專利名稱：：作為雜環(huán)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1,2,4-三唑-5-酮化合物的制作方法錄酶抑制劑的1，2,4-三唑-5-酮化合物本發(fā)明涉及抗病毒治療的領(lǐng)域，特別涉及用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明提供了新的雜環(huán)化合物、包含這些化合物的藥物組合物、在單一療法或組合治療中采用所述化合物來(lái)治療或預(yù)防HIV介導(dǎo)的疾病的方法。人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系統(tǒng)、特別是CD4+T-細(xì)胞的破壞為特征且護(hù)理人員易受機(jī)會(huì)感染的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的致病因子。HIV感染還與艾滋病前期AIDS相關(guān)征候群(ARC)有關(guān)，其中所述ARC以如持續(xù)性全身淋巴結(jié)病、發(fā)熱和體重減輕的癥狀為特征。同其它逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，HIV基因組編碼稱為gag和gag-pol的蛋白質(zhì)前體，所述的蛋白質(zhì)前體通過(guò)病毒蛋白酶進(jìn)行加工從而獲得蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、內(nèi)切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟結(jié)構(gòu)蛋白。中斷這種過(guò)程可阻止正常傳染性病毒的產(chǎn)生。已經(jīng)做出大量努力以通過(guò)抑制病毒編碼的酶來(lái)控制HIV。目前可獲得的化療法針對(duì)兩種重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。(J.S.G.Montaner等人，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法"現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)，，，Biomed.&Pharmacother.199953:63-72;R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治療1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART),Biomed.&Pharmacother.199953:73-86;E.DeClercq，抗-HIV化療法的新t艮.C"/r.AfW.CTie附.20018:1543-1572)。已經(jīng)確定了兩大類RTI抑制劑核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)。NRTI通常是在與病毒RT相互作用之前必須被磷酸化的2'，3'-二脫氧核苷(ddN)類似物。相應(yīng)的三磷酸鹽作為病毒RT的竟?fàn)幮砸种苿┗蛱娲孜锲鹱饔?。在摻入核酸后，核苷類似物終止鏈延長(zhǎng)過(guò)程。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶具有DNA編輯能力，其通過(guò)裂解核苦類似物并繼續(xù)鏈延長(zhǎng)使耐藥菌林克服阻斷作用。目前臨床上所用的NRTI包括齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替諾福韋(PMPA)。在1989年首次發(fā)現(xiàn)NNRTI。NNRTI是在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位上可逆結(jié)合從而改變?cè)摶钚圆课坏男螤罨蜃钄嗑酆厦富钚缘淖儤?gòu)抑制劑。(R.W.Buckheit，Jr.，#核茅逆脊錄雜抻辦浙治^iZ/K^染的新的治^YA合參和衷略^逸^，￡bc/eW/ve^》.Z)rw^200110(8)1423-1442;E.DeClercq##茅逆辟錄雜#辦;^^7\^77>)在治#77/)^/4'^哞W^"^,Jw"v/m/W^.199838:153-179;G.Moyle，^^,夯逆掙錄綈抻賴浙^戎病#治#哞的新#^，/)rw^s200161(1):19-26)。雖然已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中確定了三十種以上的NNRTI結(jié)構(gòu)類型，但是僅有三種化合物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于HIV治療依法韋侖、奈韋拉平和地拉韋啶。雖然NNRTI最初被看作一類有希望的化合物，但是體外和體內(nèi)研究很快表明NNRTI對(duì)耐藥HIV菌林出現(xiàn)的障礙較小，并且具有種屬特異性毒性。在RT中僅一個(gè)點(diǎn)突變常常形成耐藥性。雖然使用NRTI、PI和NNRTI的組合治療在大多數(shù)情形下顯著降低病毒載量并減緩疾病進(jìn)程，但是仍然有顯著的治療問(wèn)題。雞尾酒療法不是對(duì)所有患者都有效，通常可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且HIV病毒的迅速?gòu)?fù)制被證明易于產(chǎn)生野生型蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的突變耐藥變體。于2004年3月23日提交的美國(guó)專利7>開(kāi)20040192704(J.P.Dunn等人)公開(kāi)了治療或預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法、或治療AIDS或ARC的4-烷基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲基化合物。于2004年3月23日提交的美國(guó)專利公開(kāi)20040198736(丄P.Dunn等人)公開(kāi)了可用于治療HIV感染的峻溱酮化合物。這兩份公開(kāi)整體引入本文作為參考。雖然現(xiàn)有的治療選擇降低了疾病的嚴(yán)重程度并延長(zhǎng)了生命，但是常需要包括多種治療成分的復(fù)雜的給藥方法，且一些患者經(jīng)受不想要的副作用，可能十分嚴(yán)重地限制其使用或威及患者的M性。對(duì)現(xiàn)有治療選擇的抗性林的出現(xiàn)使對(duì)抗抗性抹的活性新化合物的開(kāi)發(fā)成為重要目標(biāo)。仍需要有抗野生型和常發(fā)生的HIV抗性林活性的更安全的藥物。本發(fā)明涉及抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的新雜環(huán)化合物、用于治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或通過(guò)施用所述化合物和包含所述化合物與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥物組合物治療AIDS或ARC的方法，其中所述化合物是式I化合物及其可藥用鹽，其中R1是d—6烷氧基或d_6鹵代烷氧基；R"是被1至3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自d-6烷基、Cw鹵代烷基、d—6烷氧基、Cw卣代烷氧基、氰基、卣素的基團(tuán)取代的苯基；W是氫或d-6烷基。如本文所用的短語(yǔ)"一個(gè)(種)"實(shí)體指一個(gè)(種)或多個(gè)(種)該實(shí)體；例如，化合物指一種或多種化合物或者至少一種化合物。照此，術(shù)語(yǔ)"一個(gè)(種)"、"一個(gè)(種)或多個(gè)(種)"和"至少一個(gè)(種)"在本文可互換使用。短語(yǔ)"如上(文)定義"指在發(fā)明概述中給出的最寬的定義。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"任選"表示隨后描述的事情或情況可以但非必須發(fā)生，并且該描述包括其中事情或情況發(fā)生的情形和其中事情或情況未發(fā)生的情形。例如，"任選取代的"表示該部分可以是氫或取代基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1、R2和R3亦如本文前文所述。