專利名稱：有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑及其使用方法
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背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新型的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑(特別是有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP)及含該抑制劑的藥物組合物。本發(fā)明化合物用于治療細(xì)胞增殖性疾病，例如癌、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫性疾病、真菌感染和炎癥。本發(fā)明還提供了制備此等抑制劑的方法。
現(xiàn)有技術(shù) 用于治療癌癥的治療劑有紫杉烷類和長(zhǎng)春花堿類，其作用于微管。微管是有絲分裂紡錘體的主要結(jié)構(gòu)元件，有絲分裂紡錘體負(fù)責(zé)將染色體組的復(fù)制拷貝分配給由細(xì)胞分裂得到的兩個(gè)子細(xì)胞的每個(gè)細(xì)胞內(nèi)。推定這些藥物對(duì)有絲分裂紡錘體的破壞作用會(huì)導(dǎo)致對(duì)癌細(xì)胞分裂的抑制，并且誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。然而，微管也構(gòu)成其他類型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括神經(jīng)過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)耐ǖ馈Ｓ捎谶@些藥物如紫杉烷類和長(zhǎng)春花堿類不特異性地靶向有絲分裂紡錘，它們具有副作用，由此限制了它們的應(yīng)用。
人們對(duì)改進(jìn)用于治療癌癥的藥物的特異性非常感興趣，部分原因在于如果與這些藥物的給藥有關(guān)的副作用能夠被減小，其改進(jìn)的治療益處將能夠得以實(shí)現(xiàn)。傳統(tǒng)上，癌癥治療中的顯著改善與鑒定出通過(guò)新機(jī)理起作用的治療劑有關(guān)。這種實(shí)例不但包括紫杉烷類化合物，而且包括喜樹(shù)堿類的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的喜樹(shù)堿類。從這兩個(gè)角度可見(jiàn)，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是頗具吸引力的新型抗癌藥的目標(biāo)。
有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是有絲分裂紡錘體裝配和發(fā)揮功能所必需的酶，但通常不是其他微管結(jié)構(gòu)(如神經(jīng)過(guò)程中)的組成部分。有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白在有絲分裂的所有階段中發(fā)揮重要作用。這些酶是“分子發(fā)動(dòng)機(jī)”，它們將通過(guò)ATP水解釋放出的能量轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，這樣的機(jī)械能驅(qū)動(dòng)細(xì)胞物質(zhì)(cellular cargo)沿著微管定向運(yùn)動(dòng)。足以起這種作用的催化結(jié)構(gòu)域是約340個(gè)氨基酸的致密結(jié)構(gòu)。在有絲分裂過(guò)程中，驅(qū)動(dòng)蛋白將微管組織成為兩極結(jié)構(gòu)即有絲分裂紡錘體。驅(qū)動(dòng)蛋白介導(dǎo)染色體沿著紡錘體微管運(yùn)動(dòng)，也介導(dǎo)有絲分裂紡錘體與有絲分裂的特定階段有關(guān)的結(jié)構(gòu)改變。有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白功能的實(shí)驗(yàn)性微擾會(huì)引起有絲分裂紡錘體的畸形或機(jī)能障礙，隨后導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡。
在有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白中，已經(jīng)鑒定出KSP。KSP屬于加有末端定向的微管發(fā)動(dòng)蛋白的進(jìn)化上保守的驅(qū)動(dòng)蛋白亞家族，所述發(fā)動(dòng)蛋白裝配到由反相平行的同型二聚體組成的兩極同型四聚體中。在有絲分裂期間，KSP與有絲分裂紡錘體微管連接。將抗KSP的抗體微量注射到人體細(xì)胞內(nèi)，可在前中期阻止紡錘體兩極分離，產(chǎn)生單極紡錘體并引起有絲分裂停滯，誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡。在其它非人類生物體中的KSP和相關(guān)驅(qū)動(dòng)蛋白束縛反向平行微管并將其彼此相對(duì)滑動(dòng)，因而迫使紡錘體兩極分開(kāi)。KSP也會(huì)介導(dǎo)后期B紡錘體伸長(zhǎng)和微管在紡錘體兩極聚集。
已經(jīng)介紹了人KSP(也稱為HsEg5)[Blangy等，Cell，831159-69(1995)；Whitehead等，Arthritis Rheum.，391635-42(1996)；Galgio等，J.Cell Biol.，135339-414(1996)；Blangy等，J Biol.Chem.，27219418-24(1997)；Blangy等，Cell Motil Cytoskeleton，40174-82(1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci.，1112551-61(1998)；Kaiser等，JBC27418925-31(1999)；GenBank檢索號(hào)X85137、NM004523和U37426]，而且已經(jīng)介紹了KP基因片段(TRIP5)[Lee等，MolEndocrinol.，9243-54(1995)；GenBank檢索號(hào)L40372]。已經(jīng)報(bào)道了爪蟾屬(Xenopus)KSP同源物(Eg5)，以及果蠅屬(Drosophila)K-LP61F/KRP 130。
近來(lái)在WO 03/079,973和WO 2005/035512中描述了KSP的小分子抑制劑。
有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白對(duì)于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新的有絲分裂化療藥是頗具吸引力的目標(biāo)。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了新型的抑制有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的化合物，特別是有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP。本發(fā)明化合物用作可通過(guò)抑制微管結(jié)構(gòu)(包括有絲分裂紡錘體)組裝和功能治療的疾病的藥物。
通常，本發(fā)明涉及通式I的驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽和前藥
其中W、Ar1、Ar2、R1和R4如下定義。
本發(fā)明的另一方面提供了一種調(diào)節(jié)有絲分裂紡錘體形成的方法，所述方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康氖絀化合物，或其溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療人或動(dòng)物所患異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病的方法，所述方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康氖絀化合物，或其溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥。
本發(fā)明的另一方面提供了一種抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括給予所述異常細(xì)胞有效量的式I化合物，或其溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥。
本發(fā)明的另一方面提供了一種人或動(dòng)物有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制作用的方法，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物有效量的式I化合物或溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物所患微管介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予需要此等治療的人或動(dòng)物有效量的式I化合物或溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥來(lái)治療或預(yù)防所述微管介導(dǎo)的疾病。根據(jù)本發(fā)明的方法可治療或預(yù)防的微管介導(dǎo)的疾病包括但不限于細(xì)胞增殖性疾病，例如癌、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫性疾病、傳染病、真菌或其他真核生物感染以及炎性疾病。
本發(fā)明化合物最好與其他已知的藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物包括單一的式I化合物或其溶劑化物、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，或與其他藥物聯(lián)用。
本發(fā)明還提供了式I化合物在治療中的用途。
本發(fā)明的另一方面為式I化合物在制備用作驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了包括式I化合物的藥盒。
一部分本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和新特點(diǎn)在以下說(shuō)明書(shū)中闡述，一部分本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和新特點(diǎn)在閱讀完以下說(shuō)明書(shū)后對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)或者可通過(guò)本發(fā)明的實(shí)踐而獲知。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可通過(guò)在附加的權(quán)利要求中特別指出的手段、組合、組合物和方法實(shí)現(xiàn)。
發(fā)明詳述 式I化合物用于抑制有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白和微管介導(dǎo)的事件(如有絲分裂紡錘體的產(chǎn)生)。這些化合物用于治療或抑制人或動(dòng)物所患微管介導(dǎo)的疾病。
總體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、鹽和藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，
其中 W為S(O)m； m為0、1或2； R1為H、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(O)OR13、-NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(O)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸殘基、二肽、三肽或-NR10CR22R23NR11R12，前提條件是所述烷基的端位不為-C(＝O)OR10， 或R1為Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21，其中Z為任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞烷基； Ar1和Ar2獨(dú)立地為苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基為碳基團(tuán)且所述苯基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、-OP(＝O)(OR10)2、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R4為部分不飽和或完全不飽和的含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的5元雜環(huán)， 或R4為部分不飽和或完全不飽和的含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的6元雜環(huán)， 或R4為部分不飽和或完全不飽和的含2個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的7-12元雙環(huán)雜環(huán)， 其中R4通過(guò)不飽和碳鍵連接式I的環(huán)氮原子且R4任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在氮、氧或不飽和碳上)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、-OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸殘基、二肽和三肽，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R10、R11和R12獨(dú)立選自氫、烷基、三氟甲基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R13為烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基， 或R10、R11、R12和R13中任兩者與其連接的原子一起形成4-10元雜芳基或雜環(huán)，其中所述雜芳基和雜環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述雜芳基環(huán)上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R14和R15獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基， 或R14和R15與其連接的原子一起形成飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-6元雜環(huán)基； R17、R22和R23獨(dú)立地為H或烷基； R18為H、OH、O-烷基、CN、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(烷基)、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基團(tuán)取代的烷基； R19為H或烷基，所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、NO2、鹵素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基；和 R20和R21獨(dú)立地為H、C(＝O)烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基團(tuán)取代的烷基， 或R20和R21與其連接的原子一起形成5-6元不飽和或部分不飽和的雜環(huán)， 或R18和R20與其連接的原子一起形成5-6元部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)， 或R17和R20與其連接的原子一起形成5-6元不飽和或部分不飽和的雜環(huán)。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，
其中 W為S(O)m； m為0、1或2； R1為H、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-C(O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-(＝O)NR10R11、-NR10C(O)OR13、-NR10C(O)R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸殘基、二肽和三肽，前提條件是所述烷基的端位不為-C(＝O)OR10； Ar1和Ar2獨(dú)立地為苯基或含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基為碳基團(tuán)且其中所述苯基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R4為

