專利名稱：嘧啶化合物的結(jié)晶、無定形物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶化合物的結(jié)晶、無定形物及制備方法。更詳細而言，本發(fā)明涉及對便秘癥等多種疾病的預(yù)防·治療有效的化合物5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶(C型結(jié)晶)及其制備方法，涉及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶及其制備方法，涉及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物及其制備方法。本發(fā)明還涉及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制備方法及中間體。

背景技術(shù)：
5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮具有腺嘌呤核苷受體拮抗作用，是對便秘癥等多種疾病的預(yù)防·治療有效的化合物(參見專利文獻1)。另外，在專利文獻1的實施例16中，記載了可作為結(jié)晶得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
專利文獻1中公開的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制備方法是按照如下所示的反應(yīng)流程的方法，即，使2-(6-氯-3-吡啶基)-3-二甲基氨基-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮和胍反應(yīng)，得到5-(6-氯-3-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺，將其氧化，得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氫-2-吡啶酮，再將其甲基化即可獲得。

另外，專利文獻1中還公開了下述方法即酸處理5-(6-芐氧基-3-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺，得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氫-2-吡啶酮。

專利文獻1還記載了下述反應(yīng)式作為一般制備方法D。

此處，R1d表示C6-14芳香族烴環(huán)式基團或5至14元芳香族雜環(huán)基團等，但沒有具體地公開R1d為N-烷基吡啶酮的反應(yīng)。
專利文獻1國際公開第03/035639號說明書

發(fā)明內(nèi)容
醫(yī)藥的有效成分必須穩(wěn)定地供給一定質(zhì)量的制品。因此，醫(yī)藥的有效成分可作為結(jié)晶性物質(zhì)得到時，期望具有由單一結(jié)晶型構(gòu)成且溶解性優(yōu)異等良好的物性。因此，本發(fā)明的目的在于提供具有良好物性的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶。
根據(jù)專利文獻1中記載的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制備方法，為了從吡啶體獲得最終產(chǎn)物N-烷基吡啶酮，必須有(1)從吡啶氧化成吡啶酮及(2)吡啶酮環(huán)的N-烷基化兩個步驟。一般情況下，步驟數(shù)越少的制備方法工業(yè)上越有利。另外，在吡啶酮環(huán)的N-烷基化中，需要鹵代烷和堿。由于在堿存在下鹵代烷易被分解，所以相對于起始物質(zhì)需要一當(dāng)量以上，但由于鹵代烷具有毒性，所以要求降低使用量。因此，本發(fā)明的其他目的在于提供一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制備方法，所述方法具有步驟數(shù)少且鹵代烷使用量少的優(yōu)點。
本發(fā)明人等經(jīng)潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了溶解性比專利文獻1中公開的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶(以下，稱為B型結(jié)晶)優(yōu)異的結(jié)晶及無定形物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供以下[1]～[9]。
[1]-種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶，在所述結(jié)晶的粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°處具有衍射峰。
[2]一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶，在所述結(jié)晶的13C固體核磁共振光譜(以下稱為13C固體NMR光譜)中，于化學(xué)位移約134.9ppm及/或約146.3ppm處具有峰。
[3]一種[1]或[2]所述的結(jié)晶的制備方法，所述方法為在高溫區(qū)域內(nèi)加熱干燥5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物。
[4]一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶。
[5]一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物的結(jié)晶。
[6]一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶，在所述結(jié)晶的粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)8.8°處具有衍射峰。
[7]如[4]至[6]中任一項所述的結(jié)晶的制備方法，所述方法為加濕[1]或[2]所述的結(jié)晶。
[8]一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物。
[9]如[8]所述的無定形物的制備方法，其中，將5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的溶液進行冷凍干燥。
本發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)了-種與專利文獻1中公開的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制備方法相比步驟數(shù)少、鹵代烷的使用量也少的制備方法，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供以下的[10]～[22]。
[10]化合物(I)或其鹽或它們的水合物的制備方法，所述方法是使化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)的制備方法。

[式中，R1表示C1-6的烷基，R2及R3分別獨立地表示氫原子或C1-6的烷基。]
[式中，R1具有與上述相同的定義。]
[式中，R2及R3具有與上述相同的定義。] [11]如[10]所述的制備方法，通過使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)，得到化合物(II)。

[式中，R1表示C1-6的烷基。] [12]如[10]所述的制備方法，通過使化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)，得到化合物(IV)，通過使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)得到化合物(II)。

[式中，R1表示C1-6的烷基。] RX(VI) [式中，R表示C1-6的烷基，X表示鹵原子。]
[式中，R1具有與上述相同的定義。] [13]如[10]所述的制備方法，通過使化合物(VII)和化合物(VII)反應(yīng)，得到化合物(V)，通過使化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)，得到化合物(IV)，通過使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)得到化合物(II)。

