專利名稱：吡嗪衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡嗪衍生物及其鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及這些吡嗪衍生物及其鹽，它們的制備方法以及以這類吡嗪衍生物或其鹽作為活性組分的藥物組合物。以下先有技術(shù)文獻(xiàn)揭示出類似于和相關(guān)于本發(fā)明的吡嗪衍生物的一些化合物，但是，這些已知化合物的藥物活性完全不同于本發(fā)明吡嗪衍生物及其鹽(1)J.Org.Chem.，Vol.56，No.16，pp.4864-4867，(1991)(2)Tetrahedron Letter，Vol.32，No.42，pp.6019-6020(1991)(3)J.Antibiot.，Vol.44，No.1，pp.52-58，(1991)(4)Japanese Patent Kokai(Laid-open)No.53-88330(1978)，Chem.Abstr.，Vol.100，No.19，100150675w，(1984)(5)Chem.Pharm.Bull.，Vol.29，No.1，pp.88-97，(1981)(6)J.Med.Chem.，Vol.15，No.2，pp.164-168，(1972)(7)USSR Patent No.959895(1982)(8)J.C.S.Perkin I，pp.953-959，(1982)(9)Phytochemistry，Vol.27，No.9，pp.3022-3024，(1988)(10)Chem.Pharm.Bull.，Vol.28，No.9，pp.2720-2733，(1980)(11)Chem，Pharm.Bull.，Vol.27，No.12，pp.2980-2987，(1979)
(12)Heterocycles，Vol.31，No.9，pp.1655-1662，(1990)(13)Chem.Abstr.，Vol.95，No.17150589z，Chem.Pharm.Bull.，Vol.29，No.6，pp.1510-1517，(1981)(14)Chem.Abstr.，Vol.82，No.23151872e，J.Antibiot.，Vol.27，No.10，pp.733-737，(1974)(15)Chem.Abstr.，Vol.102，No.25221162f，Liebigs Ann.Chem.，No.2，pp.413-417，(1985)(16)EP-Al-181152(Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.)(May 14，1986)，Japanese Patent A2，61-112060(17)U.S.Patent No.3，388，127(Merck & Co.，Inc.)(January，11，1968)(18)EP-A2-303250(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)(February 15，1989)，Japanese Patent A2，01-131177.
本發(fā)明的目的是要提供新的吡嗪衍生物及其鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供制備這類吡嗪衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供以這種吡嗪衍生物或其鹽作為活性組分的藥物組合物，用以預(yù)防和治療由過氧化物基團(tuán)引起的疾病。
本發(fā)明的新的吡嗪衍生物及其鹽可用如下通式(1)表示
通式中R是氫原子或低級烷基;
R1是低級烷氧基，低級烷基或羥基;
R3是低級烷基，苯基，苯基-低級烷基，低級鏈烯基或吲哚基-低級烷基;
R2是苯基-低級烷基;在這個(gè)苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷基和羥基的取代基;
如下基團(tuán)
其中R4和R5可以相同也可以不同，它們是氫原子;環(huán)烷基;低級烷基;苯環(huán)上有1-3個(gè)選自低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基、羥基和苯基等取代基的苯基;取代有烷撐二氧基的苯基;苯環(huán)上可取代有1-3個(gè)選自低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、羥基、低級烷基和鹵原子的苯基-低級烷基，在該苯基-低級烷基的烷基部分可取代有羥基;在苯環(huán)上可取代有1-3個(gè)低級烷氧基的苯氧基-低級烷基;含有1-2個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的飽和的或不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可取代有低級烷氧基或氧代基;飽和的或不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基取代的低級烷基，該雜環(huán)基有1-2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并可以取代有低級烷氧基羰基或氧代基，該低級烷基可以取代有羧基、苯并噻唑基氨基羰基或低級烷氧基羰基;可以取代有1-5個(gè)選自羥基和低級烷基取代基的2，3-二氫茚基;R4和R5可以通過與它們直接鍵合的氮原子及有或無其它氮原子、氧原子或硫原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以取代有氧代基，低級烷氧基羰基，吡啶基或在吡嗪環(huán)上可取代有1-4個(gè)選自氧代基和低級烷基取代基的吡嗪基羰基;苯基，該苯基上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基、低級烷基和低級烷?；娜〈?苯甲酰基，該苯甲酰基的苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基和羥基的取代基;苯環(huán)上取代有低級烷撐二氧基的苯甲?；?可以取代1-3個(gè)選自低級烷氧基和鹵原子取代基的苯基-低級烷基;或苯環(huán)上可以取代1-3個(gè)選自羥基或低級烷氧基取代基的苯基-低級鏈烯基羰基。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)代表的吡嗪衍生物及其鹽對由于刺激從荷蘭豬的巨噬細(xì)胞釋放的過氧化物基有抑制作用和對Masugi腎炎有抗蛋白尿活性。因此，通式(1)代表的吡嗪衍生物及其鹽對于預(yù)防和治療上述過氧化物基引起的各種疾病是有用的，例如自體免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈硬化、局部缺血心臟病、瞬間大腦缺血發(fā)作、肝機(jī)能不全、腎機(jī)能不全等，對于預(yù)防和治療各種臨床腎炎是有用的。此外，通式(2)代表的化合物及其低級烷基酯可用作制備通式(1)代表的吡嗪衍生物的中間體，而且也具有上述的藥物活性和可用作同樣目的的藥劑。
通式(1)中的每種取代基具體的列舉知下低級烷氧基是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
低級烷基是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和異丙基等。
環(huán)烷基是指有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。
低級烷硫基是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基等。
可以取代有1-3個(gè)選自低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基、羥基和苯基取代基的苯基是指可以取代有1-3個(gè)選自1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基和苯基取代基的苯基，例如苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、2-乙硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-乙硫基苯基、3-異丙硫基苯基、4-己硫基苯基、3，4-二甲硫基苯基、2，5-二甲硫基苯基、3，4，5-三甲硫基苯基、2-甲基苯基、3-甲苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、3-異丙基苯基、4-己基苯基、3，4-二甲基苯基基、2，5-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、2-羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、3，4，5-三羥基苯基、3-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、2-甲氧基-6-甲硫基苯基、4-甲基-2-苯基苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2，3-二羥苯基等。
低級烷撐二氧基取代的苯基是指1-4碳原子的直鏈或支鏈的烷撐二氧基取代的苯基，例如3，4-甲撐二氧苯基、2，3-甲撐二氧苯基、2，3-乙撐二氧苯基、3，4-三甲撐二氧苯基和3，4-四甲撐二氧苯基等。
低級烷撐二氧基是指1-4碳原子的直鏈或支鏈烷撐二氧基，例如甲撐二氧基、乙撐二氧基、三甲撐二氧基和四甲撐二氧基等。
在苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，羥基，低級烷基和鹵原子取代基和其低級烷基部分可取代有羥基的苯基-低級烷基是指低級烷基部分可取代有羥基的有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基部分為1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的苯基-低級烷氧基、羥基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和鹵原子取代基的苯基-低級烷基，例如芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、二苯基甲基、2，2-二苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-甲氧基芐基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(3-乙氧基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙基、5-(4-異丙氧基苯基)戊基、6-(4-己氧基苯基)己基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，5-二甲氧基芐基、1-苯基-1-羥基甲基、2-羥基-2-苯基乙基、3-羥基-3-苯基丙基、4-羥基-4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-羥基-2-苯基乙基、5-羥基-5-苯基戊基、6-苯基-6-羥基己基、2-甲基-3-苯基-3-羥基丙基、2-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基、2-(3-乙氧基苯基)-2-羥基乙基、4-羥基-4-(3，4-二甲氧基苯基)丁基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二乙氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-芐氧基芐基、2-(3-芐氧基苯基)乙基、1-(2-芐氧基苯基)乙基、3-〔2-(2-苯基乙氧基)苯基〕丙基、4-〔3-(3-苯基丙氧基)苯基〕丁基、1，1-二甲基-2-〔4-(4-苯基丁氧基)苯基〕乙基、5-〔2-(5-苯基戊氧基)苯基〕戊基、6-〔3-(6-苯基己氧基)苯基〕己基、2-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙基、2-〔3-(2-苯基乙氧基)苯基〕-2-羥基乙基、4-羥基-4-(3，4-二芐氧基苯基)丁基、2-羥基芐基、2-(3-羥基苯基)乙基、1-(4-羥基苯基)乙基、3-(2-羥基苯基)丙基、4-(3-羥基苯基)丁基、5-(2-羥基苯基)戊基、6-(3-羥基苯基)己基、3，4-二羥基芐基、3，4，5-三羥基芐基、2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基、4-羥基-4-(2，3-二羥基苯基)丁基、3，5-二甲氧基-4-芐氧基芐基、3，5-二甲氧基-4-羥基芐基、3，5-二叔丁氧基-4-羥基芐基、2-甲基芐基、2-(3-甲基苯基)乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、3-(2-乙基苯基)丙基、4-(3-乙基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-乙基苯基)乙基、5-(4-異丙基苯基)戊基、6-(4-己基苯基)己基、2，6-二甲氧基芐基、3，4-二甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、2，5-二甲基芐基、2-(4-甲基苯基)-2-羥基乙基、2-(3-乙基苯基)-2-羥基乙基、4-羥基-4-(3，4-二甲基苯基)乙基、2-氯芐基、2-(3-氯苯基)乙基、2-氟芐基、1-(4-氯苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、4-(3-氟苯基)丁基、5-(4-氟苯基)戊基、1，1-二甲基-2-(2-溴苯基)乙基、6-(3-溴苯基)己基、4-溴芐基、2-(2-碘苯基)乙基、1-(3-碘苯基)乙基、3-(4-碘苯基)丙基、3，4-二氯芐基、3，5-二氯芐基、2，6-二氯芐基、2，3-二氯芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二溴芐基、3，4，5-三氯芐基和2-甲氧基-3-氯芐基等。
低級烷氧羰基是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基等。
可以有1-5個(gè)選自羥基和低級烷基取代基的2，3-二氫茚基是指可以有1-5個(gè)選自羥基和有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的2，3-二氫茚基，例如2，3-二氫茚基、2，2，4，6-四甲基-7-羥基-2，3-二氫茚基、2，4-二甲基-2，3-二氫茚基、6-羥基-2，3-二氫茚基、7-羥基-2，3-二氫茚基、4-甲基-7-羥基-2，7-二氫茚基、4-甲基-2，3-二氫茚基、6-乙基-2，3-二氫茚基、4-甲基-2，3-二氫茚基、6-乙基-2，3-二氫茚基、4-丙基-2，3-二氫茚基、6-叔丁基-2，3二氫茚基、4-戊基-2，3-二氫茚基、6-己基-2，3-二氫茚基、2，2，4-三甲基-2，3-二氫茚基和2，2，4-三甲基-7-羥基-2，3-二氫茚基等;
由R4和R5與直接鍵合的氮原子以及有或沒有其它氮原子、氧原子或硫原子一起形成的5-或6-元飽和雜環(huán)基例如是，哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基和硫代嗎啉基等。
可以取代有氧代基、低級烷氧基羰基、吡啶基、吡嗪基羰基(吡嗪環(huán)上可取代有1-4個(gè)選自氧代基和低級烷氧的取代基)或苯基(苯環(huán)上可取代有低級烷氧基)的雜環(huán)基是指，可以取代有氧代基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、吡啶基、吡嗪基羰基、(吡嗪環(huán)上可取代有1-4個(gè)選自氧代基和有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基)或苯基(苯環(huán)上可取代有1-3個(gè)有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基)的雜環(huán)基，例如，4-乙氧基羰基哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、4-〔2，4-二氧代-3-異丁基-5-乙基吡嗪-6-基〕哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、4-(2，4-二甲氧基苯基)哌啶基、3-氧代哌啶基、4-(4-吡啶基)哌啶基、4-甲氧基羰基哌啶基、3-氧代嗎啉基、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)嗎啉基、2-(3-吡啶基)嗎啉基、3-乙氧基羰基嗎啉基、3-(2-吡啶基)硫代嗎啉基、2-乙氧基羰基硫代嗎啉基和3-(4-乙氧基苯基)硫代嗎啉基等。
吡嗪環(huán)上可以有1-4個(gè)選自氧代基和低級烷基取代基的吡嗪基羰基是指，吡嗪環(huán)上可以有1-4個(gè)選自氧代基和有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的吡嗪基羰基，例如，吡嗪基羰基、2-氧代吡嗪基羰基、2，4-二氧代吡嗪基羰基、2-氧代-3-甲基吡嗪基羰基、2-氧代-3-乙基吡嗪基羰基、3-丙基吡嗪基羰基、3-異丁基-5-乙基吡嗪基羰基、3-異丁基-5-戊基吡嗪基羰基、3-異丁基-5-己基吡嗪基羰基、2，4-二氧代-3-異丁基-4-乙基吡嗪基羰基和2，4-二氧代-3-異丁基-4-乙基吡嗪基羰基等。
可以取代有1-3個(gè)選自低級烷氧基、低級烷基和低級烷?；谋交侵?，可以取代有1-3個(gè)選自有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷酰基取代基的苯基，例如，苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-戊氧基苯基、3-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、3-異丙基苯基、3-己基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-甲?；交?、4-乙?；交?、3-丙酰基苯基、2-丁?；交?、3-異丁?；交?-戊?；交?、2-叔丁基羰基苯基、3-己酰基苯基和2-甲氧基-3-甲基苯基等。