或
其中 虛線表示任選的雙鍵； D1為N、NR6、CR5、CR5R5a或C(＝O)； D2為CR5、CR5R5a、N或NR6； D3為S、O、N、NR6或CR5R5a； E為O、S或NR6； A為飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、氧代基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-(C＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R5和R5a各自獨(dú)立選自H、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R6為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
R10、R11和R12獨(dú)立選自氫、烷基、三氟甲基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R13為烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； 或R10、R11、R12和R13中任兩者與其連接的原子一起形成4-10元雜芳基或雜環(huán)，其中所述雜芳基和雜環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述雜芳環(huán)上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；和 R14和R15獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，W為S。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為烷基或雜烷基，其中所述烷基和雜烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代-OR10、-NR10R11、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸殘基、二肽和三肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1為任選被NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、NR10SO2R13、雜環(huán)基取代的烷基，或R1為雜環(huán)基。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R1為(CH2)2-OH、(CH2)3-OH、(CH2)-NH2、(CH2)2-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHCH(CH3)2、(CH2)2-NHMe、(CH2)2-NMe2、(CH2)3-NMe2、(CH2)3-NHMe、(CH2)3NHC(＝O)Me、(CH2)3NHC(＝O)CH(CH3)2、(CH2)3NHC(＝O)CH2CH2NMe2、(CH2)3NHSO2Me、(CH2)3-(吡咯烷-1-基)、(CH2)3-(哌啶-1-基)、(CH2)3-(4-甲基哌啶-1-基)、(CH2)3-(嗎啉-4-基)、(CH2)2-(吡咯烷-2-基)、(CH2)3NH(C＝O)CH(Me)NH(C＝O)CH(Me)NH2、(CH2)3-OPO3H2、CH2-O-CH2OMe或哌啶-4-基。
在特別的實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R1為-(CH2)3NH2。
在某些實(shí)施方案中，R1為Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21。
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中Ar1為任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代的苯基鹵素、烷基、-OR10或-NR10R11；或Ar1為選自噻吩基或吡啶基的雜芳基，其中所述吡啶基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
這些Ar1基團(tuán)的示例性實(shí)例包括苯基、2，4-二氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-氯吡啶-3-基、3-氯吡啶-2-基、4-氟吡啶-3-基或3，6-二氟吡啶-2-基。
在特別的實(shí)施方案中，Ar1為2，4-二氟苯基。
根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，Ar2為任選取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，Ar2被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，Ar2為2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基或3-氟苯基。在其他的實(shí)施方案中，Ar2為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基或3，4-二氯苯基。
在其他的實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中Ar2為任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代的苯基OR10、NR10R11、CN、NO2、-OP(＝O)(OR10)2、C(＝O)OR10，或Ar2為選自吡啶基、任選被烷基取代的噻吩基、咪唑基和任選被NR10R11取代的吡唑基的雜芳基。例如在某些實(shí)施方案中，Ar2為2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-叔丁基苯基、3-硝基苯基、3-羥基苯基、3-(OPO3H2)-苯基、3-氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻唑-4-基、2-(1H-咪唑-2-基)、2-(1H-咪唑-4-基)或3-氨基-1H-吡唑-5-基。
在某些實(shí)施方案中，Ar2為苯基。
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4選自
其中 虛線表示任選的雙鍵； D1為N、NR6、O、CR5、CR5R5a或C(＝O)； D2為CR5、CR5R5a、N、NR6、O、S或C(＝O)，其中D1和D2中僅一個(gè)為C(＝O)； D3為S、O、N、NR6、CR5或CR5R5a； D4和D5獨(dú)立地為N、NR6、S或O； E為O、S或NR6； Y1和Y2為CH2、C＝O或SO2； Y3為CH2或NR6； X1為O或S； X2為C＝O或SO2； 如果不存在用---表示的鍵，則X3和X4獨(dú)立地為CH2或CMe2，或如果存在用---表示的鍵，則X3和X4獨(dú)立地為CH或CMe； X5為S、O、NR6、SO、SO2或CR5CR5a； Z1、Z2和Z3獨(dú)立地為N或CR5，其中Z1、Z2和Z3中的1或2個(gè)為N； Z4和Z5中的一個(gè)為N且另一個(gè)為CR5； A為飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O、S或SO2的環(huán)雜原子的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代； G為飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、S、O、SO和SO2的環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，其中G任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代； K為苯環(huán)或飽和或部分不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、S、O、SO和SO2的環(huán)雜原子的5-6元雜環(huán)，其中K任選被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代； R5和R5a各自獨(dú)立選自H、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R6為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； R6a獨(dú)立地為H或烷基； R7為鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、氧代基(前提條件是其不在氮、氧或不飽和碳上)、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)NR10OR11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、C(＝NH)NH(CN)、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、NR10C(＝O)NR1OR12、-NR10C(NCN)NR11R12、OPO3H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基； Rc為H或Me；和 n為0、1或2。
R4的示例性實(shí)施方案包括但不限于2-噻唑基、稠合的噻唑基環(huán)系、2-唑基、稠合的唑基環(huán)系、2-咪唑基、二唑基、噻二唑基、4，5(H)-噻唑基、4-三唑基、4，5(H)-唑基、稠合的4，5(H)-噻唑基環(huán)系、二氫吡咯-2-酮-基及其取代形式并如下所示
其中星號(hào)表示連接點(diǎn)，″A″如上定義，且R5和R5a各自相互獨(dú)立地為R5和R5a。
R4的更具體的實(shí)施方案包括
其他示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自
在某些實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R4選自結(jié)構(gòu)
其中R5、R5a和R6如式I定義。在某些實(shí)施方案中，R5和R5a獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、芳基或NR10R11，其中所述烷基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素和-C(＝O)OR10的基團(tuán)取代。
在某些實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R4為
A為含環(huán)氮原子的飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的1-2個(gè)碳原子任選被獨(dú)立選自鹵素或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基的基團(tuán)取代，且所述雜環(huán)的氮原子任選被C(＝O)NR10R11、C(＝O)N(R10)OR11、C(＝NH)CH-CN或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)R10、OPO3H2、NR10R11和雜環(huán)基的基團(tuán)取代的烷基取代。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)

在某些實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R4為
A為飽和的或部分不飽和的5元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、烷基、SO2Me和氧代基。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R4為
A為苯環(huán)，其中所述苯環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、CN、NO2、C(＝O)NR10R11、NR10(＝O)NR11R12、任選被烷基取代的雜芳基和任選被OR10、NR10R11或NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基。
鹵素取代基的實(shí)例包括F和Cl。C(＝O)NR10R11取代基的實(shí)例包括C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3和C(＝O)N(CH3)2。NR10C(＝O)NR11R12取代基的實(shí)例包括NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)NHCH3和NHC(＝O)N(CH3)2。任選被烷基取代的雜芳基取代基的實(shí)例包括1，2，4-三唑-1-基和3-甲基-1，2，4-三唑-1-基。任選被OR10、NR10R11或NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基取代基的實(shí)例包括CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)、CH2NHC(＝O)NHOH和CH2NHC(＝O)NHOCH3。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)