[式中，R1表示C1-6的烷基，Y表示離去基團。]
[式中，Q表示嗎啉代或三甲基甲硅烷基。]
[式中，R1具有與上述相同的定義。] RX(VI) [式中，R表示C1-6的烷基，X表示鹵原子。]
[式中，R1具有與上述相同的定義。] [14]如[10]至[13]中任一項所述的制備方法，其中，R1為甲基。
[15]如[10]至[14]中任一項所述的制備方法，其中，R2及R3為氫原子。
[16]如[13]所述的制備方法，其中，Y為鹵原子。
[17]如[13]所述的制備方法，其中，Y為氯原子。
[18]如[13]所述的制備方法，其中，Q為嗎啉代。
[19]如[12]～[18]中任一項所述的制備方法，其中，相對于化合物(V)，添加催化劑量的化合物(VI)。
[20]5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
[21]5-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
[22](呋喃-2-基)·(6-甲氧基-吡啶-3-基)甲基酮。
本發(fā)明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的C型結(jié)晶(以下，也簡稱C型結(jié)晶)，5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶(以下，也簡稱水合物結(jié)晶)及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物(以下，也簡稱無定形物)，具有溶解性優(yōu)異等良好的物性，適于作為便秘癥等各種疾病的預(yù)防·治療劑的有效成分使用。
另外，本發(fā)明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制備方法，具有步驟數(shù)少且鹵代烷的使用量少的優(yōu)點，在工業(yè)上是有利的。



[圖1]為比較例1所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[圖2]為比較例2所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[圖3]為比較例3所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[圖4]為實施例4A所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[圖5]為實施例5所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[圖6]為實施例6所得無定形物的粉末X射線衍射圖。
[圖7]為表示比較例1所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖的溫度變化的圖。
[圖8]為表示比較例3所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖的溫度變化的圖。
[圖9]為表示實施例4A所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖的溫度變化的圖。
[圖10]為比較例1、比較例3及實施例4A中所得結(jié)晶的DSC圖。
[圖11]為圖10的DSC圖的40～230℃范圍內(nèi)的放大圖。
[圖12]為實施例6所得無定形物的DSC圖。
[圖13]為比較例3所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜圖。
[圖14]為實施例4A所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜圖。
[圖15]為比較例3所得結(jié)晶的紅外吸收光譜圖。
[圖16]為實施例4A所得結(jié)晶的紅外吸收光譜圖。
[圖17]為表示試驗例1的結(jié)果的圖。