有1-2個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子雜原子的飽和的或不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基是例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、1，4-2氫喹啉基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、2-羥基喹啉基、3，4-二氫喹諾酮基、1，2，3，4-四氫喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑基、咪唑烷基、異喹啉基、喹唑烷基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并二氫吡喃基、異二氫氮茚基、異苯并二氫吡喃基、吡唑基、咪唑啉基、吡唑烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、4H-苯并吡喃基、1H-吲唑基、噻吩基、異二氫氮茚基、2-咪唑基、2-吡咯啉基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基、2-吡唑啉基、奎寧環(huán)基、1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，4-苯并噻嗪基、1，2，3，4-四氫喹喔啉基、1，3-二硫-2，4-二氫萘基和1，4-二硫萘基、吡唑烷基等。
取代有低級烷氧基或氧代基的雜環(huán)基是指取代有1-3個(gè)直鏈或支鏈烷氧基或氧代基的雜環(huán)基，例如，4-氧代-1，4-二氫喹啉基、1-氧代吡啶基、2-氧代吡啶基、6-甲氧基苯并噻唑基、3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、2-甲氧基苯并噻唑基、3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基、2-氧代苯并咪唑基、2-氧代苯并噻唑基、2-氧代苯并噁唑基、3，4-二甲氧基喹啉基、4-氧代吡啶基、2-乙氧基苯并噁唑基、2-丙氧基苯并咪唑基、2-丁氧基苯并噻唑基、6-戊氧基-2-羥基喹啉基、7-己氧基-2-羥基喹啉基、4-甲氧基吡唑基、2-甲氧基吡啶基、4-甲氧基-2-氧代吡啶基、2-乙氧基吡咯基、5-甲氧基吲哚基、5-乙氧基-1H-2，3-二氫茚基、6-甲氧基苯并咪唑基、6，7，8-三甲氧基喹啉基、3-甲氧基呋喃基、2-甲氧基噻吩基和2-氧代吲哚基等。
雜環(huán)中有1-2個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的飽和的不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基取代的低級烷基是指取代有雜環(huán)基的含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，吡咯烷基甲基、2-哌啶基乙基、3-哌嗪基乙基、4-嗎啉代丁基、(3-吡啶基)甲基、(2-噻吩基)甲基、5-(6-喹啉基)戊基、6-(1，4-二氫-2-喹啉基)己基、(2-苯并噻唑基)甲基、2-(3-吡嗪基)乙基、1-(2-嘧啶基)乙基、3-(3-噠嗪基)丙基、4-(2-吡咯基)丁基、5-(3-喹諾酮基)戊基、6-(3，4-二氫喹諾酮-6-基)己基、(1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)甲基、(3-吲哚基)甲基、2-(3-吲哚基)乙基、(4-異吲哚基)甲基、2-(3-二氫吲哚基)乙基、(2-苯并咪唑基)甲基、3-(5-苯并噁唑基)丙基、4-(4-咪唑烷基)丁基、5-(1-異喹啉基)戊基、6-(7-喹唑烷基)己基、(8-喹噁啉)甲基、1-(4-噌啉基)乙基、3-(5-Phthalazinyl)丙基、4-(6-苯并二氫吡喃基)丁基、5-(4-異二氫吲哚基)戊基、6-(7-異苯并二氫吡喃基)己基、(3-吡唑基)甲基、2-(2-咪唑基)乙基、3-(3-吡唑烷基)丙基、4-(6-苯并呋喃基)丁基、5-(5-苯并噻吩基)戊基、〔6-(4H-苯并二氫吡喃基)〕甲基、(5-1H-吲唑基)甲基、噻吩基甲基、1-(5-異二氫吲哚基)乙基、3-(2-咪唑啉基)丙基、4-(2-吡咯啉基)丁基、(2-呋喃基)甲基、5-(4-噁唑基)戊基、6-(3-異噁唑基)己基、(2-噻唑基)甲基、2-(3-異噻唑基)乙基、(2-吡喃基)甲基、3-(3-吡唑烷基)丙基、4-(2-吡唑烷基)丁基、5-(2-奎寧環(huán)基)戊基、〔6-(1，4-苯并噁嗪基)甲基、(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲基、(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲基、1，4-苯并噻嗪-5-基)甲基、(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基)甲基、(1，3-二硫-2，4-二氫萘-6-基)甲基和(1，4-二硫代萘-7-基)甲基等。
雜環(huán)部分可取代有氧代基或低級烷氧基羰基取代基和低級烷基部分可取代有羧基、苯并噻唑基氨基羰基或低級烷氧基羰基取代基的雜環(huán)基取代的低級烷基是指雜環(huán)部分可取代有氧代基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基取代基和低級烷基部分是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并可有羧基、苯并噻唑基氨基羰基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基的雜環(huán)基取代的烷基，例如，2-(2-氧代吲哚-3-基)乙基、1-(1-甲氧基羰基-3-二氫茚酮基)乙基、(1-叔丁氧基羰基-3-吲哚基)甲基、2-(1-乙氧基羰基-3-吲哚基)乙基、(4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲基、2-(1-氧代-2-吡啶基)乙基、1-(2-氧代-4-吡啶基)乙基、3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-5-基)丙基、4-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)丁基、5-(2-氧代-4-苯并咪唑基)戊基、6-(2-氧代-6-苯并噻唑基)己基、(2-氧代-5-苯并噁唑基)甲基、2-(4-氧代-2-吡啶)乙基、(2-氧代-3-吡啶基)甲基、1-甲氧基羰基-2-(3-吲哚基)乙基、1-乙氧基羰基-1-(3-吲哚基)甲基、1-〔(2-苯并噻唑基)氨基羰基〕-1-(3-吲哚基)甲基、1-羧基-2-(3-吲哚基)乙基和1-羧基-1-(3-吲哚基)甲基等。
苯基-低級烷基是指烷基部分是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯基烷基，例如，芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基和2-甲基-3-苯基丙基等;
吲哚基低級烷基是指烷基部分為1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的吲哚基烷基，例如，(3-吲哚基)甲基、2-(2-吲哚基)乙基、1-(4-吲哚基)乙基、3-(5-吲哚基)丙基、4-(6-吲哚基)丁基、1，1-二甲基-2-(7-吲哚基)乙基、5-(2-吲哚基)戊基、6-(3-吲哚基)己基和2-甲基-3-(3-吲哚基)丙基等;
低級鏈烯基是指有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如，乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基和2-己烯基等。
苯環(huán)上可以有1-3個(gè)低級烷氧基的苯氧基-低級烷基是指苯環(huán)上可以有1-3個(gè)含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代基和烷基部分為1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯氧基烷基，例如，苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、1，1-二甲基-2-苯氧基乙基、5-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、2-甲基-3-苯氧基丙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、1-(3-甲氧基苯氧基)乙基、2-甲氧基芐氧基、3-(2-乙氧基苯氧基)丙基、4-(3-乙氧基苯氧基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-乙氧基苯氧基)乙基，5-(4-異丙氧基苯氧基)戊基、6-(4-己氧基苯氧基)己基、3，4-二甲氧基芐氧基、3，4，5-三甲氧基芐氧基和2，5-二甲氧基芐氧基等。
鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
低級烷?；侵赣?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷?；?，例如，甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊?；⑹宥□；图乎；?。
苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基和羥基取代基的苯甲?；侵副江h(huán)上可以有1-3個(gè)選自有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和羥基取代基的苯甲酰基，例如，苯甲?；?、2-甲氧基苯甲?；?、3-甲氧基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?-乙氧基苯甲?；?、3-乙氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲?；?、3-異丙氧基苯甲?；?、4-己氧基苯甲?；?、3，4-二甲氧基苯甲?；?、2，4-二甲氧基苯甲?；?，4，5-三甲氧基苯甲酰基、2-羥基苯甲?；?-羥基苯甲?；?、4-羥基苯甲酰基、2，3-二羥苯甲?；?、3，4-二羥基苯甲酰基、3，5-二羥基苯甲?；?、3，4，5-三羥基苯甲酰基和3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?。
苯環(huán)上有低級烷撐二氧基的苯甲?；侵副江h(huán)上有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷撐二氧基的苯甲?；?，例如，3，4-甲撐二氧苯甲?；?、2，3-甲撐二氧苯甲酰基、2，3-乙撐二氧苯甲?；?、3，4-三甲撐二氧苯甲酰基和3，4-四甲撐二氧苯甲?；取?br> 苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基和鹵原子取代基的苯基-低級烷基是指苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和鹵原子取代基和烷基部分是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯基-低級烷基，例如，除了上面所說的苯基-低級烷基外還有，2-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(3-乙氧基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙基、5-(4-異丙氧基苯基)戊基、6-(4-己氧基苯基)己基、3，4-三甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2-氯芐基、2-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、4-(3-氟苯基)丁基、5-(4-氟苯基)戊基、1，1-二甲基-2-(2-溴苯基)乙基、6-(3-溴苯基)己基、4-溴芐基、2-(2-碘苯基)乙基、1-(3-碘苯基)乙基、3-(4-碘苯基)丙基、3，4-二氯芐基、3，5-二氯芐基、2，6-二氯芐基、2，3-二氯芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二溴芐基、3，4，5-三氯芐基和2-甲氧基-3-氯芐基等。
苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自羥基和低級烷氧基取代基的苯基-低級鏈烯基羰基是指苯環(huán)上可有1-3個(gè)選自羥基和直鏈或支鏈烷氧基(1-6碳)取代基和有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基羰基組成的苯基-低級鏈烯基羰基，例如，肉桂?；?、4-苯基-3-丁烯酰基、4-苯基-2-丁烯酰基、5-苯基-4-戊烯?；?-苯基-3-戊烯?；?、5-苯基-2-戊烯?；?、6-苯基-5-己烯酰基、6-苯基-4-己烯?；?、6-苯基-3-己烯酰基、6-苯基-2-己烯?；?-甲基-4-苯基-3-丁烯?；?、2-甲基肉桂?；?-甲基肉桂?；?-，3或4-甲氧基肉桂酰基、4-乙氧基苯基-3-丁烯?；?、4-(3-丙氧基苯基)-2-丁烯酰基、5-(4-丁氧基苯基)-4-戊烯?；?-(2-戊氧基苯基)-5-己烯?；?、2-甲基-(3-己氧基苯基)肉桂?；?-甲基-(3-羥基)肉桂?；?、2-，3-或4-羥基肉桂酰基、3，5-二羥基肉桂?；?、2，6-二羥基肉桂?；?、3，4，5-三羥基肉桂?；?、4-羥基苯基-3-丁烯?；?、5-(2-羥基苯基)-4-戊烯?；?、6-(3-羥基苯基)-5-己烯?；?、3，4-二甲氧基肉桂?；?，4，5-三甲氧基肉桂?；?-甲氧基-4-羥基肉桂?；?。
苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷基和羥基取代基的苯基-低級烷基是指烷基部分為1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和苯環(huán)可有1-3個(gè)選自有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯基烷氧基(該烷氧基是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基)、羥基和有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的苯基-低級烷基，例如，芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、二苯基甲基、2，2-二苯基乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-甲氧基芐基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(3-乙氧基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙基、5-(4-異丙氧基苯基)戊基、6-(4-己氧基苯基)己基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、2，5-二甲氧基芐基、2，4-二乙氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-芐氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、2-(3-芐氧基苯基)乙基、1-(2-芐氧基苯基)乙基、3-〔2-(2-苯基乙氧基)苯基〕丙基、4-〔3-(3-苯基丙氧基)苯基〕丁基、1，1-二甲基-2-〔4-(4-苯基丁氧基)苯基〕乙基、5-〔2-(5-苯基戊氧基)苯基〕戊基、6-〔3-(6-苯基己氧基)苯基〕己基、2-(4-芐氧基苯基)-2-羥基乙基、2-〔3-(2-苯基乙氧基)苯基〕-2-羥基乙基、4-羥基-4-〔3，4-二芐氧基苯基)丁基、2-羥基芐基、2-(3-羥基苯基)乙基、1-(4-羥基苯基)乙基、3-(2-羥基苯基)丙基、4-(3-羥基苯基)丁基、5-(2-羥基苯基)戊基、6-(3-羥基苯基)己基、3，4-二羥基芐基、3，4，5-羥基芐基、2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基、4-羥基-4-(2，3-二羥基苯基)丁基、3，5-二甲氧基-4-芐氧基芐基、3，5-二甲氧基-4-羥基芐基、3，5-二叔丁氧基-4-羥基芐基、2-甲基芐基、2-(3-甲基苯基)乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、3-(2-乙基苯基)丙基、4-(3-乙基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-乙基苯基)乙基、5-(4-異丙基苯基)戊基、6-(4-己基苯基)己基、3，4-二甲基芐基和3，4，5-三甲基芐基等。
通式(1)代表的本發(fā)明的吡嗪的衍生物及其鹽可以通過各種方法制備，這些方法中更可取的例子如下反應(yīng)式-1
其中R、R1、R3、R4和R5的定義同上所述;R2a是通式為
的基團(tuán)(其中R4和R5的定義如上所述)。
上述化合物(2)與化合物(3)的反應(yīng)可以通過形成酰胺鍵的常用方法進(jìn)行。形成酰胺鍵的反應(yīng)可列舉各種各樣的方法，例如a)混合酸酐法，即羧酸(2)與鹵代羧酸烷酯反應(yīng)得到一種混合酸酐，該混合酸酐再與胺(3)反應(yīng);
