專利名稱：取代的芳基1,4-吡嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的芳基1，4-吡嗪衍生物及其制備方法、含有這些衍 生物的藥學組合物和使用它們來治療功能障礙或疾病的方法，通過拮 抗CRF受體可影響或促進該功能障礙或疾病的治療，該功能障礙或疾 病包括但不限于由CRF誘發(fā)或促進的功能障礙，如焦慮癥、抑郁癥和 應激相關障礙。另外，本發(fā)明還涉及這些化合物用作探針對細胞或組 織中的CRF,受體進行定位的用途。
背景技術：
促腎上腺皮質素釋放因子(CRF)是一種41個氨基酸的肽，它是 從垂體前葉分泌的阿片樣黑素皮質激素原(proopiomelanocortin ) (POMC)衍生肽的主要生理調控因子[J. Rivier等人，Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale等人，Science 213:1394 (1981 )]。除 了在垂體腺的內分泌作用以外，CRF的免疫組織化學定位證明，該激 素在中樞神經系統(tǒng)中具有很廣的下丘腦外分布，并產生與腦中的神經 遞質或神經調質作用相符合的廣泛的自主神經電生理學和行為效應 [W. Vale等人，Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); F. Koob， Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza等人，J. Neurosci. 5:3189 (1985)]。還有證據顯示，CRF在整合免疫系統(tǒng)對生理、心理和免疫應 激因子的應答方面具有顯著的作用[J. E. Blalock， Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41 :527 (1987)]。有證據顯示，CRF在精神性疾病和神經性疾病中具有重要地位， 這些疾病包括抑郁癥、焦慮相關障礙和進食障礙。也已經推測，CRF 在阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、進行性核上性麻痹的 病因學和病理生理學中具有一定作用，因為這些疾病涉及中樞神經系 統(tǒng)中CRF神經元的功能障礙[其綜述見E.B. De Souze, Hosp. Practice 23:59(1988)]。
焦慮癥是一組本領域中公認的疾病，其包括恐怖性障礙、焦慮狀
態(tài)、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和非典型性焦慮癥[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (默克診斷和治療手冊)，第16版(1992)]。情緒
應激經常是焦慮癥的促發(fā)因素，這些障礙通常對降低應激反應的藥物 治療有反應。
在情感障礙或嚴重抑郁癥中，在未給予藥物的個體的腦脊髓液 (CSF)中CRF的濃度顯著增力口[C.B.Nemeroff等人，Science 226:1342 (1984); CM. Banki等人，Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France 等人，Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato等人，Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]。而且，在自殺者的額皮質中CRF受體的密度顯著降低， 與CRF分泌過多相符合[C.B. Memeroff等人，Arch. Gen. Psychiatry 45:577(1988)]。另外，在抑郁患者中觀察到促腎上腺皮質激素(ACTH) 對CRF (靜脈給藥)的反應遲鈍[P.W. Gold等人，Am. J. Psychiatry 141:619 (1984》F. Holsboer等人，Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold等人，New Engl. J. Med. 314:1129 (1986)]。在大鼠禾口 非人靈長類中的臨床前研究提供了對該假設另外的支持，即CRF分泌 過多可能與人類抑郁癥中所見的癥狀有關[R.M. Sapolsky， Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]。還有初步證據顯示，三環(huán)抗抑郁劑可以改 變CRF水平，因此調節(jié)腦中的受體數(shù)量[Grigoriadis等人， Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)]。
已經發(fā)現(xiàn)，CRF涉及焦慮相關障礙的病因學，并已知在動物中能 產生抗焦慮作用。已經在多種焦慮行為模型中證明了苯二氮卓/非-苯二 氮卓抗焦慮劑和CRF之間的相互作用[D. R. Britton等人，Life Sci. 31:363 (1982); CW. Berridge和AJ. Dunn， Regul. Peptides 16:83 (1986)]。 在多種行為范式中使用推定的CRF受體拮抗劑a-螺旋羊CRF (9-41)進 行的初步研究表明，拮抗劑能產生性質上類似于苯二氮卓 (benzodiazepine)的"抗焦慮樣"作用[CW. Berridge和AJ. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]。
神經化學、內分泌和受體結合研究均證明了 CRF和苯二氮卓抗焦 慮劑之間的相互作用，進一步提供了CRF參與這些障礙的證據。氯氮 卓(Chlodiazepoxide)能減弱CRF在大鼠的沖突試驗(conflict test) [KT.