具體實施例方式 C型結(jié)晶 本發(fā)明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶(C型結(jié)晶)的特征為，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°處具有衍射峰，另外，在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約134.9ppm及/或約146.3ppm處具有峰。在粉末X射線衍射及13C固體NMR光譜中的上述特征峰，在專利文獻1的實施例16中記載的結(jié)晶(B型結(jié)晶)中未觀察到。C型結(jié)晶的典型的粉末X射線衍射圖及13C固體NMR光譜圖分別為圖4及圖9。另外，C型結(jié)晶的典型的紅外吸收光譜圖為圖16。C型結(jié)晶的溶解性比B型結(jié)晶優(yōu)異。
一般情況下，在粉末X射線衍射中的衍射角度(2θ)可以在衍射角度±0.2°的范圍內(nèi)產(chǎn)生誤差，因此，上述衍射角度的值應(yīng)當(dāng)理解為也包含±0.2°的范圍內(nèi)的數(shù)值。所以，本發(fā)明中不僅包括粉末X射線衍射中峰的衍射角度完全一致的結(jié)晶，也包括峰的衍射角度以±0.2°的誤差一致的結(jié)晶。
具體而言，本說明書中，所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)9.7°處具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)9.5°～9.9°的范圍內(nèi)具有衍射峰”，所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)21.9°處具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)21.7°～22.1 °的范圍內(nèi)具有衍射峰”。另外，所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°處具有衍射峰”是指具有上述衍射峰中的至少一個衍射峰。
本說明書中，所謂“于化學(xué)位移約134.9ppm處具有峰”，是指在“通常的測定條件下，進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學(xué)位移134.9ppm實質(zhì)上相同的峰”，所謂“于化學(xué)位移約146.3ppm處具有峰”，是指“在通常的測定條件下，進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學(xué)位移146.3ppm實質(zhì)上相同的峰”。另外，所謂“于化學(xué)位移約134.9ppm處及/或約146.3ppm處具有峰”，是指具有上述峰中的至少一個峰。
C型結(jié)晶的制備方法 本發(fā)明的上述C型結(jié)晶的制備方法的特征在于，在高溫度區(qū)域內(nèi)，加熱干燥5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物。5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物通過下述制備方法獲得。
所謂高溫度區(qū)域的加熱干燥是指在40～80℃的溫度下放置12-24小時，優(yōu)選在60℃下放置20小時。
水合物結(jié)晶 本發(fā)明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶優(yōu)選一水合物的結(jié)晶，其特征在于，優(yōu)選在粉末X射線衍射中衍射角度(2θ±0.2°)8.8°處具有衍射峰。水合物結(jié)晶的典型的粉末X射線衍射圖為圖5。水合物結(jié)晶的溶解性比B型結(jié)晶優(yōu)異。
在本說明書中，所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)8.8°處具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)8.6°～9.0°的范圍內(nèi)具有衍射峰”。
水合物結(jié)晶的制備方法 本發(fā)明的上述水合物結(jié)晶的制備方法的特征在于，加濕5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的C型結(jié)晶。
加濕條件是指在相對濕度保持90～100％的氛圍下，在1～30℃下放置12-36小時，優(yōu)選在相對濕度95％的氮氣氛圍中在1～30℃下放置24小時。另外，優(yōu)選在氮氣流中進行加濕。
無定形物 本發(fā)明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物的溶解性比B型結(jié)晶優(yōu)異。
無定形物的制備方法 本發(fā)明的上述無定形物的制備方法的特征為，冷凍干燥5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的溶液。所用的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮可以為任意形態(tài)。即，可以為水合物、無水物，可以為無定形物也可以為結(jié)晶物(包括由多個結(jié)晶多型構(gòu)成的結(jié)晶物)，還可以為上述物質(zhì)的混合物。5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮可以采用專利文獻1中記載的方法合成，另外，也可以采用下述制備例1～6中記載的方法合成。
用于溶解5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的溶劑，只要是以一定程度溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特殊的限制，可以舉出選自甲醇、乙醇、2-丙醇、正丙醇等醇類溶劑、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類溶劑、乙酸乙酯等酯類溶劑及水中的一種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑。優(yōu)選為甲醇、乙醇、叔丁醇等醇類溶劑和水的混合溶劑，較優(yōu)選叔丁醇和水的混合溶劑，最優(yōu)選叔丁醇和水的混合比為1比1的混合溶劑。
冷凍干燥可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下進行。例如可以舉出，凍結(jié)溶液后，用冷凍干燥機使溫度緩緩地或階段性地從-80℃左右升溫至室溫附近。
含有C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶或無定形物的醫(yī)藥組合物 專利文獻1中詳細地公開了5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作為便秘癥治療劑的應(yīng)用，與其相同，C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶及無定形物能夠作為便秘癥的治療劑的有效成分使用。專利文獻1公開的全部內(nèi)容作為參考包含在本說明書的公開范圍內(nèi)。另外，C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶及無定形物由于其良好的穩(wěn)定性和物性，因此是5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作為便秘癥治療劑的有效成分使用的最佳形態(tài)。
C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶或無定形物可以采用常用方法制劑成片劑、散劑、微粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等。制劑化中可以使用常用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑或、必要時可以使用穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等，配合通常用作醫(yī)藥品制劑的原料的成分，采用常用方法進行制劑。
作為上述成分，例如，可以舉出大豆油、牛脂、合成甘油酯等動植物油；液體石蠟、異三十烷、固體石蠟等烴；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸異丙基酯等酯油(ester oil)；十八十六醇(cetostearylalcohol)、山崳醇等高級醇；硅樹脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性劑；羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素等水溶性高分子；乙醇、異丙醇等低級醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；硅酸酐、硅酸鋁鎂、硅酸鋁等無機粉末、精制水等。
作為賦形劑，例如可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等，作為粘合劑，例如可以使用聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚氧乙烯·嵌段聚合物、葡甲胺(Meglumine)等，作為崩解劑，例如可以使用淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素·鈣等，作為潤滑劑，例如可以使用硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、氫化植物油等，作為著色劑，可以使用允許添加到醫(yī)藥品中的物質(zhì)，作為矯味矯臭劑，可以使用可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。
為了制備口服制劑，加入C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶或無定形物和賦形劑，進一步根據(jù)需要加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等之后，采用常用方法制成散劑、微粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊劑等。
對于上述的片劑·顆粒劑，除了可以包糖衣外，也可根據(jù)需要適當(dāng)?shù)匕隆?br> 另外，制備糖漿劑或注射用制劑等液體制劑時，向C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶或無定形物中加入pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、等滲劑等、根據(jù)需要加入助溶劑、穩(wěn)定劑等，采用常用方法進行制劑化。
制備外用制劑時的方法沒有限定，可以采用常用方法進行制備。即，作為制劑化時使用的基劑原料，可以使用醫(yī)藥品、醫(yī)藥用途外制品、化妝品等中通常使用的各種原料。作為所用的基劑原料，具體而言，例如可以舉出動植物油、礦物油、酯油、蠟油、高級醇類、脂肪酸類、硅油、表面活性劑、磷脂質(zhì)類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、粘土礦物類、精制水等原料，根據(jù)需要，還可以添加pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防霉劑、著色劑、香料等，但本發(fā)明的外用制劑的基劑原料并不限定于此。另外，根據(jù)需要還可以配合血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、氨基酸、保濕劑、角質(zhì)溶解劑等成分。需要說明的是，上述基劑原料的添加量為達到通常制備外用制劑時設(shè)定的濃度的量。
給與C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶或無定形物時，其形態(tài)沒有特殊的限制，可以通過常用的方法口服給藥，也可以非口服給藥。例如，可以制劑成片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等，進行給藥。本發(fā)明的藥物的給藥量可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重、癥狀的程度、疾病的具體種類、給藥方案·鹽的種類等適當(dāng)?shù)剡x擇。例如，通常成人每天口服給藥時約30μg至10g，優(yōu)選100μg至5g，更優(yōu)選100μg至100mg，注射給藥時約30μg至1g，優(yōu)選100μg至500mg，更優(yōu)選100μg至30mg，可一次或分成數(shù)次給藥。
化合物(I)的制備方法 本發(fā)明化合物(I)的制備方法的特征為，使化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)。該制備方法與現(xiàn)有制備方法(專利文獻1中記載的制備方法)相比具有步驟數(shù)少的優(yōu)點。