b)活性酯法，即將羧酸(2)轉(zhuǎn)化成活性酯，例如，對-硝基苯酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等，然后，該活性酯再與胺(3)反應(yīng);
c)碳化二亞胺法，即在二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等活性劑存在下，羧酸(2)與胺(3)縮合;
d)其它方法，例如，應(yīng)用脫水劑如乙酸酐將羧酸(2)轉(zhuǎn)化為羧酸酐，然后該羧酸酐再與胺(3)反應(yīng)的方法;在高壓和升溫下羧酸(2)的低級醇酯與胺(3)反應(yīng)的方法;首先將羧酸(2)轉(zhuǎn)化為酰鹵，然后，該酰鹵再與胺(3)反應(yīng)的方法;以磷化合物如三苯磷、二乙基磷酰氯等活化羧酸(2)，然后，該活化化合物再與胺(3)反應(yīng)的方法;使用光氣或氯甲酸三氯甲酯等將羧酸(2)轉(zhuǎn)化為N-羧基氨基酸酐，然后，該N-羧基氨基酸酐再與胺(3)反應(yīng)的方法。另外，上述化合物(2)與化合物(3)的反應(yīng)，可通過使用乙炔化合物如三甲基硅烷基乙氧基乙炔等活化羧酸(2)，然后，該活化化合物與胺(3)反應(yīng)的方法進(jìn)行。
在上述方法a)中使用的混合酸酐可通過常規(guī)的特一布曼(Schotten-Baumanh)反應(yīng)來制備，化合物(1a)在不必從特-布曼反應(yīng)系中分離出混合酸酐而直接與胺(3)反應(yīng)來制備。特-布曼反應(yīng)一般是在堿性化合物存在下進(jìn)行。在特-布曼反應(yīng)中常用的任何化合物都可以用，例如，有機(jī)堿性化合物如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳烯-7(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕正辛烷(DABCO)等;無機(jī)堿性化合物如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。該反應(yīng)在-20°-100℃下。最好在0°-50℃下進(jìn)行約5分鐘-10小時(shí)，最好是約5分鐘-2小時(shí)。所得混合酸酐與胺(3)的反應(yīng)于約-20°-150℃;最好是10-50℃下進(jìn)行約5分鐘-10小時(shí);最好是約5分鐘-5小時(shí)。
混合酸酐法的反應(yīng)一般在有或無這類混合酸酐法常用的溶劑存在下進(jìn)行。最常用的溶劑例如是;鹵代烴如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷等，芳香烴如苯、甲苯或二甲苯等;醚類如乙醚、二噁烷、二異丙醚、四氫呋喃或二甲氧基乙烷等;酯類如乙酸甲酯或乙酸乙酯等，非質(zhì)子極性溶劑如1，1，3，3-四甲基脲、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺等，或上述溶劑的混合物。
在上述混合酸酐制備中所用的鹵代羧酸烷基酯例如是，氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。相對于1摩爾量的胺(3)，鹵代羧酸烷基酯的用量至少是等摩爾，最好是1-1.5倍的摩爾量。羧酸(2)的用量相對于1摩爾胺(3)一般至少是等摩爾;最好是1-1.5摩爾量。
上述活性酯法b)在如下條件下進(jìn)行，例如，在使用N-羥基琥珀酰亞胺酯的情形下，是在有或無對該反應(yīng)無不利影響的適宜溶劑存在下進(jìn)行。在進(jìn)行該反應(yīng)時(shí);可以向反應(yīng)體系中加縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺等。關(guān)于堿性化合物;在上述特-布曼反應(yīng)中常用的任何堿性化合物都可使用;此外，羧酸的堿金屬鹽如乙酸鈉、苯甲酸鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、苯甲酸鋰、乙酸銫等。堿金屬鹵化物如氟化鉀、氟化銫等也可使用。關(guān)于溶劑，有例如鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等;芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等;醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等;酯類如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基二酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三酰胺等;或者這些溶劑的混合物。該反應(yīng)可以在0-150℃最好是10-100℃下進(jìn)行，并于5-30小時(shí)完成。胺(3)的量和N-羥基琥珀酰亞胺酯的量一般至少是等摩爾，最好是化合物(2)摩爾量的2倍。
化合物(1a)也可以通過胺(3)與羧酸(2)在磷化合物縮合劑存在下反應(yīng)而制得;所說的磷化合物縮合劑是例如三苯膦、三苯膦-2，2′-二吡啶基二硫化物、氯磷酸二乙酯、二苯基次膦酰氯、N-苯基磷酰胺酰氯苯酯、氰基磷酸二乙酯、雙(2-氧代-3-噁唑烷基次膦酰氯等。關(guān)于在此反應(yīng)中所用的堿性化合物，在該技術(shù)領(lǐng)域已知的任何堿性化合物均可使用;例如，在上述特-布曼反應(yīng)中使用的堿性化合物;此外，氫氧化鈉、氫氧化鉀也可使用。關(guān)于溶劑，除了在上述混合物法中使用的溶劑外;吡啶、丙酮、乙腈或這些溶劑的混合物也可使用。
該反應(yīng)一般在-20°-150℃;最好在0-100℃下進(jìn)行;和反應(yīng)一般于5分鐘-30小時(shí)完成?？s合劑和羧酸(2)的量至少是等摩爾于胺(3)，最好是每摩爾胺(3)用1-2倍摩爾量的以上兩種化合物。
化合物(1a)也可在縮合劑存在下由胺(3)與羧酸(2)反應(yīng)制備。該反應(yīng)可以在有或無催化劑存在下在適宜的溶劑中進(jìn)行。在該反應(yīng)中使用的溶劑是例如鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，乙腈或二甲基甲酰胺等。使用的催化劑是例如有機(jī)堿性化合物如二甲基氨基吡啶、4-哌啶子基吡啶等;有機(jī)鹽如檸檬酸吡啶鎓鹽等，樟腦磺酸和汞氧化物等?？s合劑是例如乙炔化合物如三甲基硅烷基乙氧基乙炔等。每摩爾胺(3)的縮合劑是等摩爾至10倍摩爾量。最好是2-6倍摩爾量。每摩爾胺(3)的羧酸(2)的用量一般至少是等摩爾量。最好是1-2倍摩爾量。該反應(yīng)一般在約0-150℃最好是約室溫-100℃下進(jìn)行約1-10小時(shí)。
在進(jìn)行上述方法(d)中，該反應(yīng)是在脫鹵化氫試劑存在下。通過將羧酸鹵化物與胺(3)在適宜溶劑中反應(yīng)來進(jìn)行的。對于脫鹵化氫試劑，可使用普通堿性化合物。對于堿性化合物，可使用本領(lǐng)域廣泛已知的那些，例如，除Schoeten-Baumann反應(yīng)中使用的堿性化合物外，可使用氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，氫化鉀等。對于溶劑，除上述混合酸酐方法中使用的溶劑外，還可使用醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，3-甲氧-1-丁醇，乙基溶纖劑，甲基溶纖劑等;吡啶，丙酮，乙腈等;和這些溶劑的混合物。胺(3)的量與羧酸鹵化物的比無具體限制，其可選擇的范圍很大，并且通常后者以至少為前者摩爾量的等摩爾量，優(yōu)選以等摩爾-5倍摩爾量的量使用。該反應(yīng)通常在-20℃-180℃進(jìn)行，優(yōu)選約0-150℃，反應(yīng)一般在約5分鐘至30小時(shí)內(nèi)完成。
在上面反應(yīng)中，羧酸鹵化物是通過將羧酸(2)與鹵化劑在無或有溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。對于反應(yīng)中使用的溶劑，可使用任何對反應(yīng)無任何副作用的溶劑，例如，芳香烴如苯，甲苯，二甲苯等;鹵代烴如氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等;醚如二噁烷，四氫呋喃，乙醚等;二甲基甲酰胺和二甲亞砜。對于鹵化劑，可使用能將羧酸中羥基轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素的常規(guī)鹵化劑，如，亞硫酰氯，磷酰氯，磷酰溴，五氯化磷，五溴化磷等。羧酸(2)與鹵化劑在量上的比無特殊限制，其可在寬范圍選擇，在無溶劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)的情況中，后者通常大大過量于前者。而在有溶劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)的情況中，通常后者的用量至少為前者摩爾量的等摩爾量，優(yōu)選2-4倍的摩爾比。反應(yīng)溫度(和反應(yīng)時(shí)間)無特殊限制，通常反應(yīng)在室溫至100℃，優(yōu)選50-80℃進(jìn)行30分鐘至6小時(shí)。
起始化合物通過下面反應(yīng)路線-2制備
其中R和R3如上定義;R6和R7分別為低級烷基;R8為羥基，苯基低級烷氧基，苯環(huán)上取代基選自鹵原子，低級烷基，低級烷氧基，硝基和氨基，四氫吡喃氧基，具有1-3個(gè)選自低級烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基，或低級烷氧基-取代的低級烷氧基;R’為低級烷基)。
對于苯環(huán)上有取代基的苯基-低級烷基講，取代基選自鹵原子，低級烷基，低級烷氧基，硝基和氨基，舉例講，苯環(huán)上有1-3個(gè)取代基的苯基-低級烷氧基，取代基選自鹵原子，有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，硝基，氨基，有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，在苯基-低級烷氧基中的烷氧基是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基，1，1-二甲基-2-苯基乙氧基，5-苯基戊氧基，6-苯基己氧基，2-甲基-3-苯基丙氧基，2-氯芐氧基，2-(3-氯苯基)乙氧基，1-(4-氯苯基)乙氧基，3-(2-氟苯基)丙氧基，4-(3-氟苯基)丁氧基，1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙氧基，5-(2-溴苯基)戊氧基，6-(3-溴苯基)己氧基，2-甲基-3-(4-溴苯基)丙氧基，3-碘芐氧基，2-(4-碘苯基)乙氧基，1-(3，5-二氯苯基)乙氧基，2-(3，4-二氯苯基)乙氧基，3-(2，6-二氯苯基)丙氧基，4-(3，4-二氯苯基)丁氧基，1，1-二甲基-2-(3，4-二氟苯基)乙氧基，5-(3，5-二溴苯基)戊氧基，6-(3，4，5-三氯苯基)己氧基，4-甲基芐氧基，2-(2-甲基苯基)乙氧基，1-(3-甲基苯基)乙氧基，3-(3-乙基苯基)丙氧基，4-(2-乙基苯基)丁氧基，5-(4-乙基苯基)戊氧基，6-(3-異丙基苯基)己氧基，2-甲基-3-(4-己基苯基)丙氧基，2-(3，4-二甲基苯基)乙氧2-(2，5-二甲基苯基)乙氧基，2-(3，4，5-三甲基苯基)乙氧基，4-甲氧芐氧基，3，4-二甲氧芐氧基，3，4，5-三甲氧芐氧基，1-(3-甲氧苯基)乙氧基，2-(2-甲氧苯基)乙氧基，3-(2-乙氧苯基)丙氧基，4-(4-乙氧苯基)丁氧基，5-(3-乙氧苯基)戊氧基，6-(4-異丙氧苯基)己氧基，1，1-甲基-2-(4-己氧苯基)乙氧基，2-甲基-3-(3，4-二甲氧苯基)丙氧基，2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基，2-(3，4-二乙氧基苯基)乙氧基，2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙氧基，1-(2，5-二甲氧苯基)乙氧基，(2-氯-4-甲氧)芐氧基，2-氨基芐氧基，1-(3-氨基苯基)乙氧基，1-(4-氨基苯基)丙氧基，1-(2，3-二氨基苯基)丁氧基，1-(2，3，4-三氨基苯基)戊氧基，1-(2，4-二氨基苯基)己氧基，2-硝基芐氧基，1-(3-硝基苯基)乙氧基，1-(4-硝基苯基)丙氧基，1-(2，4-二硝基苯基)丁氧基，1-(2，4，6-三硝基苯基)戊氧基，1-(2-氯-4-硝基苯基)己氧基，(3-甲基-4-氨基)芐氧基，三苯甲氧和二苯甲氧基。在這些苯基-低級烷氧基中，在烷基部位的1位有1-3個(gè)未取代或取代的苯基的那些化合物，舉例優(yōu)選的有芐氧基，1-苯基乙氧基，1-(4-氯苯基)乙氧基，1-(3，5-二氯苯基)乙氧基，1-(3-甲基苯基)乙氧基，1-(3-甲氧苯基)乙氧基，1-(2，5-二甲氧苯基)乙氧基，三苯甲氧基和二苯基甲氧基。
對于有1-3個(gè)取代基的甲硅烷氧基，取代基選自低級烷基和苯基，舉例有三烷基甲硅烷氧基，其中烷基為含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和苯基，如三甲基甲硅烷氧基，三乙基甲硅烷氧基，三丙基甲硅烷氧基，三丁基甲硅烷氧基，叔丁基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基，三戊基甲硅烷氧基，三己基甲硅烷氧基或二甲基乙基甲硅烷氧基等。
對于低級烷氧-取代的低級烷氧基，可舉例的烷氧-取代的烷氧基(其中烷氧基是含1-6碳直鏈或支鏈烷氧基)有甲氧甲氧基，2-甲氧乙氧基，1-乙氧乙氧基，3-丙氧丙氧基，4-丁氧丁氧基，5-戊氧戊氧基，6-己氧己氧基，1，1-二甲基-2-甲氧乙氧基和2-甲基-3-甲氧丙氧基等。在這些基團(tuán)中，特別優(yōu)選1-低級烷氧-取代的低級烷氧基，如甲氧甲氧基，1-2氧乙氧基。
化合物(4)與化合物(5)的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)路線-1中化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)所用的類似條件下進(jìn)行。
將化合物(6)引入到化合物(7)中的反應(yīng)可按常規(guī)水解反應(yīng)進(jìn)行。該水解反應(yīng)具體在無機(jī)酸，有機(jī)酸，或堿性化合物或溶劑或溶劑混合物存在下進(jìn)行，無機(jī)酸如硫酸，鹽酸，硝酸等，有機(jī)酸如乙酸，芳族磺酸等，堿化化合物如碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋇等，溶于如水或醇類，如甲醇，乙醇，異丙醇等，酮如丙酮，甲乙酮等，醚如二噁烷，乙二醇二甲醚等，或乙酸。水解反應(yīng)可在0°-200℃，優(yōu)選在室溫-約150℃進(jìn)行，反應(yīng)通常在約0.5-15小時(shí)內(nèi)完成。
將化合物(7)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7a)的反應(yīng)是通過還原化合物(7)進(jìn)行的，其中R8為取代或未取代的苯基-低級烷氧基。該還原反應(yīng)可通過在適宜溶劑中，在催化劑存在下，通過催化氫化進(jìn)行。對于所用的溶劑，可用水;乙酸;醇如甲醇，乙醇，異丙醇等;烴如己烷，環(huán)己烷;醚如二噁烷，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚等;酯如乙酸乙酯，乙酸甲酸等;非質(zhì)子惰性極性溶劑如二甲基甲酰胺等;或這些溶劑的混合物。所用的催化劑可是鈀，鈀黑，鈀碳，鉑，氧化鉑，鉻鐵酮和阮內(nèi)鎳。催化劑的量通?？墒且槐痘衔?7)的0.02倍或等量。反應(yīng)溫度一般約-20-100℃，優(yōu)選約0-80℃，氫氣壓一般約1-10個(gè)大氣壓，反應(yīng)一般在0.5-20小時(shí)內(nèi)完成。
另外，當(dāng)R8為四氫吡喃氧基或具有1-3個(gè)取代基的甲硅烷氧基，取代基選自低級烷基和苯基時(shí)，將化合物(7)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7a)的反應(yīng)通過水解化合物(7)進(jìn)行。該水解反應(yīng)在酸存在下，在適宜溶劑或無溶劑中進(jìn)行，水解中所用溶劑可是任何無任何副作用的溶劑，如水，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿等;低級醇如甲醇，乙醇，異丙醇等;酮如丙酮，甲乙酮等;醚如二噁烷，四氫呋喃，乙二醇單甲醚，乙二醇二甲醚等;肪肪族脂肪酸如甲酸，乙酸等，或這些溶劑的混合物。水解中所用的酸是礦物酸如鹽酸，硫酸，氫溴酸等;有機(jī)酸，如甲酸，三氟乙酸，乙酸，芳香族磺酸。水解反應(yīng)中所用的酸量無特殊限制，其適宜在寬范圍選擇，并且通常為等摩爾量一大量過量，優(yōu)選用10-20摩爾量。水解可在約0-200℃進(jìn)行，優(yōu)選在約室溫-150℃進(jìn)行，反應(yīng)通常在約0.5-15小時(shí)內(nèi)完成。另外，當(dāng)R8為具有1-3個(gè)取代基的甲硅烷氧基時(shí)，取代基選自低級烷基和苯基，該反應(yīng)可通過采用氟化合物如氟化四丁基銨，氟化氫，氟化銫等進(jìn)行。
進(jìn)一步講，當(dāng)R8為低級烷氧-低級烷氧基時(shí)，將化合物(7)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7a)的反應(yīng)是在礦物酸(如氫溴酸或鹽酸)或有機(jī)酸(如對甲苯磺酸)與溶劑(如水，甲醇，乙醇，異丙醇等)的混合物中，在0-150℃，優(yōu)選約室溫-120℃下進(jìn)行，或通過水解化合物(7)進(jìn)行。在進(jìn)行水解的后者反應(yīng)中，該反應(yīng)在適宜溶劑中有酸進(jìn)行。在該水解所用的溶劑是水，低級醇如甲醇，乙醇，異丙醇等;醚如二噁烷，四氫呋喃等，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等;極性溶劑如乙腈等，或這些溶劑的混合物。所用的酸有無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，氫溴酸，脂肪族脂肪酸，如甲酸，乙酸等;或路易斯酸，三氟化硼，氯化鋁，三溴化硼等;碘化物如碘化鈉，碘化鉀或上述路易斯酸與碘化物的混合物。反應(yīng)一般在約0-150℃，優(yōu)選約室溫-100℃進(jìn)行。反應(yīng)一般在0.5-1.5小時(shí)內(nèi)完成。