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1是d—6烷氧基，R"是Ci6烷基，且R"是被1至3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自Cw烷基、C，—6鹵代烷基、d—6烷氧基、d—6鹵代烷氧基、M、鹵素的基團(tuán)取代的苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一個(gè)依照式I的化合物，其中R1是d—6烷氧基，R3是d-6烷基，且R2是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-6卣代烷基、卣素和氰基的基團(tuán)取代的苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1是曱氧基或乙氧基，R"是甲基或乙基，且W是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d_6卣代烷基、g素和氰基的基團(tuán)取代的苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了根據(jù)權(quán)利要求1其中化合物有依照式Ia的結(jié)構(gòu)的化合物，W是曱基或乙基，且W是二氟甲基、三氟甲基、氣或氛基o在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了依照式I的化合物，其中所述式是3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲基)-苯氧基卜節(jié)腈或3-二氟曱基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l,2,4三唑-3-基甲基)-苯氧基卜節(jié)腈。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，給需要其的患者提供治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的其中R1、112和113如上文所述的式1化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，給需要其的患者提供治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給患者聯(lián)合施用治療有效量的選自HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑和病毒融合抑制劑中的至少一種化合物和治療有效量的其中R1、112和議3如上文所述的式1化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，給需要其的患者提供治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給患者聯(lián)合施用以下化合物中的至少一種依法韋侖、奈韋拉平、地拉夫定、齊多夫定、雙脫氧腺苷、扎西他賓、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、阿德福韋、dipivoxil、沙查那韋、利托那韋、那非那韋、印地那韋、安潑那韋、洛匹那韋和t-20,及治療有效量的其中r1、rZ和R"如上文所述的式I化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供給感染HIV或潛在暴露于HIV的患者抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括給患者施用治療有效量的其中R1、R2和R3如上文所述的式I化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供給感染HIV或潛在暴露于HIV的患者抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶與野生型病毒相比較包含一種變異，該方法包括給患者施用治療有效量的其中r1、！^和rS如上文所述的式I化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供給感染了與野生型病毒相比對(duì)依法韋侖、奈韋拉平或地拉夫定敏感性降低的HIV的患者抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的其中R1、W和R3如上文所述的式I化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，給需要其的患者提供治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的其中W是甲氧基或乙氧基、W是甲基或乙基及I^如上文所述的式I化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，給需要其的患者提供治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的式I化合物，其中所述化合物是3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基曱基)-苯氧基-節(jié)腈或，3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-曱基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-節(jié)腈。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治療AIDS或ARC的藥物組合物，其包含R1、112和rs如本文前文所述的依照式I的化合物并混以至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"任選，，表示隨后描述的事情或情況可以但非必須發(fā)生，并且該描述包括其中事情或情況發(fā)生的情形和其中事情或情況未發(fā)生的情形。例如，"任選的鍵"表示該鍵可以存在或可以不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基，，指含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價(jià)烴基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。如本文所用的"Cwo烷基"指包含1至10個(gè)碳的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于低級(jí)烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"表示其中烷基如上定義的-O-烷基，例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構(gòu)體。如本文所用的"低級(jí)烷氧基，，指具有如前定義的"低級(jí)烷基"的烷氧基。如本文所用的"Cwo烷氧基"指其中烷基為Cwo的-O-烷基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"氰基"表示碳通過(guò)三鍵與氮連接，即-C^N。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"指其中l(wèi)、2、3或更多個(gè)氫原子被卣素替換的如上定義的直鏈或支鏈烷基。如本文所用"d-3囟代烷基，，表示由1至3個(gè)碳和1至8個(gè)卣素取代基組成的卣代烷基。實(shí)例有l(wèi)-氟甲基、l-氯甲基、l-溴甲基、l-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2,2-三氟乙基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣代烷氧基"指基團(tuán)-OR，其中R為如本文定義的囟代烷基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣素"或"卣代"表示氟、氯、溴或碘。式I化合物表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。互變異構(gòu)化合物可以以兩種或多種可互相轉(zhuǎn)化的形式存在。質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體產(chǎn)生于兩個(gè)原子之間共價(jià)結(jié)合的氫的遷移?；プ儺悩?gòu)體通常以平衡形式存在，并且試圖分離單獨(dú)的互變異構(gòu)體通常產(chǎn)生理化性質(zhì)與該化合物的混合物相一致的混合物。平衡的位置取決于分子內(nèi)的化學(xué)特性。例如，對(duì)大多數(shù)脂族醛和酮、如乙醛而言，酮形式占主導(dǎo)地位；而對(duì)酚類而言，烯醇式占主導(dǎo)地位。常見(jiàn)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體包括酮/烯醇(-C(=0)-CH-二-C(-OH)=CH-)、酰胺/亞胺酸(-C(-O)曙NH畫(huà)=-C(-OH)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-=-C(-NHR)=N-)互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"野生型"指具有顯性基因型的HIV病毒林，所述的顯性基因型天然存在于未接觸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的正常種群中。本文所用的術(shù)語(yǔ)"野生型逆轉(zhuǎn)錄酶，，指已經(jīng)定序并在SwissProt數(shù)據(jù)庫(kù)中保存的登記號(hào)為P03366的由野生型抹表達(dá)的逆轉(zhuǎn)錄酶。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"敏感性降低"指在相同實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，所分離的特定病毒的敏感性與野生型病毒所表現(xiàn)的敏感性相比變化約10倍或更大。