[式中，R1表示C1-6的烷基，R2及R3分別獨立地表示氫原子或C1-6的烷基。]
[式中，R1具有與上述相同的定義。]
[式中，R2及R3具有與上述相同的定義。] 作為“C1-6的烷基”，例如可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基之類直鏈或支鏈基團，優(yōu)選為C1-4的基團，更優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基。
R1優(yōu)選為甲基，R2及R3優(yōu)選為氫原子。
作為用于化合物(II)和化合物(III)的反應(yīng)的溶劑，只要是可以一定程度地溶解起始物質(zhì)且不阻礙反應(yīng)的溶劑即可，沒有特殊的限制，例如可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N′-二甲基茚滿酮、乙腈等。相對于化合物(II)，使用1.0～3.0當(dāng)量的化合物(III)。也可以在1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等堿的存在下進行反應(yīng)。相對于化合物(II)，使用1.5～3.0當(dāng)量的堿。反應(yīng)時間為1.5～48小時。反應(yīng)溫度為25～80℃。
化合物(II)優(yōu)選通過化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)而獲得?；衔?IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的反應(yīng)中使用的溶劑，只要可以一定程度地溶解起始物質(zhì)且不阻礙反應(yīng)的溶劑即可，沒有特殊的限制，例如可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N′-二甲基茚滿酮、乙腈等。相對于化合物(IV)，可以使用1.5～3.0當(dāng)量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛。反應(yīng)時間為2～22小時。反應(yīng)溫度為60～80℃。需要說明的是，也可以不分離化合物(II)，在使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)生成化合物(II)的反應(yīng)液中，添加化合物(III)，得到化合物(I)。

[式中，R1表示C1-6的烷基。] 化合物(IV)優(yōu)選通過使化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)獲得。

[式中，R1表示C1-6的烷基。] RX(VI) [式中，R表示C1-6的烷基，X表示鹵原子。] 鹵原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。R優(yōu)選為甲基，X優(yōu)選為碘原子。
作為用于化合物(V)和化合物(VI)的反應(yīng)的溶劑，只要是可以一定程度地溶解起始物質(zhì)且不阻礙反應(yīng)的溶劑即可，沒有特殊的限制，例如可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N′-二甲基茚滿酮、二甲基亞砜、叔丁基醇等。相對于化合物(V)，優(yōu)選使用催化劑量的化合物(VI)，較優(yōu)選使用0.3～1.0當(dāng)量。反應(yīng)時間為3～7小時。反應(yīng)溫度為80～100℃。
化合物(V)優(yōu)選通過使化合物(VII)和化合物(VIII)反應(yīng)獲得。

