專利名稱：用作mglur5拮抗劑的吡咯烷和哌啶乙炔衍生物的制作方法
用作MGLUR5拮抗劑的吡咯烷和哌咬乙炔衍生物
本發(fā)明涉及新的乙炔衍生物、其制備方法、作為藥物的用途以及包含 它們的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明提供游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物
m 代表0且n代表l，或者 m 代表0且n代表2，或者 m代表l且n代表l; p 代表O、 1、 2、 3、 4或5; X 代表CH或N;
X2代表單鍵或烷二基，其任選由一個或一個以上氧原子或羰基或g 氧基中斷；
Y1代表OH且yZ代表H，或者 丫1和￥2成鍵；
R1代表卣素、M、硝基、-CHO、烷基、烷H^、鹵代烷氧基、鹵 代烷基、-C(O)R4、 -COOR4，其中R4為烷基或者兩個F^取代基一 起形成烷二基或者烯二基。
R2代表取代或未取代的雜環(huán)，或者
R2代表苯基或取代的苯基，或者
其中，R2代表C(0)r3，其中R3代表烷基、烷氧基或取代的烷氧基、苯基或 取代的苯基、未取代的或取代的脂肪族雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子 的未取代或取代的部分飽和雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子的未取代或 取代的芳香族雜環(huán)，或者 r2代表C(o)r3，其中r"代表未取代或取代的環(huán)烷基， R2代表CH2R6、 sr6、 s(o)r6、 s(o)r6，其中r6代表未取代或取代的雜環(huán)。
在本說明書中，如果沒有特別指明，使用的各種術(shù)語具有下面的定義 "烷基"代表直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選代表直鏈或支鏈的Cw2烷基，特 別優(yōu)選代表直鏈或支鏈的Q—6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、 正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基
和異丙基。
"烷二基"代表通過兩個不同碳原子與分子^合的直鏈或支鏈的烷二
基，優(yōu)選代表直鏈或支鏈的Cw2烷二基，特別優(yōu)選代表C"烷二基，例如，
甲二基(-CH2-)、 1,2-乙二基(-CH2CH2-)、 1，1國乙二基(畫CH(CH3)誦)、l，l-丙二 基、1，2-丙二基、1，3-丙二基和1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1,4-丁二基，特別優(yōu)選甲二基、1，l-乙二基(-CH(CH3)-)、 1，2-乙二基(-CH2CHr)、 1，3-丙二基、1,4-丁二基。
"烷氧基，，、"烷氧基烷基"、"烷氧羰基"、"烷氧^^烷基"和 "囟代烷基"中的烷基部分與上面所述的"烷基"定義相同。
"烯基"代表直鏈或支鏈的鏈烯基，優(yōu)選C2-6鏈烯基，例如乙烯基、 烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，優(yōu)選代
表C24鏈烯基。
"烯二基"代表通過兩個不同碳原子與分子鍵合的直鏈或支鏈的烯二 基，優(yōu)選代表C2-6的烯二基，例如，-CH-CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CH=CH-CH2-、 -C(CH3)=CH-CH2-、 -CH=C(CH3)-CH2-、 -CH=CH-C(CH3)H-、 CH=CH-CH=CH-、 -C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特別優(yōu)選-CH:CH國CH2-、 -CH=CH-CH=CH-。 "炔基"代表直鏈或支鏈的炔基，優(yōu)選Cw炔基，例如乙炔基、炔丙
基、l-丙炔基、異丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、2-
戊炔基、3-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基或3-己炔基等，優(yōu)選代表<:2_4炔基，
特別優(yōu)選代表乙炔基。
"芳基"代表芳香烴基，優(yōu)選Cwo芳香烴基；例如苯基、萘基，特別
是苯基。
"芳烷基"代表與烷基鍵合的芳基(兩者的定義同上)，例如節(jié)基、a-甲基芐基、2-苯乙基、a,&二甲基芐基，特別是芐基。
"雜環(huán)"代表含有至少一個雜原子的飽和的、部分飽和的或芳香環(huán)系。 優(yōu)選含有3 - ll個環(huán)原子且其中l(wèi) - 3個環(huán)原子為雜原子的雜環(huán)。雜環(huán)可以為 單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系。優(yōu)選單環(huán)體系或與苯環(huán)捏合的(annelated)環(huán)系。 雙環(huán)或三環(huán)體系可以通過橋連原子(如氧、硫、氮)或橋連基團(tuán)(如烷二基或 烯二基)由兩個或兩個以上的環(huán)捏合而成。雜環(huán)可以被一個或多個取代基取 代，所述取代基選自氧代(-O)、卣素、硝基、HJ^、烷基、烷二基、烯二 基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧M烷基、鹵代烷基、芳基、 芳氧基、芳烷基。雜環(huán)基團(tuán)的示例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、 吡峻啉、吡唑烷、，朱唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、 呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、噁二唑、二氧戊環(huán)、蓉呤、二氫漆吩、四氫 嚷吩、，懲唑、S悉唑啉、，懲唑烷、異^悉唑、異巧悉唑啉、異哺、唑烷、噻唑、 瘞唑啉、瘞唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噢二唑、t哇啉、噻 二唑烷、吡咬、艱咬、趟 秦、p比噪、旅，秦、三嚷、吡喃、四氬他喃、漆喃、 四氫噻喃、喁嗪、漆溱、二噁烷、嗎啉、嘌呤、喋呤和相應(yīng)的與苯環(huán)捏合 的雜環(huán)，例如丐1咪、異吲咮、(X-苯并吡喃酮、cumaronecinoUne、異查啉、 噌啉等，
"雜原子"是指除碳和氫以外的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(O)或硫(S)。 "囟素"代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選代表氟、氯或溴，特別優(yōu)選代表氯。 式(I)化合物可以以游離或酸加成鹽的形式存在。在本文中，除非另外指明，"式(I)化合物"應(yīng)當(dāng)理解為包括以任何形式存在的式(I)化合物，例 如游離堿或酸加成鹽形式。例如苦味酸鹽或高氯酸鹽等不適合藥用但可以 用于游離形式的式(I)化合物的分離或純化的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。但 是，對于治療用途，僅可以使用并且優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽或游離形式的 化合物(以藥物制劑的形式應(yīng)用)。
由于式(I)化合物及其鹽中可能存在不對稱碳原子，因此化合物可能以
異構(gòu)體混合物形式)存在。所有的光學(xué)異構(gòu)體和包括外消旋混合物在內(nèi)的混 合物都是本發(fā)明的部分。
式(I)和相應(yīng)的中間體化合物中優(yōu)選的取代基、優(yōu)選的數(shù)值范圍或優(yōu)選 的基團(tuán)的范圍如下所定義。
p 優(yōu)選代表0、 l或2。
p 特別優(yōu)選代表l。
X優(yōu)選代表CH。
Y1優(yōu)選代表OH且Y"優(yōu)選代表H。
W優(yōu)選代表鹵素、氰基、硝基、-CHO、 d-4烷基、鹵代CH烷基、 -C(O)R4、 -COOR4，其中R4為C"4烷基。
R1特別優(yōu)選代表氟、氯、溴、d-4烷基和C卜4烷氧基。
R1極特別優(yōu)選代表氟、氯、甲基、甲氧基。
此外，兩個W取代基優(yōu)選形成下面基團(tuán)中的一種-(CH2)4-、 -(CH2)3-、 -CH=CH-CH2-、 -CH=CHCH=CH。
兩個Ri取代基特別優(yōu)選形成下面的基團(tuán)-CH=CH-CH=CH-。 R2優(yōu)選代表含有3 - ll個環(huán)原子和l -4個雜原子的未取代或取代的雜 環(huán)，所述雜原子選自N、 O、 S，所述取代基選自氧代(-O)、鹵素、
硝基、氰基、d—4烷基、d-4烷氧基、CH烷氧基烷基、d-4烷氧 羰基、CH烷氧羰基烷基、d-4鹵代烷基、C"o芳基、鹵代Q-K)芳 基、Q.K)芳氧基、C6-K)芳基-C卜4烷基。
R2優(yōu)選代表苯基或取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、M、d-4烷基、d-4烷氧基、d-4烷氧基烷基、d-4烷氧羰基、d-4烷 氧羰基烷基、d-4鹵代烷基、Cwo芳基、鹵代Cwo芳基、Cwo芳氧 基、C6-lO芳基-Ci-4坑基。
R2進(jìn)一步優(yōu)選代表c(O)R3，其中R3代表C卜4烷基；未取代或取代的
Q —4烷氧基，所述取代基選自Cwo芳基、鹵代Cwo芳基、d —4烷基 -C6，K)芳基、C"4烷氧基-C6—K)芳基、d-4鹵代烷基-Cwo芳基；未取 代或取代的苯基，所述取代基選自羥基、鹵素、硝基、M、 d-4烷基、d —4烷氧基、d —4烷IA烷基、Q-4烷氧羰基、d-4烷氧羰
基烷基、d—4鹵代烷基、(:6_10芳基、鹵代Cwo芳基、<:6.10芳^^、
C^o芳基-d—4烷基；含有3 - ll個環(huán)原子和l - 4個雜原子的未取代 或取代的雜環(huán)，所述雜原子選自N、 O、 S，所述取代基選自氧代
基(=0)、卣素、硝基、縣、d-4烷基、d-4烷狄、Q —4烷氧基 烷基、d-4烷氧M、 d-4烷氧g烷基、d-4鹵代烷基、Q-K)芳 基、鹵代C6,芳基、C6-K)芳氧基、C^o芳基-Q-4烷基。
R2進(jìn)一步優(yōu)選代表CH2R6、 SR6、 S(O)R6、 S(0)2R6，其中R6代表含有 3 - ll個環(huán)原子和l - 4個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)，所述雜原 子選自N、 O、 S，所述取代絲自氧代(-O)、鹵素、硝基、絲、
d-4烷基、Ct-4烷氧基、CH烷氧基烷基、d-4烷氧羰基、d-4烷 氧羰基烷基、d-4卣代烷基、Cwo芳基、卣代Cwo芳基、Cwo芳氧 基、C6-iO芳基-Cl-4坑基。
R2特別優(yōu)選代表含有5 - 9個環(huán)原子和1 - 3個雜原子的未取代、單取代 或雙取代的雜環(huán)，所述雜原子選自N、 O，所述取代基選自鹵素、
d-4烷基、d-4烷狄、<:6_10芳基、鹵代Cwo芳基、C6-w芳氧基、 C6-10芳基-Ci-4坑基。
R2特別優(yōu)選代表單取代或雙取代的苯基，所述取代基選自鹵素、氰基、
c卜4烷基、d—4烷緣、<:6_10芳基、鹵代<:6_10芳基、<:6_10芳緣、
C6-10芳基-Ci - 4坑基。
R2進(jìn)一步特別優(yōu)選代表C(O)R3，其中R"代表d-4烷基；d-4烷氧基或取代的d-4烷氡基，所述取代基選自氯代苯基、溴代苯基、三氟
甲基苯基、甲氧基苯基；苯基或取代的苯基，所述取代基選自鹵素、
d—4烷基、q-4烷M、 <:6.10芳基、鹵代Cwo芳基、Cwo芳狄、 C^芳基-d—4烷基；含有5 - 9個環(huán)原子和1 - 3個雜原子的未取代、 單取代或雙取代的雜環(huán)，所述雜原子選自N、 O，所述取代基選自
