阿韋艾利酰胺、斯特伐希丁b和其類(lèi)似物的合成的制作方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：阿韋艾利酰胺、斯特伐希丁b和其類(lèi)似物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
無(wú)
背景技術(shù)：
許多醫(yī)藥劑通過(guò)與活體內(nèi)其分子靶點(diǎn)上所發(fā)現(xiàn)的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合來(lái)起作用。舉例來(lái)說(shuō)，經(jīng)常對(duì)酶抑制劑進(jìn)行設(shè)計(jì)以靶向酶活性位點(diǎn)中的親核基團(tuán)(例如，半胱氨酸的硫醇、絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸的羥基)并且與其共價(jià)結(jié)合。因此，與活性位點(diǎn)親核基團(tuán)共價(jià)鍵結(jié)的官能團(tuán)經(jīng)常形成設(shè)計(jì)有效和選擇性酶抑制劑的基礎(chǔ)?？赡娴匦纬晒矁r(jià)鍵的那些官能團(tuán)(例如，羰基、硼酸酯(boronic ester))對(duì)于醫(yī)藥學(xué)發(fā)展極有意義(關(guān)于領(lǐng)先的參考文獻(xiàn)請(qǐng)參看Adams，J.Curr.Opin.Chem.Biol.6493，2002；Lecaille等人Chem.Rev.1024459，2002；其各自以引用的方式并入本文)。

目前已鑒別出阿韋艾利酰胺和斯特伐希丁B(形式上為阿韋艾利酰胺二聚體)并且經(jīng)證實(shí)，其都包括能夠?qū)s原子親核基團(tuán)進(jìn)行可逆共價(jià)修飾的3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物基團(tuán)。已對(duì)來(lái)自各種曲霉屬(Aspergillus)菌株的培養(yǎng)基中的這兩種化合物進(jìn)行單獨(dú)鑒別(有關(guān)阿韋艾利酰胺分離的內(nèi)容，參看2000年5月23日發(fā)表的Fenical等人的美國(guó)專利6,066,635；Sugie等人J.Antibiot.54911，2001；其各自以引用的方式并入本文；有關(guān)斯特伐希丁A和B分離的內(nèi)容，參看Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.12414556，2002；Qian-Cutrone等人的美國(guó)專利6,291,461，2003；其各自以引用的方式并入本文)。兩種化合物都展現(xiàn)出抗增生活性(IC50值為約50-100nM)，且據(jù)報(bào)導(dǎo)，阿韋艾利酰胺還展現(xiàn)出對(duì)抗多重耐藥菌的抗菌活性。顯然，這些化合物為具有3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物官能團(tuán)的重要天然產(chǎn)物。
已使用結(jié)晶和x射線分析來(lái)確定斯特伐希丁B的結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到，斯特伐希丁B是由阿韋艾利酰胺二聚合形成。已提出，推定的二聚合反應(yīng)的機(jī)制涉及阿韋艾利酰胺質(zhì)子化，隨后經(jīng)由陽(yáng)離子中間物以b和a的次序形成鍵b和a(Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.12414556，2002；其以引用的方式并入本文中)。
已知這些新分離的天然產(chǎn)物的生物學(xué)活性，故制備這些化合物和這些化合物的類(lèi)似物的合成途徑對(duì)于設(shè)計(jì)新穎治療劑和研究這些化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系將極為有益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供阿韋艾利酰胺、斯特伐希丁B和其類(lèi)似物的合成。本發(fā)明化合物通常包括阿韋艾利酰胺的親電α，β-不飽和硝酮基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，所述化合物包括包含α，β-不飽和硝酮基團(tuán)的新穎親電基團(tuán)3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物。這些化合物本身可用作醫(yī)藥劑或可用作設(shè)計(jì)新穎醫(yī)藥劑的領(lǐng)先化合物。具體來(lái)說(shuō)，有用化合物為展現(xiàn)抗增生活性或抗菌活性的化合物。本發(fā)明還提供醫(yī)藥組合物和使用這些化合物治療諸如癌癥、炎癥性疾病或感染性疾病的疾病的方法。本發(fā)明還包括可用于制備阿韋艾利酰胺、斯特伐希丁B和其類(lèi)似物的中間物和合成方法。此外，本發(fā)明包括阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)(例如，細(xì)胞骨架連接膜蛋白(CLIMP-63))用于篩選可用于治療增生性疾病或感染性疾病的其它化合物的用途。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，化合物包括α，β-不飽和硝酮官能團(tuán)且具有下式
在某些實(shí)施例中，

表示單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為如下式所示的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯環(huán)
這些親電化合物可用于共價(jià)修飾生物分子(諸如蛋白質(zhì)或聚核苷酸)的親核基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，所述化合物共價(jià)修飾CLIMP-63(例如Cys100)。經(jīng)證實(shí)，含氧和含硫親核基團(tuán)將加成到α，β-不飽和硝酮的β位。這種特性使得這些化合物可用于設(shè)計(jì)醫(yī)藥劑以及用于探測(cè)生物路徑中的研究工具。由親核基團(tuán)與α，β-不飽和硝酮進(jìn)行1，5-加成所產(chǎn)生的化合物具有下式
其中Nu為親核基團(tuán)，優(yōu)選為含氧或含硫親核基團(tuán)。所述親核基團(tuán)可為蛋白質(zhì)、肽、聚核苷酸或其它生物分子的部分(例如，絲氨酸、蘇氨酸或半胱氨酸)。在某些實(shí)施例中，Nu為CLIMP-63的Cys100。在其它實(shí)施例中，Nu為CLIMP-63的另一種親核氨基酸(例如半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸)。
本發(fā)明還提供具有下式的阿韋艾利酰胺類(lèi)似物
或具有如下式所定義的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的阿韋艾利酰胺類(lèi)似物
由親核基團(tuán)與阿韋艾利酰胺進(jìn)行1，5-加成所產(chǎn)生的類(lèi)似物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述化合物通常具有下式
其中Nu為親核基團(tuán)。
還提供如下式所示的斯特伐希丁B類(lèi)似物
在某些實(shí)施例中，阿韋艾利酰胺和斯特伐希丁B的類(lèi)似物具有抗增生或抗菌活性并且可用于治療諸如癌癥或感染的疾病。
本發(fā)明還提供用于治療人類(lèi)和牲畜疾病的這些化合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的化合物是與醫(yī)藥賦形劑組合形成醫(yī)藥組合物來(lái)向個(gè)體投與。還提供治療諸如癌癥或感染的疾病的方法，其中將治療有效量的本發(fā)明的化合物投與個(gè)體。
另一方面，提供可用于制備阿韋艾利酰胺、斯特伐希丁B或其類(lèi)似物的合成方法。所述方法包括α-碘烯酮分別與芳基硼酸、芳基錫烷或芳基碘進(jìn)行鈴木偶合(Suzukicoupling)、斯提爾偶合(Stille coupling)或?yàn)鯛柭己?Ulmann coupling)以產(chǎn)生硝基芳烴偶合產(chǎn)物。隨后在存在金屬(諸如鋅粉)的情況下將硝基芳烴偶合產(chǎn)物還原以形成硝酮。本發(fā)明中也包括本發(fā)明化合物的合成中的其它步驟。
本發(fā)明還提供一種鑒別靶向CLIMP-63的其它化合物的方法。靶向CLIMP-63的化合物可用于治療各種增生性疾病和感染性疾病。所述方法涉及使測(cè)試化合物與CLIMP-63接觸以確定所述化合物是否對(duì)CLIMP-63具有任何作用。在某些情況中，所述化合物可使CLIMP-63烷基化、防止CLIMP-63酰基化、防止CLIMP-63磷酸化或防止CLIMP-63與微管結(jié)合。由于這些化合物通常共價(jià)修飾其靶點(diǎn)，故所述化合物的經(jīng)標(biāo)記衍生物可用于鑒別生物靶點(diǎn)。以這種方式鑒別化合物可隨后用于精制和研發(fā)用于治療疾病或用于探測(cè)生物學(xué)路徑的主要化合物。
因此，阿韋艾利酰胺、斯特伐希丁B和3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物核的合成將提供制備這些化合物以及可用于治療諸如癌癥和感染的疾病的其它化合物的方法。還提供所述化合物于醫(yī)藥組合物和治療方案中的用途。對(duì)于作為阿韋艾利酰胺生物靶點(diǎn)的CLIMP-63的鑒別將提供對(duì)于結(jié)合CLIMP-63或調(diào)節(jié)CLIMP-63活性的拮抗劑、激動(dòng)劑或化合物的鑒別。經(jīng)鑒別的化合物也視為本發(fā)明的部分。
定義特定官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義將于下文中予以更為詳細(xì)地描述。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素是根據(jù)Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistryand Physics，第75版，內(nèi)封面來(lái)鑒別，且特定官能團(tuán)一般如本文所述定義。此外，有機(jī)化學(xué)的一般原理以及特定官能部分和反應(yīng)性描述于“Organic Chemistry，”Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999中，其全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。
本發(fā)明的某些化合物可以特定幾何異構(gòu)或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涵蓋所有所述化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R-和S對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物和其它混合物，全部都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。其它不對(duì)稱碳原子可存在于諸如烷基的取代基中。所有所述異構(gòu)體以及其混合物都打算包括在本發(fā)明中。
根據(jù)本發(fā)明可利用含有多種異構(gòu)體比率中任一比率的異構(gòu)體混合物。舉例來(lái)說(shuō)，在僅組合兩種異構(gòu)體的情況下，含有50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0異構(gòu)體比率的混合物都涵蓋于本發(fā)明中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將易于了解，較為復(fù)雜的異構(gòu)體混合物將涵蓋類(lèi)似比率。
舉例來(lái)說(shuō)，如果需要本發(fā)明化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體，那么其可通過(guò)不對(duì)稱合成來(lái)制備，或通過(guò)用手性助劑進(jìn)行衍生作用來(lái)制備，其中分離所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物并且輔助基團(tuán)裂解以提供純的所需對(duì)映異構(gòu)體?；蛘?，當(dāng)分子含有諸如氨基的堿性官能團(tuán)或諸如羧基的酸性官能團(tuán)時(shí)，將與適當(dāng)光學(xué)活性酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)鹽，隨后通過(guò)所屬領(lǐng)域眾所周知的分步結(jié)晶或色譜方式拆分由此形成的非對(duì)映異構(gòu)體，且接著對(duì)純對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行回收。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，如本文所述的合成方法中將利用多種保護(hù)基。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”意謂暫時(shí)將特定官能部分(例如O、S或N)封閉從而使反應(yīng)可選擇性地在多官能化合物中的另一反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行。在優(yōu)選實(shí)施例中，保護(hù)基以良好產(chǎn)率選擇性地反應(yīng)以得到在計(jì)劃反應(yīng)中穩(wěn)定的受保護(hù)底物；保護(hù)基應(yīng)能夠通過(guò)易于獲得的、優(yōu)選不攻擊其它官能團(tuán)的無(wú)毒試劑以良好產(chǎn)率選擇性地移除；保護(hù)基形成易于分離的衍生物(更優(yōu)選不產(chǎn)生新的立體中心)；且保護(hù)基應(yīng)具有最少的額外官能團(tuán)以避免其它反應(yīng)位點(diǎn)。如本文所詳述，可利用氧、硫、氮和碳保護(hù)基。羥基保護(hù)基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、對(duì)甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈創(chuàng)木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫吡喃基(THP)、3-溴四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-甲橋苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、對(duì)鹵苯甲基、2，6-二氯苯甲基、對(duì)氰基苯甲基、對(duì)苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-環(huán)氧基、二苯甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、對(duì)甲氧基苯基二苯甲基、二(對(duì)甲氧基苯基)苯甲基、三(對(duì)甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰氧基苯基)二苯甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯鄰苯二甲酰亞胺基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)噸基、9-(9-苯基-10-氧基)蒽基、1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基、苯并異噻唑基S，S-二環(huán)氧基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三異丙基硅烷基(TIPS)、二甲基異丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基異丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基2，3-二甲基-2-丁基硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯甲基硅烷基、三-對(duì)二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲?；姿狨ァ⒁宜狨?、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對(duì)氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧基戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰氧基二硫基乙縮醛)、特戊酸酯、金剛烷酸酯、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲苯甲酸酯)、碳酸烷酯甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷酯乙酯、碳酸烷酯2，2，2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷甕基)乙酯(Peoc)、碳酸烷酯異丁酯、碳酸烷酯乙烯酯、碳酸烷酯烯丙酯、碳酸烷酯對(duì)硝基苯酯、碳酸烷酯苯甲酯、碳酸烷酯對(duì)甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯3，4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯鄰硝基苯甲酯、碳酸烷酯對(duì)硝基苯甲酯、硫代碳酸烷酯S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨ァ?-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷酯、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2，4-二硝基苯基亞磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。為保護(hù)1，2-或1，3-二醇，保護(hù)基包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、1-叔丁基亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、(4-甲氧基苯基)亞乙基縮醛、2，2，2-三氯亞乙基縮醛、丙酮化合物、亞環(huán)戊基縮酮、亞環(huán)己基縮酮、亞環(huán)庚基縮酮、亞芐基縮醛、對(duì)甲氧基亞芐基縮醛、2，4-二甲氧基亞芐基縮酮、3，4-二甲氧基亞芐基縮醛、2-硝基亞芐基縮醛、甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基亞乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亞乙基原酸酯、α-甲氧基亞芐基原酸酯、1-(N，N-二甲胺基)亞乙基衍生物、α-(N，N′-二甲胺基)亞芐基衍生物、2-氧亞環(huán)戊基原酸酯、二-叔丁基亞甲硅基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二基亞基衍生物(TBDS)、環(huán)狀碳酸酯、環(huán)狀硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。氨基保護(hù)基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲胺基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲胺基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲胺基甲酸酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫噻噸基)]甲胺基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯?；被姿狨?Phenoc)、2，2，2-三氯乙胺基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙胺基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙胺基甲酸酯(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙胺基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-鹵乙胺基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙胺基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙胺基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙胺基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙胺基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙胺基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二環(huán)己基羧酰胺基)乙胺基甲酸酯、叔丁胺基甲酸酯(BOC)、1-金剛烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1-異丙基烯丙胺基甲酸酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂?；?Coc)、4-硝基肉桂酰基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羥基哌啶基氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基二硫酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸對(duì)甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸對(duì)硝基苯甲酯、氨基甲酸對(duì)溴苯甲酯、氨基甲酸對(duì)氯苯甲酯、2，4-二氯苯甲胺基甲酸酯、4-甲基亞磺?；郊装坊姿狨?Msz)、9-蒽基甲胺基甲酸酯、氨基甲酸二苯基甲酯、2-甲硫基乙胺基甲酸酯、2-甲基磺?；一被姿狨?、2-(對(duì)甲苯磺?；?乙胺基甲酸酯、[2-(1，3-二噻烷基)]甲胺基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷甕基乙胺基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷甕基異丙胺基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙胺基甲酸酯、氨基甲酸間氯-對(duì)酰氧基苯甲酯、氨基甲酸對(duì)(二羥基硼烷基)苯甲酯、5-苯并異噁唑基甲胺基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲胺基甲酸酯(Tcroc)、氨基甲酸間硝基苯酯、3，5-二甲氧基苯甲胺基甲酸酯、氨基甲酸鄰硝基苯甲酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲胺基甲酸酯、氨基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對(duì)甲苯磺?；被驶苌?、N′-苯基氨基硫羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、氨基甲酸S-苯甲基硫酯、氨基甲酸對(duì)氰基苯甲酯、氨基甲酸環(huán)丁酯、氨基甲酸環(huán)己酯、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸對(duì)癸氧基苯甲酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、鄰(N，N-二甲基羧酰胺基)苯甲胺基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺基)丙胺基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲胺基甲酸酯、2-呋喃基甲胺基甲酸酯、2-碘乙胺基甲酸酯、氨基甲酸異硼烷酯、氨基甲酸異丁酯、氨基甲酸異煙堿基酯、對(duì)(p′-甲氧基苯基偶氮)苯甲胺基甲酸酯、1-甲基環(huán)丁胺基甲酸酯、1-甲基環(huán)己胺基甲酸酯、1-甲基-1-環(huán)丙基甲胺基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙胺基甲酸酯、1-甲基-1-(對(duì)苯基偶氮苯基)乙胺基甲酸酯、1-甲基-1-苯乙胺基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙胺基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸對(duì)(苯基偶氮)苯甲酯、2，4，6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基銨)苯甲胺基甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲胺基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基羧酰胺、N-苯甲?；奖滨；苌?、苯甲酰胺、對(duì)苯基苯甲酰胺、鄰硝基苯基乙酰胺、鄰硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫苯甲氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(對(duì)羥基苯基)丙酰胺、3-(鄰硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、鄰硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、鄰硝基苯甲酰胺、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二噻琥珀酰亞胺(Dts)、N-2，3-二苯基馬來(lái)酰亞胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物(STABASE)、5-經(jīng)取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、5-經(jīng)取代1，3-二苯甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、1-經(jīng)取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環(huán)庚胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基胺、N-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲胺基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫亞甲基胺、N-亞芐基胺、N-對(duì)甲氧基亞芐基胺N-二苯基亞甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亞甲基胺、N-(N′，N′-二甲胺基亞甲基)胺、N，N′-亞異丙基二胺、N-對(duì)硝基亞芐基胺、N-亞水楊基胺、N-5-氯亞水楊基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基胺、N-亞環(huán)己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基鉻-或鎢)羰基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝酸胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫膦酰胺(Mpt)、二苯基硫膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苯甲基酯、氨基磷酸二苯酯、苯亞磺酰胺、鄰硝基亞磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亞磺酰胺、五氯苯亞磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰胺、三苯甲基亞磺酰胺、3-硝基吡啶亞磺酰胺(Npys)、對(duì)甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯?；酋０贰Ｊ痉缎员Ｗo(hù)基將于本文中詳細(xì)描述。然而，應(yīng)了解，本發(fā)明不打算受限于這些保護(hù)基，相反，可易于使用上述標(biāo)準(zhǔn)鑒別各種其它相當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基并將其用于本發(fā)明的方法中。此外，多種保護(hù)基已描述于Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版.Greene，T.W.和WutsP.G.編，John Wiley&Sons，New York1999中，其全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文中。
應(yīng)了解，如本文所述的化合物可經(jīng)任何數(shù)量的取代基或官能部分取代。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)論前面是否加有術(shù)語(yǔ)“視情況”，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”和本發(fā)明各式中所含的取代基都是指用特定取代基置換給定結(jié)構(gòu)中的氫基。當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)以上位置可經(jīng)一個(gè)以上選自特定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，各位置處的取代基可相同或不同。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”預(yù)期包括有機(jī)化合物的所有可允許的取代基。從廣義上看，可允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、分枝和未分枝、碳環(huán)和雜環(huán)、芳香族和非芳香族取代基。出于本發(fā)明的目的，雜原子(諸如氮)可具有如本文所述的有機(jī)化合物的氫取代基和/或任何可允許的取代基，所述取代基將滿足雜原子的價(jià)態(tài)。此外，本發(fā)明不打算以任何方式受限于有機(jī)化合物的可允許的取代基。本發(fā)明所預(yù)想的取代基和變量的組合優(yōu)選為將導(dǎo)致形成可用于治療例如感染性疾病或增生性病癥的穩(wěn)定化合物的組合。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”優(yōu)選是指具有足以允許制備的穩(wěn)定性并且能使化合物的完整性保持一段足夠的時(shí)間以供檢測(cè)且優(yōu)選一段足夠的時(shí)間以用于本文所詳述的目的的化合物。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“脂肪族基”包括視情況經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上官能團(tuán)取代的飽和及不飽和、直鏈(即，未分枝)、支鏈、非環(huán)狀、環(huán)狀或多環(huán)脂肪族烴。如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，“脂肪族基”在本文中打算包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分。因此，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烷基。類(lèi)似慣例適用于諸如“烯基”、“炔基”等其它通用術(shù)語(yǔ)。此外，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵蓋經(jīng)取代與未經(jīng)取代的基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，如本文所使用的“低碳烷基”用于表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基(環(huán)狀、非環(huán)狀、經(jīng)取代、未經(jīng)取代、支化或未支化)。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-4個(gè)碳原子。因此，例示性脂肪族基團(tuán)包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、-CH2-環(huán)丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)戊基、-CH2-環(huán)戊基、正己基、仲己基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基部分等，所述基團(tuán)可另具有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“硫烷基”是指通過(guò)氧原子或硫原子與母體分子連接的如先前所定義的烷基。在某些實(shí)施例中，烷基、烯基和炔基含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，烷基、烯基和炔基含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，烷基、烯基和炔基含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，烷基、烯基和炔基含有1-4個(gè)脂肪族碳原子。烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指具有結(jié)構(gòu)-NHR′的基團(tuán)，其中R′為如本文所定義的脂肪族基。在某些實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的脂肪族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂肪族碳原子。烷基氨基的實(shí)例包括(但不限于)甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、環(huán)丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、新戊胺基、正戊胺基、己胺基、環(huán)己胺基等。
術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”是指具有結(jié)構(gòu)-NRR′的基團(tuán)，其中R和R′各自為如本文所定義的脂肪族基團(tuán)。二烷基氨基部分中的R和R′可相同或不同。在某些實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所使用的脂肪族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂肪族碳原子。二烷基氨基的實(shí)例包括(但不限于)二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、二(正丙基)氨基、二(異丙基)氨基、二(環(huán)丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(環(huán)己基)氨基等。在某些實(shí)施例中，R與R′連接以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。所得環(huán)狀結(jié)構(gòu)可為芳香族或非芳香族結(jié)構(gòu)。環(huán)狀二氨基烷基的實(shí)例包括(但不限于)氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基和四唑基。
本發(fā)明化合物中上述脂肪族(和其它)部分的取代基的一些實(shí)例包括(但不限于)脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜烷硫基、雜芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、雜脂肪族基、芳烷基或雜芳烷基取代基中任一者都可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化、環(huán)狀或非環(huán)狀基團(tuán)，且其中上文和本文所述的芳基或雜芳基取代基中任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般可適用的取代基的其它實(shí)例將通過(guò)本文所述的實(shí)例中所示的特定實(shí)施例例示說(shuō)明。
一般來(lái)說(shuō)，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”和“雜芳基”是指優(yōu)選具有3-14個(gè)碳原子的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)、雜環(huán)、多環(huán)和多雜環(huán)不飽和部分，所述部分中每一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的先前提及的取代基中的任一者，即關(guān)于脂肪族部分或如本文所揭示的其它部分所述的取代基。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，“芳基”是指具有一個(gè)或兩個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5到10個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳香族基團(tuán)，在所述環(huán)原子中，一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N；零、一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地選自S、O和N的額外雜原子；且剩余環(huán)原子為碳，所述基團(tuán)是經(jīng)由任何環(huán)原子與分子的剩余部分連接，所述雜芳基諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。
應(yīng)了解，芳基和雜芳基可未經(jīng)取代或經(jīng)取代，其中取代包括其上一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或三個(gè)以上氫原子獨(dú)立地經(jīng)包括(但不限于)以下部分中的任一個(gè)或一個(gè)以上部分置換脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜烷硫基、雜芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、雜脂肪族基、芳烷基或雜芳烷基取代基中任一者都可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化、環(huán)狀或非環(huán)狀基團(tuán)，且其中上文和本文所述的芳基或雜芳基取代基中任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般可適用的取代基的其它實(shí)例將通過(guò)本文所述的實(shí)例中所示的特定實(shí)施例例示說(shuō)明。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”尤其是指具有3個(gè)到7個(gè)、優(yōu)選3個(gè)到10個(gè)碳原子的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；當(dāng)在其它脂肪族部分、雜脂肪族部分或雜環(huán)部分的情況下，所述環(huán)烷基可視情況經(jīng)包括(但不限于)以下基團(tuán)的取代基取代脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜烷硫基、雜芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、雜脂肪族基、芳烷基或雜芳烷基取代基中任一者都可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化、環(huán)狀或非環(huán)狀基團(tuán)，且其中上文和本文所述的芳基或雜芳基取代基中任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般可適用的取代基的其它實(shí)例將通過(guò)本文所述的實(shí)例中所示的特定實(shí)施例例示說(shuō)明。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜脂肪族基”是指含有一個(gè)或一個(gè)以上氧原子、硫原子、氮原子、磷原子或硅原子(例如)以替代碳原子的脂肪族部分。雜脂肪族部分可為分枝、未分枝、環(huán)狀或非環(huán)狀部分并且包括飽和及不飽和雜環(huán)，諸如嗎啉基、吡咯烷基等。在某些實(shí)施例中，通過(guò)用一個(gè)或一個(gè)以上包括(但不限于)以下部分的部分獨(dú)立置換雜脂肪族部分上的一個(gè)或一個(gè)以上氫原子來(lái)對(duì)所述雜脂肪族部分進(jìn)行取代脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜烷硫基、雜芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、雜脂肪族基、芳烷基或雜芳烷基取代基中任一者都可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化、環(huán)狀或非環(huán)狀基團(tuán)，且其中上文和本文所述的芳基或雜芳基取代基中任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般可適用的取代基的其它實(shí)例將通過(guò)本文所述的實(shí)例中所示的特定實(shí)施例例示說(shuō)明。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵基”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”表示連接有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素原子的如本文所定義的烷基且其可通過(guò)諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基團(tuán)示范說(shuō)明。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)”是指具有介于1個(gè)與3個(gè)之間個(gè)數(shù)的獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的非芳香族5元、6元或7元環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，包括(但不限于)雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包含稠合6元環(huán)，其中(i)各5元環(huán)都具有0到1個(gè)雙鍵，且各6元環(huán)都具有0到2個(gè)雙鍵；(ii)氮雜原子和硫雜原子可視情況經(jīng)氧化；(iii)氮雜原子可視情況經(jīng)季銨化；且(iv)上述雜環(huán)中任一者都可與苯環(huán)稠合。代表性雜環(huán)包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。在某些實(shí)施例中，利用“經(jīng)取代雜環(huán)烷基或雜環(huán)基”且如本文所使用，其是指通過(guò)用(但不限于)以下基團(tuán)獨(dú)立置換其上一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子而經(jīng)取代的如上文所定義的雜環(huán)烷基或雜環(huán)基脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜烷硫基、雜芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、雜脂肪族基、芳烷基或雜芳烷基取代基中任-者都可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化、環(huán)狀或非環(huán)狀基團(tuán)，且其中上文和本文所述的芳基或雜芳基取代基中任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般可適用的取代基的其它實(shí)例將通過(guò)本文所述的實(shí)例中所示的特定實(shí)施例例示說(shuō)明。
“碳環(huán)”如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”是指環(huán)中各原子都為碳原子的芳香族或非芳香環(huán)。
“獨(dú)立地選自”本文中使用術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地選自”表示R基團(tuán)可相同或不同。
“經(jīng)標(biāo)記”如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“經(jīng)標(biāo)記”打算意謂化合物與至少一種元素、同位素或化合物連接以使得能夠檢測(cè)所述化合物。一般來(lái)說(shuō)，標(biāo)記通常分為三類(lèi)a)同位素標(biāo)記，其可為放射性或重同位素，包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、31P、32P、35S、67Ga、99mTc(Tc-99m)、111In、123I、125I、169Yb和186Re；b)免疫標(biāo)記，其可為抗體或抗原，其可與產(chǎn)生可檢測(cè)試劑的酶(諸如辣根過(guò)氧化物酶)結(jié)合；和c)有色、發(fā)光、發(fā)磷光或熒光染料。應(yīng)了解，可將標(biāo)記并入化合物中不干擾待檢測(cè)的所述化合物的生物活性或特征的任何位置處。在某些實(shí)施例中，化合物中的氫原子可經(jīng)氘原子(2H)置換以減慢化合物于活體內(nèi)的降解。由于同位素的作用，故氘化化合物的酶促降解可減緩，從而使化合物在活體內(nèi)的半衰期增加。在其它實(shí)施例中，諸如在鑒別天然產(chǎn)物或其衍生物的生物靶點(diǎn)時(shí)，用放射性同位素、優(yōu)選發(fā)射可檢測(cè)粒子(諸如β粒子)的同位素對(duì)所述化合物進(jìn)行標(biāo)記。在本發(fā)明的某些其它實(shí)施例中，利用光親和標(biāo)記直接說(shuō)明生物系統(tǒng)中的分子間相互作用?？墒褂枚喾N已知的發(fā)光體，這主要取決于重氮化合物、疊氮化物或偶氮甲烷光轉(zhuǎn)換成氮烯或碳烯(參看，Bayley，H.，Photogenerated Reagents inBiochemistry and Molecular Biology(1983)，Elsevier，Amsterdam)，所述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，所使用的光親和標(biāo)記為經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素部分取代的鄰、間和對(duì)疊氮基苯甲?；?但不限于)4-疊氮基-2，3，5，6-四氟苯甲酸。在其它實(shí)施例中，利用生物素標(biāo)記。
“互變異構(gòu)體”如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”為特殊的化合物異構(gòu)體，其中氫原子和雙鍵相對(duì)于分子中的其它原子改變位置。由于互變異構(gòu)體是成對(duì)存在，故必須存在一個(gè)互相轉(zhuǎn)換的機(jī)制。互變異構(gòu)體的實(shí)例包括酮基-烯醇形式、亞胺-烯胺形式、酰胺-亞胺基醇形式、脒-脒啶形式、亞硝基-肟形式、硫酮-烯硫醇形式、N-亞硝基-羥基偶氮形式、硝基-酸式硝基形式和吡啶酮-羥基吡啶形式。
本說(shuō)明書(shū)全文所使用的非化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義包括 “動(dòng)物”如本文所使用的術(shù)語(yǔ)動(dòng)物是指人類(lèi)和非人類(lèi)動(dòng)物，包括例如哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)、爬蟲(chóng)類(lèi)、兩棲動(dòng)物類(lèi)和魚(yú)類(lèi)。非人類(lèi)動(dòng)物優(yōu)選為哺乳動(dòng)物(例如，嚙齒動(dòng)物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物或豬)。非人類(lèi)動(dòng)物可為轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。
“與…聯(lián)結(jié)”當(dāng)如本文所述兩個(gè)實(shí)體彼此“聯(lián)結(jié)”時(shí)，其是通過(guò)直接或間接共價(jià)或非共價(jià)相互作用連接。所述聯(lián)結(jié)優(yōu)選為共價(jià)聯(lián)結(jié)。合需要的非共價(jià)相互作用包括氫鍵、范德華相互作用(van der Waals interaction)、疏水相互作用、磁相互作用、靜電相互作用等。
“CLIMP-63”術(shù)語(yǔ)“CLIMP-63”或“細(xì)胞骨架連接膜蛋白”或“p63”或“CKAP4蛋白”是指CLIMP-63多肽、蛋白質(zhì)、肽、其片段、變體和突變體，以及編碼CLIMP-63多肽、蛋白質(zhì)、肽、其片段、變體或突變體的核酸。已發(fā)現(xiàn)CLIMP-63為阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)。CLIMP-63是一種將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)與微管細(xì)胞骨架連接在一起的完整膜蛋白。CLIMP-63可源自任何物種。在某些實(shí)施例中，提及哺乳動(dòng)物或人類(lèi)CLIMP-63。
“有效量”一般來(lái)說(shuō)，活性劑或微粒的“有效量”是指足以引起所需生物學(xué)反應(yīng)的量。如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，本發(fā)明化合物的有效量可視諸如所需生物學(xué)終點(diǎn)、化合物的藥物動(dòng)力學(xué)、所治療的疾病、投藥模式和患者的因素而變化。舉例來(lái)說(shuō)，具有抗增生活性的化合物的有效量為在腫瘤部位產(chǎn)生足夠濃度以殺死或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的量。用于治療感染的化合物的有效量為殺死或防止引起感染的生物體生長(zhǎng)所需的量。
“聚核苷酸”或“寡核苷酸”是指核苷酸的聚合物。所述聚合物可包括天然核苷(即，腺苷、胸苷、鳥(niǎo)苷、胞苷、尿苷、脫氧腺苷、脫氧胸苷、脫氧鳥(niǎo)苷和脫氧胞苷)、核苷類(lèi)似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基胞苷、C-5丙炔基尿苷、C5-溴代尿苷、C5-氟代尿苷、C5-碘代尿苷、7-脫氮腺苷、7-脫氮鳥(niǎo)苷、8-氧代腺苷、8-氧代鳥(niǎo)苷、O(6)-甲基鳥(niǎo)嘌呤、4-乙酰胞苷、5-(羧基羥甲基)尿苷、二氫尿苷、甲基假尿苷、1-甲基腺苷、1-甲基鳥(niǎo)苷、N6-甲基腺苷和2-硫代胞苷)、經(jīng)化學(xué)方式修飾的堿基、經(jīng)生物學(xué)方式修飾的堿基(例如甲基化堿基)、插入的堿基、經(jīng)修飾糖(例如，2′-氟核糖、核糖、2′-脫氧核糖、2′-O-甲基胞苷、阿拉伯糖和己糖)或經(jīng)修飾磷酸基(例如，硫代磷酸酯和5′-N-氨基磷酸酯鍵)。
“蛋白質(zhì)”或“肽”包含通過(guò)肽鍵連接在一起的氨基酸殘基聚合物。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)是指具有任何大小、結(jié)構(gòu)或功能的蛋白質(zhì)、多肽和肽。通常，蛋白質(zhì)將為至少三個(gè)氨基酸長(zhǎng)。蛋白質(zhì)可指?jìng)€(gè)別蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)集合。本發(fā)明的蛋白質(zhì)優(yōu)選僅含有天然氨基酸，但可另外使用如所屬領(lǐng)域已知的非天然氨基酸(即，自然界中不存在但可并入多肽鏈中的化合物)和/或氨基酸類(lèi)似物。并且，可例如通過(guò)加入化學(xué)實(shí)體(諸如醣基、羥基、磷酸基、法呢基、異法呢基、脂肪酸基、接合連接基)、官能化或其它修飾法等來(lái)對(duì)本發(fā)明蛋白質(zhì)中的一個(gè)或一個(gè)以上氨基酸進(jìn)行修飾。蛋白質(zhì)也可為單一分子或可為多分子復(fù)合物。蛋白質(zhì)可僅為天然存在的蛋白質(zhì)或肽的片段。蛋白質(zhì)可為天然存在的蛋白質(zhì)、重組蛋白質(zhì)或合成蛋白質(zhì)或這些蛋白質(zhì)的任何組合。