Britton等人，Psychopharmacology 86:170 (1985); KT. Britton等人， Psychopharmacology 94:306 (1988)]和聽覺驚嚇試驗(acoustic startle test) [N. R. Swerdlow等人，Psychopharmacology 88:147 (1986)]中的"抗
焦慮"作用。苯二氮卓受體拮抗劑Ro 15-1788，在進行的沖突試驗中 沒有單獨的行為活動，以劑量依賴的方式逆轉CRF的作用，而苯二氮 卓反相激動劑FG 7142則增強了 CRF的作用[KT. Britton等人， Psychopharmacology 94:396 (1988)]。傳統(tǒng)抗焦慮劑和抗抑郁劑產生其 治療效應的作用機制和作用位點仍需進一步研究。在多種行為范式中 檢驗CRF,受體拮抗劑肽(a-螺旋CRF9.4。作用的初步研究已經證明， CRF!拮抗劑產生的"抗焦慮樣"作用從性質上類似于苯二氮卓腐述見 G. F. Koob禾口 KT. Britton ， Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza禾卩CB. Nemeroff編著， CRC Press p.221 (l，)]。
CRF,拮抗劑在治療X綜合癥中的應用也已經描述在于2000年10 月26日提交的美國專利申請第09/696,822號中，該申請現(xiàn)在已授權為 美國專利第6,589,947號，以及于2000年10月26日提交的歐洲專利 申請第003094414號中，在此將其全文引入本文作為參考。使用CRFt 拮抗劑治療充血性心力衰竭的方法描述在于1999年2月10日提交的 美國專利申請第09/248,073號，該申請現(xiàn)在授權為美國專利第 6,043,260號(2000年3月28日)，在此將該專利全文引入本文作為參考。
CRF已知在CNS中具有很廣泛的下丘腦外分布，在其中有助于廣 泛的自主神經行為和生理效應[參見，例如Vale等人，1983; Koob, 985; 和E. B. De Souze等人，1985]。例如，在患有情感障礙或嚴重抑郁癥 的患者的腦脊髓液中，CRF濃度顯著增加[參見，例如，Nemeroff等人， 1984;Banki等人，1987; France等人，1988; Arato等人，1989]。而且， 已知CRF水平過高會在動物模型中產生抗焦慮作用[參見，例如，Britton 等人，1982; Berridge和Dunn， 1986和1987],并已知CRFj吉抗劑能 產生抗焦慮作用；因此，例如，通過在這些動物模型中評價不同用量 化合物的抗焦慮作用，確定在此提供的化合物的治療有效量。
下面的專利或專利申請公開了用作CRF,受體拮抗劑的化合物 WO01/60806、 WO97/35901、 W098/29119、 W097/36886、 W097/36898、
和美國專利第5,872,136號、第5,880,140號和第5,883,105號。這些化 合物用于治療CNS相關障礙，尤其是情感障礙和急性和慢性神經障礙。 美國專利申請第2003-0144297號也公開了用作CRF拮抗劑的化合 物，在此將該申請全文引入本文中作為參考。

發(fā)明內容
我們已經發(fā)現(xiàn)，下面所述的式I的化合物及其藥學可接受的鹽是 CRFi拮抗劑，可用于治療CRF,受體相關的功能障礙和疾病，包括CNS-相關性障礙和疾病。
因此，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學可接受的鹽，
其中
R,是CrC6垸基、d-C6烯基、d-CV炔基、C(O)CrC6垸基、C(O) C,-C6烯基或C(O) d-C6炔基；
R2是CVC6烷基、d-C6烯基或CrQ炔基； R22是C,-C6垸基、d-C6烯基或d-C6炔基；
R3是CrQ烷基、d-C6烯基、d-CV炔基、鹵素、OCrQ烷基、 OC廣Q烯基或OCrC6炔基；
R4是C廣Q垸基、C廣C6烯基、d-Q炔基、鹵素、OC廣C6烷基、
OC廣Q烯基、OC廣C6炔基或NR5R6;
R5是鹵素、d-C6垸基、d-C6烯基或C廣C6炔基；且 R6是鹵素、Ct-C6烷基、C廣C6烯基或C廣C6炔基。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動物尤其是人的與
CRFt受體相關的功能障礙或疾病、或通過拮抗CRFi能影響或促進其 治療的功能障礙的方法，其中所述的功能障礙或疾病如泛化性焦慮障
礙(generalized anxiety disorder)、社交焦慮障礙、驚恐障礙；強制-強 迫障礙；焦慮抑郁障礙共病(anxiety with co-morbid depressive illness);
情感障礙；焦慮癥；進食障礙；和抑郁癥，該方法包括給予哺乳動物 式I的化合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了包括藥學可接受的載體或賦形劑和 本發(fā)明的化合物的藥學組合物。在組合物中本發(fā)明的化合物的存在量 可以是對于治療哺乳動物尤其是人的與CRFi受體相關的功能障礙或 疾病、或通過拮抗CRF,能影響或促進其治療的功能障礙是有治療效果 的。
在另一個方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物的表現(xiàn)出CRF分泌過 多的功能障礙的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明 的化合物。
優(yōu)選地，哺乳動物是需要本文中所述治療的哺乳動物。 在另一個方面，本發(fā)明提供了篩選CRF,受體的配體的方法，該方 法包括a)進行以可檢測標記物標記的本發(fā)明的化合物、候選配體與 CRF,受體的競爭結合試驗；和b)測定所述候選配體替代所述標記化 合物的能力。
在另一個方面，本發(fā)明提供了檢測組織中CRF受體的方法，該方 法包括a)將以可檢測標記物標記的本發(fā)明的化合物與組織在允許化 合物與組織結合的條件下接觸；和b)檢測與組織結合的標記化合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了抑制CRF與CRFl受體結合的方法，
該方法包括將本發(fā)明的化合物與包括表達CRF!受體的細胞的溶液接
觸，其中該化合物在溶液中存在的濃度足以抑制CRF與CRF,受體的結合。
在另一個方面，本發(fā)明提供了減少CRF與表達CRFt受體的細胞 的體外結合水平的方法，該方法包括將根據權利要求1的化合物與包 括細胞的溶液接觸，其中該化合物在溶液中的存在濃度足以減少CRF 與細胞的體外結合水平。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種制品，該制品包括a)包裝材 料；b)本發(fā)明的化合物；和c)包含在所述包裝材料內的說明所述化 合物能有效地治療哺乳動物的與CRFt受體相關的功能障礙或疾病、或
通過拮抗CRFt能影響或促進其治療的功能障礙的標簽或包裝說明書。