鹵素、Q-4烷基、d—4烷氧基、<:6.10芳基、鹵代<:6-10芳基、(:6_10芳
R2進(jìn)一步特別優(yōu)選代表C(O)R3，其中113代表未取代的<:3-12環(huán)烷基或
取代的Cw2環(huán)烷基，所述取代基選自鹵素、d-4烷基、d-4烷氧基、 d-4烷羰基、4烷氧羰基。
R2進(jìn)一步特別優(yōu)選代表CH2R6、 SR6、 S(O)R6、 S(0)2R6，其中R6代表 含有3 _ ll個環(huán)原子和l - 4個雜原子的未取代或取代的雜環(huán)，所述 雜原子選自N、 O、 S，所述取代基選自氧代(=0)、鹵素、硝基、
氰基、d-4烷基、d-4烷氧基、d-4烷氧基烷基、d —4烷氧羰基、
cv4烷氧皿烷基、cv4鹵代烷基、<:6-10芳基、鹵代<:6_10芳基、c6—10
芳氧基、Cw。芳基-CH烷基。
R2極特別優(yōu)選代表下面基團(tuán)中的一種<formula>formula see original document page 13</formula>，并且所述取代基選自氟、氯、甲基、叔丁基、甲氧基、甲硫基、 二氟甲基、三氟甲基、氨基。
R2特別優(yōu)選代表單取代或雙取代的苯基，取代基選自氟、所述氯、氰 基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基。
R2進(jìn)一步極特別優(yōu)選代表C(O)R3，其中RS代表甲基、乙基、正丙基 或異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、甲氡基、乙氧基、 正丙氡基或異丙^&、正丁氡基、異丁氡基、仲丁lL基或叔丁^^ 或下面所列雜環(huán)中的一種<formula>formula see original document page 15</formula>
R2進(jìn)一步極特別優(yōu)選代表CH2R6、 SR6、 S(O)R6、 S(0)2R6，其中R' 代表下面雜環(huán)中的一種
X2優(yōu)選代表d-6烷二基、末端有含氧基團(tuán)的d-6烷二基或末端有羰基 的Cw烷二基、末端有羰基氧基的d-6烷二基。
X2特別優(yōu)選代表甲二基(-CH2-)、 1，2-乙二基(-CH2-CHr)、 l，l-乙二基 ((-CH(CH3)隱)、1，3-丙二基、甲二基氧基(-O-CHr)、 1,2-乙二基氧 基(國0-CH2-CHr)、 1，l-乙二基氧基((-0-CH(CH3)-)、甲二基羰基 (-CO-CH2-)、 1，2-乙二基羰基(-CO-CH2-CH2-)、 l，l-乙二基羰基((-CO畫CH(CH3)誦)、甲二基絲緣(國C(O)O國CHr)、 1，2畫乙二基羰 基氧基(-C(0)0-CH2-CHr)、 l，l-乙二基羰基氧基 ((-C(0)0-CH(CH3)-)。對X定義的官能團(tuán)優(yōu)選與W基團(tuán)鍵合。 上面提到的一般或優(yōu)選基團(tuán)的定義對式(I)終產(chǎn)物和相應(yīng)的每一種情況 下用于制備的必需起始原料或中間體都適用。這些基團(tuán)的定義可以根據(jù)需 要與另外的定義相組合，例如包括對給定的優(yōu)選范圍進(jìn)4亍組合。此外，可 以不再適用單獨(dú)的定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選包含上面提到的優(yōu)選內(nèi)容組合的式(I)化合物。 根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選包含上面提到的特別優(yōu)選內(nèi)容組合的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，極特別優(yōu)選包含上面提到的極特別優(yōu)選內(nèi)容組合的式(I) 化合物。
在進(jìn)一 方面，本發(fā)明提供了游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>
m 代表0且n代表l，或者
m 代表0且n代表2，或者
m代表l且n代表l;
p 代表0、 1、 2、 3、 4或5;
X代表CH或N;
Y1代表OH且YZ代表H，或者
yi和YZ成鍵；
R1代表卣素、M、硝基、-CHO、烷基、烷lL&、鹵代烷氧基、鹵
其中，代烷基、-C(O)R4、 -COOR4,其中R4為烷基，或者兩個W取代基
一起形成烷二基或者烯二基， R2代表未取代或取代的雜環(huán)，或者 R2代表苯基或取代的苯基，或者
W代表C(0)R3，其中W代表烷基、烷氧基或取代的烷氧基、苯基或 取代的苯基、未取代的或取代的脂肪族雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子 的未取代或取代的部分飽和雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子的未取代或 取代的芳香族雜環(huán)，或者
R2代表CH2R6、 SR6、 S(O)R6、 S(O)R6，其中R6代表未取代或取代的 雜環(huán)。
優(yōu)選的式(I)化合物由式(I-I)表示
其中R1、 R2、 m、 n和p與上面定義相同。 進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物由式(MI)表示:
<formula>formula see original document page 17</formula>其中R1、 ！^和p與上面定義相同。 進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物由式(I-III)表示:<formula>formula see original document page 18</formula>
r2 (I畫III)
其中R1、 W和p與上面定義相同。 進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物由式(I-IV)表示:<formula>formula see original document page 18</formula>
R2 (I-IV)
其中，X2、 W和p與上面定義相同；W代表苯基或取代的苯基。 進(jìn)一 步優(yōu)選的式(I)化合物是p代表l ， X代表CH并且W在間位的化合物。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了生產(chǎn)式(I)化合物和其鹽及其起始原料的方法。
生產(chǎn)式(I)化合物和其鹽的第一種方法，該方法包括下列步驟 i)使式(II)化合物<formula>formula see original document page 18</formula>
(o)m
L2 (II)
在式(II)中，X2、 R2、 m、 n與上面定義相同，在堿存在下與式(III)化
合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 18</formula>在式(III)中，R1、 X和p與上面定義相同，得到其中W代表OH且YZ代 表H的式(I)化合物；或者
ii)在xz代表單鍵的情況下，使式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>
在式(IV)中，R1、 X、 m、 n和p與上面定義相同，任選在反應(yīng)助劑以及 任選在稀釋劑存在下與式(V)化合物反應(yīng)
<formula>formula see original document page 19</formula>在式(V)中，W與上面定義相同，LG代表離去基團(tuán)，例如閨素，如Br、 I，或者
iii)在xz代表單鍵的情況下，使式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>
在式(VI)中，112與上面定義相同；或者
iv) 4吏其中R1、 X、 m、 n和p與上面定義相同的式(IV)化合物與其中R2
與上面定義相同的式(VII)化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)
<formula>formula see original document page 19</formula>R2 (VII)，或者v)在代表羰基的情況下，使式(IV)化合物:
H (IV)
在式(IV)中，R1、 X、 m、 n和p與上面定義相同，任選在反應(yīng)助劑以及 任選在稀釋劑存在下與式(IIX)化合物反應(yīng)
o
HOR2 (IIX)
在式(IIX)中，112與上面定義相同；并且
vi) 任選根據(jù)常規(guī)方法將X、R"基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾腦、W基團(tuán)；并且
vii) 任選從得到的化合物中消除1120，得到f和YZ形成鍵的式(I)化合 物，并且
viii) 回收得到的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物。 對方法l的反應(yīng)步聚在以下進(jìn)行更詳細(xì)的描述
步驟i): (n)和式(in)的起始原料是公知的或可以由公知化合物用常規(guī)
方法得到。
為了實(shí)施步聚i)，式(III)化合物任選地在稀釋劑(如THF)中稀釋，并用 堿(如BuLi)進(jìn)行在低溫(如-75t;)下處理，>5^優(yōu)選0.8-1.2當(dāng)量，最優(yōu)選等摩 爾量。在#<溫下，如-75。C到0。C，優(yōu)選-75。C到55。C，向反應(yīng)混合物中加入 任選地在稀釋劑(如THF)中稀釋的式(II)化合物。然后反應(yīng)混合物在環(huán)境溫 度下用如H20/MTBE進(jìn)行萃取。在經(jīng)例如第二種溶劑(例如Et20/己烷)中結(jié) 晶的方法純化后，得到式(I)的化合物。如果必要的話，可以脫除產(chǎn)物中的 保護(hù)基，如羥基保護(hù)基或M保護(hù)基；反應(yīng)產(chǎn)物可以通過諸如取代、消除、 還原或氧化反應(yīng)進(jìn)一 步轉(zhuǎn)化。
步驟ii):使用眾所周知的"Buchwald-Hartwig反應(yīng)，，的常規(guī)反應(yīng)務(wù)降和助劑。式(V)的起始原料是公知的或可以由公知化合物用常規(guī)方法得到；式 (IV)起始原料是新的，可以根據(jù)下面所描述的方法2得到。
離去基團(tuán)LG代表在反應(yīng)條件下可以被置換以得到式(I)化合物的基團(tuán)。 這些離去基團(tuán)對專家而言是眾所周知的，包括例如卣素、甲M?；捅?護(hù)基。
:&11111_式00起始原料是公知的或可以根據(jù)公知方法得到。可以使用 例如有機(jī)銅化合物的常規(guī)反應(yīng)助劑。
步驟iv):此反應(yīng)步聚可以看作為還原胺化反應(yīng)。式(VII)起始原料是公 知的或可以由公知方法得到。常規(guī)反應(yīng)助劑是如氫化物的還原試劑，如三 乙酰氧基硼氬化鈉。
步驟v):為了實(shí)施步驟v)，將純的或溶解在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?如DMF) 中的化合物(IV)和化合物(IIX)混合物(如等摩爾量混合)用堿(如三乙胺)和 反應(yīng)助劑(如HOBt和EDC)在如-lO "C至室溫的低溫下進(jìn)行較長時間(如1 -24小時)處理，堿優(yōu)選1至2當(dāng)量，最優(yōu)選1.2至1.5當(dāng)量，反應(yīng)助劑優(yōu)選1至2 當(dāng)量，最優(yōu)選1.2至1.5當(dāng)量。如果必要的話，可以脫除在產(chǎn)物中的如羥基或 氨基的保護(hù)基；反應(yīng)產(chǎn)物可以通過例如氧化反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。反應(yīng)產(chǎn)物可 以通過常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如柱色鐠或重結(jié)晶。