[式中，R1表示C1-6的烷基，Y表示離去基團。]
[式中，Q表示嗎啉代或三甲基甲硅烷基。] Y為鹵原子、甲磺酰氧基或三氟甲氧基等離去基團，優(yōu)選為鹵原子，更優(yōu)選為氯原子。Q優(yōu)選為嗎啉代。
作為用于化合物(VII)和化合物(VIII)的反應(yīng)的溶劑，只要是可以一定程度地溶解起始物質(zhì)且不阻礙反應(yīng)的溶劑即可，沒有特殊的限制，例如可以舉出四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、甲苯等。相對于化合物(VII)，使用1.05～1.15當(dāng)量的化合物(VIII)?？梢栽谑宥〈尖浀葔A的存在下進行反應(yīng)。相對于化合物(II)，使用1.05～1.15當(dāng)量的堿。反應(yīng)時間為1～3小時。反應(yīng)溫度為-20～0℃。
化合物(I)為5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮時，以下化合物可用作中間體5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮、5-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮及(呋喃-2-基)·(6-甲氧基-吡啶-3-基)甲基酮。
實施例 制備例1(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2)的合成
在用冰浴冷卻的甲基-6-甲氧基煙酸酯(1)(650g，3.89mol)的叔丁基甲基醚(以下，稱為“MTBE”)(6.5L)溶液中，于氮氣氛圍中，用1.3小時加入雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(65％甲苯溶液、1.45kg，4.67mol)。再攪拌20分鐘后，在保持反應(yīng)溶液為15℃以下的狀態(tài)下，向反應(yīng)溶液中加入3.5N氫氧化鈉水溶液(2.6L)。在32℃下攪拌反應(yīng)溶液45分鐘后，對有機層進行分液，用MTBE(2.3L)再萃取水層。合并有機層，進行減壓濃縮干固，向殘渣中加入甲苯(1.3L)進行共沸。甲苯(1.3L)的共沸步驟反復(fù)進行3次，得到597g淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(2H，s)，3.93(3H，s) 制備例25-氯甲基-2-甲氧基吡啶(3)的合成
邊用冰浴冷卻制備例1所得的(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2)(537.8g，3.86mol)的二甲基甲酰胺(1.6L)溶液，邊于氮氣氛圍中用1.3小時滴加亞硫酰氯(310mL，4.25mol)。冰浴冷卻下攪拌1小時后，在23℃以下向反應(yīng)溶液中依次加入甲苯(5.4L)和2N氫氧化鈉水溶液(5.4L)。將反應(yīng)混合物攪拌約10分鐘后，分液，用水(2.7L)清洗有機層。將有機層減壓濃縮干固，向殘渣中加入甲苯(1.0L)進行共沸，得到618.8g淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(含量556.3g，收率91.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55(2H，s)，3.94(3H，s) 制備例3呋喃-2-基-嗎啉-4-基-乙腈(5)的合成
將糠醛(4)(550g，5.72mol)的甲苯(5.5L)溶液冷卻至8℃，用7分鐘向其中加入氰化鉀(384.6g，5.72mol)的水溶液(水1.1L)。
然后，用20分鐘向反應(yīng)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(1143.0g，6.01mol)的水溶液(水1.65L)，再攪拌1小時。用8分鐘向反應(yīng)溶液中加入嗎啉(997g，11.45mol)的甲苯(100mL)溶液，在約20℃的水浴中，攪拌2.5小時。分液，用水(2.75L)清洗有機層后，減壓濃縮干固，得到1028.7g紅褐色油狀的標(biāo)題化合物(含量90.2％，收率84.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.47(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.41(1H，dd，J＝3.2Hz，1.6Hz)，4.85(1H，s)，4.43(4H，m)，4.31(4H，m) 實施例11-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(7)的合成
將制備例3所得的呋喃-2-基-嗎啉-4-基-乙腈(5)(818.0g，含量737.9g，3.84mol)和制備例2所得的5-氯甲基-2-甲氧基吡啶(3)(611.8g，含量550.0g，3.49mol)的甲苯(4.4L)溶液冷卻至-15℃，在-5℃以下，用72分鐘向其中加入叔丁醇鉀(508.9g，4.54mol)的四氫呋喃(4.4L)溶液，再將反應(yīng)溶液攪拌1.5小時。
接下來，向反應(yīng)溶液中加入6N鹽酸水溶液(4.4L)，加熱至70℃攪拌2小時。將反應(yīng)溶液冷卻至5℃，在20℃以下加入3N氫氧化鈉水溶液(3.0L)。將有機層進行分液，用甲苯(6.0L)再萃取水層，合并有機層，減壓濃縮干固，得到828.5g褐色油狀的標(biāo)題化合物(含量647.8g，收率85.5％)。
2-呋喃-2-基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-丙酸酯(6) 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(1H，d，J＝1.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，6.27(2H，m)，3.87(3H，s)，3.80(4H，m)，3.38(1H，d，J＝13.2)，3.26(1H，d，J＝13.2)，2.78～2.81(2H，m)，2.45～2.78(2H，m) 1-呋喃-2-基-2-(6-甲氫基-吡啶-3-基)-乙酮(7) 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝1.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.4Hz，8.2Hz)，7.24(1H，d，J＝3.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝1.7Hz，3.6Hz)，4.05(2H，s)，3.91(3H，s) 實施例25-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)的合成
向?qū)嵤├?所得的1-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(7)(800.0g，含量625.6g，2.88mol)的N-甲基-2-吡咯烷(NMP)(1.88L)溶液中，加入碘甲烷(122.6g，0.86mol)，將反應(yīng)溶液在100℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌17.5小時。用77分鐘向反應(yīng)溶液中滴入MTBE(6.6L)，在冰浴冷卻下攪拌1小時。將析出的結(jié)晶過濾，用MTBE(2.0L)洗凈后，在50℃下減壓干燥3小時，得到692.0g為暗褐色粉體的標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(含量536.4g，收率85.7％)。