圖1展示從X射線數(shù)據(jù)得到的阿韋艾利酰胺的3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物官能團(tuán)的帽-棍模型(capped-stick model)和空間填充模型。
圖2為在23℃(500MHz，1∶1 DMSO-d6-CD3CN)下獲得的(a)合成阿韋艾利酰胺、(b)合成斯特伐希丁B、(c)真菌來(lái)源的斯特伐希丁B的一系列1H NMR光譜(Qian-Cutrone等人，美國(guó)專利6,291，2001；Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.12414556，2002；其各自以引用的方式并入本文)。
圖3包括CDCl3中合成阿韋艾利酰胺(2)的1H(500 MHz)和13C(100MHz)NMR。
圖4包括來(lái)自2001年9月18日發(fā)表的Qian-Cutrone等人的美國(guó)專利6,291,461的真正的斯特伐希丁B的1H NMR光譜(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN) (圖4A)；合成斯特伐希丁B的1H NMR光譜(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN)(圖4B)；和合成斯特伐希丁B的1H NMR光譜(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN)，其中在約7.5ppm下存在峰的擴(kuò)張(圖4C)。在約7.5ppm下合成樣本之間的化學(xué)位移略有變化。
圖5展示甲醇與阿韋艾利酰胺的α，β-不飽和硝酮官能團(tuán)的加成反應(yīng)。
圖6展示可用于合成經(jīng)氨基酯取代的硝酮的中間物的合成途徑。
圖7展示可用于合成經(jīng)氨基酯取代的硝酮的中間物的另一合成途徑。
圖8展示經(jīng)氨基酯取代的中間物的脫羧作用。
圖9展示可用于合成經(jīng)氨基酯取代的硝酮的中間物的另一合成途徑。
圖10展示可用于制備含有阿韋艾利酰胺的α，β-不飽和硝酮官能團(tuán)的本發(fā)明化合物的IBX化學(xué)方法。
圖11展示用于制備本發(fā)明的經(jīng)氨基酸衍生化的化合物的合成流程。
圖12展示四種不同細(xì)胞系中阿韋艾利酰胺和斯特伐希丁B的GI50數(shù)據(jù)。
圖13展示若干種阿韋艾利酰胺類(lèi)似物的GI50數(shù)據(jù)。
圖14展示阿韋艾利酰胺的若干種氨基酯類(lèi)似物的GI50數(shù)據(jù)。
圖15展示阿韋艾利酰胺類(lèi)似物的若干種親核加合物的GI50數(shù)據(jù)。
圖16展示阿韋艾利酰胺的經(jīng)四甲基取代的類(lèi)似物的GI50數(shù)據(jù)。
圖17展示用于鑒別阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)的某些探針化合物的IC50和GI50數(shù)據(jù)。
圖18展示斯特伐希丁B分解成1.7當(dāng)量阿韋艾利酰胺。阿韋艾利酰胺是在生理學(xué)條件下存在的主要物質(zhì)。
圖19展示阿韋艾利酰胺對(duì)細(xì)胞周期的作用。阿韋艾利酰胺誘導(dǎo)阻滯G2/M。
圖20展示在1-4μM下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡且在8μM下誘導(dǎo)壞死。
圖21為用于鑒別作為阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)的CLIMP-63的細(xì)胞內(nèi)基于親和力的探針(拖拉)實(shí)驗(yàn)的圖解。所述實(shí)驗(yàn)使用與生物素連接的阿韋艾利酰胺類(lèi)似物(如右圖所示)作為探針。
圖22展示在T-47D細(xì)胞中用對(duì)照進(jìn)行的拖拉實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。在具有9μM探針(化合物4)的泳道中展示可拖拉CLIMP-63。
圖23展示與圖20相同的經(jīng)鑒別具有多個(gè)譜帶的凝膠。
圖24展示通過(guò)Western印跡法確定CLIMP-63為阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)。
圖25包括CLIMP-63的氨基酸序列(SEQ ID NOXX)。
圖26展示經(jīng)生物素標(biāo)記的探針的合成。
圖27展示偶合阿韋艾利酰胺類(lèi)似物的左半部分和右半部分的三種方式(鈴木偶合、烏爾曼偶合、斯提爾偶合)。

具體實(shí)施例方式 本文提供阿韋艾利酰胺的3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物官能團(tuán)、阿韋艾利酰胺和斯特伐希丁B的合成。3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物官能團(tuán)能夠與親核基團(tuán)形成可逆共價(jià)鍵。普遍認(rèn)為，所述官能團(tuán)是引起阿韋艾利酰胺和其二聚體斯特伐希丁B的生物學(xué)活性的原因。這些化合物的合成不僅能提供這些化合物，而且還提供可用作治療增生性疾病(諸如癌癥、炎癥性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)的醫(yī)藥劑的其它相關(guān)化合物。
化合物一方面，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；

表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)；且 n為介于0與4之間的整數(shù)。
在某些實(shí)施例中，

為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選

為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。所述環(huán)系統(tǒng)可為碳環(huán)或雜環(huán)、芳香族或非芳香族、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)系統(tǒng)。所述環(huán)可包括稠環(huán)、橋環(huán)、螺連接環(huán)或其組合。在某些實(shí)施例中，

為視情況包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)諸如氧、氮或硫的雜原子的單環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為4元、5元、6元或7元單環(huán)系統(tǒng)，更優(yōu)選為5元或6元環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施例中，

表示苯環(huán)。
在其它實(shí)施例中，

表示6元雜芳香環(huán)。在其它實(shí)施例中，

表示5元雜芳香環(huán)。在其它實(shí)施例中，

表示6元非芳香環(huán)。在其它實(shí)施例中，

表示5元非芳香環(huán)。特定單環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括

在某些實(shí)施例中，

為具有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基、更優(yōu)選具有1個(gè)或2個(gè)取代基的苯環(huán)。舉例來(lái)說(shuō)，

可為
在某些優(yōu)選實(shí)施例中，

為

，其中R1為C(RG)3、-ORG、-N(RG)2或-SRG，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；優(yōu)選R1為烷氧基，更優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些實(shí)施例中，RG為未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，RG為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C16烷基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，RG為C1-C20烯基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C16烯基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C12烯基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C6烯基。在某些實(shí)施例中，RG為-(CH2CH2O)n-CH2CH2ORG′，其中n為介于0與10之間的整數(shù)，且RG′為氫或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在其它實(shí)施例中，

表示視情況經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上諸如氧、氮或硫的雜原子取代的雙環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為8元、9元、10元、11元或12元雙環(huán)系統(tǒng)。所述環(huán)系統(tǒng)可視情況含有芳香環(huán)。在某些實(shí)施例中，雙環(huán)系統(tǒng)為與4元、5元、6元或7元環(huán)稠合、優(yōu)選與5元或6元環(huán)稠合的苯環(huán)。在某些實(shí)施例中，雙環(huán)系統(tǒng)為與4元、5元、6元或7元環(huán)稠合、優(yōu)選與5元或6元環(huán)稠合的6元雜芳香環(huán)。雙環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括

在某些實(shí)施例中，R0為氫。在某些實(shí)施例中，R0為鹵素。在其它實(shí)施例中，R0為脂肪族基。在其它實(shí)施例中，R0為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R0選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在某些實(shí)施例中，R0為雜脂肪族基。
在某些實(shí)施例中，R1為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、?；⑶杌?、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R1為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R1為氫、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些實(shí)施例中，R1為氫或甲氧基。在某些實(shí)施例中，R1為未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，R1為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C16烷基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R1為甲基。在某些實(shí)施例中，R1為C1-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C16烯基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R1為-(CH2CH2O)k-CH2CH2OR1′，其中k為介于0與10之間的整數(shù)，且R1′為氫或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。在某些實(shí)施例中，R1為-ORG、-N(RG)2或-SRG，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，R1為烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)。在某些實(shí)施例中，RG為未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，RG為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C16烷基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，RG為C1-C20烯基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C16烯基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C12烯基。在其它實(shí)施例中，RG為C1-C6烯基。在某些實(shí)施例中，RG為-(CH2CH2O)n-CH2CH2ORG′，其中n為介于0與10之間的整數(shù)，且RG′為氫或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在某些實(shí)施例中，n為0。在其它實(shí)施例中，n為1。在其它實(shí)施例中，n為2。在其它實(shí)施例中，n為3、4或5。如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，當(dāng)環(huán)系統(tǒng)變大時(shí)，n可能隨著可能的取代位置數(shù)量的增加而變大。當(dāng)n為至少2時(shí)，任意兩個(gè)R1基團(tuán)可形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)可為碳環(huán)或雜環(huán)、芳香族或非芳香環(huán)結(jié)構(gòu)。所形成的環(huán)系統(tǒng)可視R1基團(tuán)的位置而為稠環(huán)系統(tǒng)、螺連接環(huán)系統(tǒng)或橋環(huán)系統(tǒng)。
在某些實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中每一者獨(dú)立地為氫，或環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或全部六個(gè)都為氫。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或全部六個(gè)都為氫或C1-C20烷基，優(yōu)選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。在某些實(shí)施例中，全部六個(gè)R2、R3、R4、R5、R6和R7都為氫或甲基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C16烷基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C16烯基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為C1-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者為-(CH2CH2O)k-CH2CH2ORB′，其中k為介于0與10之間的整數(shù)，且RB′為氫或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在某些實(shí)施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7包含標(biāo)記，諸如放射性標(biāo)記、生物素、肽抗原決定基、有色標(biāo)記物、磷光標(biāo)記物、發(fā)光標(biāo)記物或熒光標(biāo)記物。放射性標(biāo)記可包括氫、碳、氮、磷、硫或碘的同位素，例如，3H、14C、31P、32P、35S和125I。放射性標(biāo)記可發(fā)射α粒子、β粒子或γ粒子，優(yōu)選β粒子。熒光標(biāo)記物可為熒光素或熒光素衍生物。所述標(biāo)記還可包括蛋白質(zhì)或肽。蛋白質(zhì)或肽可含有由抗體或抗體片段識(shí)別的抗原決定基。肽或蛋白質(zhì)可具熒光，例如綠色熒光蛋白質(zhì)(GFP)。在某些實(shí)施例中，R1包含生物素標(biāo)記。在某些實(shí)施例中，經(jīng)標(biāo)記化合物具有下式
在某些實(shí)施例中，R2和R3中的一者或兩者為氫、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-N3、-N(RG)2、-NH(C＝O)RG、-OC(＝O)RG，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，R2和R3中的一者或兩者為-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CN、-CO2RG、-CO2H、-C(＝O)N(RG)2、-C(＝O)NH2或-N(RG)2，其中RG獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，R2和/或R3為-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG如上文所定義。在其它實(shí)施例中，R2和/或R3為-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG為氨基酸或肽。在某些特定實(shí)施例中，R2為-C(＝O)RG，其中RG為氨基酸或肽，且R3為-NH(RG)，其中RG為氨基酸或肽。在某些實(shí)施例中，R2和R3一起形成＝O。在其它實(shí)施例中，R2和R3一起形成環(huán)狀縮醛基團(tuán)。
在某些實(shí)施例中，R6和R7都為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選都為甲基。在某些實(shí)施例中，R4和R5都為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選都為氫。在其它實(shí)施例中，R4和R5都為氫且R6和R7都為甲基。
阿韋艾利酰胺的這些官能核可經(jīng)如實(shí)例1中所述的親核基團(tuán)的1，5-加成來(lái)進(jìn)行修飾。已經(jīng)歷所述親核攻擊的式III的化合物具有下式
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義； P為氧保護(hù)基或氫； Nu為氫、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；

表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)；且 n為介于0與4之間的整數(shù)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，P為氫。在其它實(shí)施例中，P為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，P為氧保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，P為乙?；?。在某些實(shí)施例中，Nu為式-SRNu的含硫親核基團(tuán)。在其它實(shí)施例中，Nu為式-ORNu的含氧親核基團(tuán)(例如，-OMe、-OEt等)。在其它實(shí)施例中，Nu為式-N(RNu)2的含氮親核基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為氨基酸(例如，絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、酪氨酸側(cè)鏈，優(yōu)選為絲氨酸、蘇氨酸或半胱氨酸側(cè)鏈)。在某些特定實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為半胱氨酸。在其它實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為作為肽或蛋白質(zhì)的部分的氨基酸。在其它實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為谷胱甘肽。這些親核加合物可用于傳遞藥物。舉例來(lái)說(shuō)，這些加合物可用于臨時(shí)保護(hù)分子中的α，β-不飽和硝酮官能團(tuán)。在某些實(shí)施例中，所述加合物可為所述分子的水合物。在某些實(shí)施例中，所述加合物為還原形式，其中Nu為氫。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有下式
其中 R2、R3、R6和R7如上文所定義，且 R8和R9中每一者獨(dú)立地為氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。
在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為C1-C20烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少兩者為C1-C20烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者為C1-C20烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者為C1-C20烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者為C1-C20烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為C1-C10烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少兩者為C1-C10烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者為C1-C10烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者為C1-C10烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者為C1-C10烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少兩者為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少兩者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者為甲基。
在某些實(shí)施例中，R2為氫。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R2為烷基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R2為甲基。在某些實(shí)施例中，R2為烯基。在某些實(shí)施例中，R2為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R2為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R2為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R2為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為?；?。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R3為氫。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R3為烷基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R3為甲基。在某些實(shí)施例中，R3為烯基。在某些實(shí)施例中，R3為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R3為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R3為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R3為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為?；?。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R2和R3中的一者或兩者為氫、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-N3、-N(RG)2、-NH(C＝O)RG、-OC(＝O)RG，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，R2和R3中的一者或兩者為-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CN、-CO2RG、-CO2H、-C(＝O)N(RG)2、-C(＝O)NH2或-N(RG)2，其中RG獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。在某些實(shí)施例中，R2和/或R3為-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG如上文所定義。在其它實(shí)施例中，R2和/或R3為-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG為氨基酸或肽。在某些特定實(shí)施例中，R2為-C(＝O)RG，其中RG為氨基酸或肽，且R3為-NH(RG)，其中RG為氨基酸或肽。在某些實(shí)施例中，R2和R3一起形成＝O。在其它實(shí)施例中，R2和R3一起形成環(huán)狀縮醛基團(tuán)。
在某些實(shí)施例中，R6為氫。在某些實(shí)施例中，R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R6為烷基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R6為甲基。在某些實(shí)施例中，R6為烯基。在某些實(shí)施例中，R6為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R6為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R6為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R6為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為?；?。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R7為氫。在某些實(shí)施例中，R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R7為烷基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R7為甲基。在某些實(shí)施例中，R7為烯基。在某些實(shí)施例中，R7為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R7為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R7為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R7為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為?；Ｔ谀承?shí)施例中，R7為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R8為氫。在某些實(shí)施例中，R8為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R8為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R8為烷基。在某些實(shí)施例中，R8為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R8為甲基。在某些實(shí)施例中，R8為烯基。在某些實(shí)施例中，R8為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R8為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R8為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R8為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R8為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R8為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R8為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R8為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R8為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為?；?。在某些實(shí)施例中，R8為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R9為氫。在某些實(shí)施例中，R9為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R9為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R9為烷基。在某些實(shí)施例中，R9為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R9為甲基。在某些實(shí)施例中，R9為烯基。在某些實(shí)施例中，R9為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R9為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R9為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R9為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R9為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R9為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R9為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R9為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R9為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為?；?。在某些實(shí)施例中，R9為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有下式
其中R2、R3、R6、R7、R8和R9如上文所定義。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少兩者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者為甲基。
在某些實(shí)施例中，R2為氫。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R2為烷基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R2為甲基。在某些實(shí)施例中，R2為烯基。在某些實(shí)施例中，R2為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R2為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R2為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R2為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為?；?。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R3為氫。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R3為烷基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R3為甲基。在某些實(shí)施例中，R3為烯基。在某些實(shí)施例中，R3為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R3為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R3為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R3為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為酰基。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R6為氫。在某些實(shí)施例中，R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R6為烷基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R6為甲基。在某些實(shí)施例中，R6為烯基。在某些實(shí)施例中，R6為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R6為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R6為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R6為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為酰基。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R7為氫。在某些實(shí)施例中，R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R7為烷基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R7為甲基。在某些實(shí)施例中，R7為烯基。在某些實(shí)施例中，R7為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R7為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R7為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R7為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為?；Ｔ谀承?shí)施例中，R7為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R8為氫。在某些實(shí)施例中，R8為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R8為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R8為烷基。在某些實(shí)施例中，R8為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R8為甲基。在某些實(shí)施例中，R8為烯基。在某些實(shí)施例中，R8為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R8為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R8為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R8為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R8為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R8為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R8為C1-C20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R8為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R8為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R8為?；Ｔ谀承?shí)施例中，R8為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R8為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R9為氫。在某些實(shí)施例中，R9為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R9為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R9為烷基。在某些實(shí)施例中，R9為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R9為甲基。在某些實(shí)施例中，R9為烯基。在某些實(shí)施例中，R9為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R9為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R9為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R9為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R9為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R9為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R9為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R9為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R9為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R9為?；?。在某些實(shí)施例中，R9為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R9為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在其它實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有下式
其中R1、R2、R3、R6、R7和n如上文所定義。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6和R7中至少一者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6和R7中至少兩者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6和R7中至少三者為甲基。在某些實(shí)施例中，R2、R3、R6和R7全部四者都為甲基。
在某些實(shí)施例中，n為1。在其它實(shí)施例中，n為2。在其它實(shí)施例中，n為3。在其它實(shí)施例中，n為4。
在某些實(shí)施例中，R1為氫。在某些實(shí)施例中，R1為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R1為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R1為烷基。在某些實(shí)施例中，R1為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R1為甲基。在某些實(shí)施例中，R1為烯基。在某些實(shí)施例中，R1為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R1為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R1為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R1為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R1為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R1為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R1為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R1為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R1為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R1為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R1為?；?。在某些實(shí)施例中，R1為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R1為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R1為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R1為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R1為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R2為氫。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R2為烷基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R2為甲基。在某些實(shí)施例中，R2為烯基。在某些實(shí)施例中，R2為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R2為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R2為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R2為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R2為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R2為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R2為?；?。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R2為-NHAc。
在某些實(shí)施例中，R3為氫。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R3為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R3為烷基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R3為甲基。在某些實(shí)施例中，R3為烯基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R3為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R3為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R3為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R3為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R3為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R3為酰基。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R3為-CO2Me。
在某些實(shí)施例中，R2和R3一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施例中，R2和R3一起形成碳環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施例中，R2和R3一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施例中，R2和R3一起形成下式的結(jié)構(gòu)
在其它實(shí)施例中，R2和R3一起形成下式的結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施例中，R6為氫。在某些實(shí)施例中，R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R6為烷基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R6為甲基。在某些實(shí)施例中，R6為烯基。在某些實(shí)施例中，R6為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R6為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R6為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R6為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R6為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R6為酰基。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R6為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，R7為氫。在某些實(shí)施例中，R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R7為烷基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-C20烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C12烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C3烷基。在某些實(shí)施例中，R7為甲基。在某些實(shí)施例中，R7為烯基。在某些實(shí)施例中，R7為C2-C20烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C15烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C12烯基。在其它實(shí)施例中，R7為C2-C6烯基。在某些實(shí)施例中，R7為乙烯基。在某些實(shí)施例中，R7為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-20烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C10烷氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷氧基。在某些實(shí)施例中，R7為烷基硫氧基。在某些實(shí)施例中，R7為C1-C20烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C15烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C10烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為C1-C6烷基硫氧基。在其它實(shí)施例中，R7為?；?。在某些實(shí)施例中，R7為-(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-(CO)OR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-(CO)NHR′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-O(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些實(shí)施例中，R7為-NH(CO)R′，其中R′為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R1如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R1和n如上文所定義。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R1和n如上文所定義。
本發(fā)明還提供與天然產(chǎn)物阿韋艾利酰胺相關(guān)的化合物。下文實(shí)例2中詳述的阿韋艾利酰胺的合成將允許制備阿韋艾利酰胺和阿韋艾利酰胺類(lèi)似物。阿韋艾利酰胺的完整合成提供制備無(wú)法通過(guò)發(fā)酵或半合成制備的多種類(lèi)似物的方式。這些化合物具有以下通式
其中R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R6選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R7選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R8和R9獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R10和R11獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R12選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R13和R14獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R15選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；其中R6與R7、R8與R9、R13與R14和一個(gè)R12與另一個(gè)R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義； X為O、S、C(RX)2或NRX，其中RX為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分； Z為O、S或NRZ，其中RZ為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；或?yàn)镺RZ′，其中RZ′為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；虛線表示存在或不存在一鍵； m為介于0與6之間的整數(shù)，包括0和6在內(nèi)；且 n為介于0與2之間的整數(shù)，包括0和2在內(nèi)。
在某些實(shí)施例中，當(dāng)R10、R11、R12、R13和R14為氫，X為O，Z為O且虛線表示一鍵時(shí)，那么R6、R7、R8、R9和R15不為氫、烷基、氨基烷基或全氟烷基。在某些實(shí)施例中，當(dāng)R10、R11、R12、R13和R14為氫，X為O，Z為O且虛線表示一鍵時(shí)，那么R6、R7、R8和R9不為甲基，或R15不為氫。
在某些實(shí)施例中，化合物具有如下式所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施例中，X為O、S或NRX，其中RX如上文所定義。在某些實(shí)施例中，X為O。在其它實(shí)施例中，X為S。在其它實(shí)施例中，X為NRX，優(yōu)選為NH。在某些實(shí)施例中，X為C(RX)2，優(yōu)選為CH2。在其它實(shí)施例中，X為C(＝O)、C(＝S)或C(＝NRX)。
在某些實(shí)施例中，Z為O。在其它實(shí)施例中，Z為S。在其它實(shí)施例中，Z為NRZ，其中RZ如上文所定義。在某些實(shí)施例中，RZ為氫、保護(hù)基、C1-C6烷基或?；?。
在某些實(shí)施例中，R1為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R1為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R1為氫、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些實(shí)施例中，R1為氫或甲氧基。
在某些實(shí)施例中，n為0。在其它實(shí)施例中，n為1。在其它實(shí)施例中，n為2。
在某些實(shí)施例中，R6和R7獨(dú)立地為氫，或環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基。在其它實(shí)施例中，R6和R7為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。在其它實(shí)施例中，R6和R7中至少一者為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?。在其它實(shí)施例中，R6和R7中至少一者為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。在某些實(shí)施例中，R6和R7都為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選都為甲基。
在某些實(shí)施例中，R8和R9為氫、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、?；被?、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R8和R9為氫，或環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R8和R9為氫或C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R8和R9都為甲基。
在某些實(shí)施例中，R10和R11為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、?；?、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R10和R11為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R10和R11為氫、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些實(shí)施例中，R10和R11為氫或甲氧基。
在某些實(shí)施例中，R12為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、?；⑶杌?、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R12為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R12為氫、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些實(shí)施例中，R12為氫或甲氧基。
在某些實(shí)施例中，R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14或R15包含標(biāo)記，諸如放射性標(biāo)記、生物素或熒光標(biāo)記物。放射性標(biāo)記可包括氫、碳、氮、磷、硫或碘的同位素，例如3H、14C、31P、32P、35S和125I。放射性標(biāo)記可發(fā)射α粒子、β粒子或γ粒子，優(yōu)選β粒子。熒光標(biāo)記物可為熒光素或熒光素衍生物。標(biāo)記還可包括蛋白質(zhì)或肽。蛋白質(zhì)或肽可含有由抗體或抗體片段識(shí)別的抗原決定基。肽或蛋白質(zhì)可具熒光，例如綠色熒光蛋白質(zhì)(GFP)。
在某些實(shí)施例中，m為0。在其它實(shí)施例中，m為1。在其它實(shí)施例中，m為2。在其它實(shí)施例中，m為3。
在某些實(shí)施例中，R13和R14為氫、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、?；被?、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R13和R14為氫，或環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R13和R14都為氫或C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R13和R14都為氫。
在某些實(shí)施例中，R15為氫、氮保護(hù)基或脂肪族基。在其它實(shí)施例中，R15為氫。在某些實(shí)施例中，R15為氮保護(hù)基。在其它實(shí)施例中，R15為脂肪族基團(tuán)，優(yōu)選為C1-C6烷基。
在某些實(shí)施例中，化合物具有下式
其中R1、R6、R7和n如上文所定義。在某些實(shí)施例中，n為1。在其它實(shí)施例中，n為2。當(dāng)n大于1時(shí)，兩個(gè)或兩個(gè)以上R1基團(tuán)可形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施例中，R1為脂肪族基，優(yōu)選為C1-C20脂肪族基。在特定實(shí)施例中，R1為烷基，優(yōu)選為C1-C20烷基。在特定實(shí)施例中，R1為烯基，優(yōu)選為C1-C20烯基。在特定實(shí)施例中，R1為炔基，優(yōu)選為C1-C20炔基。在某些實(shí)施例中，R1為-OH。在某些實(shí)施例中，R1為烷氧基。在某些實(shí)施例中，R1為?；?，優(yōu)選為-CO(CH2)xCH3，其中x為介于0與20之間的整數(shù)，包括0和20在內(nèi)。在其它實(shí)施例中，R1為-SH。在其它實(shí)施例中，R1為-CN。在其它實(shí)施例中，R1為-SO2Me。
阿韋艾利酰胺和阿韋艾利酰胺衍生物中的α，β-不飽和硝酮基團(tuán)經(jīng)歷親核基團(tuán)的1，5-加成將得到下式的化合物
其中 R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R6選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R7選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R8和R9獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R10和R11獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R12選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R13和R14獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R15選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；其中R6與R7、R8與R9、R13與R14和一個(gè)R12與另一個(gè)R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義； X為O、S、C(RX)2或NRX，其中RX為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分； Z為O、S或NRZ，其中RZ為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；或?yàn)镺RZ′，其中RZ′為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分； P為氧保護(hù)基或氫； Nu為氫、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；虛線表示存在或不存在一鍵； m為介于0與6之間的整數(shù)，包括0和6在內(nèi)；且 n為介于0與2之間的整數(shù)，包括0和2在內(nèi)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，P為氫。在其它實(shí)施例中，P為C1-C6烷基。在其它實(shí)施例中，P為氧保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，P為乙?；Ｔ谀承?shí)施例中，Nu為式-SRNu的含硫親核基團(tuán)。在其它實(shí)施例中，Nu為式-ORNu的含氧親核基團(tuán)，例如，-OH、-OMe、-OEt等。在其它實(shí)施例中，Nu為式-N(RNu)2的含氮親核基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為氨基酸(例如，絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或酪氨酸側(cè)鏈，優(yōu)選為絲氨酸、蘇氨酸或半胱氨酸側(cè)鏈)。在某些實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為半胱氨酸。在其它實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為作為肽或蛋白質(zhì)的部分的氨基酸。在某些特定實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為谷胱甘肽。在某些實(shí)施例中，所述親核基團(tuán)為還原劑，諸如氫化物。阿韋艾利酰胺和衍生物(包括均聚產(chǎn)物斯特伐希丁B)的這些親核加合物可用于傳遞藥物。舉例來(lái)說(shuō)，這些加合物可用于臨時(shí)保護(hù)分子中的α，β-不飽和硝酮官能團(tuán)。在某些實(shí)施例中，所述加合物可為阿韋艾利酰胺或其衍生物的水合物。
本發(fā)明的示范性化合物包括下式的化合物