在再另一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在結合測定中的 應用，其中一種或多種化合物可以與標記物結合，其中該標記物可以 直接或間接地提供可檢測的信號。各種標記物包括放射性同位素、熒 光劑、化學發(fā)光劑、特異性結合分子、顆粒，例如，磁性顆粒，和類 似物。
在再另一個方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物(尤其是本發(fā)明的 標記化合物)作為細胞和組織中受體定位的探針和作為用于測定待測 化合物受體結合特性的標準品和試劑的應用。
本發(fā)明的示范性實施方式包括其中Ri是乙基或C(0)CH3的式I的 化合物。
本發(fā)明的示范性實施方式還包括其中R2是乙基且R22是乙基的式I
的化合物。
本發(fā)明的示范性實施方式還包括其中R3是d-C6烷基、d-C6烯基 或C,-CV炔基的式I的化合物。
本發(fā)明的示范性實施方式還包括其中R4是NR5R6的式I的化合物。
本發(fā)明的示范性實施方式還包括其中R3是C,-C6烷基、d-C6烯基或C,-CV炔基，且R4是NR5^的式I的化合物。
本發(fā)明的示范性實施方式還包括其中R3是甲基且R4是N(CH3)2 的式I的化合物。
本發(fā)明的化合物可以表現(xiàn)出有利的在水和胃液中的溶解性。作為 例子，其中R4是NR5R6的本發(fā)明的化合物顯示可以表現(xiàn)出有利的在水 和胃液中的溶解性。作為另一個例子，其中R3是CrC6烷基且&是 NRsR6的本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有利的在水和胃液中的溶解性。還進一
個示范性實施方式中，其中R3是甲基且R4是N(CH3)2的本發(fā)明的化合
物表現(xiàn)出有利的在水和胃液中的溶解性。
如本文所用，"鹵素"選自-F、畫C1、 -Br和-I。
如本文所用，術語"CrC6烷基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的直鏈和 支鏈飽和部分。
如本文所用，術語"CrC6烯基"是指含有一個或多個雙鍵的具有 1-6個碳原子的直鏈和支鏈部分。
如本文所用，術語"CrCV炔基"是指含有一個或多個叁鍵的具有 1-6個碳原子的直鏈和支鏈部分。
如本文所用，術語"藥學可接受的鹽"是指由藥學可接受的無毒 性酸制成的鹽，該酸包括無機酸和有機酸。合適的無毒性的酸包括堿 性殘基的無機和有機酸，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、amphorsulfonic、 檸檬酸、乙烯基磺酸(ethenesulfonic)、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、 氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸(isethionic)、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃 酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀 酸、硫酸、barbaric acid、對甲苯磺酸和類似物；以及酸性殘基如羧酸 的堿金屬鹽或有機鹽，例如衍生于下列堿的堿金屬鹽和堿土金屬鹽 氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫 氧化鎂、氫氧化鋅、氨、三甲基氨(trimethylammonia)、三乙基氨 (triethylammonia)、 乙二胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、n-芐基苯乙胺、二 乙胺、哌嗪、三(羥甲基)-氨基甲烷、四甲基氫氧化銨和類似物。式I 的化合物的藥學可接受的鹽可以通過將這些化合物的游離酸或堿的形 式與化學計量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應 而進行制備；通常，優(yōu)選非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙 醇或乙腈。合適的鹽的目錄可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ea., Mack Publishing Company, Easton， PA, 1985， 1418頁，在此將其 其公開內容引入作為參考。
在一個示范性實施方式中，式I的化合物和對甲苯磺酸的鹽是式I 化合物的藥學可接受的鹽。
術語本發(fā)明的化合物的"治療有效量"是指有效拮抗宿主中CRF 的異常水平或治療情感障礙、焦慮癥、抑郁癥或本文中上述其他障礙 的用量。
術語"本發(fā)明的化合物"是指式I的化合物或其藥學可接受的鹽。 要求保護的發(fā)明還包括式I化合物的前藥。如本文所用，術語"前 藥"是指任何共價結合的載體，當這種前藥給予哺乳動物受試者時其 在體內釋放出式I的活性母體藥物。在合理的醫(yī)學判斷范圍內，式I 化合物的前藥適合用于與具有異常的毒性、激惹、過敏反應等的人和低等動物的組織接觸，配合合理的利益/風險比，并有效地用于其預期 目的，當可能時，也可以是本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術語"前 藥"是指例如通過在血液中水解，在體內迅速轉化產生式I母體化合物 的化合物?？梢酝ㄟ^代謝性裂解被迅速轉化的官能團在體內形成一類 與本發(fā)明化合物的羧基反應的基團。它們包括但不限于鏈烷?；?alkanoyl)(如乙?；?、丙?；⒍□；皖愃苹鶊F)、未取代的和取 代的芳?；?如苯甲酰基和取代苯甲?；?、垸氧羰基(如乙氧羰基)、 三垸基甲硅烷基(如三甲基-和三乙基甲硅烷基)、與二羧酸形成的單酯 類(如琥珀?；?和類似基團。由于根據本發(fā)明可使用的化合物的代 謝性可裂解基團在體內容易被裂解，因此使用帶有這些基團的化合物 作為前藥。帶有代謝性可裂解基團的化合物的優(yōu)勢在于由于代謝性 可裂解基團的存在，使母體化合物的溶解性和/或吸收速率提高，從而 表現(xiàn)出較高的生物利用度。對前藥的詳細討論可參見下面的文獻 Design of Prodrugs, H. Bundgaard， ea" Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder等人主編，Academic Press, 42， 309-396頁，25 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 禾卩H. Bundgaard, ea.