將化合物(7a)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8)的反應(yīng)在上述反應(yīng)路線-1中化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)的所用相同條件下進(jìn)行。
將化合物(8)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9)的反應(yīng)是在適宜溶劑中，在無或有催化劑存在下，通過將上述形成的產(chǎn)物與烷基化試劑反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)中所用溶劑為低級醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;醚如二噁烷，四氫呋喃，乙醚，乙二醇單甲醚等;鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等;或這些溶劑的混合溶劑。另外，所用催化劑為路易斯酸，如三溴化硼，三氟化硼-乙醚。在用重氮甲烷情況下，烷化劑一般是以每摩爾起始物用1-2倍摩爾量，而在使用其它烷化劑情況中，以至少等摩爾量，優(yōu)選以等摩爾量-3倍摩爾量使用。所用烷化劑為重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲基，烷基鹵代物如碘甲烷等，低級烷基磺酸酯如FSO3CH3，CH3SO3CH3，(CH3)2SO4等低級烷基氧鎓鹵代物螯合物如(CH3)3O
BF4
，(C2H5)3
BF4
等，低級烷氧氧鎓鹵代物螯合物如(C2H5O)3O
BF4
等。反應(yīng)通常在約-30℃-100℃，優(yōu)選-20-70℃進(jìn)行，反應(yīng)一般在0.5-20小時(shí)完成。化合物(8)的純度和穩(wěn)定性通過與有機(jī)胺如DBU，DBN，二異丙基乙胺等形成鹽，或與堿金屬如鈉，鉀等形成堿金屬鹽而得以提高，從而其有機(jī)胺鹽或堿金屬鹽有利于在下面反應(yīng)步驟中使用。
在將化合物(8)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9)的反應(yīng)條件下，當(dāng)化合物(8)中R為氫原子時(shí)，且化合物(9)中的吡嗪環(huán)1位同時(shí)被烷基化，且也可得到R為低級烷基的同樣化合物，這些化合物可很容易地相互分離。
化合物(9)的水解反應(yīng)可在上述化合物(6)水解中所用的同樣條件下進(jìn)行。
反應(yīng)路線-3
(其中R，R3，R6和R8如上定義;R10為低級烷?；?和R11為低級烷基)。
低級烷?；訛楹?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙?；?，丁?；?，異丁酰基，戊酰基和己?；?。
化合物(10)和化合物(5)的反應(yīng)在上述反應(yīng)路線-1中，化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)中所采用的相同條件下進(jìn)行。
將化合物(11)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?12)的反應(yīng)在酸存在下，在有或無溶劑中進(jìn)行。所用的溶劑可是羧酸的酰鹵(3)與胺(2)反應(yīng)中所用的那些。所用的酸為無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，氫溴酸等;有機(jī)酸如甲酸，乙酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，芳香族磺酸如對甲苯磺酸，三氟化硼-乙醚化物等。反應(yīng)一般在約0-150℃，優(yōu)選約室溫-100℃進(jìn)行，并且反應(yīng)一般在1小時(shí)-10天內(nèi)完成。另外，可將鹵化烷基甲硅烷如氯化三甲基甲硅烷加到反應(yīng)體系中。
化合物(12)的水解反應(yīng)在上述反應(yīng)路線-2中，在水解化合物(9)中所用的相同條件下進(jìn)行。
在化合物(1)中，其中R4為飽和或不飽和的5-10-員單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)-取代的低級烷基(其中雜環(huán)含選自氮原子，氧原子和硫原子的1-2個(gè)雜原子，低級烷基可含羧基，苯并噻唑氨基羰基或低級烷氧羰基)，R4為雜環(huán)取代的低級烷基(其中鍵合到雜環(huán)氮原子上的低級烷氧羰基由氫取代)的相應(yīng)化合物(1)可通過水解起始化合物(1)產(chǎn)生。該水解反應(yīng)在酸或堿性化合物存在下，在適宜溶劑或無溶劑中進(jìn)行。
所用溶劑是對反應(yīng)不產(chǎn)生任何副作用的任何溶劑。如水;鹵代烴如二氯甲烷，氯仿等;低級醇如甲醇，乙醇，異丙醇等;酮如丙酮，甲乙酮等;醚如二噁烷，四氫呋喃，乙二醇甲醚，乙二醇二甲醚等;脂肪酸如甲酸;二甲基甲酰胺等，或這些溶劑的混合物。所用酸有無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，氫溴酸等;有機(jī)酸如甲酸，三氟乙酸，乙酸，芳香族磺酸等;堿性化合物有碳酸鈉，碳酸鉀，金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣等;堿金屬醇化合物如甲醇鈉，乙醇鈉等。酸或堿性化合物所加的量無特殊限制，它們可在寬范圍選擇，一般它們以對每摩爾量起始物，使用其摩爾-大量過量，優(yōu)選1-2摩爾量。反應(yīng)一般在約室溫-200℃，優(yōu)選在約室溫-100℃進(jìn)行行，并且該反應(yīng)一般在5分鐘-7天內(nèi)完成。
在化合物(1)中，其中R4為取代或未取代飽和或不飽和5-至10-員單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)-取代的低級烷基(其中雜環(huán)有選自氮原子，氧原子和硫原子的1-2個(gè)雜原子，低級烷基由低級烷氧羰基取代)，而R4為雜環(huán)-低級烷基(其中低級烷基用羧基取代)的相應(yīng)化合物(1)可通過水解起始化合物(1)得到。該水解反應(yīng)在上述反應(yīng)路線-2中，化合物(6)水解中采用的相同條件下進(jìn)行。
在化合物(1)中，其中R4為取代或未取代飽和或不飽和5-至10-員單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)-取代的烷基(其中低級烷基用羧基取代)，則R4為雜環(huán)取代的低級烷基(其中低級烷基由苯并噻唑氨基羰基取代)的相應(yīng)化合物(1)可在上述反應(yīng)路線-1中化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)所用的相同條件下，通過將所述化合物(1)與苯并噻唑胺反應(yīng)得到。
反應(yīng)路線-4
(其中R，R3，R7，R8和R9如上定義;R14為苯基-低級烷基，其中苯環(huán)上有1-3個(gè)選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷基和羥基的取代基;R15為甲硅烷基，其含1-3個(gè)選自低級烷基和苯基的取代基)。
化合物(13)與化合物(5)的反應(yīng)可在上述反應(yīng)路線-2中化合物(4)與化合物(5)反應(yīng)所用的相同條件下進(jìn)行。
將化合物(14)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?15)的反應(yīng)可在上述反應(yīng)路線-2中將化合物(6)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7)反應(yīng)所用的相同條件下進(jìn)行。
將化合物(15)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?16)的反應(yīng)可在上述反應(yīng)路線-2中將化合物(7a)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8)反應(yīng)所用的相同條件下進(jìn)行。
將化合物(16)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1a′)的反應(yīng)可在上述反應(yīng)路線-2中將化合物(8)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9)反應(yīng)所用的相同條件下進(jìn)行。
化合物(16)中R為氫時(shí)，將化合物(16)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?17)的反應(yīng)可在適宜溶劑中，在堿性化合物存在下，通過將化合物(16)與甲硅烷基化合物反應(yīng)進(jìn)行，甲硅烷基化合物有烷基甲硅烷基鹵化物如叔丁基二甲基甲硅烷基氯等，烷基甲硅烷基磺酸酯如叔丁二甲基甲硅烷三氟甲基磺酸酯。反應(yīng)中所用的堿舉例有有機(jī)堿，咪唑，三乙胺，二甲基氨基吡啶，2，6-二甲基吡啶，二異丙基乙胺，DBU，DBN等。所用的溶劑舉例有鹵代烴如二氯甲烷，氯仿等，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等。反應(yīng)一般在約0-100℃，優(yōu)選約0-70℃進(jìn)行，并在1-10小時(shí)內(nèi)完成。甲硅烷化劑的量一般以對每摩爾量起始物至少用等摩爾量，優(yōu)選1-3倍摩爾量。接著將所得到的化合物在適宜溶劑中，在無或存在催化劑下，與烷化劑反應(yīng)。在反應(yīng)中所用的溶劑舉例有低級醇如甲醇，乙醇，丙醇等;醚如二噁烷，四氫呋喃，乙醚，乙二醇單甲醚等;鹵代烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等;或這些溶劑的混合物。反應(yīng)中所用的催化劑舉例有路易斯酸如三溴化硼，三氟化硼-乙醚等。在用重氮甲烷作烷化劑情況下，一般其用量大大過量于1摩爾量的起始物，優(yōu)選10-20倍摩爾量于1摩爾量起始物。而當(dāng)在用其它烷化劑情況下，烷化劑對1摩爾量起始物用量，至少為等量，優(yōu)選等量-3倍摩爾量。所用的烷化劑舉例有重氮甲烷，重氮乙烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，鹵代烷如碘甲烷等，低級烷基磺酸酯如FSO3CH3，CH3SO3CH3，(CH3)2SO4等，低級烷基氧鎓鹵螯合物如(CH3)3⊕BF
，(C2H5)(C2H5)3O⊕BF4
等，低級烷氧氧鎓鹵螯合物如(C2H5O)3⊕BF4
等。反應(yīng)一般在-30-100℃，優(yōu)選約-20-70℃進(jìn)行，并且反應(yīng)一般在0.5-20小時(shí)內(nèi)完成。
將化合物(17)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1b)的反應(yīng)可通過脫甲硅烷化反應(yīng)進(jìn)行。該脫甲硅烷化反應(yīng)可在溶劑中，于脫甲硅烷化劑存在下，一般在-20-50℃，優(yōu)選約-20℃-室溫，進(jìn)行約10分鐘-5小時(shí)，溶劑舉例為醚如四氫呋喃，乙醚，二噁烷等，脫甲硅烷化劑舉例有鹵化四烷基銨如氟化四丁基銨等;氟化物如氫氟酸，氟化鉀，氟化銫，吡啶鎓氫氟酸鹽;無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸等;有機(jī)酸如乙酸;無機(jī)堿如碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。
反應(yīng)路線-5
(其中R，R3，R14和R8如上定義;R16為低級烷基)。
將化合物(15)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?18)的反應(yīng)可在酸酐和堿性化合物存在下，在無或有溶劑中進(jìn)行。所用酸酐舉例有低級鏈烷酸酐如乙酸酐。堿性化合物和溶劑可使用羧酸的酰鹵(2)與胺(3)反應(yīng)中所用的同類型的那些。對于堿性化合物也可使用上述堿性化合物的混合物。所用的酸酐量一般1-15倍摩爾量，優(yōu)選1-10倍摩爾量于每摩爾化合物(15)。該反應(yīng)一般在約0-150℃，優(yōu)選室溫-100℃進(jìn)行，并在約1-20小時(shí)內(nèi)完成。
將化合物(18)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?19)的反應(yīng)可在上述反應(yīng)路線-2中將化合物(7)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7a)反應(yīng)所用的相同條件下進(jìn)行。
將化合物(19)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1c)的反應(yīng)可在上述反應(yīng)路線-3中將化合物(11)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?12)反應(yīng)所用的相同條件下進(jìn)行。
在化合物(1)中，當(dāng)R4和R5與直接鍵合到其上的氮原子，以及與或不與鍵合的其它氮原子，氧原子或硫原子一起結(jié)合形成吡嗪環(huán)時(shí)，則R4和R5形成吡嗪環(huán)且吡嗪環(huán)4位由R12或R13取代的相應(yīng)化合物(1)可通過將化合物(1)中的未取代吡嗪環(huán)與式R12X化合物(其中R12為低級烷氧羰基;吡啶基;苯基，苯環(huán)上有1-3個(gè)取代基選自低級烷氧基，低級烷基和低級烷?；?或苯基-低級烷基，其中苯環(huán)上有1-3個(gè)取代基，取代基選自低級烷基和鹵原子，和X為鹵原子)，或式R13-OH化合物(其中R13為吡嗪基羰基，其中吡嗪環(huán)上有1-4個(gè)取代基，取代基選自氧代基團(tuán)和低級烷基;苯甲?；?，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，其選自低級烷氧基和羥基;苯甲?；?，其中苯環(huán)上取代基為亞烷基二氧基;苯基-低級鏈烯-羰基，苯環(huán)上有1-3個(gè)取代基，取代基選自羥基和低級烷氧基)反應(yīng)來制備。
在由本發(fā)明式(1)代表的吡嗪衍生物中，具有堿性基團(tuán)的那些化合物可通過與藥用酸反應(yīng)很容易轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}。所用的酸舉例有無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等;有機(jī)酸如草酸，乙酸，琥珀酸，丙二酸，甲磺酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸等。
另外，在由本發(fā)明式(1)代表的吡嗪衍生物中，具有酸基的化合物可通過與藥用堿性化合物反應(yīng)很容易轉(zhuǎn)變成鹽。所用的堿性化合物舉例有氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸氫鉀等。
在每一反應(yīng)步驟中得到的要產(chǎn)物可通過常規(guī)分離方法，如溶劑提取法，稀釋法，重結(jié)晶法，柱色譜法，制備性薄層色譜法等，被很容易地分離和純化。
由本發(fā)明式(1)代表的吡嗪衍生物包括光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
由式(1)代表的吡嗪衍生物和其鹽可以藥物組合物形式使用。這些藥用組合物可用稀釋劑或賦形劑如填充劑，稀釋劑，粘合劑，濕劑，崩解劑，表面活性劑和潤滑劑來制備。藥物組合物可選自任何所需單位形式，其包括片劑，丸劑，粉劑，液劑，懸浮劑，乳劑，粒劑，膠囊，栓劑，注射劑(溶液和懸浮液)等。
為使片劑成片，可使用本領(lǐng)域已知的載體，例如，賦形劑如乳糖，庶糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸鈣，高嶺土，結(jié)晶纖維素，硅酸等;粘合劑如水，乙醇，丙醇，簡單漿狀物，葡萄糖溶液，淀粉溶液，白明膠溶液，羧甲基纖維素，紫膠，甲基纖維素，磷酸鉀或聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑如干燥的淀粉，藻酸鈉，瓊膠粉，海帶，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚乙烯山梨糖醇脂肪酸的酯，月桂基硫酸鈉，硬脂酸單甘油酯，淀粉，乳糖等;崩解抑制劑如白糖，硬脂精，椰子油，氫化的油等;吸收促進(jìn)劑如季銨堿，十二烷基硫酸鈉等;濕劑如甘油，淀粉等;吸收劑如淀粉，乳糖，高嶺土，膨潤土，膠狀硅酸等;潤滑劑如純化的滑石，硬脂酸鹽，硼酸粉，聚乙二醇等。
在制備片劑中，片劑可進(jìn)一步用常規(guī)包衣材料包衣從而制成糖衣片劑，明膠膜包衣的片劑，入口包衣劑包衣的片劑，膜包衣的片劑或雙層片劑和多層片劑。
在制備丸劑中，可使用本領(lǐng)域廣泛使用且已知的載體，如賦形劑如葡萄糖，乳糖，淀粉，椰子油，氫化植物油，高嶺土或滑石等;粘合劑如阿拉伯樹膠粉，黃蓍粉，白明膠，乙醇等;崩解劑如海帶，瓊脂等。
在制備栓劑中，可使用本領(lǐng)域已知且廣泛使用的載體，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，白明膠，半合成甘油酯等。
