專利名稱：苯并異唑哌嗪化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并異唑哌嗪組合物。在一個方面，本發(fā)明提供了根據(jù)式I的化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中m、n、o、p、q各自為0、1、2、3、4、5或6；X和Y各自不存在，或各自為O、S、C(O)、SO或SO2；R1、R2、R3和R4獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，CH3，C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基，C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基，C3、C4、C5、C6或C7雜環(huán)基，OCH3，OCF3，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2OCH2CH3，C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，和C1、C2、C3、C4、C5或C6羥烷基；連接基中CH2基團中的任意氫任選地被選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，CH3，C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基，C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基，C3、C4、C5、C6、C7或C8雜環(huán)基，C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基，OCF3，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2OCH2CH3或C1、C2、C3、C4、C5或C6羥烷基的取代基所取代，條件是這樣的取代不會導(dǎo)致不穩(wěn)定官能團的形成；R5、R6、R7和R8獨立地為H，C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基；R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3、4、5、6或7元螺環(huán)；R7和R8與和它們相連的碳一起連接形成3、4、5、6或7元螺環(huán)；或者與兩個不同原子上的取代基連接形成3、4、5、6或7元環(huán)；并且Z選自CO2H，CO2R9，其中R9是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2N-烷基，CONHS(O)2N-環(huán)烷基，CONHS(O)2N-雜烷基，CONHS(O)2N-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH，

(四唑)，或

或

條件是當m為0時，X不存在。
在一個實施方案中，Z是氨磺酰基。氨磺?；；被酋；?。
例如，Z具有式

或

的結(jié)構(gòu)式， 其中W是被選擇用來調(diào)整Z片段的極性表面積效果的取代基。例如，所述的效果包括口服吸收水平、CNS滲透、和/或排入尿和膽汁中的速率。對該目的有效的W取代基的例子包括烷基(任選地含有雙鍵或三鍵)、環(huán)烷基(任選地含有雙鍵)、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們都任選地被例如以下所示的取代基所取代
(其中V的至少一個側(cè)鏈是被選擇用來調(diào)節(jié)?；被酋；蔚膒Ka的，或者是用來影響化合物的物理或代謝特性的。V側(cè)鏈的例子包括鹵素例如F、Cl或Br；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基例如CH3或CF3，環(huán)丙基；雜原子取代的C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或者C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團例如CN、酮、酰胺或砜

(以及吡啶基異構(gòu)體)，

(以及嘧啶異構(gòu)體)，和
在一個實施方案中，Z是氨磺?；?，氨磺酰基包括?；被酋；?。
例如，Z具有

或

的結(jié)構(gòu)式，其中Ra和Rb獨立地為例如任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。例子包括以下結(jié)構(gòu)
(其中V是鹵素例如F、Cl或Br；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基例如CH3或CF3，環(huán)丙基；雜原子取代的C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團例如CN、酮、酰胺或砜)，

(以及吡啶基異構(gòu)體)，

(以及嘧啶異構(gòu)體)。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。
在一個實施方案中，Z是氨磺酰基或磺酰胺。
在另一個實施方案中，Z是酰基氨磺?；０被酋；梢允抢纾；被酋；?CONHSO2-烷基，其中烷基是C1-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基或C3-C8環(huán)烷基。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少一個、R5-R6和R7-R8中的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，R2和R3中的至少一個不是H。
在另一個實施方案中，R1不是H。
在另一個實施方案中，R2不是H。
在另一個實施方案中，R3不是H。
在另一個實施方案中，R4不是H。
在另一個實施方案中，R1是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在另一個實施方案中，R2是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在另一個實施方案中，R3是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在另一個實施方案中，R5是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在一個實施方案中，當Z是四唑時，R5-R6和R7-R8中的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少兩個不是氫。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少三個不是氫。
在一個實施方案中，X和Y不存在。
在一個實施方案中，R5和R6以及與它們相連的碳都不存在。
在一個實施方案中，q＝0。
在一個實施方案中，m+n+o+p＝1、2或3。
在一個實施方案中，R9不是C1-C6烷基。在另一個實施方案中，R9不是C2烷基。
在另一個實施方案中，R1-R4都是氫。
在一個實施方案中，R5和R6都是甲基。在另一個實施方案中，R5和R6都是乙基。在一個實施方案中，R7和R8都是甲基。在另一個實施方案中，R7和R8都是乙基。在一個實施方案中，R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3-7元螺環(huán)。例如，在一個實施方案中，R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3元螺(環(huán)丙基)環(huán)。
在一個實施方案中，R5和R6以及與它們相連的碳都不存在。在一個實施方案中，R7和R8與和它們相連的碳一起連接形成3到7元螺環(huán)。例如，R7和R8與和它們相連的碳一起連接形成3元環(huán)丙基螺環(huán)。
在一個方面，式I的組合物還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式I化合物的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了式II的化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中m、n和o各自為0、1、2、3、4、5或6；X不存在，或是O、S、C(O)、SO或SO2；R1、R2、R3和R4獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，環(huán)丙基，OCH3，OCF3，CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R5和R6獨立地為H，C1-C5直鏈烷基；C3-C6支鏈烷基，或者R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3到7元螺環(huán)；并且Z是COOH，COOR9，其中R9是C1-C6烷基，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2N-烷基，CONHS(O)2N-雜烷基，CONHS(O)2N-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基；或四唑，條件是當m為0時，X不存在。
在一個實施方案中，R5和R6都是甲基。在另一個實施方案中，R5和R6都是乙基。
在一個實施方案中，R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3到7元螺環(huán)。例如，在一個實施方案中，R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成螺環(huán)丙基環(huán)。
在一個實施方案中，Z是氨磺酰基，例如?；被酋；?。酰基氨磺?；囊粋€例子是C(O)NHSO2-烷基；其中烷基是C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。
在一個實施方案中，o是0。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少一個和R5-R6中的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少兩個不是氫。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少三個不是氫。
在一個實施方案中，R1不是H。在一個實施方案中，R2不是H。在一個實施方案中，R3不是H。在一個實施方案中，R4不是H。
在一個實施方案中，X不存在。
在一個實施方案中，m+n＝1、2或3。在一個方面，式II的組合物還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式II化合物的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了式III的化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中m和n各自為0、1、2、3或4；X不存在，或是O、S、C(O)、SO或SO2；R1、R2、R3和R4獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，環(huán)丙基，OCH3，OCF3，CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R5和R6獨立地為H，C1-C5直鏈烷基；C3-C6支鏈烷基，或者R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3-7元的螺環(huán)；并且Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；條件是當m為0時，X不存在。
在一個實施方案中，R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3-7元的螺環(huán)。例如，在一個實施方案中，R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成螺環(huán)丙基環(huán)。
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。在一個實施方案中，R1-R4中的至少一個和R5-R6中的至少一個不是氫。
在另一個實施方案中，Z是氨磺?；?，例如?；被酋；ｕ；被酋；囊粋€例子是C(O)NHSO2-烷基；其中烷基是C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少兩個不是氫。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少三個不是氫。
在一個實施方案中，R5和R6都是甲基。在另一個實施方案中，R5和R6都是乙基。
在一個實施方案中，X不存在。
在一個實施方案中，m+n＝1、2、3或4。
在一個方面，式III的組合物還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式III化合物的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了式IV的化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中t是1、2、3、4、5或6；R1、R2、R3和R4獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，CH3，OH，OCH3，CH2OCH3或CH2OCH2CH3；R5-R6是H，CH3，CH2CH3，或者R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3、到7元的螺環(huán)；并且Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基和四唑。在一個方面，式IV的組合物還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式IV化合物的藥物組合物。
在一個實施方案中，式IV的化合物是IVa、IVb、IVc或IVd。例如，當R5和R6是甲基時，化合物具有IVa通式
當R5和R6連接形成3元螺環(huán)(環(huán)丙基)時，化合物具有IVb的通式
當R5和R6是乙基時，化合物具有IVc的通式
當R5和R6是乙基，并且Cl碳連接形成3元螺環(huán)(環(huán)丙基)時，化合物具有IVd的通式
在一個實施方案中，Z是CO2H或四唑。在另一個實施方案中，Z是?；被酋；?。例如，Z是CONHSO2-烷基；其中烷基是C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基。在一個實施方案中，t是1。
在一個實施方案中，R1-R4中的至少一個和R5-R6中的至少一個不是氫。
在一個方面，本發(fā)明提供了具有化合物1結(jié)構(gòu)的化合物
本發(fā)明代表性的化合物如下所示。