在某些實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
例如，在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
其中R6和R6a獨(dú)立選自H和烷基。在某些實(shí)施方案中，所述烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
其中A為部分不飽和或完全不飽和的5元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)如但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等的烷基取代。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
其中K任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)如但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等的烷基取代。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
其中R6為烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
其中G任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)如但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等的烷基取代 示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
其中n為0或1，且R5各自獨(dú)立地為NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、鹵素、CN或任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)取代的烷基鹵素、OR10和NR10R11。C(＝O)NR10R11取代基的實(shí)例包括C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3和C(＝O)N(CH3)2。鹵素取代基的實(shí)例包括F和Cl。任選被鹵素、OR10或NR10R11取代的烷基取代基的實(shí)例包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2Cl、CH2Br、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3和CH2CH2N(CH3)。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4選自
其中n為0或1，R5各自獨(dú)立地為NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、鹵素、CN或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OR10和NR10R11的基團(tuán)取代的烷基。
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
在某些實(shí)施方案中提供了式I化合物，其中R4為
示例性的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
確定的式I化合物可存在兩種或多種互變異構(gòu)體形式?！寤プ儺悩?gòu)體″為平衡存在的兩種或多種結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體中的一種并且易于由一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化為另一種，如在同一分子內(nèi)將氫由一個(gè)位置移到另一個(gè)位置而形成的結(jié)構(gòu)。所述化合物的互變異構(gòu)體形式可相互轉(zhuǎn)換，例如經(jīng)烯醇化/去烯醇化等。因此。本發(fā)明包括所有式I化合物的所有互變異構(gòu)體形式的制備。
文中使用的術(shù)語(yǔ)″烷基″是指含1-10個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，其中所述烷基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。
其他烷基的實(shí)例包括但不限于2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3等)。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基包括但不限于CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2Cl、CH2Br等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)-C(＝O)OR10取代的烷基包括但不限于CH2CO2CH3、CH2CO2CH2CH3、CH2CH2CO2CH3、CH2CH2CO2CH2CH3等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)OR10取代的烷基包括CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH(OH)CH3、CH2C(OH)(CH3)2、CH2-O-CH2OMe等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)OPO3H2取代的烷基包括CH2OPO3H2、CH2CH2OPO3H2、CH2CH2CH2OPO3H2等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)NR10R11取代的烷基包括CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2NHMe、CH2CH2NHMe、CH2CH2CH2NHMe、CH2NMe2、CH2CH2NMe2、CH2CH2CH2NMe2等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基取代的烷基包括被任何天然的氨基酸取代的烷基(如CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2)，其中所述氨基酸為D或L構(gòu)型。實(shí)例包括但不限于(CH2)3NH(C＝O)CH(Me)NH(C＝O)CH(Me)NH2、(CH2)3NHCH(CH3)(C＝O)NH2等。
文中所用任選被二肽取代的烷基包括CH2-丙氨酸-丙氨酸、CH2CH2-丙氨酸-丙氨酸、CH2CH2CH2-丙氨酸-丙氨酸等，其中各肽的氨基酸殘基為D或L構(gòu)型。
文中所用任選被三肽取代的烷基包括被三肽取代的烷基(如CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2)，如但不限于丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸、纈氨酸-丙氨酸-纈氨酸、丙氨酸-纈氨酸-纈氨酸等，其中各肽的氨基殘基為D或L構(gòu)型。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)基取代的烷基包括(CH2)3-(吡咯烷-1-基)、(CH2)3-(哌啶-1-基)、(CH2)3-(4-甲基哌啶-1-基)、(CH2)3-(嗎啉-4-基)、(CH2)4-(嗎啉-4-基)、(CH2)2-(吡咯烷-2-基)等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基包括CH2NHC(＝O)N(OMe)Me等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)NR10C(＝O)(CH2)0-2R11取代的烷基包括(CH2)3NHC(＝O)Me、(CH2)3NHC(＝O)CH(CH3)2、(CH2)3NHC(＝O)CH2CH2NMe2等。
文中所用任選被一個(gè)或多個(gè)NR10SO2R13取代的烷基包括(CH2)3NHSO2Me、(CH2)2NHSO2Me等。
文中所用術(shù)語(yǔ)″亞烷基″是指含1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和的二價(jià)烴基，其中所述亞烷基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
術(shù)語(yǔ)″烯基″是指含2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，并包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯等，其中所述亞烯基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代，且包括具有″順″和″反″式或″E″和″Z″式的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″亞烯基″是指含2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基，其中所述烯基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。實(shí)例包括但不限于亞乙烯基、亞丙烯基等。
術(shù)語(yǔ)″炔基″是指含2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基。實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等，其中所述炔基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)″亞炔基″是指含2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基，其中所述炔基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。
文中術(shù)語(yǔ)″碳環(huán)″、″碳環(huán)基″、″環(huán)烷基″和″碳環(huán)基環(huán)″可互換使用并指含3-10個(gè)碳原子的飽和的或部分不飽和的環(huán)狀的一價(jià)烴基。術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″包括單環(huán)和多環(huán)(例如二環(huán)和三環(huán))環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，其中所述多環(huán)結(jié)構(gòu)任選包括與飽和或部分不飽和的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)或芳基或雜芳基環(huán)稠合的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。所述環(huán)烷基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。這些環(huán)烷基可任選被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。二環(huán)的碳環(huán)包括具有7-12個(gè)環(huán)原子的二環(huán)的碳環(huán)，例如二環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]體系，或橋環(huán)系如二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷和二環(huán)[3.2.2]壬烷。
術(shù)語(yǔ)″雜烷基″是指含1-12個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，其中至少一個(gè)碳原子被選自N、O或S的雜原子置換并且其中所述基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即所述雜原子出現(xiàn)在基團(tuán)的中間或末端)。雜烷基可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。術(shù)語(yǔ)″雜烷基″包括烷氧基和雜烷氧基。例如，雜烷基包括甲氧基(OCH3)、乙氧基(OCH2CH3)等。實(shí)例還包括被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的雜烷基。實(shí)例包括但不限于氟甲氧基(OCH2F)、二氟甲氧基(OCHF2)、三氟甲氧基(OCF3)等。因此，如文中定義的OR10取代基可包括但不限于OCH3、OCH2CH3、OCH2F、(OCHF2)和(OCF3)。
術(shù)語(yǔ)″亞雜烷基″是指含1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和的二價(jià)烴基，其中至少一個(gè)碳原子被選自N、O或S的雜原子置換，并且其中所述基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即雜原子可出現(xiàn)在基團(tuán)的中間或末端)如-(CH2)yO-，其中y為1-12。
文中術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)烷基″、″雜環(huán)(heterocycle)″、″雜環(huán)基″和″雜環(huán)(heterocylic ring)″可相互交換使用并且是指含3-8個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分不飽和的碳環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)中的至少一個(gè)碳原子被選自N、O或S的雜原子代替，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)下述的取代基取代。所述基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)。所述術(shù)語(yǔ)還包括稠合的環(huán)系，其包括與飽和或部分不飽和的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)或芳基或雜芳基環(huán)稠合的雜環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫嗎啉代、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烯基、二氮雜環(huán)庚烯基、硫雜環(huán)庚烯基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺環(huán)部分也可包括在該定義內(nèi)。衍生自上列基團(tuán)的上述基團(tuán)可在可能位置的碳連接或氮連接。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)可為吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。另外，衍生自咪唑的基團(tuán)可為咪唑-1-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。2個(gè)環(huán)碳原子被氧代基(＝O)部分取代的雜環(huán)基團(tuán)實(shí)例為1，1-二氧代-硫代嗎啉基。具體而言，文中雜環(huán)基團(tuán)為未取代或在一個(gè)或多個(gè)可取代位被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。例如，這些雜環(huán)基團(tuán)可任選被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
術(shù)語(yǔ)″芳基″是指含單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯基)或含至少一個(gè)芳環(huán)的多元稠合環(huán)(例如1，2，3，4-四氫萘基、萘基等)的一價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán)，其任選獨(dú)立地被如下基團(tuán)單-、二-或三-取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基和羥基。術(shù)語(yǔ)″芳基″包括與飽和、部分不飽和環(huán)或芳族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的二環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″是指5-、6-或7-元一價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)中至少一個(gè)碳原子被選自N、O或S的雜原子取代并包括5-10個(gè)原子的稠合環(huán)系(至少一個(gè)為芳環(huán))。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹啉基、1，5-二氮雜萘基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。螺環(huán)部分也包括在該定義范圍內(nèi)。雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)文中所述的取代基取代。
通過(guò)舉例但不限于此，碳連接的雜環(huán)與雜芳基在下述位置連接吡啶的2、3、4、5或6位，噠嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪基的2、3、5或6位，呋喃、四氫呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位，唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，異唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位，吖丙啶的2或3位，氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。碳連接的雜環(huán)的其他實(shí)例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
通過(guò)舉例但不限于此，氮連接的雜環(huán)與雜芳基在下述位置連接吖丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、四氫咪唑、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位，異吲哚或異二氫吲哚的2位，嗎啉的4位，咔唑或β-咔啉的9位。更具代表性地是，氮連接的雜環(huán)包括氮雜環(huán)丙烷基(1-aziridyl)、氮雜環(huán)丁烯基(1-azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″表示氟、溴、氯和碘。
術(shù)語(yǔ)″芳基烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)芳基部分(如上定義)取代的烷基部分(如上定義)。更優(yōu)選的芳基烷基為芳基-C1-3-烷基。實(shí)例包括但不限于芐基、苯基乙基等。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基烷基″是指被雜芳基部分(如上定義)取代的烷基部分(如上定義)。更優(yōu)選的雜芳基烷基為5-或6-元雜芳基-C1-3-烷基。實(shí)例包括但不限于唑基甲基、吡啶基乙基等。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基烷基″是指被雜環(huán)基部分(如上定義)取代的烷基部分(如上定義)。更優(yōu)選的雜環(huán)基烷基為5-或6-元雜環(huán)基-C1-3-烷基。實(shí)例包括但不限于四氫吡喃基甲基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基烷基″是指被環(huán)烷基部分(如上定義)取代的烷基部分(如上定義)。更優(yōu)選的環(huán)烷基烷基為5-或6-元環(huán)烷基-C1-3-烷基。實(shí)例包括環(huán)丙基甲基。
術(shù)語(yǔ)″Me″是指甲基，″Et″是指乙基，″Bu″是指丁基和″Ac″是指乙?；?。
通常，式I化合物的各部分或官能團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適用于本發(fā)明目的的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、OR14、-NR14SO2R15、-SO2NR14R15、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(NCN)NR14R15、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中R14和R15如文中定義。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在使用續(xù)接的兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)來(lái)定義與某一結(jié)構(gòu)連接的取代基時(shí)，認(rèn)為第一個(gè)指定的基團(tuán)為端基，認(rèn)為最后一個(gè)指定的基團(tuán)與該結(jié)構(gòu)相連。因此，芳基烷基通過(guò)烷基與該結(jié)構(gòu)相連。
本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心；因此這些化合物可制備單一的(R)-或(S)-型立體異構(gòu)體或其混合物。除非另有說(shuō)明，否則在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中具體化合物的描述或命名將包括其單一的對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、外消旋體或其他。相應(yīng)地，本發(fā)明還包括所有這些異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體混合物和純的式I的對(duì)映異構(gòu)體?；谄湮锘再|(zhì)的差異，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)已知的方法(例如通過(guò)色譜法或分步結(jié)晶)可將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分成其單一的非對(duì)映異構(gòu)體。通過(guò)下述方法可分離對(duì)映異構(gòu)體，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離非對(duì)映體并將各非對(duì)映體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體(例如水解)。立體化學(xué)的測(cè)定和立體異構(gòu)體的分離的方法為本領(lǐng)域所熟知(參見(jiàn)″Advanced Organic Chemistry″，第四章，第四版，J.March，JohnWiley and Sons，紐約，1992年)。
除式I化合物外，本發(fā)明還包括這些化合物的溶劑化物、藥學(xué)上可接受的前藥、藥學(xué)活性的代謝物、溶劑化物及藥學(xué)上可接受的鹽。
″藥學(xué)上可接受的前藥″為這樣一種化合物，所述化合物在生理?xiàng)l件下或通過(guò)溶劑分解作用可轉(zhuǎn)化為特定的化合物或這種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。前藥包括其中氨基酸殘基、或兩個(gè)或多個(gè)(例如2、3或4個(gè))氨基酸殘基(即肽)的多肽鏈通過(guò)酰胺或酯鍵與本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)共價(jià)連接的化合物。氨基酸殘基包括但不限于20種通常用三個(gè)字母符號(hào)表示的天然存在的氨基酸并且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和甲硫氨酸。一種優(yōu)選的本發(fā)明的前藥為與磷酸酯殘基共價(jià)結(jié)合的式I化合物。其他優(yōu)選的本發(fā)明的前藥為與纈氨酸殘基或丙氨酸-丙氨酸二肽共價(jià)結(jié)合的式I化合物。
也包括其他類型的前藥。比方說(shuō)，游離的羧基可衍生成酰胺或烷基酯。作為另一例子，含游離羥基的本發(fā)明化合物可通過(guò)將羥基轉(zhuǎn)化為如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、氨基乙酸二甲酯或磷酰基氧基甲氧基羰基(如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所列)的基團(tuán)而衍生成前藥。還可包括羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥如碳酸酯、羥基的磺酸酯以及硫酸酯。還包括羥基的衍生物如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚(其中?；蔀橥榛?，任選被基團(tuán)包括但不限于醚、胺和羧酸的官能團(tuán)取代，或其中?；鶠樯鲜霭被狨?。在J.Med.Chem.，1996，39，10中描述了該類型的前藥。更具體的實(shí)例包括用如下基團(tuán)取代醇基上的氫原子(C1-C6)烷?；趸谆?、1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?succinoyl)、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷?；?、芳?；挺?氨基?；颚?氨基?；?α-氨基?；渲笑?氨基?；髯元?dú)立選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(移去糖類的半縮醛形式的羥基得到的基團(tuán))。
游離胺還可衍生成酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分可結(jié)合基團(tuán)包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)。例如通過(guò)用以下基團(tuán)置換胺基上的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基?；?天然α-氨基?；?C(OH)C(O)OY(其中Y為H、(C1-C6)烷基或芐基、-C(OY0)Y1(其中Y0為(C1-C4)烷基和Y1為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3(其中Y2為H或甲基和Y3為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
使用本領(lǐng)域已知常規(guī)技術(shù)可確定化合物的前藥。不同形式的前藥為本領(lǐng)域所知。對(duì)于這些前藥衍生物的實(shí)例參見(jiàn)例如a)Design ofprodrugs(前藥設(shè)計(jì))，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology(酶學(xué)方法)，第42卷，第309-396頁(yè)，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design andDevelopment(藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)教科書(shū))，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章″Design and Application of prodrugs″，H.Bundgaard，第113-191頁(yè)(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced DrugDelivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal ofPharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32692(1984)，其各自通過(guò)引用具體地結(jié)合在本文中。
″代謝物″為特定化合物或其鹽或前藥在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的藥理活性產(chǎn)物。這些產(chǎn)物可源自例如所給予化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解等。本發(fā)明還包括由本發(fā)明化合物與哺乳動(dòng)物接觸足夠長(zhǎng)的時(shí)間產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的過(guò)程產(chǎn)生的產(chǎn)物。
使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)可確定化合物的代謝物。例如通常代謝產(chǎn)物通過(guò)制備本發(fā)明的化合物的放射性標(biāo)記的同位素(例如1C或3H)，以可檢測(cè)劑量(例如大于約0.5mg/kg)經(jīng)胃腸道外給予動(dòng)物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，并給予足夠的代謝時(shí)間(通常約30秒至30小時(shí))并從尿、血或其他生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物易于分離，原因在于其被標(biāo)記(其他方法為通過(guò)使用在代謝物中存活的能結(jié)合抗原決定簇的抗體來(lái)分離)。用常規(guī)方法確定代謝物結(jié)構(gòu)，例如通過(guò)MS、LC/MS或NMR分析。通常，采用與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)藥物代謝研究相同方法進(jìn)行代謝物的分析。代謝產(chǎn)物，只要其不在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，對(duì)本發(fā)明化合物治療劑量的診斷分析有用。
術(shù)語(yǔ)″溶劑化物″是指分子與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的聚集體。
″藥學(xué)上可接受的鹽″，除非另有說(shuō)明，否則包括保持特定化合物的游離酸和堿的生物有效性而非在生物學(xué)上不期望的鹽。本發(fā)明化合物可具有足夠的酸性、足夠的堿性或具有該兩種官能團(tuán)，并相應(yīng)地與多種無(wú)機(jī)堿/有機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸/有機(jī)酸中的任一種形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括本發(fā)明化合物與礦物無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)制備的鹽，其實(shí)例有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽(menzoate)、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽(pheylacetate)、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和苯乙醇酸鹽。由于本發(fā)明的單一化合物可包括多于一個(gè)的酸性或堿性部分，本發(fā)明化合物可包括單一化合物的單、二或三鹽。
如果本發(fā)明化合物為堿性，所需藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域使用的任何合適的方法，例如用酸性化合物處理游離堿，特別是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或用有機(jī)酸如乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、苯乙醇酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如檸檬酸或酒石酸)、氨基酸(如門(mén)冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本發(fā)明化合物為酸，則所需的藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)任何合適的方法制備，例如用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸。優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽為與堿金屬或堿土金屬(如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣)形成的無(wú)機(jī)鹽。優(yōu)選的有機(jī)堿鹽包括例如銨鹽、二芐基銨鹽、芐基銨鹽、2-羥基乙基銨鹽、雙(2-羥基乙基)銨鹽、苯基乙基芐基胺、二芐基-乙二胺等鹽。其他酸性部分的鹽可包括例如與普魯卡因、奎寧和N-甲基glusoamine形成的鹽，以及與堿性氨基酸(如甘氨酸、鳥(niǎo)氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸)形成的鹽。
式I化合物還包括這些化合物的其他鹽，所述鹽不必是藥學(xué)上可接受的鹽，且其可用作制備和/或純化式I化合物和/或用于分離式I化合物的對(duì)映體的中間體。
采用如下述流程I-XIX中的反應(yīng)路徑和合成流程可制備本發(fā)明化合物，采用本領(lǐng)域可使用的技術(shù)使用易于獲得或使用本領(lǐng)域已知的方法合成的原料。

流程I 流程I表示制備式I-3的噻二唑啉中間體的方法。在室溫或高溫下、適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧基乙烷等)中、任選在合適的酸(如乙酸)的存在下，硫代甲酰肼(thiocarbazide)I-1(Takasugi，J.J.，Buckwalter，B.L.，歐洲專利EP 1004241)可與所需的酮或醛I-2縮合，得到式I-3的噻二唑啉。在一個(gè)實(shí)施方案中，在室溫下、乙醇中，I-1與I-2結(jié)合，得到噻二唑啉I-3(其中R1、Ar1和Ar2如文中定義)。

流程II 如流程II中所示可由中間體I-3制備式II-4的噻二唑基噻二唑啉(thiadiazolylthiadiazoline)。一種產(chǎn)生硫脲中間體II-1的方法，所述方法包括在高溫下、合適的溶劑(如THF、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈)中，將中間體I-3與適合的硫代羰基化劑(如硫代羰基二咪唑或硫代羰基雙三唑)反應(yīng)，隨后用氨水處理。在一個(gè)實(shí)施方案中，在高溫(例如60℃至回流溫度)下、THF中將中間體I-3與硫代羰基二咪唑反應(yīng)，隨后用濃氨水處理得到II-1。或者在高溫下、適當(dāng)?shù)娜軇?如THF、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙腈或DMF)中，通過(guò)使用合適的?；惲蚯杷狨セ蛲檠趸驶惲蚯杷狨?如苯甲?；惲蚯杷狨?、乙氧基羰基異硫氰酸酯、乙?；惲蚯杷狨セ?-氯苯甲?；惲蚯杷狨?處理I-3來(lái)合成得到II-2，其中R為烷基、芳基或烷氧基。
在高溫下、合適的溶劑(如甲醇、乙醇、丙酮、THF或這些溶劑的混合水溶液)中，通過(guò)用合適的堿如但不限于K2CO3、NaOH、NaOMe、氨水或肼除去?；蛲檠趸驶?，這樣中間體II-2可轉(zhuǎn)化為II-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，在THF中、回流下用苯甲酰異硫氰酸酯處理I-3得到II-2，其隨后在加熱(70℃)下、甲醇中，用K2CO3水溶液處理得到II-1。在高溫下、合適的溶劑(如乙醇、DMF或丙酮)中，中間體II-1通過(guò)與適當(dāng)?shù)摩?鹵代酮或α-鹵代醛加熱可轉(zhuǎn)化為II-4。任選地，如果II-I或II-3帶有酸敏感官能團(tuán)則可往該反應(yīng)混合物中加入堿如二異丙基乙基胺或三乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，在乙醇中將中間體II-1與II-3和二異丙基乙基胺加熱(60-70℃)得到化合物II-4。
在流程II中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，R5包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10及其取代的形式，R5a獨(dú)立地包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、及其取代的形式。