下面的反應(yīng)流程是對步驟v)的圖示說明<formula>formula see original document page 21</formula>
iaiaiJ艮據(jù)上述的方法獲得的式(I)化合物可以用例如取代、消除、
加成、還原或氧化反應(yīng)的常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?I)化合物。
步驟vm:通過消除式nn化合物的Yi羥基，可以形成C-C雙鍵。例如，
在堿和溶劑存在下，式(I-I)化合物可以與POCb反應(yīng)，用7jc溶液處理后進(jìn)行 分離，得到其中Yi和Y"表示鍵的式(I)化合物。
1. Et3N、 HOBt、 r.t.
2. EDC、 010、 4h
3. 水溶液處理為了實(shí)施步驟vii):在室溫下，任選地用惰性稀釋劑(如DCM)稀釋的其 中YM戈表OH且YZ代表H的式(I)化合物和堿(如Et3N，優(yōu)選1至20當(dāng)量，最優(yōu) 選5至15當(dāng)量)的混合物用POCb(優(yōu)選l至lO當(dāng)量，最優(yōu)選1.5至3當(dāng)量)進(jìn)行較 長時間(優(yōu)選1至24小時，如15小時)處理。得到的產(chǎn)物倒入如NaOH/H20的 堿水溶液中，用適當(dāng)?shù)娜軇?如乙酸乙酯)萃取并純化(如通過色鐠)。步驟viii):根據(jù)上述方法處理反應(yīng)混合物，并根據(jù)公知方法進(jìn)行制得 的化合物的純化。這些方法包括重結(jié)晶、成鹽和用柱色謙純化。由游離堿 用公知方法可以制得酸加成鹽，同樣也可由酸加成鹽用公知方法制得游離 堿。制得的酸加成鹽可以用本身公知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌峒映甥}或轉(zhuǎn)變?yōu)?游離堿。式(I)化合物(包括其酸加成鹽)也可以水合物的形式得到或可以包 含結(jié)晶用的溶劑。在本發(fā)明的另一方面，也提供了式(IV)化合物及其酸加成鹽 (iv)<formula>formula see original document page 22</formula>其中R1、 X、 m、 n、 p與上面定義相同，它們?yōu)橛糜谏a(chǎn)式(I)化合物 的中間體。式(IV)化合物可以根據(jù)方法2制得，所述方法包括在堿存在并任選在稀 釋劑存在下，使式(III)化合物(III)其中R1、 X與上面定義相同，與式(VI)化合物進(jìn)行反應(yīng):
(VI)<formula>formula see original document page 22</formula>其中m、 n與上面定義相同，PG代表保護(hù)基。對方法2的反應(yīng)步驟在以下進(jìn)行更詳細(xì)的描述適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基PG是在堿性條件下穩(wěn)定的任何保護(hù)基，例如Cbo-、 Fmoc-或BOC基團(tuán)，優(yōu)選BOC基團(tuán)。適當(dāng)?shù)膲A是能夠脫除化合物(III)中三鍵上質(zhì)子的任何堿，例如堿金屬 氫化物、堿土金屬氬化物、烷M金屬、烷基喊土金屬，優(yōu)選烷M金屬， 如丁基鋰。反應(yīng)可以在稀釋劑存在下發(fā)生。適當(dāng)?shù)南♂寗┰诜磻?yīng)條件下是惰性的， 例如烷烴(如己烷或環(huán)己烷)、醚(如乙醚或THF)或這些稀釋劑的混合物。為了實(shí)施方法2)，用堿(如BuLi)在低溫下(如-75X:)對任選地在稀釋劑 (如THF)中稀釋的式(III)化合物進(jìn)行處理，堿優(yōu)選0.8-1.2當(dāng)量，最優(yōu)選等 摩爾量。在如-75。C至0。C、優(yōu)選-75。C至-55。C的低溫下，向此^^應(yīng)混合物中 加入任選地在稀釋劑(如THF)中稀釋的式(VI)化合物。然后在環(huán)境溫度下用 如H20/MTBE進(jìn)行萃取。在如0。C的低溫下，將粗產(chǎn)物溶在諸如EtOAc的惰 性溶劑中，并加入過量(如L5-15當(dāng)量)的酸(如HC1的二喁烷溶液)，脫除保 護(hù)基。將反應(yīng)混合物傾倒入諸如H20/K2C03的堿水溶液中，用諸如EtOAc 的適當(dāng)溶劑進(jìn)行萃取。用從另 一溶劑(如EtzO/己烷)中結(jié)晶的方法純化后， 得到式(IV)化合物。或者，產(chǎn)物可以不純化直接用于進(jìn)一步的反應(yīng)步驟中。下面的反應(yīng)流程是對方法2)的圖示說明1. BuLi、 -75匸以下因素也適用于方法1和方法2中描述的單個反應(yīng)步聚 a)在起始原料中的一個或多個官能團(tuán)(例如羰基、幾基、氨基或巰基) 可能需要用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。使用的保護(hù)基可以是已經(jīng)在前體化合物中存 在的，該保護(hù)基可以保護(hù)所關(guān)注的官能團(tuán)不發(fā)生不需要的二級反應(yīng)，如?；⒚鸦?、酯化、氧化、溶劑解及類似的反應(yīng)。保護(hù)基的特征在于，其在 不需要進(jìn)行二級反應(yīng)的情況下，可以容易地通過溶劑解、還原、光解或者 通過酶活性在例如類似生理?xiàng)l件的條件下除去，并且不存在于終產(chǎn)物中。 專家可知或能容易地確定哪種保護(hù)基適合于上下文中所提到的反應(yīng)。這些 保護(hù)基對官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基本身及其脫除反應(yīng)在下列標(biāo)準(zhǔn)的參考著作中有描述，如在.J. F. W. McOmie的"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Chemistry)" ， Plenum Press, London and New York 1973，在T. W. Greene的"有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)" ， Wiley, New York 1981，在"肽化學(xué)(The P印tides)", 巻3(編者E. Gross and J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981，在"有機(jī)化學(xué)方法(Methoden der organischen Chemie)" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl，第四版，15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974，在H.-D. Jakubke and H. Jescheit，"氨基 酸、肽以及蛋白(AminosSuren, Peptide, Proteine)" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach和Basd 1982， 在 Jochen Lehmann的"碳水化合物的化學(xué)單糖及其衍生物(Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate) ，， (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974中。b) 酸加成鹽可以從游離堿用公知方法制得，同樣游離堿也可以從酸加 成鹽用公知方法制得。光學(xué)純形式的式(I)化合物可以根據(jù)眾所周知的方法 從相應(yīng)的外消旋體得到，如采用手性基質(zhì)進(jìn)行HPLC?；蛘撸刹捎霉鈱W(xué) 純的起始原料。c) 可以用已知的方法將立體異構(gòu)的混合物(如非對映異構(gòu)體的混合物) 分離為相應(yīng)的異構(gòu)體。如可以通過分級結(jié)晶、色譜、溶劑分配及相似的方 法，將非對映混合物分離成非對映異構(gòu)體單體。分離可以在起始原料級別 或式(I)化合物本身時進(jìn)行。對映異構(gòu)體可以通過生成非對映異構(gòu)的鹽(如與 對映純的手性酸成鹽)，或通過色譜方法(如使用帶手性配體的色i普底物的HPLC)進(jìn)行分離。d) 上述方法中使用的適當(dāng)稀釋劑特別是惰性有機(jī)溶劑，特別包括肪族、 脂環(huán)族或芳香族且任選卣代的烴，如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二 氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如乙 醚、異丙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮，例 如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈，如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷 酮或六甲基替磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，例如二甲 基亞砜；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇 單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。此外，也可以使用稀釋劑的 混合物。根據(jù)反應(yīng)起始原料、反應(yīng)條件和助劑的性質(zhì)的不同，水或含7jc稀 釋劑可能也是合適的。用一種起始原料同時作為稀釋劑也是可能的。e) 反應(yīng)溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)變化。通常來講，上述反應(yīng)在0"C 150'C進(jìn)行，優(yōu)選10"C 120X:。去質(zhì)子化反應(yīng)可以在相對寬的范圍內(nèi)進(jìn)行。 通常而言，此反應(yīng)在-150t: 50'C之間進(jìn)行，優(yōu)選-75'C 0n。f) 反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行。然而，根據(jù)本發(fā)明，也可以在升壓或減 壓(通常在0.1bar 10bar)下完成反應(yīng)過程。g) 起始原料通常以大約等摩爾量使用。然而，使用相對較大過量的一 種成分也是可行的。反應(yīng)通常在有反應(yīng)助劑存在下、在適當(dāng)稀釋劑中進(jìn)行， 反應(yīng)混合物通常在所需溫度下攪拌數(shù)小時。h) 用典型的方法進(jìn)行后處理(參照制備實(shí)施例)。式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(以下稱為本發(fā)明的物質(zhì))具 有重要的藥理學(xué)特性，因此可以用作藥物。具體而言，本發(fā)明的物質(zhì)對人代謝性谷氨酸受體(mGluRs)具有顯著的 選棒性調(diào)節(jié)作用，尤其是拮抗作用，該作用可以在體外采用如重組人代謝 性谷氨酸受體、特別是如mGluR5的PLC偶聯(lián)的受體亞型進(jìn)行測定。該測 定可以采用不同的方法進(jìn)行，例如根據(jù)L. P. Daggett等人，神經(jīng)藥理學(xué) (Neuropharm.) 34巻，871-886頁(1995)， P. J. Flor等人，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.) 67巻，58-63頁(1996)測定對誘導(dǎo)胞內(nèi)Ca"濃度升高的激動劑 的抑制或根據(jù)T. Knoepfel等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur. J. Pharmacol.) 288 巻，389-392頁(1994)， L. P. Daggett等人，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience) 67巻， 58-63頁(1996)及其中參引的文獻(xiàn)所述，測定對誘導(dǎo)磷酸肌醇代謝升高的激 動劑的抑制程度。人mGluR亞型的分離和表達(dá)參見如美國專利5521297所 述。所選的本發(fā)明的物質(zhì)在表達(dá)hmGluR5a的重組細(xì)胞中測得的對誘導(dǎo)胞 內(nèi)Ca"濃度升高的激動劑(例如谷氨酸酯或使君子酸酯(quisqualate))或誘 導(dǎo)磷酸肌醇代謝的激動劑(例如谷氨酸或使君子酸酯)的ICso值約為lnM 50 yM。因此，本發(fā)明的物質(zhì)可以用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則相關(guān)的疾病、 胃腸道和尿道疾病及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、 治療或延緩進(jìn)程。與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則相關(guān)的疾病包括例如癲癇、大腦局部缺 血一(特別是急性缺血)、眼睛的缺血性疾病、肌痙攣(如局部或全身痙攣)、 皮膚病、肥胖癥，特別是驚厥或疼痛。胃腸道的疾病包括術(shù)后腸梗阻，功能性胃腸紊亂(FGID)如功能性消化 不良(FD)、胃食管返流(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、功能性胃氣脹、功 能性腹瀉、慢性便秘、功能性膽道障礙和其它根據(jù)Gutl999,Vo1.45 s叩pl. II. 所述的疾病。尿道疾病包括與尿道疼痛和/或不適相關(guān)的疾病和膀胱過度活動癥 (OAB)。完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病為例如神經(jīng)系統(tǒng)的急性創(chuàng) 傷性或慢性退行性疾病，如帕金森病、老年癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷 頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和脆性X綜合征，精神疾病如精 神分裂癥和焦慮癥，抑郁癥、疼痛、瘙癢和藥物濫用。與焦慮有關(guān)的疾病 包括驚恐病、社交焦慮癥、強(qiáng)迫癥(OCD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ATSD)、廣泛 性焦慮癥(GAD)、恐懼癥?？梢杂冒ㄒ韵绿岬降母鞣N標(biāo)準(zhǔn)檢測方法對本發(fā)明的物質(zhì)在治療上述疾病中的有效性進(jìn)行確證本發(fā)明的物質(zhì)在治療焦慮方面的活性可以用如 小鼠的應(yīng)激誘導(dǎo)體溫過高標(biāo)準(zhǔn)模型來證明i參照Lecci等人，精神藥理學(xué) (Psychopharmacol.) 101, 255-261。在約0.1 30mg/kg口月良劑量下，所選的 本發(fā)明的物質(zhì)可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的體溫過高。
在約4 50mg/kg口服劑量下，所選的本發(fā)明的物質(zhì)可逆轉(zhuǎn)完全弗氏佐 劑(FAC)誘導(dǎo)的痛覺過敏[參照J(rèn). Donnerer等人，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience) 49， 693-698 (1992)和C. J. Woolf,神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience) 62， 327-331 (1994)。
當(dāng)然，對于所有以上提到的適應(yīng)癥而言，適當(dāng)?shù)膭┝恳鶕?jù)下列因素 進(jìn)行變化，如所使用的化合物、宿主、給藥模式和所治療的疾病的性質(zhì)和 嚴(yán)重程度。然而，通常而言，在日劑量為約0.5 100mg/kg動物體重時，在 動物中即可獲得滿意的治療結(jié)果。在較大的哺乳動物(如人類)中，指導(dǎo)性 的日劑量為約卜1500mg，優(yōu)選約10 1000mg,以上劑量的化合物最好以分 劑量給藥，最多每天4次，或者以緩釋形式給藥。
因此，本發(fā)明也提供了用作藥物的本發(fā)明的物質(zhì)，例如用于與谷氨酸 能信號傳遞不規(guī)則相關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病及完全或部分由 mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
本發(fā)明也提供了本發(fā)明的物質(zhì)的用途，用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī) 則相關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系 統(tǒng)疾病的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明的物質(zhì)在生產(chǎn)藥物組合物中的用途，該藥 物組合物用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則相關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病 及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
另 一方面，本發(fā)明涉及治療完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的疾病的方法， 該方法包括給予需要此種治療的溫血動物治療有效量的本發(fā)明的物質(zhì)。