， 第5章；"Design and Applications of Prodrugs", 113-191頁，1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard， 8， 1-38頁，1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77， 285頁，30 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya等人，32， 692頁，1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi禾卩V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series(A.C.S.學術討論會叢刊第14巻)，和Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ea" American Pharmaceutical Association and PergamonPress, 1987，在其將其均引入作為參考。"前藥"被認為是任 何共價結合的載體，當這些前藥給予哺乳動物受試者時在體內釋放式I 的活性母體藥物。通過對化合物中存在的官能團進行修飾，制備式I 化合物的前藥，其方式是這些修飾作用在常規(guī)操作下或在體內，能裂 解成母體化合物。前藥包括其中羥基、胺或巰基與任何基團結合的化合物，當給予 哺乳動物受試者時，其裂解分別形成游離的羥基、氨基或巰基。前藥 的例子包括但不限于式I化合物中醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯
甲酸酯衍生物，和類似物。本發(fā)明的標記化合物可以用于體外研究，例如組織切片的放射自顯影，或用于體內方法，例如PET或SPECT掃描。尤其是，本發(fā)明的 化合物可用作測定潛在藥物與CRFi受體結合能力的標準品和試劑。在此提供的化合物可以具有一個或多個不對稱中心或面，該化合 物的所有非對映異構形式均包括在本發(fā)明中。烯烴、C=N雙鍵或類似物的許多幾何異構體也可以存在于化合物 中，在本發(fā)明中考慮所有這些穩(wěn)定的異構體。本發(fā)明的化合物可以分 離成光學純的形式，例如通過常規(guī)方法對外消旋形式進行拆分(如在 拆分劑的存在下結晶，或使用諸如手性HPLC柱的色譜法)，或者通過 不對稱合成路線進行合成，從而能夠制備對映異構富集的物質。本發(fā) 明包括式I所示化合物的所有可能的互變異構體。
具體實施方式
本發(fā)明的化合物的例子如下(1R,2S)乙酸1-[5-(6-二甲基氨基-2-甲基-口比啶-3-基)-3,6-二乙基-吡 嗪-2-基氨基]-茚滿-2-基酯；(1R，2S)乙酸1-[5-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3，6-二乙基-吡 嗪-2-基氨基]-茚滿-2-基酯甲苯4-磺酸；和(1R,2S) [5-(6-二甲基氨基-2-甲基-卩比啶-3-基)-3，6-二乙基-吡嗪-2-基]-(2-乙氧基-茚滿-l-基)-胺。使用下面的圖表中所繪的反應或本領域技術人員公知的其變化形 式，可以制備本發(fā)明的化合物。如圖A中所示的本發(fā)明的示范性化合 物，通過與合適的雜環(huán)或碳環(huán)胺在過渡金屬催化劑(如醋酸鈀(II)或三 (二亞芐基丙酮)二鈀(O))、堿(如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)的存在下在溶 劑中反應，可以由適當官能化的氯吡嗪A-I (見圖B)制備氨基吡嗪 A-II，上述溶劑例如但不限于甲苯、DMF、或二噁烷。(例如，參見 Buchwald.S. L.等人，J. Org. Chem. 2000, 65， 1158。通過在石咸的存在下與醋酸酐或乙酰氯偶聯(lián)，可以完成醋酸鹽的形成(參見A-no。通過烷 基碘與a-ii的醇鹽鈉的偶聯(lián)，可以形成醚。通過本領域技術人員中公知的許多方法在溶劑如二氯甲垸、乙酸、DMF等中采用試劑如N-氯代
琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺、溴、碘、三溴化吡啶鎿，可以完成A-III的鹵化，得到鹵代吡嗪A-IV。通過過渡金 屬催化的與A-IV和合適的金屬芳基試劑(metalloaryl reagent)如芳基 硼酸(參見，例如Miyaura,N.等人，Chem. Rev. 1995， 95， 2457)、芳基 錫烷(參見，例如Mitchell, T.N. Synthesis 1992， 803)、或芳基格氏試 劑(參見，例如Miller, J.A. Tetrahedron Lett. 1998， 39, 7275)的偶聯(lián)反應， 可以形成本發(fā)明要求保護的化合物。圖A<formula>formula see original document page 14</formula>圖B說明了單氯吡嗪如A-I的制備方法。在圖B的單氯吡嗪中，通過偶聯(lián)合適的氨基酸，R2和R22可以是相同的C,-C6垸基，如乙基，或不同的d-C6烷基。下面顯示的反應次序遵照Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan, 1979, 27， 2027中所述。圖B圖C描繪了示范性硼酸偶聯(lián)片段的形成。硼酸可以經金屬鹵素交<formula>formula see original document page 14</formula>
換或通過本領域技術人員公知的鈀偶聯(lián)方法形成。圖c除了上面所述的病狀以外，本發(fā)明的化合物可用治療哺乳動物尤其是人的各種功能障礙，如社交焦慮障礙；驚恐障礙；強制-強迫障礙； 焦慮抑郁障礙共?。磺楦姓系K；焦慮癥；抑郁癥；腸易激綜合征；創(chuàng) 傷后應激障礙；核上性麻痹；免疫抑制；胃腸疾?。簧窠浶詤捠嘲Y或 其他進食障礙；藥物或酒精戒斷癥狀；藥品濫用障礙(例如，煙堿、可 卡因、乙醇、鴉片劑、或其他藥物)；炎性疾?。簧龁栴}；通過拮抗 CRF,可影響或促進其治療的功能障礙，包括但不限于由CRF誘發(fā)或促 發(fā)的功能障礙；選自諸如下列炎性疾病的功能障礙類風濕性關節(jié)炎 和骨關節(jié)炎、疼痛、哮喘、銀屑病和變態(tài)反應；泛化性焦慮障礙；驚 恐、恐怖、強制-強迫障礙；創(chuàng)傷后應激障礙；應激誘發(fā)的睡眠障礙； 疼痛知覺(pain perception)如纖維肌痛；心境障礙如抑郁癥、包括嚴 重抑郁、單次發(fā)作抑郁癥、復發(fā)性抑郁癥、虐待兒童誘發(fā)的抑郁癥(child abuse induced depression)禾B產后抑郁；惡劣心境(dysthemia);雙相性 精神障礙；環(huán)性心境障礙(cyclothymia);疲勞綜合癥；應激誘發(fā)的頭 痛；癌癥，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經變性疾病如阿爾茨海默 氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病；皮膚病如痤瘡和銀屑?。