流程III 如流程III所示可合成式III-5和III-9化合物。為制備式III-5化合物，在高溫下、合適的溶劑(如THF或二氯甲烷)中，中間體I-3可與羰基二咪唑反應(yīng)得到III-1。在室溫或高溫下、合適的溶劑(如乙腈或二氯甲烷)中，中間體III-1則可用合適的烷化劑如但不限于碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或芐基溴，得到咪唑中間體III-2，其中R′為烷基或芳基甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，在乙腈中用碘甲烷將III-1烷化。在堿(如三乙基胺、二異丙基乙基胺)存在下用合適的式III-3的胺或在合適的溶劑(如THF、DMF或二氯甲烷)中用過(guò)量的III-3處理III-2可合成III-4。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在二氯甲烷中用過(guò)量的III-3處理III-2得到脲III-4。脲III-4可通過(guò)以下方法轉(zhuǎn)化為3-唑基噻二唑啉III-5在合適的水-有機(jī)溶劑混合物(如含水丙酮、氯仿-水或含水甲醇)中用合適的酸(如間甲苯磺酸、TFA或硫酸)將二烷基乙縮醛水解，隨后分離去保護(hù)的中間體(其可以醛和半縮醛的混合物形式存在)并使將該粗品處于形成唑的條件。唑的形成可在各種反應(yīng)條件下進(jìn)行，所述反應(yīng)條件如但不限于1)兩步單釜法，其中第一步驟包括在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷或乙腈)中用膦(如三苯基膦)、鹵化劑(如碘、溴、六氯乙烷或1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷)和合適的堿(如三乙胺、吡啶、三甲吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)的混合物處理，第二步驟包括在室溫或高溫下用合適的堿(如DBU、三乙胺或二異丙基乙胺)處理；或2)在高溫下、合適的溶劑(如甲苯、吡啶、乙腈或THF)中用POCl3、SOCl2、Burgess試劑等試劑處理。在一個(gè)實(shí)施方案中，在高溫(例如70℃)下、THF-水溶劑中將III-4與間甲苯磺酸加熱。將粗品分離后，立即在二氯甲烷中用三苯基膦、1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷和2，6-二叔丁基吡啶處理，隨后在乙腈中用DBU處理得到III-5。
為制備如流程III中所示式III-9化合物，在堿(如三乙基胺、二異丙基乙基胺或過(guò)量III-6)存在下、在合適的溶劑(如THF或二氯甲烷)中，用合適的氨基醇III-6處理可將咪唑中間體III-2轉(zhuǎn)化為脲中間體III-7?？稍谶m當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷或氯仿)中，用合適的氧化劑可將III-7氧化得到酮III-8。合適的氧化劑包括但不限于DMSO/草酰氯/NEt3和Dess-Martin periodinane。在如但不限于以下的合適反應(yīng)條件下中間體III-8可轉(zhuǎn)化為III-91)兩步單釜法，其中第一步驟包括在合適的溶劑(如二氯甲烷或乙腈)中用膦(如三苯基膦)、鹵化劑(如碘、溴、六氯乙烷或1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷)和合適的堿(如三乙胺、吡啶、三甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)的混合物處理，第二步驟包括在室溫或高溫下用合適的堿(如DBU、三乙胺或二異丙基乙胺)處理；或2)在高溫下、合適的溶劑(如甲苯、吡啶、乙腈或THF)中用POCl3、SOCl2、Burgess試劑等試劑處理。
在流程III中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，R5包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10及其取代的形式，R5a獨(dú)立地包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式。

流程IV 流程IV表示制備3-二氫吡咯-酮-噻二唑啉的方法。在高溫(例如60-80℃)下、合適的有機(jī)溶劑(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧乙烷等)中，可通過(guò)中間體I-3與3，4-二氫吡咯-2-酮(其中X為離去基團(tuán))反應(yīng)得到式IV-1的噻二唑啉。在一個(gè)實(shí)施方案中，在80℃下、THF和異丙醇中將I-3與5-乙氧基-3，4-二氫吡咯-2-酮(Chem.Pharm.Bull，22(12)，2999(1974))反應(yīng)得到式IV-1的噻二唑啉。
在流程IV中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，且R5和R5a獨(dú)立地包括但不限于H、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式。

流程V 流程V表示制備式V-2的3-(4，5-二氫噻唑-2-基)噻二唑啉的方法。采用與流程II中制備II-1類似的方法，可由I-3制備中間體V-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，在回流下、THF中將I-3與硫代羰基二咪唑反應(yīng)，隨后在回流下用2-溴乙基胺處理得到V-1(其中X為溴)。任選地，在酸敏感官能團(tuán)存在下可加入堿(如二異丙基乙基胺或三乙胺)。用合適的堿如但不限于叔胺、K2CO3、NaOMe或NaOH，或在高溫下、合適的有機(jī)溶劑(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧乙烷、異丙醇等)中加熱中間體V-1，中間體V-1(其中X為離去基團(tuán))可轉(zhuǎn)化為噻二唑啉V-2。在一個(gè)實(shí)施方案中，在高溫(例如70-90℃)下、THF中將V-1加熱得到式V-2的噻二唑啉。
在流程V中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，R5和R5a獨(dú)立地包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10及其取代的形式。

流程VI 流程VI表示制備5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-二唑的萬(wàn)法。根據(jù)其中的一種方法，在有機(jī)溶劑(如DCM、THF、DCE、丙酮、DMF或乙腈)中將中間體III-2與適當(dāng)?shù)孽ｋ?、硫代酰肼、氨基甲酰肼或硫代氨基甲酰肼和合適的堿(如三乙胺或二異丙基乙基胺)反應(yīng)得到噻二唑啉VI-1(其中Y為O或S，P為R5或NR10R11，其中R10和R11如文中定義)。在流程VI中，R5包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式。隨后在合適的有機(jī)溶劑(如DCE、DCM、DMF、THF或乙腈)中，可通過(guò)中間體VI-1與POCl3、EDCI、MeI或其他活性劑反應(yīng)并任選加入合適的堿(如三乙胺或二異丙基乙胺)可制備噻二唑啉VI-2。在一個(gè)實(shí)施方案中，在DCM中將中間體III-2與乙酰肼和三乙胺反應(yīng)得到中間體VI-1(其中P為甲基和Y為氧)。隨后在室溫下、DCE中將中間體VI-1與POCl3和二異丙基乙胺反應(yīng)得到二唑VI-2。
在如流程VI所示的又一個(gè)實(shí)施方案中，在室溫下、合適的有機(jī)溶劑(如THF、MeCN、DCM或DCE)中，中間體III-2可與硫代氨基甲酰肼反應(yīng)得到中間體VI-1(其中Y為硫和P為NR10R11)。隨后用EDCI或其他合適的活化劑處理中間體VI-I得到氨基二唑VI-5(其中R1、Ar1、Ar2、R10和R11如文中定義)。
或者，同樣如流程VI中所示，在合適的有機(jī)溶劑(如DCM、THF、DCE、丙酮、DMF或乙腈)中，可用肼和合適的堿(如三乙胺、二異丙基乙胺或過(guò)量的肼)處理中間體III-2，得到中間體VI-3。隨后在室溫或高溫下、合適的堿(如三乙胺、二異丙基乙胺、K2CO3、NaHCO3或NaOAc)的存在下、在合適的有機(jī)溶劑(如DCE、DCM、THF、乙醚或乙腈)中，用BrCN處理中間體VI-3，得到二唑VI-4。將氨基官能化得到二唑VI-5(Arzneimittel-Forschung(2003)，53(5)，301-306；Heterocyclic Communications(2003)，9(2)，199-202；Arzneimittel-Forschung(2003)，53(1)，44-52)。

流程VII 如流程VII所示，可由中間體I-3制備式VII-2的5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑。一種方法包括可在高溫下、合適的溶劑(如THF、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈)中通過(guò)I-3與合適的硫代羰基化劑(如硫代羰基二咪唑或硫代羰基雙三唑)反應(yīng)，隨后用合適的酰肼或氨基甲酰肼處理，得到中間體VII-1。任選在合適的堿(如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在合適的有機(jī)溶劑(如DCE、DCM、DMF、THF或乙腈)中中間體VII-1與POCl3、EDCI、MeI或其他活化劑反應(yīng)可制備噻二唑啉VII-2?；蛘撸琕II-1可由VII-3合成，在高溫下、合適的溶劑(如THF、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈)中通過(guò)I-3與合適的硫代羰基化劑(如硫代羰基二咪唑或硫代羰基雙三唑)反應(yīng)、隨后加入肼制備VII-3。在合適的溶劑(如THF、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙腈或DMF)中用合適的異氰酸酯、酸酐或酰基氯處理VII-3得到中間體VII-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，在高溫(例如60℃至回流溫度)下、THF中，中間體I-3與硫代羰基二咪唑反應(yīng)，隨后用肼處理得到中間體VII-3。隨后在二氯甲烷中中間體VII-3與酸酐反應(yīng)得到VII-1，在室溫下、DCE中用POCl3和二異丙基乙胺處理VII-1得到噻二唑VII-2。
或者，如流程VII中所示，在高溫下、純凈的1，1，1-三烷氧基烷烴或合適的溶劑(如DMF、DCM或醇溶劑)中，可通過(guò)用1，1，1-三烷氧基烷烴和合適的酸如對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸或TFA處理噻二唑啉VII-3制備5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑VII-2。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在60℃下VII-3與原甲酸三甲酯和催化劑量的對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)得到VII-2，其中R5為氫。
在室溫或高溫下、合適的堿(如三乙胺、二異丙基乙胺、K2CO3、NaHCO3或NaOAc)的存在下、在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如DCE、DCM、THF、乙醚或乙腈)中，中間體VII-3還可用BrCN處理得到噻二唑VII-4。將氨基官能化得到噻二唑VII-5(Arzneimittel-Forschung(2003)，53(5)，301-306；Heterocyclic Communications(2003)，9(2)，199-202；Arzneimittel-Forschung(2003)，53(1)，44-52)。
在流程VII中，R1、Ar1、Ar2、R10和R11如文中定義，且R5包括但不限于H、-NR10R11、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式。

流程VIII 流程VIII表示制備式VIII-3的5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，2，4-二唑的方法。在合適的有機(jī)溶劑(如DCM、THF、DCE、丙酮、DMF或乙腈)中，通過(guò)中間體III-2與N′-羥基脒或N′-羥基胍反應(yīng)可制備噻二唑啉VIII-1。用脫水劑處理中間體VIII-1或?qū)⑵浼訜峥赊D(zhuǎn)化為噻二唑啉VIII-3?；蛘撸靡宜狒?、乙酰氯、甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等試劑處理可將VIII-1轉(zhuǎn)化為VIII-2，其中OR′為離去基團(tuán)。通過(guò)用脫水劑處理或加熱，中間體VIII-2可環(huán)化為噻二唑啉VIII-3。在一個(gè)實(shí)施方案中，中間體III-2與N′-羥基乙脒在DCM中反應(yīng)得到中間體VIII-1，其中R5為甲基。中間體VIII-1在DCM中用乙酸酐處理得到VIII-2，其中R1為C(O)Me，R5為甲基。隨后在80℃下、將中間體VIII-2在吡啶中加熱得到噻二唑啉VIII-3。
在流程VIII中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，且R5包括但不限于H、-NR10R11、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式。

流程IX 如流程IX中所示可由中間體II-1制備式IX-2的噻二唑基噻二唑啉(thiadiazolylthiadiazoline)。在高溫下、合適的溶劑(如乙醇、DMF或丙酮)中，通過(guò)與合適的環(huán)狀酮X-1加熱，中間體II-I可轉(zhuǎn)化為IX-2，其中X為鹵素或其他合適的離去基團(tuán)，Y為氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-、取代的氮基或任選取代的碳基團(tuán)，n為1-4的整數(shù)，p為1-4的整數(shù)。合適的環(huán)狀酮IX-1包括但不限于2-氯環(huán)己酮、2-氯環(huán)戊酮和3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。當(dāng)II-1帶有酸敏感官能團(tuán)時(shí)，可任選往該反應(yīng)混合物中加入堿(如二異丙基乙胺或三乙胺)?；蛘?，式IX-2化合物可通過(guò)兩步單釜法合成，其中在高溫下、合適的溶劑(如乙醇、乙酸或四氯化碳)中式IX-3的適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀酮首先用碘、溴或其他合適的鹵化劑處理，隨后在高溫下用II-1處理。
在流程IX中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，且Re、Rf、Rg和Rh包括但不限于Cl、F、氰基、硝基、疊氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式。