本發(fā)明還提供斯特伐希丁B的衍生物。在存在堿的情況下通過(guò)阿韋艾利酰胺二聚合來(lái)合成斯特伐希丁B將允許合成不可通過(guò)發(fā)酵或半合成得到的斯特伐希丁B類(lèi)似物。在某些實(shí)施例中，制備阿韋艾利酰胺類(lèi)似物且隨后使其二聚合。本發(fā)明所提供的斯特伐希丁B類(lèi)似物是由以下通式表示
其中R1和R1′在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R6和R6′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R7和R7′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R8、R9、R8′和R9′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R10、R11、R10′和R11′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R12和R12′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R13、R14、R13′和R14′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分； R15和R15′選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；其中R6與R7、R6′與R7′、R8與R9、R8′與R9′、R13與R14、R13′與R14′、一個(gè)R12′與另一個(gè)R12′和一個(gè)R12與另一個(gè)R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義； X和X′獨(dú)立地為O、S、C(RX)2或NRX，其中RX為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分； Z和Z′獨(dú)立地為O、S或NRZ，其中RZ為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；或?yàn)镺RZ′，其中RZ′為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分； m和m′獨(dú)立地為介于0與6之間的整數(shù)，包括0和6在內(nèi)；且 n和n ′獨(dú)立地為介于0與2之間的整數(shù)，包括0和2在內(nèi)。
在某些實(shí)施例中，當(dāng)通過(guò)相同的阿韋艾利酰胺類(lèi)似物二聚合來(lái)制備斯特伐希丁B類(lèi)似物時(shí)，R1和R1′以及其它R基團(tuán)和其類(lèi)似物R′基團(tuán)都相同。在其它實(shí)施例中，斯特伐希丁B類(lèi)似物可通過(guò)兩種不同的阿韋艾利酰胺類(lèi)似物二聚合來(lái)制備(例如，雜二聚體)。在這種情況中，R基團(tuán)和其對(duì)應(yīng)的R′基團(tuán)可相同或不同。在某些實(shí)施例中，R基團(tuán)與R′基團(tuán)可在一些位置處相同并且在其它位置處不同。
在某些實(shí)施例中，X和X′獨(dú)立地為O、S或NRX，其中RX如上文所定義。在某些實(shí)施例中，X和X′都為O。在其它實(shí)施例中，X和X′都為S。在其它實(shí)施例中，X和X′都為NRX，優(yōu)選為NH。在某些實(shí)施例中，X和X′都為C(RX)2，優(yōu)選為CH2。在其它實(shí)施例中，X和X′都為C(＝O)、C(＝S)或C(＝NRX)。
在某些實(shí)施例中，Z和Z′都為O。在其它實(shí)施例中，Z和Z′都為S。在其它實(shí)施例中，Z和Z′都為NRZ，其中RZ如上文所定義。在某些實(shí)施例中，RZ為氫、保護(hù)基、C1-C6烷基或?；?br> 在某些實(shí)施例中，R1和R1′獨(dú)立地為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、?；⑶杌?、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R1和R1′獨(dú)立地為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R1和R1′獨(dú)立地為氫、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些實(shí)施例中，R1和R1′獨(dú)立地為氫或甲氧基。在某些實(shí)施例中，R1和R1′都為氫。
在某些實(shí)施例中，n和n′都為O。在其它實(shí)施例中，n和n′都為1。在其它實(shí)施例中，n和n′都為2。在某些實(shí)施例中，n和n′為1或0。
在某些實(shí)施例中，R6、R6′、R7和R7′獨(dú)立地為氫，或環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基或雜脂肪族基。在其它實(shí)施例中，R6、R6′、R7和R7′為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。在其它實(shí)施例中，R6、R6′、R7和R7′中至少一者為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；Ｔ谄渌鼘?shí)施例中，R6、R6′、R7和R7′中至少一者為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。在某些實(shí)施例中，R6、R6′、R7和R7′都為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選都為甲基。
在某些實(shí)施例中，R8、R8′、R9和R9′獨(dú)立地為氫、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R8、R8′、R9和R9′獨(dú)立地為氫，或環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R8、R8′、R9和R9′獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R8、R8′、R9和R9′都為C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R8、R8′、R9和R9′都為甲基。
在某些實(shí)施例中，R10、R10′、R11和R11′獨(dú)立地為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、?；⑶杌?、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R10、R10′、R11和R11′獨(dú)立地為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R10、R10′、R11和R11′獨(dú)立地為氫、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些實(shí)施例中，R10、R10′、R11和R11′獨(dú)立地為氫或甲氧基。
在某些實(shí)施例中，R12和R12′獨(dú)立地為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、?；⑶杌?、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R12和R12′獨(dú)立地為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R12和R12′獨(dú)立地為氫或脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R12和R12′都為氫。
在某些實(shí)施例中，m和m′獨(dú)立地為0、1、2或3。在某些實(shí)施例中，m和m′為0。在其它實(shí)施例中，m和m′為1。在其它實(shí)施例中，m和m′為2。在其它實(shí)施例中，m和m′為3。
在某些實(shí)施例中，R13、R13′、R14和R14 ′獨(dú)立地為氫、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些實(shí)施例中，R13、R13′、R14和R14′獨(dú)立地為氫，或環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基。在某些實(shí)施例中，R13、R13′、R14和R14′獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基。在某些實(shí)施例中，R13、R13′、R14和R14′都為氫。
在某些實(shí)施例中，R15和R15′獨(dú)立地為氫、氮保護(hù)基或脂肪族基。在其它實(shí)施例中，R15和R15′都為氫。在某些實(shí)施例中，R15和R15′都為氮保護(hù)基。在其它實(shí)施例中，R15和R15′都為脂肪族基團(tuán)，優(yōu)選為C1-C6烷基。
在某些實(shí)施例中，R1、R1 ′、R6、R6′、R7、R7′、R8、R8′、R9、R9′、R10、R10′、R11、R11′、R12、R12′、R13、R13′、R14、R14′、R15或R15′包含標(biāo)記，諸如放射性標(biāo)記、生物素或熒光標(biāo)記物。放射性標(biāo)記可包括氫、碳、磷、硫或碘的同位素，例如3H、14C、31P、32P、35S和125I。放射性標(biāo)記可發(fā)射α粒子、β粒子或γ粒子，優(yōu)選β粒子。熒光標(biāo)記物可為熒光素或熒光素衍生物。標(biāo)記還可包括蛋白質(zhì)或肽。蛋白質(zhì)或肽可含有由抗體或抗體片段識(shí)別的抗原決定基。肽或蛋白質(zhì)可具熒光，例如綠色熒光蛋白質(zhì)(GFP)。在某些實(shí)施例中，標(biāo)記為生物素。
如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，本發(fā)明的化合物包括其衍生物、標(biāo)記形式、鹽、前藥、異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。衍生物包括經(jīng)保護(hù)形式。鹽包括任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、磺酸鹽(例如，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等)和脂肪酸鹽(例如，乳酸鹽、檸檬酸鹽、肉豆蔻酸鹽、油酸鹽、戊酸鹽)。
如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，本發(fā)明包括其中化合物為至少90％、95％、98％、99％或99.9％純的組合物。在某些實(shí)施例中，提供純度為至少90％、95％、98％、99％或99.9％、優(yōu)選純度為至少95％或98％的阿韋艾利酰胺或斯特伐希丁B的制備。在其它實(shí)施例中，提供具有下式的化合物的制備

或
其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自H、烷基、氨基烷基、全氟烷基，所述化合物純度為至少90％、95％、98％、99％或99.9％，優(yōu)選純度為至少95％或98％。本文所述的合成方法將允許制備具有所述純度的組合物。然而，歸因于諸如阿韋艾利酰胺或斯特伐希丁B的化合物的不穩(wěn)定性，故可能極難或不可能通過(guò)從天然來(lái)源分離所述化合物來(lái)獲得這些純度水平。當(dāng)需要大量所述化合物時(shí)，這種純度水平甚至更難達(dá)成。制備足夠純的這些化合物對(duì)于調(diào)配向人類(lèi)或其他動(dòng)物投藥的醫(yī)藥組合物特別有益。
合成方法下文的流程中將展示阿韋艾利酰胺的示范性合成。如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，可對(duì)流程中所使用的原材料和試劑進(jìn)行各種修飾以提供本發(fā)明的化合物。

阿韋艾利酰胺的合成是以非手性環(huán)己酮衍生物3起始；然而，也可將其它手性或非手性環(huán)己酮衍生物用作原材料。環(huán)己酮衍生物經(jīng)其經(jīng)保護(hù)烯醇醚轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的α，β-不飽和酮。所述氧化反應(yīng)可通過(guò)如所示的鈀介導(dǎo)的氧化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。可使用的其它氧化方法包括在存在4-甲氧基吡啶N-氧化物的情況下用2-碘?；郊姿徇M(jìn)行氧化。如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，也可使用其它氧化實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化。
對(duì)映選擇性地還原所得α，β-不飽和酮。在一實(shí)施例中，使用Corey-Bakshi-Shibata催化劑進(jìn)行還原?？蓪?S)-CBS催化劑或(R)-CBS催化劑用于還原反應(yīng)中以得到任一種對(duì)映異構(gòu)體。為得到(R)-烯丙醇可使用(S)-CBS催化劑。在其它實(shí)施例中，利用另一種對(duì)映選擇性催化劑。在某些實(shí)施例中，將α，β-不飽和酮還原以得到對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，并且對(duì)所需異構(gòu)體進(jìn)行純化。在上文所示的合成中，隨后將通過(guò)CBS還原所引入的立體化學(xué)傳到阿韋艾利酰胺和斯特伐希丁B中的所有其它立體中心。
對(duì)所得烯丙醇進(jìn)行保護(hù)(例如，作為硅烷基醚)并且將縮酮基水解以得到α，β-不飽和酮5。使用堿(例如，六甲基二硅基氨基鉀(KHMDS)、LDA)在α位將酮5去質(zhì)子化，并且使所得烯醇化物與親電試劑6反應(yīng)，所述親電試劑可由N-(叔丁氧羰基)-2，3-二氫吡咯通過(guò)涉及α-鋰化、甲酰化、還原(例如，硼氫化物)和異丙基磺?；某绦蛑苽洹Ｋ梅词脚己袭a(chǎn)物7是以單一非對(duì)映異構(gòu)體的形式形成。烷基化產(chǎn)物7在六氟異丙醇(HFIPA)中經(jīng)歷氰化氫的Strecker樣加成，形成N-Boc氨基腈8。為建立合成斯特伐希丁B所需的立體關(guān)系，將酮8的α碳差向異構(gòu)化(例如，通過(guò)用堿(例如KHMDS)去質(zhì)子化隨后用特戊酸中止反應(yīng))。接著使用鉑催化劑9將差向異構(gòu)化產(chǎn)物的腈基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的伯酰胺。用苯硫酚和三乙胺處理所得伯酰胺10引起苯硫酚的共軛加成以及環(huán)狀縮胺的形成，得到三環(huán)產(chǎn)物11。在存在三氟甲磺酸三甲基硅烷酯和2，6-二甲基吡啶的情況下，通過(guò)裂解N-Boc保護(hù)基來(lái)實(shí)現(xiàn)環(huán)狀縮胺11的脫水作用。然后通過(guò)將用1-甲基-2，5-環(huán)己二烯-羰基氯釋放的吡咯烷基氨基?；瘉?lái)形成酰胺13。將已嚴(yán)格脫氧的13和過(guò)氧苯甲酸叔戊酯于作為溶劑的叔丁基苯中的溶液加熱，得到阿韋艾利酰胺的橋接的二酮哌嗪核。
隨后以如所示的三步驟次序?qū)⑺沫h(huán)產(chǎn)物14轉(zhuǎn)化成α-碘烯酮15。α-碘烯酮15經(jīng)鈴木反應(yīng)而與芳基硼酸衍生物16偶合，或通過(guò)烏爾曼樣偶合與芳基碘17偶合。在存在活性鋅粉的情況下將硝基芳烴偶合產(chǎn)物還原，形成七環(huán)不飽和硝酮2。
(-)-2(“阿韋艾利酰胺”)可在存在堿的情況下轉(zhuǎn)化成斯特伐希丁B。舉例來(lái)說(shuō)，23℃下，在存在三乙胺的情況下將(-)-2轉(zhuǎn)化成斯特伐希丁B。
阿韋艾利酰胺合成(其也可用于制備3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物的衍生物)的一個(gè)特別有益方面為α-碘烯酮與芳基硼酸衍生物或芳基碘偶合。隨后可使用金屬(諸如活性鋅粉)將所述偶合反應(yīng)的產(chǎn)物還原以形成α，β-不飽和硝酮。
在一實(shí)施例中，在存在過(guò)渡金屬催化劑的情況下，使下式的α-碘烯酮
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；且 X為鹵素；與下式的芳基硼酸衍生物或芳基碘反應(yīng)
其中R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；且 n為介于0與4之間的整數(shù)；且 Y為鹵素、硼酸(-B(OH)2)、硼酸酯或有機(jī)硼烷；以形成下式的產(chǎn)物
在某些實(shí)施例中，R4或R5不為氫。在另一實(shí)施例中，R2、R3、R6和R7中至少一者不為甲基。在另一實(shí)施例中，R1在至少一次出現(xiàn)時(shí)不為氫。在某些實(shí)施例中，過(guò)渡金屬催化劑為鈀催化劑。所述鈀催化劑為Pd(OAc)2或Pd2dba3。在某些特定實(shí)施例中，催化劑為Pd2(dba)3和Ba(OH)2。在其它實(shí)施例中，催化劑為Pd2(dba)3和Cu。在某些實(shí)施例中，X為I或Br。
在其它實(shí)施例中，Y為-B(OH)2或硼酸酯(例如，

)。在某些實(shí)施例中，芳基硼酸衍生物或芳基碘為如以下各式所示的雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)
其中R1、n和Y如上文所定義，且

表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施例中，

為單環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為5元或6元環(huán)。在其它實(shí)施例中，

為雙環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為8元、9元、10元、11元或12元雙環(huán)系統(tǒng)。在其它實(shí)施例中，

為三環(huán)系統(tǒng)。兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基R1可一起形成額外環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)結(jié)構(gòu)可為碳環(huán)或雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代或芳香族或非芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施例中，芳基硼酸衍生物或芳基碘具有下式
隨后將硝基芳烴偶合產(chǎn)物還原以形成多環(huán)不飽和硝酮。在某些實(shí)施例中，將下式的硝基芳烴化合物還原
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；且 n為介于0與4之間的整數(shù)；以形成硝酮
在某些實(shí)施例中，還原劑為金屬。在某些特定實(shí)施例中，所述金屬為活性鋅粉。
阿韋艾利酰胺或阿韋艾利酰胺衍生物可二聚合從而形成斯特伐希丁B或斯特伐希丁B類(lèi)似物。在某些實(shí)施例中，在存在堿的情況下，使兩分子下式的阿韋艾利酰胺衍生物
一起反應(yīng)以形成下式的斯特伐希丁B類(lèi)似物
在某些實(shí)施例中，兩個(gè)阿韋艾利酰胺分子相同。在其它實(shí)施例中，兩個(gè)阿韋艾利酰胺分子不同。在某些實(shí)施例中，堿為胺，諸如氨、烷胺(例如，甲胺、乙胺等)、二烷胺(例如，二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺等)或三烷胺(例如，三甲胺、三乙胺等)。在某些實(shí)施例中，反應(yīng)是在約室溫下在存在大量過(guò)量的三乙胺的情況下于乙腈中進(jìn)行。
醫(yī)藥組合物本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥制劑，其包含至少一種如上文和本文中所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物，所述化合物抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或殺死腫瘤細(xì)胞。在其它實(shí)施例中，所述化合物展示出抗贅生性細(xì)胞(諸如癌細(xì)胞)的細(xì)胞抑制活性或細(xì)胞毒性。在其它實(shí)施例中，所述化合物抑制快速分裂細(xì)胞(諸如受激炎性細(xì)胞)的生長(zhǎng)或殺死所述細(xì)胞。在某些其它實(shí)施例中，所述化合物為抗菌化合物。
如上文所論述，本發(fā)明提供具有抗菌和/或抗增生活性的新穎化合物，且因此本發(fā)明的化合物可用于治療多種醫(yī)學(xué)病況，包括感染性疾病、癌癥、自體免疫疾病、炎癥性疾病和糖尿病性視網(wǎng)膜病。因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供醫(yī)藥組合物，其中這些組合物包含如本文所述的化合物中的任一種，且視情況包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。在某些實(shí)施例中，這些組合物視情況另外包含一種或一種以上額外治療劑，例如另一抗菌劑或另一抗增生劑。在其它實(shí)施例中，這些組合物另外包含消炎劑(諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)等)、疼痛緩解劑或退燒劑。在其它實(shí)施例中，這些組合物另外包含止吐劑、疼痛緩解劑、復(fù)合維生素等。
還應(yīng)了解，某些本發(fā)明的化合物可以游離形式存在以用于治療，或適當(dāng)時(shí)以其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。根據(jù)本發(fā)明，醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、所述酯的鹽或向有需要的患者投藥后能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或其代謝物或殘余物的任何其它加合物或衍生物，例如前藥。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指在正確醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與人類(lèi)和低等動(dòng)物組織接觸使用而無(wú)不當(dāng)毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相符的鹽。所屬領(lǐng)域眾所周知醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。舉例來(lái)說(shuō)，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19，1977中詳細(xì)描述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文中。所述鹽可在本發(fā)明化合物的最后分離和純化過(guò)程中當(dāng)場(chǎng)制備，或通過(guò)使游離堿官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)而單獨(dú)制備。醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸加成鹽的實(shí)例為氨基與無(wú)機(jī)酸(諸如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或與有機(jī)酸(諸如乙酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的鹽，或通過(guò)使用所屬領(lǐng)域中使用的其它方法(諸如離子交換)形成的鹽。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。適當(dāng)時(shí)，其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的抗衡離子形成的無(wú)毒銨、季銨和胺陽(yáng)離子。
此外，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯”是指在活體內(nèi)水解的酯且其包括易于在人體內(nèi)分解以得到母體化合物或其鹽的酯。適當(dāng)?shù)孽セ绨ㄑ苌葬t(yī)藥學(xué)上可接受的脂肪族羧酸、尤其烷酸、烯酸、環(huán)烷酸和烷二酸的酯基，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超過(guò)6個(gè)碳原子。特定酯的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。在某些實(shí)施例中，所述酯經(jīng)諸如酯酶的酶裂解。
此外，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥”是指在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)；適于與人類(lèi)和低等動(dòng)物組織接觸使用而無(wú)不當(dāng)毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等；與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相符；并且對(duì)于其預(yù)定用途有效的那些本發(fā)明化合物的前藥，以及(可能時(shí))本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指例如通過(guò)在血液中水解于活體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化從而得到上式的母體化合物的化合物。完整論述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series第14卷；和Edward B.Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中，兩部文獻(xiàn)都是以引用的方式并入本文中。
如上文所述，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物另外包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑，如本文所使用，所述載劑包括適于所需的特定劑型的任何和所有溶劑、稀釋劑或其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)中揭示用于調(diào)配醫(yī)藥組合物的各種載劑和制備所述組合物的已知技術(shù)。除非任何常規(guī)載劑介質(zhì)諸如通過(guò)產(chǎn)生任何不合需要的生物學(xué)作用或者以有害的方式與醫(yī)藥組合物中的任何其它組分相互作用而與本發(fā)明的抗癌化合物不相容，否則所述載劑介質(zhì)的使用都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可用作醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(但不限于)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；Cremophor；Solutol；賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁、藻酸、無(wú)熱原質(zhì)水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、乙醇和磷酸鹽緩沖溶液；以及其它無(wú)毒可相容潤(rùn)滑劑，諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；且根據(jù)配方設(shè)計(jì)師的判斷，所述組合物中還可存在著色劑、釋放劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
化合物和醫(yī)藥組合物的用途本發(fā)明另外提供一種治療感染和抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法。所述方法涉及向有需要的個(gè)體(包括但不限于人類(lèi)或動(dòng)物)投與治療有效量的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物可用于治療或預(yù)防包括感染(例如，皮膚感染、腸胃感染、尿路感染、泌尿生殖器感染、全身感染)、增生性疾病(例如，癌癥)和自體免疫疾病(例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡)的任何疾病或病況。可將化合物和醫(yī)藥組合物投與動(dòng)物，優(yōu)選投與哺乳動(dòng)物(例如，家養(yǎng)動(dòng)物、貓、狗、小鼠、大鼠)且更優(yōu)選投與人類(lèi)?？墒褂萌魏瓮端幏椒▽⒒衔锘蜥t(yī)藥組合物傳遞到動(dòng)物體內(nèi)。在某些實(shí)施例中，化合物或醫(yī)藥組合物是經(jīng)口投與。在其它實(shí)施例中，化合物或醫(yī)藥組合物是不經(jīng)腸投與。
所需的確切量將視個(gè)體的種類(lèi)、年齡和一般情況、特定化合物、其投藥模式、其活性模式等而隨不同個(gè)體變化。出于便利投藥和劑量均勻的目的，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物調(diào)配成劑量單位形式。然而，將了解，本發(fā)明化合物和組合物的總每日劑量將由主治醫(yī)師在正確醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)確定。用于任何特定患者或生物體的特定治療有效劑量水平將視多種因素而定，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；投藥時(shí)間；投藥途徑；和所使用的特定化合物的排泄速率；治療持續(xù)時(shí)間；與所使用的特定化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域中眾所周知的類(lèi)似因素。
此外，在與適當(dāng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑一起以所需劑量調(diào)配后，視所治療的感染的嚴(yán)重程度而定，可將本發(fā)明的醫(yī)藥組合物經(jīng)口、經(jīng)直腸、不經(jīng)腸、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)局部(如以散劑、油膏或滴液的形式)、經(jīng)口腔(如以口或鼻噴霧的形式)等向人類(lèi)和其他動(dòng)物投與。在某些實(shí)施例中，可一天一次或一次以上經(jīng)口或不經(jīng)腸投與足以傳遞每天每千克個(gè)體體重約0.001mg到約100mg、約0.01mg到約50mg、優(yōu)選每天每千克個(gè)體體重約0.1mg到約40mg、優(yōu)選約0.5mg到約30mg、約0.01mg到約10mg、約0.1mg到約10mg且更優(yōu)選每天每千克個(gè)體體重約1mg到約25mg的劑量水平的本發(fā)明化合物，從而獲得所需的治療作用。所需劑量可每天傳遞三次、每天兩次、每天一次、每?jī)商煲淮?、每三天一次、每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次或每四周一次。在某些?shí)施例中，所需劑量可使用多次投藥(例如，兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投藥)傳遞。
用于經(jīng)口和不經(jīng)腸投藥的液體劑型包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可含有所屬領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括佐劑，諸如潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。在不經(jīng)腸投藥的某些實(shí)施例中，將本發(fā)明的化合物與增溶劑混合，所述增溶劑諸如Cremophor、醇類(lèi)、油類(lèi)、改性油類(lèi)、二醇類(lèi)、聚山梨酸酯、環(huán)糊精、聚合物和其組合。
可根據(jù)已知技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑調(diào)配可注射制劑，例如無(wú)菌可注射水性或油性懸浮液。無(wú)菌可注射制劑也可為無(wú)毒不經(jīng)腸可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒劑和溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無(wú)菌非揮發(fā)性油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，包括合成單甘油酯或二甘油酯在內(nèi)的任何溫和的非揮發(fā)性油都可使用。另外，脂肪酸(諸如油酸)也可用于制備可注射物。
舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)濾過(guò)細(xì)菌截留過(guò)濾器，或通過(guò)將滅菌劑以可于使用前溶解或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌可注射介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物形式并入來(lái)將可注射調(diào)配物滅菌。
為延長(zhǎng)藥物作用，通常需要減緩藥物從皮下或肌肉內(nèi)注射的吸收。這可能通過(guò)使用具有弱水溶性的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率則視其溶解速率而定，而其溶解速率又可視晶體尺寸和晶形而定?；蛘?，通過(guò)將藥物溶解或懸浮于油媒劑中來(lái)實(shí)現(xiàn)不經(jīng)腸投與的藥物形式的延緩吸收。通過(guò)以生物可降解聚合物(諸如聚交酯-聚乙交酯)形成藥物的微膠囊基質(zhì)來(lái)制得可注射貯積形式。視藥物比聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性質(zhì)而定，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯積式可注射調(diào)配物也可通過(guò)將藥物封裝于與身體組織可相容的脂質(zhì)體或微乳液中來(lái)制備。
經(jīng)直腸或陰道投與的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過(guò)將本發(fā)明化合物與在環(huán)境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔解并釋放活性化合物的適當(dāng)無(wú)刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來(lái)制備。
用于經(jīng)口投與的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸酯、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑，諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；和其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型也可包含緩沖劑。
使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑，也可將類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充物?？芍苽渚哂邪潞屯鈿?諸如腸衣和醫(yī)藥調(diào)配領(lǐng)域中眾所周知的其它包衣)的片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒劑固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且也可具有使其僅僅或優(yōu)先在腸道的某部分中視情況以延緩方式釋放活性成分的組成?？墒褂玫陌窠M成的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑，也可將類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充物。
活性化合物也可為與一種或一種以上如上文所述的賦形劑一起微封裝的形式?？芍苽渚哂邪潞屯鈿?諸如腸衣、控釋包衣和醫(yī)藥調(diào)配領(lǐng)域中眾所周知的其它包衣)的片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒劑固體劑型。在所述固體劑型中，可將活性化合物與至少一種諸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀釋劑混合。在正常生產(chǎn)時(shí)，所述劑型也可包含除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如，壓片潤(rùn)滑劑和其它壓片助劑，諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型也可包含緩沖劑。其可視情況含有乳濁劑且也可具有使其僅僅或優(yōu)先在腸道的某部分中視情況以延長(zhǎng)方式釋放活性成分的組成?？墒褂玫陌窠M成的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
適于局部或經(jīng)皮投與本發(fā)明化合物的劑型包括油膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無(wú)菌條件下，將活性組分與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和需要時(shí)任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼用調(diào)配物、滴耳液和滴眼液也涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其具有使化合物受控傳遞到身體的額外優(yōu)勢(shì)。所述劑型可通過(guò)將化合物溶解或分散于適當(dāng)介質(zhì)中制得。也可使用吸收增強(qiáng)劑來(lái)增加化合物穿過(guò)皮膚的通量?？赏ㄟ^(guò)提供速率控制薄膜或通過(guò)將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速率。
還應(yīng)了解，可將本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物用于組合療法中，也就是說(shuō)，所述化合物和醫(yī)藥組合物可與一種或一種以上其它所需治療劑或醫(yī)學(xué)程序同時(shí)投與、在其之前或之后投與。用于組合方案中的療法(治療劑或程序)的特定組合應(yīng)考慮所需治療劑和/或程序的相容性和將達(dá)成的所需治療作用。還應(yīng)了解，所使用的療法可對(duì)相同病癥達(dá)成所需作用(例如，本發(fā)明化合物可與另一種抗癌劑同時(shí)投與)，或其可達(dá)成不同作用(例如，控制任何副作用)。
另一方面，本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥包裝或試劑盒，其包含一個(gè)或一個(gè)以上填充有一種或一種以上本發(fā)明的醫(yī)藥組合物成分的容器，且在某些實(shí)施例中，其包括用作組合療法的另一獲批準(zhǔn)的治療劑。所述容器可與管理醫(yī)藥產(chǎn)品制造、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式的公告組合，所述公告反映制造、使用或銷(xiāo)售機(jī)構(gòu)對(duì)人類(lèi)投藥的許可。
生物靶點(diǎn) 已通過(guò)使用經(jīng)生物素標(biāo)記的阿韋艾利酰胺進(jìn)行的基于親和力的拖拉實(shí)驗(yàn)將阿韋艾利酰胺和斯特伐希丁B的至少一種生物靶點(diǎn)鑒別為CLIMP-63(細(xì)胞骨架連接膜蛋白；先前稱為p63或CKAP4蛋白)。將全細(xì)胞與經(jīng)生物素標(biāo)記的阿韋艾利酰胺一起培育。隨后將細(xì)胞溶解，并且用結(jié)合生物素的鏈菌素-瓊脂糖樹(shù)脂培育所得細(xì)胞溶解產(chǎn)物(圖21)。通過(guò)離心收集具有結(jié)合蛋白的樹(shù)脂。通過(guò)加熱將以此方式分離的結(jié)合蛋白從柱基質(zhì)釋放，并且通過(guò)質(zhì)譜法鑒別所述蛋白質(zhì)。已鑒別出CLIMP-63為所述結(jié)合蛋白中的一種，且因此認(rèn)為CLIMP-63為阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)。隨后通過(guò)其它實(shí)驗(yàn)也己確定CLIMP-63為靶點(diǎn)。經(jīng)證實(shí)，經(jīng)生物素標(biāo)記的阿韋艾利酰胺對(duì)CLIMP-63的拖拉(pull-down)具有劑量依賴性。已通過(guò)Western印跡法使用對(duì)CLIMP-63具特異性的抗體確認(rèn)CLIMP-63的身份。本發(fā)明包括CLIMP-63(細(xì)胞骨架連接膜蛋白；先前稱為p63)于篩選靶向其的化合物的檢定中的用途。鑒別CLIMP-63將允許篩選除阿韋艾利酰胺外其它結(jié)合、抑制、干擾、調(diào)節(jié)或活化所述靶點(diǎn)的化合物。這些經(jīng)鑒別的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。CLIMP-63也為用于鑒別可用于治療諸如癌癥、良性腫瘤、炎癥性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、感染性疾病等增生性疾病的抗增生和/或細(xì)胞毒性化合物的經(jīng)驗(yàn)證的靶點(diǎn)。經(jīng)鑒別的化合物尤其可用于治療癌癥。
CLIMP-63為63kDa的非糖基化II型完整內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白(Schweizer等人J.Cell Sci.104671-83，1993；其以引用的方式并入本文中)。所述蛋白質(zhì)可于粗糙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而非核被膜中發(fā)現(xiàn)。所述蛋白質(zhì)具有474個(gè)氨基酸的細(xì)胞質(zhì)外結(jié)構(gòu)域和106個(gè)氨基酸的N末端結(jié)構(gòu)域(Schweizer等人，J.Cell Sci.104671-83，1993；Schweizer等人，J.Cell Sci.104685-94，1993；Schweizer等人J.Cell Sci.12625-39，1994；Schweizer等人，J.Cell Sci.1082477-85，1995；其各自以引用的方式并入本文)。已知N末端細(xì)胞溶質(zhì)結(jié)構(gòu)域與微管結(jié)合(Klopfenstein等人EMBO J.176168-6177，1998；其以引用的方式并入本文中)。普遍認(rèn)為，所述蛋白質(zhì)將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定在微管細(xì)胞骨架處。在細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂前，N末端結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸100經(jīng)可逆棕櫚?；?Mundy等人J.Cell Biol.116135-146，1992；Schweizer等人，J.Cell Sci.104671-683，1993；Mundy，Biochem.Soc.Trans.23572-576，1995；其各自以引用的方式并入本文中)。據(jù)悉，這一棕櫚?；录⒅袛郈LIMP-63與微管之間的相互作用，因此在有絲分裂前將ER從細(xì)胞骨架的微管釋放。還觀察到，在有絲分裂期間CLIMP-63經(jīng)歷磷酸化增加(Vedrenne等人Mol.Biol.Cell 161928-37，2005年4月；其以引用的方式并入本文)。不希望受任何特定理論的束縛，認(rèn)為阿韋艾利酰胺對(duì)CLIMP-63進(jìn)行的可逆烷基化將防止這一蛋白的棕櫚?；瑥亩谟薪z分裂之前或期間防止ER從微管細(xì)胞骨架釋放。
篩選靶向CLIMP-63的化合物對(duì)阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)的鑒別使得將檢定用于鑒別抑制、活化、結(jié)合或修飾CLIMP-63的其它化合物成為可能。使用本發(fā)明的篩選方法鑒別的化合物可用于治療增生性疾病，諸如癌癥。在某些實(shí)施例中，經(jīng)鑒別的化合物抑制CLIMP-63的棕櫚?；?。所述化合物也可實(shí)現(xiàn)CLIMP-63的磷酸化狀態(tài)。在其它實(shí)施例中，經(jīng)鑒別的化合物調(diào)節(jié)CLIMP-63與微管的結(jié)合。使用本發(fā)明的檢定鑒別的化合物被認(rèn)為是本發(fā)明的部分。這些化合物與阿韋艾利酰胺、斯特伐希丁B或這些分子的含α，β-不飽和硝酮核可或可不具有結(jié)構(gòu)類(lèi)似性。在某些實(shí)施例中，化合物已于本文中描述且包括阿韋艾利酰胺的含α，β-不飽和硝酮核。
本發(fā)明的檢定包括(1)使至少一種測(cè)試化合物與CLIMP-63接觸；和(2)檢測(cè)對(duì)CLIMP-63的作用或由CLIMP-63介導(dǎo)的作用。所述檢定可適用于測(cè)試化合物的高通量篩選。舉例來(lái)說(shuō)，可使用多孔板、流體處理自動(dòng)裝置、平板讀取器、軟件、計(jì)算機(jī)等對(duì)多種測(cè)試化合物進(jìn)行平行檢定。
在本發(fā)明的檢定中，將測(cè)試化合物與CLIMP-63一起培育。檢定可使用任何形式的CLIMP-63。在某些實(shí)施例中，使用經(jīng)純化的CLIMP-63。在其它實(shí)施例中，使用部分純化或未經(jīng)純化的CLIMP-63。舉例來(lái)說(shuō)，可使用含有CLIMP-63的細(xì)胞溶解產(chǎn)物。本發(fā)明的檢定中所使用的CLIMP-63蛋白可源自任何物種。在某些實(shí)施例中，使用哺乳動(dòng)物CLIMP-63，優(yōu)選人類(lèi)CLIMP-63。CLIMP-63可從諸如已知表達(dá)CLIMP-63的細(xì)胞系的天然來(lái)源獲得，或CLIMP-63可從諸如經(jīng)處理以過(guò)度表達(dá)CLIMP-63的細(xì)菌、酵母、真菌、哺乳動(dòng)物細(xì)胞或人類(lèi)細(xì)胞的重組來(lái)源獲得。
在某些實(shí)施例中，使用表達(dá)CLIMP-63的細(xì)胞而非使用經(jīng)純化或部分純化的CLIMP-63。優(yōu)選所述細(xì)胞為當(dāng)與測(cè)試化合物一起培育時(shí)保持完整的全細(xì)胞。所述細(xì)胞可為任一類(lèi)型的細(xì)胞，包括癌細(xì)胞系、哺乳動(dòng)物細(xì)胞、人類(lèi)細(xì)胞、細(xì)菌細(xì)胞、酵母細(xì)胞等。所述細(xì)胞通?？杀磉_(dá)CLIMP-63。在某些實(shí)施例中，細(xì)胞可過(guò)度表達(dá)CLIMP-63。在某些實(shí)施例中，可使用所屬領(lǐng)域已知的任何技術(shù)改變(例如，增加或減少)細(xì)胞中CLIMP-63的表達(dá)(例如參看Sambrook等人，Molecular Cloning，第2版，Cold Spring HarborLaboratory，Plainview，N.Y.；(1989)；或Ausubel等人，Current Protocols in MolecularBiology，Current Protocols(1989)；和DNA CloningA Practical Approach，第I和第II卷(D.N.Glover編)IREL Press，Oxford，(1985)；其各自以引用的方式并入本文)。舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)用組成性表達(dá)CLIMP-63或在誘導(dǎo)(例如，加入誘導(dǎo)劑)后表達(dá)CLIMP-63的載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞系來(lái)增加CLIMP-63的表達(dá)。在其它實(shí)施例中，細(xì)胞中CLIMP-63的表達(dá)可通過(guò)siRNA敲除。本發(fā)明的檢定中可使用野生型CLIMP-63蛋白或可使用突變體形式的CLIMP-63。在某些實(shí)施例中，將CLIMP-63的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域用于檢定中。在其它實(shí)施例中，將CLIMP-63的管腔結(jié)構(gòu)域用于檢定中。在某些實(shí)施例中，可突變或缺失CLIMP-63的某些氨基酸。在其它實(shí)施例中，可將氨基酸加到野生型CLIMP-63序列中(例如，綠色熒光蛋白、聚組氨酸標(biāo)記物、抗原決定基等)。
CLIMP-63與測(cè)試化合物是在任何測(cè)試條件下接觸；然而，優(yōu)選接近生理學(xué)條件的條件。舉例來(lái)說(shuō)，使測(cè)試化合物與CLIMP-63在約30-40℃、優(yōu)選在約37℃下彼此接觸。pH值可在6.5-7.5的范圍內(nèi)，優(yōu)選為pH 7.4?？蓪⒏鞣N鹽、金屬離子、輔助因子、蛋白質(zhì)、肽、聚核苷酸等加到培育混合物中。
將CLIMP-63與測(cè)試化合物一起培育一段時(shí)間后，隨后確定測(cè)試化合物是否對(duì)CLIMP-63或表達(dá)CLIMP-63的細(xì)胞具有作用。舉例來(lái)說(shuō)，可檢定CLIMP-63蛋白的棕櫚?；?、與微管的結(jié)合、烷基化、構(gòu)型改變、磷酸化等。在某些實(shí)施例中，經(jīng)由免疫檢定、使用經(jīng)標(biāo)記棕櫚酸酯的放射性檢定、質(zhì)譜法等檢定CLIMP-63的棕櫚?；？墒褂眠@些相同技術(shù)測(cè)定CLIMP-63的磷酸化狀態(tài)。在其它實(shí)施例中，在本發(fā)明的檢定中檢定測(cè)試化合物對(duì)CLIMP-63蛋白的共價(jià)修飾。在某些實(shí)施例中，所述化合物經(jīng)放射性同位素標(biāo)記以供檢測(cè)。在其它實(shí)施例中，可經(jīng)由質(zhì)譜檢測(cè)CLIMP-63的共價(jià)修飾。還可測(cè)定(例如，通過(guò)毛細(xì)管電泳)CLIMP-63與微管的結(jié)合。測(cè)試化合物的作用也可通過(guò)測(cè)定對(duì)表達(dá)CLIMP-63的細(xì)胞的作用予以評(píng)定。舉例來(lái)說(shuō)，可測(cè)定細(xì)胞的增殖或細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。在其它實(shí)施例中，可測(cè)定細(xì)胞的另一表型，例如ER的形態(tài)、細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞尺寸、核尺寸、DNA含量等。
可使用本發(fā)明的檢定測(cè)試任一類(lèi)化合物，包括小分子、肽、蛋白質(zhì)、聚核苷酸、生物分子等。在某些實(shí)施例中，測(cè)試化合物為小分子。在某些實(shí)施例中，小分子具有小于1000g/mol的分子量。在其它實(shí)施例中，小分子具有小于500g/mol的分子量。在其它實(shí)施例中，測(cè)試化合物為肽或蛋白質(zhì)。在其它實(shí)施例中，測(cè)試化合物為聚核苷酸。在某些實(shí)施例中，測(cè)試化合物為生物分子。在其它實(shí)施例中，測(cè)試化合物不為生物分子。本發(fā)明的檢定中將測(cè)試的化合物可購(gòu)得、從天然來(lái)源獲得(即，天然產(chǎn)物)、通過(guò)半合成獲得或通過(guò)完全合成獲得。在某些實(shí)施例中，測(cè)試化合物是從小分子集合(諸如來(lái)自醫(yī)藥工業(yè)的歷史化合物集合)獲得。在某些實(shí)施例中，測(cè)試化合物是使用組合化學(xué)制備。在其它實(shí)施例中，測(cè)試化合物是通過(guò)傳統(tǒng)的逐一化學(xué)合成制備。
化合物經(jīng)鑒別為靶向CLIMP-63后，可視情況對(duì)其進(jìn)一步修飾以獲得對(duì)CLIMP-63具有較高活性和/或特異性的化合物。也可對(duì)化合物進(jìn)行修飾以獲得具有較好藥理學(xué)特性的化合物以用于向個(gè)體(例如人類(lèi))投藥。
基于靶向CLIMP-63治療增生性疾病的方法對(duì)作為阿韋艾利酰胺生物靶點(diǎn)的CLIMP-63的鑒別是CLIMP-63作為治療增生性疾病的靶點(diǎn)的重要證明。干擾CLIMP-63且尤其干擾其與微管細(xì)胞骨架的相互作用的化合物尤其可用于治療增生性疾病。增生性病癥包括(但不限于)癌癥、炎癥性疾病、移植物抗宿主疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和良性腫瘤。在某些實(shí)施例中，靶向CLIMP-63的化合物也可用于治療感染性疾病。將靶向CLIMP-63的化合物以治療有效劑量投與罹患增生性疾病的個(gè)體。在某些實(shí)施例中，所述個(gè)體罹患癌癥。在某些實(shí)施例中，所述個(gè)體罹患炎癥性疾病(例如，自體免疫疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏癥等)。在某些實(shí)施例中，所述個(gè)體罹患感染性疾病(例如，細(xì)菌感染、真菌感染、原蟲(chóng)感染等)。
將治療有效量的靶向CLIMP-63的化合物投與個(gè)體。在某些實(shí)施例中，每天投與0.01-10mg/kg化合物。在其它實(shí)施例中，每天投與0.01-5mg/kg化合物。在其它實(shí)施例中，每天投與0.01-1mg/kg化合物?？蓪⒚咳談┝糠殖稍诙男r(shí)時(shí)間內(nèi)服用的若干劑量(例如，每天2次、每天3次、每天4次或更多)?？墒褂萌缟衔乃龅乃鶎兕I(lǐng)域已知的任何途徑將化合物投與個(gè)體。在某些實(shí)施例中，所述化合物是經(jīng)口投與。在其它實(shí)施例中，所述化合物是不經(jīng)腸投與。在其它實(shí)施例中，所述化合物是經(jīng)靜脈內(nèi)投與。
本發(fā)明的這些方面和其它方面將于考慮以下實(shí)例后進(jìn)一步得到了解，所述實(shí)例打算說(shuō)明本發(fā)明的某些特定實(shí)施例而不打算限制如權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍。
實(shí)例實(shí)例1-鑒別親核基團(tuán)的可逆加成的新穎Michael受體基團(tuán)(Acceptor Group)。阿韋艾利酰胺的3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物官能團(tuán)的合成和反應(yīng)性在針對(duì)生物堿阿韋艾利酰胺(1)和斯特伐希丁B(2)的合成的研究中，已鑒別出3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物基團(tuán)為能夠與含雜原子的親核基團(tuán)形成可逆共價(jià)鍵的新穎官能團(tuán)。