晃改c疾病 如潰瘍、腸易激綜合征、克羅恩氏病(Crohn's disease)、痙攣性結腸、 腹瀉、和手術后腸梗阻和與精神病理學紊亂或應激相關的結腸超敏反 應；出血性應激；應激性精神病發(fā)作(stress-induced psychotic episodes); 甲狀腺機能正常的病態(tài)綜合癥；抗腹瀉激素不當綜合征(syndrome of inappropriate antidiarrhetic hormone) (ADH);月巴月半癥；不育癥；頭咅卩創(chuàng)傷；脊髓創(chuàng)傷；缺血性神經元損傷(例如，腦缺血如腦海馬缺血)；興 奮毒性神經元損傷；癲癇；心血管和聽力相關疾病包括高血壓、心動過速和充血性心力衰竭；中風；免疫功能失調包括應激性免疫功能失 調(例如，應激性發(fā)熱、豬應激綜合征、牛航運熱(bovine shipping fever)、 馬陣發(fā)性纖顫(equine paroxysmal fibrillation)和禁閉引起的雞功能失 調(dysfunctions induced by confinement in chickens)、羊的躲避應激 (sheering stress in sheep)或犬的人-動物互動相關性應激)；肌肉痙攣； 尿失禁；阿爾茨海默型老年癡呆癥；多發(fā)性硬化性癡呆；肌萎縮性側 索硬化；化學品依賴和成癮(例如，對酒精、可卡因、海洛因、苯二 氮卓或其他藥物成癮)；骨質疏松癥；心理社會性侏儒和低血糖癥。本發(fā)明的化合物可以通過使活性藥劑與該藥劑在哺乳動物或人體 內的作用位點相接觸的方式給予哺乳動物或人，以治療在此所述的各 種病癥。這些化合物可以常規(guī)用來與作為單一治療藥劑或是治療藥劑 的組合的藥物聯(lián)合應用的任何方式來進行給藥。其可以單獨給藥，但 通常與根據所選給藥途徑和標準藥學實踐所選擇的藥學載體一起給 藥。給藥劑量的變化將取決于應用和一些已知因素如具體藥劑的藥效 學特征、及其給藥方式和途徑；接受者的年齡、體重和健康情況；癥 狀的性質和程度；同期治療的種類；治療的頻率；和所需的效果。為了用于治療在此所述的疾病或病癥，本發(fā)明的化合物可以0.002 至200mg活性成分/kg體重的劑量口服給藥。通常，以一天一至四次， 每次0.01至10 mg/kg的劑量分次用藥，或以持續(xù)釋放劑型的用藥將能 有效地獲得所需的藥理學效應?；钚猿煞挚梢怨腆w劑型如膠囊、片劑和散劑；或液體劑型如酏劑、 糖漿劑、和/或混懸液口服給藥。本發(fā)明的化合物也可以無菌液體劑型 胃腸外給藥。適合給藥的劑型(組合物)每單位含有大約1 mg至大約 lOOmg的活性成分。在這些藥學組合物中，活性成分一般的用量基于 組合物的總重量為大約0.5至95wt%。本發(fā)明的化合物也可用作神經系統(tǒng)功能、功能失調和疾病的生化 研究中的試劑或標準品。制備和實施例本發(fā)明進一步通過下面的實施例和制備方法來進行描述，其目的 并非要將本發(fā)明的精神或范圍限制在其中所述的具體步驟。
實施例A評估生物學活性的CRF，受體結合測定 下面描述的是分離大鼠腦膜用于標準結合測定試驗，以及對結合 測定試驗本身的描述。其基于DeSouza (De Souza， 1987)所述的改良 試驗方案。為了制備用于結合測定試驗的腦膜，將大鼠額皮質在IO mL冰冷 的組織緩沖液(50 mM HEPES緩沖液pH 7.0，含有10 mM MgCl2、2 mM EGTA、 1嗎/ml抑肽酶、1 pg/ml亮肽素(leupeptin)和1 |ig/ml抑胃肽) 中進行勻漿。勻漿物以48,000 x g離心10 min，得到的顆粒在10 mL 組織緩沖液中再勻漿。然后以48,000 xg繼續(xù)離心10min，顆粒重新懸 浮成蛋白濃度為300 pg/mL。在96孔板中以300 (iL的終體積進行結合測定。通過向含有150 ^I-牛-CRF (終濃度為150 pM)和各種濃度抑制劑的測定緩沖液中加 入150 膜混懸液開始進行測定試驗。測定緩沖液與上述用于膜制備 的緩沖液相同，并加入0.1 %卵清蛋白和0.15 mM桿菌肽。在室溫下2 小時后使用Packard細胞收集器經Packard GF/C unifilter plates (預浸漬 以0.3%聚乙撐亞胺)過濾，終止放射配體結合。將濾膜用含有0.01% Triton X-100的冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水pH 7.0洗滌3次。在Packard TopCount上評價濾膜的放射性。在過量(10|iM) a-螺旋CRF的存在 下測定非特異性結合。另外可選地，可以使用天然表達CRF受體的組織和細胞，如 IMR-32人神經母細胞瘤細胞(ATCC; Hogg等人，1996)用于與上述 類似的結合測定試驗中。使用本領域公知的標準方法計算ICw值，如非線性曲線擬合程序 RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA)。如果抑制CRF! 受體的IC5o值小于大約10微摩爾(pM)，則認為該化合物有活性。式 I化合物的親和力以IC5o值表示，通常的范圍是從大約0.5納摩爾至大 約10微摩爾。優(yōu)選的式I化合物表現(xiàn)出的1(25()為1微摩爾或更低，更 優(yōu)選的式I化合物表現(xiàn)出的ICso為小于100納摩爾或更低，再更優(yōu)選 的式I化合物表現(xiàn)出的IQo為小于10納摩爾或更低。
實施例BCRF-促進的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制 可以根據以前文獻的描述進行CRF-促進的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑 制試驗[G.Battaglia等人，Synapse 1:572 (198"]。簡言之，測定試驗在 37。C下在200mL含lOOmMTris隱HCI (pH7.4， 37°C)、 10mMMgCl2、 0.4mMEGTA、 0.1 % BSA、 lmM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、 250 單位/mL磷酸肌酸激酶、5 mM磷酸肌酸鹽、100 mM鳥苷5'-三磷酸 鹽、100nMo-CRF、拮抗劑肽(各種濃度)和0.8mg初始濕重組織(大 約40-60 mg蛋白)的緩沖液中進行10 min。通過加入1 mM ATP/[32P]ATP (大約2-4 mCi/管)引發(fā)反應，加入100 mL of 50 mM Tris-HCl、 45 mM ATP和2%十二烷基硫酸鈉終止反應。為了監(jiān)測cAMP 的恢復，在分離之前向每管中加入1 mL [3H]cAMP (大約40,000 dpm)。 通過在Dowex和氧化鋁柱上連續(xù)洗脫從，P]ATP分離出，P]cAMP。另外可選地，在96孔格中使用NEN Life Sciences的Adenylyl Cyclase Activation FlashPlate根據其提供的試驗方案評價腺苷酸環(huán)化 酶的活性。簡言之，將固定量的放射性同位素標記的cAMP加入至預 先包被以抗環(huán)AMP抗體的96孔板中。