此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明的物質(zhì)以及 一種或多種藥用載體或一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物是用于給溫血動物(人和動物)經(jīng)腸(如鼻腔、直腸、口腔)或胃腸外(如肌內(nèi)或靜脈)給藥的組合物，該藥物組合物包 括有效量的藥理活性成分或者還含有顯著量的藥學(xué)上可接受的載體。活性 成分的劑量根據(jù)溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體藥動學(xué)數(shù) 據(jù)、治療的疾病以及給藥模式確定。所述藥物組合物包含約1%~95%、優(yōu)選約20%~90%的活性成分。根據(jù) 本發(fā)明，所述藥物組合物可以以單位劑量形式存在，如以安瓿、管形瓶、 栓劑、糖衣劑、片劑或膠嚢劑形式存在?？梢愿鶕?jù)已知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物，例如通過常規(guī)地溶解、 冷凍干燥、混合、成?；虺尚头椒?。優(yōu)選本發(fā)明的物質(zhì)包括苯并呋喃-2-基-[4-(3-氯-苯基-乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-甲酮的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。上述化合物苯并呋喃-2-基-[4-(3-氯-苯基-乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基-甲酮對表達(dá)hmGluR5的細(xì)胞中使君子酸酯介導(dǎo)的磷酸肌醇代謝抑制的ICso 值為290nM。對于同 一化合物，應(yīng)激誘導(dǎo)的0.93 ± 0.1 "C體溫過高在10mg/kg 口服時 降到0.44土0.08X:，在30mg/kg口服時降到0.46土0.14X:，在100mg/kg口服 時降到0.24土0.12"C(分別為p〈0.01; p<0.05; p<0.001)。此夕卜，適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的本發(fā)明的物質(zhì)具有作為組織病理學(xué)標(biāo)記劑、 造影劑和/或生物標(biāo)記劑(以下稱為"標(biāo)記劑")的有價值的特性，可以用于 選擇性標(biāo)記代謝性谷氨酸受體亞型5(mGlu5受體)。更具體地講，本發(fā)明的 物質(zhì)可用作體外或體內(nèi)標(biāo)記中樞或外周mGlu5受體的標(biāo)記劑。具體而言， 適當(dāng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物可用作PET標(biāo)記劑。這些PET標(biāo)記劑用 選自"C、 13N、 lsO、 "F的一個或多個原子進(jìn)行標(biāo)記。因此，本發(fā)明的物質(zhì)可用于例如測定作用于mGlu5受體的藥物的受體 占據(jù)水平，或診斷由mGlu5受體失調(diào)或功能障礙導(dǎo)致的疾病，并且還可用 于監(jiān)測對這些疾病進(jìn)行治療的藥物的療效。所以，根據(jù)上述，本發(fā)明還提供了用于神經(jīng)造影的標(biāo)記劑的本發(fā)明的 物質(zhì)。在另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的物質(zhì)的組合物，該組合物用
于在體內(nèi)和體外標(biāo)記含有mGlu5受體的腦或外周神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。
在再一方面，本發(fā)明提供了用于在體內(nèi)和體外標(biāo)記含有mGlu5受體的
腦或外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的方法，該方法包括使本發(fā)明的物質(zhì)與腦組織接觸。 本發(fā)明的方法還包括目的在于測定本發(fā)明的物質(zhì)是否標(biāo)記到靶結(jié)構(gòu)上
的步驟。該步驟可以通過用正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)
算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT)或任何用于檢測放射性射線的設(shè)備觀察靶結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)。
用以下非限制性實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，其中使用的縮略詞的含義如下。
BOC 叔丁氧羰基
n畫BuLi 正丁基鋰
DCM 二氯甲烷
DMF N，N，-二甲基甲酰胺
EDC l-乙基-3-3-(二甲氨基)丙基l-碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
h 小時
HC1 鹽酸
HOBt 羥基苯并三唑
HPLC 高壓液相色鐠
miii 分鐘
Mp 溶點(diǎn)
MS 質(zhì)鐠
MTBE 甲基叔丁基醚
Rf 保留因子(薄層色i普)
Rt 保留時間(LC/MS)
rt 室溫
TFA 三氟乙酸THF 四氫呔喃實(shí)施例1:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌吱-l-基-呋喃-3-基-甲酮 將[4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌啶-4-醇(0.707 g， 3 mmol)和呋喃-3-甲酸 (0.403 g， 3.6 mmol)的DMF (12 ml)溶液用Et3N (0.501 ml, 3.6 mmol)和 HOBt (0.405 g， 3 mmol)處理，并冷卻至0°C 。加入EDC (0.690 g， 3.6 mmol) 并撤去冰浴。攪拌4 h后，加入2M NaHC03 (100 ml),混合液用DCM (2 x 100 ml)萃取。合并的萃取液用0.5 M檸檬酸(l x 100 ml)和鹽水(l x 100 ml)洗滌，然后用Na2S04干燥。過濾并蒸干溶劑得到淺黃色油狀物(1.03 g)。 用Si02(EtOAc/環(huán)己醇l:l)層析，得到無色油狀物，然后在Et20/己烷中結(jié) 晶，得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物(0.645 g, 65%)。 Mp: 93-94。C;MS (LC/MS): 330.3 [M+H； 1XC Rf: 0.49 (EtOAc).起始原料按下述方法制備4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬-4-醇將1-氯-3-乙炔基苯(11.86 g, 86.8 mmol)的THF(200 ml)溶液冷卻至 -75。C。在30分鐘內(nèi)，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.5 N, 58 ml， 87 mmol)， 混合液在-75。C下攪拌30分鐘。-75°C下在45分鐘內(nèi)滴加加入4-氧代-旅咬 -1-甲酸叔丁酯(17.3&86.811111101)的THF(100ml)溶液。移去冰浴，在混合 液達(dá)到室溫時，將其緩慢倒入攪拌的冰水(1000 ml)和MTBE (500 ml)混合 物中。分離出7jc相，并用MTBE (250 ml)萃取。將合并的有;M目用水(250 ml) 洗涂，并用Na2S04干燥，過濾并蒸干溶劑，得到淺黃色油狀的4-(3-氯-苯 基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-甲酸叔丁酯(30.0 g， 100%)，未加純化直接使用。 將此BOC保護(hù)的胺(4，1 g， 12.2 mmol)溶解于EtOAc (40 ml)，冷卻至0匸。 分次加入4 N HC1的二巧悉烷溶液(37.5 ml, 150 mmol)。在0X:下將混合液總 共攪拌2h后，將其倒入2N K2C03水溶液(75 ml)中。分離出7JC相，并用 EtOAc (25 ml)萃取。將合并的有機(jī)用Na2S04干燥，過濾并蒸干溶劑。對 殘留物層析分離，得到褐色泡沫狀的4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬-4-醇(1.23 g，43%)。從Et20/己烷中結(jié)晶得到黃褐色的晶體。 M.p. 95-103 C
按照相同的方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例l.l:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基卜(四氫-呋喃-3-基)-
甲酮
MS (LC/MS): 334 [M+H
TLC Rf: 0.36 (EtOAc)
實(shí)施例1,2: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(1-甲基-哌咬-4-
基)-甲酮
TLC Rf: 0.38 (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1) Mp: 134-136 。C
實(shí)施例1,3: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基1-異噁唑-5-基-甲酮 TLC Rf: 0.55 (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1) Mp: 132-135 C
實(shí)施例1.4:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基HlH-咪唑-2-基)-甲
酮
TLC Rf: 0.31 (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1) Mp: 75-80 X:
實(shí)施例1,5:〖4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基l-呋喃-2-基-曱酮 MS (LC麵)330M+H
TLC Rf: 0.46 (EtOAc)
實(shí)施例1.6:〖4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(5-甲基-吡喚-2-基)-甲酮
MS (LC薦)356 [M+H
TLC Rf: 0.27 (EtOAc)
實(shí)施例1.7: (6-氯-咪唑[l，2-al吡咬-2-基)-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-甲酮
MS (LC/MS): 41M+HJTLC Rf: 0.60 (EtOAc)
實(shí)施例1,8:苯并呋喃-2-基-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-甲
酮
MS (LC/MS): 380 [M+H
TLC Rf: 0.33 (EtOAc)
實(shí)施例1.9:呋喃-3-基-(4-羥基-4-異會啉-4-基-乙炔基-哌啶-l-基)-甲酮 MS (LC/MS): 34M+HJ TLC Rf: 0.16 (EtOAc)
實(shí)施例1.10: (3-芐基-3H-咪唑-4-基)-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶 -l畫基]-甲酮
MS (LC/MS): 420M+HJ
TLC Rf: 0.74 (DCM/MeOH/NH4OH 85:15:1)
實(shí)施例l.ll: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-[5-(4-氯-苯基)-呋 喃-2-基-曱酮
MS (LC/MS): 441 [M+H
TLC Rf: 0.26 (EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.12:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(2,3-二氫-苯并呋 喃-6-基)-曱酮
MS (LC畫)382 [M+H
TLC Rf: 0.29 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.13: 2-苯并三唑-l-基-l-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-派咬-1-基-乙酮
MS (LC/MS): 39M+H
TLC Rf: 0.26 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.14: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(6-曱氧基-呋喃 并口，3畫b吡咬畫2-基)畫甲酮
MS (LC歸)411 [M+H
TLC Rf: 0.48 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)實(shí)施例1.15: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(2-甲基-呋喃-3-基)-甲酮
MS (LC/MS): 344 [M+H
TLC Rf: 0.39 (EtOAc/MeOH 9:1)
實(shí)施例1.16:苯并[l，2，5噁二唑-5-基-[4-(3-氯苯-基乙炔基)-4-羥基-哌 咬畫l-基]誦甲酮
MS (LC/MS): 382 [M+H
TLC Rf: 0.35 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.17: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(3,5-二甲基-異噁 峻畫4-基)國甲酮
MS (LC/MS): 359 [M+H
TLC Rf: 0.21 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.18:『4-f3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基W5-甲基-異噁唑 畫3畫基)-甲酮
MS (LC/MS): 345 [M+H]
TLC Rf: 0.26 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.19: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-(5-甲基-異噁唑 -4-基)-甲酮
MS (LC馬)345 [M+H]
TLC Rf: 0.17 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.20: l-4-(3-氯-苯基乙炔基V4-羥基-哌咬-l-泉l-2-G-甲泉-異喁 峻-5-基)-乙酮
MS (LC/MS): 359M+H
TLC Rf: 0.14 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例L21: 2-苯并[d異噁唑-3-基-l-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌 咬-l-基l-乙酮
MS (LC纖)39M+H
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)實(shí)施例1,22: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基卜喹喔啉-2-基-甲
酮
MS (LC/MS): 392 [M+H
TLC Rf: 0.24 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.23:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(2,5-二甲基-4,5-二氬-呋喃-3-基)-甲酮
MS (LC馬)358M+H
TLC Rf: 0.25 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.24:苯并噴、唑-2-基-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基
甲酮
MS (LC扁)38M+H
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.25: (5-叔丁基-異喁唑-3-基)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬 -l畫基卜甲酮
MS (LC腿)387 [M+H
TLCRf:0.40(EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.26:苯并l，3j間二氧雜戊烯-2-基-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥 基-哌夂-l-基-甲酮
MS (LC/MS): 384 [M+H
TXC Rf: 0.42 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1，27: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基H3，4-二氟-苯基)-
甲酮
MS (LC愿)356 [M+HJ
TLC Rf: 0.22 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.28.* [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-噁唑-5-基-甲酮 MS (LC/MS): 3M+H
TLCRf:0,22(EtOAc/環(huán)己烷1:1)實(shí)施例1,29: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(6-曱氧基-牝咬 -3-基)-甲酮
MS (LC/MS): 3M+H
TLC Rf: 0.22 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.30: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基1-(2-甲氧基-吡咬 -3-基)-甲酮
MS (LC應(yīng))371 [M+H
TLC Rf: 0.24 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.31: [4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-呋喃-3-基-曱酮 MS (LC/MS): 314 ,HJ Mp: 67-81 "C
實(shí)施例1.32: [4-(2-氟-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基1-呋喃-3-基-甲酮
MS (LC/MS): 31M+H
TLC Rf: 0.26 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.33: W-(2-氯-苯基乙炔基)-4-羥泉-哌咬-1-泉1-呋喃-3-泉-甲酮
MS (LC麵)314 [M+H
TLC Rf: 0.26 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1，34: [4-(4-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-呋喃-3-基-甲酮 MS (LC觸)330 [M+H
Mp: 124-134匸
實(shí)施例1,35: [4-(2,4-二氟-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-呋喃-3-基-甲
酮
MS (LC/MS): 332 [M+H
Mp: 80-94 "C
實(shí)施例L36:呋喃-3-基-[4-羥基-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-哌咬-l-基-甲酮
MS (LC腿)326 [M+H
Mp: 83-85 "C實(shí)施例1,37: [4-(2，5-二甲基-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-呋喃-3-基-甲酮
MS (LC/MS): 324 [M+H
Mp: 110-114 "C
實(shí)施例1,38: [4-(2，3-二氟-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基-呋喃-3-基-曱
酮
MS (LC/MS): 332 [M+H
TLCRf:0,21(EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1,39: 3-氟-5-1-(呋喃-3-羰基)-4-羥基-哌啶-4-基-乙炔基-節(jié)腈
MS (LC/MS): 339M+HJ
TLC Rf: 0.28 (EtOAc/環(huán)己烷2:1)
