專利名稱：哌嗪并三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型二肽基肽酶IV(Dip^tidyl peptidases,DPP-IV)抑制劑、其 制備方法以及其在制備治療DPP-IV相關(guān)的疾病藥物、特別是制備治療糖尿病，肥胖癥，高 血脂藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
II型糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的慢性疾病，它的發(fā)生伴隨著外周組織 中的胰島素抵抗、體內(nèi)胰島素分泌相對減少以及肝臟糖異生作用的增加[Exp. Opin. Ther. Patents, 2003，13 (4) :99-51]?，F(xiàn)有的藥物治療不能從根本上解決這個問題，因此，人們正 在尋找新的治療藥物，許多新的治療靶點正在研究中，其中以二肽肽基酶IV(DPP-IV)為靶 點的藥物研究取得的成果尤為突出[Medicinal Research Review，2009，29 (1)，125-195]。胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)是由胰島α-細胞和腸道L-細胞分泌的一種激素， 具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌以及增加胰島素生物合成的作用，因此使用GLP-I治療糖 尿病引起科學家極大興趣。GLP-I除了具有促進胰島素分泌作用外，還具有促進β-細胞 增生、抗細胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃腸排空速度、保護 神經(jīng)細胞等生理功能[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] GLP-1 這些特 點使其成為理想的糖尿病治療藥物，然而，GLP-I在體內(nèi)的半衰期僅數(shù)分鐘，迅速被內(nèi)源性 二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解(除去N端二肽)，而失去促胰島素分泌活性[Expert Opin. Investing. Drugs, 2004,13 (9) :1091-1102]。DPP-IV在人體內(nèi)廣泛分布，是GLP-1 的主要代 謝酶，在調(diào)控GLP-I活性中發(fā)揮著重要作用。因此抑制DPP-IV的活性化合物即DPP-IV抑 制劑，可增強GLP-I的作用?，F(xiàn)有文獻和專利公開了許多DPP-IV抑制劑[Current Medicinal Chemistry, 1999,6,311-327 ；Biochemistry 1999,38,11597-11603 ；Expert Opin.Ther. Patents, 2003,13(4) :499-510 ；Expert Opin.Investing. Drugs,2005,15(10) :1387-1407]。WO 00/34241公開了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯類化合物，其金剛烷部 分為單取代或簡單烷基取代。US 2003/0100563公開了用于治療糖尿病的β -氨基雜環(huán) 類DPP-IV抑制劑。WO 03/057666公開了環(huán)丙烷化的2-氰基吡咯類DPP-IV抑制劑。US 2004/0171848公開了一系列含有偕二苯基側(cè)鏈的2-氰基吡咯化合物。W02005/095381公 開了一類新結(jié)構(gòu)的2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶類DPP-IV抑制劑。DPP-IV抑制劑ΜΚ-0431和 LAF-237分別在美國和歐洲上市，用于治療II型糖尿病。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的化合物，或其各光學異構(gòu)體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機 鹽、水合物或溶劑合物式中，R1，R2和R3分別選自氫原子、未取代的或被1至2個五元或六元芳環(huán)任意取代的 。卜5焼基；R4選自(1)氫，氰基，CD2R5,羧基，CONR6R7,NR6R7,(2)C1^6烷基和Cp6環(huán)烷基，并且所述的烷基或環(huán)烷基是未取代的或被鹵素部分取代或 全取代的，(3)苯基，其是未取代的或被一至三個獨立選自下列取代基所取代鹵素，NO2，氰基，羥 基，R5，OR5, NHSO2R5, N (Cu 烷基)S&R5，SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 和(X)2R5 烷基，(4)含有一至四個獨立選自N、S和0的雜原子的5元或6元雜環(huán)，上述5元或6元雜環(huán)是 未取代的或被一至三個獨立選自下列取代基所取代商素，NO2,氰基，羥基，R5, OR5, NHSO2R5, N((V6 烷基)S&R5，SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 和(X)2R5 烷基。R5是CV6烷基，其是未取代的或被鹵素、COOH和CO2Ch烷基部分取代或全取代的；R6和R7各自獨立地選自(1)氫，(2)苯基，其是未取代的或被一至三個獨立選自鹵素、羥基、CV6烷基和Cp6烷氧基的取 代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被鹵素部分取代或全取代的，(3)Cp6烷基，并且所述的烷基是未取代的或被鹵素部分取代或全取代的；GKh烷基，并且所述的烷基是未取代的或被羥基部分取代或全取代的。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是含有一至四個獨立選自N、S和0的 雜原子的5元或6元雜環(huán)，上述5元或6元雜環(huán)是未取代的或被一至三個獨立選自下列取代 基所取代鹵素，NO2,氰基，羥基，R5, OR5, NHSO2R5, N(C1^6 烷基)SO2R5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 和(X2R5 烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是苯基，其是未取代的或被一至三個獨 立選自下列取代基所取代鹵素，NO2,氰基，羥基，R5, OR5, NHSO2R5, N(C1^6烷基)S&R5，SO2R5, SO2NR6R7, NR6R7, CONR6R7, CO2H 禾Π CO2R5 烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物為鹽酸鹽、富馬酸鹽或三氟 乙酸鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-4-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-4-芐基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-4- (4-氟代苯基亞甲基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-6-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-7-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7-二氫-3-三氟甲基-[1，2，3]三唑[1， 5-a]哌嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7-二氫-3-二氟甲基-[1，2，3]三唑[1， 5-a]哌嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-甲基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-氰基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R)-3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1- ，7-二氫-3-氨基羰基-[1，2，3]三唑[1， 5-a]哌嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- 二甲氨基羰基_[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-苯基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-氯代苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-氟代苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-(4-甲磺?；交?