本發(fā)明化合物對多種目標顯示出了結(jié)合活性，其中所述目標包括5HT2a受體。因此，這些化合物可以用于治療或預(yù)防與5HT2a受體有關(guān)的疾病或障礙。
本發(fā)明化合物能夠用于治療多種個體，包括，例如人、寵物、家畜、實驗動物和野生動物。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于調(diào)節(jié)個體的睡眠。例如，所述化合物可以用于減少入睡時間，增加平均睡眠段落長度，和/或增加最大睡眠段落長度。在一個實施方案中，所述睡眠調(diào)節(jié)可以治療睡眠障礙。
在一個方面，本發(fā)明的苯并異唑化合物可以用于治療睡眠障礙，包括例如，晝夜節(jié)律失常、失眠、深眠、睡眠呼吸暫停綜合征、嗜眠癥和睡眠過度。
在一個實施方案中，本發(fā)明的苯并異唑化合物可以用于治療晝夜節(jié)律失常，例如，時差反應(yīng)、倒班工作障礙、睡眠時相延遲綜合征、睡眠時相提前綜合征和非-24小時睡眠-覺醒障礙。
在另一個實施方案中，苯并異唑化合物可以用于治療失眠，包括，例如，外因性失眠、精神生理性失眠、高空性失眠、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、藥物依賴性失眠、毒品依賴性失眠、酒精依賴性失眠和與精神障礙例如焦慮有關(guān)的失眠。本發(fā)明的化合物還可以用于治療與帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病以及其它肌張力障礙有關(guān)的斷裂性睡眠。
在一個實施方案中，本發(fā)明的苯并異唑化合物可以用于治療深眠障礙，例如，夢游癥、夜驚(pavor nocturnes)、REM睡眠行為障礙、睡眠磨牙癥和睡眠遺尿癥。
在另一個實施方案中，苯并異唑化合物可以用于治療睡眠呼吸暫停障礙，例如，中樞性睡眠呼吸暫停、阻礙性睡眠呼吸暫停和混合性睡眠呼吸暫停。
在另一個實施方案中，苯并異唑化合物可以用于治療與睡眠障礙有關(guān)的障礙，例如，纖維肌痛。
在另一方面，苯并異唑化合物可以用于促進睡眠。
定義 為了方便起見，將說明書、實施例和所附權(quán)利要求中所使用的某些術(shù)語收集在這里。
“治療”，包括致使癥狀、疾病、障礙等得到改善的任何效果，例如，減輕、降低、調(diào)節(jié)或消除。
“烷基”包括飽和脂肪族基團，其包括直鏈烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，支鏈烷基(例如，異丙基、叔丁基、異丁基)，環(huán)烷基(例如，脂環(huán))基團(例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)，烷基取代的環(huán)烷基基團，和環(huán)烷基取代的烷基基團。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有六個或更少的碳原子(例如，直鏈為C1-C6，支鏈為C3-C6)。在一些實施例中，直鏈或直鏈烷基在其主鏈中具有四個或更少的碳原子。進一步地，環(huán)烷基在它們的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有三到八個碳原子。例如，環(huán)烷基在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有五或六個碳?！癈1-C6”包括含有一到六個碳原子的烷基。
術(shù)語“取代的烷基”是指在烴主鏈的至少一個碳上具有代替氫的取代基的烷基片段。這樣的取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳香族或雜芳香族片段。環(huán)烷基可以被進一步取代，例如被以上所描述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”片段是被芳基(例如，苯基甲基(芐基))取代的烷基?！叭〈耐榛边M一步包括用氧、氮、硫或磷原子替換至少一個烴主鏈碳原子的烷基基團。
“芳基”包括具有芳香性的基團，其包括5-和6-元“非共軛的”的或單環(huán)的芳香族基團，所述芳香族基團可以包括零到四個雜原子，以及“共軛的”，或多環(huán)的，具有至少一個芳環(huán)的系統(tǒng)。芳基的例子包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、異唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。此外，術(shù)語“芳基”包括多環(huán)芳基基團例如三環(huán)的、二環(huán)的，例如，萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、氮雜嘌呤或中氮茚。那些在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基也可以被稱為“芳雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳烴”。所述芳香環(huán)可以在至少一個環(huán)位置上被如以上所述那樣的取代基所取代，所述取代基例如，鹵素、羥基、烷氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；⒒撬狨セ?、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳香族或雜芳香族片段。芳基還可以與非芳香族的脂環(huán)族或雜環(huán)族環(huán)稠合或橋連，從而形成多環(huán)系統(tǒng)(例如，四氫萘、亞甲二氧基苯基)。
“烯基”包括在長度和可能的取代方面與以上所描述的烷基類似的不飽和脂族基團，但是其含有至少一個雙鍵。例如，術(shù)語“烯基”包括直鏈烯基基團(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，支鏈烯基基團，環(huán)烯基(例如，脂環(huán)族的)基團(例如，環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)，烷基或烯基取代的環(huán)烯基基團，和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基基團。術(shù)語“烯基”進一步包括用氧、氮、硫或磷原子替換了至少一個烴主鏈碳的烯基基團。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烯基基團在其主鏈中具有六個或更少的碳原子(例如，直鏈為C2-C6，支鏈為C3-C6)。同樣地，環(huán)烯基基團在其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中可以具有三到八個碳原子，并且例如，在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有五或六個碳。術(shù)語“C2-C6”包括含有二到六個碳原子的烯基基團。
術(shù)語“烯基”還包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”兩者，后者是指在至少一個烴主鏈碳原子上具有替換氫的取代基的烯基片段。這樣的取代基可以包括，例如，烷基基團、炔基基團、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺?；⒒酋０坊?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳香族或雜芳香族片段。
“炔基”包括在長度和可能的取代方面與以上所描述的烷基類似的不飽和脂族基團，但是其含有至少一個三鍵。例如，術(shù)語“炔基”包括直鏈炔基基團(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，支鏈炔基基團，和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。術(shù)語“炔基”進一步包括用氧、氮、硫或磷原子替換了至少一個烴主鏈碳的炔基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈炔基在其主鏈中具有六個或更少的碳原子(例如，直鏈為C2-C6，支鏈為C3-C6)。術(shù)語“C2-C6”包括含有二到六個碳原子的炔基。
術(shù)語“炔基”還包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”兩者，后者是指在至少一個烴主鏈碳原子上具有替換氫的取代基的炔基片段。這樣的取代基可以包括，例如，烷基基團、炔基基團、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳香族或雜芳香族片段。
除非碳數(shù)另有說明，否則“低級烷基”包括如上所定義的烷基基團，但在其主鏈結(jié)構(gòu)中具有一到十，例如，一到六個碳原子?！暗图壪┗焙汀暗图壢不本哂欣?-5個碳原子的鏈長度。
“?；卑ê絮；?CH3CO-)或羰基基團的化合物和片段。“取代的?；卑ㄖ辽僖粋€氫原子被例如烷基基團、炔基基團、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳香族或雜芳香族片段所取代的酰基。
“酰氨基”包括其中酰基片段被鍵連到氨基基團上的片段。例如，該術(shù)語包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基。
“芳酰基”包括具有與羰基基團鍵連的芳基或雜芳基片段的化合物和片段。芳酰基的例子包括苯基羧基、萘基羧基等?！巴檠趸榛?、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上所述的烷基基團，其中所述烷基基團進一步包括替換了至少一個烴主鏈碳原子的氧、氮或硫原子，例如、氧、氮或硫原子。
術(shù)語“烷氧”或“烷氧基”包括與氧原子共價鍵連接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基基團。烷氧基團(或烷氧基)的例子包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的例子包括鹵代烷氧基基團。所述烷氧基團可以被例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；⒒撬狨セ?、氨磺?；⒒酋０坊?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳香族或雜芳香族片段的基團所取代。鹵素取代的烷氧基團的例子包括但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團”包括包含至少一個雜原子的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，3-到10-或4-到7-元環(huán)。術(shù)語“雜烷基”包括含有至少一個雜原子的烷基基團?！半s原子”包括除了碳或氫的任意元素的原子。雜原子的例子包括氮、氧、硫或磷。術(shù)語“雜烷基”包括環(huán)烷基基團，例如，嗎啉、哌啶、哌嗪等。
雜環(huán)基團可以是飽和或不飽和的，并且包括吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺例如氮雜環(huán)丁酮和吡咯酮、磺內(nèi)酰胺和磺內(nèi)酯。雜環(huán)基團例如吡咯和呋喃可以具有芳香性。它們包括稠環(huán)結(jié)構(gòu)例如喹啉和異喹啉。雜環(huán)基團的其它例子包括吡啶和嘌呤。雜環(huán)可以在至少一個位置上被如上所述那樣的取代基所取代，例如，鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺?；⒒酋０坊?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、或者芳香族或雜芳香族片段。雜環(huán)基團也可以在至少一個組成原子上被例如低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基氨基、低級烷基羧基、硝基、羥基、-CF3或-CN等所取代。
術(shù)語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有通過雙鍵與硫原子鍵連的碳的化合物和片段。
術(shù)語“醚”包括含有鍵連到兩個不同碳原子或雜原子上的氧的化合物或片段。例如，該術(shù)語包括“烷氧基烷基”，其是指共價鍵連到還與另一個烷基基團共價鍵連的氧原子上的烷基、烯基或炔基基團。
術(shù)語“酯”包括含有鍵連到還與羰基的碳鍵連的氧原子上的碳或雜原子的化合物和片段。術(shù)語“酯”包括烷氧基羧基(alkoxycarboxy)基團例如甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基等。所述烷基、烯基或炔基如上所定義。
術(shù)語“硫醚”包括含有鍵連到兩個不同碳或雜原子上的硫原子的化合物和片段。硫醚的例子包括，但不限于，烷硫烷基、烷硫烯基和烷硫炔基。術(shù)語“烷硫烷基”包括具有鍵連到還與烷基基團鍵連的硫原子上的烷基、烯基或炔基的化合物。同樣地，術(shù)語“烷硫烯基”和“烷硫炔基”是指其中烷基、烯基或炔基鍵連到還與炔基基團共價鍵連的硫原子上的化合物或片段。
術(shù)語“羥”或“羥基”包括具有-OH或-O-的基團。
術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語“全鹵代”通常是指其中全部氫均被鹵素原子所替代的片段。
“多環(huán)基”或“多環(huán)基團”是指其中兩個或更多個碳被兩個相鄰環(huán)所共有的兩個或更多個環(huán)的環(huán)(例如，環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)。通過非相鄰原子連接的環(huán)就是術(shù)語“橋連”環(huán)。多環(huán)的每一個環(huán)都可以被如上所述那樣的取代基所取代，例如，鹵素、羥基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基或者芳香族或雜芳香族片段。
本文所使用的“陰離子基團”是指在生理pH下帶負電荷的基團。陰離子基團包括羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、亞磺酸酯、氨基磺酸酯、四唑基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯或硫代磷酸酯、或者它們的功能等效物。陰離子基團的“功能等效物”意圖包括生物電子等排體，例如羧酸酯基團的生物電子等排體。生物電子等排體包括經(jīng)典的生物電子等排等價物和非經(jīng)典的生物電子等排等價物。經(jīng)典和非經(jīng)典的生物電子等排體是本領(lǐng)域已知的(參見，例如，Silverman，R.B.The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.SanDiego，Calif.，1992，第19-23頁)。另一種陰離子基團是羧酸酯。
術(shù)語“不穩(wěn)定的官能團”是指含有不穩(wěn)定連接的取代形式，例如在生理條件(例如，中性pH范圍的水溶液)下易于水解或裂解的官能團或鍵。不穩(wěn)定的官能團的例子包括乙縮醛和酮縮醇。