已在來(lái)自各種曲霉菌屬(Aspergillus)菌株的培養(yǎng)基中單獨(dú)鑒別出阿韋艾利酰胺和斯特伐希丁B(形式上為1的二聚體)(見(jiàn)下文)。兩種化合物都展現(xiàn)出抗增生活性，并且據(jù)報(bào)導(dǎo)，1還展現(xiàn)對(duì)抗多重耐藥菌的抗菌活性(阿韋艾利酰胺的分離(a)Fenical等人Avrainvillamide，a Cytotoxic Marine Natural Product，and the Derivatives thereof；美國(guó)專利6,066,635，2000；以引用的方式并入本文；(b)Sugie等人J.Antibiot.2001，54，911.Isolation of stephacidins A and B；以引用的方式并入本文；(c)Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；以引用的方式并入本文；(d)目前提出在由1生物合成2的過(guò)程中變換形成鍵a和b的次序，這與本論文同時(shí)提出并且獨(dú)立于本論文Nussbaum，Angew.Chem.Int.編，2003，42，3068；其各自以引用的方式并入本文)。顯然，阿韋艾利酰胺為具有3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物官能團(tuán)的重要天然產(chǎn)物；因此有關(guān)合成的嘗試最初是針對(duì)引入這一基團(tuán)的可行策略的研發(fā)。已認(rèn)識(shí)到，形成在碳(結(jié)構(gòu)1中的α碳)與芳烴環(huán)之間具有C-C鍵形成的氮雜環(huán)的過(guò)程特別針對(duì)靶點(diǎn)1和2的情形。可構(gòu)想兩步驟的有機(jī)金屬偶合-還原縮合次序(流程1)(關(guān)于這一官能團(tuán)的先前合成請(qǐng)參看Colonna等人Gazz.Chim.Ital.1967，97，1569；Tosi等人Monatsh.Chem.1987，118，369；其各自以引用的方式并入本文)。
為實(shí)施所推薦的兩步驟過(guò)程，通過(guò)4，4，6，6-四甲基環(huán)己-2-烯-1-酮的碘化(Johnson等人Tetrahedron Lett.1992，33，917；Barros等人Chem.Eur J.2000，6，3991；其各自以引用的方式并入本文)來(lái)制備模型底物3(Lissel等人Liebigs Ann.Chem.1987，263；以引用的方式并入本文)(96％，流程1)。隨后3與2-硝基苯基硼酸的鈴木偶合以73％產(chǎn)率得到α-芳基化酮4(流程1)(Ishiyama等人J.Org.Chem.1995，60，7508；Wolfe等人J.Am.Chem.Soc.1999，121，9550；其各自以引用的方式并入本文中)。或者，通過(guò)在存在Pd2(dba)3和銅粉的情況下使用2-碘-硝基苯作為偶合搭配物可由3以70％產(chǎn)率形成4(Banwell等人Org.Lett.，2003，5，2497；以引用的方式并入本文)。在存在活性鋅粉的情況下實(shí)現(xiàn)4的還原縮合(Knochel等人Tetrahedron 1993，49，29；以引用的方式并入本文)，從而提供48％產(chǎn)率的3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5以及(可分離)副產(chǎn)物6(9％)和7(7％)。光譜數(shù)據(jù)支持主要產(chǎn)物為5的分配；所述分配是通過(guò)單晶X射線分析得以證實(shí)(圖1)。
流程1-1
反應(yīng)條件(a)I2(3當(dāng)量)、DMAP(0.2當(dāng)量)、CCl4-吡啶，49℃，96％。(b)Pd2(dba)3(0.05當(dāng)量)、2-硝基苯基硼酸(1當(dāng)量)、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.20當(dāng)量)、Ba(OH)2·8H2O(3.0當(dāng)量)、THF-H2O，38℃，73％。(c)2-碘硝基苯(2當(dāng)量)、Pd2(dba)3(0.025當(dāng)量)、Cu(粉末，5當(dāng)量)、DMSO，70℃，70％。(d)Zn(粉塵，2.7當(dāng)量)、1M NH4Cl(2.2當(dāng)量)、EtOH，48℃，64％。
氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)(參看下文的實(shí)驗(yàn))已確定，已形成具有預(yù)期的連接性的產(chǎn)物5，也就是說(shuō)，其中氮與羰基碳鍵結(jié)(這也以4→7展示)；但有趣的是，在形成N-羥基吲哚副產(chǎn)物6的過(guò)程中，經(jīng)證實(shí)氮與烯酮4的β-碳鍵結(jié)(潛在地5-內(nèi)-三角封閉(5-endo-trigclosure))。對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，(不穩(wěn)定)副產(chǎn)物7是在反應(yīng)條件下由5緩慢形成，然而產(chǎn)率極低(10％)且易于構(gòu)想連接4和7的路徑不涉及5。實(shí)際上，副產(chǎn)物6和7都為微量且易于以色譜方式純化5。
已發(fā)現(xiàn)，5于苯或氯仿中的溶液在防止光損傷時(shí)極為穩(wěn)定(見(jiàn)下文)，然而，5于甲醇中的溶液意外地易于發(fā)生溶劑與α，β-不飽和硝酮基團(tuán)的可逆1，5-加成(等式1)(有關(guān)親核基團(tuán)與硝酮1，3-加成的討論請(qǐng)參看Bloch，R.Chem.Rev.1998，98，1407；Lombardo，M.；Trombini，C.Synthesis 2000，6，759；其各自以引用的方式并入本文中)。23℃下，在純甲醇-d4中，5轉(zhuǎn)換成8(Nu＝OCD3)的半衰期為約5小時(shí)。5與8之間的平衡具有顯著的溫度依賴性。平衡時(shí)，8(Nu＝OCD3)比5的比率在23℃下為2∶1且在-20℃下為10∶1(7天達(dá)到)。將平衡狀態(tài)的8和5的冷(-20℃)溶液加溫會(huì)在較高溫度(23℃)下迅速再建立平衡，這一次是從產(chǎn)物側(cè)開(kāi)始(8→5)。真空移除甲醇會(huì)導(dǎo)致加合物形成的全部和完全逆轉(zhuǎn)(8→5)。已發(fā)現(xiàn)，甲醇與5的加成是由堿(NaOCH3，10mol％，平衡＜10min，23℃)和酸(CH3CCO2H，10mol％，t1/2≈1h，23℃；Cl3CCO2H，10mol％，平衡＜10min，23℃)催化。如所預(yù)期的，少量(≤10mol％)催化劑不會(huì)干擾5與8之間的平衡，然而化學(xué)計(jì)量的量的甲醇鈉則會(huì)(平衡時(shí)8∶5＝100∶1，10當(dāng)量NaOCH3)。

還發(fā)現(xiàn)，在存在堿的情況下硫醇將完全且可逆的加成到5中，但在不存在堿的情況下則不會(huì)。舉例來(lái)說(shuō)，23℃下，在存在CD2Cl2中的三乙胺-d15(0.2當(dāng)量)的情況下，4-甲氧基苯硫醇(1.2當(dāng)量)與5的加成迅速(＜15min)且定量(1H NMR分析)地得到1，5-加合物(8，Nu＝SC6H4OCH3)。在類(lèi)似條件下，進(jìn)行苯硫酚(8，Nu＝SC6H5)加成以得到9∶1的加合物比原材料比率，而在-40℃下，所述比率＞98∶2(1H NMR分析，-40℃下，k8→5＝0.25±0.15s-1M-1)(速率是通過(guò)反向轉(zhuǎn)移測(cè)定，用CIFIT程序分析Bain等人J.Magn.Reson.1996，118a，21；以引用的方式并入本文中)。任一種加成都不會(huì)受氧的存在(或不存在)顯著影響。1，5-加合物對(duì)硅膠極不穩(wěn)定，因此其無(wú)法在經(jīng)色譜純化的同時(shí)不引起完全逆轉(zhuǎn)(8→5)。
值得注意的5的其它轉(zhuǎn)化包括在甲醇中用NaBH4使其還原(8，Nu＝H，89％)和在環(huán)境光下或在直接照射(200W汞燈)后(較迅速)的其光化學(xué)重排以形成內(nèi)酰胺9(等式2，67％)(1-D NOESY實(shí)驗(yàn)確定環(huán)外雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)為所示結(jié)構(gòu))。如硝酮的光化學(xué)中經(jīng)常建議，內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化可能涉及中間物氧氮丙啶(Spence等人Chem.Rev.1970，70，231；以引用的方式并入本文中。已對(duì)類(lèi)似斷裂進(jìn)行報(bào)導(dǎo)，參看Suginome等人J.Chem.Soc，Perkin Trans.l 1991，917；Page et al.J.Org.Chem.2002，67，7787；其各自以引用的方式并入本文中)。

相比所觀察的含氧和含硫親核基團(tuán)的簡(jiǎn)單加成，截至目前所檢驗(yàn)的所有潛在的含氮親核基團(tuán)(例如，正丙胺、甲酰胺、2-吡咯烷酮、2-羥基吡啶、2-三甲基-硅烷基氧基吡咯啉)都無(wú)法在與5的反應(yīng)中產(chǎn)生可檢測(cè)水平的加合物。如果在大致5的β位存在空間位阻(參看圖1)，那么值得注意的是完全不發(fā)生任何親核加成。在所提出的使1二聚合以形成2的情況下，酰胺無(wú)法與5加成將引人關(guān)注；然而，應(yīng)注意模型系統(tǒng)與1之間的差異以防對(duì)這一結(jié)果的過(guò)度詮釋。具體說(shuō)來(lái)，對(duì)于2的X射線數(shù)據(jù)的分析表明，二級(jí)內(nèi)酰胺NH基團(tuán)與相鄰酰胺的羰基氧之間存在穩(wěn)定氫鍵；這將被與模型系統(tǒng)中甲基的排斥作用所替代。
在嘗試研究與α，β-不飽和硝酮的親核加成反應(yīng)的潛在較高一般性的過(guò)程中，已制備由N-苯基-羥胺與(E)-肉桂醛(Utzinger等人Helv.Chim.Acta 1954，37，1892；以引用的方式并入本文)和(E)-4，4-二甲基-2-戊烯醛縮合得到的硝酮并且使其經(jīng)歷導(dǎo)致與上文所述的5形成加合物的條件。然而，在任何情況下都未觀察到親核加成。已發(fā)現(xiàn)，非環(huán)狀α，β-不飽和硝酮大體上不具反應(yīng)性。這些觀察可能預(yù)示著以5→8(即非環(huán)狀α，β-不飽和硝酮中缺乏的驅(qū)動(dòng)力)形成芳香族吲哚結(jié)構(gòu)的重要性。目前，研究已鑒別出3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物基團(tuán)必須且足以充當(dāng)含氧和含硫親核基團(tuán)的新穎Michael受體基團(tuán)。
實(shí)驗(yàn) 通用實(shí)驗(yàn)程序除非另作說(shuō)明，否則所有反應(yīng)都是在配備有橡膠隔片的直火干燥(flame-dried)的單頸圓底燒瓶中于正的氬氣壓力下進(jìn)行。空氣敏感性和水分敏感性液體是通過(guò)注射器或不銹鋼套管轉(zhuǎn)移。有機(jī)溶液是在環(huán)境溫度下通過(guò)40托(torr)(室內(nèi)真空)下進(jìn)行的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。分析型薄層色譜是使用預(yù)先涂布浸漬有熒光指示劑(254nm)的0.25mm硅膠層的玻璃板進(jìn)行。使薄層色譜板在紫外光(UV)下顯象，隨后使用以下溶液中的一種進(jìn)行染色鉬酸鈰銨(CAM)、酸性對(duì)甲氧基苯甲醛(anis)或磷鉬酸(PMA)，接著在熱板上顯影。如Still等人(J.Org.Chem.1978，43，2923；以引用的方式并入本文中)所述，使用購(gòu)自Sorbent Technologies的硅膠(60埃，標(biāo)準(zhǔn)級(jí))進(jìn)行快速柱色譜。
材料商業(yè)溶劑和試劑是以原樣使用，但以下物質(zhì)例外。二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇和吡啶是通過(guò)Pangborn等人(Organometallics 1996，15，1518；以引用的方式并入本文中)的方法純化。三甲基氯硅烷是在即將使用前于760托的二氮?dú)夥障聫臍浠}蒸餾。甲醇-d4是在760托下從氫化鈣蒸餾并且在氬氣氛下于3埃的分子篩上儲(chǔ)存。
檢測(cè)方法除非另作說(shuō)明，否則質(zhì)子磁共振波譜是在23℃下于400或500MHz下記錄?；瘜W(xué)位移是以從四甲基硅烷向低磁場(chǎng)移動(dòng)的百萬(wàn)分率(ppm，δ標(biāo)度)表示并且以NMR溶劑中的殘余質(zhì)子為參考(CHCl3，δ7.26；CHD2OD，δ3.30；CHDCl2，δ5.33；(CHD2)S(O)CD3，δ2.49，(CHD2)C(O)CD3，δ2.05)。數(shù)據(jù)表示如下化學(xué)位移、多樣性(s＝單重峰，d＝兩重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝寬峰)、積分、以赫茲(Hertz)為單位的偶合常數(shù)。除非另作說(shuō)明，否則碳核磁共振波譜是在23℃下于100MHz下記錄。化學(xué)位移是以從四甲基硅烷向低磁場(chǎng)移動(dòng)的百萬(wàn)分率報(bào)導(dǎo)并且以溶劑的碳共振為參考(CDCl3，δ77.0；CHD2OD，δ49.0；CHDCl2，δ52.5；(CHD2)S(O)CD3，δ39.5)。紅外(IR)光譜是使用以聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)品為參考的Perkin-Elmer FT-IR分光計(jì)獲得。數(shù)據(jù)表示如下吸收頻率(cm-1)、吸收強(qiáng)度(vs＝極強(qiáng)，s＝強(qiáng)，m＝中等，w＝弱，br＝寬)。高分辨質(zhì)譜是在Harvard University Mass Spectrometry Facility獲得。5的X射線晶體結(jié)構(gòu)是由AndrewHaidle(Myers′laboratory，Harvard University)解釋。

2-碘-4，4，6，6-四甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(3) 注意盡管尚未確定碘化物3具光敏性，但涉及其制備、純化和處理的所有程序都是在暗處進(jìn)行。在氬氣氛下，于暗處攪拌在49℃下加熱的4，4，6，6-四甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(1.86g，12.2mmol，1eq.)、碘(9.3g，36mmol，3.0eq.)和4-(二甲胺基)吡啶(300mg，2.44mmol，0.2eq.)于四氯化碳(15mL)和吡啶(15mL)中的溶液。通過(guò)薄層色譜(14％乙酸乙酯-己烷，產(chǎn)物和原材料的Rf分別為0.42和0.32；UV，CAM)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。2小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻到22℃，且隨后用乙酸乙酯(100mL)進(jìn)行稀釋。將所得溶液用飽和硫代硫酸鈉水溶液(2×50mL)洗滌。將水層分離，合并且用二氯甲烷(2×100mL)進(jìn)行萃取。將已合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌且用硫酸鈉干燥。過(guò)濾固體后，在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)并且通過(guò)快速柱色譜(5％四氫呋喃-己烷，10cm柱)純化濃縮物以得到呈澄清油狀的2-碘-4，4，6，6-四甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(3，3.25 g，96％)，所述油狀物于靜置后凝固(熔點(diǎn)41-42℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.35(s，1H，CH)，1.84(s，2H，CH2)，1.20(s，12H，CH3)。13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ197.6，165.9，101.0，49.1，41.9，38.3，30.4，28.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2963(m)，2921(w)，2869(w)，1684(s)。C10H16IO的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值279.0251，實(shí)驗(yàn)值279.0246。

4，4，6，6-四甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4) 向250mL經(jīng)改裝的Schlenk型燒瓶中裝入2-碘-4，4，6，6-四甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(3，1.06g，3.96mmol，1eq.)、2-硝基苯基硼酸(661mg，3.95mmol，1.0eq.)、Pd2(dba)3(181mg，0.198mmol，0.05eq.)、2-(二-叔丁基膦基)-聯(lián)苯(236mg，0.791mmol，0.20eq.)和八水合氫氧化鋇(3.73g，11.8mmol，3.0eq.)。將四氫呋喃(64mL)和蒸餾水(13mL)依次加到燒瓶中，并且將所得的紅色不均勻混合物加熱到38℃。通過(guò)薄層色譜(20％乙酸乙酯-己烷，產(chǎn)物和原材料的Rf分別為0.37和0.61；UV，CAM)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。1.5小時(shí)后，使反應(yīng)冷卻到23℃，隨后通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(30mL)中止反應(yīng)。將各層分離，且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。將已合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌且隨后用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并濃縮經(jīng)干燥的有機(jī)層得到褐色油狀物，通過(guò)快速柱色譜(10％乙酸乙酯-己烷)進(jìn)行純化以得到呈白色固體狀的4，4，6，6-四甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4，755mg，70％)?？赏ㄟ^(guò)從熱的10％乙酸乙酯-己烷溶液再結(jié)晶來(lái)對(duì)4，4，6，6-四甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4)進(jìn)行進(jìn)一步純化(白色晶體，熔點(diǎn)101-102℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.98(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz，ArH)，7.57(dt，1H，J＝7.6，1.6Hz，ArH)，7.44(dt，1H，J＝7.2，1.6Hz，ArH)，7.24(dd，1H，J＝7.6，1.6 Hz，ArH)，6.62(s，1H，CH)，1.89(s，2H，CH2)，1.30(s，6H，CH3)，1.25(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 201.4，154.5，149.1，135.0，133.3，132.7，132.5，128.9，124.3，49.3，41.4，33.3，30.1，27.4。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2921(w)，1679(s，C＝O)，1527(s，NO2)，1348(s，NO2)。C16H20NO3的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值274.1443，實(shí)驗(yàn)值274.1432。

4，4，6，6-四甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4)的還原縮合將鋅粉(133.1mg，2.036mmol)和1，2-二溴乙烷(11.7μL，0.135mmol，以鋅計(jì)0.067eq.)于四氫呋喃(2mL)中的混合物加熱到劇烈沸騰(70℃)，隨后使其冷卻到室溫(22℃)。再重復(fù)這一過(guò)程3次后，注入三甲基氯硅烷(10.3μL，0.0814mmol，以鋅計(jì)0.04eq.)并且在22℃下攪拌所得灰色懸浮液10分鐘。向單獨(dú)的10mL燒瓶中依次裝入4，4，6，6-四甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4，113mg，0.414mmol，1eq.)、無(wú)水乙醇(4mL)和氯化銨水溶液(1.0M，911μL，0.911mmol，2.2eq.)。在油浴中將所得黃色溶液加熱到48℃。使用套管以20-30分鐘的間隔將鋅懸浮液逐份轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器(每次加入約200μL)中。加入鋅粉后，溶液變成石灰綠色。通過(guò)薄層色譜(30％乙酸乙酯-己烷，3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5、N-羥基吲哚6、4，4，6，6-四甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4)和吲哚7的Rf分別為0.11、0.27、0.43和0.60；UV，CAM)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。2.25小時(shí)后，使反應(yīng)容器冷卻到22℃，且隨后用乙酸乙酯(10mL)進(jìn)行稀釋。使反應(yīng)溶液濾過(guò)Celite塞，同時(shí)用乙酸乙酯洗脫。將濾液用鹽水(1mL)洗滌，隨后用硫酸鈉進(jìn)行干燥。在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)得到黃色油狀物，通過(guò)快速柱色譜(最初為100％二氯甲烷，逐漸變?yōu)?5％乙酸乙酯-二氯甲烷)純化以分別得到3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5(48.3mg，48％，熔點(diǎn)173-174℃)、N-羥基吲哚6(9.6mg，9％，澄清油狀物)和吲哚7(8.4mg，7.5％，澄清油狀物)。通過(guò)對(duì)來(lái)自反應(yīng)燒瓶的殘余鋅稱重，測(cè)定到已消耗2.7當(dāng)量鋅。亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5的顏色由亮黃色變?yōu)闇\褐色，在所有情況中其都是以半結(jié)晶固體的形式分離。將5溶解于極少量溫的乙酸乙酯中隨后逐漸冷卻到23℃以得到適用于X射線分析(參看下文的ORTEP；以CIF文檔形式提交)的淺褐色晶體。
3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物51H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.73(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.46(td，1H，J＝8.0，1.0Hz，ArH)，7.39(dt，1H，J＝7.5，1.0Hz，ArH)，6.74(s，1H，CH)，1.76(s，2H，CH2)，1.61(s，6H，CH3)，1.28(s，6H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ146.6，145.3，141.8，128.8，128.1，127.9，125.2，119.5，113.8，52.2，35.7，33.0，31.0，26.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(s)，2912(s)，1702(m)，1456(s)，1251(m)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值242.1545，實(shí)驗(yàn)值242.1544。