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"核普和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑"("NRTI")表示抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苷和核苷酸及它們的類似物，所述的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶是催化病毒基因組HIV-1RNA轉(zhuǎn)變?yōu)榍安《綡IV-1DNA的酶。通常適宜的NRTIs包括可以以RETROVIR商品名得到的齊多夫定(AZT);可以以VIDEX商品名得到的去羥肌苷(ddl);可以以HIVID商品名得到的扎西他濱(ddC);可以以ZERIT商品名得到的司他夫定(d4T);可以以EPIVIR商品名得到的拉米夫定(3TC);在WO96/30025中公開(kāi)并可以以ZIAGEN商品名得到的阿巴卡韋(1592U89);可以以PREVON商品名得到的阿德福韋二匹伏酯[雙(POM)-PMEA];在EP-0358154和EP-0736533中公開(kāi)并由Bristol-MyersSquibb開(kāi)發(fā)的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑洛布卡韋(BMS-180194);由BiochemPharma開(kāi)發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；在美國(guó)專利5,814,639號(hào)下由Emory大學(xué)許可并由TrianglePharmaceuticals開(kāi)發(fā)的恩曲他濱[(-)-FTC];由耶魯大學(xué)許可給VionPharmaceuticals的卩-L-FD4(還稱為P-L-D4C并命名為|3-L-2'，3'-二脫氧-5-氟-cytidene);在EP-0656778中公開(kāi)并被許可給TrianglePharmaceuticals的噤呤核普DAPD:(-)-P-D-2，6，-二^J^-噤呤二氧戊環(huán)；和由NIH發(fā)現(xiàn)并由美國(guó)Bioscience公司開(kāi)發(fā)的酸穩(wěn)定的基于噤呤的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑洛德腺苷(FddA):9-(2，3-二脫氧-2-氟-b-D-蘇-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))腺嘌呤。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑"("NNRTI")表示抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的非核苷化合物。通常適宜的NNRTI包括可以以VIRAMUNE商品名得到的奈韋拉平(BI-RG-587);可以以RESCRIPTOR商品名得到的地拉韋啶(BHAP，U-卯152);在WO94/03440中公開(kāi)并可以以SUSTIVA商品名得到的苯并嚅噪-2-酮依法韋侖(DMP-266);PNU-142721，p夫喃并吡咬-硫代-pyrimide類；AG-1549(以前為Shionogi#S-1153);WO96/10019中公開(kāi)的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-l-(4-吡啶基)甲基-lH-咪唑-2-基甲基酯；MKC-442(1-(乙氧基-曱基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(lH，3H)-嘧啶二酮)；和美國(guó)專利5,489,697號(hào)中^^開(kāi)的香豆素f汙生物(+)-calanolideA(NSC-675451)和B。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"蛋白酶抑制劑"("PI")表示HIV-1蛋白酶的抑制劑，所述的HIV-1蛋白酶是使病毒多蛋白前體(例如病毒GAG和GAGPol多蛋白)被蛋白酶剪切為單獨(dú)的功能蛋白(在HIV-1感染中有發(fā)現(xiàn))所需要的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結(jié)構(gòu)、高分子量(7600道爾頓)和基本的肽特性的化合物如茚地那韋(CRIXIVAN)，以及非肽蛋白酶抑制劑如奈非那韋(VIRACEPT)。通常適宜的PI包括作為硬明膠膠嚢可以以INVIRASE商品名得到和作為軟明膠膠嚢可以FORTOVASE商品名得到的沙奎那韋；可以以NORVIR商品名得到的利托那韋(ABT-538);可以以CRIXIVAN商品名得到的茚地那韋(MK-639);可以以VIRACEPT商品名得到的奈非那韋(AG-1343);商品名為AGENERASE的非肽蛋白酶抑制劑安潑那韋(141W94);拉西那韋(BMS-234475;最初由瑞士巴塞爾的Novartis發(fā)現(xiàn))(CGP-61755);由Dupont發(fā)現(xiàn)的環(huán)脲DMP-450;作為第二代HIV-1PI的由Bristol-MyersSquibb開(kāi)發(fā)的氮雜肽BMS-2322623;ABT-378;口月良有活性的咪唑氨基甲酸酯AG-1549。其它抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西和YissumProject11607號(hào)。羥基脲(Droxia)為參與激活T-細(xì)胞的三磷酸核糖核苷還原酶的抑制劑。羥基脲被證明對(duì)地達(dá)諾新的活性具有協(xié)同作用并且已經(jīng)與司他夫定一起進(jìn)行了研究。IL-2在AjinomotoEP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美國(guó)專利號(hào)RE33,653、4,530,787、4，569，7卯、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中#皮>^開(kāi)，并且其在PROLEUKIN(阿地白介素)商品名下作為用于用水重構(gòu)和稀釋后靜脈內(nèi)輸注或皮下施用的凍干粉末是可得到的。IL-12在W096/25171中#皮7>開(kāi)。噴他夫西(DP-178，T-20)是美國(guó)專利5，464，933號(hào)中^^開(kāi)的36-^J^酸合成肽，并且以FUZEON商品名是可得到的；噴他夫西通過(guò)抑制HIV-1向靼膜的融合而起作用。噴他夫西(3-100mg/日)以連續(xù)皮下輸注或注射、與依法韋侖和2PI，s—起提供給對(duì)三聯(lián)組合治療有抗性的HIV-1P日性患者；優(yōu)選使用100mg/日。YissumProject11607號(hào)A&于HIV-1Vif蛋白的合成蛋白質(zhì)。利巴韋林，即l-P-D-呋喃核糖基-lH-l,2，4-三唑-3-曱酰胺，在美國(guó)專利4,211,771號(hào)中有描述。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗-HIV-l治療"表示被發(fā)現(xiàn)可用于單獨(dú)治療人HIV-1感染或作為多藥組合治療、特別是HAART三聯(lián)和四聯(lián)組合治療的一部分的任何抗-HIV-l藥物。通常適宜的HAART-多藥組合治療包括(a)三聯(lián)組合治療，例如兩種NRTI和一種PI;或(b)兩種NRTI和一種NNRTI;和(c)四聯(lián)組合治療，例如兩種NRTI、一種PI和第二種PI或一種NNRTI。在治療首次接受試驗(yàn)的患者中，優(yōu)選使用三聯(lián)組合治療來(lái)開(kāi)始抗-HIV-l治療；優(yōu)選4吏用兩種NRTI和一種PI，除非存在對(duì)PI耐受不良。藥物的順應(yīng)性是必需的。應(yīng)該每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)CD4+和HIV-1-RNA的血漿水平。如果病毒載量達(dá)到平臺(tái)期(plateau)，可以加入第四種藥物，如一種PI或一種NNRTI。在該說(shuō)明書(shū)中所用的縮寫(xiě)詞包括乙?；?Ac)、偶氮-二-異丁腈(AIBN)、大氣壓(Atm)、9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC20)、節(jié)基(Bn)、丁基(Bu)、千氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(DBU)、N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯曱烷(DCM)、二亞千基丙酮(dba)、1，5-二氮雜二環(huán)[4,3.0壬-5-烯(DBN)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、二異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二曱基亞砜(DMSO)、(二苯基膦)乙烷(dppe)、(二苯基膦)二茂鐵(dppi)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、N，N-二曱基甲酰胺(DMF)、2-乙氧基-2H-喹啉-l-曱酸乙酯(EEDQ)、二乙醚(Et20)、醋酸(HOAc)、l-N-羥基苯并三唑(HOBT)、高效液相色譜(HPLC)、六曱基二硅胺烷基鋰(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔點(diǎn)(mp)、MeSOH甲磺?