術(shù)語“晶體多晶型物”或者“多晶體”是指對于一種化合物、其鹽或溶劑化物來說存在超過一種的晶體形式。苯并異唑類似化合物的晶體多形體是通過在不同條件下結(jié)晶而制備的。
另外，本發(fā)明的化合物，例如，化合物的鹽，既可以以水合物或非水合物(無水)的形式存在，也可以以與其它溶劑分子的溶劑化物的形式存在。所述水合物的非限定性的例子包括一水合物、二水合物等。所述溶劑化物的非限定性的例子包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。
“互變異構(gòu)體”是指其結(jié)構(gòu)在原子排列方面明顯不同但卻處于能容易并且迅速達到的平衡狀態(tài)之中的化合物。應(yīng)當理解，式I-IVd化合物可以被描述為不同的互變異構(gòu)體。還應(yīng)當理解當化合物具有互變異構(gòu)形式時，所有的互變異構(gòu)形式都將試圖被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且化合物的名稱沒有排除任何互變異構(gòu)體形式。
本發(fā)明的一些化合物能夠以互變異構(gòu)的形式存在，也試圖將上述化合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物、鹽和前藥能夠以幾種互變異構(gòu)的形式存在，包括烯醇和亞胺的形式，酮和烯胺的形式以及幾何異構(gòu)體及其混合物。所有這樣的互變異構(gòu)形式都將被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在溶液中，互變異構(gòu)體以互變異構(gòu)系混合物的形式存在。在固體形式中，通常是一種互變異構(gòu)體占優(yōu)勢。即使可能只描述了一種互變異構(gòu)體，但本發(fā)明仍包括該化合物的所有互變異構(gòu)體。
互變異構(gòu)體是兩種或更多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一個，所述結(jié)構(gòu)異構(gòu)體處于平衡狀態(tài)之中并且易于從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化成另一種異構(gòu)形式。該反應(yīng)導(dǎo)致了氫原子的形式遷移并伴隨著相鄰共軛雙鍵的轉(zhuǎn)換。在可能發(fā)生互變異構(gòu)的溶液中，互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡是能夠達到的?；プ儺悩?gòu)體的準確比率取決于幾個因素，包括溫度、溶劑和pH?；プ儺悩?gòu)體可以通過互變異構(gòu)進行相互轉(zhuǎn)化的概念被稱為互變現(xiàn)象。
在各類可能的互變異構(gòu)現(xiàn)象中，兩種類型是通?？梢杂^察到的。在酮-烯醇互變異構(gòu)現(xiàn)象中發(fā)生了電子和氫原子的同時遷移。環(huán)-鏈互變異構(gòu)現(xiàn)象是通過葡萄糖來展示的。上述環(huán)-鏈互變異構(gòu)現(xiàn)象的發(fā)生是糖鏈分子中的醛基(-CHO)與同一分子中的一個羥基反應(yīng)從而給出環(huán)(環(huán)狀)形式的結(jié)果。
互變異構(gòu)是通過以下物質(zhì)催化的堿1、去質(zhì)子化；2、離去的陰離子(例如，烯醇化物)的形成；3、陰離子不同位置的質(zhì)子化；酸1、質(zhì)子化；2、離去的陽離子的形成；3、與陽離子相鄰的不同位置的去質(zhì)子化。
常見的互變異構(gòu)對是酮-烯醇、酰胺-腈、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺、雜環(huán)中(例如，在核堿鳥嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亞胺酸互變異構(gòu)現(xiàn)象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。例子包括
“溶劑化物”的意思是指含有化學(xué)計量或非化學(xué)計量數(shù)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比率的溶劑分子從而形成溶劑化物的趨勢。如果所述溶劑是水，則所形成的溶劑化物就是水合物，當溶劑是醇時，所形成的溶劑化物就是醇化物。水合物是通過一或多個水分子與物質(zhì)之一結(jié)合而形成的，其中水保持了其H2O的分子狀態(tài)，這樣的結(jié)合能夠形成一或多水合物。
值得注意的是一些本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)中包含不對稱碳原子。因此應(yīng)當理解，由這樣的不對稱性所產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如，所有的對映體和非對映體)均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另有說明。這樣的異構(gòu)體能夠通過經(jīng)典的分離技術(shù)以及通過立體化學(xué)控制合成而以基本上純的形式獲得。此外，本申請中所討論的結(jié)構(gòu)以及其它化合物和片段還包括其所有的互變異構(gòu)體。如果適當，鏈烯可以包括E-或Z-幾何構(gòu)型。
進一步地，本申請中所討論的結(jié)構(gòu)和其它化合物包括其所有的阿托異構(gòu)體(atropic isomers)。阿托異構(gòu)體是一種立體異構(gòu)體，其中兩種異構(gòu)體的原子在空間中的排列不同。阿托異構(gòu)體的存在應(yīng)歸因于由中央鍵周圍大基團的旋轉(zhuǎn)障礙所導(dǎo)致的限制性旋轉(zhuǎn)。這樣的空間異構(gòu)體一般是以混合物的形式存在的，然而作為色譜技術(shù)近期發(fā)展的結(jié)果，已經(jīng)能夠選擇性地分離兩種空間異構(gòu)體的混合物了。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”的意思是表示具有足以經(jīng)受從反應(yīng)混合物到有效純度的分離和配制為有效治療劑過程的穩(wěn)定性的化合物。
術(shù)語苯并異唑化合物或“苯并異唑類似化合物”、“似苯并異唑化合物”或“苯并異唑衍生化合物”意圖包括苯并異唑的類似物或者包括含有與異唑相連的苯環(huán)(即，類似于苯并異唑)的化合物，所述類似物或化合物與哌啶環(huán)的4位相連。
如本文所使用的，術(shù)語“類似物”是指在結(jié)構(gòu)上類似于另一個但是在組成上略微不同(如用不同元素的原子替換一個原子或者在存在特定官能團的情況下，或用一個官能團替換另一個官能團)的化合物。因此，類似物是在功能和形態(tài)上而不是在結(jié)構(gòu)或來源方面與參考化合物相似或可比較的化合物。例如，所述參考化合物可以是例如苯并異唑的參考化合物，而類似物是具有與那些參考的苯并異唑相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)。
如本文所定義的，術(shù)語“衍生物”，例如在術(shù)語“苯并異唑衍生物”中的“衍生物”，是指具有共同的母核結(jié)構(gòu)，并且被本文所描述的多種基團所取代的化合物。例如，式I-IVd所代表的所有化合物均是苯并異唑衍生物，并且具有式I-IVd其中之一作為共同的母核。
術(shù)語“生物電子等排體”是指由原子或原子團與另一個大致相似的原子或原子團交換所產(chǎn)生的化合物。生物電子等排替換的目的是創(chuàng)造出具有與母體化合物相似生物學(xué)特性的新化合物。生物電子等排替換可以是以物理化學(xué)或拓撲學(xué)為基礎(chǔ)的。羧酸生物電子等排體的例子包括?；酋０?、四唑、磺酸酯和膦酸酯。參見，例如，Patani和LaVoie，Chem.Rev.96，3147-3176(1996)。在一些實施方案中，Z是羧酸或羧酸生物電子等排體。
如本文所使用的，術(shù)語“睡眠障礙”包括被本領(lǐng)域技術(shù)人員認作是睡眠障礙的癥狀，例如，本領(lǐng)域已知的癥狀或者被建議為睡眠障礙或被揭露為睡眠障礙的癥狀。睡眠障礙還能夠出現(xiàn)在患有其它內(nèi)科障礙、疾病或損傷的個體中，或者出現(xiàn)在使用其它藥物或醫(yī)學(xué)處理所治療的個體中，其中作為上述情況的結(jié)果，所述個體難以入睡和/或保持睡眠，或者經(jīng)受著無效的睡眠(unrefreshing sleep)，例如，所述個體患有睡眠剝奪。
術(shù)語“治療睡眠障礙”也包括治療其它障礙，例如CNS障礙(例如，精神或神經(jīng)系統(tǒng)障礙比如焦慮)的睡眠障礙部分。另外，術(shù)語“治療睡眠障礙”包括改善與所述障礙有關(guān)的其它癥狀的有益效果。
術(shù)語“非REM最大睡眠時間”被定義為治療后每小時內(nèi)非REM睡眠的絕對最大量，當將大鼠放在LD12:12(12小時光照和12小時黑暗)的光-暗周期中時，對夜間實驗大鼠的藥物給藥發(fā)生在晝夜時點(CT)為18時，即熄燈后6小時時。55％非REM睡眠每小時的公稱標準相當于33分鐘非REM睡眠每小時。
如本文所使用的，術(shù)語“累計的非REM睡眠”被定義為非REM睡眠分鐘數(shù)的凈總和，其是在整個藥物催眠作用持續(xù)期間內(nèi)測量的，其一般但并非總是發(fā)生在治療后的第一個6小時內(nèi)，相對于相似的空白對照治療對非REM睡眠分鐘數(shù)的凈總和進行校正，其中所述非REM睡眠發(fā)生在與24小時前記錄的無治療基線白天時間相對應(yīng)的時間內(nèi)。
如本文所定義的，術(shù)語“睡眠段落”是指連續(xù)或接近連續(xù)睡眠的分散時段，它是由非REM睡眠階段、REM睡眠階段、或者非REM睡眠階段和REM睡眠階段組成的，時段的前后界限是通過兩個以上的連續(xù)10秒時間的覺醒劃定的。
如本文所使用的，術(shù)語“睡眠促進”被定義為到睡眠開始的潛伏時間的縮短，其通常但不僅僅是通過多次睡眠潛伏期試驗測定的，或者被定義為覺醒后恢復(fù)睡眠的潛伏時間的縮短，或者被定義為減少了覺醒或保持覺醒的傾向，所述覺醒或保持覺醒是自然地或者是作為對促進覺醒的周圍刺激(例如，噪音、振動、氣味、疼痛、光)的響應(yīng)。通常，睡眠促進藥物縮短了在所希望的臥床時間內(nèi)入睡的潛伏時間，或者縮短了夜間覺醒后恢復(fù)睡眠的潛伏時間，或者可以增加夜間的總睡眠時間?；衔镲@示上述特性就被認為是促進了睡眠。
如本文所使用的，術(shù)語“睡眠鞏固”被定義為保持熟睡的能力或者是在睡眠開始后以及在整個所希望的睡眠周期中顯示出持續(xù)的睡眠而很少或沒有在中間覺醒的能力，它是通過夜間覺醒的次數(shù)、睡眠效率(每段臥床時間內(nèi)覺醒的次數(shù))或暫時性覺醒的次數(shù)而客觀地測量的。通常，睡眠鞏固藥物通過增加自然覺醒段之間的連續(xù)睡眠的持續(xù)時間來改善保持睡眠的能力?；衔镲@示上述特性就被認為是鞏固了睡眠。
與NREM睡眠或覺醒相比，REM睡眠導(dǎo)致了供氧不足和階段性的心血管變化。在反跳性失眠期間，REM睡眠的生理學(xué)影響被放大并且打斷了正常的睡眠周期。
如本文所定義的，“歧化的運動活動抑制”是一種運動活動的減少，該減少超過了正常和預(yù)期的由睡眠所導(dǎo)致的行為活動減少。
“聯(lián)合治療”(或者“共同治療”)包括用本發(fā)明化合物和至少一種第二試劑進行給藥，其中所述第二藥劑是特定治療方案的一部分，所述特定治療方案的目的是利用這些治療劑的共同作用來提供有益的效果。所述聯(lián)合的有益效果包括但不限于，由治療劑的聯(lián)合所產(chǎn)生的藥代動力學(xué)或藥效的共同作用。這些治療劑的聯(lián)合給藥一般是通過確定的周期(通常為分鐘、小時、天或者星期，這取決于所選擇的組合)進行的?！奥?lián)合治療”可以，但通常不會試圖包括下述的給藥方式，即將兩種或更多種這些治療劑作為單獨的單藥治療方案的一部分進行給藥而偶然地并且隨意地產(chǎn)生了本發(fā)明的聯(lián)合作用。“聯(lián)合治療”試圖既包括以順續(xù)方式對這些治療劑進行給藥，也就是說其中各治療劑的給藥是在不同時間進行的，也包括對這些治療劑或者所述治療劑中的至少兩種以基本上同時的方式進行給藥?；旧贤瑫r的給藥可以例如通過向個體給藥以具有固定比例的各治療劑的單一膠囊或者通過給藥以多種各治療劑的單獨膠囊而實現(xiàn)。各治療劑的順序或者基本上同時的給藥可能會受到任何適當途徑的影響，所述途徑包括但不限于口服途徑、靜脈途徑、肌內(nèi)注射途徑和通過粘膜組織的直接吸收。治療劑可以通過相同或不同的途徑給藥。例如，聯(lián)合作用所選擇的第一治療劑可以通過靜脈注射進行給藥而聯(lián)合作用的另一個治療劑可以進行口服給藥?；蛘撸?，全部治療劑可以均通過口服進行給藥或者全部治療劑可以均通過靜脈注射進行給藥。治療劑的給藥順序并不是十分重要的。
“聯(lián)合治療”還包括將如上所述的治療劑的給藥進一步地與其它生物學(xué)活性成分和非藥物療法(例如，外科或機械治療)結(jié)合。其中聯(lián)合治療還進一步地包括非藥物治療，所述非藥物治療可以在任何合適的時期進行，只要能夠獲得來自治療劑和非藥物治療聯(lián)合共同作用的有益效果。例如，一個恰當?shù)睦邮牵斀o予了治療劑而暫時地停止了非藥物治療，也許是幾天或者甚至是幾周時，仍然能夠獲得有益的效果。
如本文所定義的，術(shù)語“腸胃外給藥”和“腸胃外地給藥”是指除了腸內(nèi)和局部給藥之外的給藥方式，其通常是通過注射進行的，并且包括但不限于，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼眶內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管的、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和莖下注射和輸注。
如本文中所使用的，術(shù)語“肺”是指主要功能是在患者內(nèi)部與外界環(huán)境進行氣體交換例如O2/CO2交換的任何部分、組織或器官?！胺巍币话闶侵负粑澜M織。因此，短語“肺部給藥”是指將本文所描述的制劑給藥以主要功能是與外界環(huán)境進行氣體交換的任何部位、組織或器官(例如，口、鼻子、咽、口咽、咽門、喉、氣管、隆凸、支氣管、小支氣管、肺泡)。為了本發(fā)明的目的，“肺”還包括臨時充當呼吸道，特別是竇道的組織或腔。
本發(fā)明所公開的化合物的“有效量”是當被給藥于需要治療的個體時，能改善由睡眠障礙引起的癥狀的量，所述改善例如是，導(dǎo)致個體更迅速地睡著、獲得了更多的有效睡眠、減少了睡眠階段期間覺醒的持續(xù)時間或頻率，或者減少了其它睡眠障礙、深眠狀態(tài)的持續(xù)時間、頻率或強度。給予個體的所公開化合物的量將取決于具體障礙、給藥方式、共同給藥化合物，如果有的話，以及個體的特點，例如健康狀況、其它疾病、年齡、性別、基因型、體重和藥物的耐受性。技術(shù)人員將能夠根據(jù)這些因素以及其它因素來確定合適的劑量。
所公開化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”或“鹽”是含有離子鍵并且一般是通過使所公開化合物與酸或堿反應(yīng)而制備的所公開化合物的產(chǎn)品，其適于給藥于所述個體。