N-羥基吲哚61H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.12(dt，1H，J＝9.5，1.0Hz，ArH)，7.43(dt，1H，J＝10.0，1.0Hz，ArH)，7.26(td，1H，J＝9.5，1.5Hz，ArH)，7.20(td，1H，J＝9.25，1.5Hz，ArH)，2.02(s，2H，CH2)，1.63(s，6H，CH3)，1.26(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD3OD)，δ200.5，152.9，135.9，123.1，122.5，121.5，120.9，108.3，103.9，53.0，42.2，32.4，27.8，26.8。IR(NaCl，薄膜)，cm-13128(m)，2964(m)，2923(m)，1605(s)，1476(s)，1451(vs)，1317(m)。C16H20NO2的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值258.1494，實(shí)驗(yàn)值258.1504。
吲哚71H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.86(br，1H，NH)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.12(m，2H，2(ArH))，4.17(s，1H，OCH)，3.66(m，2H，OCH2)，2.10(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.39(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.35(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3)，1.16(m，6H，OCH2CH3，CH3)，0.93(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ142.6，136.2，128.6，121.3，119.7，118.8，110.8，110.3，78.1，65.5，47.4，36.9，33.2，31.5，30.0，27.7，27.4，15.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-13405(m)，3312(w)，1953(vs)，2861(m)，1456(s)。C18H20NO的HRMS(CI)m/z[M-C2H5O]+計(jì)算值226.1595，實(shí)驗(yàn)值226.1593。

3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5與甲醇-d4的反應(yīng)在23C下制備3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5(0.01M)于甲醇-d4中的溶液并且通過(guò)1H NMR光譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。23℃下歷經(jīng)11.5小時(shí)后，5和8-OCD3的相對(duì)量未改變(比率5∶8≈1∶2)。50小時(shí)后，記錄下文所報(bào)導(dǎo)的光譜。
1H NMR(500MHz，CD3OD，*表示8-OCD3)，δ7.81(d，1H，J＝8Hz，ArH)，7.66(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.55(m，1H+1H*，ArH，ArH*)，7.50(t，1H，J＝7Hz，ArH)，7.35(d，1H*，J＝8Hz，ArH*)，7.25(s，1H，CH)，7.12(t，1H*，J＝8Hz，ArH*)，7.03(t，1H*，J-7Hz，ArH*)，4.12(s，1H*，OH*)，2.09(d，1H*，J＝13.5Hz，CH*)，1.84(s，2H，CH2)，1.62(s，6H，CH3)，1.51(s，3H*，CH3*)，1.48(s，3H*，CH3*)，1.38(d，1H*，J＝14.5Hz，CH2*)，1.33(s，6H，CH3)，1.15(s，3H*，CH3*)，0.97(s，3H*，CH3*)。13C NMR(100MHz，CD3OD，*表示11)，δ148.4，147.0，145.7，139.8*，134.9*，128.8，128.3，127.3，125.0，123.6*，121.4*，120.7*，120.1，119.0*，117.7*，112.9，107.6*，103.9*，80.0*，51.4，36.4*，35.5，33.0，32.0*，30.3*，29.6，28.8*，26.9*，26.4*，25.2(未觀察到OCD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-12912(m)，1702(w)，1451(m)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M-CD4O2+H]+計(jì)算值242.1545，實(shí)驗(yàn)值242.1548。

3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5與苯硫酚的反應(yīng)將3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5(4.95mg，0.0205mmol，1.0eq.)、三乙基-d15-胺(1μL，0.007mmol，0.36 eq.)和苯硫酚(2.4μL，0.024mmol，1.15eq.)依次加到二氯甲烷-d2(0.8mL)中。用1H NMR光譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)(23℃下5∶8≈1∶9，-40℃下5∶8≤2∶98)。
1H NMR(500MHz，CD2Cl2，-20℃)，δ7.54(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.50(d，2H，J＝7.5Hz，SPh)，7.30(t，2H，J＝7.5Hz，SPh)，7.23(m，2H，ArH，SPh)，7.10(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.02(t，1H，J＝7Hz，ArH)，4.50(s，1H，SCH)，2.12(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.44(s，3H，CH2)，1.37(s，3H，CH3)，1.34(d，1H，J＝14.5Hz，CH3)，1.07(s，6H，CH3)。13CNMR(100MHz，CD2Cl2，-35℃)δ139.4，138.8，134.4，131.3，128.7，126.1，121.1，120.5，118.1，117.7，107.7，102.8，54.4，48.6，37.8，31.7，30.8，29.8，27.9，26.7。IR(NaCl，薄膜)，cm-12943(s)1574(m)，1466(s)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M-C6H5S]+計(jì)算值242.1545，實(shí)驗(yàn)值242.1547。

3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5與對(duì)甲氧基苯硫醇的反應(yīng)23℃下，將4-甲氧基苯硫醇(6.2μL，0.050mmol，1.0eq.)加到3-亞烷基-3H-引哚1-氧化物5(12.0mg，0.0497mmol，1eq.)和三乙基-d15-胺(1.4μL，0.010mmol，0.20 eq.)于CD2Cl2(0.75mL)中的溶液中。攪拌5分鐘后，經(jīng)由套管將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到NMR管中并且獲得下文所報(bào)導(dǎo)的光譜。
1H NMR(500MHz，CD2Cl2)，δ 7.47(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz，SArH)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，ArH)，6.76(d，2H，J＝9.0Hz，SArH)，4.27(s，1H，SCH)，3.78(s，3H，OCH3)，2.11(d，1H，J＝14Hz，CH2)，1.49(s，3H，CH3)，1.33(m，4H，CH3，CH2)，1.20(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ158.8，139.4，135.3，134.6，131.9，128.1，120.9，118.6，117.9，114.5，114.0，107.7，56.0，55.2，48.8，37.7，31.7，30.8，30.1，28.3，26.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3302(w)，2953(m)，1584(m)，1487(s)，1241(vs)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M-C7H7-OS]+計(jì)算值242.1545，實(shí)驗(yàn)值242.1541。

用硼氫化鈉還原3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物50℃下，將硼氫化鈉(48.5mg，1.28mmol，15.0eq.)加到3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5(20.6mg，0.0855mmol，1eq.)于甲醇(1.7mL)中的溶液中。10分鐘后，使反應(yīng)混合物溫至室溫，隨后攪拌60分鐘。通過(guò)薄層色譜(30％乙酸乙酯-己烷，3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5、產(chǎn)物8-H的Rf分別為0.25和0.49；UV，CAM)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(2mL)中止過(guò)量硼氫化物的反應(yīng)，隨后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(6mL)和蒸餾水(1mL)稀釋。將水層用三份每份4mL的乙酸乙酯萃取。將已合并的有機(jī)萃取物用鹽水(1mL)洗滌且用硫酸鈉干燥。濃縮后，快速柱色譜(10％乙酸乙酯-己烷)得到呈澄清油狀的8-H(18.4mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ7.33(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.05(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，6.92(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，2.45(s，2H，CH2)，1.63(s，2H，CH2)，1.47(s，6H，CH3)，1.07(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD3OD)，δ138.3，135.6，123.1，120.5，118.2，117.3，107.4，103.3，54.2，35.4，32.1，31.5，29.1，28.7。IR(NaCl，薄膜)，cm-13394(s)，2953(vs)，2892(s)，1456(m)。C16H22NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值244.1701，實(shí)驗(yàn)值244.1698。

3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5的光化學(xué)異構(gòu)化將100mL Pyrex梨形燒瓶中的3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5(30.1mg，0.125mmol，1eq.)于無(wú)水乙醇(50mL)中的溶液安置到1cm汞燈(Ace Glass，200W)下并照射15m。通過(guò)薄層色譜(30％乙酸乙酯-己烷，3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5和內(nèi)酰胺9的Rf分別為0.21和0.41；UV，CAM)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將產(chǎn)物通過(guò)濃縮且隨后快速柱色譜(20％乙酸乙酯-己烷)分離，提供呈綠色固體狀的內(nèi)酰胺9(20.2mg，67％)(熔點(diǎn)124-126℃)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)，δ9.33(br，1H，NH)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.26(s，1H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，6.94(t，1H J＝7.5Hz，ArH)，6.85(d，1H，J＝8Hz，ArH)，5.59(s，1H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，1.63(s，3H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，1.56(s，3H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，1.49(s，6H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ165.7，151.6，138.9，134.4，128.8，127.3，125.0，124.1，120.4，117.9，108.3，36.3，28.1，24.9，19.5。IR(NaCl，薄膜)，cm-13195(w)，2960(w)，1700(vs)，1469(m)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值242.1545，實(shí)驗(yàn)值242.1543。
制備經(jīng)同位素標(biāo)記的衍生物
4，4，6-三甲基環(huán)己-2-烯-1-酮-78℃下，將4，4-二甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(5.00g，40.3mmol，1eq.)于四氫呋喃(130mL)中的溶液加到LHMDS(1M四氫呋喃溶液，58.4mL，58.4mmol，1.45eq.)于四氫呋喃(60mL)中的溶液中。攪拌1小時(shí)后，將碘甲烷(5.02mL，80.6mmol，2.0eq.)逐滴加到燒瓶中。立即移除冷卻浴并且使反應(yīng)混合物溫到室溫(23C)。攪拌11小時(shí)后，將飽和氯化銨水溶液(50mL)和蒸餾水(10mL)加到燒瓶中。將各層分離，且用三份每份50mL的乙醚萃取水層。將已合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌一次且用硫酸鈉干燥(15min)。過(guò)濾后，在真空中將揮發(fā)性物質(zhì)移除，留下褐色殘余物，在22托下對(duì)其進(jìn)行蒸餾以得到呈澄清油狀的4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(10，3.93g，72％)，沸點(diǎn)82-86℃(Torri，J.；Azzaro，M.Bull.Soc.Chem.Fr.1978，283；以引用的方式并入本文中)。

6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(11)-78℃下，將正丁基鋰溶液(2.57M四氫呋喃溶液，7.39mL，19.0mmol，1.20eq.)加到六甲基二硅氮烷(4.28mL，19.0mmol，1.20eq.)于四氫呋喃(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，隨后將其加溫到0℃。在0℃下再攪拌10分鐘后，將溶液冷卻到-78℃，并且經(jīng)由套管經(jīng)5分鐘將四氫呋喃(50mL)中的4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(2.15g，15.8mmol，1eq.)轉(zhuǎn)移到燒瓶中。在-78℃下攪拌澄清溶液1小時(shí)，且隨后將碘甲烷-d3(5.0g，35.2mmol，2.2eq.)注入燒瓶中。使反應(yīng)溫至室溫(23℃)，且隨后再攪拌12小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液(25mL)并且用三份每份50mL的乙醚萃取所得兩相混合物。將已合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌一次，隨后用硫酸鈉進(jìn)行干燥。過(guò)濾后，在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)且在10托下蒸餾褐色油狀殘余物以得到呈澄清油狀的6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(11，2.00g，82％)，沸點(diǎn)＝73℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.56(d，1H，J＝10Hz，CH)，5.75(d，1H，J＝10Hz，CH)，1.77(s，2H，CH2)，1.78(s，6H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ205.1，157.6，125.2，49.4，41.1，33.4，30.7，27.5(未觀察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(m)，1671(s)。C10H13D3O的HRMS(EI)m/z[M]+計(jì)算值155.1386，實(shí)驗(yàn)值155.1384。

2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(3-d3)向6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(11，501mg，3.23mmol，1eq.)于吡啶(4mL)和四氯化碳(4mL)中的溶液中加入碘(2.46g，9.69mmol，3.0eq.)和4-(二甲胺基)吡啶(78.9mg，0.646mmol，0.2eq.)。將褐色溶液加熱到49℃歷時(shí)2小時(shí)。通過(guò)薄層色譜(20％乙酸乙酯-己烷，2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮、6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮的Rf分別為0.47、0.37；UV，ANIS)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使燒瓶冷卻到室溫后，將溶液用二氯甲烷(50mL)稀釋且依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液(2×25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。用二氯甲烷(2×50mL)萃取已合并的水層。將已合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾且濃縮以得到紅色油狀物。于短(12cm)柱上進(jìn)行快速柱色譜(5％四氫呋喃-己烷)以得到呈澄清油狀的2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(3-d3，846mg，93％)，其在靜置后凝固(熔點(diǎn)39-40℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.35(s，1H，CH)，1.83(s，2H，CH2)，1.21(s，9H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ197.6，165.9，101.1，48.9，41.7，38.3，30.4，28.0(未觀察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2964(m)，1687(s)。C10H12D3IO的HRMS(EI)m/z[M]+計(jì)算值281.0353，實(shí)驗(yàn)值281.0346。

6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4-d3)向100mL Schlenk型燒瓶中裝入2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮(3-d3，720mg，2.56mmol，1eq.)、2-(硝基苯基)硼酸(565mg，3.38mmol，1.3eq.)、Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol，0.05eq.)、2-(二-叔丁基膦基)-聯(lián)苯(157mg，0.512mmol，0.2eq.)、八水合氫氧化鋇(2.42g，7.68mmol，3.0eq.)、四氫呋喃(40mL)和蒸餾水(7.5mL)。將溶液加熱到35℃歷時(shí)5小時(shí)，隨后使其冷卻到室溫。將飽和氯化銨水溶液(15mL)緩慢加到燒瓶中。隨后將溶液用四份每份30mL的乙酸乙酯萃取。將已合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌一次，隨后用硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾并濃縮。快速柱色譜(6％四氫呋喃-己烷)得到6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4-d3，660mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ9.00(dd，1H，J＝8，1.2Hz，ArH)，7.58(td，1H，J＝7.6，1.2Hz，ArH)，7.46(td，1H，J＝7.6，1.2Hz，ArH)，7.24(dd，obs.，1H，J＝7.6，1.2Hz，ArH)，6.62(s，1H，CH)，1.90(s，2H，CH2)，1.30(s，6H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ201.6，154.5，149.0，135.0，133.3，132.8，132.5，128.9，124.4，49.3，41.2，33.5，30.9，27.3(未觀察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(w)，1692(s)，1523(vs)，1348(s)。C16H17D3NO3的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值277.1631，實(shí)驗(yàn)值277.1627。

6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4-d3)的還原縮合將鋅粉(62.0mg，0.949mmol，2.7eq.)和1，2-二溴乙烷(6μL，0.06mmol，以鋅計(jì)0.067eq.)于四氫呋喃(2mL)中的懸浮液加熱到劇烈沸騰(70℃)，隨后使其冷卻到室溫(23℃)。再重復(fù)所述過(guò)程3次后，注入三甲基氯硅烷(5μL，0.04mmol，以鋅計(jì)0.05eq.)并且在23℃下用力攪拌灰色懸浮液10分鐘。向單獨(dú)的25mL燒瓶中依次裝入6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(鄰硝基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮(4-d3，149.0mg，0.542mmol，1eq.)、無(wú)水乙醇(5.4mL)和氯化銨水溶液(1M，1.19mL，1.19mmol，2.2eq.)。在油浴中將所得黃色溶液加熱到50℃。使用套管將鋅懸浮液逐滴轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。4小時(shí)后，使反應(yīng)容器冷卻到23℃并且加入乙酸乙酯(18mL)。使溶液濾過(guò)Celite塞并且在真空中濃縮濾液以得到黃色油狀物，通過(guò)快速柱色譜(最初為6％乙酸乙酯-己烷，逐漸變?yōu)?0％乙酸乙酯-己烷)加以純化以分別得到三氘化3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5-d3(43.7mg，33％，褐色固體)、三氘化N-羥基吲哚6-d3(15.6mg，11％，澄清油狀物)和三氘化吲哚7-d3(11.1mg，7％，澄清油狀物，不可分離的非對(duì)映異構(gòu)體混合物)。
3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物5-d31H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.66(d，1H，J＝8Hz，ArH)，7.63(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.47(t，1H，J＝7Hz，ArH)，7.42(t，1H，J＝8Hz，ArH)，6.78(s，1H，CH)，1.76(s，2H，CH2)，1.58(s，3H，H3CCCD3)，1.28(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ146.7，144.7，141.5，128.6，128.0，127.8，125.5，119.5，113.4，52.1，35.5，32.6，30.7，25.7(未觀察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3326(m)，2945(s)，2917(s)，1639(w)，1453(m)，1315(m)。C16H17D3NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值245.1725，實(shí)驗(yàn)值245.1732。
使用HMBC實(shí)驗(yàn)確定三氘甲基的位置(參看下文)。展示臨界HMBC偶合。

N-羥基吲哚6-d31H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.7(br，1H，OH)，8.06(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.24(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.17(t，1H，J＝7Hz，ArH)，1.95(s，2H，CH2)，1.55(s，6H，CH3)，1.15(s，3H，H3CCCD3)。13C NMR(100MHz，d6-DMSO)，δ198.2，152.1，135.7，123.4，122.8，121.4，121.2，109.5，103.8，52.9，42.2，32.7，29.1，27.8(未觀察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2933(m)，1605(s)，1405(s)。C16H17D3NO2的HRMS(CI)m/z[M+H]+計(jì)算值261.1679，實(shí)驗(yàn)值261.1680。
使用HMBC實(shí)驗(yàn)確定三氘甲基的位置(參看下文)。已展示臨界HMBC偶合。

吲哚7-d31H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.02(br，1H，NH)，7.59(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.12(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.08(t，1H，J＝7.5Hz)，4.17(s，1H，OCH)，3.66(m，2H，OCH2CH3)，2.07(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.41(d，1H，J＝14Hz，CH2)，1.35(s，1.5H，H3CCCD3)，1.34(s，1.5H，H3CCCD3)，1.15(m，6H，OCH2CH3，CH3)，0.94(s，3H，CH3)。13C(使用HSQC和HMBC實(shí)驗(yàn)間接檢測(cè)，CDCl3)142.4，136.0，128.4，121.0，119.4，118.5，110.6，110.2，78.0，65.6，47.0，36.5，32.6，31.0，29.6，27.4，27.0，15.6(未觀察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-13341(m)，3319(m)，2951(s)，1462(s)。C16H22D3NO的HRMS(EI)m/z[M]+計(jì)算值274.2121，實(shí)驗(yàn)值274.2121。
使用HMBC實(shí)驗(yàn)確定三氘甲基的位置(參看下文)。已展示臨界HMBC偶合。

非環(huán)狀硝酮的制備
α-(反-3，3-二甲基-1-丁烯基)-N-苯基硝酮23℃下，向(E)-4，4-二甲基-2-戊烯醛(Lau等人J.Org.Chem.1978，43，1595；以引用的方式并入本文)(42.3mg，0.381mmol，1eq.)于乙醇(0.10mL，無(wú)水)中的溶液中一次性加入N-苯基-羥胺(Bordwell等人J.Am.Chem.Soc.1996，118，8777；以引用的方式并入本文)(41.6mg，0.381mmol，1.0eq.)。23℃下于暗處攪拌所得黃色溶液。通過(guò)薄層色譜(20％乙酸乙酯-己烷，α-(反-3，3-二甲基-1-丁烯基)-N-苯基硝酮、N-苯基-羥胺和(E)-4，4-二甲基-2-戊烯醛的Rf分別為0.13、0.21和0.67)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。55分鐘后，將溶液用二氯甲烷(10mL)稀釋且在不濃縮的情況下，將其裝載于硅膠柱上，并且通過(guò)快速柱色譜(65％乙醚-己烷)純化以得到α-(反-3，3-二甲基-1-丁烯基)-N-苯基硝酮(49.1mg，63％，澄清油狀物)。當(dāng)避光時(shí)，已發(fā)現(xiàn)硝酮于二氯甲烷-d2中的37mM溶液在23℃下穩(wěn)定至少7小時(shí)；然而，濃縮至干后，硝酮在2小時(shí)內(nèi)分解(1H NMR分析)。
1H NMR(600MHz，CD2Cl2)，δ7.70(m，2H，Ph)，7.62(dd，1H，J＝9.0，1.2Hz，PhN(O)CHCHCHC(CH3)3)，7.46(m，3H，Ph)，6.83(dd，1H，J＝17，9.6Hz，PhN(O)CHCHCHC(CH3)3)，6.44(dd，1H，J＝16.2，1.2Hz，PhN(O)CHCHCHC(CH3)3)，1.13(s，9H，C(CH3)3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ155.6，147.8，136.6，129.9，129.2，121.6，117.3，34.7，29.0。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(s)，2861(m)，1533(m)，1379(m)。C13H18NO的HRMS(ESI)m/z[M+H]+計(jì)算值204.1388，實(shí)驗(yàn)值204.1381。

α-(反-2-苯基-乙烯基)-N-苯基硝酮根據(jù)文獻(xiàn)程序(Utzinger等人Helv.Chim.Acta1954，37，1892；以引用的方式并入本文)，將N-苯基-羥胺(188.7mg，1.7mmol，1.0eq.)加到(E)-肉桂醛(218μL，1.73mmol，1eq.)于乙醇(1.5mL，無(wú)水)中的溶液中。23℃下，在暗處將亮黃色溶液攪拌9小時(shí)，且隨后在冰浴中將其冷卻。過(guò)濾經(jīng)冷卻的不均勻溶液且用己烷(10mL)洗滌濾餅一次。在真空中干燥濾餅整夜，得到α-(反-2-苯基-乙烯基)-N-苯基硝酮(293mg，76％，黃色固體)，熔點(diǎn)＝150-152℃(文獻(xiàn)值150-151℃)。
1H NMR數(shù)據(jù)與先前所報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)例2-阿韋艾利酰胺的合成目前，復(fù)合生物堿斯特伐希丁B(1)是通過(guò)多步驟過(guò)程從真菌培養(yǎng)物中分離(Qian-Cutrone等人Stephacidin Antitumor Antibiotics.美國(guó)專利6,291,461，2001；Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；其各自以引用的方式并入本文；有關(guān)來(lái)自真菌的異戊烯化吲哚生物堿的綜述，參看Williams，R.M.；Cox，R.J.Ace.Chem.Res.2003，36，127；Stocking，E.M.；Williams，R.M.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2003，42，3078；其各自以引用的方式并入本文中)。已認(rèn)識(shí)到1可能是由2的二聚合形成。已提出，推定的二聚合反應(yīng)的機(jī)制涉及2質(zhì)子化，隨后經(jīng)由陽(yáng)離子中間物以b和a的次序形成鍵b和a(參看結(jié)構(gòu)1)(Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；以引用的方式并入本文中)。

結(jié)構(gòu)2以前在專利文獻(xiàn)中是作為抗增生真菌分離物“阿韋艾利酰胺”出現(xiàn)(其中將其描述為ent-2；未對(duì)相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)配置進(jìn)行論述)(Fenical等人″Avrainvillamide，a Cytotoxic Marine Natural Product，and Derivatives thereof″美國(guó)專利6,066,635，2000；以引用的方式并入本文)且后來(lái)Sugie和同事將其描述為“CJ-17,665”，即來(lái)自不同真菌菌株的分離物(未對(duì)相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)作出定義)(Sugie等人J.Antibiot.2001，54，911；以引用的方式并入本文)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，斯特伐希丁B和阿韋艾利酰胺都抑制所培養(yǎng)的人類(lèi)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)(IC50值為約50-100nM)，但就我們所了解，尚未對(duì)這些化合物進(jìn)行并列比較。先前已對(duì)合成結(jié)構(gòu)2內(nèi)以紅色表示的亞結(jié)構(gòu)的方法進(jìn)行描述并且發(fā)現(xiàn)所合成的模型化合物內(nèi)的不飽和硝酮(3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物)官能團(tuán)易于經(jīng)歷含氧和含硫親核基團(tuán)與β經(jīng)標(biāo)記碳的可逆加成，這表明推定的2形成1的二聚合反應(yīng)可能是由與β碳(Myers，A.G.；Herzon，S.B.J.Am.Chem.Soc.2003，125，12080；以引用的方式并入本文)(還參看Nussbaum，F(xiàn).Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2003，42，3068；以引用的方式并入本文)而非與如最初提出的α碳(Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；以引用的方式并入本文)形成鍵開(kāi)始。在本文中對(duì)結(jié)構(gòu)2(左旋，見(jiàn)下文)的對(duì)映選擇性合成進(jìn)行描述且觀察到，在存在三乙胺的情況下，(-)-2經(jīng)歷自發(fā)二聚合從而形成(+)-斯特伐希丁B(1)(關(guān)于結(jié)構(gòu)與2相關(guān)的生物堿的合成，參看(a)(-)-布雷伐酰胺B((-)-Brevianamide B)Williams等人J.Am.Chem.Soc.1990，112，808。(b)(+)-帕拉奎酰胺B((+)-Paraherquamide B)Cushing等人J.Am.Chem.Soc.1996，118，557。(c)(±)-VM55599Stocking等人J.Am.Chem.Soc.2000，122，1675。(d)(-)-VM55599Sanz-Cervera，J.F.；Williams，R.M.J.Am.Chem.Soc.2002，124，2556。(e)帕拉奎酰胺AWilliams等人J.Am.Chem.Soc.2003，125，12172。(f)斯特伐希丁ABaran等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2004，44，606；其各自以引用的方式并入本文)。
我們合成2和斯特伐希丁B(1)的途徑是從已知的非手性環(huán)己酮衍生物3開(kāi)始(Nelson等人Tetrahedron 1991，47，3259，以引用的方式并入本文)，在小規(guī)模反應(yīng)中通過(guò)鈀介導(dǎo)的氧化反應(yīng)將3經(jīng)其三甲基硅烷基烯醇醚轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的α，β-不飽和酮(產(chǎn)率98％，1.3g規(guī)模，流程1)(Ito等人J.Org.Chem.1978，43，1011；以引用的方式并入本文中)。在較大規(guī)模制備中，在存在4-甲氧基吡啶N-氧化物的情況下用2-碘氧基苯甲酸將3直接氧化(產(chǎn)率70％，10.4g規(guī)模)(Nicolaou等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2002，41，993；以引用的方式并入本文中)。由任一方法產(chǎn)生的α，β-不飽和酮的對(duì)映選擇性還原是使用Corey-Bakshi-Shibata(CBS)催化方案達(dá)成(Corey等人J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551；Corey，E.J.；Helal，C.J.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，1986；其各自以引用的方式并入本文中)。
流程2-1
隨后CBS還原步驟中引入的單一立體中心的立體化學(xué)傳到斯特伐希丁B(1)內(nèi)所有其它立體中心。由于1和2的手性都未可知，故隨機(jī)選擇(S)-CBS催化劑來(lái)說(shuō)明斯特伐希丁B(1)的對(duì)映選擇性途徑，從而以大于95％ee(產(chǎn)率96％)形成(R)-烯丙醇4(4的絕對(duì)立體化學(xué)是通過(guò)經(jīng)修改的Mosher方法測(cè)定且與關(guān)于噁唑硼烷還原建立的過(guò)渡態(tài)模型相符。(a)Dale等人J.Am.Chem.Soc.1973，95，512；Ohtani等人J.Am.Chem.Soc.1991，113，4092；其各自以引用的方式并入本文中)。隨后形成硅烷基醚并水解縮酮以得到α，β-不飽和酮5(產(chǎn)率98％，兩步驟)。
在關(guān)鍵的碳碳鍵形成反應(yīng)中，用六甲基二硅基氨基鉀(KHMDS)使酮5去質(zhì)子化并且用新穎親電試劑6[由N-(叔丁氧羰基)-2，3-二氫吡咯通過(guò)涉及α-鋰化(Tae等人Can.J.Chem.2000，78，689；以引用的方式并入本文中)、甲?；?、還原(硼氫化物)和異丙基磺?；某绦蚝铣蒥捕獲所得烯醇化物，得到單一非對(duì)映異構(gòu)體形式的反式-偶合產(chǎn)物7(70％，4.4g規(guī)模)。在烷基化反應(yīng)中使用與6對(duì)應(yīng)的甲烷磺酸酯以較低產(chǎn)率(50％)得到7，所述較低產(chǎn)率可能是由甲烷磺酸酯基的競(jìng)爭(zhēng)性質(zhì)子轉(zhuǎn)移引起。在另一關(guān)鍵轉(zhuǎn)化中，已發(fā)現(xiàn)，烷基化產(chǎn)物7僅在溶劑六氟異丙醇(HFIPA，0℃，4天)中經(jīng)歷氰化氫的Strecker樣加成，從而形成N-Boc氨基腈8(65％)和16％非對(duì)映異構(gòu)體氨基腈(未展示，純的非對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)率，通過(guò)快速柱色譜分離)。已知Strecker樣加成對(duì)N-Boc烯胺底物(諸如7)并無(wú)特別優(yōu)先。為建立合成斯特伐希丁B所需的立體關(guān)系，通過(guò)用KHMDS去質(zhì)子化隨后用特戊酸中止所得烯醇化物的反應(yīng)而將酮8的α碳差向異構(gòu)化(88％，487mg規(guī)模)。隨后，將Ghaffar和Parkins的鉑催化劑9(Ghaffar等人TetrahedronLett.1995，36，8657。(b)Ghaffar等人J.Mol.Catal.A2000，160，249，其各自以引用的方式并入本文中)用于將差向異構(gòu)化產(chǎn)物的腈基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的伯酰胺(10，85％)。后一轉(zhuǎn)化是在基本中性的條件下進(jìn)行；其在復(fù)雜底物內(nèi)的成功進(jìn)行表明，所述方法對(duì)于擴(kuò)展到其它由Strecker得到的加成產(chǎn)物的水解(通常在極端pH值下進(jìn)行)極具價(jià)值(Schaefew，F(xiàn).C.In The Chemistry of the Cyano Group；Rappoport，Z.編；The Chemistry of FunctionalGroups；Wiley and SonsNewYork，1970；第239頁(yè)；以引用的方式并入本文中)。用苯硫酚和三乙胺處理伯酰胺10可導(dǎo)致苯硫酚的共軛加成以及環(huán)狀縮胺的形成，從而得到三環(huán)產(chǎn)物11(95％)。當(dāng)將對(duì)甲氧基苯硫酚用作親核試劑時(shí)，發(fā)生嚴(yán)格類(lèi)似的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，從而得到結(jié)晶產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)(包括所有相對(duì)立體化學(xué)配置)可通過(guò)X射線分析解釋(參看下文的實(shí)驗(yàn))。在存在三氟甲磺酸三甲基硅烷酯和2，6-二甲基吡啶的情況下，環(huán)狀縮胺11的脫水伴隨有N-Boc保護(hù)基的裂解、以1-甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-羰基氯(即由Jackson和Walton研發(fā)的酰基前體(Jackson等人Chem.Commun.2000，2327；Bella等人Org.Biomol.Chem.2004，2，421；其各自以引用的方式并入本文中))釋放的吡咯烷基氨基團(tuán)的酰基化，隨后形成酰胺13(產(chǎn)率90％，兩步驟)。在119℃下，將嚴(yán)格脫氧的13和過(guò)氧化苯甲酸叔戊酯于作為溶劑的叔丁基苯中的溶液加熱，得到四環(huán)產(chǎn)物14形式的斯特伐希丁B的橋接二酮哌嗪核(產(chǎn)率62％，144mg規(guī)模)。據(jù)悉，這一關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化反應(yīng)(13→14)涉及如基于先例所預(yù)期的氨?；虚g物的形成(Jackson等人Chem.Commun.2000，2327；Bella等人Org.Biomol.Chem.2004，2，421，其各自以引用的方式并入本文中)，隨后為較不可預(yù)測(cè)的事件，即所述氨?；鶎?duì)烯酰胺C-C雙鍵中較多取代的碳的攻擊和苯硫基的排出。使用氰化物作為最后(橋接)碳原子的來(lái)源并且使用諸如10、11的中間物或其衍生物作為原材料來(lái)制備14的所有嘗試都是不可行的。
隨著四環(huán)產(chǎn)物14的有效合成程序的發(fā)展，完善2和1的合成都是簡(jiǎn)單易行的。首先，以三步驟程序?qū)?4轉(zhuǎn)化成α-碘烯酮15(產(chǎn)率72％，流程2-1)。接下來(lái)，使α-碘烯酮15經(jīng)鈴木反應(yīng)與芳基硼酸衍生物16(通過(guò)以引用的方式并入本文中的Sapountzis和KnochelAngew.Chem.，Int.Ed.Engl.2002，41，1610中的方法由芳基碘17制備。相關(guān)細(xì)節(jié)參看下文的實(shí)驗(yàn))偶合(產(chǎn)率56％)；或更有效地使其通過(guò)烏爾曼樣偶合(Banwell等人Org.Lett.，2003，5，2497；以引用的方式并入本文中)與芳基碘17(碘化物17是遵循先前關(guān)于合成類(lèi)似地經(jīng)取代色烯衍生物的其它方法所研發(fā)的途徑經(jīng)兩步驟制備，(a)Elomri，A.；Michel，S.；Tillequin，F(xiàn).；Koch，M.Heterocycles 1992，34，799；(b)Cox，R.J.；Williams，R.M.Tetrahedron Lett.2002，43，2149；(c)還參看Baran等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2004，44，606。還報(bào)導(dǎo)17的另一制備方法(d)Sun，H.；Qing，F(xiàn).；Chen，X.Synthesis 1997，1249；其各自以引用的方式并入本文中)偶合(10mol％Pd2dba3，Cu粉，產(chǎn)率72％)。最后，在存在活性鋅粉的情況下還原硝基芳烴偶合產(chǎn)物(18)(Myers，A.G.；Herzon，S.B.J.Am.Chem.Soc.2003，125，12080；Knochel，P.；Rao，C.J.Tetrahedron 1993，49，29；其各自以引用的方式并入本文中)，經(jīng)快速柱色譜純化后形成呈黃色固體狀的七環(huán)不飽和硝酮2，產(chǎn)率49％(規(guī)模5-10mg，17個(gè)步驟，由3起始的產(chǎn)率為4.2％)。
當(dāng)觀察到23℃下在存在三乙胺的情況下將純的合成(-)-2轉(zhuǎn)化成斯特伐希丁B(1)時(shí)(等式1)，合成材料與天然材料之間的明確聯(lián)系得以確立。23℃下攪拌(-)-2和大量過(guò)量的三乙胺(15體積％，22mM于2中)于乙腈中的溶液，導(dǎo)致最初呈亮黃色的溶液逐漸變白且伴隨形成新的極性更強(qiáng)的物質(zhì)(TLC分析)。3.5小時(shí)后濃縮反應(yīng)混合物且將所獲得的白色固體殘余物溶解于1∶1的DMSO-d6-CD3CN混合物中以提供大體純的斯特伐希丁B溶液(1，1H NMR分析，估計(jì)＞95％，圖2b)。