；騇s)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)、質(zhì)譜(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、N-羧基酐(carboxyanhydride)(NCA)、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡咬镥氯鉻酸鹽(PCC)、吡咬鏞重鉻酸鹽(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(Z-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或fBuMe2Si(TBDMS)、三乙基胺(Et;jN或TEA)、三氟甲磺酸鹽或CF3S(V(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1，-二-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基錯(cuò)四氟硼酸鹽(TBTU)、薄層色譜(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基曱硅烷基或Me3Si(TMS)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲^^?；?Ts)、N-尿烷-N-^&酐(UNCA)。包括前綴正(")、異(/-)、仲(wc-)、叔(feW-)和新(w)的傳統(tǒng)命名法當(dāng)與烷基部分一起使用時(shí)具有它們的常規(guī)含義(J.Rigaudy和D.P.Klesney，A^附eMc/fl似M/"OrgwV"C7^附/彌j;，IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。實(shí)施例中所述的多種;法來(lái)制備:制備這些化合物所用的原料和二劑通常從商品供應(yīng)商如Aldrich化學(xué)公司處獲得，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法、按照參考文獻(xiàn)提出的步驟來(lái)制備，例如，"^f才農(nóng)合4的F/^^和WesCs試浙"W^swF/eser，s1Orga"/ciSy"幼^y，Wiley&Sons:紐約，第1-21巻)；R.C.LaRock的"祭合l批掙^"rC"o附/7fe/rms/ve6^g"w/crm附/or附a&Vm51，第二版,Wiley-VCH，紐約，1999);"^^^f農(nóng)^S^，丫0附/7/^/^rawWOrg"w/c5^"^e^s，B.Trost和I.Fleming編輯，第1-9巻，Pergamon，牛津，1991);"祭合染豕^夢(mèng)"(G附/w/rew57Ve/TCm^c/ZcOre附/s外，A.R.Katritzky和C.W.Rees編輯,Pergamon，牛津，1984,第1-9巻)；"^合殺豕化夢(mèng)//，丫0附/we/^"wve好Cm7Cj^/,'cOre附/5try//，A.R.Katritzky和C.W.Rees編輯，Pergamon，牛津，1996，第1-11巻)；和"^"^c^^，丫6^gtf"/cJ^a"/ows，Wiley&Sons:紐約，1991，第1-40巻)。以下合成反應(yīng)方案僅是說(shuō)明可以合成本發(fā)明的化合物的一些方法，對(duì)這些合成反應(yīng)方案可以進(jìn)行各種變通并且將提示給已經(jīng)參考了本申請(qǐng)中含有的公開(kāi)內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員。需要時(shí)，合成反應(yīng)方案的原料和中間體可以使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，常規(guī)技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶和色譜法等。這些材料可以使用常規(guī)方法、包括物理常數(shù)和光鐠數(shù)據(jù)來(lái)表征。除有相反說(shuō)明外，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氛圍下、于大氣壓下、在約-78。C至約150。C、更優(yōu)選約0。C至約125'C的反應(yīng)溫度下、最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)如約2(TC下進(jìn)行。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本發(fā)明的化合物如方案1所示可方便地從4-溴-2，3-二氟-苯甲醛(ld)制備。4-溴-2，3-二氟-苯甲醛方便地從鄰二氟苯(la)起始3步制備?；旌衔颕a和氯三曱M烷用丁基鋰處理得到二珪烷化產(chǎn)物lb。lb與溴接觸得到1,4-二溴-2，3-二氟苯(lc)。lc與異丙基氯化鎂-氯化鋰復(fù)合物的選擇性單金屬化并用DMF淬滅有機(jī)鎂化合物得到甲酰衍生物ld。二芳基醚的制備已有綜述(J.S.Sawyer,二芳基醚合成的最新進(jìn)展，7^m/^flf/wi200056:5045_5065)。(雜)芳氧基醚的引入常通過(guò)帶離去基團(tuán)的芳環(huán)與負(fù)電性的取代基的直接SNAr置換反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。帶負(fù)電性取代基的氟芳類化合物是已知對(duì)軟的親核物質(zhì)的親核攻擊敏感的。氟取代基一般顯著地比其他卣素取代基更不穩(wěn)定。同時(shí)硬的親核物質(zhì)像水和氫氧化物不能置換氟，軟的親核物質(zhì)像苯酚、咪唑、胺、硫醇化合物和一些酰胺甚至在室溫下經(jīng)歷溫和的置換反應(yīng)(D.Boger等人，C7^附.Ie汰200010:1471-75;F.Terrier，親核芳環(huán)置換硝基的影響，VCHPublishers,NewYork,NY1991)。因此3-氯-5-氰基苯酚(4)和Id在1<:2<:03存在下的反應(yīng)得到靠近甲?；〈姆拥木植刻禺愋灾脫Q得到5a。本方法可用其他取代型式通過(guò)用具有所需取代型式的其他酚置換4用于制備其他二苯基醚。一名本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解雖然方案1說(shuō)明了用苯酚4的合成，在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他酚類是商業(yè)上可獲得的，或可用化學(xué)文獻(xiàn)中可用的方法從可得到的化合物制備。醛5a用三氟過(guò)乙酸(TFPAA)經(jīng)受Bayer-Villager氧化，其發(fā)生伴隨的水解變成酚2b并接著被Cs2C03和碘代甲烷烷基化得到曱氧基取代的相似物2c。本發(fā)明化合物其上的R1不是曱氧基的可通過(guò)有所需烷基的碘化物或三氟甲磺酸烷基酯替換碘代曱烷制備。剩下的溴取代基用異-PrMgCl/LiCl/THF的金屬化和得到的芳基鎂化合物用烯丙基溴的烷基化得到3a,3a用NaI04/Ru(III)Cl3氧化裂解生成苯乙酸3b。羧酸通過(guò)3b與三甲基硅烷基重氮甲烷接觸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的曱基酯3c。酯3c與肼攪拌得到相應(yīng)的酰肼3d,3d與異氰酸曱酯縮合轉(zhuǎn)化成二?；ｋ?e。其中R"不是甲基的本發(fā)明化合物可通過(guò)取代適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ザ苽?。N-乙酰基-N-氨基曱?；ｋ?e通過(guò)用叔丁醇中的叔丁醇鉀處理環(huán)化成三唑酮1-1?；蛘?，也可用甲醇中KOH實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化。略微改變的反應(yīng)順序可用于制備I-2(方案2)。在這一情況下，乙酸側(cè)鏈通過(guò)一步直接引入乙酸的Reformatsky反應(yīng)引入。叔丁酯轉(zhuǎn)化成甲基酯并從而轉(zhuǎn)化成乙酰肼，其通過(guò)與制備I-1使用的相似方法轉(zhuǎn)化成三溱酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>一般來(lái)說(shuō)，本申請(qǐng)中所用的命名法以AUTONOMTM第4.0版——用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的BdlsteinInstitute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)為lJf出。