“藥物組合物”是以適于給藥予個體的形式含有所公開化合物的制劑。在另一個實施方案中，藥物組合物是散裝的或者是單位劑型的。所述單位劑型是多種形式中的任意一種，所述形式包括，例如，膠囊、IV包、片、煙霧劑吸入器上的單泵，或者瓶。單位劑量組合物中活性成分(例如，所公開化合物或其鹽的制劑)的量是有效量，并且所述量是根據(jù)所涉及的具體治療而改變的。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，有時必須根據(jù)患者的年齡和病況對劑量進行常規(guī)的改變。劑量還取決于給藥途徑。能夠想到許多途徑，包括口服、肺、直腸、腸胃外、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)和鼻內(nèi)等等。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括粉末、噴霧、膏劑、糊劑、乳膏劑、洗液、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。在另一個實施方案中，將活性化合物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體以及任何所需要的防腐劑、緩沖劑或者氣霧劑基質(zhì)進行混合。
術(shù)語“閃劑(flash dose)”是指迅速分散劑型的化合物制劑。
術(shù)語“速釋”被定義為劑型在相對短的時期，通常直至約60分鐘，內(nèi)釋放出化合物。術(shù)語“控釋”被定義為包括延遲釋放、緩釋和脈沖釋放。術(shù)語“脈沖釋放”被定義為藥物從劑型中的一連串的釋放。術(shù)語“持續(xù)釋放”或“緩釋”被定義為化合物在持續(xù)時期內(nèi)從劑型中的連續(xù)的釋放。
“個體”包括哺乳動物，例如，人、寵物(例如，狗、貓、鳥等等)、家畜(例如，牛、羊、豬、馬、家禽等等)和實驗動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鳥等等)。一般地，所述個體是人。
本發(fā)明提供了一種通過給藥以有效量的本發(fā)明苯并異唑類似物來調(diào)節(jié)睡眠的方法，所述苯并異唑類似物是5HT2a受體或5HT2a受體集合的拮抗劑或反向激動劑部分。
有效的睡眠調(diào)節(jié)劑具有某些與增加效力和減少副作用相一致的特征。這些特征包括在個體中具有所期望的半衰期、所期望鎮(zhèn)靜效果的受控發(fā)作以及對精神運動或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的影響極小以至于不能檢測到的副作用(例如，記憶缺失、肌肉張力減少、眼瞼下垂或者呆滯)。
開發(fā)有效的睡眠調(diào)節(jié)劑的一個途徑是對具有睡眠調(diào)節(jié)活性的已知化合物或化合物族進行戰(zhàn)略上的衍生化。衍生化可以使至少一種生物學(xué)特性得到加強從而允許化合物以一種改善的方式發(fā)揮作用。有利的生物學(xué)特性的例子包括，但不限于，不連續(xù)睡眠的感應(yīng)或催眠狀態(tài)，治療化合物在不連續(xù)時段內(nèi)的活性，透過血腦屏障進入CNS，例如由于親油性取代基或結(jié)構(gòu)上的親油性(即由于特別的結(jié)構(gòu)，例如羧酸根陰離子與質(zhì)子化胺之間形成的內(nèi)鹽所導(dǎo)致的親油性)所導(dǎo)致的滲透作用，治療化合物半衰期的調(diào)整，電荷的改變，藥代動力學(xué)的改變，由至少一個值引起的log P的改變，受體選擇性的增加，外周半衰期的減少，增加劑量的能力，外周消除作用的增加，抗蕈毒堿活性的減少，抗膽堿能的減少，以及它們的任意組合。
衍生化產(chǎn)生了各種各樣的效果并且改變了不同的作用機理。例如，在一些情況下，含有特定官能團例如，酯、羧酸或醇基團的化合物與不具有這些基團的化合物相比，其對于期望的受體和不期望的受體之間具有改善的選擇性。在其它情況下，在作為治療睡眠障礙的治療劑時，含有特定官能團的化合物比不具有這些官能團的相應(yīng)化合物更具活性。衍生化合物的效果取決于所加入部分的特性。
通過對化合物進行衍生化從而提高有利的生物學(xué)特性和減少不期望的副作用，使得以潛在機械論效果或相互作用為基礎(chǔ)的策略可能得以實現(xiàn)。例如，在一些化合物中，羧酸的存在導(dǎo)致能夠形成包括相應(yīng)羧酸根離子的分子內(nèi)離子鍵，例如，與化合物內(nèi)部的氮原子形成兩性離子物質(zhì)或者形成鹽橋。這些相互作用產(chǎn)生了有利的生物學(xué)效果，例如結(jié)構(gòu)上的親油性，即，增加的親油性是特定結(jié)構(gòu)的結(jié)果，所述特定結(jié)構(gòu)例如羧酸根陰離子與質(zhì)子化胺之間形成內(nèi)鹽。這樣的結(jié)構(gòu)親油性使得化合物能夠透過血腦屏障進入CNS，盡管兩種極性離子的存在通常被認為是抑制了對非-極性血腦屏障的穿透作用。存在羧酸的另一個好處是改善了化合物與所期望的受體進行選擇性地結(jié)合的能力。
也可以將本發(fā)明的化合物衍生化，以用于制備前藥。“前藥”包括藥物的前體形式，其在體內(nèi)得到代謝轉(zhuǎn)化從而產(chǎn)生了活性藥物。本發(fā)明進一步試圖包括前藥的用途，所述前藥能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明方法中所使用的睡眠調(diào)節(jié)化合物(參見，例如，R.B.Silverman，1992，“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”，AcademicPress，第8章)。這樣的前藥可以用于改變睡眠調(diào)節(jié)化合物的生物分布(例如，使通常不能穿過血腦屏障的化合物能夠穿過血腦屏障)或藥代動力學(xué)。例如，可以將陰離子基團如羧酸根、硫酸根或磺酸根酯化，例如與烷基(例如，甲基)或苯基，從而生成酯。當將酯給藥予個體時，所述酯在或不在酶的作用下，通過還原或水解而斷裂，從而暴露出陰離子基團。這樣的酯可以是環(huán)狀的，例如環(huán)狀硫酸酯或砜，或者是兩個或更多個陰離子片段，所述片段可以是通過連接基團而被酯化的?？梢杂闷螌㈥庪x子基團酯化(例如，酰氧基甲基酯)，所述酯化物分裂后得到中間體形式的睡眠調(diào)節(jié)化合物，接著所述中間體形式的睡眠調(diào)節(jié)化合物分解產(chǎn)生活性睡眠調(diào)節(jié)化合物。在一個實施方案中，前藥是羧酸酯、硫酸酯或磺酸酯的還原形式，例如，醇或硫醇，其在體內(nèi)被氧化為睡眠調(diào)節(jié)化合物。此外，可以將陰離子片段酯化為能夠在體內(nèi)進行主動傳輸?shù)幕鶊F，或者酯化為能夠被目標器官選擇性地吸收的基團。
通常，在另一方面，本發(fā)明涉及式I-IVd化合物的調(diào)節(jié)睡眠的用途。在一個實施方案中，式I-IVd化合物調(diào)節(jié)了睡眠并減少了副作用例如，所述化合物不會抑制REM睡眠(因此，由這些化合物所誘發(fā)的睡眠可以更加類似于人類的自然睡眠周期)，使用所述化合物不會導(dǎo)致反跳性失眠，和/或所述化合物不會抑制運動活動或者對體溫產(chǎn)生不利的影響。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法中的式I-IVd化合物具有一個或多個以下特征對5HT2a受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于1μM；對偏離目標結(jié)合的Ki比對5HT2a受體的Ki大5倍以上，其中所述偏離目標選自M1、M2、M3、D1、D2、α1和α2；到向個體給藥以所述化合物后的第三個小時為止，非REM峰時間值大于55％非REM睡眠每小時；在化合物的劑量產(chǎn)生了最大限度的睡眠鞏固時，非REM睡眠的累計增加總數(shù)不少于20分鐘；最長睡眠段落的持續(xù)時間大于13分鐘；在用基準值校正后，治療后的凈最長睡眠段落大于或等于3分鐘，其中所述基準值是在向個體給藥以所述化合物之前的至少24小時時獲得的；在絕對峰值處，平均睡眠段落大于5分鐘；向個體給藥以所述化合物不會產(chǎn)生可感知量的反跳性失眠；向個體給藥以所述化合物不會對REM睡眠產(chǎn)生可感知的抑制；以及相對于正常的睡眠效應(yīng)來說，向個體給藥以所述化合物不會歧化地抑制運動活動。
在另一個實施方案中，用于本發(fā)明方法中的式I-IVd化合物具有一個或多個以下特征對5HT2a受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于1μM；對偏離目標結(jié)合的Ki比對5HT2a受體的Ki大10倍以上，其中所述偏離目標選自M1、M2、M3、D1、D2、α1和α2；到向個體給藥以所述化合物后的第三個小時為止，非REM峰時間值大于55％非REM睡眠每小時；在化合物的劑量產(chǎn)生了最大限度的睡眠鞏固時，非REM睡眠的累計增加總數(shù)不少于20分鐘；最長睡眠段落周期的持續(xù)時間大于13分鐘；在用基準值校正后，治療后的凈最長睡眠段落大于或等于3分鐘，其中所述基準值是在向個體給藥以所述化合物前的至少24小時時獲得的；在絕對峰值處，平均睡眠段落大于5分鐘；向個體給藥以所述化合物不會產(chǎn)生可感知量的反跳性失眠；向個體給藥以所述化合物不會對REM睡眠產(chǎn)生可感知的抑制；以及相對于正常的睡眠效應(yīng)來說，向個體給藥以所述化合物不會歧化地抑制運動活動。
在另一個實施方案中，用于本發(fā)明方法中的式I-IVd化合物具有一個或多個以下特征對5HT2a受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM；對偏離目標結(jié)合的Ki，比對5HT2a的Ki大20倍以上，所述偏離目標選自D1、D2、M1、M2、M3、α1和α2；到向個體給藥以所述化合物后的第三個小時為止，非REM峰時間值大于55％非REM睡眠每小時；在化合物的劑量產(chǎn)生了最大限度的睡眠鞏固時，非REM睡眠的累計增加總數(shù)不少于20分鐘；最長睡眠段落的持續(xù)時間大于17分鐘；在用基準值校正后，治療后的凈最長睡眠段落大于或等于5分鐘，其中所述基準值是在向個體給藥以所述化合物前的至少24小時時獲得的；在絕對峰值處，平均睡眠段落大于6分鐘；向個體給藥以所述化合物不會產(chǎn)生可感知量的反跳性失眠；向個體給藥以所述化合物不會對REM睡眠產(chǎn)生可感知的抑制；以及相對于正常的睡眠效應(yīng)來說，向個體給藥以所述化合物不會歧化地抑制運動活動。
本發(fā)明化合物的體外篩選標準顯示于表1中。
表1 在另一個實施方案中，偏離目標結(jié)合的Ki是所測量的5HT2a受體Ki的50倍。在一些實施方案中，偏離目標結(jié)合的Ki是所測量的5HT2a受體Ki的100倍。
使用體外結(jié)合試驗來確定5HT2a結(jié)合(即，主要目標結(jié)合)和M1、M2和M3結(jié)合(即，偏離目標結(jié)合)。這些結(jié)合試驗測定了苯并異唑類似物從5HT2a、M1、M2和M3受體置換出已知標準品的能力，其中M1、M2和M3是膽堿能(蕈毒堿)受體。用5HT2a和多巴胺受體(D1和D2)，以及用5HT2a和腎上腺素能受體(α1和α2)進行了類似的試驗。
對5HT2a受體的結(jié)合研究顯示具有結(jié)合親和力，因此，結(jié)合試驗的結(jié)果顯示了苯并異唑類似化合物的活性。對蕈毒堿受體的結(jié)合研究顯示了化合物與蕈毒堿受體結(jié)合的程度，其中由于能夠與蕈毒堿受體結(jié)合使得化合物具有抗膽堿能的活性。許多已知的抗組胺劑與蕈毒堿受體結(jié)合會導(dǎo)致幾種不期望的副作用，例如口干。化合物對M1-M3受體結(jié)合相對于化合物對5HT2a受體結(jié)合的減少，表明化合物對5HT2a受體比對蕈毒堿受體具有更強的專一性。而且，對5HT2a受體的專一性提高的藥物具有較小的抗膽堿能副作用。
本發(fā)明的苯并異唑類似物(本文也稱其為“試驗化合物”或“本發(fā)明化合物”)對5HT2a的結(jié)合是通過測量給定的試驗化合物或一系列試驗化合物對5HT2a受體的特異性結(jié)合，并將其與已知的標準品(即，對照化合物)的特異性結(jié)合相比較而確定的。
本發(fā)明的苯并異唑類似物的體外篩選標準顯示于表2中。
表2 本發(fā)明的苯并異唑類似物的其它體外篩選標準顯示于表3中。
表3 5HT2a結(jié)合(主要目標結(jié)合)和M1、M2和M3結(jié)合(偏離目標結(jié)合)是使用所描述的5HT2a、M1、M2和M3結(jié)合試驗確定的。
M1結(jié)合試驗通過測量給定的試驗化合物對M1的特異性結(jié)合并將其與對照化合物的特異性結(jié)合相比較而確定了試驗化合物對M1的結(jié)合。(參見，例如，Buckley等人的，Mol.Pharmacol.35469-76(1989)(有修改的))。用于M1結(jié)合試驗中的對照化合物包括，例如，東莨菪堿、甲基溴(Ki0.09nM)；4-DAMP甲碘化物(Ki0.27nM)；哌侖西平(Ki2.60nM)；HHSID(Ki5.00nM)；和美索托明(Ki29.70nM)。
例如，在M1結(jié)合試驗的一個實施方案中，M1蕈毒堿受體是表達于CHO細胞中的人重組體M1，并且使用最終配體濃度為0.5nM的放射性配體、[3H]-東莨菪堿、N-甲基氯化物(80-100Ci/mmol)來檢測對M1的特異性結(jié)合。試驗特征值包括KD(結(jié)合親和力)為0.05nM，和Bmax(受體數(shù))為4.2pmol/mg蛋白。使用(-)-東莨菪堿、甲基-、溴化物(甲基東莨菪堿溴化物)(1.0μM)作為非特異性判定物、對照化合物和陽性對照。結(jié)合反應(yīng)在PBS中在25℃下進行60分鐘。反應(yīng)通過在玻璃纖維過濾器上進行快速真空過濾而終止。測量在過濾器上捕獲的輻射強度并與對照值進行比較以確定給定的試驗化合物與克隆的蕈毒堿M1結(jié)合位點之間的任何相互作用。
M2結(jié)合試驗通過測量給定的試驗化合物對M2的特異性結(jié)合并將其與對照化合物的特異性結(jié)合相比較而確定了試驗化合物對M2的結(jié)合。(參見例如，Buckley等人的，Mol.Pharmacol.35469-76(1989)(有修改的))。用于M2結(jié)合試驗中的對照化合物包括，例如，東莨菪堿、甲基溴(Ki0.3nM)；4-DAMP甲碘化物(Ki0.27nM)；美索托明(Ki20.460nM)；HHSID(Ki212.7nM)；和哌侖西平(Ki832.9nM)。
例如，在M2結(jié)合試驗的一個實施方案中，M2蕈毒堿受體是表達于CHO細胞中的人重組體M2，并且使用最終配體濃度為0.5nM的放射性配體、[3H]-東莨菪堿、N-甲基氯化物(80-100Ci/mmol)來檢測對M1的特異性結(jié)合。試驗特征值包括KD(結(jié)合親和力)為0.29nM，和Bmax(受體數(shù))為2.1pmol/mg蛋白。使用(-)-東莨菪堿、甲基-、溴化物(甲基東莨菪堿溴化物)(1.0μM)作為非特異性判定物、對照化合物和陽性對照。使結(jié)合反應(yīng)在PBS中在25℃下進行60分鐘。反應(yīng)通過在玻璃纖維過濾器上進行快速真空過濾而終止。測量在過濾器上捕獲的輻射強度并與對照值進行比較以確定給定的試驗化合物與克隆的蕈毒堿M2結(jié)合位點之間的任何相互作用。
M3結(jié)合試驗通過測量給定的試驗化合物對M3的特異性結(jié)合并將其與對照化合物的特異性結(jié)合相比較而確定了試驗化合物對M3的結(jié)合。(參見例如，Buckley等人的，Mol.Pharmacol.35469-76(1989)(有修改的))。用于M3結(jié)合試驗中的對照化合物包括，例如，東莨菪堿、甲基溴(Ki0.3nM)；4-DAMP甲碘化物(Ki0.8nM)；HHSID(Ki14.5nM)；哌侖西平(Ki153.3nM)；和美索托明(Ki700.0nM)。