合成和天然斯特伐希丁B的1H NMR光譜(天然斯特伐希丁B的1H NMR光譜來(lái)自已公開(kāi)的數(shù)據(jù)，Qian-Cutrone等人Stephacidin Antitumor Antibiotics.美國(guó)專利6,291,461，2001；以引用的方式并入本文中)完全對(duì)應(yīng)(參看圖2b、c)。已發(fā)現(xiàn)合成斯特伐希丁B為右旋([α]D24＝+91.0°，c 0.25，CH3CN)。
我們的初步研究已確定1和2易于在溶液中相互轉(zhuǎn)化。舉例來(lái)說(shuō)，38℃下濃縮純的合成斯特伐希丁B(1)的乙腈-水溶液以得到2∶1的2與1的混合物，以及未經(jīng)鑒別的分解產(chǎn)物。同樣，盡管純的1于50％DMSO-d6-CD3CN中的溶液似乎可在23℃下穩(wěn)定至少48小時(shí)(使斯特伐希丁B穩(wěn)定的DMSO-d6-CD3CN溶劑系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)論述于Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556中；以引用的方式并入本文中)，但加入粉末狀3埃分子篩會(huì)導(dǎo)致部分解二聚合，從而在23℃下在1小時(shí)內(nèi)得到2∶1的1與2的混合物。還觀察到暴露到硅膠后1的部分轉(zhuǎn)化以形成2(2D-TLC分析)。至此，由所述數(shù)據(jù)可了解(-)-2和(+)-1易于在溫和條件下相互轉(zhuǎn)化。這表明，所觀察的斯特伐希丁B的生物學(xué)活性可歸因于由1在活體內(nèi)形成2是可能的。理論上，盡管簡(jiǎn)單地考慮濃縮的影響，這似乎不太可能，但逆轉(zhuǎn)確實(shí)可存在。結(jié)論還存在一種可能性，即斯特伐希丁B為分離2得到的人工產(chǎn)物；盡管這似乎不太可能，但逆轉(zhuǎn)確實(shí)可存在。
最后，已觀察到，2于純甲醇-d4中的溶液迅速(小于10分鐘，23℃)形成甲醇-d4的1，5-加成的非對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物(等式2)。非對(duì)映異構(gòu)甲醇-d4加合物的比率為約15∶1(未指定立體化學(xué))。已合并的這些非對(duì)映異構(gòu)加合物與溶液中剩余的2的比率表明在23℃下的平衡常數(shù)為7.7，但由于尚未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)確定平衡確實(shí)存在(濃縮后溶液分解)，故必須將這一值視作假定值。值7.7略大于用先前制備的模型不飽和硝酮測(cè)量的平衡常數(shù)(K＝2，23℃，甲醇-d4加成的速率也較快2中23℃下t1/2＜＜10min，模型系統(tǒng)中23℃下t1/2＝5h)(Myers等人J.Am.Chem.Soc.2003，125，12080；以引用的方式并入本文中)，但由于這兩種系統(tǒng)之間的結(jié)構(gòu)差異，故這些差異也在意料之中。

實(shí)驗(yàn) 通用實(shí)驗(yàn)程序除非另作說(shuō)明，否則所有反應(yīng)都是在配備有橡膠隔片的直火干燥的單頸圓底燒瓶中于正的氬氣壓力下進(jìn)行。空氣敏感性和水分敏感性液體是通過(guò)注射器或不銹鋼套管轉(zhuǎn)移。需要(作此注釋)時(shí)，通過(guò)連續(xù)的冷凍-抽吸-解凍循環(huán)(≥3次反復(fù))使溶液脫氧。有機(jī)溶液是在低于35℃的溫度下于40托(torr)(室內(nèi)真空)下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。分析型和制備型薄層色譜(TLC)是使用預(yù)先涂布浸漬有熒光指示劑(254nm)的0.25mm硅膠層的玻璃板進(jìn)行。通過(guò)曝露到紫外光和/或浸入鉬酸鈰銨水溶液(CAM)、酸性對(duì)甲氧基苯甲醛乙醇溶液(anis)、磷鉬酸乙醇溶液(PMA)或茚三酮于正丁醇中的溶液中，隨后在熱板上短暫加熱(215℃，10-15s)來(lái)顯現(xiàn)TLC板。如Still等人(J.Org.Chem.1978，43，2923；以引用的方式并入本文中)所述，使用購(gòu)自Sorbent Technologies的硅膠(60埃，標(biāo)準(zhǔn)級(jí))進(jìn)行快速柱色譜。
材料商業(yè)溶劑和試劑是以原樣使用，但存在以下例外。二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇和吡啶是通過(guò)Pangborn等人(Organometallics 1996，15，1518；以引用的方式并入本文中)的方法純化。叔丁基苯是在760托下由氫化鈣蒸餾且在氬下儲(chǔ)存。1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇是通過(guò)3埃分子篩在760托下分步蒸餾純化且在氬下儲(chǔ)存。三甲基氰硅烷是在760托下蒸餾且在-20℃下于氬下儲(chǔ)存。三甲基氯硅烷、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和六甲基二硅氮烷是在即將使用前在760托的二氮?dú)夥障聫臍浠}蒸餾。異丙基磺酰氯是在40托下從五氧化二磷蒸餾且在-20C下于氬下儲(chǔ)存。甲醇-d4是在760托下從氫化鈣蒸餾并且在氬氣氛下在3埃的分子篩上儲(chǔ)存。正丁基鋰溶液的摩爾濃度是通過(guò)相對(duì)于二苯基乙酸于四氫呋喃中的標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定來(lái)測(cè)定(三次測(cè)定的平均值)(Kofron等人J.Org.Chem.1976，41，1879；以引用的方式并入本文)。
檢測(cè)方法除非另作說(shuō)明，否則質(zhì)子核磁共振波譜(1H NMR)是在23℃下于400、500或600MHz下記錄?；瘜W(xué)位移是以從四甲基硅烷向低磁場(chǎng)移動(dòng)的百萬(wàn)分率(ppm，δ標(biāo)度)表示并且以NMR溶劑中的殘余氕為參考(CHCl3，δ7.26；C6HD5，δ7.15；CHD2OD，δ3.30；CHDCl2，δ5.33；(CHD2)S(O)CD3，δ2.49，(CHD2)C(O)CD3，δ2.05)。數(shù)據(jù)表示如下化學(xué)位移、多樣性(s＝單重峰，d＝兩重峰，t＝三重峰，m＝多重峰和/或多次共振，br＝寬峰，app＝表觀)、積分、以赫茲為單位的偶合常數(shù)和賦值。除非另作說(shuō)明，否則碳核磁共振波譜(13C NMR)是在23℃下于100或125MHz下記錄。化學(xué)位移是以從四甲基硅烷向低磁場(chǎng)移動(dòng)的百萬(wàn)分率報(bào)導(dǎo)并且以溶劑的碳共振為參考(CDCl3，δ77.0；C6D6，δ128.0；CD3OD，δ49.0；CD2Cl2，δ52.5；(CD3)S(O)CD3，δ39.5)。紅外(IR)光譜是使用Perkin-Elmer FT-IR分光計(jì)以聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)品為參考獲得。數(shù)據(jù)表示如下吸收頻率(cm-1)、吸收強(qiáng)度(vs＝極強(qiáng)，s＝強(qiáng)，m＝中等，w＝弱，br＝寬)。旋光度是使用裝備有鈉燈源(589nm)的JASCO DIP-370數(shù)字偏振計(jì)測(cè)定。所報(bào)導(dǎo)的讀數(shù)為各樣本七次測(cè)量的平均值。高分辨質(zhì)譜是在Harvard University Mass Spectrometry Facility獲得。結(jié)晶學(xué)分析是在Harvard University x-ray Crystallography Laboratory進(jìn)行。
合成程序
酮3的小規(guī)模氧化(烯酮18) 0℃下，經(jīng)由注射器將正丁基鋰于己烷中的溶液(2.51M，3.05mL，7.65mmol，1.1eq.)迅速加到六甲基二硅氮烷(1.61mL，7.65mmol，1.1eq.)于四氫呋喃(40mL)中的溶液中。在0℃下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)溶液冷卻到-78℃。-78℃下，經(jīng)由套管將冷溶液轉(zhuǎn)移到經(jīng)攪拌的4，4-亞乙基二氧基-2，2-二甲基環(huán)己酮(Nelson等人Tetrahedron 1991，47，3259；以引用的方式并入本文)3(1.31g，6.95mmol，1eq.)于四氫呋喃(20mL)中的溶液中。30分鐘后，經(jīng)由注射器將三甲基氯硅烷(1.16mL，9.17mmol，1.32eq.)迅速加到冷的反應(yīng)溶液中。加入完成后，移除冷卻浴并且使混合物加溫到23℃(約45分鐘)。隨后，使產(chǎn)物溶液在乙酸乙酯(50mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)之間分配，將所形成的各層分離，并且將水層用兩份各50mL的乙酸乙酯進(jìn)一步進(jìn)行萃取。將已合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌并且用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液。過(guò)濾經(jīng)干燥的溶液并且濃縮濾液。將所獲得的殘余物溶解于乙腈(70mL，含有涂布Teflon的攪拌棒的200mL圓底燒瓶)中并且通過(guò)交替排空(5-10s)和用氬吹拂反應(yīng)燒瓶(3次反復(fù))使所得溶液脫氧。一次性加入乙酸鈀(1.87g，8.34mmol，1.2eq.)，形成紅色溶液。23℃下攪拌混合物2天。此后，使反應(yīng)混合物濾過(guò)Celite墊，同時(shí)以乙酸乙酯(125mL)洗脫。濃縮濾液且通過(guò)快速柱色譜(15％乙酸乙酯-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈無(wú)色澄清油狀物的烯酮18(1.28g，98％)。
Rf＝0.18(30％乙醚-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ6.06(dd，1H，J＝10.4，1.2Hz，H3)，5.83(d，1H，J＝10.0Hz，H2)，3.39-3.30(m，4H，H5)，1.93(s，2H，H4)，1.20(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ202.5，143.8，128.8，103.9，64.2，46.1，42.0，26.3。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2966(m)，2886(m)，1683(vs)。C10H18NO3的HRMS-CI(m/z)[M+NH4]+計(jì)算值200.1287，實(shí)驗(yàn)值200.1279。

酮3的大規(guī)模氧化(烯酮18) 23℃下，將4-甲氧基吡啶N-氧化物水合物(34.8g，278mmol，3.5eq.)一次性加到2-碘氧基苯甲酸(Frigerio等人J.Org.Chem.1999，64，4537；以引用的方式并入本文中)(IBX，77.8g，278mmol，3.5eq.)于二甲亞砜(278mL)中的懸浮液中。用力攪拌所得溶液直到溶液變均勻(約1小時(shí))為止，此時(shí)經(jīng)由注射器加入4，4-亞乙基二氧基-2，2-二甲基環(huán)己酮(Frigerio等人J.Org.Chem.1999，64，4537；以引用的方式并入本文中)3(15.0g，79.4mmol，1eq.)。將反應(yīng)燒瓶放到預(yù)熱到60℃的油浴中，并且在這一溫度下將混合物攪拌2.5天。隨后使反應(yīng)混合物冷卻到23℃且將經(jīng)冷卻的溶液用50％乙醚-己烷(500mL)稀釋。使所得懸浮液濾過(guò)Celite塞，其中首先以蒸餾水(1.5L)隨后以50％乙醚-己烷(1.0L)洗脫。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并分離各層。用飽和碳酸鈉水溶液(約50mL)處理水層直到所有固體都已溶解為止。隨后用50％乙醚-己烷(1.5L)萃取均勻水層，并且將已合并的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)和飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌。用硫酸鎂干燥經(jīng)洗滌的溶液并且過(guò)濾固體。濃縮濾液且通過(guò)快速柱色譜(10％乙酸乙酯-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈無(wú)色澄清油狀物的烯酮18(10.4g，70％)。

烯酮18的對(duì)映選擇性還原(醇4) 23℃下，將(S)-1-甲基-3，3-二苯基-六氫吡咯并[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷(Corey等人J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925；以引用的方式并入本文中)于甲苯(0.2M，12.3mL，2.46mmol，0.1eq.)中的溶液加到經(jīng)攪拌的烯酮18(4.60g，24.6mmol，1eq.)于四氫呋喃(246mL)中的溶液中。將反應(yīng)溶液冷卻到0℃并且用硼烷-二甲二硫復(fù)合物于四氫呋喃中的溶液(2.0M，7.4mL，14.8mmol，0.60eq.)處理經(jīng)冷卻的溶液。在0℃下攪拌26小時(shí)后，用磷酸鉀緩沖液水溶液(pH7.0，0.05M，200mL)稀釋反應(yīng)溶液。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將所產(chǎn)生的兩相混合物濃縮到約300mL總體積，且隨后將經(jīng)濃縮的兩相混合物用三份各200mL的乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層并且將所得溶液用飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，隨后用硫酸鈉干燥。過(guò)濾經(jīng)干燥的溶液并且濃縮濾液。通過(guò)快速柱色譜(最初為30％乙酸乙酯-己烷，逐漸變?yōu)?0％乙酸乙酯-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈無(wú)色澄清油狀物的醇4(4.47g，＞95％ee，1-(R)-異構(gòu)體(Dale等人J.Am.Chem.Soc.1983，95，512；Ohtani等人J.Am.Chem.Soc.1991，113，4092；其各自以引用的方式并入本文中)，96％)。
Rf＝0.26(40％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ5.81(dd，1H，J＝10.0，2.5Hz，H3)，5.58(d×d，1H，J＝10.0，1.5Hz，H2)，4.01-3.86(m，5H，H1，H5)，1.80(dd，1H，J＝14.0，1.5Hz，H4)，1.69(d，1H，J＝14.0Hz，H4)，1.64(d，1H，J＝8.0Hz，OH)，1.03(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ133.8，127.9，105.2，74.5，64.9，64.3，44.8，36.3，27.8，20.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3425(br)，2952(m)，2880(m)。C10H20NO3的HRMS-CI(m/z)[M+NH4]+計(jì)算值202.1443，實(shí)驗(yàn)值202.1447。
4的對(duì)映異構(gòu)過(guò)量和絕對(duì)構(gòu)型是通過(guò)經(jīng)修改的Mosher方法測(cè)定。立體化學(xué)結(jié)果也符合通過(guò)Corey模型關(guān)于所述還原所預(yù)測(cè)的結(jié)果(Corey，E.J.；Helal，C.J.Angew.Chem.，Iht.Ed.Engl.1998，37，1986；以引用的方式并入本文中)。

硅烷基醚19 23℃下，將2，6-二甲基吡啶(4.15mL，35.5mmol，1.5eq.)和三氟甲烷磺酸叔丁基二苯基硅烷酯(Bassindale等人J.Organomet.Chem.1984，271，C1，以引用的方式并入本文中)(10.6g，27.3mmol，1.15eq.)依次加到經(jīng)攪拌的(R)-烯丙醇4(4.47g，23.6mmol，1eq.)于二氯甲烷(14.7mL)中的溶液中。在23℃下將混合物攪拌17小時(shí)，隨后用乙酸乙酯(200mL)進(jìn)行稀釋。接著將所得溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌。用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液并且過(guò)濾固體。隨后濃縮濾液且通過(guò)快速柱色譜(最初為4％丙酮-己烷，逐漸變?yōu)?％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈無(wú)色粘性油狀物的硅烷基醚19(9.88g，99％)。
Rf＝0.61(20％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.71-7.67(m，4H，ArH)，7.44-7.36(m，6H，ArH)，5.56(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz，H3)，5.37(d，1H，3＝10.0Hz，H2)，3.99-3.84(m，5H，H1，H5)，1.81(d，1H，J＝14.0，H4)，1.60(d，1H，J＝14.0Hz，H4)，1.21(s，3H，CH3)，1.07(s，9H，SiC(CH3)3)，0.96(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ136.3，136.2，134.8，134.6，133.6，130.0，129.7，127.9，127.7，126.5，105.3，76.2，64.9，64.1，45.1，37.3，28.3，27.2，21.4，19.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2942(m)，2860(m)。C26H35O3Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值423.2355，實(shí)驗(yàn)值423.2361。

19的去保護(hù)(烯酮5) 0℃下，將丙酮(80mL)和1N硫酸水溶液(80mL)依次加到經(jīng)攪拌的縮醛19(9.88g，23.4mmol，1eq.)于四氫呋喃(80mL)中的溶液中。加入完成后，移除冷卻浴并且使反應(yīng)溶液加溫到23℃。3.5小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)并且分離所形成的各層。隨后將水層用兩份各200mL的乙酸乙酯萃取。將已合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，隨后用硫酸鈉干燥。過(guò)濾固體并且濃縮濾液以得到呈無(wú)色澄清油狀物的烯酮5(8.91g，99％)。
Rf＝0.42(10％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ7.70-7.67(m，2H，ArH)，7.66-7.63(m，2H，ArH)，7.18-7.14(m，6H，ArH)，6.28(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz，H2)，5.63(d，1H，J＝10.4Hz，H3)，4.09(app t，1H，J＝2.0Hz，H1)，2.1 5(d，1H，J＝15.0Hz，H4)，1.64(d，1H，J＝15.0Hz，H4)，1.07(s，9H，SiC(CH3)3)，0.97(s，3H，CH3)，0.72(s，3H，CH3)。13CNMR(125MHz，C6D6)，δ196.7，149.3，136.2，136.1，134.3，133.1，130.2，130.1，128.7，128.1，127.8，76.2，50.1，40.0，27.6，27.0，20.5，19.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-12943(m)，2861(m)，1682(s)。C24H31O2Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值379.2093，實(shí)驗(yàn)值379.2094。
親電試劑6的合成(步驟1)
N-(叔丁氧羰基)-2-羥甲基-4，5-二氫吡咯 -20℃下，經(jīng)由注射器將正丁基鋰于己烷中的溶液(2.43M，27.6mL，67.0mmol，1.10eq.)逐滴加到經(jīng)攪拌的N-(叔丁氧羰基)-2，3-二氫吡咯(Oliveira等人J.Org.Chem.1999，64，6646；以引用的方式并入本文中)(10.3g，60.9mmol，1eq.)于四氫呋喃(300mL)中的溶液中。-20℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，隨后將其冷卻到-78℃。隨后，在-78℃下經(jīng)由套管經(jīng)25分鐘將冷溶液轉(zhuǎn)移到含有經(jīng)攪拌的N，N-二甲基甲酰胺(DMF，7.10mL，91.4mmol，1.5eq.)于四氫呋喃(30mL)中的溶液的單獨(dú)燒瓶中。-78℃下，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后在23℃下經(jīng)由套管將其迅速轉(zhuǎn)移到經(jīng)用力攪拌的飽和氯化銨水溶液(500mL)中。加入完成后，分離所形成的各層。隨后，將水層用兩份各750mL的乙酸乙酯萃取。將已合并的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌。用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液并且過(guò)濾固體。濃縮濾液。將所獲得的殘余物溶解于甲醇(300mL，含有涂布Teflon的攪拌棒的1L圓底燒瓶)中。將所得溶液冷卻到0℃并且一次性加入硼氫化鈉(2.53g，67.0mmol，1.1eq.)(觀察到氣體逸出)。0℃下攪拌混合物35分鐘。隨后，將產(chǎn)物溶液緩慢傾入飽和氯化銨水溶液(200mL)中，并且用水(50mL)稀釋兩相混合物。將各層分離，且用兩份各500mL的乙酸乙酯萃取水層。將已合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(120mL)洗滌并且加入己烷(500mL)。將產(chǎn)物溶液用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌并且用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液。過(guò)濾經(jīng)干燥的溶液并且濃縮濾液。通過(guò)快速柱色譜(最初為20％乙酸乙酯-己烷，逐漸變?yōu)?0％乙酸乙酯-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈淺黃色油狀物的N-(叔丁氧羰基)-2-羥甲基-4，5-二氫吡咯(6.75g，59％) Rf＝0.36(25％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ4.78(brt，1H，J＝6.4Hz，OH)，4.59(s，1H，H3)，4.34(d，2H，J＝7.6Hz，H6)，3.29(t，2H，J＝8.8Hz，H5)，1.93(t，2H，J＝8.4Hz，H4)，1.33(s，9H，C(CH3)3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ153.2，143.9，108.8，80.2，58.1，47.7，28.1，26.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-13446(m，br)，2964(m)，2923(m)，2851(m)，1682(s)，1451(s)。C10H18NO3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值200.1286，實(shí)驗(yàn)值200.1280。
親電試劑6的合成(步驟2)
磺酸酯6 0℃下，經(jīng)由注射器將異丙基磺酰氯(2.07mL，18.5mmol，1.1eq.)逐滴加到經(jīng)攪拌的N-(叔丁氧羰基)-2-羥甲基-4，5-二氫吡咯(3.34g，16.8mmol，1eq.)和三乙胺(2.58mL，18.5mmol，1.1eq.)于二氯甲烷(42.0mL)中的溶液中。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌35分鐘，隨后用己烷(50mL)進(jìn)行稀釋。將冷卻浴移除并且使產(chǎn)物溶液溫到23℃。隨后使產(chǎn)物溶液濾過(guò)1.5cm硅膠墊，同時(shí)用10％丙酮-己烷(300mL)洗脫。濃縮濾液以得到呈無(wú)色澄清油狀物的粗異丙基磺酸酯6(4.99g，97％)。已發(fā)現(xiàn)，磺酸酯6對(duì)于儲(chǔ)存或純化不穩(wěn)定(-20℃下于一周內(nèi)顯著分解；暴露到硅膠后分解)且因此直接用于以下反應(yīng)中。

酮5的烷基化(烷基化產(chǎn)物7) -78℃下，經(jīng)由注射器將N，N-雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀于甲苯中的溶液(0.50M，24.7mL，12.3mmol，1.1eq.)逐滴加到經(jīng)攪拌的烯酮5(4.24g，11.2mmol，1當(dāng)量，通過(guò)與3 mL甲苯共沸蒸餾干燥)于四氫呋喃(31.3mL)中的溶液中，并且在-78℃下將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘。隨后，經(jīng)由套管將異丙基磺酸酯6(4.99g，16.2mmol，1.45當(dāng)量，在即將使用前制備，通過(guò)與3mL甲苯共沸蒸餾干燥)于四氫呋喃(3.0mL)中的溶液逐滴加到冷的反應(yīng)溶液中。將含有磺酸酯6的燒瓶用兩份各3.0mL經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移到反應(yīng)燒瓶中的四氫呋喃漂洗。加入完成后，將反應(yīng)燒瓶浸于-35℃浴中并且在這一溫度下將反應(yīng)溶液攪拌30小時(shí)。隨后，使產(chǎn)物溶液在飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)與乙酸乙酯(200mL)之間分配。分離各層，并且將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。將經(jīng)洗滌的溶液用硫酸鈉干燥。過(guò)濾經(jīng)干燥的溶液并且濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(用10％三乙胺-乙酸乙酯鈍化，其中最初用10％乙醚-己烷洗脫，以每步驟5％逐漸變?yōu)?0％乙醚-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈白色泡沫狀的烷基化產(chǎn)物7(4.37g，70％) Rf＝0.31(10％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，60℃，C6D6)，δ7.77-7.71(m，4H，ArH)，7.25-7.18(m，6H，ArH)，6.28(dd，1H，J＝10.2，3.0Hz，H2)，5.68(d，1H，J＝10.4Hz，H3)，4.58(s，1H，H6)，4.09(s，1H，H1)，3.66-3.53(m，2H，H8)，3.18(d，1H，J＝14Hz，H5)，3.00(dd，1H，J＝10.4，3.6Hz，H4)，2.61(t，1H，J＝8.8Hz，H5)，2.03(t，2H，J＝8.8Hz，H7)，1.41(s，9H，NCO2C(CH3)3)，1.23(s，3H，CH3)，1.35(s，9H，SiC(CH3)3)，1.07(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，60℃，C6D6)，δ199.7，152.4，146.3，143.0，136.4，136.3，134.7，133.5，130.3，130.1，128.2，127.9，127.7，108.2，79.2，75.1，56.6，48.7，42.8，28.6，27.3，26.9，25.9，24.0，23.4，19.8。IR(NaCl，薄膜)，cm-12933(m)，1692(vs)，1400(s)。C34H46NO4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值560.3196，實(shí)驗(yàn)值560.3193。
注意通過(guò)觀察到質(zhì)子H1與C5亞甲基(5.93，0.99％)的質(zhì)子之間的NOE(500MHz，60℃，C6D6，混合時(shí)間＝1.0s)來(lái)支持烷基化產(chǎn)物7具有4-(S)-立體化學(xué)的結(jié)論。

氰化氫與烷基化產(chǎn)物7的加成(腈8) 0℃下，經(jīng)由注射器將三甲基氰硅烷(409μL，3.89mmol，3.0eq.)逐滴加到經(jīng)攪拌的烷基化產(chǎn)物7(725mg，1.29mmol，1當(dāng)量，通過(guò)與3mL和1mL甲苯兩次連續(xù)共沸蒸餾干燥)于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(2.58mL)中的溶液中。0℃下將亮黃色混合物攪拌4天。將己烷(50mL)和氫氧化鉀水溶液(2.2M，14mL)加到產(chǎn)物溶液中。分離各層，并且將有機(jī)層用水(20mL)隨后用鹽水(67％飽和，18mL)洗滌。將經(jīng)洗滌的溶液用硫酸鈉干燥。過(guò)濾固體并且濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(5％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以分別得到純的腈非對(duì)映異構(gòu)體8(較高Rf的非對(duì)映異構(gòu)體，無(wú)色澄清油狀物，487mg，65％)和20(較低Rf的非對(duì)映異構(gòu)體，無(wú)色澄清油狀物，116mg，16％)。
主要非對(duì)映異構(gòu)體(8) Rf＝0.34(20％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，70℃，C6D6)，δ7.80-7.76(m，2H，ArH)，7.75-7.73(m，2H，ArH)，7.26-7.21(m，6H，ArH)，6.19(dd，1H，J＝10.6，4.6Hz，H2)，5.71(d，1H，J＝10.4Hz，H3)，4.00(d，1H，J＝4.8Hz，H1)，3.28(brm，1H，H8)，3.12(m，1H，H8)，3.04(d，1H，J＝7.2Hz，H4)，2.62(brs，1H，H5)，2.20-2.10(m，2H，H5，H6)，2.03(m，1H，H6)，1.58-1.41(m，14H，NCO2C(CH3)3，2×H7，CH3)，1.17(s，9H，SiC(CH3)3)，0.68(s，3H，CH3)。13C NMR(100 MHz，C6D6，約1∶1的氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，*表示次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，δ200.1，199.7*，153.3，153.0*，145.8，145.6*，136.4，136.4*。136.3，136.3*，134.5，134.4*，133.3，133.3*，130.4，130.4*，130.1，130.1*，128.6，128.6*，128.1，127.9*，127.7，127.7*，121.1，120.7*，81.1，80.1*，74.2，74.2*，61.6，60.5*，50.6，50.6*，47.9，47.9*，42.8，42.8*，37.9，37.9*，30.4，29.3*，28.6，28.4*，27.3，27.3*，24.8，22.9*，22.3，22.2，22.0*，21.9*，19.8，19.8*。IR(NaCl，薄膜)，cm-12967(m)，2279(w)，1699(vs)，1384(s)。C35H47N2O4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值587.3305，實(shí)驗(yàn)值587.3301。
次要非對(duì)映異構(gòu)體(20) Rf＝0.30(20％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，75℃，C6D6)，δ 7.76-7.74(m，2H，ArH)，7.70-7.67(m，2H，ArH)，7.26-7.18(m，6H，ArH)，6.19(dd，1H，J＝9.8，4.0Hz，H2)，5.72(d，1H，J-9.5 Hz，H3)，3.94(br，1H，H1)，3.46(br，1H，H8)，3.22(m，1H，H8)，2.92(br，1H，J＝7.2Hz，H4)，2.54(br，1H，H5)，2.34(br，1H，H5)，2.16(m，1H，H6)，2.01(m，1H，H6)，1.54-1.50(m，10H，NCO2C(CH3)3，H7)，1.32(br，1H，H7)，1.71(s，3H，CH3)，1.13(s，9H，SiC(CH3)3)，0.59(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6，約2∶1的氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，*表示次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，δ200.2，199.6*，153.5，153.5*，145.0，145.0*，136.4，136.4*，136.3，136.3*，134.4，134.3*，133.2，133.2*，130.4，130.4*，130.2，130.2*，128.9，128.9*，128.1，128.1*，127.9，127.9*，121.1，121.1*，81.5，80.1*，74.5，74.5*，60.1，59.6*，50.2，48.9*，48.7，48.7*，42.8，42.8*，38.5，37.7*，31.3*，29.9，28.4，28.4*，27.2，27.2*，25.1，23.2*，22.7，22.2*，21.6，21.6*，19.8，19.8*。IR(NaCl，薄膜)，cm-12967(m)，2279(w)，1702(vs)，1376(s)。C35H47N2O4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值587.3305，實(shí)驗(yàn)值587.3304。