在存在或沒有抑制劑的情況下 加入細胞或組織并進行刺激。由細胞產生的未標記cAMP將從抗體替 代出放射性同位素標記的cAMP。結合的放射性同位素標記cAMP產 生光信號，使用微量滴定板閃爍計數(shù)器如Packard TopCount可檢測到 該信號。在設定的孵育時間內(2-24小時)未標記cAMP的量增加使 得可檢測信號降低。實施例 制備l(lR,2SVl-(3,6-二乙基-吡嗪-2-基氨基V茚-2-醇 向用氮氣吹掃的200升玻璃襯里反應罐中加入(111,28)-(+)-順式-1-氨基-2-茚醇(2.5 kg， 16.1摩爾，1.5 eq)、醋酸鈀(II) (72 g， 0.3摩爾， 3摩爾％)、 2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(200 g， 0.3摩爾，3摩爾％) 和碳酸銫(7.0kg， 21.5摩爾，2.0 eq)，然后加入甲苯(65 L，筒式儲存 液(drumstock))。在室溫下向攪拌的白色混懸液中加入3-氯-2,5-二乙
基-吡嗪(1.83kg， 10.7摩爾，l.Oeq)，內容物加熱回流(110°C) 2小 室，在此期間通過HPLC判斷反應的完成情況(4滴反應混合物滴至水 中淬火，然后萃取至lmLMTBE中，去除溶劑，用1.5 mL CH3CN"K 稀釋)。向室溫下的反應混合物中，加入甲基-叔丁基醚(45L，筒式儲 存液)和水(45 L)，并分離各層。有機層用水(45 L)洗滌第二次， 然后用甲基-叔丁基醚(45 L，筒式儲存液)萃取。然后將合并的有機 層真空濃縮至最小體積。加入二甲基甲酰胺(4gal， E&M Science), 得到的黑色溶液轉移至20-L瓶中。使用定量HPLC測定(111,28)-1-(3,6-二乙基-吡嗪-2-基氨基)-茚-2-醇的收率(2.27 kg， 73%)。該物質無需進 一步純化即可使用。標題化合物的HPLC保留時間為2.1 min。柱150 mmx4.6mm， Luna 5|i苯基-己基；50/50 CH3CN〃K +0.1%TFA，梯 度增加至75/25 + 0.1 % CH3CN"JC+ 0.1% TFA.IR(彌散反射系數(shù))3435, 3241, 2962, 2935， 2912, 2873， 1581， 1547， 1500, 1453， 1184, 1163, 1047， 744,733 cm";載OAMS離子在ESI+384.0; MS (CI) m/z 284 (MH+); HRMS (FAB)計算值Cl7H21N20 +H, 284.1763，實測值284.1754. [口產0 =12 (c 0.55， 二氯甲烷)；CnH2,N30分析計算值C， 72.06; H， 7.47; N, 14.83.實測值C， 72.15; H， 7.53; N, 14.42。制備2(1R,2S)乙酸1-(3,6-二乙基-5-碘代-卩比嗪-2-基氨基)-茚滿-2-基酯 向用氮氣吹掃的1200升玻璃襯里反應罐中加入(lR，2S)-l-(3,6-二 乙基-口比嗪-2-基氨基)-茚-2-醇(25 kg， 86.1摩爾，1.0 eq)、 4-二甲基氨基 吡啶(1.0kg， 8.6摩爾，10摩爾。/。)和四氫呋喃(139L，筒式儲存液)，然 后加入三乙胺(18kg， 177.9摩爾，2.1 eq)。向該溶液中加入乙酸酐(10.6 kg， 103.8摩爾，1.2 eq)，同時將內部溫度保持在小于30°C。在20-25 。C下攪拌3h后，HPLC(3滴在1.0mL甲醇中淬火，然后用0.5 mL水 稀釋)顯示反應不完全。另外加入乙酸酐(2.4 kg， 23.8摩爾，0.3 eq)， 內容物攪拌lh，然后再測定，判斷完全反應。加入甲醇(6.3kg， 197.2 摩爾)以消耗過量乙酸酐，攪拌1 h，之后混合物用甲基-叔丁基醚(200 L) 和含有檸檬酸(23.0 kg， 119.7摩爾)的水(200 L)稀釋。分離各相，水層 用甲基-叔丁基醚(100 L)萃取。合并的有機相用1N氫氧化鈉水溶液(200 L)和水(2xl00L)洗滌。將合并的有機物真空蒸餾至小于75L,在此期 間加入二甲基甲酰胺(150L，筒式儲存液)，繼續(xù)濃縮至罐體積大約 160 L。將該溶液加入至含有N-碘代琥珀酰亞胺(30.0kg， 133.3摩爾，1.5 eq) 的第二個1200L玻璃襯里反應罐中，然后加熱至55t:3h，在此期間， 通過HPLC判斷反應的完成情況(3滴反應混合物滴至水中淬火，然后 萃取至lmLMTBE中，去除溶劑，用1.5 mL CH3CN/水稀釋)。室溫下 的混合物用甲基-叔丁基醚(200 L)稀釋，用含有硫代硫酸鈉五水化物 (22.6 kg， 91摩爾)的水(200L)處理。分離各層，水層用甲基-叔丁基醚 (100 L)萃取。合并的有機層用水洗滌(3 x 100 L)，然后在真空下蒸餾至 體積較低，得到粗(1R，2S)乙酸l-(3,6-二乙基-5-碘代-卩比嗪-2-基氨基)-茚 滿-2-基酯。在二氧化硅(500 kg)上，用20/80 EtOAc/辛垸洗脫，收集200-L 餾分，進行純化。濃縮合適的柱餾分，加入辛烷，得到的混懸液冷卻 至0°C ，過濾并用辛烷洗滌，然后用40°C的氮氣干燥，得到31.1 kg (80%) 的白色固體狀標題化合物。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.28 (m, 4 H)， 6.66 (d, J = 9 Hz, 1 H)， 5.80 (m, 1 H), 5.68 (m, 1 H)， 3.29 (m, 1 H)， 3.01 (d, J = 17 Hz， 1 H)， 2.69 (m, 4 H), 1.88 (s, 3 H)， 1.15 (m, 6 H); 13C 固R (DMSO-d6) S 169.72, 153.75， 151.01, 143.73, 141.24， 139,89, 127.80， 126.75， 124.72， 124.39， 100.66, 74.33, 57.01， 36.82, 31.04, 24.71, 20.86, 12.60， 11.17。制備3(5-溴-6-甲某-妣啶-2-基)-二甲基-胺 向5-溴-6-甲基-吡啶-2-基胺(4g， 0.021摩爾)的四氫呋喃(105 mL) 溶液中加入氫化鈉(60%， 1.2 eq. lg)。 30 min后，加入碘甲烷(1.56 ml， 1.2 eq.)。另夕卜24h后，加入氫化鈉(60%, 1.2 eq. lg)和碘甲烷(1.56 ml， 1.2 eq.)。反應混合物攪拌72h，并倒入至lNNaOH中，用乙醚萃取，硫 酸鎂干燥，過濾，并濃縮。經MPLC biotage色譜用2-10%乙酸乙酯/ 己垸洗脫，得到油狀的標題化合物。(4.31 g， 96%)。 ^NMR(400MHz， CDC13) 5 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.01 (s, 6H)， 2.46 (s， 3H)。