實(shí)施例1.40: 3-[1-(呋喃-3-羰基)-4-羥基-哌咬-4-基-乙炔基l-千腈 MS (LC/MS): 321 [M+HJ TLCRf:0.22(EtOAc/環(huán)己烷2:1)
實(shí)施例1.41: [4-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基-吹喃-3-基-曱
酮
MS (LC/MS): 3M+H
TLC Rf: 0.34 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實(shí)施例1.42:呋喃-3-基-[4-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-哌淀-l-基l-曱酮
MS (LC/MS): 364.M+H
TLC Rf: 0.45 (環(huán)己烷/EtOAc 4:1)
^fil^i4-(3，5-二氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-呋喃-3-基-甲
酮
MS (LC腿)365.M+H
TLC Rf: 0.4 (環(huán)己烷/EtOAc 4:1)
實(shí)施例1.44: [4-(3-二氟甲氧基-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-吹喃-3-基-甲酮MS (LC/MS): 362.2 [M+H
TLC Rf: 0.55 (EtOAc)
實(shí)施例1.45: 5-l-(吹喃-3-羰基)-4-羥基-哌咬-4-基乙炔基-煙腈 MS (LC/MS): 322.2 [M+H
TLC Rf: 0.36 (EtOAc)
實(shí)施例1.46: {4-3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基1-4-羥基-哌咬-1-基}-(2，3-二氫-苯并[l，引二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲酮 MS (LC/MS): 389 [M+H
TLC Rf: 0.26 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1.47: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-((R)-2，2-二甲基 -[1，3二氧戊環(huán)-4-基)-甲酮 MS (LC娜)364 [M+H
TLC Rf: 0.19 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1.48: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-((S)-2,2-二曱基 -1，31二氧戊環(huán)-4-基)-甲酮 MS (LC馬)364 [M+HJ TLC Rf: 0.19 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1.49: (5-氯-呋喃-2-基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-
甲酮
MS (LC廳)363 [M+H
TLC Rf: 0.27 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1.50:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基l-fRV四氫呋喃-2-基-甲酮
MS (LC/MS): 33M+H
TLC Rf: 0.09 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1，51: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基HS)-四氫呋喃-2-基-曱酮
MS (LC/MS): 334〖M+HTLC Rf: 0.09 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1.52:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基卜吡咬-4-基-甲酮 MS (LC/MS): 341 [M+H
Mp: 171-173 X:
實(shí)施例1.53:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-裉咬-l-基H3，5-二氟-p比^^-2-基)-甲酮
MS (LC/MS): 37M+H
TLC Rf: 0.19 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例L54: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基卜(6-甲基-處咬-2-基)-甲酮
MS (LC/MS): 355.M+HJ TLC Rf: 0.44 (EtOAc)
實(shí)施例1.55: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬小基H5-氯-吡淀-2-基)-甲酮
MS (LC/MS): 375.M+HJ TLC Rf: 0.19 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1，56: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基H6-氯-吡梵-2-基)-曱酮
MS (LC應(yīng))376.M+H
TLC Rf: 0.13 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
4^ai^2i (5-氯-1-甲基-lH-吡^2-基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基I-甲酮
MS (LC腿)378.M+H
TLC Rf: 0.21 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)
實(shí)施例1,58:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基H5-氯-lH-吡(2-基)-甲酮
MS (LC薦)364.M+H
TLC Rf: 0.29 (環(huán)己烷/EtOAc 1:1)實(shí)施例1.59:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基卜(l-甲基-lH-吡唑 -3-基)-甲酮
MS (LC/MS): 34M+H
TLC Rf: 0.22 (EtOAc)
實(shí)施例1.60: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(3-氟-苯基)-甲酮
在氬氣環(huán)境下室溫中將TFFH (六氟磷酸四甲基氟代甲脒鏞鹽)(216 mg, 0.093 mmol)的DMA (0.23 ml)溶液和DIPEA (36 jj 1， 0.213 mmol)加入 到固體3-氟苯甲酸(ll，9mg， 0.085 mmol)中。攪拌20min后，加入4-(3-氯 -苯基乙炔基)-哌咬-4-醇(21.2 mg， 0.085 mmol)的DMA ( 0.43 ml)溶液，在 攪拌24 h后，不經(jīng)進(jìn)一步處理用制備型LC/MS系統(tǒng)對粗反應(yīng)混合物進(jìn)行 純化，得到標(biāo)題化合物(17.8 mg， 0.050 mmol)。
MS (LC/MS): 358 [M+H
HPLC Rt: 6.78 min (梯度洗脫)
LC/MS純化的一般條件:將粗反應(yīng)混合物注射到Waters Atlantis C-18柱(尺寸19x100 mm,顆粒大小5 p m，孔徑100人)，并用15 ml/min的流速進(jìn)行梯度洗脫。所用梯度如下
0min:含有0.1% TFA的水(95%),乙腈(5%)
1 min:含有0.1% TFA的水(95%),乙腈(5%)
7min:含有0.1% TFA的水(5%),乙腈(95%)
9min:含有0.1。/。TFA的水(50/。)，乙腈(95%)
用MS檢測器(ES+模式)檢測流分中預(yù)期的分子離子峰，并測定在254 nm下的UV吸收。用Waters的MassLynx 4.0程序進(jìn)行l(wèi)&據(jù)記錄， 按照相同的方法，可以得到列化合物
實(shí)施例l,61:l-〖K3-氯-苯基乙炔基V4-羥泉-哌啶-l-泉-m-甲氧泉-萊 基)-乙酮
MS (LC/MS): 38M+H
HPLC Rt: 6.84 min (梯度洗脫)實(shí)施例1.62: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(4-吡咯-l-基-苯 基)-甲酮
MS (LC/MS): 405 [M+H
HPLC Rt: 7.15 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.63:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(1-甲基-lH-吲哚 -2陽基)-甲酮
MS (LC/MS): 39M+Hj HPLC Rt: 7.30 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.64:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(5-羥基-lH-吲咪 -2-基)-甲酮
MS (LC/MS): 395 [M+H
HPLC Rt: 5.70 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.65:〖4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基1-0,2-二氯-1-甲基-環(huán)丙基)-甲酮
MS (LC/MS): 38M+H
HPLC Rt: 7.12 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.66: 4-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l、羰基I-苯甲酸甲酯 MS (LC/MS): 398M+HJ HPLC Rt: 6.72 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.67:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(4-羥基-3，5-二曱 氧基-苯基)-曱酮
MS (LC馬)41M+印 HPLC Rt: 6.00 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.68: l-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-旅咬-l-基-2-(2-三氟甲氧 基-苯基)-乙酮
MS (LC/MS): 438 [M+H
HPLC Rt: 6.27 min (梯度洗脫)實(shí)施例1.69:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(4-羥基-苯基)-甲
酮
MS (LC/MS): 356 [M+H
HPLC Rt: 5.75 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.70: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌吱-1-基1-(2-羥基-苯基)-甲
酮
MS (LC扁)356 [M+HJ HPLC Rt: 5.89 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.71: 5-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-羰基l-三環(huán)2.2丄0*2，6*庚-3-酮
MS (LC/MS): 370M+H
HPLC Rt: 5.71 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.72: (4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基 -哌梵-l-基l-甲酮
MS (LC/MS): 419M+H
HPLC Rt: 6.25 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.73: (2-氨基-3-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-甲酮
MS (LC扁)389M+H
HPLC Rt: 6.69 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.74:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(4-羥基-3-甲緣 -苯基)-甲酮
MS (LC/MS): 38M+H
HPLC Rt: 5.77 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.75:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基1-(2-氟-苯基)-甲酮 MS (LC/MS): 358 [M+H
HPLC Rt: 6.49 min (梯度洗脫)實(shí)施例1.76:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-(3-二甲氨基-苯 基)-甲酮
MS (LC/MS): 383 [M+H
HPLC Rt: 5.10 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.77:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基-萘-2-基-甲酮 MS (LC/MS): 3卯[M+H
HPLC Rt: 6.卯min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.78: l-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基I-4-(lH-吲咮-3-基)-丁-l-酮
MS (LC/MS): M+HJ HPLC Rt: 6.69 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.79: 4-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-羰基-爺腈 MS (LC/MS): 365 [M+H
HPLC Rt: 6.25 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.80:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-吡咬-2-基-甲酮 MS (LC廳)341[M+HI HPLC Rt: 5.47 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.81:金剛烷-2-基-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-派咬-l-基卜甲
酮
MS (LC/MS): 398M+H
HPLC Rt: 7.86 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.82: (3-氨基-吡嚷-2-基H4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-甲酮
MS (LC/MS): 35M+H
HPLC Rt: 5.43 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1,83: (6-氨基-吡梵-3-基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-甲酮MS (LC廳)356 [M+H
HPLC Rt: 4.55 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.84: 4-氨基-N-(4-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-羰基1-
苯基卜苯甲酰胺
MS (LC/MS): 474 [M+H
HPLC Rt: 5.53 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.85: N-H-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-羰基-苯基}-苯 甲酰胺
MS (LC馬)459M+H
HPLC Rt: 6.43 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.86: ]\-{6-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌夂-l-羰基I-苯并噻唑 -2-基}-乙酰胺
MS (LC扁)454 [M+H
HPLC Rt: 5.90 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.87: [4畫(3-氯國苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l畫基l畫(4陽氟-苯基)國甲酮 MS (LC畫)358M+H
HPLC Rt: 6.56 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.88: (5-溴-呋喃-2-基)-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-輕基-哌咬-1-基1-
甲酮
MS (LC/MS): 408 [M+H
HPLC Rt: 6.68 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1,89:苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基I-甲酮
MS (LC扁)38M+H
HPLC Rt: 6.33 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.9(h l-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-2-噻呤基-3-基-
乙酮
MS (LC應(yīng))360M+印HPLC Rt: 6.36 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.91:乙酸[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-羰基卜苯基酯 MS (LC扁)398M+H
HPLC Rt: 6.30min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.92: (3-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌吱-l-基卜甲酮 MS (LC/MS): 374 [M+H
HPLC Rt: 6.80 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.93: l-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基l-4-苯基-丁烷 -1，4-二酮