腈8的差向異構(gòu)化(腈21) -78℃下，經(jīng)由注射器將N，N-雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀于甲苯中的溶液(0.5M，6.0mL，3.0mmol，3.6eq.)逐滴加到經(jīng)攪拌的腈8(487mg，831μmol，1當(dāng)量，通過(guò)與2×2mL甲苯共沸蒸餾干燥)于四氫呋喃(648μL)中的溶液中。加入完成后，將冷卻浴移除并且將反應(yīng)燒瓶放入23℃的水浴中(通過(guò)加入溫水來(lái)維持水浴溫度)。23℃下將混合物攪拌17分鐘且隨后將其冷卻到-78℃。經(jīng)由注射器將特戊酸于四氫呋喃中的溶液(1.0M，3.32mL，3.32mmol，4.0eq.)逐滴加到冷的反應(yīng)溶液中。加入完成后，在-78℃下將反應(yīng)溶液攪拌5分鐘且隨后將反應(yīng)燒瓶從冷卻浴移除。經(jīng)10分鐘將反應(yīng)溶液加溫到23℃。隨后將產(chǎn)物溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋并且將經(jīng)稀釋的溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌。用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液并且過(guò)濾固體。濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(最初為5％丙酮-己烷，逐漸變?yōu)?0％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈無(wú)色澄清油狀物的腈21(425mg，88％)。
Rf＝0.21(15％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，70℃，C6D6)，δ7.74-7.69(m，4H，ArH)，7.23-7.20(m，6H，ArH)，6.39(d，1H，J＝10.4Hz，H2)，5.69(d，1H，J＝10.0Hz，H3)，4.50(s，1H，H1)，3.33(br，1H，H8)，3.02(m，1H，H8)，2.76(dd，1H，J＝13.8，7.0Hz，H5)，2.41(br，1H，H4)，2.04-1.98(m，2H，H5，H6)，1.68(m，1H，H6)，1.44(s，9H，NCO2C(CH3)3)，1.33(m，1H，H7)，1.23(m，1H，H7)，1.19(s，3H，CH3)，1.12(s，9H，SiC(CH3)3)，0.88(s，3H，CH3)。13CNMR(100MHz，C6D6，約1∶1的氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，*表示次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，δ198.7，197.5*，153.4，153.4*，148.7，148.7*，136.3，136.3*，136.2，136.2*，134.3，134.3*，132.7，132.7*，130.5，130.5*，130.2，130.2*，128.6，128.6*，128.1，128.1*，127.9，127.9*，120.9，120.9*，81.6，80.0*，78.0，78.0*，60.1，59.6*，52.9，52.9*，48.3，48.3*，46.0，46.0*，39.1，38.7*，31.0，31.0*，28.3，28.3*，27.1，27.1*，25.8，25.8*，22.8，22.2*，19.8，19.8*，15.4，15.4*。IR(NaCl，薄膜)，cm-12960(m)，2277(w)，1698(vs)，1382(s)。C35H47N2O4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值587.3305，實(shí)驗(yàn)值587.3306。

腈21的水解(酰胺10) 23℃下，將鉑催化劑9(Ghaffar等人Tetrahedron Lett.1995，36，8657；Ghaffar等人J.Mol.Catal.A2000，160，249；其各自以引用的方式并入本文中)(62.2mg，145μmol，0.2eq.)一次性加到經(jīng)攪拌的腈21(425mg，725μmol，1eq.)于乙醇(1.16mL)與水(290μL)的混合物中的溶液中。將反應(yīng)燒瓶放入預(yù)熱到70℃的油浴中。70℃下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，隨后將其冷卻到23℃。隨后，使產(chǎn)物溶液濾過(guò)在硅膠層頂部含有一層硫酸鈉(各2.5cm深)的短柱，同時(shí)以乙酸乙酯(300mL)洗脫。濃縮洗脫液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(最初為20％丙酮-己烷，逐漸變?yōu)?0％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈白色泡沫狀的酰胺10(374mg，85％)。
Rf＝0.20(30％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，75℃，C6D6)，δ7.77-7.74(m，2H，ArH)，7.72-7.70(m，2H，ArH)，7.23-7.20(m，6H，ArH)，6.36(dd，1H，J＝10.3，1.0Hz，H2)，5.73(dd，1H，J＝10.3，2.3Hz，H3)，5.60(br，2H，NH2)，4.54(app t，1H，J＝2.3Hz，H1)，3.39(br，1H，H8)，3.27(m，1H，H8)，2.98(br，1H，H5)，2.5 1(d，1H，J＝7.0Hz，H4)，2.32(br，1H，H6)，2.25(d，1H，J＝14.0Hz，H5)，1.72(m，1H，H6)，1.50(m，1H，H7)，1.40(m，10H，NCO2C(CH3)3，H7)，1.28(s，3H，CH3)，1.13(s，9H，SiC(CH3)3)，0.98(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6，約1∶3的氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，*表示次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，δ200.1*，199.7，177.3*，176.5，155.1，154.0*，148.4*，147.7，136.3，136.3*，136.2，136.2*，134.5，135.4*，133.1，132.8*，130.3，130.3*，130.1，130.1*，128.9，128.9*，128.1，128.1*，127.9，127.9*，80.2*，79.4，79.4*，78.3，70.7，69.3*，53.7，53.7*，49.4，49.4*，46.6*，46.5，38.9*，37.4，28.5，28.5*，28.3，27.1，27.1*，27.0*，26.2，26.2*，22.6，22.6*，19.8，19.8*，15.7，15.7*。IR(NaCl，薄膜)，cm-13347(br)，2969(m)，1685(vs)，1387(s)。C35H49N2O5Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值605.3411，實(shí)驗(yàn)值605.3416。

酰胺10的環(huán)化(縮胺11) 23℃下，將三乙胺(863μL，6.19mmol，10.0eq.)和苯硫酚(318μL，3.10mmol，5.0eq.)依次加到經(jīng)攪拌的酰胺10(374mg，619μmol，1eq.)于四氫呋喃(3.10mL)中的溶液中。燒瓶裝備有空氣冷凝器并且將反應(yīng)混合物加熱到70℃歷時(shí)3.5小時(shí)。使溶液冷卻到23℃并且加入乙酸乙酯(50mL)和硫酸水溶液(1N，6.2mL)。分離各層并且將有機(jī)層依次用10％氫氧化鈉水溶液(2×5mL)、磷酸鉀緩沖液水溶液(pH7.0，0.05M，20mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌。將經(jīng)洗滌的溶液用硫酸鈉干燥。過(guò)濾固體并且濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(最初為15％丙酮-己烷，逐漸變?yōu)?0％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈白色泡沫狀的縮胺11(421mg，95％)。
Rf＝0.41(30％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ8.04-8.01(m，2H，ArH)，7.96-7.92(m，2H，ArH)，7.33-7.15(m，6H，ArH)，7.07(dd，2H，J＝8.4，1.0Hz，SPh)，6.97(t，2H，J＝7.6Hz，SPh)，6.88(t，1H，J＝7.6Hz，SPh)，5.44(s，1H，NH)，5.43(s，1H，OH)，3.89(app td，1H，J＝11.5，3.8Hz，H2)，3.63(d，1H，J＝11.2Hz，H1)，，3.40(m，1H，H8)，3.31(m，1H，H8)，2.53(app t，1H，J＝13.6Hz，H5)，2.07(m，1H，H6)，1.90(dd，1H，J＝13.4，3.8Hz，H3)，1.51(m，1H，H7)，1.43-1.23(m，24H，CH3，H5，NC02C(CH3)3，H7，H6，SiC(CH3)3)，1.16(dd，1H，J-13，2.6Hz，H3)，1.09(dd，1H，J＝13.6，3.2Hz，H4)，1.02(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ172.9，155.2，136.8，136.4，136.1，135.3，135.2，129.7，129.6，129.2，128.9，127.9，127.4，125.8，82.3，80.6，80.1，64.8，48.5，46.4，45.8，45.0，40.8，38.7，31.1，28.4，28.0，27.9，23.8，20.8，15.5。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2360(w)，2279(w)，1666(vs)，1404(s)。C41H53N2O4SSi的HRMS-CI(m/z)[M-OH]+計(jì)算值697.3495，實(shí)驗(yàn)值697.3501。

11的脫水和去保護(hù)(烯酰胺22) -78℃下，將2，6-二甲基吡啶(502μL，3.40mmol，10.0eq.)和三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(308μL，1.70mmol，5.0eq.)依次加到經(jīng)攪拌的縮胺11(243mg，340μmol，1當(dāng)量，通過(guò)與1mL甲苯共沸蒸餾干燥)于二氯甲烷(8.5mL)中的溶液中。-78℃下將混合物攪拌20分鐘，隨后將反應(yīng)燒瓶浸入冰浴中并且用力攪拌經(jīng)冷卻的溶液20分鐘。隨后，將產(chǎn)物溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、乙酸乙酯(50mL)和己烷(5mL)稀釋。將冷卻浴移除并且使兩相混合物溫到23℃。分離各層，并且將有機(jī)層用水(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌。用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液并且過(guò)濾固體。濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(最初為3％甲醇-二氯甲烷，逐漸變?yōu)?％甲醇-二氯甲烷)純化所獲得的殘余物以得到呈白色固體狀的烯酰胺22(199mg，98％)。
Rf＝0.35(10％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，23℃，C6D6)，δ7.98-7.95(m，2H，ArH)，7.93-7.90(m，2H，ArH)，7.80(br，1H，CONH)，7.30-7.18(m，8H，ArH，SPh)，6.93(m，2H，SPh)，6.86(m，1H，SPh)，4.72(br，1H，H3)，3.83(m，1H，H2)，3.74(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，3.20(m，1H，H8)，2.77(m，1H，H8)，1.81-1.29(m，6H，H4，2×H5，2×H6，H7)，1.22(s，9H，SiC(CH3)3)，1.02(m，7H，2×CH3，H7)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ173.6，136.8，136.5，134.8，134.7，134.5，134.4，133.0，129.8，129.6，128.6，128.1，127.9，127.0，103.7，80.5，64.8，51.1，47.5，40.3，40.1，37.1，33.5，27.8，26.4，25.4，20.4，14.4。IR(NaCl，薄膜)，cm-13057(w)，2931(m)，2856(m)，1676(vs)。C36H45N2O2SSi的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值597.2971，實(shí)驗(yàn)值597.2979。

22的酰基化(酰胺13) 23℃下，經(jīng)由注射器將1-甲基-2，5-環(huán)己二烯羰基氯(Jackson等人Chem.Commun.2000，2327；Bella等人Org.Biomol.Chem.2004，2，421；其各自以引用的方式并入本文中)12于二氯甲烷中的溶液(2.0M，751μL，1.5mmol，4.5eq.)逐滴加到經(jīng)攪拌的烯酰胺22(199mg，334μmol，1當(dāng)量，通過(guò)與1mL甲苯共沸蒸餾干燥)和N，N-二異丙基乙胺(350μL，2.0mmol，6.0eq.)于二氯甲烷(835μL)中的溶液中。在23℃下將混合物攪拌24小時(shí)，隨后用乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行稀釋。將產(chǎn)物溶液依次用硫酸水溶液(1N，5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌。用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液，過(guò)濾固體并且濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(最初為15％丙酮-己烷，逐漸變?yōu)?0％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈白色泡沫狀的酰胺13(220mg，92％)。
Rf＝0.57(10％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，C6D6)，δ7.98-7.96(m，2H，ArH)，7.91-7.89(m，2H，ArH)，7.56(s，1H，NH)，7.29-7.16(m，6H，ArH)，6.97-6.90(m，3H，SPh)，6.84(dd，2H，J＝8.2，1.7Hz，SPh)，5.86(dd，1H，J＝9.7，2.0Hz，H9)，5.59(dd，1H J＝10.5，2.0Hz，H9)，5.46(m，2H，H10)，4.56(appt，1H，J＝2.5Hz，H3)，3.89(dt，J＝8.5，2.5Hz，H2)，3.77-3.73(m，2H，H1，H8)，3.45(m，1H，H8)，2.99(app t，1H，J＝13.5Hz，H5)，2.34(brd，1H，J＝23.0Hz，H11)，2.20(br d，1H，J＝23.0Hz，H11)，1.70-1.60(m，3H，H4，H6，H7)，1.52(s，3H，CH3)，1.32-1.26(m，2H，H5，H6)，1.83(s，9H，SiC(CH3)3)，1.29(s，3H，CH3)，1.07-1.03(m，4H，CH3，H7)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ171.2，170.4，136.8，136.4，135.4，134.9，134.8，134.6，131.5，130.1，129.8，129.4，128.7，128.1，127.9，127.6，126.3，123.8，123.5，102.4，80.3，67.0，50.6，48.5，45.6，40.4，39.9，36.4，30.3，28.4，27.8，26.1，25.6，24.5，20.5，14.7。IR(NaCl，薄膜)，cm-13253(w)，2966(m)，2859(m)，1682(vs)，1629(s)，1384(s)。C44H53N2O3SSi的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值717.3546，實(shí)驗(yàn)值717.3545。

酰胺13的環(huán)化(四環(huán)二酮哌嗪14) 通過(guò)四次冷凍-抽吸-解凍循環(huán)使酰胺13(144mg，201μmol，1eq.)和過(guò)氧化苯甲酸叔戊酯(165μL，804μmol，4.0eq.)于叔丁基苯(40.2mL)中的溶液脫氣，并且在經(jīng)預(yù)熱的油浴(119℃)中將經(jīng)脫氣的溶液加溫。在119℃下將混合物攪拌75分鐘，隨后通過(guò)將燒瓶浸入23℃的水浴中來(lái)使其迅速冷卻(伴隨攪拌)。隨后將經(jīng)冷卻的溶液裝載于硅膠柱上。將叔丁基苯用己烷洗脫，隨后使用20％丙酮-己烷洗脫四環(huán)二酮哌嗪產(chǎn)物14。獲得呈無(wú)色澄清油狀物的產(chǎn)物14(63.6mg，62％)。于叔丁基苯與產(chǎn)物14之間洗脫的柱部分含有過(guò)氧化物，且將其匯集并于處理前與飽和硫代硫酸鈉水溶液一起攪拌。
Rf＝0.16(30％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，C6D6)，δ7.82-7.77(m，4H，ArH)，7.25-7.21(m，6H5 ArH)，5.89(dd，1H，J＝10.5，1.5Hz，H2)，5.50(dd，1H，J＝10.5，2.4Hz，H3)，5.02(s，1H，NH)，3.97(app t，1H，J＝2.0Hz，Hi)，3.28(m，1H，H8)，2.91(m，1H，H8)，2.61(m，1H，H6)，1.50-1.05(m，1 8H，H4，2×H5，H6，2×H7，CH3，SiC(CH3)3)，0.74(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ172.7，167.9，136.6，136.5，136.4，134.6，133.5，130.2，130.1，128.1，127.9，123.2，78.5，67.1，60.9，50.7，43.8，39.4，32.7，29.4，27.2，24.9，24.5，19.8，14.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-13231(w)，2958(m)，2858(m)，1694(vs)。C31H39N2O3Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值515.2730，實(shí)驗(yàn)值515.2730。

四環(huán)二酮哌嗪14的去保護(hù)(醇23) 將氟化氫水溶液(48％，500μL)加到含有經(jīng)攪拌的硅烷基醚14(53.2mg，103μmol，1eq.)于乙腈(500μL)中的溶液的聚丙烯反應(yīng)燒瓶中。將混合物溫到35℃歷時(shí)33小時(shí)，隨后將其冷卻到23℃。隨后將產(chǎn)物溶液用飽和磷酸氫二鉀水溶液(2mL)、固體磷酸氫二鉀(2g)和蒸餾水(5mL)處理，形成混濁溶液。將水溶液用四份各20mL的50％乙酸乙酯-己烷萃取。用硫酸鈉干燥已合并的有機(jī)層并且過(guò)濾固體。濃縮濾液。通過(guò)快速柱色譜(最初為5％甲醇-二氯甲烷，逐漸變?yōu)?.5％甲醇-二氯甲烷)純化所獲得的殘余物以得到呈白色泡沫狀的醇23(26.4mg，93％)。
Rf＝0.24(70％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.35(s，1H，NH)6.06(dd，1H，J＝10.5，2.0Hz，H2)，5.84(dd，1H，J＝10.5，2.5Hz，H3)，4.05(br，1H，H1)，3.59(m，1H，H8)，3.43(m，1H，H8)，2.77(m，1H，H6)，2.23(dd，1H，J＝10.0，7.5Hz，H4)，2.15(dd，1H，J＝13.0，10.0Hz，H5)，2.04(m，1H，H7)，1.96(m，1H，H7)，1.83-1.72(m，2H，H5，H6)，1.00(s，3H，CH3)，0.79(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ173.1，168.6，138.1，122.8，76.7，67.7，61.3，51.5，42.3，38.8，32.6，30.0，24.9，24.8，13.3。IR(NaCl，薄膜)，cm-13409(br)，3230(br)，2956(w)，1687(vs)。C15H21N2O3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值277.1552，實(shí)驗(yàn)值277.1556。

醇23的氧化(烯酮24) 23℃下，將1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess等人J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277；Meyer等人J.Org.Chem.1994，59，7549；其各自以引用的方式并入本文中)(DMP，63.5mg，150μmol，2.14eq.)一次性加到經(jīng)攪拌的醇23(19.3mg，69.9μmol，1eq.)于二氯甲烷(3.50mL)中的溶液中。在23℃下將反應(yīng)溶液攪拌40分鐘，隨后用乙酸乙酯(10mL)、水(2.8mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(2.8mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.4mL)進(jìn)行稀釋。將所得兩相混合物用力攪拌直到兩層都變澄清和無(wú)色為止(約5分鐘)。將各層分離，且用兩份各20mL的乙酸乙酯萃取水層。將已合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且過(guò)濾。濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠柱色譜(3→5％甲醇-二氯甲烷)純化所獲得的殘余物以得到呈無(wú)色澄清油狀物的烯酮24(16.2mg，85％)。
Rf＝0.41(7.5％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.34(br，1H，NH)，6.84(d，1H，J＝10.5Hz，H3)，6.28(d，1H，J＝10.5Hz，H2)，3.61(m，1H，H8)，3.45(m，1H，H8)，2.78(m，1H，H6)，2.65(dd，1H，J＝10.3，7.5Hz，H4)，2.19(dd，1H，J＝13.3，10.3Hz，H5)，2.09-1.99(m，2H，H7)，1.89-1.81(m，2H，H5，H6)，1.09(s，3H，CH3)，1.02(s，3H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ201.8，173.2，167.4，140.5，132.4，67.7，61.2，51.6，45.2，44.6，32.4，29.5，24.9，22.8，18.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3229(br)，2974(w)，2882(w)，1683(s)，1407(m)。C15H19N2O3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值275.1395，實(shí)驗(yàn)值275.1401。

烯酮24的碘化(α-碘烯酮15) 將碘(41.4mg，163μmol，3.0eq.)和4-(二甲胺基)吡啶(19.9mg，163μmol，3.0eq.)加到經(jīng)攪拌的烯酮24(14.9mg，54.3μmol，1eq.)于四氯化碳(68μL)與吡啶(68μL)的混合物中的溶液中。在防止曝光的情況下，將深色反應(yīng)溶液加熱到60℃歷時(shí)10小時(shí)。冷卻到23℃后，使產(chǎn)物溶液在50％乙酸乙酯-己烷(10mL)與飽和硫代硫酸鈉水溶液(5mL)之間分配。將各層分離，且用三份各10mL的50％乙酸乙酯-己烷萃取水層。用硫酸鈉干燥已合并的有機(jī)層，過(guò)濾固體并且濃縮濾液。通過(guò)快速柱色譜(2％甲醇-二氯甲烷)純化所獲得的殘余物以得到呈白色非晶形固體狀的α-碘烯酮15(20.0mg，91％)。
Rf＝0.37(5％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.65(s，1H，H3)，6.85(br，1H，NH)，3.62(m，1H，H8)，3.46(m，1H，H8)，2.80(m，1H，H6)，2.71(dd，1H，J＝12.7，8.0Hz，H4)，221(dd，1H，J＝16.5，13.0Hz，H5)，2.13-1.95(m，2H，H7)，1.89-1.78(m，2H，H5，H6)，1.16(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ195.3，172.3，166.5，149.0，109.8，67.8，63.5，51.5，45.0，44.6，32.5，29.5，24.9，23.9，18.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3216(br)，2975(w)，1686(s)。C15H18IN2O3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值401.0362，實(shí)驗(yàn)值401.0365。
碘芳烴偶合搭配物17的合成(步驟1)
1-碘-4-(2-甲基-3-丁炔-2-基氧基)-2-硝基苯 23℃下，將3-氯-3-甲基-1-丁炔(640μL，5.7mmol，3.0eq.)加到經(jīng)攪拌的4-碘-3-硝基酚(500mg，1.89mmol，1eq.)、四丁基碘化銨(2.10g，5.7mmol，3.0eq.)和碳酸鉀(522mg，3.8mmol，2.0eq.)于丙酮(5.2mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加溫到65℃且在這一溫度下加熱18小時(shí)。使產(chǎn)物溶液冷卻到23℃，隨后用乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行稀釋。將經(jīng)稀釋的產(chǎn)物溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)和飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌。洗滌后，用硫酸鈉干燥有機(jī)層并且過(guò)濾固體。濃縮濾液。將所獲得的殘余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中并且使所得溶液濾過(guò)Celite墊，同時(shí)用乙酸乙酯(50mL)洗脫。濃縮洗脫液且通過(guò)快速柱色譜(4％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈淺黃色油狀物的1-碘-4-(2-甲基-3-丁炔-2-基氧基)-2-硝基苯(569mg，91％)。
Rf＝0.55(20％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.88(d，1H，J＝8.8Hz，H1)，7.78(d，1H，J＝2.8Hz，H3)，7.14(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz，H2)，2.67(s，1H，H4)，1.68(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ156.6，153.3，142.0，126.1，117.8，84.6，77.1，75.9，73.7，29.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3290(m)，2991(w)，1532(s)。C11H10INO3的HRMS-EI(m/z)[M]+計(jì)算值330.9706，實(shí)驗(yàn)值330.9706。
碘芳烴偶合搭配物17的合成(步驟2)
碘芳烴17 將1-碘-4-(2-甲基-3-丁炔-2-基氧基)-2-硝基苯(526mg，1.59mmol，1eq.)和2，6-二叔丁基-4-甲基酚(BHT，17.6mg，79.4μmol，0.05eq.)于間二甲苯(15.8mL)中的溶液加熱到140℃歷時(shí)15小時(shí)，隨后將其冷卻到23℃。將經(jīng)冷卻的產(chǎn)物溶液裝載于硅膠墊(5cm)上，同時(shí)用己烷洗脫(丟棄)，隨后用20％乙酸乙酯-己烷洗脫。濃縮洗脫液且通過(guò)快速柱色譜(2％乙酸乙酯-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈淺黃色油狀物的碘芳烴17(409mg，78％)。注意1H NMR數(shù)據(jù)與通過(guò)較長(zhǎng)程序制備17所報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)(Sun等人 Synthesis 1997，1249；以引用的方式并入本文中)相符。
Rf＝0.44(10％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.54(d，1H，J＝9.0Hz，H1)，6.67(d，1H，J＝9.0Hz，H2)，6.18(d，1H，J＝9.5Hz，H4)，5.79(d，1H，J＝10.0Hz，H3)，1.45(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ154.0，145.1，139.5，134.9，120.4，116.0，115.6，77.5，73.3，28.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2976(m)，1533(s)，1456(m)，1355(m)。C11H10INO3的HRMS-EI(m/z)[M]+計(jì)算值330.9706，實(shí)驗(yàn)值330.9706。

鈀介導(dǎo)的15與17的偶合(α-2-硝基芳基烯酮18) 將碘芳烴17(11.8mg，35.6μmol，2.50eq.)、銅粉(40目，4.6mg，71μmol，5.0eq.)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.3mg，1.4μmol，0.10eq.)依次加到α-碘烯酮15(5.7mg，14.2μmol，1 eq.)于二甲亞砜(71μL)中的溶液中。在70℃下將反應(yīng)溶液加熱2小時(shí)。使產(chǎn)物溶液冷卻到23℃，隨后使其在二氯甲烷(20mL)與氫氧化銨水溶液(30％，10mL)之間分配。用力振蕩混合物直到有機(jī)層變澄清為止。隨后將各層分離，且用五份各20mL的二氯甲烷萃取水層。將已合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過(guò)濾溶液并且濃縮濾液。通過(guò)快速柱色譜(2％甲醇-二氯甲烷)純化所獲得的殘余物以得到呈淺黃色油狀物的α-2-硝基芳基烯酮18(4.9mg，72％)。
Rf＝0.17(40％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.13(d，1H，J＝8.5Hz，H9)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz，H10)，6.82(s，1H，H3)，6.49(d，1H，J＝10.5Hz，H12)，6.33(br，1H，NH)，5.84(d，1H，J＝10.0Hz，H11)，3.64(m，1H，H8)，3.48(m，1H，H8)，2.85-2.77(m，2H，H4，H6)，2.25(dd，1H，J＝13.3，10.0Hz，H5)，2.11-1.97(m，2H，2×H7)，1.91-1.84(m，2H，H5，H6)1.48(s，3H，CH3)，1.47(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ199.1，172.5，167.3，154.6，146.7，140.6，137.6，134.6，131.3，122.4，119.8，117.1，115.1，77.3，67.8，61.1，51.1，45.2，44.6，32.5，29.6，28.1，28.0，24.8，23.3，18.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-13199(w)，2974(w)，1688(s)，1530(s)。C26H28N3O6的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值478.1978，實(shí)驗(yàn)值478.1981。

頻哪醇硼酸酯16 -40℃下，將苯基氯化鎂(2.0M THF溶液，605μL，1.21mmol，1.10eq.)逐滴加到經(jīng)攪拌的碘芳烴17(365mg，1.10mmol，1eq.)于四氫呋喃(11.0mL)中的溶液中。-40℃下將溶液攪拌10分鐘，隨后經(jīng)由注射器用2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(370μL，1.81mmol，1.65eq.)進(jìn)行處理。加入完成后，移除冷卻浴并且經(jīng)30分鐘使反應(yīng)溶液加溫到23℃。將產(chǎn)物溶液傾入50％乙醚-己烷(50mL)中并且分離所形成的各層。將有機(jī)層用水(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌。將經(jīng)洗滌的溶液用硫酸鈉干燥。過(guò)濾固體并且濃縮濾液。通過(guò)快速柱色譜(最初為5％乙酸乙酯-己烷，逐漸變?yōu)?0％乙酸乙酯-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈褐色粘性油狀物的硼酸酯16(160mg，44％)。
Rf＝0.55(20％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.44(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，6.49(d，1H，J＝10.0Hz，H4)，5.81(d，1H，J＝10.0Hz，H3)，1.45(s，6H，CH3)，1.32(s，12H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ156.0，151.8，135.1，134.2，119.4，116.8，114.2，84.6，77.0，28.0，24.8。IR(NaCl，薄膜)，cm-12977(m)，1606(m)，1534(s)。C17H26BN2O5的HRMS-CI(m/z)[M+NH4]+計(jì)算值349.1935，實(shí)驗(yàn)值349.1938。

鈀介導(dǎo)的15與16的偶合(α-2-硝基芳基烯酮18) 23℃下，將氫氧化鋇(10.9mg，34.5μmol，3.0eq.)、2-(二-叔丁基膦基)-聯(lián)苯(3.2mg，10.7μmol，0.93eq.)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.2mg，4.6μmol，0.40eq.)和頻哪醇硼酸酯16(7.6mg，23.0μmol，2.0eq.)依次加到α-碘烯酮15(4.6mg，11.5μmol，1 eq.)于四氫呋喃(1.2mL)和水(300μL)中的溶液中。將混合物溫到40℃歷時(shí)3小時(shí)，隨后將其冷卻到23℃。使產(chǎn)物溶液濾過(guò)Celite墊，同時(shí)用乙酸乙酯(20 mL)洗脫。將洗脫液用水(5mL)隨后用鹽水(5mL)洗滌。用硫酸鈉干燥經(jīng)洗滌的溶液并且過(guò)濾固體。濃縮濾液且通過(guò)快速柱色譜(最初為30％丙酮-己烷，逐漸變?yōu)?0％丙酮-己烷)純化所獲得的殘余物以得到呈淺黃色油狀物的α-2-硝基芳基烯酮18(3.1mg，56％)。