例如，在M3結(jié)合試驗的一個實施方案中，M3蕈毒堿受體是表達于CHO細胞中的人重組體M3，并且使用最終配體濃度為0.2nM的放射性配體、[3H]-東莨菪堿、N-甲基氯化物(80-100Ci/mmol)來檢測對M1的特異性結(jié)合。試驗特征值包括KD(結(jié)合親和力)為0.14nM和Bmax(受體數(shù))為4.0pmol/mg蛋白。使用(-)-東莨菪堿、甲基-、溴化物(甲基東莨菪堿溴化物)(1.0μM)作為非特異性判定物、對照化合物和陽性對照。使結(jié)合反應(yīng)在含有10mM MgCl2，1mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH7.4)中在25℃下進行60分鐘。反應(yīng)通過在玻璃纖維過濾器上進行快速真空過濾而終止。測量在過濾器上捕獲的輻射強度并與對照值進行比較以確定給定的試驗化合物與克隆的蕈毒堿M3結(jié)合位點之間的任何相互作用。
5HT2a結(jié)合是象例如British Journal of Pharmacology(1995)115，622-628中所描述的那樣確定的。
本發(fā)明的苯并異唑類似物的其它體外篩選標準包括HERG結(jié)合。HERG結(jié)合是通過使用hERG阻斷比較研究來評價給定的試驗化合物對克隆的hERG通道的影響而確定的，所述hERG通道是在哺乳動物細胞中表達的。(參見例如，Brown和Rampe，Pharmaceutical News715-20(2000)；Rampe等人，F(xiàn)EBS Lett.，41728-32(1997)；Weirich和Antoni，Basic Res.Cardiol.93Suppl.1125-32(1998)；以及Yap和Camm，Clin.Exp.Allergy，29Suppl3，174-81(1999))。
hERG是在人體心室中負責產(chǎn)生超快延遲整流電流(IKr)的心臟鉀通道，評價對hERG的結(jié)合是因為對IKr的抑制作用是非強心藥物導(dǎo)致心臟動作電位延長的最常見原因。(參見Brown和Rampe(2000)；Weirich和Antoni(1998)；以及Yap和Camm(1999))。增加的活動電位持續(xù)時間導(dǎo)致QT間期的延長，所述QT間期的延長已經(jīng)與危險的室性心律失常，室性心動過速(torsade de pointes)有關(guān)。(Brown和Rampe(2000))。
在hERG試驗中，將hERG通道表達于缺乏內(nèi)源性IKr的人胚腎細胞株(HEK293)中。在一些情況中，在哺乳動物細胞株中的表達可能優(yōu)于在非洲蟾蜍(Xenopus)卵母細胞中的瞬時表達，因為后者對于hERG通道阻斷顯示出一致的低10-100倍的靈敏度。(參見，Rampe1997)。
在hERG試驗的一個實施方案中，陽性對照(即，對照化合物)為特非那丁(Sigma，St.Louis MO)，其在60nM的濃度下已經(jīng)顯示出能夠阻擋大約75％的hERG電流。將試驗化合物投入到HEPES-緩沖的生理鹽水(HB-PS)+0.1％的二甲基亞砜(DMSO)中。將每種試驗化合物均以10μM的濃度施加到表達hERG的HEK293細胞中(n≥3，其中n＝細胞數(shù))。將細胞在試驗化合物中暴露足夠長的時間以達到穩(wěn)態(tài)的阻斷，但是不超過10分鐘。將陽性對照(60mM特非那丁)施加到兩種細胞上(n≥2)。
然后將暴露于hERG的細胞轉(zhuǎn)移到記錄室中并用HB-PS溶液澆蓋。用于全細胞記錄的移液管溶液包括天冬氨酸鉀(130mM)、MgCl2(5mM)、EGTA(5mM)、ATP(4mM)和HEPES(10mM)，并用KOH將其pH調(diào)節(jié)到7.2。由測試化合物產(chǎn)生的對hERG電流的起始和穩(wěn)態(tài)阻斷是使用具有穩(wěn)定振幅(去極化+20mV持續(xù)2秒；再極化-50mV持續(xù)2秒)，每10秒間隔重復(fù)一次，從-80mV的保留電位開始的脈沖圖形測量的。最大尾電流是在變?yōu)?50mV的2秒鐘內(nèi)測定的。在施加試驗化合物或陽性對照化合物之前使穩(wěn)定狀態(tài)保持至少30秒。測量最大尾電流直到達到新的穩(wěn)定狀態(tài)。
除了上述的體外篩選標準以外，本發(fā)明化合物還可以使用以下的體內(nèi)睡眠-覺醒和生理學(xué)評估進行篩選。
非REM睡眠選擇在成年雄性Wistar大鼠中滿足如下條件的苯并異唑類似物，所述條件為(i)到不遲于治療后的第三個小時為止，最大非REM量大于55％非REM每小時；和(ii)該非REM睡眠增加的本質(zhì)是，當口服輸送藥物時，對于產(chǎn)生了最大限度的睡眠鞏固的化合物劑量，在治療后的最初6小時內(nèi)的非REM睡眠凈累計增加總和(用24小時前相應(yīng)晝夜節(jié)律時間處的基準值校正過的，并且是相對于空白對照治療的)總計不小于20分鐘，其中所述最大限度的睡眠鞏固是通過睡眠段落的長度來確定的，。
術(shù)語“非REM最長睡眠時間”被定義為治療后每小時內(nèi)非REM睡眠的絕對最大數(shù)量，其中藥物給藥發(fā)生在晝夜節(jié)律時間(CT)18時，當將大鼠放置在LD12:12(12-小時光照和12小時黑暗)的光-暗周期中時其為夜間實驗室關(guān)燈后6小時的時候。55％非REM睡眠每小時的公稱標準相當于33分鐘非REM睡眠每小時。
如本文所使用的，術(shù)語“累計的非REM睡眠”被定義為非REM睡眠分鐘數(shù)增加的凈總和，其是在整個藥物催眠作用持續(xù)期間內(nèi)測量的，所述藥物的催眠作用一般但不總是發(fā)生在治療后的最初6小時內(nèi)，所述凈總和是用24小時前記錄的發(fā)生在相應(yīng)的無治療基線白晝時間期間的非REM睡眠分鐘數(shù)凈總和校正后的，是相對于空白對照治療的。
如本文所定義的，術(shù)語“睡眠段落”是指連續(xù)或接近連續(xù)睡眠的不連續(xù)段落，其由非REM睡眠階段、REM睡眠階段或者非REM睡眠和REM睡眠階段二者組成，段落前后通過超過兩次的連續(xù)10秒的覺醒時間段劃界。以下的非限定性描述圖解了這個概念WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSS SWWWW，其中每個字母代表每10秒激勵觀測到主要狀態(tài)(S＝睡眠，W＝醒來)。所測量的睡眠“段落”是21個十秒時段或者是3.5分鐘的持續(xù)時間。
睡眠鞏固選擇在成年雄性Wistar大鼠中滿足以下條件的苯并異唑類似物，所述條件為(i)治療后最長連續(xù)睡眠時段(即，“睡眠段落”)的絕對持續(xù)時間大于13分鐘的持續(xù)時間；(ii)治療后的凈最長睡眠段落大于或等于3分鐘，其中所述凈最長睡眠段落是用24小時前的基準值校正后的，并且是相對于空白治療計算的；和(iii)當以小時到小時為基礎(chǔ)按每小時平均計算時，每個睡眠段落的平均絕對持續(xù)時間大于或等于5分鐘。上述篩選標準假定睡眠和覺醒狀態(tài)是每10秒一次地連續(xù)地測量的(例如，10秒的睡眠記錄“時段”)，睡眠和覺醒是使用EEG和EMG標準用多點繪圖法(polygraphically)測量的，并且睡眠段落(由非REM和/或REM睡眠組成)被定義為連續(xù)的“段落”直到所述段落被超過兩個的連續(xù)10秒的覺醒時段打斷。
如本文所使用的，術(shù)語“最長睡眠段落長度”被定義為在治療后給定小時內(nèi)開始出現(xiàn)的單個最長睡眠段落中動物保持睡著(非REM和/和REM睡眠階段)的總分鐘數(shù)?！八叨温溟L度”測量標準假定睡眠是在10秒的時間段中連續(xù)地測量的，并且是以主要狀態(tài)為基礎(chǔ)打分的，在定義了所述時間段的10秒間隔期間內(nèi)將睡眠當作不連續(xù)的睡眠階段(其中睡眠階段被定義為非REM睡眠、REM睡眠或覺醒)來計算或確定。
術(shù)語“平均睡眠段落長度”被定義為在給定小時內(nèi)開始的每個和所有睡眠段或段落的平均持續(xù)時間(分鐘)，其與每段或每個段落的單獨持續(xù)時間無關(guān)。
同時測量的副作用選擇在成年雄性Wistar大鼠中滿足以下條件的苯并異唑類似物，所述條件為(i)不會產(chǎn)生可感知量的反跳性失眠；(ii)不會可感知地抑制REM睡眠；和(iii)相對于睡眠本身的正常效應(yīng)來說，不會歧化地抑制運動活動和/或運動狀況。對以上三種副作用變量的范圍定義如下 “反跳性失眠”被定義為在催眠劑或安眠劑睡眠促進作用之后發(fā)生的復(fù)發(fā)性、反常性或補償性覺醒的時期。一般在治療后6-18小時的通常生理節(jié)奏的休息階段期間，在CT-18(關(guān)燈后6小時，假設(shè)LD為12:12)時能夠觀察到反跳性失眠，但其也可能發(fā)生在治療后最初30小時內(nèi)的任何時間。當在成年雄性Wistar大鼠中與反跳性失眠有關(guān)的過量累計覺醒大于在治療后生理節(jié)奏的休息階段(開燈)期間每小時非REM睡眠時間平均減少量的10％時，該反跳性失眠被認為是不受歡迎的。
在成年雄性Wistar大鼠中，反跳性失眠表現(xiàn)為在藥物引發(fā)的睡眠效應(yīng)之后覺醒的增加，所述增加是相對于相應(yīng)的基準(24小時前)時間而言的，并且反跳性失眠是累計測量的。
“REM睡眠抑制”被定義為治療后在CT-18(關(guān)燈后6小時；LD12:12)或CT-5(開燈后5小時；LD12:12)時REM睡眠時間的減少。當在CT-18或CT-5時進行給藥時，使REM睡眠時間減少超過15分鐘(所述時間是相對于基準值而言的并且是用空白治療校正過的)的化合物被認為是不能接受的。
如本文所定義的，“歧化的運動活動抑制”是一種運動活動的減少，該減少超過了由睡眠所引起的行為活動正常和預(yù)期地減少。邏輯上講如果動物睡著了，通常運動活動會相應(yīng)地減少。如果催眠或安眠化合物使運動活動水平減少的量超過了由睡眠本身所能解釋的運動活動水平減少的量的20％以上，則認為所述化合物是不能接受的。運動活動(LMA)或運動狀況可以用任意形式的行為運動能力監(jiān)測器(非特異性運動，遙測類活動監(jiān)測器，三維運動檢測裝置，輪轉(zhuǎn)活動(wheelrunning activity)，探測測量，肌電圖描計記錄等等)來進行客觀地量化，只要該測量是與同一動物的固有睡眠-覺醒測量同時進行的。
在一個實施方案中，動物籠子內(nèi)部的運動活動是使用通過外科手術(shù)植入動物腹膜腔內(nèi)的生物遙測裝置測量的；植入的裝置和相應(yīng)的遙測接收機能夠檢測到動物是否在籠子內(nèi)部進行了移動以及其移動的程度。睡眠和覺醒是在10秒的時間內(nèi)同時測量的。每單位時間內(nèi)運動活動的次數(shù)除以在每相同單位時間內(nèi)同時發(fā)生覺醒的量，即得到單位時間內(nèi)測量的“運動活動強度”(LMAI)。在CT-18(關(guān)燈后6小時；LD12:12)時給藥的催眠或安眠化合物使每單位次數(shù)覺醒的運動活動相對于空白對照減少了20％以上被認為是不能接受的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的苯并異唑類似物是使用顯示于表4中的體內(nèi)睡眠-覺醒和生理學(xué)評價標準進行篩選的 表4 對于這些睡眠-覺醒和生理學(xué)評價標準的計算方法已經(jīng)在上面描述過了。表4第二列中顯示的“絕對值”是指為每個試驗化合物所確定的值，而表4第三列中顯示的“改變”值反應(yīng)了校正值，其中當將空白值是用基線校正過的時，絕對值是與空白的差值。
在一些實施方案中，最長睡眠段落的持續(xù)時間大于13分鐘。在其它實施方案中，其持續(xù)時間大于17分鐘。在一些實施方案中，治療后凈最長睡眠段落的持續(xù)時間大于或等于3分鐘。在其它實施方案中，其持續(xù)時間大于或等于6分鐘。
用于篩選本發(fā)明苯并異唑類似物的其它體內(nèi)睡眠-覺醒和生理學(xué)評價標準包括測量敏感體溫和潛在體溫相對于空白基準值的變化。在1-6小時的時間內(nèi)，敏感體溫的變化不應(yīng)超過-0.60℃，潛在體溫的變化不應(yīng)超過+0.60℃。敏感體溫(T1-6)是用24小時前測量的相應(yīng)基準值校正過的，是相對于空白的(相對于空白減少的量)。潛在體溫是在藥物治療后7-18小時(T7-18)內(nèi)測量的，其是用24小時前測量的相應(yīng)基準值校正過的，是相對于空白的(相對于空白減少的量)。
化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，是口服、鼻內(nèi)、透皮、肺部、吸入、口腔、舌下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、直腸、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)和腸胃外地給藥的。在一個實施方案中，化合物是口服給藥的。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚某些給藥途徑的優(yōu)點。
在一些實施方案中，式I-IVd化合物是以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥的。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚用于制備藥學(xué)上可接受的鹽和確定合適的鹽的各種方法。在另一個實施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是包含在藥物組合物中的。
“個體”包括哺乳動物，例如，人、寵物(例如狗、貓和鳥等)、家畜(例如，牛、羊、豬、馬和家禽等)和實驗動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠和鳥等)。一般地，個體是人。
需要治療的個體患有能影響個體的健康和/或幸福的疾病或障礙。
例如，所述障礙可以是睡眠障礙。本領(lǐng)域公知，某些內(nèi)科障礙，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙例如精神或神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如焦慮，可以包括睡眠障礙作為組成部分，例如睡眠剝奪。因此，“治療睡眠障礙”也包括治療其它障礙，例如CNS障礙，中的睡眠障礙部分。此外，對CNS障礙中睡眠障礙部分的治療也會獲得使與所述障礙有關(guān)的其它癥狀得到改善的有益效果。例如，在一些患有焦慮并伴隨有睡眠剝奪的個體中，治療睡眠剝奪部分也能夠使焦慮部分得到治療。因此，本發(fā)明還包括治療這樣的內(nèi)科障礙的方法。
例如，與精神障礙有關(guān)的睡眠障礙包括精神病、情緒障礙、焦慮障礙、恐慌障礙和成癮病等。具體的精神障礙包括，例如，抑郁癥、強迫癥、情感性神經(jīng)癥/障礙、抑郁性神經(jīng)癥/障礙、焦慮性神經(jīng)癥；惡劣心境障礙、行為障礙、心境障礙、精神分裂癥、躁郁癥、精神錯亂和酗酒。
