)有技術(shù)做了多處改進。在?；襟E中，不使用水，有利于減少水對生成的二丁酰環(huán)磷腺苷降解作用，提高得率。在提取步驟中，改乙醚提取為工業(yè)燃油(煤油、汽油、柴油和重油)提取，改乙醚洗滌為工業(yè)燃油+乙酸乙酯(或乙酸丁酯或乙酸異戊酯)洗滌，使得率有較大提高。棄用水解法是提高得率的關(guān)鍵，其機理是用煤油將沒有反應的丁酐萃取除去，使之不再發(fā)生水解反應，避免二丁酰環(huán)磷腺苷的分解。
具體實施例方式
下面通過實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步具體的說明。
甲路線實施例1。
成鹽按照背景技術(shù)來制備，方法是取2000ml燒瓶稱量150g環(huán)磷腺苷，將66ml三乙胺，170ml水，850ml 95％乙醇混合攪勻加入燒瓶中。將燒瓶固定于水平搖床上，以肉眼可見的速度搖至全部溶解，將燒瓶裝在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在真空-0.096MPa，溫度在65℃濃縮，至粘稠狀。將燒瓶放入水中冷卻至室溫，再加500ml丙酮過夜，倒出丙酮，真空抽20min，即得環(huán)磷腺苷三乙胺鹽。
酰化在150g環(huán)磷腺苷制備得到的環(huán)磷腺苷三乙胺鹽中加500ml吡啶，將燒瓶固定于水平搖床上搖動20min，然后放入水溫66℃的水浴鍋中20min，再固定于搖床上。如此反復六次，瓶內(nèi)全部溶解形成均一的溶液，加至裝有0℃以下2.5升丁酐的大口玻璃瓶中，攪拌直至其完全溶解，將大口玻璃瓶放入溫度35℃的恒溫箱中反應2天。2天后取樣用高效液相法檢驗。取出大口玻璃瓶放入0℃冷庫中備用。
提取裝入20L分液漏斗中，再加入反應液體積兩倍的煤油，搖勻，靜置，待其分層后分出下層，下層加其一倍量的煤油反復抽提兩次得?；崛∥颕。上層用150毫升水充分洗滌，重復三次，合并水相，在65℃、-0.096MPa濃縮至粘稠物，與酰化提取物I合并，按粘稠物體積加入一倍乙酸乙酯和二倍煤油，劇烈震搖，靜置，去上層，重復六次。加一倍體積乙醚洗二次，測粘稠物的重量及在波長為273nm處的紫外吸收值，得率為90％。
實施例2-9。

權(quán)利要求
1.一種二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法，其特征在于，1)成鹽按照背景技術(shù)，由環(huán)磷腺苷制備得到環(huán)磷腺苷三乙胺鹽；2)酰化反應甲路線——按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積∶吡啶體積＝1∶8～20∶3～7的比例投料，充分反應，得?；磻?；或者乙路線——將環(huán)磷腺苷三乙胺鹽凍干，按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積＝1∶8～20的比例添加丁酐，充分反應，得酰化反應液；3)提取按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶含五個及五個以上碳原子的醚、烴、酯中的一種或幾種的混合物的體積＝1∶20～50的比例來混合，充分震蕩，提取，分出下層得?；崛∥颕，上層用水反抽提，合并水相減壓蒸發(fā)成粘稠物得酰化提取物II，合并?；崛∥颕、II，再用含五個及五個以上碳原子的醚、烴、酯中的一種或幾種混合物∶乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸異戊酯的體積比＝1～4∶1分次洗滌，得二丁酰環(huán)磷腺苷；所述的環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量，以成鹽時投入的環(huán)磷腺苷的重量計；比例中重量單位為g，體積單位為ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法，其特征在于所述的含五個及五個以上碳原子的醚、烴、酯中的一種或幾種混合物是煤油、汽油、柴油和重油中的一種或幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法，其特征在于所述的酰化反應中，甲線路——按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積∶吡啶體積＝1∶10～18∶3～5的比例投料；所述的提取中，按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶煤油體積＝1∶20～47的比例添加煤油；洗滌時，煤油∶乙酸乙酯的體積比＝1～4∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法，其特征在于所述的酰化反應中，甲線路——按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積∶吡啶體積＝1∶15～18∶3～4的比例投料；所述的提取中，按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶煤油體積＝1～3的比例添加煤油；洗滌時，煤油∶乙酸乙酯的體積比＝1.5～2.5∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以環(huán)磷腺苷為原料的二丁酰環(huán)磷腺苷的制備方法。它解決的技術(shù)問題是，降低氣味難聞的無水吡啶的使用量，提高產(chǎn)品的得率。本發(fā)明方法是1)成鹽；2)酰化反應甲路線——按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積∶吡啶體積＝1∶8～20∶3～7的比例投料，充分反應，得?；磻?；或者乙路線——將環(huán)磷腺苷三乙胺鹽凍干，按照環(huán)磷腺苷三乙胺鹽重量∶丁酐體積＝1∶8～20的比例添加丁酐，充分反應，得?；磻?；3)提取添加含五個及五個以上碳原子的醚、烴、酯中的一種或幾種的混合物進行提取，添加煤油，多次洗滌得二丁酰環(huán)磷腺苷。
文檔編號C07H19/00GK101020708SQ20061015515
公開日2007年8月22日 申請日期2006年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者周建明, 許杰 申請人:杭州美亞藥業(yè)有限公司