如果結(jié)構(gòu)式與給出該結(jié)構(gòu)的命名之間有差異，則結(jié)構(gòu)式的權(quán)重更大。另外，如果結(jié)構(gòu)或一部分結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)沒(méi)有用例如粗線或虛線表示，則將該結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)解釋為包括其所有的立體異構(gòu)體。表l列出了在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實(shí)例。提供表l中的化合物和制備實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)被看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，其僅僅是對(duì)其進(jìn)行舉例說(shuō)明和示范。表l_No名稱_^￡_ms3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-I-l二氫-lH-[l，2,4三唑-3-基甲基)-苯氧基]-千腈219.1-220.1-3-二氟曱基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧I畫(huà)2代-4，5-二氫-1仏[1，2，4三唑-3-基甲基)-苯氧202-204414基j-千腈劑量和施用本發(fā)明的化合物可以以多種口服施用的劑型和載體來(lái)配制?？诜┯每梢允瞧瑒缕瑒?、糖錠劑、硬和軟明皿嚢劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。當(dāng)通過(guò)其它施用途徑施用時(shí)，本發(fā)明的化合物是有效的，其它施用途徑包括連續(xù)(靜脈內(nèi))滴注、局部、胃腸道外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、透皮(其可以包括滲透促進(jìn)劑)、口腔、鼻、吸入和栓劑施用。優(yōu)選的施用方法通常為采用方便的日給藥方案的口服施用，日給藥方案可以根據(jù)病痛的程度和患者對(duì)活性成分的響應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽以及一種或多種常規(guī)的賦形劑、載體或稀釋劑可以被置于藥物組合物和單位劑量的形式中。藥物組合物和單位劑位劑型可以含有任何適宜的有效量的活性成分，該有效量與待使用的預(yù)期日劑量范圍相當(dāng)。抗HIV療法通常包括幾種抗HIV藥物，除了本發(fā)明化合物外，本發(fā)明的藥物組合物可包含一種或多種其他的抗HIV藥物。藥物組合物可以用作口服使用的固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、散劑、緩釋制劑或液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠嚢劑；或直腸或陰道施用的栓劑形式；或胃腸道外使用的無(wú)菌注射液形式。一般制劑可含有約5。/。至約95。/。的活性化合物(w/w)。術(shù)語(yǔ)"制劑"或"劑型"意欲包括活性化合物的固體和液體制劑，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解活性成分可以存在于不同制劑中，這取決于靶器官或組織以及所需的劑量和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)0如本文所用的術(shù)語(yǔ)"賦形劑"指可用于制備藥物組合物的化合物，其通常是安全無(wú)毒的，即非生物學(xué)也非其它方面所不期望的，其包括獸醫(yī)使用和人藥物使用可接受的賦形劑。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"賦形劑，，包括一種和多種這樣的賦形劑。短語(yǔ)化合物的"可藥用鹽"表示可藥用的并具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括(l)與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無(wú)機(jī)酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有才幾酸例如為乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2-辛-2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、7jC楊酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時(shí)所形成的鹽，或與有M如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位時(shí)所形成的鹽。優(yōu)選的可藥用鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、磚酸、酒石酸、枸櫞酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂所形成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解可藥用鹽的所有稱謂包括同一酸加成鹽的如本文定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶形(多晶形)。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或微嚢化材料。為粉末時(shí)，載體通常為細(xì)分固體，該細(xì)分固體是與細(xì)分活性成分的混合物。為片劑時(shí)，活性成分通常以適宜比例與具有必要粘合能力的載體相混合，并壓制成所期望的形狀和大小。適宜載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和可可脂等。除活性組分外，固體形式制劑還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑和增溶劑等。液體制劑也適用于口服施用，其包括乳劑、糖漿、酏劑、含水溶液、含水混懸液。它們包括在臨用前轉(zhuǎn)換為液態(tài)形式制劑的固態(tài)形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或可以包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。經(jīng)將活性成分溶于水中并加入適宜著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備含水溶液。經(jīng)將細(xì)分活性成分與粘性物質(zhì)如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑分散于水中，可以制備含水混懸液。本發(fā)明的化合物可制備成用于胃腸道外施用(例如經(jīng)注射，例如單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注)的形式，且可以以單位劑型存在于安瓿、預(yù)裝注射器、小體積輸液或存在于加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的混懸液、溶液或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方試劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分也可以是在臨用前用適宜溶々某如無(wú)菌、無(wú)熱原的水配制的粉末形式，該粉末形式通過(guò)無(wú)菌分裝無(wú)菌的固體或者由溶液冷凍干燥而獲得。本發(fā)明的化合物還可制備成以栓劑形式施用的形式。首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并將活性組分例如通過(guò)攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的模具中，冷卻并固化。本發(fā)明的化合物也制備成用于陰道施用的形式。除活性成分以外還含有本領(lǐng)域已知的載體的陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。如果需要，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋施用的腸溶包衣制備。例如本發(fā)明的化合物可以制備成經(jīng)皮或皮下藥物傳送裝置。當(dāng)有必要緩釋化合物和當(dāng)患者對(duì)治療方案的順應(yīng)性非常關(guān)鍵時(shí)，這些傳送系統(tǒng)是有利的。緩釋傳送系統(tǒng)可以通過(guò)手術(shù)或注射皮下植入于皮下層。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。適宜的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑在/^/mV^tow.7T^^c/ewce朋d/V""/ceo/>/iflf7m/o;(1995，E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，伊斯頓，賓夕法尼亞州)中有描述。