與神經(jīng)系統(tǒng)障礙有關(guān)的睡眠障礙包括，例如，癡呆伴發(fā)睡眠障礙、癡呆、帕金森病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、致命性家族性失眠癥、睡眠相關(guān)性癲癇癥、睡眠中癲癇重積狀態(tài)以及睡眠相關(guān)性頭痛。與其它內(nèi)科障礙有關(guān)的睡眠障礙包括，例如，昏睡病、夜間心臟缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相關(guān)性哮喘、睡眠相關(guān)性胃食道反流伴睡眠障礙、消化性潰瘍疾病和纖維織炎綜合征。
在一些情況下，睡眠障礙還與疼痛有關(guān)，所述疼痛例如與多動腿綜合征有關(guān)的神經(jīng)性疼痛；偏頭痛；痛覺過敏、fibromyalgia、疼痛；對疼痛的敏感度增加或擴大，例如痛覺過敏、灼痛和痛覺超敏；劇痛；燒傷疼痛；非典型性眠痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和II；關(guān)節(jié)炎疼痛；運動創(chuàng)傷疼痛；與感染有關(guān)的疼痛，例如，HIV、小兒麻痹癥后期綜合征和皰疹后期神經(jīng)痛；假肢痛；陣痛癌癥疼痛；化療后疼痛；腦卒中后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；與內(nèi)臟疼痛有關(guān)的病況包括過敏性腸綜合征、偏頭痛和心絞痛。
其它睡眠障礙包括，例如，短時睡眠者、長時睡眠者、亞醒覺綜合征、短續(xù)性陣攣、睡眠多汗癥、經(jīng)期伴發(fā)睡眠障礙、妊娠期伴發(fā)睡眠障礙、恐怖性入睡前幻覺、睡眠相關(guān)性神經(jīng)源性呼吸困難、睡眠相關(guān)性喉痙攣和睡眠窒息綜合征。
失眠一般分為入睡性失眠，其中個體需要花費超過30分鐘來入睡；和睡眠維持性失眠，其中在預(yù)期的睡眠周期期間個體需要花費超過30分鐘來覺醒，或者例如，難以在所希望的喚醒時間前覺醒或不能重新回到睡眠狀態(tài)。所公開的化合物對治療入睡性失眠和睡眠維持性失眠、由晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)障礙引起的失眠或由CNS障礙引起的失眠特別有效。一個實施方案是治療個體的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)障礙。另一個實施方案是治療個體的由情緒障礙引起的失眠。在其它實施方案中，治療了個體的睡眠呼吸暫停、睡行癥、夜驚、不寧腿綜合征、入睡性失眠和睡眠維持性失眠。例如，對個體的入睡性失眠或睡眠維持性失眠進行治療。所公開的化合物對治療入睡性失眠是有效的。所公開的化合物對治療睡眠維持性失眠也是有效的。在另一個實施方案中，所公開的化合物改善了睡眠的質(zhì)量例如，增加了慢波睡眠的數(shù)量。
使用所述化合物的劑量方案的選擇是根據(jù)多種因素進行的，所述因素包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和體格條件；所治療病況的嚴重程度；給藥途徑；患者的肝腎功能；以及所使用的具體的化合物或其鹽。普通技術(shù)的醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地確定并開出治療、預(yù)防、對抗或延滯病況發(fā)展所需的藥物的有效量。
當用于顯示效果時，本發(fā)明用于人的口服劑量將介于約0.05到5000mg/天口服之間。所公開的化合物的有效量一般介于約0.01mg每天到約100mg每天之間，和介于約0.1mg每天到約10mg/天之間。本發(fā)明所公開的化合物的給藥技術(shù)可以參見Remingtonthe Science andPractice og Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。
例如，在一些實施方案中，含有胺或其它堿性基團的化合物的酸性鹽是通過使化合物與合適的有機或無機酸，例如氯化氫、溴化氫、乙酸和高氯酸等反應(yīng)而獲得的。具有季銨基團的化合物還含有相反的陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子、醋酸根和高氯酸根等。這樣的鹽的其它例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲基磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和與氨基酸例如谷氨酸的鹽。
含有羧酸或其它酸性基團的化合物的鹽是通過與合適的堿反應(yīng)制備的。這樣的藥學(xué)上可接受的鹽是用能提供藥學(xué)上可接受的陽離子的堿制備的，其包括堿金屬鹽(特別是鈉和鉀)、堿土金屬鹽(特別是鈣和鎂)、鋁鹽和銨鹽，以及由生理學(xué)上可接受的有機堿制得的鹽，所述有機堿例如三甲胺、三乙胺、嗎啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、N，N’-二芐基乙烯二胺、2-羥基乙胺、雙-(2-羥乙基)胺、三-(2-羥乙基)-胺、普魯卡因、二芐基哌啶、N-芐基-3-苯乙胺、脫氫樅胺、N，N’-雙脫氫樅胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎寧、喹啉和堿性氨基酸例如賴氨酸和精氨酸。
在一些實施方案中，某些化合物和它們的鹽還存在溶劑化舞的形式，例如水合物，本發(fā)明包括各溶劑化物及其混合物。
所公開的化合物以及它們的鹽或溶劑化物還可以存在一種以上的晶形，例如，作為“晶體多晶型物”或“多晶體”。所公開化合物的晶體多晶型物是通過在不同條件下進行結(jié)晶化制備的。例如，使用不同的溶劑或者不同的溶劑混合物進行重結(jié)晶；在不同的溫度下進行結(jié)晶化；以及在結(jié)晶化過程中采用從極快地冷卻到非常慢地冷卻的多種冷卻方式等等。多晶體還能夠通過將所公開的化合物加熱或熔化后再逐漸冷卻或極快速冷卻而獲得。多晶體的存在是通過固體探測器核磁共振譜法、紅外光譜法、差示掃描量熱法、粉末X-射線衍射法以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)確定的。
在一個實施方案中，將本文所描述的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合，一起用于藥物制品。合適的藥學(xué)上可接受的載體包括惰性固體填料或稀釋劑以及無菌的水或有機溶液?；衔镌谏鲜鼋M合物中的含量是足以在本文所描述的范圍內(nèi)提供所期望劑量的量。對本發(fā)明所公開的化合物進行制劑化和給藥的技術(shù)可以參見上面的Remingtonthe Science andPractice of Pharmacy。
一般地，化合物被制備為用于口服給藥的形式，其中將所公開的化合物或其鹽與合適的固體或液體載體或稀釋劑結(jié)合以形成膠囊、片劑、丸劑、粉劑、糖漿、溶液和混懸劑等。
片劑、丸劑和膠囊等含有從約1到約99重量百分比的活性成分和粘合劑例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸氫鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或海藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和/或脫硫劑例如蔗糖、乳糖、糖精和木糖醇等等。當劑量單元的形式是膠囊時，其除含有上述種類的材料之外通常還含有液體載體例如脂油。
在一個實施方案中，存在多種其它的材料來作為包衣或者用以改變劑量單元的外形。例如，在一些實施方案中，片劑包衣有蟲膠、糖或二者。在一些實施方案中，糖漿或酏劑除活性成分之外還含有蔗糖作為甜味劑、甲基和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙子口味等等。
對于一些與腸胃外給藥有關(guān)的實施方案，可以使所公開的化合物或其鹽、溶劑化物或多晶體與無菌水或有機介質(zhì)相結(jié)合以形成可注射溶液或懸浮液?？勺⑸浣M合物是，例如，水等滲溶液或懸浮液。組合物可以是滅菌過的和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑，溶解促進劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它具有治療活性的物質(zhì)。組合物是根據(jù)慣用的混合、造粒或包衣方法分別制備的，并且含有約0.1到75％，例如約1到50％的活性成分。
例如，可注射的溶液是使用溶劑例如芝麻油或花生油或丙二醇水溶液以及化合物的水溶性藥學(xué)可接受鹽的水溶液制備的。在一些實施方案中，分散體是在甘油、液體聚乙二醇以及它們在油中的混合物中制備的。在通常的存儲和使用條件下，這些制品含有防腐劑以有效地預(yù)防微生物的生長。如本文中所使用的，術(shù)語“腸胃外給藥”和“腸胃外地給藥”的意思是指非腸內(nèi)和局部給藥的給藥方式，其通常是通過注射進行的，包括，非限定性地，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼眶內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管的、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。
對于直腸給藥，適合的藥物組合物是，例如，局部制品、栓劑或灌腸劑。栓劑能夠由脂族乳化液或懸浮液而方便地制備。組合物可以是滅菌過的和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑，溶解促進劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它具有治療活性的物質(zhì)。組合物是根據(jù)慣用的混合、造?；虬路椒ǚ謩e制備的，并且含有約0.1到75％，例如約1到50％的活性成分。
在一些實施方案中，化合物被配制成能夠通過肺部給藥來傳遞活性劑的制劑，所述肺部給藥例如含有活化劑的氣物劑通過如手壓泵噴霧、噴霧器或密封計量劑量吸入器進行的給藥。在一些實施方案中，這種類型的合適的制劑還含有其它試劑，例如抗靜電劑，以使所公開的化合物保持為有效的氣霧劑。
用于輸送氣霧劑的施藥裝置含有配有計量閥的合適的氣霧筒，所述氣霧筒內(nèi)含有所描述的藥物氣霧劑，和適于握住并使其能夠進行施藥的致動外殼。施藥裝置中的筒具有占筒總體積的約15％以上的頂隙空間。通常，試圖用于肺部給藥的聚合物是溶解、懸浮或乳化于溶劑、表面活性劑和推進劑的混合物中的。將所述混合物加壓保存在筒中，其中所述筒已經(jīng)用計量閥密封。
對于鼻部給藥來說，可以使用固體或液體載體。固體載體包括粒徑在例如約20到約500微米范圍內(nèi)的粗粉末，并且這樣的制劑是通過經(jīng)過鼻腔的快速吸入進行給藥的。在一些使用液體載體的實施方案中，制劑是作為鼻噴入劑或滴鼻劑進行給藥的，并且所述制劑包含活性成分的油或水溶液。
還能夠想到所述制劑是快速分散劑型，也叫做“閃劑(flash dose)”形式。特別是，本發(fā)明的一些實施方案被配制為能夠在短時期內(nèi)釋放出它們的活性成分的組合物，所述短時期例如一般地小于約五分鐘，例如小于約九十秒。此外，本發(fā)明的一些實施方案被配制為能夠在小于約三十秒，例如在小于約十或十五秒內(nèi)釋放出它們的活性成分的組合物。這樣的制劑適于通過多種途徑向個體進行給藥，例如通過插入體腔或通過施加到濕的身體表面或開放性創(chuàng)傷上。
一般地，“閃劑”是口服給藥的固體劑型，其能夠快速滴在口中分散，因此不需要費力進行吞咽，并且能夠使化合物通過口腔粘膜得到迅速地攝取或吸收。在一些實施方式中，合適的快速分散劑型還能用于其它應(yīng)用，包括治療其中不可能通過外部提供的濕度來釋放藥物的傷口以及其它身體損傷和患病狀態(tài)。
“閃劑”形式是本領(lǐng)域已知的；例如參見，美國專利Nos.5,578,322和5,607,697中不溶微粒的泡騰劑型和速釋包衣；美國專利Nos.4,642,903和5,631,023中的凍干泡沫體和液體；美國專利Nos.4,855,326、5,380,473和5,518,730中的熔融紡絲(melt spinning)劑型；美國專利No.6,471,992中的固體、不定形制品；美國專利Nos.5,587,172，5,616,344，6,277,406和5,622,719中的糖基載體基質(zhì)和液體粘合劑；以及本領(lǐng)域已知的其它形式。
還可以將本發(fā)明的苯并異唑類似物配制為“脈沖釋放”制劑，其中類似物以一連串釋放(即，脈沖)的方式從藥物組合物中釋放出來。還可以將苯并異唑類似物配制為“緩釋”制劑，其中類似物在持續(xù)的時間內(nèi)連續(xù)地從藥物組合物中釋放出來。
還能夠想到包含環(huán)狀或非環(huán)狀成膠囊劑或溶劑化試劑例如環(huán)糊精、聚醚或聚糖(例如甲基纖維素)的制劑，例如液體制劑。例如，通過烷基醚隔離基團或聚糖從親脂性腔中分離出來的具有磺酸鈉鹽基團的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物。在一個實施方案中，所述試劑是甲基纖維素。在另一個實施方案中，所述試劑是通過丁基醚隔離基團從親脂性腔中分離出來的具有磺酸鈉鹽的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物，例如CAPTISOL(CyDex，Overland，KS)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過制備試劑的水溶液，例如40％重量的溶液；制備系列稀釋物，例如制備20％、10％、5％、2.5％和0％(對照)等的溶液；加入過量(相對于試劑能夠溶解的量來說)的所公開化合物；在適當?shù)臈l件下例如加熱、攪拌和超聲處理下進行混合；離心或過濾所得混合物以獲得透明溶液；以及分析溶液中所公開化合物的濃度來估計合適的試劑/所公開的化合物制劑的比例。
除了以上所描述的治療制劑以外，包含本發(fā)明化合物的治療還任選地包括與至少一種另外的療法共同給予，所述另外的療法例如藥物或物理或行為治療(例如，光療法、電刺激、行為矯正、認知療法和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)等)。這種做法稱為“聯(lián)合治療”。聯(lián)合治療中的另一種治療或療法包括下述療法，即本領(lǐng)域技術(shù)人員認為將其與本發(fā)明化合物結(jié)合是含意的，所述療法例如是本領(lǐng)域已知的療法或者是本領(lǐng)域提出或發(fā)現(xiàn)的用于治療睡眠障礙或治療與睡眠障礙有關(guān)的疾病的療法，例如用于本文所公開的任何睡眠障礙或其它病況的療法。在一些實施方案中，化合物是作為聯(lián)合治療進行給藥的，而在其它實施方案中其是作為單藥治療進行給藥的。
一般地化合物是作為單藥治療進行給藥的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠理解，與本發(fā)明化合物結(jié)合給藥的治療所針對的障礙目標與本發(fā)明化合物的目標可以相同或不同。首先給藥以本發(fā)明化合物，接著是另一種治療；或者，可以首先給予另一種治療。另一種治療是本領(lǐng)域任何已知的治療、預(yù)防或減少目標障礙例如睡眠障礙或者其它障礙例如其它CNS障礙的癥狀的治療。此外，本發(fā)明的一些實施方案具有與其它已知的對于目標障礙的療法聯(lián)合給予的化合物。而且，當與所公開的化合物聯(lián)合給予時，另一種療法能夠包括對患者有利的任何試劑。