MS (LC/MS): 39M+H
HPLC Rt: 6.55 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.94: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基1-吡咬-3-基-甲酮 MS (LC扁)341[M+H
HPLC Rt: 4.73 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.95: (5-溴-吡咬-3-基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-
甲酮
MS (LC/MS): 419M+H
HPLC Rt: 6.19 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.96: (5-丁基-吡咬-2-基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-甲酮
MS (LC/MS): 39M+印 HPLC Rt: 6.58 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1,97:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-異查啉-1-基-甲
酮
MS (LC馬)39M+H
HPLC Rt: 6.03 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.98:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-吡溱-2-基-甲酮 MS (LC/MS): 3M+HHPLC Rt: 5.58 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.99: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-會啉-4-基-甲酮 MS (LC麵)39M+H
HPLC Rt: 5.78 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.100:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基-喹啉-2-基-甲酮 MS (LC腿)391 [M+H] HPLC Rt: 6.45 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.101: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基卜(5，6-二氯-吡啶 -3畫基)-甲酮
MS (LC扁)409[M+H
HPLC Rt: 6.86 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.102:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(2，6-二甲氧基-吡咬-3-基)-曱酮
MS (LC/MS): 40M+H
HPLC Rt: 6.64 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.103: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-噌啉-4-基-甲酮 MS (LC纖)392 [M+H
HPLC Rt: 5.80 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.104:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基1-喹喔參2-基-甲
酮
MS (LC腿)392 [M+HJ HPLC Rt: 6.39 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.105:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基卜(6-吡$1-基-吡 咬-3-基)-甲酮
MS (LC/MS): 406 [M+H
HPLC Rt: 6.78 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.106:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-l-基-I6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡梵-3-基-甲酮MS (LC/MS): 439 [M+HJ HPLC Rt: 6.82 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.107: 6-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-羰基-煙酸甲酯 MS (LC/MS): 399 [M+H
HPLC Rt: 6.03 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.108:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮
MS (LC/MS): 3M+H] HPLC Rt: 6.21 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.109: (2-氯-6-甲氧基-吡咬-4-基)-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-甲酮
MS (LC扁)40M+H
HPLC Rt: 6.84 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.110: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-(l,4，5，6-四氫-環(huán) 戊二烯并吡唑-3-基)-甲酮
MS (LC扁)370 [M+司 HPLC Rt: 5.78 min (梯度洗脫)
實(shí)施例l.lll: 6-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-羰基-吡吱-2-曱 酸異丙酯
MS (LC扁)42M+H
HPLC Rt: 6.47 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.112: (R)-3-(2-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-2-氧代 -乙基}-茚滿-1-酮
MS (LC廳)408 [M+H
HPLC Rt: 6.32 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.113:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基l-a-甲基-lH-吲 咪一3-基)-甲酮
MS (LC廳)39M+HJHPLC Rt: 6.65 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.114: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-1-基-(5-甲基-異 惡唑 _4畫基)-甲酮
MS (LC/MS): 34M+H
HPLC Rt: 5.93 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.115:苯并呋喃-3-基-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌啶-1-基-
甲酮
MS (LC扁)380M+H
HPLC Rt: 6.80 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.116:4-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-羰基I-環(huán)己烷甲酸
甲酯
MS (LC扁)404 [M+H
HPLC Rt: 6.30 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.117: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基HlH-吡^3-基)-
曱酮
MS (LC廳)329 [M+HI HPLC Rt: 5.53 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.118: l-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌吱-1-基1-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酮
MS (LC/MS): 400M+H
HPLC Rt: 6.45 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.119:1-{4-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-n-苯基卜乙
酮
MS (LC鵬)38M+H
HPLC Rt: 6.19 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.120:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬小基1-(4-甲氨基-苯 基)-曱酮
MS (LC扁)369M+HHPLC Rt: 5.32 min (梯度洗脫)
實(shí)施例1.121: [4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-(3,5-二氯-苯基)-哌啶-4-醇
在氧氣氛下，向3,5-二氯苯基硼酸(162 mg， 0.85 mmol， 2當(dāng)量)和醋酸 銅(II) (17.0 mg, 0.085 mmol， 0.2當(dāng)量)及分子篩(4A， 0.2 g)的DCM (3 ml)溶 液中加入4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬-4-醇(100 mg， 0.42 mmol, 1當(dāng)量)。反 應(yīng)混合物在40X:下攪拌48h后，將溶液過濾并蒸干溶劑。得到的粗品經(jīng)硅 膠(Flashmaster, EtOAc/己烷)純化，得到純產(chǎn)品(30 mg， 19%)。
MS (LC/MS): 38M+H
TLCRf:(U5(EtOAc/己烷1:1)
按照同樣方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例1.122: l-(3-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌淀-4-醇
MS (LC/MS): 34M+H
TLCRf:0,33(EtOAc/己烷1:4)
實(shí)施例1.123: l-(4-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌啶-4-醇 MS (LC/MS): 347 [M+H
Mp: 82-86 "C
實(shí)施例1,124: l-(2-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬-4-醇 MS (LC/MS): 347 [M+H
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/己烷1:4)
實(shí)施例1.125: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-(4-三氟甲基-苯基)-哌咬-4-醇 MS (LC/MS): 38M+H
Mp:113-116匸
實(shí)施例1.126: 3-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-哌咬-l-基-千腈 MS (LC/MS): 337 [M+HJ TLC Rf: 0.62 (EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.127: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-1-(3-甲氧基-苯基)-哌咬-4-醇 MS (LC/MS): 3M+HJ TLC Rf: 0.66 (EtOAc/己烷1:1)實(shí)施例1.128M-(3-氯-苯基乙炔基)-:U4-異丙基-苯基)-哌啶-4-醇 MS (LC羅)3M+HJ Mp: 114-119 X:
實(shí)施例1.129: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l，-乙基-『l,3'l聯(lián)哌啶-4-醇
將4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌淀-4-醇(70 mg)、 l-乙基-3-哌啶酮鹽酸鹽(49 mg)、三乙酰氧基硼氫化鈉(88.1 mg)和乙酸(17 pL)的1,2-二氯乙烷(15 ml) 溶液在25'C下攪拌18 h。將混合物在0.1 M HC1和DCM之間進(jìn)行分配， 然后兩相分離，將水相調(diào)至pH 10并用DCM萃取。有;M目用Na2S(Xi干 燥，然后蒸干。層析分離得到91mf的目標(biāo)產(chǎn)物(88%)。
MS (LC/MS): 347 [M+印
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.130: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-嘧咬-2-基-哌咬-4-醇
在氬氣環(huán)境、60X:下，將4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬-4-醇(69.7mg)、 2-溴嘧咬(40 mg)、雙(三甲1^:烷基)氨化鋰(540 1 M的THF溶液)、 Pd2(dba)3 (3.42 mg)和2-(二環(huán)己基)-雙苯基膦(2.59 mg)的脫氣THF(5 ml)溶 液攪拌18 h?；旌衔镌诶涞? M NaHC03和EtOAc間分配，然后分離兩 相，水相用EtOAc萃取，合并的有^M目用Na2S04干燥并蒸干。層析分離 到26.8 mf的目標(biāo)產(chǎn)物(35%)。
MS (LC廳)314 [M+HJ
TLCRf:0,31(EtOAc/己烷1:1)
按照1.130的方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例1.131: 6，-氯-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3,4，5，6-四氫-2H-l，2，聯(lián)吡啶 -4-醇
MS (LC腿)348M+H
TLC Rf: 0.54 (EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.132:4-(3-氯-苯基乙炔基)-l'-氧基-3,4,5,6-四氫-2H-『l,2'l聯(lián)吡 咬-4-醇
MS (LC馬)329M+HJTLC Rf: 0.24 (DCM/MeOH 9:1)
實(shí)施例1.133:4，-溴-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3,4,5,6-四氬-2H-l,2'l聯(lián)吡啶
-4匪醇
MS (LC/MS): 39M+HJ Mp: 62-65 "C
實(shí)施例1.134:2'-溴-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-2EMl,4，l聯(lián)吡啶 -4-醇
MS (LC/MS): 39M+H
Mp: 153-156匸
實(shí)施例1.135: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇
MS (LC/MS): 380M+司
TLC Rf: 0.25 (EtOAc/己烷1:4)
按照1.129的方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例1.136: l-(2-氯-節(jié)基)-4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬-4-醇
MS (LC馬)361 [M+H
TLCRf:0.17(EtOAc/己烷1:4)
按照1.130的方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例1.137: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-o-甲苯基-哌咬-4-醇
MS (LC/MS): 326 [M+H
Mp: 128-130 'C
實(shí)施例1.138: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-3，4，5，6-四氫-2H-l，3，j聯(lián)吡咬-4-醇 MS (LC/MS): 313 [M+H
Mp: 124-128 *C
實(shí)施例1.139: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-查喔啉-5-基-哌咬-4-醇 MS (LC扁)3M+H
Mp: 68-70匸
根據(jù)1.129的方法，可以得到下列化合物實(shí)施例1.140: l-(5-氯-3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-4-基甲基)-4"3-氯-苯基 乙炔基)-旅咬-4-醇
MS (LC/MS): 4M+H
TLC Rf: 0.45 (EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.141: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-(2，3-二氫-苯并[l，4二氧雜環(huán)己烯 -6-基甲基)-哌咬-4-醇
MS (LC/MS): 384 [M+H
TLC Rf: 0.51 (EtOAc/己烷1:1) 根據(jù)1.130的方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例1.142: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-3,4，5,6-四氬-2H-l,2，聯(lián)吡咬-4-醇 MS (LC/MS): 31M+H
TLC Rf: 0.42 (EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.143: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-(2，3-二氫-苯并l,4二氧雜環(huán)己烯 -6-基)-哌咬-4-醇
MS (LC/MS): 370 [M+H
TLC Rf: 0.39 (EtOAc/己烷2:1)
實(shí)施例1.144: l-苯并噻唑-2-基-4-(3-氯-苯基乙炔基)-哌啶-4-醇 MS (LC廳)369 [M+H
Mp: 154-157 *C
實(shí)施例1.145: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-5，-氟-3.4,5,6-四氬-211-1.2，1聯(lián)吡啶 -4-醇