熟練的制劑學(xué)家可以在本說(shuō)明書(shū)的教導(dǎo)下對(duì)制劑進(jìn)行改變，從而提供大量用于特定施用途徑的制劑而不會(huì)使本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或損害其治療活性。為使本發(fā)明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而對(duì)它們進(jìn)行的修飾例如可以容易地通過(guò)較小的變化(形成鹽、酯化等)來(lái)完成，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還熟知的是對(duì)于患者中的最大有益效果而言，改變具體化合物的施用途徑和劑量方案以控制該化合物的藥物動(dòng)力學(xué)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"表示減輕個(gè)體疾病的癥狀所需的量。對(duì)于各具體情況，可將劑量調(diào)整至個(gè)體需要量。該劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，例如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和一般健康狀況、正在治療的患者所用的其它藥物、施用途徑和形式以及有關(guān)醫(yī)師的偏愛(ài)和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服施用，在單一療法和/或組合療法中，每天約0.01至約100mg/kg體重的日劑量應(yīng)該是適宜的。優(yōu)選的日劑量為每天約0.1至約500mg/kg體重，更優(yōu)選為0.1至約100mg/kg體重，最優(yōu)選為1.0至約10mg/kg體重。因此，對(duì)于給70kg的人施用而言，劑量范圍可為每天約7mg至0,7g。日劑量可以作為單劑量或分開(kāi)劑量施用，一般為每天1至5個(gè)劑量。通常，用低于最佳劑量的較小劑量的化合物開(kāi)始治療。然后，小增量地增加劑量，直至對(duì)個(gè)體患者達(dá)到最佳效果。對(duì)于給定的疾病和患者，經(jīng)驗(yàn)及本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容將能夠確定本發(fā)明化合物的治療有效量。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，活性化合物或其鹽可以與其它抗病毒劑如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、其它非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑組合施用。當(dāng)活性化合物或其衍生物或鹽與其它抗病毒劑組合施用時(shí)，活性可以增加超過(guò)母體化合物。當(dāng)治療是組合療法時(shí)，這種施用可與核苷衍生物的施用同時(shí)或依次進(jìn)行。因此，如本文所用的"共同施用"包括同時(shí)或在不同時(shí)間施用藥物。同時(shí)施用兩種或更多種藥物可以通過(guò)含有兩種或更多種活性成分的單一制劑或通過(guò)基本上同時(shí)施用兩種或更多種含有單一活性藥物的劑型來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢岳斫獗疚膶?duì)治療的稱謂可擴(kuò)展至預(yù)防和治療現(xiàn)有的病癥，并且對(duì)動(dòng)物的治療包括對(duì)人及其它動(dòng)物的治療。此外，如本文所用的治療HIV感染還包括治療或預(yù)防與HIV感染有關(guān)或由其介導(dǎo)的疾病或病癥或者其臨床癥狀。藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在該劑型中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，該包裝含有^:數(shù)量的制劑，如小包裝片劑、膠嚢劑和在小瓶或安瓿中的粉末。同樣，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或者可以是包裝形式的適宜數(shù)目的任《可這些制劑。3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲基)-苯氧基-千腈(I-l;見(jiàn)方案1)步驟1-將二-異丙胺(150mL，108.3g,1.07mol)的THF(500mL)溶液冷卻至-78。C，并保持在氮?dú)夥障拢?5min的時(shí)間里向溶液中加入w-BuLi(100mL，1.00mol,10M于己烷中)。得到的混合物-78。C攪拌30min。以允許內(nèi)反應(yīng)溫度保持在-50。C以下的速率加入la(45mL，52.110g，0.457mol)和氯代三甲基硅烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)的混合物。溶液在-78。C下攪拌lh。反應(yīng)在-78。C通過(guò)加入lMH2S04淬滅，用MTBE稀釋，且混合物用固體NaCl飽和。相分離并用MTBE(300mL)萃取水相。將合并的實(shí)施例1有機(jī)萃取物干燥(MgS04)，過(guò)濾并揮去溶劑得到118g(100。/。)白色固體的lb。步驟2-在水浴中將溴(76.9mL，1.50mol)冷卻至0X:，加入一份固體lb(126.23g，0.500mol)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在20-45C之間(注意反應(yīng)放熱)。反應(yīng)混合物在58"C下攪拌2h。在lh后再加入其他的溴(45.48g)，并用環(huán)己烷(IOmL)洗滌加料漏斗。反應(yīng)混合物冷卻至0。C并緩慢傾入冰冷的飽和NaHS03溶液中。加入后，得到的混合物用固體NaCl飽和，用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgS04)，真空濃縮得到191g的lc。反應(yīng)混合物在約60毫巴下蒸餾得到161.53g的沸點(diǎn)為H0。C并包含11%的一溴衍生物的無(wú)色液體。產(chǎn)物通過(guò)玻璃球柱在約50毫巴下重蒸餾得到141.3(78.5%)的沸點(diǎn)為93-94匸純度>99.6%的lc。步驟3-^PrMgCLLiCl的制備-LiCl(4.56g，107.6mmol)樣品用力口熱槍在高真空度下干燥10min。在N2氣氛下在23。C向干燥固體加入異-PrMgCl(53.8mL，107.6mmol，2MTHF溶液)，得到的混合物在23。C下攪拌3天。向lc(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)-40°C的溶液中以允許反應(yīng)溫度保持在-30。C以下的速度加入異-PrMgCl丄iCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M的THF溶液)。在-35至-30。C下持續(xù)攪拌lh，升溫至-7。C,再攪拌lh。反應(yīng)混合物冷卻至-30。C,加入DMF(1.00mL，13mmol)—份(溫度升至-23。C)，在-25至+15。C持續(xù)攪拌3.5h。反應(yīng)混合物傾入1]\1112804和水中，得到的混合物用固體NaCl飽和，用MTBE萃取兩次。將合并的萃取物干燥(MgS04)、過(guò)濾并真空濃縮得到2.17g(98。/。)的白色固體ld。步驟4-向3-氯-5-羥基-節(jié)腈(3.84g)、K2C03粉末(4.2g)和正-丁腈溶液中加入ld(5.57g)。反應(yīng)混合物加熱回流4.5h，由gc/ms顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻并傾入水中，加入EtOAc。得到的混合物靜置直至分層。界面上出現(xiàn)一些結(jié)晶，并沿著上層壁，將上層過(guò)濾，用水和己烷洗滌。濾液真空揮干，殘留物收集到IPA中并重新蒸發(fā)。固體加己烷研磨并過(guò)濾。將母液揮干，殘留物用SiO2色鐠純化并用己烷/EtOAc(80:20)洗脫。產(chǎn)物加IPA研磨，過(guò)濾并用己烷洗滌，產(chǎn)物合并得到1.45g(83。/。)的2a。步驟5-三氟醋酐(8.88，4.231mmol)加至100mL圓底燒弁瓦中，并在0'C下攪拌。然后向反應(yīng)器中滴入30。/。過(guò)氧化氫(0.2卯，8.46mmo1),并在0X:下攪拌2h生成TFPAA。向O'C下攪拌的2a(2.0，5.64mmol)DCM(20mL)溶液中加入KH2P04(15.35g，112.82mmol)。O"C下向混懸液中滴入TFPAA。反應(yīng)攪拌48h。起始原料消耗掉后將反應(yīng)混合物冷卻至O'C，并用鹽水稀釋，并加10%亞石危酸氫鈉水溶液淬滅。得到的混合物用DCM萃取，并用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到黃色固體，黃色固體用Si02色譜以己烷/EtOAc(92:8)洗脫純化得到1.8g(94%)的2b。