不飽和硝酮2 根據(jù)Knochel和Rao的程序(Knochel等人Tetrahedron 1993，49，29；以引用的方式并入本文中)，通過(guò)將市售鋅粉(100目，330mg，4.56mmol)和1，2-二溴乙烷(85.6μL，456μmol，以鋅計(jì)0.10eq.)于四氫呋喃(3.0mL)中的混合物加熱到劇烈沸騰，隨后冷卻到23℃來(lái)制備活性鋅粉的儲(chǔ)備懸浮液。將沸騰-冷卻循環(huán)重復(fù)三次，隨后將氯三甲基硅烷(23.2μL，183μmol，以鋅計(jì)0.04eq.)注入經(jīng)冷卻(23℃)的懸浮液中。在單獨(dú)燒瓶中，將α-2-硝基芳基烯酮18(3.8mg，7.9μmol，1eq.)、氯化銨水溶液(1.0M，17.5μL，17.5μmol，2.2eq.)和乙醇(395μL)的混合物加熱到40℃并且用10μL活性鋅粉儲(chǔ)備溶液的等分試樣(使用前不到20分鐘內(nèi)制備)處理溫溶液。40℃下攪拌反應(yīng)混合物。以15分鐘間隔再加入兩份10μL鋅懸浮液的等分試樣。隨后將產(chǎn)物溶液冷卻到23℃并且使其濾過(guò)硅膠墊，同時(shí)用5％甲醇-二氯甲烷洗脫。濃縮洗脫液且通過(guò)快速柱色譜(2％甲醇-二氯甲烷)純化所獲得的殘余物以得到呈黃色固體狀的不飽和硝酮2(1.7mg，49％)。
Rf＝0.21(5％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ 7.81(d，1H，J＝10.0Hz，H11)，7.36(d，1H，J＝8.0Hz，H9)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz，H10)，6.49(s，1H，H3)，6.41(br，1H，NH)，5.80(d，1H，J＝10.0Hz，H12)，3.58(m，1H，H8)，3.47(m，1H，H8)，2.81(m，1H，H6)，2.60(dd，1H，J＝10.2，6.7Hz，H4)，2.25(dd，1H，J＝13.5，10.2Hz，H5)，2.10-1.99(m，2H，H7)，1.96-1.86(m，2H，H5，H6)，1.66，(s，3H，CH3)，1.46(s，6H，CH3)，1.24(s，3H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ172.6，167.4，155.9，144.7，140.2，134.5，133.2，120.5，119.6，117.0，116.3，116.2，112.3，77.1，67.3，63.1，53.4，44.7，36.3，31.3，29.6，28.1，28.0，24.8，23.7，15.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-13208(w)，2922(w)，1707(s)，1692(s)。C26H28N3O4的HRMS-CI(m/z)[M+H]+計(jì)算值446.2080，實(shí)驗(yàn)值446.2076。[α]D25 -35.1(c0.1，CHCl3)。關(guān)于阿韋艾利酰胺(2)的實(shí)際NMR光譜參看圖3。

斯特伐希丁B(1) 使不飽和硝酮2(1.6mg，3.6μmol，1eq.)和三乙胺(24.0μL)于乙腈(140μL)中的溶液在23℃下靜置3.5小時(shí)，隨后將其濃縮至干以得到呈白色固體狀的斯特伐希丁B(1)(估計(jì)＞95％，1H NMR分析)。
Rf＝0.14(3％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500 MHz，50％ d6-DMSO-CD3CN)，δ10.74(s，1H)，7.76(s，1H)，7.50(app d，2H，J＝9.5Hz)，7.11(d，1H，J＝9.5Hz)，7.04(d，1H，J＝9.0Hz)，6.54(d，1H，J＝8.5Hz)，6.41(d，1H，J＝9.0Hz)，5.64(d，1H，J＝10.5Hz)，5.59(d，1H，J＝10.5Hz)，5.33(s，1H)，4.93(s，1H)，3.49(m，1H)，3.45(m，1H)，3.40(m，1H)，3.18-3.14(m，2H)，2.81(m，1H)，2.72(m，1H)，2.52(m，2H)，2.28(m，1H)，2.15(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.93-1.85(m，4H)，1.72(s，3H)1.58(s，3H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)，1.05(s，3H)。IR(NaCl，薄膜)，cm-13232(w)，2975(m)，1681(brvs)，1522，1461，1385，1337，1277，1214，1191，1162，1115。C52H54N6NaO8的HRMS-FAB(m/z)[M+Na]+計(jì)算值913.3901，實(shí)驗(yàn)值913.3902。[α]D25+91.0(c0.25，CH3CN)。關(guān)于斯特伐希丁B(1)的實(shí)際NMR光譜參看圖4A和4B。
斯特伐希丁B的比較性1H NMR數(shù)據(jù)(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN)。
1數(shù)據(jù)得自Qian-Cutrone，J.；Huang，S.；Shu，Y.；Vyas，D.；Fairchild，C；Menendez，A.；Krampitz，K.；Dalterio，R.；Klohr，S.；Gao，Q.J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN。2500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN，樣本以CD2HSOCD3＝2.49ppm為參考。3這一共振的化學(xué)位移未列表展示；但所述共振是在已公開(kāi)的光譜中觀察得到。4合成樣本之間這些信號(hào)的化學(xué)位移變化極小(比較上述合成光譜)。
通過(guò)X射線分析測(cè)定相對(duì)立體化學(xué)
23℃下，將三乙胺(58.5μL，420μmol，10.0eq.)和對(duì)甲氧基苯硫醇(25.8μL，210μmol，5.0eq.)依次加到經(jīng)攪拌的酰胺(10，25.4mg，42.0μmol，1eq.)于四氫呋喃(210μL)中的溶液中。燒瓶裝備有空氣冷凝器并且將混合物加溫到70℃歷時(shí)3.5小時(shí)。使產(chǎn)物溶液冷卻到23℃，隨后濃縮并且通過(guò)快速柱色譜(20％丙酮-己烷)純化殘余物以得到呈白色固體狀的縮胺(21.0mg，68％)。適于用X射線分析的晶體是通過(guò)從乙醇再結(jié)晶獲得。
Rf＝0.39(30％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，C6D6)，δ8.04(m，4H，ArH)，7.31(m，6H，ArH)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz，H9)，6.61(d，2H，J＝9.0Hz，H10)，5.73(s，1H，OH)，5.41(d，1H，J＝2.5Hz，NH)，3.79(td，1H，J＝11.0，4.0Hz，H2)，3.68(d，1H，J＝10.5 Hz，H1)，3.41(m，1H，H8)，3.31(m，1H，H8)，3.22(s，3H，OCH3)，2.53(t，1H，J＝14.0Hz，H5)，2.04(m，1H，H6)，1.93(dd，J＝13.0，4.0Hz，H3)，1.51-1.10(m，27H，H3，H4，H5，2×H7，H8，CH3，SiC(CH3)3，NCO2C(CH3)3)，1.04(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ172.9，159.4，155.1，136.7，136.4，135.4，135.3，134.2，129.5，129.2，127.5，127.2，125.1，114.6，82.9，80.4，80.2，64.9，54.6，48.4，47.1，46.4，44.6，40.7，38.5，31.0，28.3，28.0，27.8，23.7，20.8，15.5。IR(NaCl，薄膜)，cm-13377(br)，2956(s)，1679(s)，1405(s)。C42H55N2O5SSi的HRMS-CI(m/z)[M-OH]+計(jì)算值727.3601，實(shí)驗(yàn)值727.3613。
X射線分析(為清晰起見(jiàn)省略氫原子)
實(shí)例3-阿韋艾利酰胺類(lèi)似物的生物學(xué)資料總則 LNCaP(人前列腺癌)、T-47D(人乳腺導(dǎo)管癌)、BT-549(人乳癌)和MALME-3M(人黑素瘤)細(xì)胞都是從美國(guó)菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)購(gòu)得并且使其在RPMI 1640培養(yǎng)基(Mediatech，Inc.(Herndon，VA)，90％)、胎牛血清(Mediatech，Inc.(Herdon，VA)，10％)、L-谷氨酰胺(Mediatech，Inc.(Herdon，VA)，2mM)和HEPES(Mediatech，Inc.(Herdon，VA)，10mM)的混合物中生長(zhǎng)。所有細(xì)胞培養(yǎng)工作都是在II級(jí)生物安全柜中進(jìn)行?？乖錾鷻z定和需要處理硝酮物質(zhì)的其它操作都是在暗處進(jìn)行以防止出現(xiàn)不合需要的重排反應(yīng)。
抗增生檢定“方法C” 將生長(zhǎng)到約80％長(zhǎng)滿的LNCaP和T-47D細(xì)胞胰蛋白酶化，收集并且通過(guò)離心(以183×g離心10分鐘)使其顆?；?。將上清液丟棄，并且將細(xì)胞小球再懸浮于足量的新鮮培養(yǎng)基中以達(dá)到約每毫升1.0×106到1.5×106個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞濃度。將樣本用培養(yǎng)基稀釋1到10倍，并且使用血球計(jì)對(duì)細(xì)胞的實(shí)際濃度計(jì)數(shù)。
將細(xì)胞懸浮液稀釋到每毫升1.0×105個(gè)細(xì)胞。使用多道移液器向96孔板(BDFalcon)各孔中裝入每孔100μL經(jīng)稀釋的細(xì)胞懸浮液。37℃下，在5％CO2氣氛下將培養(yǎng)板培育24小時(shí)。
次日，將硝酮類(lèi)似物從-80℃的冷凍器中移出。將樣本解凍并且將其溶解于經(jīng)過(guò)濾滅菌的足量DMSO中以達(dá)成5mM的濃度。將6.5μL所得硝酮溶液的等分試樣溶解于643.5μL培養(yǎng)基中以達(dá)成50μM的最終濃度。使用連續(xù)稀釋以產(chǎn)生一系列不同濃度以供分析。最后，將100μL所述經(jīng)稀釋硝酮溶液的等分試樣加到含有粘附細(xì)胞的各孔中，產(chǎn)生多達(dá)25μM的最終檢定濃度。
在37℃(5％CO2)下將經(jīng)處理的細(xì)胞樣本培育72小時(shí)。向各孔中加入20μLCellTiter-Blue細(xì)胞活力檢定試劑(Promega)。將樣本放回恒溫箱中。培育2.5小時(shí)和4.0小時(shí)(37℃，5％CO2)后，將熒光(560nm激發(fā)/590nm發(fā)射)記錄于熒光板讀取器上。
基于下式計(jì)算各孔的活力抑制百分比和生長(zhǎng)抑制百分比活力抑制百分比＝100×(Bt-S)/(Bt)；生長(zhǎng)抑制百分比＝100×(S-B0)/(Bt-B0)，其中S為樣本讀數(shù)，Bt為檢定完成時(shí)經(jīng)媒劑處理的細(xì)胞群的平均讀數(shù)，且B0為檢定開(kāi)始時(shí)未經(jīng)處理的細(xì)胞群的平均讀數(shù)。
經(jīng)至少兩周的時(shí)間測(cè)試各類(lèi)似物最少八次。以各濃度下的平均抑制對(duì)濃度作圖，并且用在Excel(Microsoft)下運(yùn)行的XLfit4 plugin(IDBS軟件)產(chǎn)生曲線擬合。為消除位置影響(即，位于培養(yǎng)板中心的細(xì)胞樣本比接近邊緣的細(xì)胞樣本生長(zhǎng)慢)，將數(shù)據(jù)自動(dòng)縮放以確保曲線在可忽略不計(jì)的所加入的化合物的濃度下展示無(wú)抑制。已發(fā)現(xiàn)在不影響最終結(jié)果的情況下，所述預(yù)防措施隨各周而產(chǎn)生愈加相符的數(shù)據(jù)。最后的IC50和GI50值反映所得曲線通過(guò)百分之五十抑制時(shí)的濃度。
抗增生檢定“方法A” 與關(guān)于方法“C”所述相同，但具有以下改變(1)使用前將細(xì)胞懸浮液稀釋到每毫升6×104個(gè)細(xì)胞；(2)使用每孔僅50μL細(xì)胞懸浮液，隨后在培育一天后使用50μL經(jīng)藥物處理的培養(yǎng)基；(3)將細(xì)胞與化合物一起培育48小時(shí)，而非72小時(shí)；和(4)用基于MTS的Celltiter 96 AQueous非放射性細(xì)胞增殖檢定試劑盒(Promega)進(jìn)行最終活力的分析。
結(jié)論基于方法A于BT-549、T-47D、MALME-3M和LNCaP細(xì)胞上得到的(+)-阿韋艾利酰胺、(-)-阿韋艾利酰胺、(-)-斯特伐希丁B和(+)-斯特伐希丁的GI50數(shù)據(jù)和所報(bào)導(dǎo)的文獻(xiàn)值都展示于圖12中。如所預(yù)期的，天然對(duì)映異構(gòu)體比非天然對(duì)映異構(gòu)體有效。
基于方法C于LNCaP和T-47D細(xì)胞上得到的各種阿韋艾利酰胺類(lèi)似物的GI50數(shù)據(jù)展示于圖13-16中。
實(shí)例4-阿韋艾利酰胺的生物靶點(diǎn)的鑒別基于細(xì)胞內(nèi)活性的探針(拖拉)實(shí)驗(yàn) 將生長(zhǎng)到約80％長(zhǎng)滿的LNCaP和T-47D細(xì)胞胰蛋白酶化，收集并且通過(guò)離心(以183×g離心10分鐘)使其顆?；?。將上清液丟棄，并且將細(xì)胞小球再懸浮于足量的新鮮培養(yǎng)基中以達(dá)到約每毫升1.0×106到1.5×106個(gè)細(xì)胞的濃度。將樣本用培養(yǎng)基稀釋1到10倍，并且使用血球計(jì)對(duì)細(xì)胞的實(shí)際濃度計(jì)數(shù)。
將細(xì)胞懸浮液稀釋到每毫升5.0×105個(gè)細(xì)胞。向12孔板(BD Falcon)的各孔中裝入每孔3mL經(jīng)稀釋的細(xì)胞懸浮液。37℃下，在5％CO2氣氛下將培養(yǎng)板培育24小時(shí)。
次日，將生物素化硝酮探針的樣本(參看圖24中有關(guān)探針的合成)溶解于經(jīng)過(guò)濾滅菌的DMSO中以提供5mM的儲(chǔ)備溶液。將這一探針的等分試樣溶解于細(xì)胞培養(yǎng)基中以得到0到63μM的探針濃度。視需要將DMSO加到樣本中以維持恒定裝載量。
向具有粘附細(xì)胞的各個(gè)孔中加入500μL探針溶液，得到0、3、6或9μM的探針最終濃度和0.24％的恒定DMSO裝載量。以類(lèi)似方式制備各種對(duì)照樣本，所有樣本都含有相同的DMSO濃度。
將經(jīng)投藥的細(xì)胞培育2天(37℃，5％CO2)。隨后，將培養(yǎng)基從細(xì)胞移除并且將其收集于離心管中。用1×PBS(每次洗滌每孔1mL)洗滌粘附細(xì)胞兩次。將洗滌液與所收集的上清液合并。將任何經(jīng)分離的細(xì)胞通過(guò)離心(以1643×g離心10分鐘)收集并且用PBS洗滌。
向RIPA緩沖液溶液(50mM Tris HCl、150mM NaCl、1mM EDTA、1％Triton X-100、1％脫氧膽酸鈉、0.1％SDS，pH7.35)中裝入蛋白酶抑制劑(1mM PMSF、5μg/mL抑肽酶、5μg/mL亮肽素(leupeptin)、200μM Na3VO4、50mM NaF、10mM碘乙酰胺)。在4℃下，用每孔300μL完全RIPA緩沖液溶解所有細(xì)胞(粘附和分離細(xì)胞)歷時(shí)1小時(shí)。將所得溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到1.5 mL的離心管中。隨后以10000×g(4℃)離心樣本。用移液管尖移除不溶的核材料，并且將剩余的澄清溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到潔凈的1.5mL離心管中。將各管中的少量等分試樣(25μL)留出以用作陽(yáng)性對(duì)照并且用于通過(guò)Bradford分析進(jìn)行的總蛋白測(cè)定。
同時(shí)，將1mL懸浮的Sepharose 6B(Sigma)樣本轉(zhuǎn)移到1.5mL的離心管中。將樹(shù)脂通過(guò)以10000×g離心來(lái)收集并且用1mL50mM Tris·HCl(pH7.8)洗滌兩次。對(duì)于每次洗滌來(lái)說(shuō)，將樹(shù)脂完全懸浮于緩沖液中，隨后通過(guò)以10000×g離心來(lái)進(jìn)行收集。最后，將樹(shù)脂再懸浮于1mL50mM Tris·HCl(pH7.8)中。
向各細(xì)胞溶解產(chǎn)物中加入15μL Sepharose 6B懸浮液。4℃下將樣本顛倒旋轉(zhuǎn)2小時(shí)，隨后以10000×g(4℃)離心10分鐘。將225μL各自分離的澄清溶解產(chǎn)物的等分試樣轉(zhuǎn)移到潔凈的1.5mL離心管中，并且用225μL50mM Tris·HCl(pH7.8)緩沖液進(jìn)行稀釋。向各樣本中加入15μL良好懸浮的抗生蛋白鏈菌素-瓊脂糖樹(shù)脂(Sigma)。4℃下將樣本顛倒旋轉(zhuǎn)15小時(shí)，隨后以10000×g(4℃)離心10分鐘。將上清液丟棄，并且在室溫下用500μL RIPA緩沖液(無(wú)添加劑)洗滌樹(shù)脂一次且用500μL50mM Tris·HCl緩沖液洗滌兩次。每次洗滌都是由10分鐘混合和隨后10分鐘以10000×g(室溫)進(jìn)行的離心組成。
將各經(jīng)洗滌的樹(shù)脂樣本懸浮于50μL2×Laemmli裝載緩沖液(Sigma)中并且將其加熱到95℃歷時(shí)6分鐘以釋放所結(jié)合的蛋白質(zhì)。經(jīng)離心沉淀廢樹(shù)脂后，根據(jù)由上述物質(zhì)得到的Bradford分析結(jié)果(每泳道5μL到7.6μL)，將蛋白質(zhì)溶液的等分試樣裝載于1.0mm Novex 10％Tris-甘氨酸凝膠(Invitrogen)上。洗脫(150V下1小時(shí))后，用SilverStain Plus試劑盒(Bio-Rad)對(duì)凝膠中的總蛋白染色。這除了揭示出各種非特異性譜帶外，還揭示出具有約66kDa質(zhì)量的明顯選擇性蛋白質(zhì)結(jié)合劑。
隨后，向1.5mm Novex 10％Tris-甘氨酸凝膠(Invitrogen)中每泳道裝入24.4到37.0μL(根據(jù)由上述物質(zhì)得到的Bradford分析結(jié)果)蛋白質(zhì)樣本。洗脫(如上文所述)后，用Novex Colloidal Blue染色試劑盒(Invitrogen)對(duì)凝膠中的總蛋白染色。將66kDa譜帶從凝膠中切除并且將其提交到Taplin Biological Mass Spectrometry Facility(HarvardMedical School，Boston，MA)以用于MS/MS分析。分析結(jié)果提供如下表4-166kDa譜帶的MS/MS分析 *M.P.＝線粒體前體的質(zhì)量。通常，這些蛋白質(zhì)展示在分子量上間隔約2kDa的兩條譜帶。
所觀察的CLIMP-63的肽片段都源自管腔尾，這提出一種可能性，即所觀察的蛋白質(zhì)可能與先前未觀察到的CLIMP-63的同功異型物對(duì)應(yīng)。然而，Western印跡結(jié)果(見(jiàn)下文)表明事實(shí)并非如此。
通過(guò)Western印跡證實(shí)CLIMP-63(圖24) 對(duì)T-47D細(xì)胞進(jìn)行與上文詳述類(lèi)似的蛋白質(zhì)拖拉實(shí)驗(yàn)。將溶解于2×Laemmli裝載緩沖液中的最后樣本溶解產(chǎn)物裝載于1.0mm Novex4-20％Tris-甘氨酸凝膠(Invitrogen)上。洗脫(150V，1小時(shí))后，將分離的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素薄膜上(100mA，14小時(shí))。
在室溫下，用阻斷溶液(40mL TBS中的3％脫脂乳，含有1％Tween-20)處理薄膜1小時(shí)。洗滌(用含有1％Tween-20的40mL TBS洗滌2次各10分鐘)后，在室溫下用抗CLIMP-63抗體(Axxora，小鼠單克隆抗體，20mL TBS中10μg，含有1％Tween-20和1％脫脂乳)處理薄膜1小時(shí)。洗滌(用含有1％Tween-20的40mL TBS洗滌2次各10分鐘)后，在室溫下用山羊抗小鼠Ig HRP接合物(Imgenex，20mL TBS中10μL，含有1％Tween-20和1％脫脂乳)處理薄膜1小時(shí)。洗滌(用含有1％Tween-20的40mLTBS洗滌3次各10分鐘)后，用穩(wěn)定過(guò)氧化物溶液和魯米諾(luminol)/增強(qiáng)劑溶液(Supersignal West Pico，Pierce)各3mL處理薄膜3分鐘。使用Alpha Imager以化學(xué)發(fā)光檢測(cè)模式顯現(xiàn)所發(fā)出的光。
通過(guò)Western印跡發(fā)現(xiàn)，用生物素化探針?biāo)坪跄軌蜻x擇性采集CLIMP-63(CLIMP-63的氨基酸序列展示于圖25中)。相比之下，牛血清白蛋白、谷胱甘肽還原酶和甘油醛磷酸脫氫酶的Western印跡結(jié)果表明這些蛋白質(zhì)如果存在則是非特異性地存在。
其它實(shí)施例前文為對(duì)本發(fā)明的某些非限制性優(yōu)選實(shí)施例的描述。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，在不偏離如以下權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可對(duì)本說(shuō)明書(shū)作各種改變和修改。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；
表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)；且
n為介于0與4之間的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其限制條件為所述化合物不為(+)-阿韋艾利酰胺(avrainvillamide)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為單環(huán)系統(tǒng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為雙環(huán)系統(tǒng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為三環(huán)系統(tǒng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元或6元單環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的8元、9元、10元、11元或12元雙環(huán)系統(tǒng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一者包含放射性標(biāo)記、肽、蛋白質(zhì)、抗原決定基、生物素、磷光標(biāo)記物、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物、有色標(biāo)記物或熒光標(biāo)記物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中如下式所示R0為氫
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中如下式所示R0、R4和R5各自為氫
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自為氫或脂肪族基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自為甲基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5中至少一者不為甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和R4二者都為氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-(C＝O)-AA或-NH-AA，其中AA為氨基酸或氨基酸寡聚物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-(C＝O)-AA，其中AA為氨基酸或氨基酸寡聚物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為-(C＝O)-AA或-NH-AA，其中AA為氨基酸或氨基酸寡聚物。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為-NH-AA，其中AA為氨基酸或氨基酸寡聚物。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自為氫或C1-6脂肪族基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自為甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6和R7二者都不為甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、鹵素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為0。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1。
38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為2。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為3。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為4。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7經(jīng)生物素取代。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R′為氫、C1-20脂肪族基或氧保護(hù)基；R6為氫或C1-20脂肪族基；且R7為氫或C1-20脂肪族基。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R2、R3、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少兩者為甲基。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者為甲基。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9全部為甲基。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為C1-C20脂肪族部分。
48.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為C3-C20脂肪族部分。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為?；糠帧?br> 50.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為-ORG。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R2、R3、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少兩者為甲基。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者為甲基。
54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9全部為甲基。
55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為C1-C20脂肪族部分。
56.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為C3-C20脂肪族部分。
57.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為?；糠?。
58.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者為-ORG。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R6選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R7選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R8和R9獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R10和R11獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R12選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R13和R14獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R15選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R6與R7、R8與R9、R13與R14和一個(gè)R12與另一個(gè)R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；
X為O、S、C(RX)2或NRX，其中RX為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；
Z為O、S或NRZ，其中RZ為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；或?yàn)镺RZ′，其中RZ′為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；虛線表示存在或不存在一鍵；
m為介于0與6之間的整數(shù)，包括0和6在內(nèi)；且
n為介于0與2之間的整數(shù)，包括0和2在內(nèi)；
其限制條件為，當(dāng)R10、R11、R12、R13和R14為氫，X為O，Z為O且所述虛線
表示一鍵時(shí)，那么R6、R7、R8、R9和R15不為氫、烷基、氨基烷基或全氟烷基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其限制條件為，當(dāng)R10、R11、R12、R13和R14為氫，X為O，Z為O且所述虛線表示一鍵時(shí)，那么R6、R7、R8和R9都不為甲基，或R15不為氫。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其具有如下式所定義的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其具有下式
其中X為氧。
63.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其具有下式
其中R15為氫。
64.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其具有下式
其中Z為氧。
65.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中所述化合物為至少95％純。
66.一種下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；
P為氧保護(hù)基或氫；
Nu為氫、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)；且
n為介于0與4之間的整數(shù)。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中P為氫。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中P為C1-C6烷基。
69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中P為氧保護(hù)基。
70.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中Nu為-SRNu。
71.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中Nu為谷胱甘肽。
72.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中Nu為-ORNu。
73.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中Nu為氫。
74.一種下式的化合物
其中R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R6選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R7選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R8和R9獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R10和R11獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R12選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R13和R14獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R15選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R6與R7、R8與R9、R13與R14和一個(gè)R12與另一個(gè)R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；
X為O、S、C(RX)2或NRX，其中RX為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；
Z為O、S或NRZ，其中RZ為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；或?yàn)镺RZ′，其中RZ′為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；
P為氧保護(hù)基或氫；
Nu為氫、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分
虛線表示存在或不存在一鍵；
m為介于0與6之間的整數(shù)，包括0和6在內(nèi)；且
n為介于0與2之間的整數(shù)，包括0和2在內(nèi)。
75.一種下式的化合物
其中R1和R1′在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或末經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R6和R6′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R7和R7′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化酰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R8、R9、R8′和R9′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R10、R11、R10′和R11′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R12和R12′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；R13、R14、R13′和R14′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
R15和R15′選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R6與R7、R6′與R7′、R8與R9、R8′與R9′、R13與R14、R13′與R14′、一個(gè)R12′與另一個(gè)R12′和一個(gè)R12與另一個(gè)R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；
X和X′獨(dú)立地為O、S、C(RX)2或NRX，其中RX為氫、保護(hù)基、脂肪族基、
雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；
Z和Z′獨(dú)立地為O、S或NRZ，其中RZ為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；或?yàn)镺RZ′，其中RZ′為氫、保護(hù)基、脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；
m和m′獨(dú)立地為介于0與6之間的整數(shù)，包括0和6在內(nèi)；且
n和n′獨(dú)立地為介于0與2之間的整數(shù)，包括0和2在內(nèi)。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中所述化合物為至少95％純。
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中所述化合物為至少98％純。
78.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中所述化合物不為(-)-斯特伐希丁B。
79.一種制備下式產(chǎn)物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠帧⒎蓟糠?、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；且
n為介于0與4之間的整數(shù)；
所述方法包含以下步驟
使下式的化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義且X為鹵素，
與下式的化合物
其中R1和n如上文所定義且Y為鹵素、硼酸(-B(OH)2)、硼酸酯或有機(jī)硼烷；
在適當(dāng)條件下偶合以形成所述產(chǎn)物。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中R4或R5不為氫。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中R2、R3、R6和R7中至少一者不為甲基。
82.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中R1在至少一次出現(xiàn)時(shí)不為氫。
83.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述偶合是在存在有機(jī)金屬催化劑的情況下進(jìn)行。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述偶合是在存在鈀催化劑的情況下進(jìn)行。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述催化劑選自由Pd(OAc)2和Pd2dba3組成的群組。
86.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中X為I。
87.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中Y為Br。
88.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中Y為-B(OH)2。
89.一種制備下式的硝酮的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可-起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；且
n為介于0與4之間的整數(shù)；
所述方法包含以下步驟
使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上文所定義，
與鋅粉反應(yīng)以形成所述硝酮。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟是在極性溶劑中進(jìn)行。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述溶劑為醇。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其中所述溶劑為乙醇。
93.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟是在存在NH4Cl的情況下進(jìn)行。
94.一種制備下式的化合物的方法
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；⒔?jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；
P為氧保護(hù)基或氫；
Nu為氫、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)；且n為介于0與4之間的整數(shù)；所述方法包含以下步驟
使下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵素、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化脂肪族基、環(huán)狀或非環(huán)狀經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的支化或未支化雜芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
其中兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出現(xiàn)時(shí)都如上文所定義；
表示經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)；且
n為介于0與4之間的整數(shù)；
與親核基團(tuán)反應(yīng)，其中所述親核基團(tuán)選自由以下基團(tuán)組成的群組H-、HORNu、-ORNu、HSRNu、-SRNu、HC(RNu)3、-C(RNu)3、HN(RNu)2和-N(RNu)2，其中RNu在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、保護(hù)基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、?；糠?、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；
以形成下式的產(chǎn)物
95.一種鑒別靶向CLIMP-63的化合物的方法，所述方法包含以下步驟
提供測(cè)試化合物；
在適當(dāng)條件下，使所述測(cè)試化合物與CLIMP-63蛋白接觸；和
檢測(cè)CLIMP-63或CLIMP-63活性的變化。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述測(cè)試化合物為小分子。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述測(cè)試化合物為肽或蛋白質(zhì)。
98.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述CLIMP-63發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞內(nèi)。
99.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述CLIMP-63蛋白為經(jīng)純化的CLIMP-63蛋白。
100.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述適當(dāng)條件為生理學(xué)條件。
101.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述檢測(cè)步驟包含測(cè)定CLIMP-63的棕櫚?；癄顟B(tài)。
102.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述檢測(cè)步驟包含測(cè)定CLIMP-63結(jié)合微管的能力。
103.一種通過(guò)權(quán)利要求95所述的方法鑒別的化合物。
104.一種醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物為至少95％純。
106.根據(jù)權(quán)利要求104所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物為至少98％純。
107.一種治療增生性疾病的方法，所述方法包含以下步驟
將治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物投與罹患增生性疾病的患者。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述增生性疾病為癌癥。
109.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述增生性疾病為炎癥性疾病。
110.一種治療感染的方法，所述方法包含以下步驟
將治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物投與感染患者。
111.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述感染是由細(xì)菌引起。
112.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述感染是由多重耐藥菌引起。
113.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下各式中的一者
和
全文摘要
本發(fā)明提供天然產(chǎn)物阿韋艾利酰胺(avrainvillamide)和斯特伐希丁B(stephacidin B)的合成。阿韋艾利酰胺和其3-亞烷基-3H-吲哚1-氧化物核的α，β-不飽和硝酮官能團(tuán)展示與含雜原子的親核基團(tuán)以共價(jià)且可逆方式鍵結(jié)。這種能力可允許這些分子與活性位點(diǎn)親核基團(tuán)結(jié)合并且可提供設(shè)計(jì)有效和選擇性酶抑制劑的基礎(chǔ)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，阿韋艾利酰胺與其二聚體斯特伐希丁B二者都展現(xiàn)出抗增生活性，并且據(jù)報(bào)導(dǎo)，阿韋艾利酰胺還展現(xiàn)出對(duì)抗多重耐藥菌的抗菌活性。已發(fā)現(xiàn)，阿韋艾利酰胺靶向細(xì)胞骨架連接膜蛋白(CLIMP-63)，從而防止細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂。本發(fā)明提供這些天然產(chǎn)物以及這些天然產(chǎn)物的類(lèi)似物和其功能性核的合成。本發(fā)明的化合物可用于治療諸如癌癥、自體免疫疾病和細(xì)菌感染等疾病。
文檔編號(hào)C07D405/12GK101189229SQ200680015727
公開(kāi)日2008年5月28日申請(qǐng)日期2006年3月17日優(yōu)先權(quán)日2005年3月17日
發(fā)明者安德魯·G·邁爾斯, 塞思·B·赫爾佐恩, 杰里米·厄爾·伍爾夫, 羅曼·西格里斯特, 雅各布·什文達(dá), 馬修·艾倫·扎亞克申請(qǐng)人:哈佛大學(xué)校長(zhǎng)及研究員協(xié)會(huì)

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該技術(shù)已申請(qǐng)專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請(qǐng)聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：安德魯.G.邁爾斯;塞思.B.赫爾佐恩;杰里米.厄爾.伍爾夫;羅曼.西格里斯特;雅各布.什文達(dá);馬修.艾倫.扎亞克
技術(shù)所有人：哈佛大學(xué)校長(zhǎng)及研究員協(xié)會(huì)
我是此專利的發(fā)明人

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