MS (LC/MS): 3M+HJ TLCRf:0,32(EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.146: 5'-氯-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3，4，5，6-四氫-2H-l，2，聯(lián)吡啶 腳4-醇
MS (LC/MS): 349M+司 TLC Rf: 0.44 (EtOAc/己烷1:1)實(shí)施例1.147: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-6'-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-l，2'
聯(lián)吡咬-4-醇
MS (LC/MS): 381 [M+H] TLCRf:0.47(EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例1.148:4-(3-氯-苯基乙炔基)-3'-甲基-3，4,5，6-四氫-2H-l，2'l聯(lián)吡 咬-4-醇
MS (LC馬)327 [M+H
Mp: 134-138匸
實(shí)施例1.149:4-(3-氯-苯基乙炔基)-6，-甲基-3,4，5，6-四氫-2H-〖l，2，l聯(lián)吡 啶-4-醇
MS (LC/MS): 327〖M+H
TLCRf:0.45(EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.150:4'-氯-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3,4，5，6-四氫-2H-l，2，l聯(lián)吡啶
-4-醇
MS (LC/MS): 349 [M+H
TLC Rf: 0.54 (EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.151:2'-氯-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3，4，5，6-四氫-2H-〖l，4'l聯(lián)吡啶 -4-醇
MS (LC歸)349M+H
Mp: 139-142 X:
實(shí)施例1.152: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-4,-三氟甲基-3，4，5,6-四氫-2H-1，2，1 聯(lián)吡咬-4-醇
MS (LC/MS): 381 [M+H
TLCRf:0.40(EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.153:4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-(6-氯-嘧咬-4-基)-哌咬-4-醇 MS (LC/MS): 349 [M+H
TLC Rf: 0.38 (EtOAc/己烷1:2)實(shí)施例1.154: l-4-(3-氯-苯基乙炔基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-l，2'聯(lián) 吡咬-6'-基-乙酮
MS (LC/MS): 356 [M+H
TLC Rf: 0.36 (EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.155: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-5，-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-U,2'l 聯(lián)吡咬-4-醇
MS (LC鵬)38M+H
TJLC Rf: 0.45 (EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.156: 5'-氯-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-2H-l,3，l聯(lián)吡啶 -4-醇
MS (LC/MS): 348 [M+H
Mp: 134-136 X:
實(shí)施例1.157: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-(6-氯-吡溱-2-基)-哌咬-4-醇 MS (LC馬)349M+H
TLC Rf: 0.36 (EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.158:4',6'-二氯-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3，4,5,6-四氫-2H-l，2，卜聯(lián) 吡咬-4-醇
MS (LC/MS): 38M+H
TLCRf:0'33(EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.159: 2',6'-二氯-4-(3-氯-苯基乙炔基)-3，4,5，6-四氫-2H-l,4,卜 聯(lián)吡咬-4-醇
MS (LC麵)38M+H
TLCRf:0.25(EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.160:3，-氯-4-(3-氯-笨基乙炔基)-3,4，5,6-四氫-2H-l，4'l聯(lián)吡啶 -4-醇
MS (LC/MS): 348 [M+印 TLCRf:0,30(EtOAc/己烷1:2)實(shí)施例1.161: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-6'-曱基-4，-三氟甲基-3,4，5，6-四氫 -211-1，2'聯(lián)吡啶-4-醇
MS (LC廳)39M+H
TLCRf:0.50(EtOAc/己烷1:2)
實(shí)施例1.162: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-嘧咬-5-基-哌啶-4-醇 MS (LC畫)31M+H
Mp: 173-177 'C
實(shí)施例1.163:4-(3-氯-苯基乙炔基)-l-咪唑并『l,2-al吡梵-5-基-哌啶-4-醇
MS (LC薦)352 [M+H
TLC Rf: 0.50 (DCM/MeOH 85:15)
實(shí)施例1.164: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-2，-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-l,3，l-聯(lián)吡 咬-4-醇
MS (LC扁)32M+HJ Mp: 98-102匸
實(shí)施例1.165: 4-(3-氯-苯基乙炔基)-5'-甲基-3，4，5,6-四氫-2H-[l,3，卜聯(lián)吡 咬-4-醇
MS (LC扁)327 [M+H
Mp: 145-150
實(shí)施例1.166:4-(3-氯-苯基乙炔基)-4'-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-〖l，2'l-聯(lián)吡 咬-4-醇
MS (LC扁)327 [M+H
TLC Rf: 0.47 (EtOAc/己烷1:1)
實(shí)施例2: (4-叔丁基-苯基)-[3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌淀-1-基]-甲
酮
將3-(3國氯-苯基乙炔基)-哌咬-3-醇(59 mg, 0.25 mmol)和4-叔丁基苯甲 酸(44.5 mg, 0.25 mmol)的DMF (2 ml)溶液用Et3N (175 ul ml, 1.25 mmol) 和HOBt (37.5 mg， 0.275 mmol)進(jìn)行處理，然后加入EDC (54 mg， 0.275 mmol)。振搖24h后，將反應(yīng)物溶入水中，然后用叔丁基甲基醚萃取三次。合并有機(jī)層，分別用1M鹽酸(l x 10 ml)、飽和NaHC03 (1 x 10 ml)和鹽水 (lxioml)洗滌，然后用Na2S04干燥。將溶劑過濾并蒸干，得到淺黃色泡 沫狀物(99 mg)。用制備型LC-MS (Waters SunFire C18柱，19 x lOOmm， 5 liin，通過質(zhì)鐠檢測收集流分)層析，用水(+0.1% AcOH)/乙腈(+0.1。/。 AcOH)梯度洗脫(在10min內(nèi)，0-100%乙腈)，并蒸干流分得到白色泡沫 狀物(49 mg, 50%)。
MS (LC腿)395.9 [M+
TLC Rf: 0.28 (環(huán)己烷/EtOAc 60/40).
起始原料按下述制備
3-(3-氯-苯基乙炔基)-哌啶-3-醇
將1-氯-3-乙炔基苯(7.07 g， 50.2 mmol)的THF(120 ml)溶液冷卻至隱75 。C。在30分鐘內(nèi)，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.5]\,581111,8711111101)，混合 物在-751C下攪拌30分鐘。在45分鐘內(nèi)-751C下，滴加加入3-氧代-哌咬-1-甲酸叔丁酯(10.0經(jīng)，50.211111101)的THF(60ml)溶液。移去冰浴，當(dāng)混合物已 經(jīng)達(dá)到室溫，將其緩慢倒入攪拌的水水(1000 ml)和乙酸乙酯(500 ml)的混合 物中，將7jc層分離，并用乙酸乙酯(250 ml)萃取兩次。合并的有機(jī)層用水(250 ml)洗滌，并用Na2S04干燥，過濾并蒸干溶劑，得到淺黃色油狀的3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌啶-l-甲酸叔丁酯，從環(huán)己烷中結(jié)晶得到白色晶 體。
M.p, 127.7-129.4 r.
將此BOC保護(hù)的胺(12.50 g， 37.2 mmol)溶解到EtOAc (125 ml)中并冷 卻至0X:。 一次性加入2 N HC1的乙醚溶液(230 ml， 470 mmol)。在室溫下 將反應(yīng)混合物總共攪拌18h后，過濾白色沉淀并用乙醚洗滌。白色固體倒 入2N氫氧化銨溶液中，并用乙酸乙酯(3x250 ml)萃取三次。合并的有機(jī) 相用Na2S04干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)至小體積。加入環(huán)己烷，并過濾白 色沉淀，然后在高真空下干燥，得到白色晶體狀3-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬 -3醫(yī)醇(8.51 g, 97%)。
M.p. 113.3-113.8 C根據(jù)同樣方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例2.1:苯并呋喃-2-基-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌吱-l-基j-甲
酮
MS (LC/MS): 379.9M+
TLC Rf: 0.26 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2,2: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬小基-吡咬-4-基-甲酮
MS (LC/MS): 340.9 [M+
TLC Rf: 0.07 (環(huán)己烷/ EtOAc 20/80)
實(shí)施例2.3:13-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-1-基1-(2，6-二氯-苯基)-甲
酮
MS (LC/MS): 409.8 [M+H
TLC Rf: 0.34 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.4: (4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌啶-l-基卜甲酮
MS (LC/MS): 419 [M+
TLC Rf: 0.21 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.5: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-1-基1-吡咬-3-基-甲酮
MS (LC馬)3M+HJ
TLC Rf: 0.07 (環(huán)己烷/ EtOAc 20/80)
實(shí)施例2.6:3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-l-基卜(2,4-二氯-苯基)-甲
酮
MS (LC廳)410 [M+H
TLC Rf: 0.27 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.7: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-l-基H2，4-二甲氧基-苯 基)-甲酮
MS (LC謹(jǐn))399.9M+
TLC Rf: 0.27 (環(huán)己烷/ EtOAc 20/80)實(shí)施例2.8: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-l-基H2,3-二甲氧基-苯 基)-甲酮
MS (LC/MS): 399.9 [M+
TLC Rf: 0.12 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.9:3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-l-基l-(2-羥基-5-甲基-苯 基)-甲酮
MS (LC/MS): 369.9M+
TLC Rf: 0.18 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.10:3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌啶-l-基H3，4-二甲基-苯 基)-甲酮
MS (LC愿)367.9M+
TLC Rf: 0.21 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.11:乙酸4-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌啶-l-羰基-苯基酯
MS (LC/MS): 398 [M+H
TLC Rf: 0.35 (環(huán)己烷/ EtOAc 20/80)
實(shí)施例2.12: (4畫氯-苯基)國[3-(3畫氯-苯基乙炔基)畫3-羥基-哌咬國l-基誦甲酮
MS (LC廳)374 [M+
TLC Rf: 0.21 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.13:〖3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-l-基l-(4-碘-苯基)-曱酮
MS (LC/MS): 465.8 [M+
TLC Rf: 0.22 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.14: 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-1-甲酸1-(4-溴-苯基)-乙
基酯
向4-溴-a-甲基爺醇(111 mg， 0.50 mmol)和Et3N (105 inl， 0.55 mmol) 的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入二-(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(169 mg， 0.75 mmol)?；鞈乙涸谑覝叵聰嚢?小時，然后加入3-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬 -3-醇(118 mg, 0.50 mmol)和Et3N (210 ji 1， 1.50 mmol)。反應(yīng)液在室溫下再 攪拌2小時，澄清溶液直接用閃柱進(jìn)行純化，用環(huán)己^i/乙酸乙酯洗脫，得到無色的樹脂狀物(58 mg， 25%). MS (LC/MS): 485.8 [M+Na
TLC Rf: 0.33 (環(huán)己烷/EtOAc 60/40) 根據(jù)2.14的方法，可以得到下列化合物
實(shí)施例2.15: 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-1-甲酸l-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基酯
MS (LC廳)474 [M-H+Na
TLC Rf: 0.35 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.16: 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-1-甲酸1-(2-氯-苯基)-乙
基酯
MS (LC/MS): 440 [M畫H-H+Na
TLC Rf: 0.37 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.17: 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-1-甲酸1-(4-甲氧基-苯 基)-乙基酯
MS (LC馬)436 [M-H+Na
TLC Rf: 0.30 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.18: 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌吱-1-甲酸l-o-甲苯基-乙
基酯
MS (LC/MS): 420M-H+Na
TLC Rf: 0.38 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.19: 3-(3誦氯-苯基乙炔基)-3畫羥基-哌咬-1-甲酸l國(4醫(yī)氯-苯基)誦
乙基酯
MS (LC腿)440M-H+Na
TLC Rf: 0.35 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)
實(shí)施例2.20: 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌咬-1-羧酸1，曱苯基-乙
基酯
MS (LC廳)420M-H+Na
TLC Rf: 0.37 (環(huán)己烷/ EtOAc 60/40)實(shí)施例2.21:5-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-哌吱-l-基l-2-硝基-4-三氟
曱基-苯甲酸甲酯
將3-(3-氯-苯基乙炔基)-哌咬-3-醇(118 mg， 0.50 mmol)和5-氟-2-硝基 -4-三氟甲基苯甲酸甲酯(134 mg, 0.50 mmol)的乙醇(2 ml)溶液在微波爐中 170r下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物冷卻后，蒸干溶劑。得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠 純化(Flashmaster， EtOAc/環(huán)己烷)，得到純的產(chǎn)品(50 mg， 20 %)。
MS (LC腿)505 [M+Na
TLC Rf: 0.30 (環(huán)己烷/EtOAc 60/40).