步驟6-向2b(1.8g，5.26mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs2C03(3.43,10.52mmol)和碘甲烷(0.74g,5,26mmol)。反應(yīng)混合物在85。C攪拌12h。2b消耗掉后，反應(yīng)混合物冷卻至RT，固化的混合物用EtOAc萃取，合并的萃取物用水和鹽水洗滌。將EtOAe干燥(Na2S04)、過(guò)濾并真空濃縮得到黃色油狀的2c，不需進(jìn)一步的純化用于下一步。步驟7-干燥的100mL圓底燒瓶中注入氮，并加入2c(1.6g，4.50mmol)和無(wú)水THF(20mL)。混合物冷卻至-20。C，滴入異-PrMgCl丄iCl(5.40mL，5.40mol，2M的THF溶液，見(jiàn)步驟3)。反應(yīng)在-20。C攪拌2h,加入CuCNLiCl(0.100mL，0.100mol1M的THF溶液)溶液并在-20。C下持續(xù)攪拌。向混合物中加入烯丙基溴(1.08g，9.0mmo1),混合物再攪拌2h,反應(yīng)通過(guò)加入NBUC1水溶液淬滅?；旌衔镉肊tOAc萃取，并用水和鹽水洗滌。將萃取物干燥(Na2S04)、過(guò)濾，并在真空下除去溶劑得到黃色油。粗品用Si02色譜純化，以己烷/EtOAc(95:5)洗脫得到1g(70%)的3a。步驟8—向3a(0.100g，0.315mmol)、EtOAc(2mL)、MeCN(2mL)和水(3mL)的溶液中加入NaI04(0.437g，2.050mmol)和RuCl3(0.001g，0.006mmol)。3a消耗掉后，粗品混合物通過(guò)CELITE⑧墊過(guò)濾，用EtOAc洗滌，且合并的EtOAc洗滌液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)過(guò)濾并真空揮干得到0.090g的黃色固體(85。/o)3b。步驟9-向3b(0.216g，0.634mmol)和無(wú)水MeOH(10mL)的溶液中加入三甲基硅重氮甲烷(0.39mL,0.772mmol，2.0M的己烷溶液)，攪拌直至酸消耗掉。反應(yīng)通過(guò)加入HOAc淬滅，反應(yīng)混合物用H20和EtOAc分配。水相用EtOAc萃取，合并的EtOAc部分用水洗滌，干燥(MgS04)，真空濃縮得到0.14g的3c。步驟10-向攪拌的3c(0.14g，0.40mmol)和EtOH(25mL)溶液中加入無(wú)水肼(0.13mL，4.0mmo1)，并將反應(yīng)混合物加熱回流2h。揮發(fā)性溶劑真空揮干，粗品通過(guò)Si02柱色i普EtOAc洗脫得到0.117g的3d。步驟11-加熱3d(0.117g，0.335mmol)和無(wú)水THF(20mL)溶液直至其成為均相。4吏反應(yīng)冷卻至RT，滴入異氰酸甲酯(32.5mL，0.535mmol)。將反應(yīng)混合物RT攪拌2h,并形成白色沉淀。反應(yīng)混合物冷卻至0。C，過(guò)濾固體，得到0.133g白色粉末3e。步驟12-向包含3e(0.133g，0.327mmol)和HPLC級(jí)叔丁醇(10mL)的攪拌的混合物中逐份地加入叔丁醇鉀(4.4mg，0.039mmol)，反應(yīng)混合物在Ar氣氛下持續(xù)加熱回流直至起始材料被消耗掉(約3天)。另外的叔丁醇鉀在反應(yīng)似乎停止后的兩種情況下加入。反應(yīng)混合物冷卻至RT，用NH4C1水溶液稀釋，用EtOAc萃取兩遍。合并的EtOAc萃取物用水洗滌，干燥(MgS04)并真空揮干。粗品用以DCM/MeOH梯度(2-5%MeOH)洗脫的Si02色譜純化，得到0.073g的mp為219.1-220.1。C的白色固體I-1;C18H14C1FN403分析理論值(含0.1當(dāng)量的EtOAc和0.4摩爾當(dāng)量的H20:C54.59，H3.88,N13.84,實(shí)測(cè)值C54.53，H3.60,N14.00)。實(shí)施例23-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲基)-苯氧基-千腈(1-2;見(jiàn)方案2)步驟14拌13(1.250g，7.39mmol)、K2C03(1.073g，7.76mmol)和丁腈(3mL)的混懸液，60'C加熱lh。加入Id(1.470g，6.65mmol)的丁腈(2mL)溶液，得到的混合物在80X:攪拌3h。HPLC分析表明僅部分反應(yīng)。溶液在90"C加熱lh，然后在80'C再加熱2h，最終室溫過(guò)夜。揮掉溶劑，殘留物在H:jO/Et20/EtOAc之間分配。有機(jī)相干燥并揮干，得到黃色固體，加25。/。EtOAc/Et20研磨，得到l,35g的6a。濾液Si02色語(yǔ)分離又得到另外的0.300g6a(60.3%總收率)。步驟2-三氟過(guò)乙酸(TFPAA)的制備-小瓶充以N2和三氟醋酐(0.70mL，0.005mol)，液體冷卻至0'C。滴入30%H202水溶液(O.llmL，0.001mol)，液封并在0。C陳化2h。TFPAA溶液力口至冰冷的6a混懸液(0.250g，0.001mol)、KH2P04(1.838g，0.014mol)的DCM(3.5mL)溶液中。小瓶用少量的DCM洗滌，得到的反應(yīng)混合物在0。C攪拌2h。反應(yīng)加10。/。亞硫酸氫鈉淬滅，揮掉溶劑得到約250mg的油，看起來(lái)形成了甲酯。粗品曱酯溶于THF(4mL)和H20(1mL),得到的溶液冷卻至0。C。加入氫氧化鋰一水合物(0.085g，0.002mol)，溶液在0。C下攪拌30min。溶液用5%HC1酸化，用Et20萃取。將溶液干燥(Na2S04)、過(guò)濾并揮千，得到約200mg的油，TLC檢出少量雜質(zhì)。油用Si02閃式柱、以EtOAc/己烷梯度(0至25%EtOAc)洗脫純化，得到約175mg(72.3%)的不溶于CHC13的白色固體6b。步驟3-lOmL圓底燒瓶充以N2并裝入步驟2的苯酚6b(0.120g)。干燥的DMF(2.0mL)在加入一份Cs2C03(0.164g，0.001mol)后加入，然后滴入Mel(0.02mL)。得到的溶液緩慢加熱至80°C，然后攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至RT,仔細(xì)地用5。/。HCl淬滅。得到的溶液用(l:l)EtOAc/己烷稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)、過(guò)濾并揮干得到0.097g(97.03%)的6c。步驟4-烘箱干燥的250mL在N2下冷卻，并加入6c(1.830g,0.005mol)、P(O-^W-Bu)2(0)和二悉烷(10.0mL)。滴入8的Et20溶液(17.70mL,0.5M的Et20溶液；RiekeMetals，Inc.),將溶液RT攪拌1.5h,然后40°C攪拌3h。反應(yīng)混合物傾入冷的NH4C1水溶液中。得到的溶液用Et20萃取，用鹽水洗滌，千燥(MgS04)并揮干。粗品通過(guò)SK)2色鐠用EtOAc/己烷(0至35%EtOAc)梯度洗脫得到1.6g(82.3%)的7a。步驟5-叔丁酯7a(1.650g，4mmol)溶于DCM(20mL)并冷卻至0。C。滴入TFA(20mL),加入完成后反應(yīng)結(jié)束，使緩慢升溫至RT。揮掉揮發(fā)性溶劑，加入30mL甲苯，再揮掉得到1.53g的黃色固體7b,直接用于下一步驟。步驟6—向冷卻至0°C的7b(1.550g，4mmol)和MeOH(40mL)溶液滴入TMS-重氮甲烷(2.0M的DCM溶液)。當(dāng)持續(xù)黃色時(shí)，將反應(yīng)攪拌10min，然后加數(shù)滴HOAc淬滅。揮掉揮發(fā)性溶劑，殘留物通過(guò)Si02色i普用EtOAc/己烷5-50%EtOAc梯度洗脫純化得到1.0g(62%)的7c。步驟7-向保持在N2氣氛下的7c(0.60g，0.002mol)的無(wú)水EtOH(9.0mL溶液中加入無(wú)水肼(0,54mL，0.547g，0.017mol),力口熱反應(yīng)至80-90。C3h。揮掉溶劑，結(jié)晶固體用Et20洗滌得到0.510g(81.7。/。)的7d。用實(shí)施例1的步驟11和12中描述的方法，酰肼7d轉(zhuǎn)化成三溱酮1-2:分析C=56.41，H=3.45，N=13.72。3-氰基-5-二氟曱基-苯酚的制備步驟8-10a、曱醇鈉(l當(dāng)量)和DMF的溶液在N2氣氛下RT攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)性溶劑，殘留物在Et20和水之間分配。有機(jī)相用5%NaOH、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)、過(guò)濾并揮干得到10b。步驟9-向冷卻至-78。C并保持在Ar氣氛的10b(60g，0.2256mol)和無(wú)水Et:jO(1L)溶液中在30min的時(shí)間滴入w-BuLi(100mL，0.2482mol,2.5M己烷溶液)。黃色溶液在-78。C下攪拌20min。向反應(yīng)混合物中在15min的時(shí)間滴入千燥的DMF(19mL，248.2mmol),反應(yīng)在-78。C攪拌10min，移去水浴，^^應(yīng)在30min的時(shí)間升溫至-30。C。反應(yīng)容器置于冰水浴中并升溫至-10。C?；旌衔锞徛尤胫了涞娘柡蚇H4Cl水溶液(400mL)中。分離有機(jī)層，水相用EtzO萃取三次。合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgS04)、過(guò)濾并揮干得到靜置可固化的油。