例如，在一些所述的另一種療法是藥物的實施方案中，其能夠作為單獨的制劑進行給藥，或者與本發(fā)明化合物在同一制劑中進行給藥。在聯(lián)合治療中本發(fā)明化合物能夠與任意的至少一種可商購獲得的、非處方或處方藥物一起給藥，所述藥物包括但不限于抗組胺劑、抗微生物劑、抑真菌劑、殺菌劑、激素、退熱劑、抗糖尿病藥劑、支氣管擴張藥物、止瀉劑、抗心律失常劑、冠狀動脈擴張劑、糖苷、解痙藥、抗高血壓藥劑、抗抑郁、抗焦慮藥劑、抗神經(jīng)病藥劑、其它的精神治療劑、甾體、皮質(zhì)甾類、鎮(zhèn)痛藥、感冒藥、維生素、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、避孕用品、非甾體消炎藥、降血糖劑、降膽固醇劑、抗驚厥劑、其它的抗癲癇劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗膽堿能藥、交感神經(jīng)阻滯藥、擬交感神經(jīng)藥、血管擴張劑、抗凝血劑、抗心律失常藥、具有多種藥理學(xué)活性的前列腺素、利尿劑、助睡眠劑、抗組胺劑、抗腫瘤劑、腫瘤消解劑、抗雄激素、抗瘧藥劑、抗麻風(fēng)劑和各種其它類型的藥品。例如，GABA激動劑、α-2-Δ調(diào)節(jié)劑；其它的5-HT2a拮抗劑和反向激動劑能夠用于與治療睡眠障礙的本發(fā)明化合物聯(lián)合。參見Goodman和Gilman的The Basis of Therapeutics(第八版，Pergamon Press，Inc.，USA，1990)和The Merck Index(第十一版，Merck&Co.，Inc.，USA，1989)。
用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合的藥品的例子包括，但不限于，AMBIENSTILNOX(唑吡坦酒石酸鹽)、indiplon、ESTORRATM、(右佐匹克隆)、NEURONTIN(加巴噴丁)、LYRICA(普加巴林)、依利色林、SONATA(扎來普隆)、LUNESTATM(右佐匹克隆)、ZOPICLONETM(佐匹克隆)、DESYRELTM(曲唑酮鹽酸鹽)、SEROQUEL(喹硫平富馬酸鹽)、CLOZARIL(氯氮平)、ZYPREXATM(奧氮平)、RISPERDAL(利培酮)、M100907和N-乙酰-5-甲氧基色胺拮抗劑例如ROSEREMTM(瑞美替昂)。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠用于與機械療法例如CPAP聯(lián)合?！癈PAP”或“連續(xù)氣道正壓通氣”是用于睡眠暫停和其它睡眠相關(guān)性呼吸障礙(包括打鼾)的機械治療，其一般是通過患者的鼻或口給予的。
在CPAP治療下，個體在睡眠時戴有與鼻子緊合的塑料面罩。所述面罩是與壓縮機相連的，所述壓縮機迫使空氣進入鼻子以在患者的氣道內(nèi)部產(chǎn)生正壓力。該方法的原理是，對氣道加壓提供了一種機械上的“夾板”作用，其防止或減小了氣道的塌陷并由此阻礙了睡眠呼吸暫停。雖然，在大多數(shù)接受CPAP治療的患者當中觀察到了有效的治療反應(yīng)，但是許多患者不能忍受所述儀器或壓力并拒絕治療。而且，最近的隱蔽監(jiān)視研究表明，長期適應(yīng)CPAP治療是非常難過的。人們知道，患者在睡眠時會移去他們的面罩。
在一方面，將本發(fā)明化合物與CPAP裝置一起給予以促進睡眠。在另一方面，將本發(fā)明化合物與CPAP裝置一起給予以改善睡眠。在另一個方面，將本發(fā)明化合物與CPAP裝置一起給予以改善對于CPAP治療的適應(yīng)性。不希望受理論的限制，我們認為通過與CPAP治療一起向患者給藥以有效量的本發(fā)明睡眠促進化合物，患者將睡得更好并且更香，并因此不可能去移去面罩。
在一個實施方案中，本發(fā)明化合物是在CPAP治療之前進行給藥的。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物是與CPAP治療基本上同時進行給藥的。在一個實施方案中，有效量的所述化合物的平行給藥是通過向CPAP裝置的氣壓治療部分添加另外的氣霧劑通道而實現(xiàn)的，因此本發(fā)明化合物的給藥是以噴霧的形式通過CPAP裝置的鼻或口罩進行的。或者，可以將有效量的所述化合物加入到水或貯液器中，所述貯液器一般是CPAP治療裝置的一部分。
使用CPAP面罩治療時，本發(fā)明化合物是以低濃度整夜給藥的，或者是以較高的濃度作為丸劑在入夜和晚間的不同時間點處給藥。
本文中所引用的全部公開物和專利文獻均在此引入作為參考，就好像是具體地并且分別地顯示了這些出版物或文獻以在此引入作為參考。出版物和專利文獻的引用既不是試圖承認其全部都是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，也不能認為其承認了內(nèi)容或日期相同。本發(fā)明目前是以書面描述的方式進行描述的，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道本發(fā)明可以以多種實施方案實施，并且上文的描述和下面的實施例的目的是舉例說明而不是對所附的權(quán)利要求進行限定。
實施例1苯并異唑化合物的合成 苯并異唑哌嗪化合物的一般合成方法顯示于流程1中。

流程I 使3-氯-1，2-苯并異唑與過量的哌嗪在吡啶的存在下進行反應(yīng)以提供3-(哌嗪-1-基)苯并[d]異唑(3A)，產(chǎn)率為76％。用2-甲基酯2-甲基丙醛對化合物(3A)進行還原胺化以獲得烷基化的哌嗪(4A)，用硅膠對其進行純化。在含水甲醇中對甲基酯(4A)進行堿性水解接著酸化得到單HCl鹽形式的羧酸(1)。
磺酰胺化合物可以如例如流程2顯示的那樣合成
流程2 實施例2化合物的評價 哺乳動物的睡眠可以被分為發(fā)生在快速眼動(REM)周期期間的睡眠，其伴隨著大量的大腦活動，和非REM(NREM)睡眠期，其伴隨著減少的大腦活動。一般地，正常的夜間睡眠周期主要是被NREM睡眠占據(jù)的，因此NREM累計量可以充當衡量總睡眠累計量的尺度，例如，NREM的顯著減少可能與失眠和“睡眠缺失”的積累有關(guān)，所述“睡眠缺失”的積累是例如對睡眠積累的生理學(xué)需要傾向于持續(xù)直倒積累了足夠量的額外的睡眠為止。因此，與治療有關(guān)的NREM的增加能夠表明在對失眠的治療方面治療是有效的。
睡眠的質(zhì)量與睡眠的連續(xù)性或睡眠維持有關(guān)。例如，患有睡眠呼吸暫停的個體在睡眠期間會醒來很多次，例如個體難以維持持續(xù)的睡眠。雖然，這樣的個體可以積累達到一般的夜間睡眠長度，例如8小時，但是由于睡眠呼吸暫停所引起的覺醒使得這種睡眠是無效的。因此，與治療有關(guān)的最長無間斷睡眠段落的增加能夠表明治療在提高睡眠連續(xù)性方面并因此在治療睡眠維持性失眠方面是有效的。
監(jiān)測用試驗化合物(即，苯并異唑類似物)處理的雄性Wistar大鼠的睡眠-覺醒、運動活動和體溫，其中最初處理濃度為10mg/kg。對所選擇的化合物進行較高或較低劑量的試驗(例如，高達45mg/kg，低至確定無效果所需的劑量)。治療是在CT-18，即活動支配階段的峰值時(關(guān)燈后6小時)給予的，產(chǎn)生的催眠(睡眠誘導(dǎo))效果的特征是非REM睡眠時間的增加、睡眠連續(xù)性的提高，并且沒有REM抑制或反跳性失眠的跡象。
在活體內(nèi)對多種本發(fā)明化合物進行睡眠-覺醒、動作活動和體溫的監(jiān)測。對成年、雄性Wistar大鼠(在手術(shù)時為250g，Charles RiverLaboratories，Wilmington MA)進行麻醉(2％的在醫(yī)學(xué)級氧氣中的isoflourane)并用顱部植入物進行外科地處理以使得能夠記錄長時間的電子大腦攝影圖(EEG)和肌電圖(EMG)。體溫和運動活動是通過外科地放入腹部的微型發(fā)射機(Mini-Mitter，Bend，OR)進行監(jiān)測的。顱部植入物是由用于EEG記錄的不銹鋼螺釘(兩個在額骨處[自前囪+3.2 AP，±2.0ML]，兩個在枕骨處[-6.9AP，±5.5ML]組成的。將兩個特氟隆-包封的不銹鋼絲放置在頸背斜方肌的下方以用于EMG記錄。在外科手術(shù)前將所有的導(dǎo)線都焊接到小型連接器上，在環(huán)氧乙烷中進行氣體消毒。將植入組件用牙用丙烯酸樹脂粘附在顱骨上。等待至少三個星期以使手術(shù)創(chuàng)口痊愈。
每只大鼠都一直圈養(yǎng)在自己的個體記錄籠子中，所述籠子位于專門設(shè)計的不銹鋼室的各自獨立的、通風(fēng)間隔間內(nèi)。每個籠子都裝有篩狀頂口冒和低轉(zhuǎn)矩旋轉(zhuǎn)切換開關(guān)。食物和水能夠隨意獲得。整個研究過程中保持24小時的光暗周期(12小時光照，12小時黑暗)。在治療前后使動物不受打擾至少48小時。
睡眠和覺醒是使用“SCORE-2004TM”(Hypnion，Worcester，MA)——一種基于互連網(wǎng)的睡眠-覺醒和生理監(jiān)測系統(tǒng)確定的。所述系統(tǒng)能夠通過遙感技術(shù)對放大的EEG(帶通為1-30Hz)、完整的EMG(帶通為10-100Hz)、體溫和非特異性運動活動(LMA)進行檢測，并且連續(xù)地并同時地監(jiān)測了飲水活動。激勵狀態(tài)被在線歸類為非REM(NREM)睡眠、REM睡眠、覺醒、或θ-支配的覺醒狀態(tài)，所述歸類每10秒進行一次。每分鐘使用EEG特征提取算法和圖形匹配算法定量計算一次總的飲水和活動次數(shù)以及體溫，并進行記錄。從該數(shù)據(jù)中，能夠獲得最長無間斷睡眠段落(LUSB)。歸類算法使用的是單獨設(shè)定的EEG-激勵-狀態(tài)模板，其增加了EMG標準以從θ-支配的覺醒中區(qū)分出REM睡眠，增加了行為-依賴前后判斷規(guī)則(例如，如果動物在飲水，則其是覺醒的)。每10秒鐘記錄一次飲水和運動活動強度(LMA)，而體溫是每分鐘記錄一次的。運動活動是通過位于籠子下面的遙感接收機(Mini-Mitter)檢測的。遙感測量(LMA和體溫)不是打分算法的一部分；因此，睡眠-打分和遙感數(shù)據(jù)是單獨測量的。
化合物是在CT-18，即活動支配階段的峰值時進行給藥的，有充足的時間來允許在開燈(治療后6小時)前觀察治療效果的時間過程。將化合物懸浮在無菌的0.25％或0.5％的甲基纖維素中(1-2ml/kg)。治療是作為丸劑口服給予的。
使用了平行組研究設(shè)計?？瞻讓φ帐菑囊粋€大集合(N＞200)中抽取的以與積極治療組治療前24小時基線計算機處理匹配為基礎(chǔ)選擇出所集合的空白對照的子集。
以下藥代動力學(xué)參數(shù)是使用非分割法和適當?shù)乃幋鷦恿W(xué)軟件(例如，WinNonlin Professional)由修飾后的苯并異唑化合物各自的血藥濃度計算的。報道為BLQ的濃度值被設(shè)定為0。如果濃度數(shù)據(jù)是有效的，可能的話則在周期之間進行中間計算(非-QC.d數(shù)據(jù))。劑量的逐步增加并不是根據(jù)藥代動力學(xué)計算進行的。
按劑量組計算各藥代動力學(xué)參數(shù)的描述統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)，包括平均值、標準方差、偏離系數(shù)、幾何平均數(shù)、中值、最小值和最大值。為各劑量水平提供了自然對數(shù)換算后的描述統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)AUC(0-t)、AUC(0-無窮)和C最大。此外，提供了平均數(shù)和中值相對于時間的分布曲線。
以下研究藥物的劑量比例系數(shù)是通過用包括自然對數(shù)換算后劑量作為協(xié)變量的線性模型分析自然對數(shù)換算后藥代動力學(xué)變量AUC(0-t)、AUC(0-無窮)和C最大而探究的。如果協(xié)變量斜率95％的置信區(qū)間都包括值1，則斷定為劑量比例系數(shù)。AUC(0-t)、AUC(0-無窮)和C最大的劑量線性也是通過線性模型探究的。參見，例如Gibaldi和Perrier，Pharmacokinetics，第二版，Marcel Dekker紐約，紐約(1982)。計算中使用了公稱的取樣時間，除非實際取樣時間落在了程序規(guī)定的可接受時間范圍以外。對以下參數(shù)進行了評價 C最大 最高血藥濃度 T最大 達到最高濃度的時間 C最大和T最大 是直接從濃度-時間數(shù)據(jù)中報導(dǎo)的。
AUC0-t從時間9到可測濃度最后時間點的血藥濃度-時間曲線下方的面積，其是通過線性梯形法則估算的。
AUC0-00 外推到無窮大的血藥濃度-時間曲線下方的面積，其是使用以下公式計算的 AUC0-00＝AUC0-1+C0/λ0 其中，Ct是血漿中的最后可測濃度，λz是在最后消除階段期間使用對數(shù)-線性回歸估算的最后階段消除速率常數(shù)。用于計算λz的點的數(shù)目是通過目測觀查描述最后階段的數(shù)據(jù)而確定的。至少將具有可測值的最后三個時間點用于λz的計算。用于計算λz的點的數(shù)目是以由描述最后消除階段的時間點獲得的最佳相關(guān)性(r2校正的)為基礎(chǔ)的。如果回歸線的r2校正值＞0.7，則認為該r2校正值精確地定義了最后消除階段。
T1/2 消除半衰期，其是通過In(2)λz確定的。
CL 全身性清除率；用于靜脈內(nèi)丸劑或輸液，其是用以下公式計算的 CL＝劑量/AUC0-00 所有的其它給藥途徑均需報導(dǎo)CL/F，其中F＝絕對生物利用率。
V2 用于所有給藥途徑的分配體積，其是用以下公式計算的 VZ＝CLλz 對于血管外給藥途徑來說使用CL/F來計算V2/F。
藥代動力學(xué)分析是使用WinNonlin Professional Edition(PharsightCorporation，版本3.3或4.1)進行的。描述統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)例如平均值和標準方差是在Microsoft Excel(版本8.0e)中計算的。
試驗制品在猴子和人的深低溫保存肝細胞中的代謝是如下測定的材料 預(yù)培養(yǎng)制品 將樣品用DMSO稀釋以制備100μM和10μM的原液。通過向每1L的乙腈中加入1mL甲酸來制備0.1％的甲酸乙腈溶液(在室溫下儲存3個月)。將10分鐘、60和120分鐘96孔冷浸板的每個孔都用150μL乙腈+0.1％甲酸處理。儲存在冰上或冷藏。
接下來，將肝細胞解凍，將100μL的細胞懸液放入到具有100μL0.4％的臺盼藍的微量離心管中，輕輕地倒置混合。將少量的著色細胞懸液(大約15μL)放入干凈的具有蓋片的血細胞計數(shù)器內(nèi)。將血細胞計數(shù)器放在顯微鏡的觀測臺上，調(diào)整焦距和功率直至一個單個計數(shù)正方形充滿了視野。計數(shù)在血細胞計數(shù)器細分正方形的四個外棱角內(nèi)的細胞數(shù)目?；罴毎侨榘咨?、圓形的和蒼白并具有較暗輪廓的。非活細胞是暗的、不透明的藍色的。
％存活力是用活細胞的數(shù)目除以細胞總數(shù)×100計算的。
活細胞密度和活細胞總數(shù)是如下計算的 活細胞密度(D)＝3次活細胞計數(shù)(C)的平均值×104×12；活細胞總數(shù)(E)＝D×26(懸浮液的體積)。為獲得1×106細胞/mL的 濃度所需補充的培養(yǎng)基是如下計算的
據(jù)此稀釋細胞并在室溫下儲存。
培養(yǎng) 將198μL的肝細胞轉(zhuǎn)移到劑量板上相應(yīng)的孔中。將剩余的肝細胞懸浮液混合并放入裝有接近沸水的合適的容器內(nèi)，保持5分鐘以使細胞失活(用于惰性對照和制備標準曲線)。