向所得粗產(chǎn)物(682.0g，含量528.7g，2.43mol)中，加入1，2-二甲氧基乙烷(以下稱為“DME”)(7.93L)和水(0.68L)，在80℃下加熱攪拌75分鐘。確認溶解后，在8℃下整夜攪拌。將析出的結(jié)晶過濾，用DME(2.0L)清洗后，在60℃下通風(fēng)干燥2.3小時，得到468.46g為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(含量462.8g，收率87.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.02(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝3.4Hz，9.2Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.33(1H，d，J＝9.2Hz)，3.98(2H，s)，3.38(3H，s) 實施例3A5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)的合成
向?qū)嵤├?所得的5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)(402.0g，含量397.6g，1.83mol)中，加入二甲基甲酰胺(0.4L)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(654.4g，5.49mol)，將反應(yīng)溶液在60℃下攪拌10.5小時，在室溫下攪拌13.5小時。向反應(yīng)溶液中加入胍鹽酸鹽(524.56g，5.49mol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(821mL，5.49mol)，將反應(yīng)溶液在70℃下攪拌7.8小時。然后向反應(yīng)混合物中加入2-丙醇(12.0L)，在冰浴中攪拌2小時。過濾析出的結(jié)晶，用2-丙醇(1.0L)清洗后，在60℃下，通風(fēng)干燥13小時，得到424.9g為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(含量413.0g，收率84.1％)。
5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(9) 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.77(1H，s)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.4Hz)，6.60(1H，d，J＝9.2Hz)，6.50(1H，J＝3.2Hz)，6.37(1H，J＝3.2Hz)，3.55(3H，s)，2.93(6H，brs) 5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10) 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.13(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝0.7Hz，1.4Hz)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.78(2H，brs)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz)，6.56(1H，m)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，3.44(3H，s) 實施例3B5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)的合成
向?qū)嵤├?所得的5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)(10.0g，46.04mmol)中加入二甲基甲酰胺(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(9.21mL，69.06mmol)和DBU(10.3mL，69.06mmol)，將反應(yīng)溶液在80℃下加熱攪拌約5小時，冷卻。然后，向反應(yīng)混合物中加入2-丙醇(100mL)，在8℃下將反應(yīng)溶液攪拌約16小時。過濾析出的結(jié)晶，用2-丙醇(45mL)清洗后，在50℃下，通風(fēng)干燥20分鐘，得到10.2g為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物(10)(含量10.2g，收率82.3％)。
比較例1A型結(jié)晶的制備 向30g實施例3A所得的粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)中加入30mL2-丙醇和150mL水，在90℃的油浴中加熱攪拌25分鐘。確認無固態(tài)物質(zhì)后，趁熱過濾，在70℃下將濾液加熱攪拌約30分鐘。然后，將反應(yīng)溶液于外溫55℃下加熱攪拌1.3小時，再于外溫45～40℃下攪拌2.3小時。確認在內(nèi)溫47℃附近結(jié)晶析出。再將反應(yīng)溶液于30℃下攪拌約40分鐘，于室溫下攪拌1小時，于4℃下攪拌1.6小時后，過濾結(jié)晶。用20mL2-丙醇將其清洗3次，在60℃下干燥10.5小時，得到19.9gA型結(jié)晶。
比較例2B型結(jié)晶的制備(1) 在5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶基]-1，2-二氫-2-吡啶酮(2.2g，8.65mmol)的甲醇(44mL)懸濁液中，在氮氣氛圍中于室溫下加入甲醇鈉(940mg，17.4mmol)，攪拌。15分鐘后，加入碘甲烷(1.6mL，25.7mmol)，在此狀態(tài)下攪拌22小時。濃縮反應(yīng)液后，向剩余部分中加入水，濾取沉淀物，用水清洗，得到標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶(1.98g)。將上述物質(zhì)懸濁在乙醇中后，濾取沉淀物，用乙醇清洗，得到為淡黃色固體(B型結(jié)晶)的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.54g，66％)。
比較例3B型結(jié)晶的制備(2) 向10g粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)中加入10mL 2-丙醇和50mL水，在外溫85℃下加熱攪拌約30分鐘。確認溶解后，在冰浴中冷卻，攪拌1.5小時后，濾取結(jié)晶。將其用10mL 2-丙醇清洗2次后，在60℃下干燥10.5小時，得到6.84gB型結(jié)晶。