在制備注射制劑中，溶液和懸浮液要滅菌并且最好對血液是等滲的。在制備注射制劑中，也可使用本領(lǐng)域常用的載體，如水，乙醇，丙二醇，乙氧化的異硬脂醇，多氧化的異硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯等。在這些情況中，可將適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油加到所需藥物制劑中以使它們成為等滲溶液。另外，如需要，可往所要藥物制劑中加入常規(guī)溶解劑，緩沖溶液，收著色劑，防腐劑，香料，調(diào)味劑，甜味劑和其它藥物。
含在藥物組合物中且由式(1)代表的吡嗪衍生物的量無特殊限制并可在寬范圍選擇，其一般占整個(gè)組合物重的1-70%(重量)，優(yōu)選1-30%(重量)。
上述藥物組合物可根據(jù)使用目的以各種形式給藥而無任何限制，因此，藥物組合物可根據(jù)劑型，患者年齡，性別差別，癥狀嚴(yán)重程度和其它因素以適當(dāng)方式給藥。例如，片劑，丸劑，液體制劑，懸浮劑，乳劑，粒劑和膠囊為口服給藥;而注射制劑可單獨(dú)靜脈給藥或與注射輸液劑如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合使用，如需要，注射劑可單獨(dú)肌肉，皮內(nèi)，皮下或腹膜內(nèi)給藥;栓劑可直腸給藥。
本發(fā)明藥物組合物的使用劑量適宜根據(jù)使用慣例，患者年齡，性別差別，癥狀程度和其它因素來選擇，通常每天每公斤體重患者服用0.5-30mg作為活性成份的式(1)吡嗪衍生物，并且在給藥單位劑量中含約10-1000mg活性成份。
下列實(shí)施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明，其中，用作原料的化合物的制備將在參考實(shí)施例描述，而所需產(chǎn)物的制備則在實(shí)施例中描述，另外，藥物制劑的實(shí)施例和藥理測試結(jié)果也將在其后公開。
參考實(shí)施例1N-(2-肟基-4-甲基戊酰基)氨基丙二酸二乙酯的制備往17.5g氨基丙二酸二乙酯于150ml二氯甲烷的懸浮液中加入30ml水和7.0g碳酸氫鈉，20分鐘后，分離獲得二氯甲烷層并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾以除去溶劑，獲得無色油狀的二乙氨基丙二酸酯產(chǎn)物。往由此獲得的氨基丙二酸二乙酯、10.0gα-肟基異己酸和8.7gN-羥基琥珀酰亞胺于200ml二噁烷的溶液中加入15。7gN，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，在室溫下攪拌整個(gè)混合物16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，蒸餾獲得的濾液以除去溶劑。往由此獲得的殘留物中加入乙酸乙酯，然后依次用10%鹽酸，水，用碳酸氫鈉飽和水溶液和用氯化鈉飽和水溶液洗滌乙酸乙酯層，再用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層。蒸餾除去溶劑獲得29.19gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸二乙酯。
無色油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)，1.30(6H，t，J＝7Hz)，2.04(1H，m)，2.52(1H，d，J＝7.5Hz)，4.30(4H，m)，5.21(1H，d，J＝7Hz)，7.76(1H，brd，J＝7Hz)，8.71(1H，s).
按參考實(shí)施例1所述步驟，用合適的原料制備下列化合物N-(2-肟基-2-苯基乙?；?氨基丙二酸二乙酯熔點(diǎn)93-95℃白色粉末狀產(chǎn)物(用乙醚-正己烷重結(jié)晶)N-(2-肟基-3-苯基丙?；?-氨基丙二酸二乙酯無色油狀產(chǎn)物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，5.20(1H，d，7Hz)，7.13-7.44(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7Hz)，8.91(1H，brs).
N-〔2-肟基-3-(吲哚-3-基)丙?；?氨基丙二酸二乙酯黃色油狀產(chǎn)物1H-NMR(200 Mhz，CDCl3)δ1.26(6H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.19(1H，d，J＝7Hz)，7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，7.09(1H，dt，J＝7.5Hz，1.5Hz)，7.16(1H，dt，J＝7.5Hz，1.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.5Hz，1.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，7.96(1H，brs)，8.56(1H，brs).
參考實(shí)施例2N-(2-肟基-4-甲基戊?；?-氨基丙二酸單乙酯的合成往29。19gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸二乙酯于200ml乙醇的溶液中加入2.8g氫氧化鈉和200ml水，然后在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。用10%鹽酸中和反應(yīng)混合物，然后濃縮。往獲得的殘留物中加入10%鹽酸，使其呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取，依次用水、用氯化鈉飽和水溶液洗滌乙酸乙酯層，然后用硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，獲得23.0gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸單乙酯。
淺黃色固體產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，d，J＝7.0Hz)，2.56(1H，m)，2.52(2H，d，J＝8.0Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，5.26(1H，d，J＝7.5Hz)，7.85(1H，brd，J＝7.5Hz).
按參考實(shí)施例2所述步驟，用合適的原料制備下列化合物N-(2-肟基-2-苯基乙?；?氨基丙二酸單乙酯熔點(diǎn)95-96℃無色棱晶體(用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)N-(2-肟基-3-苯基丙?；?氨基丙二酸單乙酯熔點(diǎn)132-133℃白色粉末產(chǎn)物N-〔2-肟基-3-(吲哚-3-基)丙?；嘲被釂我阴ト埸c(diǎn)82-85℃白色粉末產(chǎn)物
1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.92(1H，d，J＝6.5Hz)，6.94(1H，t，J＝7Hz)，7.02(1H，d，J＝2.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.89(1H，d，J＝6.5Hz)，10.82(1H，brs)，12.14(1H，s).
參考實(shí)施例36-乙氧羰基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物的合成在0℃下往23.0gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸單乙酯于600ml二氯甲烷的溶液中加入15.2g-2，2-聯(lián)吡啶硫化物，再加入18.1g三苯膦，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。用2.5%硫酸氫鉀水溶液，用氯化鈉飽和水溶液和用碳酸氫鈉飽和水溶液萃取，然后用乙酸乙酯洗滌。然后用濃鹽酸酸化，過濾收集沉淀的晶體，獲得9.28g6-乙氧羰基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。
淡黃色固體產(chǎn)物熔點(diǎn)153-155℃按參考實(shí)施例3所述步驟，用合適的原料制備下列化合物6-乙氧羰基-5-羥基-3-苯基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物黃色粉末產(chǎn)物
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.60-7.70(2H，m).
6-乙氧羰基-5-羥基-3-芐基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物熔點(diǎn)147-149℃黃色針狀晶體6-乙氧羰基-5-羥基-3-(吲哚-5-基)甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物熔點(diǎn)154-155℃黃色粉末產(chǎn)物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，4.22(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，6.95(1H，t，J＝7Hz)，7.04(1H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，d，J＝2.5Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)，10.92(1H，s).
參考實(shí)施例46-乙氧羰基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物的合成在-15℃下往5、45g6-乙氧羰基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二吡嗪-2-酮4-氧化物與氯仿的懸浮液中逐步滴加大約相等量的重氮甲烷的乙醚溶液。添加30分鐘后，往反應(yīng)混合物中加入0.5ml的乙酸。然后用水洗滌整個(gè)混合物，蒸餾除去溶劑將30ml氯仿加入獲得的殘留物中并加熱溶解，然后往其中逐步加入200ml二異丙醚以形成晶體過濾收集沉淀的晶體，重復(fù)上述操作二次，獲得3。10g6-乙氧羰基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物熔點(diǎn)153-155℃淺黃色固體按參考實(shí)施例4所述步驟，用合適的原料制備下列化合物6-乙氧羰基-3-苯基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物熔點(diǎn)147-149℃黃色粉末產(chǎn)物(用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)6-乙氧羰基-3-芐基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物熔點(diǎn)150-152℃無色針狀晶體(用乙醚重結(jié)晶)6-乙氧羰基-3-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物熔點(diǎn)186-188℃黃色針狀晶體(用二氯甲烷重結(jié)晶)6-乙氧羰基-3-苯基-5-甲氧基-1-甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物熔點(diǎn)106-110℃黃色針狀晶體(用乙醚-正己烷重結(jié)晶)
參考實(shí)施例53-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物的合成在室溫下混合于21ml甲醇中的932mg6-乙氧羰基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物和10ml 1N的氫氧化鈉水溶液并攪拌4小時(shí)。加入10%鹽酸以酸化反應(yīng)混合物，過濾收集沉淀的晶體，將晶體溶于氯仿-甲醇，接著蒸餾除去溶劑，獲得830mg3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物。
白色固體產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.98(6H，d，J-6.5Hz)，2.28(1H，m)，2.84(2H，d，J＝7Hz)，4.04(3H，s).
按參考實(shí)施例5所述步驟，用合適的原料制備下列化合物。
1-甲基-3-苯基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物淺黃色粉末產(chǎn)物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ3.53(3H，s)，4.01(3H，s)，4.82(1H.br)，7.45-7.55(3H，m)，7.70-7.80(2H，m).
參考實(shí)施例6往8.62gα-肟基異己酸和7.18gN-羥基琥珀酰亞胺于100ml無水二噁烷的溶液中加入12。26gDCC，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。蒸餾除去DCC，將獲得的濾液加入含8.89g2-氨基丙酰基乙酸甲酯鹽酸鹽和7.3ml三乙胺的90ml無水二噁烷懸浮液中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，依次用1N鹽酸，用氯化鈉飽和水溶液，用碳酸氫鈉飽和水溶液，然后再用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑正-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純獲得的殘留物，然后用正己烷重結(jié)晶，獲得10.39g2-[N-(2-肟基-4-甲基)戊?；鵠氨基-3-氧代戊酸甲酯。
無色片狀晶體熔點(diǎn)79-81℃參考實(shí)施例7將59.2g2-[N-(2-肟基-4-甲基)戊酰]氨基-3-氧代戊酸甲酯溶于300ml三氟乙酸中，并在50-55℃攪拌2.5小時(shí)。在30℃下減壓蒸除溶劑，將獲得的殘留物溶于乙醚中。用氯化鈉飽和水溶液洗滌乙醚溶液三次，然后用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純得到的殘留物，然后用乙醚-正己烷重結(jié)晶，獲得32.6g5-乙基-5-異丁基-6-甲氧羰基-1、2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。用上述硅膠柱色譜法提純還可收集到32.6g2-[N-(2-肟基-4-甲基)戊?；鵠氨基-5-氧代戊酰甲酯。
無色針狀晶體熔點(diǎn)143-146℃參考實(shí)施例8
往7、99g5-乙基-3-異丁基-6-甲氧羰基-1、2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物于120ml甲醇的溶液中加入63ml2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將獲得的殘留物溶于水中。在冰冷卻和攪拌下，加入11ml濃鹽酸以酸化溶液。過濾收集沉淀的晶體并用水洗滌，然后用二氯甲烷，甲醇重結(jié)晶，獲得6.24g5-乙基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物。
淺黃色片狀晶體熔點(diǎn)209-212℃參考實(shí)施例9按參考實(shí)施例5所述步驟，用合適的原料制備下列化合物3-芐基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物白色粉末產(chǎn)物1H-NMR(DMSO-d6)δpppm3.86(3H，s)，4.08(2H，s)，7.05-7.45(5H，m)3-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物黃色粉末產(chǎn)物1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.86(3H，s)，4.15(2H，s)，6.94(1H，t，J＝7.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.22(1H，d，J＝2Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.71(1H，d，J＝7.5Hz)，10.87(1H，s)
參考實(shí)施例10往34.47g3，4，5-三甲氧苯基丙氨酸甲酯，18.87gα-肟基異己酸，14.96gN-羥基琥珀亞酰胺于1升二噁烷的溶液中加入26.82gN，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，過濾反應(yīng)混合物。過濾反應(yīng)混合物，蒸餾濾液以除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提純得到的殘留物，獲得42.70gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸甲酯，白色粉末產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.90(6H，d，J＝6.5Hz)，1.90-2.11(1H，m)，2.52(2H，d，J＝7.5Hz)，3.08(2H，ddd，J＝15Hz，9Hz，6Hz)，3.74(3H，s)，3.81(6H，s)，3.82(3H，s)，4.91(1H，dt，J＝8.5Hz，6Hz)，6.32(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，brs).