將198μL的失活肝細胞轉(zhuǎn)移到對照孔中，并將198μL的空白培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到緩沖對照孔中。將所述板預(yù)培養(yǎng)至少15分鐘。來自劑量板的2mL適當試驗化合物稀釋物使反應(yīng)開始進行。將所述板在設(shè)置為37℃的培養(yǎng)器中培養(yǎng)大約10分鐘，然后將50μL培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到含有150μL乙腈+0.1％甲酸的冷浸了10分鐘的板內(nèi)，并將所述板冷藏或儲存在冰上。60分鐘后，將50μL培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到含有150μL乙腈+0.1％甲酸的冷浸了60分鐘的板內(nèi)，并將所述板冷藏或儲存在冰上。120分鐘后，將50μL培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到含有150μL乙腈+0.1％甲酸的冷浸了120分鐘的板內(nèi)，并將所述板冷藏或儲存在冰上。剩余的50μL冷凍在培養(yǎng)板內(nèi)。接著將離心管在～4℃在～1400×g離心分離～10分鐘。將100μL懸浮液用100μL水在分析板中進行稀釋，分析前所述板被冷凍儲存于-20℃。
標準曲線的制備 通過向標準液制備板中的198μL失活肝細胞中加入2μL10μM的定量溶液來制備0.1μM的標準液。將150μL乙腈+0.1％甲酸加入到標準冷浸的板中。將150μL0.1μM的標準液轉(zhuǎn)移到一列標準板中。向剩余的孔中加入75μL的失活肝細胞。將0.1μM標準液中的75μL轉(zhuǎn)移到板中相鄰的一列孔中，并通過滴定進行混合。繼續(xù)進行系列稀釋。從最終標準液中移出75μL(所有孔均含有75μL)。將板在大約37℃培養(yǎng)10分鐘。將50移至含有150μL乙腈+0.1％甲酸的標準冷浸板中。將板與樣品一起進行離心分離，并如上所述地用水1∶1地稀釋懸浮液。將樣品冷凍儲存在～20℃。
以下顯示了代表性化合物的睡眠參數(shù)。

其它實施方案 雖然本發(fā)明是結(jié)合其詳細描述闡述的，但是前面描述的意圖是舉例說明本發(fā)明而不是限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是由所附權(quán)利要求的范圍界定的。其它的方面、優(yōu)勢和改進也落在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，在這里可以進行各種形式上和細節(jié)上的改變而沒有脫離包括于所附權(quán)利要求中的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中m、n、o、p、q各自為0、1、2、3、4、5或6；
X和Y各自不存在，或各自是O、S、C(O)、SO或SO2；
R1、R2、R3和R4獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基，C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基，C3、C4、C5、C6或C7雜環(huán)基，OCF3，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2OCH2CH3，C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，和C1、C2、C3、C4、C5或C6羥烷基；
R5、R6、R7和R8獨立地為H，C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基；R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3、4、5、6或7元螺環(huán)；
R7和R8與和它們相連的碳一起連接形成3、4、5、6或7元螺環(huán)；或者與兩個不同原子上的取代基連接形成3、4、5、6或7元環(huán)；
并且Z選自CO2H，CO2R9，其中R9是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2N-烷基，CONHS(O)2N-環(huán)烷基，CONHS(O)2N-雜烷基，CONHS(O)2N-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH，
或
或
條件是當m為0時，X不存在。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3中的至少一個選自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為C1-C6烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為C1-C6烷氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y不存在。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6以及和它們相連的碳都不存在。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m、n、o、p和q的和為1、2或3。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中q是0。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8都是H。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8都是C1-C6烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R7和R8都是甲基。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R7和R8都是乙基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8與和它們相連的碳一起連接形成螺環(huán)丙基環(huán)。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中連接基中CH2基團中的任意氫均能夠被選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，CH3，C2、C3、C4、C5或C6直鏈烷基，C3、C4、C5或C6支鏈烷基，C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基，C3、C4、C5、C6、C7或C8雜環(huán)基，C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基，OCF3，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2OCH2CH3或C1、C2、C3、C4、C5或C6羥烷基的取代基所取代。
15.一種式II化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中m、n和o各自為0、1、2、3、4、5或6；
X不存在，或是O、S、C(O)、SO或SO2；
R1、R2、R3和R4獨立地選自H、F、Cl、Br、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、環(huán)丙基、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；
R5和R6獨立地為H，C1-C5直鏈烷基；C3-C6支鏈烷基，或者R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3、4、5、6或7元螺環(huán)；
并且Z是COOH，COOR9，其中R9是C1-C6烷基，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2N-烷基；CONHS(O)2N-雜烷基，CONHS(O)2N-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基；或四唑，條件是當m為0時，X不存在。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中m、n和o的和是1或2。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中o是0。
18.一種式III化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中m和n各自為0、1、2、3或4，
X不存在，或是O、S、C(O)、SO或SO2；
R1、R2、R3和R4獨立地選自H、F、Cl、Br、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、環(huán)丙基、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；
R5和R6獨立地為H，C1-C5直鏈烷基；C3-C6支鏈烷基，或者R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3、4、5、6或7元螺環(huán)；
并且Z選自CO2H、CONHS(O)2-烷基、CONHS(O)2-環(huán)烷基、CONHS(O)2-雜烷基、CONHS(O)2-芳基、CONHS(O)2-雜芳基和四唑；條件是當m為0時，X不存在。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中m和n的和為1或2。
20.一種式IV化合物
或其藥學(xué)上有效的鹽，其中t是1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3和R4獨立地為H、F、Cl、Br、CF3、CH3、OH、OCH3、CH2OCH3或CH2OCH2CH3；
R5-R6為H，CH3，CH2CH3，或者R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成3到7元螺環(huán)；
并且Z選自CO2H、CONHS(O)2-烷基、CONHS(O)2-環(huán)烷基、CONHS(O)2-雜烷基和四唑。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中t是1或2。
22.如權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4都是H。
23.如權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物，其中R1、R3和R4都是H。
24.如權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物，其中R1、R2和R4都是H。
25.如權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物，其中R2和R3中的至少一個不是H。
26.如權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物，其中R1是H。
27.如權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物，其中R2和R3不是H。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R2和R3中的至少一個選自CH3或OCH3。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R2是CH3。
30.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R3是CH3。
31.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R3是OCH3。
32.如權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物，其中R5和R6都是H。
33.如權(quán)利要求1、15和18任一項所述的化合物，其中R5和R6都是C1-C6烷基。
34.如權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物，其中R5和R6都是甲基。
35.如權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物，其中R5和R6都是乙基。
36.如權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物，其中R5和R6與和它們相連的碳一起連接形成螺環(huán)丙基環(huán)。
37.如權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物，其中Z是COOH。
38.如權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物，其中Z選自CONHS(O)2-烷基、CONHS(O)2-環(huán)烷基、CONHS(O)2-雜烷基、CONHS(O)2-芳基和CONHS(O)2-雜芳基。
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中Z選自CONHSO2-烷基和CONHSO2-雜烷基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中Z是CONHSO2CH3、CONHSO2CH(CH3)2或
41.如權(quán)利要求1、15和18任一項所述的化合物，其中X不存在。
42.一種藥物組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
43.權(quán)利要求1、15、18和20任一項所述的化合物在制備用于治療睡眠障礙的藥物中的用途。
44.如權(quán)利要求43所述的用途，其中所述睡眠障礙選自失眠、睡眠過度、嗜眠癥、睡眠呼吸暫停綜合征、深眠、多動腿綜合征和晝夜節(jié)律失常。
45.如權(quán)利要求44所述的用途，其中所述睡眠障礙是晝夜節(jié)律失常。
46.如權(quán)利要求45所述的用途，其中所述晝夜節(jié)律失常選自時差反應(yīng)、輪班工作障礙和睡眠時相延遲或提前綜合征。
47.如權(quán)利要求43所述的用途，其中所述睡眠障礙是失眠。
48.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述失眠是通過在個體中產(chǎn)生至少一種以下作用而治療的，所述作用選自減少入睡時間、增加平均睡眠段落長度和增加最大睡眠段落長度。
49.如權(quán)利要求43所述的用途，其中所述化合物選自
全文摘要
本發(fā)明包括苯并異唑哌嗪組合物以及使用它們調(diào)節(jié)睡眠的方法。
文檔編號C07D261/20GK101208314SQ200680023047
公開日2008年6月25日 申請日期2006年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者D·考夫林, J·F·懷特, K·施奧薩基, D·G·漢高爾, M·索洛蒙, D·M·埃加 申請人:海普尼昂公司