實(shí)施例3:3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-基-呋喃-2-基-曱酮
向3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(150 mg， 0.68 mmol)和呋喃-2-甲酸(91.0 mg， 0.81 mmol， 1.2當(dāng)量)的DMF (10 ml)溶液中 依次加入EDC (143 mg, 0.75 mmol， 1.1當(dāng)量)、HOBt (103 mg， 0.75 mmol， 1.1當(dāng)量)和三乙胺(0.47 ml, 3.38 mmol， 5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪 拌23 h后，加入1 N HCI水溶液(5 ml)，反應(yīng)液用EtOAc (3 x 10 ml)萃取。 合并的有機(jī)層用10%碳酸氫鹽(5 ml)水溶液洗滌，用石危酸鈉干燥，并蒸干 溶劑。得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠純化(Flashmaster， EtOAc/己烷)，得到純的酰 胺(60 mg， 28 %)。
MS (LC/MS): 316 [M+H
TXC Rf: 0.47 (EtOAc)
起始原料可按下述方法制備
i) 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-70X:，氬氣環(huán)境下，向正丁基鋰(11.6mll.6M己烷溶液，19mmo1， 1.01當(dāng)量)的THF(190 ml)溶液中加入l-氯-3-乙^^苯(3.2ml， 19.2 mmol， 1.05當(dāng)量)的THF (30 ml)溶液。將反應(yīng)混合物在-70匸下攪拌30分鐘后， 加入3國氧代畫吡咯烷醫(yī)1畫甲酸叔丁酯(2.50 g， 18.3 mmol， 1當(dāng)量)的THF (30 ml) 溶液，混合物再攪拌2，5h。溶液用10%氯化銨水溶液(10 ml)和EtOAc (50 ml)稀釋。有機(jī)層IN HC1水溶液(3 x 50 ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸干 溶劑。得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠純化(Flashmaster， EtOAc/己烷)，得到純產(chǎn)品(3.38 g, 57 %)。
MS (LC/MS): 344 fM+Na
Mp: 94-104 X:
ii) 3-(3-氯-苯基乙炔基)-吡咯烷-3-醇
將3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3 g， 10.3 mmol) 溶解在4MHC1的二噴、烷溶液(10 ml)，并在室溫下攪拌6h。蒸干溶劑得 到可以不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用的粗的產(chǎn)物(2.31 g， 100%)。
MS (LC/MS): 222 [M+H
Mp: 153-160 C
按照相同合成方法，可以制得下面實(shí)施例的化合物
實(shí)施例3.1: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-l-基-吡咬-2-基-甲
酮
MS (LC/MS): 328 [M+H
TLC Rf: 0.34 (EtOAc)
實(shí)施例3.2: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-l-基l-呋喃-3-基-甲酮 MS (LC/MS): 316 [M+H
1XC Rf: 0.49 (EtOAc)
實(shí)施例3,3: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-基-喹喔啉-2-基-甲
酮
MS (LC廳)378 [M+司
TLC Rf: 0.37 (DCM/曱醇- 95/5)
實(shí)施例3.4:〖3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-l-基l-吡咬-2-基-甲酮 MS (LC廳)32M+H
TLC Rf: 0.33 (EtOAc)
實(shí)施例3,5:3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-基1-吡咬-3-基-曱酮 MS (LC羅)327 [M+HJ TLC Rf: 0.12 (EtOAc)
實(shí)施例3.6:3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-基-吡咬-4-基-甲酮MS (LC愿)327 [M+H
TLC Rf: 0.12 (EtOAc)
實(shí)施例3.7:苯并呋喃-2-基-[3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-基-
甲酮
MS (LC馬)366 [M+H
TLC Rf: 0.20 (EtOAc)
實(shí)施例3.8: 3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-1-基1-(5-甲基-吡溱-2-基)-甲酮
MS (LC/MS): 342 [M+H
TLC Rf: 0.22 (EtOAc)
實(shí)施例3.9: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-l-基H四氫-呋喃-3-基)-甲酮
MS (LC/MS): 320M+H
TLC Rf: 0.16 (EtOAc)
實(shí)施例3.10: [3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-l-基H四氫-呋喃-2-基)-曱酮
MS (LC/MS): 320M+H
TLC Rf: 0.21 (EtOAc)
實(shí)施例3.11:苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-2-基-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-吡咯烷-l-基-甲酮
MS (LC觸)370M+H
Mp: 153-155 C
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物其中，m代表0且n代表1，或者m代表0且n代表2，或者m代表1且n代表1；p代表0、1、2、3、4或5；X代表CH或N；X2代表單鍵或烷二基，其任選被一個或一個以上氧原子或羰基或羰基氧基中斷；Y1代表OH且Y2代表H，或者Y1和Y2成鍵；R1代表鹵素、氰基、硝基、-CHO、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、-C(O)R4、-COOR4，其中R4為烷基或者兩個R1取代基一起形成烷二基或者烯二基，R2代表取代或未取代的雜環(huán)，或者R2代表苯基或取代的苯基，或者R2代表C(O)R3，其中R3代表烷基、烷氧基或取代的烷氧基、苯基或取代的苯基、未取代的或取代的脂肪族雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子的未取代或取代的部分飽和雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子的未取代或取代的芳香族雜環(huán)，或者R2代表C(O)R3，其中R3代表未取代或取代的環(huán)烷基，R2代表CH2R6、SR6、S(O)R6、S(O)R6，其中R6代表未取代或取代的雜環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中，m代表0且n代表l，或者m 代表0且n代表2，或者m 代表l且n代表l;p 代表0、 1、 2、 3、 4或5;X 代表CH或N;X2代表單鍵；Y1代表OH且Y"代表H,或者 Y Y2成鍵；r1代表卣素、M、硝基、-cho、烷基、烷lt^、卣代烷氧基、鹵 代烷基、-C(O)R4、 -COOR4,其中I^為烷基或者兩個Ri取代基一起形成烷 二基或者烯二基，R2代表取代或未取代的雜環(huán)，或者R2代表苯基或取代的苯基，或者W代表C(0)R3，其中RS代表烷基、烷氧基或取代的烷氧基、苯基或 取代的苯基、未取代的或取代的脂肪族雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子的未取 代或取代的部分飽和雜環(huán)、含有少于12個環(huán)原子的未取代或取代的芳香族 雜環(huán)，或者R2代表CH2R6、 sr6、 s(o)r6、 s(o)r6，其中r6代表未取代或取代的 雜環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的游離堿或酸加成鹽形式的式(I-I)化合物(I-I)其中m、 n、 p、 Ri和RZ同權(quán)利要求2中所定義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、 2或3的式(I)化合物，其中W代表氯且p代表
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的式(I)化合物的反式異構(gòu)體。
6. 制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物及其鹽的方法，該方法包括: i)使式(II)化合物在式(II)中，X2、 合物反應(yīng)x2-r2 (II)R2、 m、 n與上面定義相同，在堿存在下與式(III)化在式(III)中，R1、 X和p與上面定義相同，得到其中V代表OH且YZ代 表H的式(I)化合物；或者ii)在xz代表單鍵的情況下，使式(IV)化合物H (IV) 在式(IV)中，R1、 X、 m、 n和p與上面定義相同，任選在反應(yīng)助劑以及 任選在稀釋劑存在下與式(V)化合物反應(yīng)1.LG—R (v)在式(V)中，R"與上面定義相同，LG^表離去基團(tuán)，例如鹵素，如Br、 I，或者Hi)在xz代表單鍵的情況下，使式(IV)化合物<formula>formula see original document page 5</formula> (IV)在式(IV)中，R1、 X、 m、 n和p與上面定義相同，任選在反應(yīng)助劑以及 任選在稀釋劑存在下與式(VI)化合物反應(yīng)；<formula>formula see original document page 5</formula> (VI)在式(VI)中，R"與上面定義相同，或者iv)使其中R1、 X、 m、 n和p與上面定義相同的式(IV)化合物與其中R2與上面定義相同的式(VII)化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula>)，或者v)在羰基的情況下，使式(IV)化合物 在式(IV)中，R1、 X、 m、 n和p與上面定義相同，任選在反應(yīng)助劑以及任選在稀釋劑存在下與式(IIX)化合物反應(yīng)o(IIX)HO R2在式(IIX)中，議2與上面定義相同；并且vi) 任選根據(jù)常規(guī)方法將X、RZ基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱?一種X、W基團(tuán)；并且vii) 任選從得到的化合物中消除1120，得到其中V和YZ形成鍵的式(1) 化合物，并且viii) 回收得到的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物。
7.式(IV)化合物H (IV)其中，R1、 X、 m、 n和p與權(quán)利要求l中定義相同。
8.制備權(quán)利要求4定義的式(IV)化合物或其鹽的方法，該方法包括使 式(III)化合物其中，R1和X與權(quán)利要求1定義的相同，在堿存在下并任選在稀釋劑 存在下與式(VI)化合物反應(yīng)其中，m和n與上面定義的相同，PG代表保護(hù)基。
9. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求l的化合物，該 化合物用作藥物。
10. 游離堿或藥學(xué)上可接受的^i。成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物， 該化合物用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則相關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病及完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
11. 藥物組合物，該藥物組合物包含游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成 鹽形式的權(quán)利要求1化合物以及藥用載體或稀釋劑。
12. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物的 用途，用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則相關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病及 完全或部分由mGhiR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
13. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物在 生產(chǎn)藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則 相關(guān)的疾病、完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的胃腸道和尿道及神經(jīng)系統(tǒng)疾病 的預(yù)防、治療或延緩進(jìn)程。
14. 治療與谷氨酸能信號傳遞不規(guī)則相關(guān)的疾病、完全或部分由 mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物、制備這些化合物的方法和中間體及其作為藥物在治療由mGluR5介導(dǎo)的疾病中的用途，在式(I)中，各取代基如說明書中所定義。
文檔編號C07D471/04GK101287726SQ200680004321
公開日2008年10月15日 申請日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月22日
發(fā)明者J·諾祖拉克, R·格拉瑟爾, T·J·特洛克斯勒, T·佐勒 申請人:諾瓦提斯公司