本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種具有治療胃酸相關(guān)性作用的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨鹽類晶型的制備方法。

背景技術(shù)：

胃酸相關(guān)性疾病是消化系統(tǒng)疾病中最為常見(jiàn)的一類疾病，是指一類由于胃酸分泌過(guò)多，或?qū)ξ杆崽貏e敏感而引起的一類消化道疾病的總稱，常見(jiàn)的有胃食管反流病，消化性潰瘍、卓-艾綜合征及非甾體類抗炎藥物引起的消化系統(tǒng)疾病。PPI是目前抑酸作用最強(qiáng)的一類藥物，如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。由于PPI存在著夜間酸反跳現(xiàn)象，從而影響治療效果。 鉀離子競(jìng)爭(zhēng)型酸阻滯劑（P-CAB）類藥物的出現(xiàn)很好地解決了這一問(wèn)題，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)型抑制劑質(zhì)子泵（H⁺,ATPase）中的K⁺而起作用，臨床上可明顯減少夜間酸反跳的發(fā)生，此類藥物包括：TAK438、瑞伐拉贊（Revaprazan）等。

TAK438（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨富馬酸鹽）是武田制藥公司研制的一種鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB），體外實(shí)驗(yàn)研究表明該化合物抑制劑質(zhì)子泵（H+,ATPase）的能力是蘭索拉唑的400倍，可有效抑制胃酸分泌，具有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，但該化合物的水溶性差，動(dòng)物口服生物利用度僅10%，限制了該化合物發(fā)揮其抑酸和治療胃酸相關(guān)性疾病的作用。

作為5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽，現(xiàn)有文獻(xiàn)均未涉及該化合物的晶型制備，本文提供了一種該化合物醋酸鹽晶型的制備方法，該晶型具有穩(wěn)定性好，溶解性好，便于生產(chǎn)放大等優(yōu)點(diǎn)，這對(duì)于以后工業(yè)化生產(chǎn)是十分必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα輻射、2θ角度表示的X-射線粉末衍射光譜中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8處有特征衍射峰。

本發(fā)明提供了一種5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型外觀呈類白色粉末。

本發(fā)明提供了一種5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型的制備方法，按以下步驟進(jìn)行，將5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽分散在乙酸乙酯中，攪拌，加熱至50±5℃，持續(xù)攪拌2h，停止加熱，攪拌降溫，抽濾，濾餅于35±5℃真空干燥，得白色固體粉末。

本發(fā)明所述的晶型有較好的穩(wěn)定性、溶解度和溶出度，較低的吸濕性，其制備方法過(guò)程簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、制備成本低。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明晶型X射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。

以下參考實(shí)施例中，所用儀器：

高效液相色譜儀：安捷倫1260

電子天平：Mettler XS105

真空烘箱：上海索譜儀器公司 真空干燥箱DZF6021

恒溫恒濕試驗(yàn)箱：

X射線衍射儀：Bruker D8 Advance X射線衍射儀

實(shí)施例1

在100 mL 單口瓶中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨（3.0 g，8.7 mmol）和乙酸乙酯（15 mL），并在室溫下（15℃）攪拌溶解，向反應(yīng)體系中滴加醋酸（0.6 mL，9.1 mmol），在該溫度下攪拌30分鐘，后將溫度降至2℃，并攪拌30分鐘，有固體析出，將固體過(guò)濾出，并用乙酸乙酯洗（8 mL*2次），將所得到固體在真空烘箱中干燥（35℃）4小時(shí)，得類白色固體3.1g，收率為88%。

將3.0g5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽分散于50ml乙酸乙酯中，攪拌加熱至50±5℃，持續(xù)攪拌2h，自然降溫，抽濾，濾餅于35±5℃真空干燥，得5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽晶型。

實(shí)施例2

5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽晶型

1． 影響因素實(shí)驗(yàn)：

高溫（40℃）、高溫（60℃）分別在第5天和第10天取樣，對(duì)化合物性狀進(jìn)行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)與含量。高濕（75%RH）、

高濕（92.5% RH）分別在第5天和第10天取樣，對(duì)化合物性狀進(jìn)行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測(cè)關(guān)物質(zhì)與含量。

光照（4500 lx）分別在第5天和第10天取樣，對(duì)化合物性狀進(jìn)行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測(cè)關(guān)物質(zhì)與含量。

1. 加速實(shí)驗(yàn)(40℃,75%RH)：

分別在第1個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月取樣，對(duì)化合物性狀進(jìn)行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測(cè)關(guān)物質(zhì)與含量。

通過(guò)對(duì)該化合物測(cè)定的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，該化合物在影響因素實(shí)驗(yàn)中，性狀，含量也無(wú)明顯變化，有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定中無(wú)新雜質(zhì)生成，在6個(gè)月的加速實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中，性狀無(wú)變化、含量幾乎無(wú)變化，有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有增多。