參考實(shí)施例11按參考實(shí)施例10所述步驟，采用合適原料，制備下列化合物N-(2-肟基-4-甲基戊酰基)-L-苯基丙氨酸甲酯無色針狀物熔點(diǎn)71-73℃N-(2-肟基-4-甲基戊?；?-鄰-芐基-L-酪氨酸甲酯無色針狀晶熔點(diǎn)108-110℃N-(2-肟基-4-甲基戊?；?-(3，5-二-叔丁基)酪氨酸乙酯白色粉末產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.90(6H，dd，J＝6.5Hz，1Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.28(18H，s)，1.80-2.15(1H，m)，2.52(2H，d，J＝7.5Hz)，3.04(2H，ddd，16.5Hz，13.5Hz，6Hz)，4.000-4.23(2H，m)，4.82(1H，dt，J＝8Hz，6Hz)，5.10(1H，s)，6.89(2H，s)，7.15(1H，brd，J＝8.5Hz)，7.56(1H，brs).
參考實(shí)施例12往31.98gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸甲酯的乙醇(500ml)溶液中加入180ml 1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物13小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，加入鹽酸以酸化殘留物，用乙酸乙酯萃取，用氯化鈉飽和水溶液洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑后獲得30.93gN-(2-肟基-4-甲基戊酰基)-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸酯。
白色粉末產(chǎn)物
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，1.88-2.07(1H，m)，2.49(2H，ddd，J＝19.5Hz，12.5Hz，5Hz)，3.12(2H，ddd，J＝38Hz，14Hz，6H)，3.77(6Hz，s)，3.80(3H，s)，4.92(1H，dt，J＝8.5Hz，6Hz)，6.38(2H，s)，7.28(1H
d，J＝8.5Hz).
參考實(shí)施例13按參考實(shí)施例12所述步驟，用合適的原料制備下列化合物N-(2-肟基-4-甲基戊酰基)-1-苯基丙氨酸酯白色粉末產(chǎn)物熔點(diǎn)120-122℃N-(2-肟基-4-甲基戊?；?-鄰-芐基-L-酪氨酸酯無色針狀晶體熔點(diǎn)147-148℃N-(2-肟基-4-甲基戊酰基)-(3，5-二叔丁基)酪氨酸酯褐色粉末產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.60-1.04(6H，m)，1.36(18H，s)，1.80-2.04(1H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.91-3.11(1H，m)，3.17-3.38(1H，m)，4.78-4.95(1H，m)，5.11(1H，s)，6.94(2H，s)，7.28(1H，s)，7.0-7.7(1H，brs).
參考實(shí)施例14往7.50gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸甲酯于無水二甲基甲酰胺(150ml)的溶液中加入0.9g氫化鈉(60%)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，將2.75ml芐基溴加入反應(yīng)混合物中，在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下將反應(yīng)混合物倒入氯化銨飽和水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)層三次，用硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)提純獲得的殘留物，獲得8.35gN-(2-芐氧基亞氨基-4-甲基戊?；?-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸甲酯。
白色粉末產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.86(6H，dd，J＝6.5Hz，1Hz)，1.87-2.12(1H，m)，2.49(2H，d，J＝7Hz)，3.08(2H，ddd，J＝17Hz，10.5Hz，6Hz)，3.74(3H，s)，3.78(6H，s)，3.82(3H，s)，4.87(1H，d
J＝8Hz，6Hz)，5.15(2H，s)，6.32(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.27-7.53(5H，m).
參考實(shí)施例15往含6.43gN-(2-芐氧基亞氨基-4-甲基戊酰基)-(3，4，5-三甲氧基)-苯基丙氨酸甲酯的乙醇溶液(100ml)中加入15ml 1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸除溶劑后，加入鹽酸以酸化殘留物，然后用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉的飽和水溶液洗滌乙酸乙酯層，然后用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，獲得5.69gN-(2-芐氧基亞氨基-4-甲基戊?；?-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸白色粉末產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.86(6H，d，J＝6.5Hz)，1.88-2.06(1H，m)，2.48(2H，d，J＝7.5Hz)，3.14(2H，ddd，J＝30Hz，14Hz，6.5Hz)，3.78(6H，s)，3.82(3H，s)，4.86(1H，dt，J＝8Hz，6.5Hz)，5.14(2H，s)，6.39(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.52(5H，m).
參考實(shí)施例16往含5.67gN-(2-芐氧基亞氨基-4-甲基戊?；?-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸的三乙胺溶液(120ml)中加入6ml丙酸酐和0.15g4-二甲基氨基吡啶，回流2小時(shí)。減壓干燥反應(yīng)混合物，往殘留物中加入乙酸乙酯和水，然后分離獲得的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將獲得的殘留物溶于180ml甲醇中，然后往其中加入6.6g碳酸鉀并在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸除溶劑后，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提純殘留物，獲得1。74g2-[N-(2-芐氧基亞氨基-4-甲基戊?；?氨基]-1-(3，4，5-三甲氧基)苯基戊-3-酮。
淺黃色粉末產(chǎn)物
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.89-2.05(1H，m)，2.37(2H，q，J＝7Hz)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，3.00(2H，d，J＝7Hz)，3.79(6H，s)，3.82(3H，s)，4.82(1H，dt，J＝8Hz，7Hz)，5.16(2H，s)，6.34(2H，s)，7.29-7.52(6H，m).
實(shí)施例1將1.00g3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物，0.57gm-甲氧基芐胺和0.52gN-羥基琥珀酰亞胺溶于40ml無水二噁烷中，然后將0.94gN，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)加入反應(yīng)混合物中并在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，濾去不溶物，減壓濃縮獲得的濾液至干。用硅膠柱色譜法(洗脫劑甲醇∶氯仿＝1∶50)提純獲得的殘留物，用甲醇-二異丙醚重結(jié)晶，獲得1.5g3-異丁基-5-甲氧基-6-[N-(3-甲氧芐基)]氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物，白色粉末產(chǎn)物，熔點(diǎn)156-159℃。
實(shí)施例2-44按實(shí)施例1類似步驟，用合適的原料制備下列實(shí)施例2-44的化合物
實(shí)施例2結(jié)構(gòu)R1-OCH3、R3-CH2CH(CH3)2R2
RH熔點(diǎn)142-147℃晶體形狀淡黃色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑甲醇-二異丙醚實(shí)施例3結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)149-150℃晶體形狀淡黃色棱晶重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯-正己烷實(shí)施例4結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)194℃(分解)晶體形狀淡黃色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑二甲基甲酰胺-水實(shí)施例5結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)185℃(分解)晶體形狀淺淡黃色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑甲醇-二異丙醚實(shí)施例6結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)144-146℃晶體形狀淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚實(shí)施例7結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)180℃(分解)晶體形狀淡黃色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例8結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)189℃(分解)晶體形狀淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例9結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)158℃(分解)晶體形狀淡黃色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑甲醇-二氯甲烷實(shí)施例10結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)201-202℃晶體形狀淺淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例11結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)176℃(分解)晶體形狀橙色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例12結(jié)構(gòu)
晶體形狀淺淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑二甲基亞砜實(shí)施例13結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)191℃(分解)晶體形狀淺淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例14結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)214-215℃晶體形狀淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例15結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)161-163℃晶體形狀無色針狀晶體重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例16結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)167-167.5℃(分解)晶體形狀無色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例17結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)-NMR(1)晶體形狀淡黃色泡沫重結(jié)晶溶劑-實(shí)施例18結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)177-179℃晶體形狀淺淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇-二異丙醚實(shí)施例19結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)122-129℃晶體形狀淺淡黃色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑甲醇-二異丙醚實(shí)施例20結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)204℃(分解)晶體形狀淺淡黃色棱晶重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例21結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)189℃(分解)晶體形狀淺淡黃色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例22結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)195℃(分解)晶體形狀淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇實(shí)施例23結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)90-94℃晶體形狀淡黃色片狀晶體重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚實(shí)施例24結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)191-192℃晶體形狀褐色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑50%乙醇-水實(shí)施例25結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)129.5-131℃晶體形狀白色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑二異丙醚實(shí)施例26結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)178.5-179℃晶體形狀白色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑乙醚實(shí)施例27結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)172℃(分解)晶體形狀淺淡黃色產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑乙醚實(shí)施例28結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)151-152℃晶體形狀無色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醚實(shí)施例29結(jié)構(gòu)R1-OCH3、R3-CH2CH(CH3)2R2-CONH2RH熔點(diǎn)206-210℃晶體形狀淺淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑甲醇-乙醚實(shí)施例30結(jié)構(gòu)
R1-OCH3、R3-CH2CH(CH3)2R2-CONHCH3RH熔點(diǎn)162℃(分解)晶體形狀淡黃色片狀重結(jié)晶溶劑甲醇-乙醚實(shí)施例31結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)161.5-163℃晶體形狀淺淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚實(shí)施例32結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)176-182℃晶體形狀白色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑乙醚實(shí)施例33結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)191-192℃晶體形狀無色針狀晶體重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例34結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)166-168℃晶體形狀無色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例35結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)232-234℃晶體形狀無色針狀晶體重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例36結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)230-232℃晶體形狀淺淡黃色針狀晶體重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯實(shí)施例37結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)157-158℃晶體形狀無色針狀晶體重結(jié)晶溶劑乙醚實(shí)施例38結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)193-195℃晶體形狀淺淡黃色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例39結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)275-278℃晶體形狀無色棱晶重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-甲醇實(shí)施例40結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)194-195℃晶體形狀無色針狀晶體重結(jié)晶溶劑乙醚實(shí)施例41結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)171-174℃晶體形狀淡黃色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚實(shí)施例42結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)175℃(分解)晶體形狀白色粉末產(chǎn)物實(shí)施例43結(jié)構(gòu)
熔點(diǎn)203℃(分解)晶體形狀褐色粉末產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑乙醚實(shí)施例44結(jié)構(gòu)
晶體形狀淺淡黃色油狀產(chǎn)物NMR(2)NMR(1)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.99(6H，d，J＝7Hz)，2.23(1H，m)，2.76(2H，d，J＝7.5Hz)，3.96(3H，s)，4.58(2H，d，J＝6Hz)，7.48(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，d，J＝5Hz)，8.67(1H，s)，9.16(1H，brt，J＝6Hz).
NMR(2)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.97(6H，J＝7Hz)，1.68(9H，s)，2.26(1H，m)，2.84(2H，d，J＝7.5Hz)，3.93(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.5Hz)，7.26(1H，t，J＝7Hz)，7.37(1H，t，J＝7Hz)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，s)，7.82(1H，brt，J＝5.5Hz)，8.14(1H，d，J＝7Hz).
實(shí)施例45-86按類似于實(shí)施例1的步驟，用合適的原料，制備下列表1所示的實(shí)施例45-86的化合物
實(shí)施例87往含3.00g5-羥基-3-異丁基-6-(3，4，5-三甲氧芐基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物的無水二氯甲烷的懸浮液(90ml)中加入1.16g叔丁基二甲基甲硅氯和1.05g咪唑，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，用氯化鈉飽和水溶液洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，過濾反應(yīng)混合物后，往濾液中加入重氮甲烷的乙醚溶液，然后在室溫下放置該混合物1.5小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將獲得的殘留物溶于50ml四氫呋喃和5ml甲醇中，接著往其中加入1M-n-Bu4N
F
的5ml四氫呋喃溶液。往該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，然后分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷)提純獲得的殘留物。用乙醚對淡黃色油狀物進(jìn)行結(jié)晶，獲得0.74g3-異丁基-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲氧基)芐基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。淺黃色針狀，熔點(diǎn)為134-135℃。
實(shí)施例88-92按類似實(shí)施例87的步驟，用合適的原料制備下列表2所示的實(shí)施例88-92的化合物
實(shí)施例93往含18.71gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酸酯和6.07gN-羥基琥珀酰亞胺的二噁烷溶液(200ml)中加入18.83gN，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，在室溫下攪拌混合物12小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物后，往濾液中加入4.31g乙酸鈉，在室溫下攪拌混合物5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入含5ml乙酸的600ml冰水中，收集沉淀的半固體，將其溶于二氯甲烷，濾去不溶物，用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，獲得黃色半固體，然后加入30ml乙醚，在冰箱中放置混合物二天使結(jié)晶。過濾收集固體物并用乙醚洗滌，獲得6.11g黃色粉末狀的5-羥基-3-異丁基-6-(3，4，5-三甲氧芐基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(6H，d，J＝6.5Hz)，2.04-2.23(1H，m)，2.64(2H，d，J＝6.5Hz)，3.62(3H，s)，3.74(6H，s)，3.88(2H，s)，6.61(2H，s).
實(shí)施例94按類似于實(shí)施例93的步驟，用合適的原料制備下列化合物6-芐基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-4-氧化物黃色粉末熔點(diǎn)174-176℃
6-(4-芐氧基)芐基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(6H，d，J＝7Hz)，2.03-2.23(1H，m)，2.63(2H，d，J＝7.5Hz)，3.86(2H，s)，5.07(2H，s)，6.10(1H，brs)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.55(5H，m).