流程X 式X-4的三唑基噻二唑啉可如流程X所示由中間體II-1制備。在合適的溶劑(如THF、二氯甲烷、丙酮、乙腈或DMF)中，中間體II-1可用合適的酰鹵或酸酐?；纬蒟-1?；蛘?，X-1可采用如流程II所示合成中間體II-2的類似方法合成。隨后可在合適的堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、NaOH或Ag2O)存在下、在合適的溶劑(如丙酮、乙腈、THF、DMF或甲醇)中，用甲基碘、三氟甲磺酸甲酯或其他合適的烷化劑烷化中間體X-1烷化形成X-2，其中R′為烷基。隨后可在室溫或高溫下、合適的溶劑(如乙醇、DMF、THF或乙腈)中，用式X-3的肼處理X-2得到主要產(chǎn)物三唑X-4。當(dāng)R6為氫時(shí)，則得到X-4或X-4的互變異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，如流程II所示，在THF中、回流下用苯甲酰異硫氰酸酯處理I-3得到X-1，其中R5為苯基。在THF中用甲基碘和碳酸鈉將X-1烷化，得到X-2，其中R′為甲基。在乙醇中用肼處理X-2得到X-4，其中R6為氫。
在流程X中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，R5包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式；R6可包括但不限于H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及其取代的形式。

流程XI 流程XI表示使用所示基于吡啶的類似物XI-1或適當(dāng)取代的嘧啶制備吡啶基-噻二唑啉和嘧啶基-噻二唑啉的方法。在室溫或低于室溫(例如-10℃至30℃)下、適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇、DMF、THF、水或混合物)中、堿性條件(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺和類似物)下，可容易地由XI-I與適當(dāng)共軛的硫代酯XI-2反應(yīng)形成式XI-3的取代的硫代酰肼。在溫度范圍(例如23-80℃)內(nèi)、合適的有機(jī)溶劑(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧基乙烷、異丙醇等)中，式XI-4的噻二唑啉可由中間體XI-3與適當(dāng)取代的醛或酮I-2反應(yīng)制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，在溫度為例如23℃下、乙醇中、催化劑量的鹽酸存在下，XI-3與苯甲醛(Acta Chem.Scand.(14)，789，(1960)；J.Chem.Soc.Perkin Trans I(2)，360(1981))反應(yīng)得到式XI-4的噻二唑啉。
在流程XI中，R1、Ar1和Ar2如文中定義，Ri、Rj、Rk和Rl獨(dú)立地包括但不限于H、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其取代的形式。

流程XII 流程XII表示使用所示適當(dāng)取代的吡啶基肼XII-1或類似的取代的嘧啶基肼制備二環(huán)吡啶基-噻二唑啉和二環(huán)嘧啶基-噻二唑啉的方法。在室溫或低于室溫(例如-10℃至30℃)下、適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇、DMF、THF、水或其混合物)中、堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺和類似物)中，中間體XII-I通過(guò)與適當(dāng)?shù)牧虼I-2反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為XII-2，其中Y為氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-、取代的氮基或任選取代的碳基團(tuán)，n為1-4的整數(shù)和p為1-4的整數(shù)；X為氮或任選取代的碳基團(tuán)。如流程XI所述，在溫度范圍例如23-80℃內(nèi)、合適的有機(jī)溶劑(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧基乙烷、異丙醇等)中，可由中間體XII-2與適當(dāng)取代的醛或酮I-2制備式XII-3的噻二唑啉，且示例于(Arkiv Kemi.(9)，255，(1956)；ActaChem.Scand.(14)，789，(1960)；J.Chem.Soc.Perkin Trans I(2)，360(1981)。在流程XII中，R1、R5、R5a、Ar1和Ar2如文中定義。

流程XIII 流程XIII表示制備式XIII-4、XIII-5、XIII-6和XIII-7的方法。XIII-1化合物可采用與上述流程類似的方法合成?？稍诘陀诃h(huán)境溫度或環(huán)境溫度下用HCl在無(wú)水甲醇、乙醇或其他適當(dāng)?shù)拇贾械娜芤禾幚恚瑢㈦鎄III-1轉(zhuǎn)化為亞氨酸酯(imidate)XIII-2(其中Q為氧)。在純凈的硫醇或合適的溶劑(如甲醇、乙醇、醚或苯)中，用HCl和適當(dāng)?shù)牧虼继幚鞽III-1可轉(zhuǎn)化為硫代亞氨酸酯XIII-2(其中Q為硫)。在某些實(shí)施方案中，在0℃下，用HCl的無(wú)水乙醇溶液處理XIII-1并將其升至室溫，得到XIII-2的鹽酸鹽(其中Q為氧和Rd為乙基)。隨后可用氨水或在乙醇、甲醇或其他適當(dāng)?shù)娜軇┲械倪m當(dāng)?shù)陌诽幚韺III-2轉(zhuǎn)化為脒XIII-3。在某些實(shí)施方案中，在室溫下用胺的甲醇溶液處理XIII-2，得到XIII-3或其互變異構(gòu)體。在含醇溶劑中用氰胺處理鹽酸鹽XIII-2，隨后用三乙胺或其他合適的堿和適當(dāng)?shù)陌诽幚?，可得到XIII-4。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇、乙腈、氯仿或DMF)中，用溴化氰或氯化氰和三乙胺或其他合適的堿處理XIII-3可產(chǎn)生XIII-4。在乙醇、甲醇或其他合適溶劑中、三乙胺或其他合適的堿存在下，用烷氧基胺、羥胺或其鹽處理，由XIII-2合成XIII-5。在某些實(shí)施方案中，在室溫下、乙醇中，XIII-2(其中Q為氧和Rd為乙基)用適當(dāng)?shù)耐檠趸符}酸鹽處理得到XIII-5(其中R18為烷基)。XIII-6可由XIII-2制備，做法是，在室溫或高溫下、乙醇、甲醇或其他適當(dāng)?shù)娜軇┲杏眠m當(dāng)?shù)膯稳〈陌诽幚鞽III-2。

流程XIV 流程XIV表示制備式XIV-2、XIV-3和XIV-4化合物的方法。式XIV-I的胺采用與上述流程類似的方法制備。如必要在高溫下、適當(dāng)?shù)娜軇┲?，胺XIV-1可用胍基化劑處理轉(zhuǎn)化為XIV-2，胍基化劑如但不限于取代或未取代的S-甲基異硫脲、碳化二亞胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亞氨基甲磺酸試劑。或者，XIV-2的制備方法為，在合適的溶劑中，通過(guò)用N-保護(hù)的胍基化劑如但不限于二-Boc-S-甲基異硫脲、二-CBz-三氟甲磺酰基胍或N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒處理XIV-1，隨后在適合的條件下除去保護(hù)基團(tuán)得到XIV-2或其互變異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，在四氫呋喃中用N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒處理胺XIV-I，隨后在二烷中用鹽酸處理以除去叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)，得到XIV-2或其互變異構(gòu)體(其中R18、R20和R21為氫)。在高溫下、醇溶劑中，用適當(dāng)?shù)膩啺彼狨セ騺啺彼猁}和合適的堿處理胺XIV-1可得到化合物XIV-3。在某些實(shí)施方案中，在回流的無(wú)水乙醇中用亞氨酸乙酯的鹽酸鹽和三乙胺處理胺XIV-1得到XIV-3或其互變異構(gòu)體。在醇溶劑中，通過(guò)用適當(dāng)?shù)那杌鶃啺彼狨セ蚯杌鶃啺彼猁}與合適的堿處理胺XIV-1制備化合物XIV-4。在某些實(shí)施方案中，在無(wú)水乙醇中用亞氨酸N-氰基乙酯鹽酸鹽和三乙胺處理胺XIV-1得到XIV-4或其互變異構(gòu)體。

流程XV 流程XV表示制備式XV-2化合物的方法。在合適的堿、適當(dāng)?shù)娜軇┑拇嬖谙?，用溴化氰或氯化氰處理可將胺XIV-1轉(zhuǎn)化為化合物XV-1。在某些實(shí)施方案中，在二氯甲烷中用溴化氰和三乙胺處理胺XIV-I。在任選的高溫下、合適的溶劑中、適當(dāng)?shù)膲A的存在下，通過(guò)用過(guò)量的烷氧基胺或烷氧基胺鹽處理化合物XV-I可制備化合物XV-2。在某些實(shí)施方案中，在乙醇中、回流溫度下，用過(guò)量的烷氧基胺鹽酸鹽和三乙胺處理XV-I得到XV-2或其互變異構(gòu)體。

流程XVI 流程XVI表示制備式XVI-1和XVI-2化合物的方法。化合物XVI-1可通過(guò)用氰基-胍基化劑如但不限于N-氰基氨基亞氨代甲酸(carbamimidate)、S-烷基-N-氰基氨基亞氨代甲酸硫代酯(carbamimidothioate)或二氰基胺鹽處理由胺XIV-1通過(guò)一步法制備?；蛘撸衔颴VI-I可由XIV-I以兩步法合成首先任選在合適堿的存在下，用試劑包括但不限于N-氰基氨基亞氨代碳酸二酯(carbonimidate)或N-氰基氨基亞氨代碳酸二硫代酯(carbonimidodithioate)處理，隨后用氨水或適當(dāng)?shù)陌诽幚?。在某些?shí)施方案中，在室溫、異丙醇中，用氰基亞氨代碳酸二苯酯(diphenylcyanocarbonimidate)和三乙胺處理胺XIV-1的鹽酸鹽，隨后在回流溫度下、甲醇中用氨水或適當(dāng)?shù)陌诽幚?。在合適的溶劑中，用酸和水處理化合物XVI-1可制備化合物XVI-2。在其他實(shí)施方案中，在甲醇和水中用鹽酸處理化合物XVI-1，得到化合物XVI-2或其互變異構(gòu)體。

流程XVII 流程XVII表示制備式XVII-2和XVII-3化合物的方法。可采用與制備式XIV-1的胺類似的方法使用適當(dāng)?shù)腘保護(hù)的酮前體制備式XVII-1的烷氧基胺。在高溫下、醇溶劑中，通過(guò)用適當(dāng)?shù)膩啺彼狨セ騺啺彼猁}和合適的堿處理烷氧基胺XVII-1可制備化合物XVII-2。在某些實(shí)施方案中，在回流的無(wú)水乙醇中，用亞氨酸乙酯的鹽酸鹽和三乙胺處理烷氧基胺XVII-1得到XVII-2或其互變異構(gòu)體。在高溫(如需要)下、適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用胍基化劑如但不限于取代的或未取代的S-甲基異硫脲、碳化二亞胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亞氨基甲磺酸試劑處理烷氧基胺XVII-1，可制備化合物XVII-3?；蛘撸刹捎萌缦轮苽鋁VII-3的方法在合適的溶劑中，通過(guò)用N-保護(hù)的胍基化劑如但不限于二-Boc-S-甲基異硫脲、二-CBz-三氟甲磺酰基胍或N，N-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒處理XVII-1，隨后在適當(dāng)?shù)臈l件下除去保護(hù)基團(tuán)得到XVII-3或其互變異構(gòu)體。在其他實(shí)施方案中，在四氫呋喃中用N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒處理烷氧基胺XVII-1，隨后在二烷中用鹽酸處理除去叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)，得到XVII-3或其互變異構(gòu)體(其中R18、R20和R21為氫)。