-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-三氟甲基苯基)-[1，2，3]三 唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-氰基苯基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-氨基羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4- 二甲氨基羰基苯基)_[1，2， 3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-(4-甲氧羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-羥基羰基苯基)-[1，2，3]三3唑[l，5_a]哌嗪-5 GH)-基)丁-I-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氫-3- (4-(1, 3,4-氧二氮唑 _2_ 基) 苯基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-(3-甲氧羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-(4-甲氧羰基苯基)-[1，2，3]三 唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(嘧啶 _4_ 基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三 唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氫-3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-(6,7- 二 氫-[1,2,3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-氨基磺?；交?-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (4-甲基磺磺酰氨基苯基)_[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(吡啶 _4_ 基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氫-3-(5-甲氧基羰基吡 啶-2-基)_[1，2，3]三唑[1,5-a]哌嗪-5 -基)丁 + 酮;(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (5-氰基吡啶-2-基)-[1，2，3] 三唑[1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富馬酸鹽；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氫-3-(吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富馬酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(吡啶-4-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富馬酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氫-3-(5-甲氧基羰基吡 啶-2-基)_[1，2，3]三唑[1,5-a]哌嗪-5 -基)丁 酮富馬酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (5-氰基吡啶-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮富馬酸鹽；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(噻唑-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6,7- 二氫-3-(呋喃-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (5-甲基呋喃-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (5-氯代呋喃 _2_ 基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (5-硝基呋喃-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮三氟乙酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(3- (2H-四氮唑 _5_ 基)-6，7- 二氫-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮天冬氨酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(3- (2H-四氮唑 _5_ 基)-6，7- 二氫-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮天冬氨酸鹽；(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-(6，7-二氫-3-氨基-[1，2，3]三唑[1,5-a]哌 嗪-5 (4H)-基)丁 -1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3- (5-甲基噻吩-2-基)-[1，2，3] 三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(噁唑-2-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4-(2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫 _3_(呋喃-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-50H)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氫-3-(噁唑-5-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(噻吩-3-基)-[1，2，3]三唑 [1,5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1- (6，7- 二氫-3-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-[1， 2,3]三唑[l，5-a]哌嗪-5 GH)-基)丁-1-酮鹽酸鹽；(R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-1-(6，7- 二氫-3-(1-甲基-IH-咪唑 _4_ 基)-[1，5
6.一種藥物組合物，其特征在于，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權(quán)利要求 1所述的化合物、或其各光學異構(gòu)體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑 合物。
7.—種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學異構(gòu)體、各晶型、藥學上可接受的無機或 有機鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備DPP-IV抑制劑。
8.—種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學異構(gòu)體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水 合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備治療、預(yù)防以及緩解與DPP-IV相關(guān)的疾病 的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的與DPP-IV相關(guān)的疾病選自糖尿病、肥 胖癥、或高血脂。
10.一種制備式(I)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟(a)在惰性溶液中，于肽偶聯(lián)條件下，使式(II)所示化合物與式(III)所示化合物反應(yīng) 生成式(Ia)所示化合物，其中，R1U和R4的定義同權(quán)利要求1，Z為保護基，(b)用酸脫去式Ia化合物的保護基，形成式I化合物，試劑與反應(yīng)條件:a :H0BT，EDC，TEA，CH2Cl2，室溫；b CF3COOH, DCM，NaHCO3.式中，R1、! 2、 R3和R4的定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明提供了哌嗪并三唑衍生物。具體地，本發(fā)明提供了下式(I)所示的二肽基肽酶IV的抑制劑，式中，各取代基的定義如說明書中所定義。這類化合物可用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶IV相關(guān)的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本發(fā)明還提供(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽、藥物組合物的制備方法及其用于制備治療或預(yù)防與二肽基肽酶IV相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/506GK102050824SQ20091019828
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月4日
發(fā)明者何寶林, 盧鵬, 史慧敏, 於萬松, 朱明杰, 趙傳生, 陳義朗 申請人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司