6-(3，5-二叔丁基-4-羥基)芐基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物黃色粉末實(shí)施例95將1.87g2-〔N-(2-芐氧基亞氨基-4-甲基戊酰基)〕氨基-1-(3，4，5-三甲氧基)苯基戊-3-酮溶于35ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中，然后往其中加入0.7ml三氟乙酸和0.2g10%鈀炭，在室溫下催化還原5小時(shí)，在50℃再催化還原5小時(shí)。過濾除去催化劑并減壓濃縮濾液。將獲得的殘留物溶于50ml甲醇，加入0.36g對-甲苯磺酸-水并回流90小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提純殘留物，獲得0.72g5-乙基-3-異丁基-6-(3，4，5-三甲氧基芐基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。
無色棱晶(乙醇重結(jié)晶)熔點(diǎn)126.5-127℃
藥物制劑例含本發(fā)明式(Ⅰ)吡嗪衍生物作活性成分的藥物組合物，用下列配方制成3-異丁基-5-甲氧基-6-N-(3-甲氧基芐基)氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪2-酮 4-氧化物 15.0g檸檬酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二鈣 70.0gPluronic F-68(聚環(huán)氧烷二醇商標(biāo)，由BASF-Wyandott Corp.，N.J.，U.S.A.制造) 30.0g月桂基硫酸鈉 15.0g聚乙烯基吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g無水月桂基硫酸鈉 3.0g無水硬脂酸鎂 3.0g乙醇 q.s。
本發(fā)明吡嗪衍生物，檸檬酸，乳糖，磷酸二鈣，Pluronic F-68和月桂基硫酸鈉充分混合后過60號篩并將混合物中的過篩粉送去用含聚乙烯基吡咯烷酮，Carbowax1500和Carbowax6000的乙醇液進(jìn)行濕法造粒。必要時(shí)加適量乙醇將粉狀混合物制成膏狀塊。將玉米淀粉加入該料塊中并充分捏和使塊料成為粒徑均勻的顆粒。所得顆粒過10號篩后將過篩顆粒放在盤中送入100℃箱中干燥12-14小時(shí)。干燥顆粒再過16號篩，并向其中加入無水月桂基硫酸鈉和無水硫酸鎂，然后將整個(gè)混合物充分混合并用壓片機(jī)壓成要求形狀而得包衣片芯的芯片。
芯片用清漆處理后在其被處理表面上涂滑石粉以防止表面吸濕。芯片處理表面涂底涂層，并再涂清漆以達(dá)到保護(hù)口服包衣片的足夠數(shù)量涂層。為將片劑的涂層芯片制成完全球狀并使處理表面光滑，包衣片再涂底涂層并使其光滑。包衣的片劑進(jìn)行著色包衣直到表面達(dá)到要求色彩為止。包衣片劑干燥后，其表面拋光處理以使其表面呈現(xiàn)均勻光澤。
藥理試驗(yàn)用下列化合物進(jìn)行藥理試驗(yàn)。
試驗(yàn)化合物編號(1)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3-甲氧芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(2)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3-甲氧苯基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(3)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3-甲硫苯基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物
(4)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3，4-亞甲二氧苯基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(5)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(6)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(2-聯(lián)苯)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(7)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(苯并噻唑-2-基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(8)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(9)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(喹諾酮-3-基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(10)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(吲哚-5-基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(11)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(苯并吡唑-5-基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(12)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(吡啶-3-基)甲基〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(13)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(呋喃-2-基)甲基〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(14)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(吲哚-3-基)甲基〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物
(15)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-〔2-(吲哚-3-基)〕乙基｝氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(16)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-〔2-(2-氧吲哚-3-基)乙基〕｝氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(17)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(苯并咪唑-2-基)甲基〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(18)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-〔(S)-1-甲氧羰基-2-(吲哚-3-基)乙基〕｝氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(19)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-〔1-羧基-1-(吲哚-3-基)甲基〕｝氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(20)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-(1-〔(苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基〕-1-(吲哚-3-基)甲基)｝氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(21)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔(1-哌啶)羰基〕-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(22)3-異丁基-5-甲氧基-6-甲基氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(23)3-異丁基-5-甲氧基-6-環(huán)丙基氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(24)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(2，3-二氫-7-羥基-2，2，4，6-四甲基-1H-茚-1-基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(25)3-異丁基-5-乙基-6-〔N-(苯并噻唑-2-基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(26)3-異丁基-5-乙基-6-〔4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(27)3-異丁基-5-乙基-6-〔4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(28)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-〔(S)-1-羧基-2-(吲哚-3-基)乙基〕｝氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(29)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(2，6-二甲氧芐基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(30)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3-甲氧基-4-羥芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(31)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3，4，5-三甲氧芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(32)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3，5-二甲氧基-4-芐氧芐基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物
(33)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3，5-二甲氧基-4-羥芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(34)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3，5-二叔丁基-4-羥芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(35)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(2-氟芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(36)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(2，4-二乙氧芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(37)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(2，4-二氯芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(38)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-〔2-(3-甲氧苯基)乙基〕｝氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(39)3-異丁基-5-甲氧基-6-｛N-〔2-(4-甲氧苯氧基)乙基〕｝氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(40)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-甲基-N-(3-甲氧芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(41)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(42)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(43)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(44)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(4-乙酰苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(45)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(46)3-芐基-5-甲氧基-6-〔N-(苯并噻唑-2-基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(47)3-(3-丁烯基)-5-甲氧基-6-〔N-(苯并噻唑-2-基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(48)3-(3-丁烯基)-5-甲氧基-6-〔N-(2-甲氧芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(49)3-(3-丁烯基)-5-甲氧基-6-〔4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(50)3-(3-丁烯基)-5-甲氧基-6-〔4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物
(51)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(3，5-二甲氧基-4-羥基甲?；?-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(52)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(3-甲氧基-羥肉桂?；?-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(53)3-異丁基-5-甲氧基-6-(3，4，5-三甲氧芐基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(54)3-異丁基-5-甲氧基-6-芐基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(55)3-異丁基-5-甲氧基-6-(3，5-二叔丁基-4-羥芐基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(56)3-異丁基-5-乙氧基-6-(3，4，5-三甲氧芐基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(57)3-異丁基-5-乙基-6-(3，4，5-三甲氧芐基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(58)3-異丁基-5-甲氧基-6-〔4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物藥理試驗(yàn)-1對豚鼠腹膜巨噬細(xì)胞受刺激釋放出的過氧化物基(O-2)的抑制作用讓豚鼠腹膜內(nèi)服用礦物油(15ml)，96小時(shí)后將腹膜巨噬細(xì)胞取樣。
通過細(xì)胞色素C減少法測定過氧化物基(O-2)，該法已見于T.Matsumoto，K.Takeshige和S.MinakamiBiochemical and Biophysical Research Communications，Vol.88，№。3，pp.974-979(1979)。
將腹膜巨噬細(xì)胞加入1ml 80μM細(xì)胞色素C溶液中并達(dá)到2×106細(xì)胞/ml的最終濃度，加入本發(fā)明吡嗪衍生物試驗(yàn)化合物后得試驗(yàn)組樣品。同時(shí)，用水代替本發(fā)明試驗(yàn)化合物作為對比樣品。試驗(yàn)樣品和對比樣品均于37℃進(jìn)行1分鐘培養(yǎng)。
作為釋放過氧化物基(O-2)的刺激劑，可將FMLP(甲酰甲二磺酰亮氨酰苯基苯胺)加入試驗(yàn)樣和對比樣中，最終濃度達(dá)10-7M。將兩個(gè)樣品送去培養(yǎng)1分鐘，再進(jìn)行反應(yīng)。
測定兩個(gè)樣品在550nm處的光吸收(OD550)之差，并計(jì)算出試驗(yàn)樣和對比樣OD550之比作為50%抑制濃度(IC50)，試驗(yàn)得到的IC50(X10-6g/ml)列于表3中。
表3試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-6g/ml) 試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-6g/ml)1 30 19 102 40 20 103 20 21 504 56 22 405 17 23 256 3 24 27 18 25 68 10 26 209 7 27 1510 25 28 711 15 29 1112 40 32 613 20 34 314 3 35 2015 5 36 2016 27 37 2017 35 38 518 5 39 20
表3(續(xù))試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-6g/ml) 試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-6g/ml)40 8 49 2041 10 53 545 30 54 1146 4 55 547 3 56 548 20 57 15藥理試驗(yàn)-2對鼠中性白細(xì)胞釋放溶酶體的抑制作用在鼠服用10ml 1%酪蛋白溶液(生理鹽水液)后16小時(shí)從腹腔取出鼠中性白細(xì)胞樣品。
同樣采用上述T.Matsunroto et al.文章中所述方法測定從鼠中性白細(xì)胞釋放溶酶體的反應(yīng)(T.Matsumoto.K.Takeshige和S.MinakamiBicchemical and Biophysical Research Communications，Vol。88，№。3，pp.974-979(1979)。
將取樣中性白細(xì)胞加入Hank′s液中，達(dá)到5×105細(xì)胞/ml濃度，并加入本發(fā)明吡嗪衍生物的試驗(yàn)化合物而制成試驗(yàn)樣。同時(shí)，加水代替本發(fā)明吡嗪衍生物而制成對比樣。試驗(yàn)樣和對比樣均送去于37℃下預(yù)培養(yǎng)1分鐘。
作為刺激劑，向溶液中加入10-6M的FMLP(甲酰甲二磺酰亮氨酰苯基苯胺)和5μg/ml的細(xì)胞松弛素B。因此，將所得溶液混合物再培養(yǎng)15分鐘而進(jìn)行反應(yīng)。培養(yǎng)后，溶液混合物2000rpm下離心分離10分鐘。上清液(0.2ml)與0.5ml的0.1M乙酸緩沖液(PH4.5)，其中溶入了0.3mM的酚酞葡糖醛酸。之后，將所得溶液混合物于37℃下培養(yǎng)5小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)后，將1N-NaOH溶液加入反應(yīng)混合物以使其PH達(dá)8-9，試驗(yàn)樣和對比樣于540nm下測定光吸收(OD540)。
計(jì)算出試驗(yàn)樣與對比樣之OD540比作為50%抑制濃度(IC50)值，試驗(yàn)所得IC50(X10-6g/ml)值列于表4。
表4試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-6g/ml) 試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-6g/ml)6 20 35 307 16 36 309 25 38 3017 16 41 3028 30 43 2029 10 47 1030 30 51 3031 30 54 5032 10藥理試驗(yàn)-3對鼠腹腔中性白細(xì)胞釋放過氧化氫(H2O2)的抑制作用1)SD種鼠腹腔服用1%酪蛋白后16小時(shí)通過洗腹腔而得中性白細(xì)胞。所得中性白細(xì)胞再用Hank′s液洗。
2)反應(yīng)混合物(＊)配方如下NaN31mMNaCl 140mM葡萄糖 5.5mM酚紅 0.28mM辣根過氧化物酶 8.5U/mlHEPES(PH7.0) 10mM鼠中性白細(xì)胞 106細(xì)胞/mlFMLP 2×10-6MKCl 5mMMgCl21mMCaCl21mM將試驗(yàn)化合物加入反應(yīng)混合物后整個(gè)混合物37℃下培養(yǎng)1小時(shí)。
3)然后，反應(yīng)混合物2000rpm下離心分離10分鐘后取1ml上清液樣品并向其中加10ml1N-NaOH液。
4)用分光光度計(jì)測510nm下光吸收(OD510)并計(jì)算出試驗(yàn)樣和對比樣的OD510之比作為50%抑制濃度，結(jié)果列于下表5。
表5試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-5g/ml) 試驗(yàn)化合物號 IC50(x10-5g/ml)30 ＜0.3 50 0.533 ＜0.3 51 0.534 1.0 52 0.337 3.0 55 0.542 0.6 57 3.043 0.8 5 644 3.0 20 ＜646 5.0(＊)A.Sodhi，et alInt.J.Immunopharmac.，Vol.8，№.7，pp.709-714(1986)藥理試驗(yàn)-4誘發(fā)Heymann腎炎1)試驗(yàn)動(dòng)物和抗血清用SD種雄性鼠(7周齡，200-300g體重)作試驗(yàn)動(dòng)物。
可誘發(fā)不活潑態(tài)Heymann腎炎的抗血清按下述T.S.Edington，et al.(＊＊)方法制成。
首先，從SD鼠的腎管刷邊源制取抗原樣品(FXIA部分)。然后，將抗原與Freud′s全添加劑混合并用新西蘭白兔致敏。之后，每2星期作3次致敏，并在最后一次致敏后2星期取血樣。
2)誘發(fā)Heymann腎炎及試驗(yàn)方法試驗(yàn)鼠分成每組7只的試驗(yàn)組。
給鼠(＊＊)尾靜脈注射抗血清引發(fā)鼠Heymann腎炎。試驗(yàn)化合物懸浮在0.5%-CMC(羧甲基纖維素)水溶液中，并在注射后第4天開始，每天一次共讓其連續(xù)口服7天。注射后第11天取試驗(yàn)鼠尿樣，并測定尿樣中蛋白含量。
結(jié)果列于下表6。
表6劑量 第12天尿樣中蛋白量 抑制率試驗(yàn)化合物號 (mg/kg/天) (mg/天) (%)對比 - 351.5+23.3 -58 20 179.2+26.3 49.0(＊＊)T.S.Edington，R.J.Glassock and F.J.DixonAutologous immune complex nephritis induced with renal tubular antigen.I.Identification and isolation of the pathogenetic antigen.J.Exp.Med.Vol.127，pp.555-572(1968)
權(quán)利要求
1.式(1)吡嗪衍生物及其鹽，
通式中R是氫原子或低級烷基；R1是低級烷氧基，低級烷基或羥基；R3是低級烷基，苯基，苯基-低級烷基，低級鏈烯基或吲哚基-低級烷基；R2是苯基-低級烷基；苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷基和羥基基取代基；如下基團(tuán)