實施例4AC型結(jié)晶的制備(1) 將5.43g粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)完全溶解在1L叔丁醇/水(1∶1，v/v)中，用濾紙抽吸過濾后，移至不銹鋼制容器中，在冷凍干燥機(EDWARDS社制S08型中型冷凍干燥裝置)內(nèi)凍結(jié)。冷卻至棚板溫度為-40℃后開始減壓。在壓力0.01mbar下經(jīng)過20小時后，用25小時使棚板溫度上升至8℃。然后，使壓力恢復(fù)為大氣壓后，將其從冷凍干燥機中取出，將所得固體在60℃下放置19小時。之后，在氮氣流中于室溫下放置43小時，得到白色結(jié)晶。
實施例4BC型結(jié)晶的制備(2) 將比較例1所得的結(jié)晶(A型結(jié)晶)(5.43g)溶解于1L叔丁醇/水(1∶1，v/v)中，過濾。然后，將所得濾液放入冷凍干燥機，進行冷凍干燥。冷凍干燥的時間及溫度的條件如下所示。
[表1] 從冷凍干燥機中取出，得到無定形物。然后，將所得無定形物(總量)在60℃的烘箱中放置約20小時，得到C型結(jié)晶。
實施例5水合物結(jié)晶的制備 向干燥器中時常通入相對濕度95％的氮氣，使干燥器中的相對濕度約為95％。向其中加入實施例4B所得的C型結(jié)晶(330mg)，在室溫下放置約24小時，得到水合物結(jié)晶。
實施例6無定形物的制備 將1.21g比較例1所得的A型結(jié)晶溶解于200mL叔丁醇/水(1∶1，v/v)中，過濾。然后，將所得濾液放入冷凍干燥機中，進行冷凍干燥。冷凍干燥的時間及溫度的條件如下所示。
[表2] 從冷凍干燥機中取出，得到無定形物。
粉末X射線衍射圖的測定 比較例1A、比較例2、比較例3、實施例4A、實施例5及實施例6所得結(jié)晶及無定形物(A型結(jié)晶、B型結(jié)晶(1)、B型結(jié)晶(2)、C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶及無定形物)的粉末X射線衍射圖按以下條件進行測定。各物質(zhì)的粉末X射線衍射圖如圖1～圖6所示。另外，各物質(zhì)的特征衍射角度(2θ)的峰匯總示于表3中。
對陰極·管電流·管電壓Cu/40kV/200mA 單色器彎曲結(jié)晶單色器 計數(shù)器閃爍計數(shù)管 掃描速度2°/分鐘 掃描步長0.02° 掃描軸2θ/θ 掃描范圍5～40° 發(fā)散狹縫0.5° 散射狹縫0.5° 受光狹縫0.3mm [表3] 升溫粉末X射線衍射圖的測定 對于比較例1、比較例3及實施例4A所得各結(jié)晶(A型結(jié)晶、B型結(jié)晶(2)及C型結(jié)晶)，觀察使試樣溫度從30℃變化至260℃時的粉末X射線衍射圖的變化。除測定溫度之外，測定條件與上述粉末X射線衍射圖的測定相同。各結(jié)晶的粉末X射線衍射圖的溫度變化如圖7～9所示。
熱分析(差示掃描熱量測定DSC) 分別使用約3mg比較例1、比較例3及實施例4A所得各結(jié)晶(A型結(jié)晶、B型結(jié)晶(2)及C型結(jié)晶)，在以下條件下進行DSC分析。另外，各結(jié)晶的DSC圖案如圖10及圖11(40～230℃范圍的放大圖)。另外，使用約4mg實施例6所得無定形物，在相同條件下進行DSC分析。無定形物的DSC圖案如圖12所示。另外，吸熱峰及放熱峰匯總示于表4中。
測定儀器METTLER TOLEDO社制DSC822e 樣品盤的材質(zhì)鋁氮氣氣流中(40mL/分鐘) 開始溫度25℃ 終止溫度260℃ 升溫速度5℃/分鐘(無定形物時為20℃/分鐘) [表4] A型結(jié)晶從30℃至250℃粉末X射線衍射圖無變化，在260℃可觀察到結(jié)晶性消失。A型結(jié)晶在DSC分析中觀察到的248℃左右的吸熱峰是由于結(jié)晶融解而產(chǎn)生的。由上述結(jié)果可知，A型結(jié)晶從常溫到248℃左右的熔點的范圍中未產(chǎn)生由加熱而導(dǎo)致的結(jié)晶型變化。
B型結(jié)晶在90℃～100℃之間可觀察到粉末X射線衍射圖的顯著變化。另外，在160℃～180℃之間也可觀察到粉末X射線衍射圖的顯著變化，在260℃觀察到結(jié)晶性消失。通過DSC分析確認的92℃左右的吸熱峰及165℃左右的放熱峰是由于它們的結(jié)晶型變化而產(chǎn)生的。另外，從粉末X射線衍射圖可知，在180℃以上變成與A型結(jié)晶相同的結(jié)晶型。從上述結(jié)果可知，B型結(jié)晶在90℃左右變成其他結(jié)晶型B′型結(jié)晶后，在170℃左右變成A型結(jié)晶，作為A型結(jié)晶在248℃左右融解。
C型結(jié)晶在160℃～190℃之間可觀察到粉末X射線衍射圖的顯著變化。C型結(jié)晶通過DSC分析確認的在154℃左右的放熱峰是由于上述結(jié)晶型變化而產(chǎn)生的。另外，從粉末X射線衍射圖可知，在190℃以上變成與A型結(jié)晶相同的結(jié)晶型。從上述結(jié)果可知，C型結(jié)晶在170℃左右變成A型結(jié)晶，作為A型結(jié)晶在248℃左右融解。
13C固體NMR光譜的測定 在以下條件下測定比較例3及實施例4所得的各結(jié)晶(B型結(jié)晶(2)及C型結(jié)晶)的13C固體NMR光譜。各結(jié)晶的13C固體NMR光譜如圖13及圖14所示。另外，各結(jié)晶的化學(xué)位移匯總示于表5中。B型結(jié)晶在110.6ppm及117.2ppm處具有特征峰，C型結(jié)晶在134.9ppm及146.3ppm處具有特征峰。
測定裝置AVANCE 400MHz(布魯克(BRUKER)) 探針7mm-CP/MAS(布魯克) NMR池直徑7mm 池旋轉(zhuǎn)數(shù)6000轉(zhuǎn)/秒 測定法CPTOSS法 等待時間10秒 接觸時間5000微秒 累積次數(shù)1024次 外部標(biāo)準(zhǔn)以甘氨酸的羰基碳的化學(xué)位移為176.03ppm [表5] 單位為ppm 紅外吸收光譜的測定 在以下條件下測定比較例3及實施例4A所得的各結(jié)晶(B型結(jié)晶(2)及C型結(jié)晶)的紅外吸收光譜。各結(jié)晶的紅外吸收光譜如圖15及圖16所示。另外，各結(jié)晶的吸收峰的波數(shù)(cm-1)匯總示于表6。
測定裝置FT/IR-620(日本分光) 測定方法ATR法 測定范圍4000cm-1～650cm-1 分解能4cm-1 [表6] 單位為cm-1 試驗例1溶解性 使用約50mg比較例3、實施例4A、實施例5及實施例6所得的結(jié)晶及無定形物(B型結(jié)晶(2)、C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶及無定形物)，評價相對于第14版日本藥典崩解試驗法的第2液的溶解性。首先，將500mL保溫為37℃的第2液用攪拌槳以50rpm的速度攪拌(富山科學(xué)社制溶出試驗機DISSOLUTION TESTER)，加入結(jié)晶及無定形物后，每隔規(guī)定時間采集一部分溶液。用過濾器(0.2μm)過濾采集的溶液，用HPLC法測定溶液中5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的濃度。HPLC的條件如下所示。所得結(jié)果如圖17所示。