粗品通過(guò)Si02色譜用己烷/EtOAc梯度(3至5%EtOAc)洗脫得到11。步驟10-用Zn(CN)2、Pd(PPh3)4(0)和DMF將11氰基化得到12a。11(1mmol)的DMF(2mL)溶液加入到含Zn(CN)2(0.7當(dāng)量)、P(0)(PPh3)4(0.2當(dāng)量)的DMF(15mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)在90t:氬氣氛下攪拌48h。冷卻反應(yīng)混合物并揮干。粗殘留物溶于EtOAc中，用鹽水溶液洗涂，干燥(MgS04)并揮干。粗品用Si02色鐠純化。步驟11-DAST(21.04mL，519mmol)在NALGENE⑧瓶中裝有的氮?dú)庀录尤氲?2a(15.1g，94mmol)的DCM(100mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，將混合物攪拌16h。反應(yīng)混合物緩慢加入到NaHC03飽和水溶液中。當(dāng)氣泡停止后，力口入DCM(50mL),分層。有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌并干燥(MgSO4)。除去溶劑，粗品用兩次閃式硅膠色鐠以EtOAc/己烷梯度(0o/。至10V。EtOAc)洗脫得到白色固體12b。實(shí)施例3HIV逆轉(zhuǎn)錄酶試驗(yàn):抑制劑ICso的測(cè)定HIV-1RT試驗(yàn)在96-孔MilliporeMultiScreenMADVNOB50板中采用純化的重組酶和聚(rA)/低聚(dT)w才莫板-引物以50mL的總體積進(jìn)^f亍。試驗(yàn)組分是50mMTris/HCl、50mMNaCl、lmMEDTA、6mMMgCl2、5mMdTTP、0.15mCi[3HdTTP、5mg/ml預(yù)先退火至2.5mg/ml低聚(dT),6的聚(rA)和在終濃度為10%DMSO中的一系列濃度的抑制劑。通過(guò)加入4nMHIV-1RT來(lái)引發(fā)反應(yīng)，在于37。C培養(yǎng)30分鐘后，通過(guò)加入50ml冰冷的20%TCA終止反應(yīng)并使之于4。C沉淀30分鐘。通過(guò)給該板施加真空收集沉淀，隨后用3x200mll0o/oTCA和2x200ml70。/。乙醇洗滌。最后，將該板干燥，向每孔加入25ml閃爍液后在PackardTopCoimter中對(duì)放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。通過(guò)用抑制％對(duì)logn)抑制劑濃度作圖來(lái)計(jì)算IC50,S。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例4通過(guò)數(shù)種途徑施用的主題化合物的藥物組合物按照該實(shí)施例所述的方法制得?？诜┯媒M合物(A)__成分%wt./wt.活性成分20.0%乳糖79.5%硬脂酸鎂0.5%將這些成分混合并裝入膠嚢中，每個(gè)膠囊含有約100mg;—粒膠嚢接近于一個(gè)總的日劑量?？诜o藥組合物(B)成分%wt./wt.活性成分20.0%硬脂酸鎂0.5%交聯(lián)羧曱基纖維素鈉2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0%將這些成分合并，并用溶劑如曱醇制粒。然后，將顆粒干燥并用適宜壓片機(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。口服施用組合物(C)__成分_%wt./wt._活性化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g尼泊金曱酯0.15g尼泊金丙酯0.05g砂糖255g山梨醇(70°/。溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g矯味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水適量至lOOmL將這些成分混合形成用于口服施用的混懸液。胃腸道外制劑(D)成分%wt./wt.活性成分0.25g氯化鈉適量至等滲注射用水至lOOmL將活性成分溶于一部分注射用水中。然后，攪拌下加入足夠量的氯化鈉，使該溶液等滲。用剩余的注射用水使該溶液至所設(shè)定的量，經(jīng)0.2微米膜濾器過(guò)濾并在無(wú)菌條件下包裝。栓劑制劑(E)成分%wt./wt.活性成分1.0%聚乙二醇100074.5%聚乙二醇400024.5%將這些成分在蒸氣浴上熔融并混合，傾入才莫具中，含有2.5g總重量。在前述說(shuō)明書(shū)或隨后的權(quán)利要求或附圖中所公開(kāi)的、以其具體形式或者以實(shí)施所公開(kāi)功能的方式、達(dá)到所公開(kāi)結(jié)果的方法或過(guò)程所表達(dá)的特征酌情可以分別或者以這些特征的任意組合用于實(shí)現(xiàn)各種形式的本發(fā)明。為了使前述發(fā)明清楚和可以理解，已經(jīng)通過(guò)例證和舉例對(duì)其做了一些詳細(xì)描述。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，這些變化和變通在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)是可以實(shí)施的。因此，應(yīng)當(dāng)理解，上述說(shuō)明書(shū)意欲用于舉例說(shuō)明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)僅參考上述說(shuō)明書(shū)來(lái)確定，而圍來(lái)確定。在本申請(qǐng)中所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物以如各專利、專利申請(qǐng)和出版物分別被指定的程度全文引入本文作為參考，用于所有目的。權(quán)利要求1.根據(jù)式I的化合物及其可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800176182C00011.gif"wi="57"he="23"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基；R2是被1至3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、氰基、鹵素的基團(tuán)取代的苯基；R3是氫或C1-6烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為d—6烷氧基且RS為d—6烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R"為獨(dú)立地被d-6卣代垸基、卣素和氰基取代的苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1為甲氧基或乙氧基且R3為曱基或乙基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，所述的化合物具有根據(jù)式Ia的結(jié)構(gòu)其中W為二氟曱基、三氟甲基、氯或氰基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的化合物為3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-曱基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，41三唑-3-基甲基)-苯氧基-千腈或3畫(huà)二氟曱基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑-3-基甲基)-苯氧基-節(jié)腈。7.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至6的任意一項(xiàng)的化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任意一項(xiàng)的化合物用于制備治療或預(yù)防人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治療AIDS或ARC的藥物的用途。9.藥物組合物，該組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6的任意一項(xiàng)的化合物并與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。10.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明提供了治療或預(yù)防HIV感染、或治療AIDS或ARC的化合物，包括施用其中R¹、R²、R³如本文所定義的根據(jù)式(I)的化合物。文檔編號(hào)C07D249/12GK101180280SQ200680017618公開(kāi)日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年3月15日優(yōu)先權(quán)日2005年3月24日發(fā)明者H·沃拉,M·馬丁申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司