其中R4和R5可以相同也可以不同，它們是氫原子；環(huán)烷基；低級烷基；可取代有1-3個(gè)選自低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基、羥基和苯基等取代基的苯基；取代有烷撐二氧基的苯基；苯環(huán)上可取代有1-3個(gè)選自低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、羥基、低級烷基和鹵原子的苯基-低級烷基，在該苯基-低級烷基的烷基部分可取代有羥基；在苯環(huán)上可取代有1-3個(gè)低級烷氧基的苯氧基-低級烷基；含有1-2個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的飽和的或不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可取代有低級烷氧基或氧代基；飽和的或不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基取代的低級烷基，該雜環(huán)基有1-2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并可以取代有烷氧基羰基或氧代基，該低級烷基可以取代有羧基、苯并噻唑基氨基羰基或低級烷氧基羰基；可以取代有1-5個(gè)選自羥基和低級烷基取代基的2，3-二氫茚基；R4和R5可以通過與它們直接鍵合的氮原子及有或無其它氮原子、氧原子或硫原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以取代有氧代基，低級烷氧基羰基，吡啶基或在吡嗪環(huán)上可取代有1-4個(gè)選自氧代基和低級烷基取代基的吡嗪基羰基；該雜環(huán)基還可取代有苯基(該苯基上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基、低級烷基和低級烷?；娜〈?，苯甲?；?該苯甲酰基的苯環(huán)上可以有1-3個(gè)選自低級烷氧基和羥基的取代基)，苯環(huán)上取代有低級烷撐二氧基的苯甲?；梢匀〈?-3個(gè)選自低級烷氧基和鹵原子取代基的苯基-低級烷氧，苯環(huán)上可以取代1-3個(gè)選自羥基和低級烷氧基取代基的苯基-低級鏈烯基羰基。
2.權(quán)利要求1的吡嗪衍生物及其鹽，其中R為H且R1為低級烷氧基。
3.權(quán)利要求1的吡嗪衍生物及其鹽，其中R為H且R1為低級烷基。
4.權(quán)利要求1的吡嗪衍生物及其鹽，其中R為低級烷基。
5.權(quán)利要求2的吡嗪衍生物及其鹽，其中R3為低級烷基。
6.權(quán)利要求2的吡嗪衍生物及其鹽，其中R3為低級烯基。
7.權(quán)利要求2的吡嗪衍生物及其鹽，其中R3為苯基，苯基-低級烷基或吲哚基-低級烷基。
8.權(quán)利要求3的吡嗪衍生物及其鹽，其中R3為低級烷基。
9.權(quán)利要求3的吡嗪衍生物及其鹽，其中R3為低級烯基。
10.權(quán)利要求3的吡嗪衍生物及其鹽，其中R3為苯基，苯基低級烷基或吲哚基-低級烷基。
11.權(quán)利要求5的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫，低級烷基或苯基-低級烷基，其苯環(huán)上有1-3個(gè)選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，羥基，低級烷基和鹵原子的取代基，而其低級烷基可有羥基取代基。
12.權(quán)利要求5的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5可形成5或6圓飽和雜環(huán)基，其中結(jié)合R4和R5直接連接的氮原子，帶或不帶其它氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基的取代基可有氧代基，低級烷氧羰基，吡啶基，吡嗪羰基，其中吡嗪環(huán)上可有1-4個(gè)取代基，選自氧代基和低級烷基;苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷基和低級烷?；?苯甲?；渲斜江h(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和羥基;苯甲?；?，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯基-低級烷基，其中可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和鹵原子;或苯基-低級烯基羰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自羥基和低級烷氧基。
13.權(quán)利要求5的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，低級烷基或飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)殘基，有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧基或氧代基取代基);飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代的低級烷基，其中雜環(huán)基有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧羰基或氧代基取代，而烷基可有羧基，苯并噻唑氨基羰基或低級烷基羰基取代基)。
14.權(quán)利要求5的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，環(huán)烷基，低級烷基，苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基，羥基和苯基;苯基，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯氧基-低級烷基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)低級烷氧基取代基;或2，3-二氫茚基，其中可有1-5個(gè)取代基，選自羥基和低級烷基。
15.權(quán)利要求6的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫，低級烷基或苯基-低級烷基，其苯環(huán)上有1-3個(gè)選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，羥基，低級烷基和鹵原子的取代基，而其低級烷氧可有羥基取代基。
16.權(quán)利要求6的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5可形成5或6圓飽和雜環(huán)基，其中結(jié)合R4和R5直接連接的氮原子，帶或不帶其它氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基的取代基可有氧代基，低級烷氧羰基，吡啶基，吡嗪羰基，其中吡嗪環(huán)上可有1-4個(gè)取代基，選自氧代基和低級烷基;苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷基和低級烷?；?苯甲?；?，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和羥基;苯甲?；?，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯基-低級烷基，其中可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和鹵原子;或苯基-低級烯基羰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自羥基和低級烷氧基。
17.權(quán)利要求6的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，低級烷基或飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)殘基，有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧基或氧代基取代基);飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜取代的低級烷基，其中雜環(huán)基有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧羰基或氧代基取代，而烷基可有羧基，苯并噻唑氨基羰基或低級烷基羰基取代基。
18.權(quán)利要求6的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，環(huán)烷基，低級烷基，苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基，羥基和苯基;苯基，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯氧基-低級烷基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)低級烷氧基取代基;或2，3-二氫茚基，其中可有1-5個(gè)取代基，選自羥基和低級烷基。
19.權(quán)利要求7的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫，低級烷基或苯基-低級烷基，其苯環(huán)上有1-3個(gè)選自低級烷氧基。苯基-低級烷氧基，羥基，低級烷基和鹵原子的取代基，而其低級烷基可有羥基取代基。
20.權(quán)利要求7的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5可形成5或6圓飽和雜環(huán)基，其中結(jié)合R4和R5直接連接的氮原子，帶或不帶其它氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基的取代基可有氧代基，低級烷氧羰基，吡啶基，吡嗪羰基，其中吡嗪環(huán)上可有1-4個(gè)取代基，選自氧代基和低級烷基;苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷基和低級烷?；?苯甲酰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和羥基;苯甲?；?，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯基-低級烷基，其中可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和鹵原子;或苯基-低級烯基羰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自羥基和低級烷氧基。
21.權(quán)利要求7的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，低級烷基或飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)殘基，有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧基或氧代基取代基);飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代的低級烷基，其中雜環(huán)基有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧羰基或氧代基取代，而烷基可有羧基，苯并噻唑氨基羰基或低級烷基羰基取代基)，
22.權(quán)利要求7的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子環(huán)烷基，低級烷基，苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基，羥基和苯基;苯基，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯氧基-低級烷基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)低級烷氧基取代基;或2，3-二氫茚基，其中可有1-5個(gè)取代基，選自羥基和低級烷基。
23.權(quán)利要求8的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫，低級烷基或苯基-低級烷基，其苯基上有1-3個(gè)選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，羥基，低級烷基和鹵原子的取代基，而其低級烷基可有羥基取代基。
24.權(quán)利要求8的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5可形成5或6圓飽和雜環(huán)基，其中結(jié)合R4和R5直接連接的氮原子，帶或不帶其它氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基的取代基可有氧代基，低級烷氧羰基，吡啶基，吡嗪羰基，其中吡嗪環(huán)上可有1-4個(gè)取代基，選自氧代基和低級烷基;苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷基和低級烷?；?苯甲?；?，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和羥基;苯甲?；渲斜江h(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯基-低級烷基，其中可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和鹵原子;或苯基-低級烯基羰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自羥基和低級烷氧基。
25.權(quán)利要求8的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，低級烷基或飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)殘基，有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧基或氧代基取代基);飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代的低級烷基，其中雜環(huán)基有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧羰基或氧代基取代，而烷基可有羧基，苯并噻唑氨基羰基或低級烷基羰基取代基)。
26.權(quán)利要求8的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，環(huán)烷基，低級烷基，苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基，羥基和苯基;苯基，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯氧基-低級烷基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)低級烷氧基取代基;或2，3-二氫茚基，其中可有1-5個(gè)取代基，選自羥基和低級烷基。
27.權(quán)利要求9的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫，低級烷基或苯基-低級烷基，其苯環(huán)上有1-3個(gè)選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，羥基，低級烷基和鹵原子的取代基，而其低級烷基可有羥基取代基。
28.權(quán)利要求9的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5可形成5或6圓飽和雜環(huán)基，其中結(jié)合R4和R5直接連接的氮原子，帶或不帶其它氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基的取代基可有氧代基，低級烷氧羰基，吡啶基，吡嗪羰基，其中吡嗪環(huán)上可有1-4個(gè)取代基，選自氧代基和低級烷基;苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷基和低級烷?；?苯甲酰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和羥基;苯甲?；?，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯基-低級烷基，其中可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和鹵原子;或苯基-低級烯基羰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自羥基和低級烷氧基。
29.權(quán)利要求9的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，低級烷基或飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)殘基，有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧基或氧代基取代基);飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代的低級烷基，其中雜環(huán)基有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧羰基或氧代基取代，而烷基可有羧基，苯并噻唑氨基羰基或低級烷氧羰基取代基)。
30.權(quán)利要求9的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，環(huán)烷基，低級烷基，苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基，羥基和苯基;苯基，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯氧基-低級烷基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)低級烷氧基取代基;或2，3-二氫茚基，其中可有1-5個(gè)取代基，選自羥基和低級烷基。
31.權(quán)利要求10的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫，低級烷基或苯基-低級烷基，其苯環(huán)上有1-3個(gè)選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，羥基，低級烷基和鹵原子的取代基，而其低級烷基可有羥基取代基。
32.權(quán)利要求10的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5可形成5或6圓飽和雜環(huán)基，其中結(jié)合R4和R5直接連接的氮原子，帶或不帶其它氮原子，氧原子或硫原子，該雜環(huán)基的取代基可有氧代基，低級烷氧羰基，吡啶基，吡嗪羰基，其中吡嗪環(huán)上可有1-4個(gè)取代基，選自氧代基和低級烷基;苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷基和低級烷?；?苯甲酰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和羥基;苯甲?；渲斜江h(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯基-低級烷基，其中可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基和鹵原子;或苯基-低級烯基羰基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自羥基和低級烷氧基。
33.權(quán)利要求10的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，低級烷基或飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)殘基，有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧基或氧代基取代基);飽和或不飽和5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代的低級烷基，其中雜環(huán)基有1-2個(gè)雜原子，選自氮原子，氧原子和硫原子(該雜環(huán)基可有低級烷氧羰基或氧代基取代，而烷基可有羧基，苯并噻唑氨基羰基或低級烷基羰基取代基)。
34.權(quán)利要求10的吡嗪衍生物及其鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子，環(huán)烷基，低級烷基，苯基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基，羥基和苯基;苯基，其中苯環(huán)上可有低級亞烷二氧基取代基;苯氧基-低級烷基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)低級烷氧基取代基;或2，3-二氫茚基，其中可有1-5個(gè)取代基，選自羥基和低級烷基。
35.權(quán)利要求12，16，20，24，28或32的吡嗪衍生物及其鹽，其中結(jié)合R4和R5直接連接的氮原子，并帶有或不帶其它氮原子，氧原子或硫原子而形成的雜環(huán)基為哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基或硫代嗎啉基。
36.權(quán)利要求13，17，21，25或29的吡嗪衍生物及其鹽，其中飽和或不飽和并含有1-2個(gè)選自5-10圓單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)殘基為苯并噻唑基。
37.權(quán)利要求1的吡嗪衍生物及其鹽，其中R為氫原子，R1為羥基。
38.權(quán)利要求1的吡嗪衍生物及其鹽，其中R2為式
的基。
39.權(quán)利要求1的吡嗪衍生物及其鹽，其中R為氫原子，R1為羥基，R2為苯基-低級烷基，其中苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷基和羥基。
40.3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3-甲氧芐基)〕氨基甲?；?1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。
41.3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(苯并噻唑-2-基)〕氨基甲酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。
42.3-異丁基-5-甲氧基-6-〔N-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕羰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。
43.抑制過氧化物基活性的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所述式(1)吡嗪衍生物或其鹽作為活性成分。
44.預(yù)防和治療過氧化物引起的自體免疫病，動(dòng)脈硬化，局部缺血心臟病，瞬間大腦缺血發(fā)作，肝機(jī)能不全，腎機(jī)能不全其中含有權(quán)利要求1所述式(1)吡嗪衍生物或其鹽作為活性成分。
45.預(yù)防和治療腎炎的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所述式(1)吡嗪衍生物或其鹽作為活性成分。46-a式(1a)吡嗪衍生物制法
其中R、R1和R3同上，R2a為式
的基團(tuán)，(R4和R5同上)，該法將式(2)吡嗪化合物
其中R、R1和R3同上，與式(3)胺化合物反應(yīng)
(其中R4和R5同上)。46-b)式(1a′)吡嗪衍生物制法
(其中R和R3同上，R9為苯基-低級烷基，R14為苯基-低級烷基，其苯環(huán)上可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷基和羥基)，該法將化合物
(其中R、R3和R14同上)，進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)而得式(16)化合物
(其中R、R3和R14同上)，然后化合物(16)用烷基化劑烷基化而得要求化合物(1a′)。46-c)式(1b)吡嗪衍生物制法
(其中R3、R9和R14同上)，該法將式(17)化合物水解
(其中R3、R9和R14同上R15為甲硅烷基，其中可有1-3個(gè)取代基，選自低級烷基和苯基)。46-d)式(1c)吡嗪衍生物制法
(其中R、R3和R14同上，R16為低級烷基)，該法將式(19)化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)
(其中R、R3、R14和R16同上)。
全文摘要
本發(fā)明的通式(I)代表的吡嗪衍生物及其鹽對由于刺激從荷蘭豬的巨噬細(xì)胞釋放的過氧化物基有抑制作用和對Masugi腎炎有抗蛋白尿活性。因此，通式(1)代表的吡嗪衍生物及其鹽對于預(yù)防和治療上述過氧化物基引起的各種疾病是有用的，例如自體免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈硬化、局部缺血心臟病、瞬間大腦缺血發(fā)作、肝機(jī)能不全、腎機(jī)能不全等，對于預(yù)防和治療各種臨床腎炎是有用的。
文檔編號C07D409/12GK1067053SQ92103130
公開日1992年12月16日 申請日期1992年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月1日
發(fā)明者利根齊, 佐藤誠司, 佐藤英昭, 田村克己, 宮崎俊樹, 中野善正 申請人:大制藥株式會(huì)社