(HPLC條件) 色譜柱CAPCELL PAK C18 AQ，S-5μm，4.6mm ID×250mm長(Shiseido，日本) 柱溫30℃左右的一定溫度 檢測波長262nm 流速1.0mL/分鐘 流動相 A液乙腈/水/1M乙酸銨(10∶1000∶1，v/v/v) B液乙腈/水/1M乙酸銨(900∶100∶1，v/v/v) 梯度 [表7] 從圖17所示可知，C型結(jié)晶、水合物結(jié)晶及無定形物的溶解性均比B型結(jié)晶優(yōu)異。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性 本發(fā)明提供由單一結(jié)晶型構(gòu)成且溶解性優(yōu)異的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶(C型結(jié)晶)及其制備方法。本發(fā)明還提供由單一結(jié)晶型構(gòu)成且溶解性優(yōu)異的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶及其制備方法。本發(fā)明還提供溶解性優(yōu)異的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物及其制備方法。上述結(jié)晶及無定形物適于用作醫(yī)藥組合物的有效成分、特別是用作便秘癥治療劑的有效成分。
并且，本發(fā)明提供-種步驟數(shù)少且鹵代烷使用量少的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制備方法。該制備方法在工業(yè)上是有利的。
權(quán)利要求
1、5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶，在所述結(jié)晶的粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°處具有衍射峰。
2、5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶，在所述結(jié)晶的13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約134.9ppm及/或約146.3ppm處具有峰。
3、權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，在高溫區(qū)域內(nèi)加熱干燥5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物。
4、5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶。
5、5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物的結(jié)晶。
6、5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的結(jié)晶，在所述結(jié)晶的粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)8.8°處具有衍射峰。
7、權(quán)利要求4至6中任一項所述結(jié)晶的制備方法，其中，將權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶進行加濕。
8、5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物。
9、權(quán)利要求8所述無定形物的制備方法，其中，將5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的溶液進行冷凍干燥。
10、化合物(I)或其鹽或它們的水合物的制備方法，所述制備方法使化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)，
式中，R1表示C1-6的烷基，R2及R3分別獨立地表示氫原子或C1-6的烷基，
式中，R1與上述定義相同，
式中，R2及R3與上述定義相同。
11、如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，通過使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)得到化合物(II)，
式中，R1表示C1-6的烷基。
12、如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，通過使化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)，得到化合物(IV)，通過使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)得到化合物(II)，
式中，R1表示C1-6的烷基，
RX (VI)
式中，R表示C1-6的烷基，X表示鹵原子，
式中，R1具有與上述相同的定義。
13、如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，通過使化合物(VII)和化合物(VIII)反應(yīng)，得到化合物(V)，通過使化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)，得到化合物(IV)，通過使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)得到化合物(II)，
式中，R1表示C1-6的烷基，Y表示離去基團，
式中，Q表示嗎啉代或三甲基甲硅烷基，
式中，R1具有與上述相同的定義，
RX(VI)
式中，R表示C1-6的烷基，X表示鹵原子，
式中，R1具有與上述相同的定義。
14、如權(quán)利要求10至13中任一項所述的制備方法，其中，R1為甲基。
15、如權(quán)利要求10至14中任一項所述的制備方法，其中，R2及R3為氫原子。
16、如權(quán)利要求13所述的制備方法，其中，Y為鹵原子。
17、如權(quán)利要求13所述的制備方法，其中，Y為氯原子。
18、如權(quán)利要求13所述的制備方法，其中，Q為嗎啉代。
19、如權(quán)利要求12～18中任一項所述的制備方法，其中，相對于化合物(V)，添加催化劑量的化合物(VI)。
20、5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
21、5-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
22、(呋喃-2-基)·(6-甲氧基-吡啶-3-基)甲基酮。
全文摘要
一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結(jié)晶，在所述結(jié)晶的粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°處具有衍射峰，適于用作便秘癥等疾病的預(yù)防·治療劑的有效成分。另外，5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的水合物及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的無定形物也適于用作便秘癥等疾病的預(yù)防·治療劑的有效成分。
文檔編號C07D405/06GK101103024SQ20068000197
公開日2008年1月9日 申請日期2006年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月21日
發(fā)明者原田均, 石原比呂之, 佐藤義明, 千葉博之, 小松雄毅, 井上晉, 尾關(guān)直樹 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司