制備4(5-硼酸-6-甲基-吡啶-2-基V二甲基-胺 在-78。C下在氮氣氣氛中向(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺 (l.Og， 0.046摩爾)的四氫呋喃(1.6ml)/甲苯(6.6ml)溶液中逐滴加入 n-BuLi (2.24 ml, 2.5M)。 30min后，逐滴加入硼酸三異丙酯(1.28ml)。 30min后，將反應混合物加熱至環(huán)境溫度，攪拌30min，然后加入7ml 1 NHC1。將反應混合物攪拌1 H，并用1NNaO火至pH8。用乙酸 乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到白色固體。用己垸研磨，過濾， 得到白色固體狀標題化合物550 mg (65%) (400 MHz, DMSO) S 7.90 (m, 1H)， 6.45 (m, 1 H)， 3.01 (s, 6H), 2.63 (s， 3H)。實施例1HR,2S)乙酸1-「5"6-二甲基氨基-2-甲基-卩比啶-3-基)-3,6-二乙基-卩比嗪-2-基氨基l-茚滿-2-基酯 向裝有頂置式攪拌器、氮氣進氣管和回流冷凝器的潔凈、干燥的1 升3頸圓底燒瓶中裝入四氫呋喃(8.60摩爾；700 mL; 620 g)、 (5-硼酸 -6-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺(1.00當量[限制試劑];194摩爾；35.0 g)、 (1R,2S)乙酸1-(3,6-二乙基-5-碘代-卩比嗪-2-基氨基)-茚滿-2-基酯(0.500當 量；97.2毫摩爾；43.9 g)、Pd (OAc)2 (0.0200當量；3.89毫摩爾；873 mg)、 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.0200當量；3.89毫摩爾；2.16g)、氟化氫 鉀、99-100-wt/wt%(4.00當量；778毫摩爾；61.0 g)。將反應混合物加 熱至6(TC，并保持18小時。然后反應冷卻至室溫，過濾，產物經色譜 (20。/。METB/己垸)分離。回收了42gm所需的產物。該產物無需進一 步純化即可使用。(低熔點固體)iHNMR(400MHz，CDCl3)S7,37(m， 1 H)， 7.28 (m, 4 H), 6.40 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.72 (m, 1 H)， 4.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H)， 3.33 (dd, J=17.0， 5.0 Hz, 1 H), 3.08 (s， 6 H)， 2.05 (m, 1 H), 2.67 (q, J=7.5 Hz, 2 H)， 2.49 (q， J=7.5 Hz, 2H), 2.23 (s， 3H)， 1.94 (s， 3H), 1.27 (m, 3H)， 1.12 (t, J=7.5 Hz， 3H); MS:(母體M+Hm/z=460.4)。實施例2(1R,2S)乙酸l-「5-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基V3.6-二乙基-吡嗪-2-
基氨基l-茚滿-2-基酯甲苯4-磺酸向潔凈、干燥的2-甲基THF潤洗的圓底燒瓶中裝入650 ml 2-甲基 THF、 65 gm (1R,2S)乙酸l-[5-(6-二甲基氨基-2-甲基-卩比啶-3-基)-3，6-二 乙基-B比嗪-2-基氨基]-茚滿-2-基酯。該溶液過濾至spec-free/2-甲基THF 潤洗的2 L圓底燒瓶中。向其中經由過濾加入150 ml 2-甲基THF和34.4gm對甲苯磺酸一水合物的溶液。將鹽溶液加熱至60°C，并冷卻至室溫。 該產物在環(huán)境溫度下?；?，用過濾的2-甲基THF洗滌，經過濾分離， 在真空干燥箱中在45。C下干燥過夜。產物(79.2克，收率89%)與所需的結構相一致，粉末的x-線與所需的多晶形物形式相符合。NMR (400 MHz， CDC13) 5 7.80 (d, J=8.3 Hz， 2 H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz， 1 H)， 7.34 (m， 1 H), 7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz， 1 H), 6.03 (m, 1 H)， 5.72 (m, 1 H), 4.97 (d， J=9.1 Hz， 1 H)， 3.39 (s, 6H)， 3.34 (dd， J = 17.4， 5.4 Hz， 1 H)， 3.09 (d， J=17.0 Hz, 1 H)， 2.63 (m, 2H), 2.57 (s， 3 H)， 2.42 (q, J=7.5 Hz， 2 H), 2.32 (s， 3H), 1.96 (s, 3H), 1.27 (t， J=7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS:(母體M+H m/z = 460.1); C34H41N505S分析 計算值C, 64.64; H, 6.54; N, 11.08; S, 5.07.實測值C, 64.27; H, 6.57; N: 10.94; S, 5.41。制備5(lR,2S)l-『5-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3,6-二乙基-吡嗪-2-基氨基l-茚-2-醇向(1R，2S) 1-(3，6-二乙基-5-碘代-吡嗪-2-基氨基)-茚-2-醇(1 g)的苯 (20mL)溶液中加入(5-硼酸-6-甲基吡啶-2-基)-二甲基-胺(880mg， 2 eq.)、 二氯化鈀雙三苯基膦(171 mg, 0.1 eq.)和2N碳酸鈉溶液(4mL)，反應混 合物在7"C下加熱18h。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，倒入至飽和碳 酸氫鹽中，用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。 經BiotageMPLC純化，用20-40%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到標題化合 物(355mg， 36%)。 &畫R (400 MHz, CDC13) 5 7.23 (m， 5 H), 6.40 (d, J=8.3 Hz， 1 H), 6.57 (t， J=5.4 Hz, 1 H), 4.80 (m， 2 H)， 3.21 (m, 2 H)， 3.08 (s, 6 H)， 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.51 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H)， U2(t, J=7.5Hz， 3H); MS:(母體m/z = 418.3)。 (1R,2S) 「5-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3,6-二乙基-口比嗪-2-基1-(2-乙氧基-茚滿-l-基)-胺 在(TC下在N2中向(1R，2S) 1-[5-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3,6-二乙基-吡嗪-2-基氨基]-茚-2-醇(93mg)的二甲基甲酰胺(2.2 mL) 溶液中加入氫化鈉(ll mg, 1.2eq.)。 5min后，加入碘乙垸(1.2 eq.)。 2h 后，將反應混合物倒入至飽和碳酸氫鈉中，用二氯甲垸萃取，硫酸鎂 干燥、過濾并濃縮。經BiotageMPLC純化，用5-20%乙酸乙酉旨/己烷洗 脫，得到標題化合物(61 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.43 (d， J=6.6 Hz, 1 H), 7.25 (m， 1 H)， 7.23 (m, 3 H), 6.40 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 5.79 (m， 1 H)， 5.26 (d， J=7.9 Hz, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.66 (m， 1 H), 3.46 (m， 1 H), 3.10 (m, 2H)， 3.09 (s， 6 H), 2.70 (q, J=7.5 Hz， 2 H)， 2.50 (q, J=7.5 Hz, 2H)， 2.24 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H)， 1.12 (m， 6H); MS:(母體M+H m/z = 446.3)。測定對本發(fā)明的示范性化合物與CRF,受體的結合常數(shù)K,值。發(fā) 現(xiàn)實施例1的化合物(1R,2S)乙酸1-[5-(6-二甲基氨基-2-甲基-卩比啶-3-基)-3,6-二乙基-卩比嗪-2-基氨基]-茚滿-2-基酯的K,為19 nM。實施例3 的化合物(1R，2S) [5-(6-二甲基氨基-2-甲基-口比啶-3-基)-3，6-二乙基-吡嗪 -2-基]-(2-乙氧基-茚滿-1-萄-胺的^為13nM。這些結果提供了強力的 證據支持本發(fā)明的化合物用作CRFi受體拮抗劑的能力。在此公開的具體實施方式
是為了說明本發(fā)明的各個方面，并非要 以任何方式限制本發(fā)明的范圍。任何相當?shù)膶嵤┓绞蕉紝ㄔ诒景l(fā) 明的范圍之內。除了在此所顯示和描述的那些實施方式以外，由上述 描述對本發(fā)明進行的各種修改對于本領域技術人員來說是顯而易見 的。這些修改也包括在所附權利要求的范圍之內。
權利要求
1.一種式I的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R1是C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C1-C6烯基或C(O)C1-C6炔基；R2是C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R22是C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R3是C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、鹵素、OC1-C6烷基、OC1-C6烯基或OC1-C6炔基；R4是C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、鹵素、OC1-C6烷基、OC1-C6烯基、OC1-C6炔基或NR5R6；R5是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；且R6是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中R,是乙基或C(0)CH3。
3. 根據權利要求l所述的化合物，其中R2是乙基且R22是乙基。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中R3是CVC6烷基、CrC6 烯基或CrCV炔基。
5. 根據權利要求l所述的化合物，其中R4是NR5R6。
6. 根據權利要求5所述的化合物，其中113是CVQ烷基、C,-C6烯基或CrC6炔基。
7. 根據權利要求6所述的化合物，其中R3是甲基且R4是N(CH》2。
8. —種化合物，其選自(1R，2S)乙酸l-[5-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3，6-二乙基-吡 嗪-2-基氨基]-茚滿-2-基酯；(1R,2S)乙酸l-[5-(6-二甲基氨基-2-甲基-卩比啶-3-基)-3,6-二乙基-吡 嗪-2-基氨基]-茚滿-2-基酯甲苯4-磺酸；和(1R，2S) [5-(6-二甲基氨基-2-甲基-卩比啶-3-基)-3，6-二乙基-卩比嗪-2-基]-(2-乙氧基-茚滿-l-基)-胺。
9. 一種藥學組合物，其包括藥學可接受的載體和根據權利要求1 所述的化合物。
10. —種治療哺乳動物功能障礙的方法，其中所述功能障礙選自泛 化性焦慮障礙、社交焦慮障礙、驚恐障礙、強制-強迫障礙、焦慮抑郁 障礙共病、情感障礙、焦慮癥、進食障礙、雙相性精神障礙和抑郁癥， 所述方法包括給予哺乳動物根據權利要求1所述的化合物。
11. 一種治療哺乳動物的表現(xiàn)出CRF分泌過多的功能障礙的方法， 其包括給予哺乳動物治療有效量的根據權利要求1所述的化合物。
12. —種篩選0^1受體的配體的方法，所述方法包括a)進行與 0^1受體、以可檢測標記物標記的根據權利要求1所述的化合物、和 候選配體的競爭結合試驗；和b)測定所述候選配體替代所述標記化合 物的能力。
13. —種檢測組織中CRF受體的方法，其包括a)將以可檢測標 記物標記的根據權利要求1所述的化合物與組織在允許化合物與組織 結合的條件下接觸；和b)檢測與組織結合的標記化合物。
14. 一種抑制CRF與CRFi受體結合的方法，其包括將根據權利要 求1所述的化合物與包括表達CRF,受體的細胞的溶液接觸，其中所述 化合物在溶液中存在的濃度足以抑制CRF與CRF!受體的結合。
15. —種減少CRF與表達CRF!受體的細胞的體外結合水平的方 法，其包括將根據權利要求1所述的化合物與包括細胞的溶液接觸， 其中所述化合物在溶液中的存在濃度足以減少CRF與細胞的體外結合 水平。
全文摘要
本發(fā)明涉及文中所述的式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽，其用作CFR₁拮抗劑，并可用于治療與CFR₁受體相關的功能障礙和疾病，包括CNS相關的功能障礙和疾病。
文檔編號C07D401/04GK101160304SQ200680012807
公開日2008年4月9日 申請日期2006年3月6日 優(yōu)先權日2005年3月17日
發(fā)明者P·R·韋爾霍斯特, R·L·霍夫曼 申請人:輝瑞產品有限公司