流程XVIII 流程XVIII表示制備式XVIII-2和XVIII-3化合物的方法。采用與制備式XIV-1的胺的類似方法使用適當(dāng)?shù)腘保護(hù)的酮前體制備式XVIII-1的烷氧基胺。在高溫下、醇溶劑中，用適當(dāng)?shù)膩啺彼狨セ騺啺彼猁}和適當(dāng)?shù)膲A處理烷氧基胺XVIII-1，可制備化合物XVIII-2。在某些實(shí)施方案中，在回流的無(wú)水乙醇中，用亞氨酸乙酯鹽酸鹽和三乙胺處理烷氧基胺XVIII-1，得到XVIII-2或其互變異構(gòu)體。在高溫下(如需要)、適當(dāng)?shù)娜軇┲?，通過(guò)用胍基化劑如但不限于取代的或未取代的S-甲基異硫脲、碳化二亞胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亞氨基甲磺酸試劑處理烷氧基胺XVIII-1，可制備化合物XVIII-3。或者，可通過(guò)下述方法制備XVIII-3在合適的溶劑中用N-保護(hù)的胍基化劑如但不限于二-Boc-S-甲基異硫脲、二-CBz-三氟甲磺?；一騈，N′-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒處理XVIII-1，隨后在適當(dāng)?shù)臈l件下除去保護(hù)基團(tuán)，得到XVIII-3或其互變異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，在四氫呋喃中，用N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒處理烷氧基胺XVIII-1，隨后在二烷中用鹽酸處理除去叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)，得到XVIII-3(其中R18、R20和R21為氫)。

流程XIX 流程XIX表示制備式XIX-2和XIX-3化合物的方法?？刹捎门c制備式XIV-1的胺類似的方法使用合適的N保護(hù)的酮前體制備式XIX-1的肼。在高溫下、醇溶劑中用適當(dāng)?shù)膩啺彼狨セ騺啺彼猁}與合適的堿處理肼XIX-1，可制備化合物XIX-2。在某些實(shí)施方案中，在回流的無(wú)水乙醇中，用亞氨酸乙酯鹽酸鹽和三乙胺處理肼XIX-1，得到XIX-2或其互變異構(gòu)體。在高溫下(如需要)、適當(dāng)?shù)娜軇┲校秒一瘎┤绲幌抻谌〈蛭慈〈腟-甲基異硫脲、碳化二亞胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亞氨基甲磺酸試劑處理肼XIX-1可制備化合物XIX-3?；蛘撸ㄟ^(guò)下述方法制備XIX-3在合適的溶劑中可用N-保護(hù)的胍基化劑如但不限于二-Boc-S-甲基異硫脲、二-CBz-三氟甲磺?；一騈，N′-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒處理XIX-1，隨后在適當(dāng)?shù)臈l件下除去保護(hù)基團(tuán)，得到XIX-3或其互變異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，在四氫呋喃中用N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2H-吡唑-2-甲脒處理肼XIX-1，隨后在二烷中用鹽酸處理除去叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)，得到XIX-3(其中R18、R20和R21為氫)。
在制備如流程I-XIX中所述的一些類似物中，針對(duì)各種取代基中所含的官能團(tuán)采用適合的保護(hù)基可為必要的。在這些情形中，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并便利的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行所述官能團(tuán)的去保護(hù)。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可在不同的應(yīng)用中使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，可以按多種方式改變有絲分裂；也就是說(shuō)，通過(guò)提高或降低有絲分裂途徑中某種組分的活性來(lái)影響有絲分裂。換種說(shuō)法，可通過(guò)抑制或激活某些組分從而干擾平衡，影響(例如破壞)有絲分裂。類似方法可以用于改變減數(shù)分裂。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于調(diào)節(jié)有絲分裂紡錘體的形成，因此在有絲分裂中引起細(xì)胞周期停滯延長(zhǎng)。文中所用術(shù)語(yǔ)″調(diào)節(jié)″是指改變有絲分裂紡錘體的形成，包括增加和減少紡錘體的形成。文中所用術(shù)語(yǔ)″有絲分裂紡錘體的形成″是指通過(guò)有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白將微管組織成兩極結(jié)構(gòu)。本文所用的″有絲分裂紡錘體功能障礙″是指有絲分裂停停滯且形成單極紡錘體。
本發(fā)明的化合物可用于與有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白結(jié)合和/或調(diào)節(jié)有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的bimC亞家族成員(描述于美國(guó)專利號(hào)6,284,480，通過(guò)引用結(jié)合到本文中)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是人KSP，雖然來(lái)自其他生物體的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的活性也可被本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)。在本文中，調(diào)節(jié)是指增加或減少紡錘體的兩極分離，引起畸形，即有絲分裂紡錘體兩極傾斜，或者引起有絲分裂紡錘體的形態(tài)破壞。對(duì)于這些目的而言，KSP定義內(nèi)也包括KSP的變異體和/或片段。另外，其他有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白也可被本發(fā)明化合物抑制。
本發(fā)明的化合物可用于治療由異常細(xì)胞生長(zhǎng)或細(xì)胞增殖引起的疾病和病癥。可以利用文中提供的方法和組合物治療的疾病包括，但不限于癌癥、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎性腸病、醫(yī)學(xué)手術(shù)(包括但不限于外科手術(shù)、血管成形術(shù)等)后引起的增生。在某些情況中應(yīng)理解，細(xì)胞可能不處于過(guò)度增殖或增殖不足(hypoproliferation)狀態(tài)(異常狀態(tài))，但仍然需要治療。例如，在傷口愈合過(guò)程中，細(xì)胞可能“正?！痹鲋?，但可能希望增殖作用增強(qiáng)。同樣地，在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中，細(xì)胞可能處于″正?！鍫顟B(tài)，但可以希望增殖性調(diào)節(jié)，通過(guò)直接提高農(nóng)作物的生長(zhǎng)，或者通過(guò)抑制對(duì)農(nóng)作物存在不利影響的植物或生物的生長(zhǎng)來(lái)增加作物的產(chǎn)量。所以，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括應(yīng)用于患有或即將患有上述任一疾病或病癥的細(xì)胞或個(gè)體。
本發(fā)明還提供了一種用于治療哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于治療過(guò)度增殖性疾病如癌癥，包括但不限于皮膚癌、腦癌、肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎癌(renal)、腎癌(kidney)、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌癥、心臟癌、肝癌、骨癌、腦膜癌、脊髓癌、血癌、皮膚癌、腎上腺癌或甲狀腺癌。
本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)調(diào)節(jié)bimC驅(qū)動(dòng)蛋白亞組的真菌成員的活性用作抗真菌藥，這點(diǎn)如美國(guó)專利號(hào)6,284,480所述。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度增殖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法涉及以下癌癥的治療如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌癥、心臟癌、肝癌、骨癌、腦膜癌、脊髓癌、血癌、皮膚癌、腎上腺癌或甲狀腺癌。
根據(jù)本發(fā)明的方法可用本發(fā)明化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物或溶劑化物治療的患者包括例如被診斷為以下疾病的患者肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門(mén)區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、睪丸癌、婦科腫瘤(例如子宮肌瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌(例如甲狀腺癌、甲狀旁腺或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童期實(shí)體瘤、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(例如腎細(xì)胞癌、腎盂癌)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤(例如原發(fā)性中樞神經(jīng)的淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤)。
術(shù)語(yǔ)″異常細(xì)胞生長(zhǎng)″和″過(guò)度增殖性疾病″在本申請(qǐng)中可互換使用，除非另有說(shuō)明，否則是指不受正常調(diào)節(jié)機(jī)制控制的細(xì)胞生長(zhǎng)(例如喪失了接觸抑制)。這包括但不限于下述異常生長(zhǎng)(1)由于突變型酪氨酸激酶的表達(dá)或受體酪氨酸激酶的過(guò)度表達(dá)而增殖的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中發(fā)生了異常酪氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性或惡性細(xì)胞；(3)由于受體酪氨酸激酶引起增生的任何腫瘤；(4)由于絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增生的任何腫瘤；和(5)其中發(fā)生了異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性或惡性細(xì)胞。
文中所用術(shù)語(yǔ)″治療″除非另有說(shuō)明，否則是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制疾病的發(fā)展，或預(yù)防這些術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的疾病或病癥，或一種或多種這些疾病或病癥的癥狀。除非另有說(shuō)明，否則文中所用術(shù)語(yǔ)″治療″是指作為前面所定義的″治療″的治療行為。″治療″意指至少減輕哺乳動(dòng)物(如人)的病癥，且包括但不限于調(diào)節(jié)和/或抑制病癥；和/或減輕病癥。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與其他藥物和療法聯(lián)合用于治療可受益于抑制有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的疾病。相應(yīng)地，本發(fā)明的另一方面提供了一種治療哺乳動(dòng)物所患過(guò)度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物或溶劑化物以及例如但不限于以下抗腫瘤藥 (i)在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其聯(lián)合藥物，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸劑，如氟嘧啶類如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲或歐洲專利申請(qǐng)第239362號(hào)中公開(kāi)的優(yōu)選的抗代謝物之一的如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、柔紅霉素、表阿霉素、去甲氧基柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素和光輝霉素)；抗有絲分裂藥(例如長(zhǎng)春生物堿類如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞賓和紫杉烷類如紫杉醇和紫杉特爾)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹(shù)堿)； (ii)細(xì)胞抑制劑如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他米特、尼魯米特、醋酸環(huán)丙孕酮和CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺))、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺； (iii)抑制癌細(xì)胞侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)； (iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，如生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑(例如表皮生長(zhǎng)因子家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生生長(zhǎng)因子家族抑制劑和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑； (v)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的抑制劑(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開(kāi)的化合物)和通過(guò)其他機(jī)理起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、MMP抑制劑、COX-2抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)； (vi)血管損害藥，如考布他汀A4和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO02/08213中公開(kāi)的化合物； (vii)反義DNA或RNA療法(例如針對(duì)以上所列靶的反義療法，如ISIS 2503和抗ras反義療法)； (viii)基因療法，包括例如GVAXTM、替代異?；?如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向酶前藥療法)方法，如使用胞嘧啶脫氨酶、胸腺激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，和增強(qiáng)患者對(duì)化學(xué)療法或放射療法的耐受性的方法，如多藥耐藥性基因治療； (ix)干擾素； (x)免疫療法，包括例如體外和體內(nèi)方法增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用被轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)突細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法；和 (xi)雜項(xiàng)藥物如嵌入抗生素、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素藥、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑和異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
本發(fā)明的該方面還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含文中定義的式I化合物和文中定義的用于聯(lián)合治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的其他抗腫瘤藥。此等聯(lián)合治療可通過(guò)同時(shí)、序貫或單獨(dú)給予治療劑量的各組分來(lái)獲得。此等組合物使用文中所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在允許劑量范圍內(nèi)的其他抗腫瘤藥。
本發(fā)明還涉及一種抑制哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物組合物，所述組合物包括一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥和一定量的化療藥，其中一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥和化療藥一起對(duì)抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)有效。許多化療藥為近來(lái)本領(lǐng)域所知。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化療藥選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、反義DNA或RNA、intercalating抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素藥、血管生成抑制劑、抗雄激素藥、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑和異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
本發(fā)明還涉及一種抑制哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)或治療過(guò)度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥并同時(shí)聯(lián)合放射治療，其中一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥聯(lián)合放射治療有效抑制哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)或治療過(guò)度增殖性疾病。給予放射治療的技術(shù)為本領(lǐng)域已知，并且這些技術(shù)可用于文中所述的聯(lián)合治療。如文中所述可確定在該聯(lián)合治療中給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了一種抑制細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞與有效量的式I化合物或其溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式I化合物的藥物組合物接觸。
認(rèn)為本發(fā)明化合物可使異常細(xì)胞對(duì)用于殺死和/或抑制這類細(xì)胞生長(zhǎng)的放射治療更敏感。因此，本發(fā)明還涉及一種敏化哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞從而用放射來(lái)治療的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥，其量為使異常細(xì)胞對(duì)放射治療敏化的有效量。該方法中式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥的量可以根據(jù)本文所述的用于確定該類化合物有效量的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)確定。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與用于治療受益于KSP驅(qū)動(dòng)蛋白抑制的疾病的其他藥物和療法聯(lián)合使用。例如可給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥和一種或多種其他抗腫瘤物質(zhì)，包括但不限于有絲分裂抑制劑如長(zhǎng)春堿；烷化劑如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝物如5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲；在歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?39362中公開(kāi)的優(yōu)選的抗代謝藥中的一種如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲?；?-L-谷氨酸(也稱為ZD 1694和ICI1694)；反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698和GEM231；生長(zhǎng)因子抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑如能抑制EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)響應(yīng)的物質(zhì)如EGRF抗體、EGF抗體和為EGFR抑制劑的分子如化合物ZD-1839(AstraZeneca)和BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)；VEGF抑制劑如SU-6668(Sugen，Inc.of South San Francisco，CA)或抗VEGF單克隆抗體(Genentech，Inc.of South San Francisco，CA)；細(xì)胞周期抑制劑；intercalating抗生素如阿霉素和博來(lái)霉素；酶(例如干擾素)；類維生素A受體調(diào)節(jié)劑如貝沙羅汀、ILX 23-7553和N-4-羧基苯基維胺酯；蛋白酶體抑制劑如乳胞素和bortezomib；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如托泊替康、rebutecan和表鬼臼毒素；抗激素藥如抗雌激素藥如NolvadexTM(tamoxifen)；抗雄激素藥如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)；具有細(xì)胞毒劑或者與癌細(xì)胞特異性單克隆抗體或靶細(xì)胞特異性單克隆抗體連接的放射性同位素的單克隆抗體靶向治療劑；HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰基(glutrayl)-CoA還原酶)抑制劑如辛伐他汀(ZOCOR)和阿伐他汀(LIPITOR)；異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡信號(hào)的蛋白激酶抑制劑(例如ART、ARM、Chk1和Chk2激酶、cdk和cdc激酶)如7-羥基星孢素、黃酮類抗腫瘤藥(flavopiridol)和CYC202(Cyclacel)；和涉及有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑，其中這些激酶包括但不限于Polo-樣激酶和aurora kinase。此等聯(lián)合治療可通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予各治療組分來(lái)獲得。
本發(fā)明化合物還可與有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑聯(lián)合使用。有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑并特別是人有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP的實(shí)例為在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/130,768、WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO03/049,678、WO 03/39460、WO 03/079,973、WO 03/088,903、WO03/094,839、WO 03/097,053、WO 03/099,211、WO 03/099,286、WO03/103,575、WO 03/105,855、WO 03/106,426、WO 04/032,840、WO04/034,879、WO 04/037,171、WO 04/039,774、WO 04/055,008、WO04/058,148、WO 04/058,700和WO 04/064,741中所述。
本發(fā)明化合物還可與不為抗腫瘤化合物的化合物聯(lián)合使用治療癌癥。例如本發(fā)明化合物可與一種或多種物質(zhì)包括但不限于PPAR-γ和PPAR-δ激動(dòng)劑(如匹格列酮(proglitazone)、羅格列酮)、基因治療藥和固有多藥耐藥抑制劑(例如p-糖蛋白抑制劑)聯(lián)合使用。
通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予各治療組分，本發(fā)明的化合物還可與止吐藥聯(lián)合使用來(lái)治療惡心或嘔吐。
通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予各治療組分，本發(fā)明的化合物還可與用于治療貧血的藥物(如紅細(xì)胞生成素)聯(lián)合給予。
通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予各治療組分，本發(fā)明的化合物還可與用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物聯(lián)合給予。這些中性粒細(xì)胞減少癥的治療藥為例如造血生長(zhǎng)因子，其調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞如人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的產(chǎn)生和功能。G-CSF的實(shí)例為非格司亭。
通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予各治療組分，本發(fā)明的化合物還可與免疫增強(qiáng)藥(如左旋咪唑、異丙肌苷和Zadaxin)聯(lián)合給予。
雖然式I化合物主要用途為溫血?jiǎng)游?包括人)的治療藥，其還可用于任何需要抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白作用的場(chǎng)合。因此，其也用作開(kāi)發(fā)新生物學(xué)試驗(yàn)和尋找新的藥物的藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥，并且提供了一種使用所述藥物組合物抑制哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物足夠抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥，單獨(dú)使用或與一定量的一種或多種選自抗血管生成劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和抗增殖劑聯(lián)合使用。
例如血管生成抑制劑，如MMP-2(基質(zhì)-金屬蛋白酶2)抑制劑，MMP-9(基質(zhì)-金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環(huán)氧合酶II)抑制劑可與本發(fā)明化合物或藥物組合物聯(lián)合使用。有用的COX-II抑制劑的實(shí)例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)和羅非考昔(rofecoxib)。有用的基質(zhì)-金屬蛋白酶抑制劑的實(shí)例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/33172、WO96/27583、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、WO 90/05719、WO 99/52910、WO99/52889、WO 99/29667、U.S.專利5,863,949和U.S.專利5,861,510中所述。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑幾乎沒(méi)有或沒(méi)有抑制MMP-1活性。相對(duì)于其他基質(zhì)-金屬蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)，更優(yōu)選為選擇性抑制MMP-2和/或MMP-9的物質(zhì)。此等聯(lián)合治療可通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予各治療組分來(lái)獲得。這些聯(lián)用的產(chǎn)物使用文中所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在允許劑量范圍內(nèi)的其他藥學(xué)活性劑。
應(yīng)理解的是雖然具體的劑量水平和給予任何具體受試者的頻率可不同并將取決于不同的因素包括式I的具體化合物的活性；受試者的種類、年齡、體重、健康程度、性別和食譜；給藥的方式和時(shí)間；排泄速率；藥物聯(lián)用和具體病癥的嚴(yán)重程度，但可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)來(lái)確定。
本發(fā)明還提供了式I化合物在治療中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面為式I化合物在制備用作驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑的藥物中的用途。
為了將式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥用于治療(包括預(yù)防性治療)哺乳動(dòng)物包括人，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐將其制備成藥物組合物。本發(fā)明的該方面提供了一種藥物組合物，所述組合物包括文中定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)將治療或預(yù)防有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥(單獨(dú)或與文中公開(kāi)的其他治療藥一起)與藥學(xué)上可接受的載體均質(zhì)混合以制備劑型。載體可取各種形式，這取決于給藥所需的劑型(例如口服或胃腸外給藥)。合適載體的實(shí)例包括任何或所有溶劑、分散介質(zhì)、輔料、包衣料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑、甜味劑、穩(wěn)定劑(延長(zhǎng)保存時(shí)間)、乳化劑、粘合劑、增稠劑、鹽、防腐劑、溶劑、分散介質(zhì)、包衣料、矯味劑和制備特定治療組合物可能需要的各種各樣的材料如緩沖劑和吸收劑。這些介質(zhì)和藥用活性物質(zhì)的應(yīng)用為本領(lǐng)域所熟知。除任何與式I化合物不配伍的常規(guī)介質(zhì)或試劑外，均考慮將其用在治療組合物和制劑中。還可在文中所述的組合物和制劑中摻入補(bǔ)充的活性成分。
本發(fā)明的組合物可為適合口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、水性或油性混懸液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、用于局部使用的形式(例如乳膏、軟膏、凝膠劑、或水性或油性的溶液劑或混懸劑)、用于吸入給藥的形式(例如細(xì)小粉末或液體氣霧劑)、吹入給予(例如細(xì)小粉末)或用于胃腸外給藥的形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水性或油性溶液或直腸給藥的栓劑)。
用于片劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，制粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合劑如淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑如間羥基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧劑如抗壞血酸。片劑可不包衣或采用本領(lǐng)域所熟知的常規(guī)包衣劑和方法包衣，從而在任一種情況中改善其崩解和隨后活性成分在胃腸道的吸收，或來(lái)提高其穩(wěn)定性和/或改善外觀。
口服用的組合物可以硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或以軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油如花生油、液體石臘或橄欖油混合。例如口服用的組合物還可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
水性混懸劑通常含細(xì)粉形式的活性成分與一種或多種下述物質(zhì)懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷和長(zhǎng)鏈脂肪醇縮合產(chǎn)物例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混懸劑可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石臘)中制備。該油性混懸劑還可包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。可加入以上列出的甜味劑和矯味劑來(lái)制備可口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧劑如抗壞血酸來(lái)保存。
適于通過(guò)加入水來(lái)制備水性混懸劑的可分散粉劑和顆粒劑通常含活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑如上所述。還可存在其他賦形劑如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)，或礦物油(例如液體石蠟)或其混和物。合適的乳化劑可以是例如天然樹(shù)膠(例如阿拉伯膠或黃芪膠)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)和該偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液還可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖。此類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
藥物組合物還可為無(wú)菌可注射水性混懸劑或油性混懸劑，其可根據(jù)已知的方法使用一種或多種適當(dāng)?shù)纳鲜龇稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑配制。對(duì)于非胃腸道劑型，載體通常包括無(wú)菌水、氯化鈉水溶液、1，3-丁二醇或任何其他合適的非毒性非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑?？砂ㄆ渌M分包括助分散組分。當(dāng)然，如果需使用無(wú)菌水并保持無(wú)菌，組合物和載體也必須無(wú)菌。可注射混懸劑還可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等制備。
可通過(guò)混合活性成分和合適的非刺激性賦形劑來(lái)制備栓劑，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度下為液體并在直腸中融化釋放藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用藥制劑(如乳膏、軟膏、凝膠劑和水或油性溶劑或混懸劑)通常可使用本領(lǐng)域所熟知的常規(guī)方法，將活性組分與常規(guī)的局部可接受的載體或稀釋劑配制在一起而制備。
吹入給藥用組合物可為平均粒徑為例如30μm或小得多的細(xì)小粉末的形式，粉劑本身或者僅含活性成分，或者含用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體(如乳糖)稀釋的活性成分。隨后將該吹入用粉劑常規(guī)裝有含例如1-50mg活性成分的膠囊內(nèi)，以供渦輪式吸入裝置使用，如用于吹入已知藥物色甘酸鈉。
吸入給藥用組合物可采用常規(guī)加壓氣霧劑形式，其構(gòu)造使得活性成分要么以含細(xì)微分散固體的氣霧劑，要么以液滴形式分配?？墒褂贸Ｒ?guī)的氣霧劑推進(jìn)劑如揮發(fā)性氟代烴或烴，方便地構(gòu)造氣霧劑裝置以分配定量的活性成分。
透皮給藥用組合物可為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的透皮貼劑。
制劑的其他信息參見(jiàn)Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第25.2章，第5卷。
與一種或多種賦形劑混合用來(lái)制備單一劑型的本發(fā)明化合物的量必須取決于以下因素而變化被治療的受試者、疾病或病癥的嚴(yán)重程度、給藥速率、給予的化合物和處方醫(yī)師的考慮。但是，有效劑量為每公斤體重每天約0.001至約100mg，優(yōu)選每公斤體重每天約0.5至約35mg，單次或分多個(gè)劑量給予。對(duì)于70kg的人而言，有效量將為約0.0035至2.5g/天，優(yōu)選約0.05至約2.5g/天。在某些情況中，低于上述范圍的低限的劑量水平也是足夠的，雖然在其他一些情況中仍可使用更大的劑量而不引起任何有害的副作用，前提條件是首先將這些更大劑量分為一天給予的多個(gè)小劑量。對(duì)于給藥途徑和給藥方案的其他信息參見(jiàn)Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第25.3章，第5卷。
用于治療或預(yù)防目的的式I化合物劑量的大小，按照眾所周知的醫(yī)學(xué)原理，自然地視所述病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或病人的年齡和性別以及給藥途徑而變化。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含用于治療上述疾病的物質(zhì)的制品或″藥盒(kit)″。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥盒包括含式I組合物和其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽的容器。所述藥盒還可包括在容器上或附加的標(biāo)簽或包裝插入物。合適的容器包括例如瓶、管形瓶、注射器、泡罩包裝等。該容器可由不同的材料如玻璃或塑料制成。該容器裝有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽，或有效治療疾病且具有無(wú)菌進(jìn)入端口(例如容器可為靜脈注射用溶液袋或具有可被皮下注射針頭刺穿的塞頭的瓶)的制劑。標(biāo)簽和包裝插入物(package insert)表明該組合物用于治療所選疾病如癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)簽或包裝插入物表明包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽的組合物可用于治療由異常細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生的疾病。標(biāo)簽或包裝插入物還可表明所述組合物可用于治療其他疾病。或者制品可包括第二容器，該第二容器包含藥學(xué)上可接受的緩沖劑如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽水、Ringer′s溶液和葡萄糖溶液，或者除標(biāo)簽和包裝插入物為還包含所述第二容器。其可進(jìn)一步包括出自商業(yè)和使用者出發(fā)點(diǎn)所需的其他材料，包括其他的緩沖劑、稀釋劑、過(guò)濾器、注射針頭和注射器。
所述藥盒還可包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽和第二種藥物制劑(如存在)的給藥指導(dǎo)。例如如果所述藥盒包括第一種含式I化合物或其藥學(xué)可接受的溶劑化物或其鹽的組合物和第二種藥物制劑，則所述藥盒還可包括同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予需要此等治療的患者第一和第二種藥物組合物的使用說(shuō)明書(shū)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥盒適合遞送式I化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽的固體口服形式如片劑或膠囊。這些藥盒優(yōu)選包括多個(gè)單位劑量。這些藥盒可包括指導(dǎo)按擬定順序使用的劑量的卡片。這些藥盒的實(shí)例為″泡罩包裝″。泡罩包裝為包裝工業(yè)所熟知且廣泛用于包裝藥物單位劑量形式。如需要，可提供記憶輔助器例如以數(shù)字、字母或其他符號(hào)或日歷插片的形式，來(lái)標(biāo)明可給藥的治療方案中的給藥日期。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，制品可包括(a)裝有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽的第一種容器；和任選的(b)裝有第二種藥物制劑的第二種容器，其中所述第二種藥物制劑包括具有抗過(guò)度增殖活性的第二種化合物?；蛘呋蛟僬撸破愤€可包括含藥學(xué)上可接受的緩沖劑如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽水、Ringer′s溶液和葡萄糖溶液的第三種容器。還可進(jìn)一步包括出自商業(yè)和使用者出發(fā)點(diǎn)所需的其他材料，包括其他緩沖劑、稀釋劑、過(guò)濾器、注射針頭和注射器。
在某些其他實(shí)施方案中，其中所述藥盒包括式I化合物和第二種治療藥的組合物，該藥盒包括裝有分裝組合物的容器如分裝瓶或分裝鋁箔包裝；但是分開(kāi)的組合物還可裝在單獨(dú)、未分裝的容器中。通常所述藥盒包括單獨(dú)組分的給藥指導(dǎo)。當(dāng)分開(kāi)的各組分優(yōu)選以不同的劑型(例如口服和胃腸外)以不同的給藥間隔給予時(shí)，或當(dāng)遵醫(yī)囑滴注各組分時(shí)，所述藥盒形式尤為有利。
因此本發(fā)明還提供了用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病的藥盒，其中所述藥盒包含a)第一種含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物；和b)使用說(shuō)明書(shū)。
在某些實(shí)施方案中，所述藥盒還包含(c)第二種藥物組合物，其中所述第二種藥物組合物包括具有抗過(guò)度增殖活性的第二種藥物。在某些包含第二種藥物組合物的實(shí)施方案中，所述藥盒還包含同時(shí)、序貫或分開(kāi)給予需要此等治療患者所述第一種和第二種藥物組合物的說(shuō)明書(shū)。在某些實(shí)施方案中，所述第一和第二種藥物組合物裝在獨(dú)立的容器中。在其他實(shí)施方案中，所述第一和第二種藥物組合物裝在同一容器中。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病如過(guò)度增殖性疾病或增殖不足疾病的藥盒。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病(如癌癥、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎性腸病或藥物治療后誘發(fā)的增殖)的藥盒。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療哺乳動(dòng)物真菌或其他真核生物感染的藥盒。
包括在本發(fā)明中的本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于實(shí)施例的化合物及其鹽、溶劑化物、代謝物或前藥。下示的實(shí)施例旨在闡述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但不旨在以任何方式限制說(shuō)明書(shū)或權(quán)利要求的范圍。
實(shí)施例 提出以下實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是這些實(shí)施例不限制本發(fā)明而僅旨在表明實(shí)施本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到所述化學(xué)反應(yīng)可容易地用于制備本發(fā)明的許多其他KSP抑制劑，并且認(rèn)為制備本發(fā)明化合物的替代方法在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，本發(fā)明非示例性的化合物的合成可通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的改變成功地完成，例如通過(guò)恰當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)使用本領(lǐng)域已知不同于所述試劑的其他合適的試劑，和/或?qū)Ψ磻?yīng)條件作常規(guī)的改變。或者，文中公開(kāi)或本領(lǐng)域已知的其他反應(yīng)將被認(rèn)為具有制備本發(fā)明其他化合物的適用性。
在下述實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，否則所有溫度為攝氏度。試劑購(gòu)自供應(yīng)商如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且除非另有說(shuō)明，否則無(wú)需純化便可直接使用。在Sure密封瓶中的四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、二烷和1，2-二氯乙烷(DCE)購(gòu)自Aldrich并直接使用。
以下闡述的反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o(wú)水溶劑中用干燥管(除非另有說(shuō)明)進(jìn)行，且反應(yīng)燒瓶通常裝有橡膠隔片便于注射器引入反應(yīng)物和試劑。將玻璃器皿烘干和/或加熱干燥。
使用帶有硅膠柱的Biotage system(生產(chǎn)商Dyax Corporation)或silica SepPak cartridge(Waters)上進(jìn)行柱色譜純化。
1H-NMR譜在以400MHz操作的Varian儀器上記錄。以CDCl3溶液得到1H-NMR譜(以ppm記錄)，使用氯仿作為參考標(biāo)準(zhǔn)(7.25ppm)。如需要可使用其他NMR溶劑。當(dāng)記錄峰的多重性時(shí)，使用以下縮寫(xiě)s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。如果給出偶合常數(shù)，則單位為赫茲(Hz)。
實(shí)施例1
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 將2，4-二氟苯基硫代甲酰肼(benzothiohydrazide)(1.57g，8.32mmol)和4-氧代-4-苯基丁基氨基二甲酸二叔丁酯(3.32g，9.15mmol)在EtOH/DCM(20mL/20mL)中的混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。將該混合物減壓濃縮，隨后殘余物經(jīng)色譜純化(20∶1己烷/EtOAc)得到產(chǎn)物(3.12g，70％)。
步驟B3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-咪唑-1-羰基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 將3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.49g，0.92mmol)和羰基二咪唑(0.179g，1.11mmol)在THF(9mL)中的混合物加熱至70℃保持16小時(shí)。加入超過(guò)2當(dāng)量的CDI，隨后將該混合物加熱至75℃保持1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在二氯甲烷(25mL)和0.2M HCl(35mL)間分配。水層用二氯甲烷(25mL)萃取，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮，得到褐色油狀的粗品(0.58g，100％)。
步驟C3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-咪唑-1-羰基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.289g，0.461mmol)在乙腈(3mL)的溶液中加入碘甲烷(0.288mL，4.61mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，另加入5當(dāng)量的MeI，隨后再攪拌20小時(shí)、24小時(shí)和28小時(shí)(在各時(shí)間點(diǎn)加入5當(dāng)量的MeI)。將該混合物減壓濃縮，隨后將殘余物溶解在二氯甲烷(5mL)中。往該溶液中加入2，2-二甲氧基乙胺(0.121mL，1.11mmol)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，加入水(30mL)，隨后用二氯甲烷(2×25mL)萃取該混合物。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮，得到褐色油狀的產(chǎn)物(0.270g，88％)。
步驟D3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2-氧代乙基)氨基甲?；?-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.258g，0.388mmol)在THF/水(10mL，5∶1)中的溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(0.060g，0.345mmol)。在70℃下加熱16小時(shí)后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋該混合物，隨后用飽和的NaHCO3(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮，得到褐色膜狀的粗品(188mg)。
步驟E3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往冷卻為0℃的3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2-氧代乙基)氨基甲?；?-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.188g，0.363mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.475g，1.81mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(1.63mL，7.25mmol)，隨后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(0.590g，1.81mmol)。于0℃下攪拌45分鐘后，加入DBU(1.63mL，10.9mmol)在乙腈(15mL)中的溶液。將該混合物緩慢升至室溫。在攪拌36小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，隨后用0.2M HCl(30mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(30mL)萃取，隨后合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(在己烷中的20％乙酸乙酯)，得到Boc-保護(hù)的產(chǎn)物。往該溶解在二氯甲烷(0.5mL)中的產(chǎn)物中加入TFA(50μL)。于0℃下攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合物減壓濃縮，得到淺黃色膜狀的二-TFA鹽的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z401(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(br，2H)，7.69(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.22(m，1H)，7.07(m，2H)，6.89(m，1H)，3.05(m，2H)，2.64(m，1H)，2.24(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83(m，1H). 實(shí)施例2
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(噻唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A3-(3-硫代氨基甲?；?carbamothioyl)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 將3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.029g，0.054mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.019g，0.11mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加熱至95℃保持17小時(shí)，得到含所需3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-咪唑-1-硫代氨基甲?；?-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯的粗制混合物。往該混合物中加入氨(0.1mL 0.5M在二烷中的溶液)。在加熱至40℃保持13小時(shí)后，加入濃縮的氫氧化銨水溶液(5滴)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，該混合物用乙酸乙酯(70mL)稀釋，隨后用鹽水(30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(在己烷中的15％乙酸乙酯)，得到褐色膜狀的產(chǎn)物(5.8mg)。
步驟B3-(5-(2，5-二氟苯基-2-苯基-3-(噻唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往3-(3-硫代氨基甲酰基-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.006g，0.010mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入2-氯乙醛(50％水溶液，0.015mL，0.12mmol)。在加熱至80℃保持16小時(shí)后，另加入15μL2-氯乙醛溶液，隨后加入DIEA(0.041mL，0.23mmol)。在加熱至90℃保持7小時(shí)，將該混合物在乙酸乙酯(25mL)和飽和的NaHCO3(30mL)間分配。水層用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(在己烷中的10％乙酸乙酯)，得到2.5mg黃色膜狀的單Boc保護(hù)的產(chǎn)物。往該溶解在二氯甲烷(0.5mL)中并冷卻至0℃的產(chǎn)物中加入TFA(50μL)。于0℃下攪拌2小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮，得到淺黃色膜狀的TFA鹽產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 417(M+1)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(br，1H)，7.59(m，1H)，7.38(d，2H，J＝7Hz)，7.31(m，3H)，7.06(m，4H)，6.65(d，1H，J＝4Hz)，3.36(m，1H)，3.00(m，2H)，2.60(m，1H)，2.21(m，1H)，1.83(m，1H). 使用合適的2-鹵代酮類似地制備以下化合物 實(shí)施例2A
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 431(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(br，3H)，7.67(m，2H)，7.41(m，3H)，7.07(m，2H)，6.19(m，1H)，3.71(s，3H)，3.42(m，1H)，3.10(m，1H)，2.68(m，1H)，2.32(m，2H)，1.32(m，1H). 實(shí)施例2B
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-乙基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 445(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(br，3H)，7.71(m，2H)，7.43(m，3H)，7.09(m，2H)，6.20(m，1H)，3.71(m，2H)，3.40(m，1H)，3.09(m，1H)，2.72(m，3H)，2.10(m，1H)，1.11(m，3H). 實(shí)施例3
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(3-氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-3，4-二氫吡咯-2-酮 往5-乙氧基-3，4-二氫吡咯-2-酮(0.16g，1.3mmol)在IPA/THF(2mL/2mL)中的溶液中加入3-(5-(3-氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.052g，0.13mmol)和乙酸(0.1mL)。在密封管中加熱至90℃并保持5小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(1∶6至1∶4的乙酸乙酯/己烷)，得到Boc保護(hù)的產(chǎn)物(0.026g，42％)。往該溶解在二氯甲烷(1mL)中的產(chǎn)物中加入TFA(1mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合物在高真空下濃縮16小時(shí)，得到最終產(chǎn)物二-TFA鹽。MS ESI(+)m/z 391(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(br，2H)，7.44(m，5H)，7.34(m，3H)，7.22(m，1H)，3.57(m，1H)，3.29(m，1H)，3.20(m，2H)，3.05(m，1H)，2.57(m，1H)，2.46(m，2H)，2.13(m，1H)，1.78(m，1H). 實(shí)施例4
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二氫噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.182g，0.34mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.091g，0.51mmol)。在加熱至70℃保持2小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，加入2-溴乙胺氫溴酸鹽(0.69g，3.4mmol)，隨后加入乙酸(0.061g，1.0mmol)。在加熱至88℃保持8小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫并經(jīng)色譜純化(1∶20至1∶10的乙酸乙酯/己烷)，得到Boc保護(hù)的產(chǎn)物(21mg，10％)。往該產(chǎn)物中加入甲酸(1mL)。將該混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，隨后減壓濃縮，得到為甲酸鹽的最終產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 419(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(br，1H)，7.54(m1H)，7.35(m，4H)，7.27(m，2H)，7.03(m，2H)，4.08(m，1H)，3.89(m，1H)，3.22(m，3H)，2.94(m，2H)，2.47(m，1H)，2.14(m，1H)，1.80(m，1H). 實(shí)施例5
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.335g，0.628mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.122g，0.753mmol)。在加熱至70℃保持2小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，隨后減壓濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，用水(2×3mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后減壓濃縮。將該殘余物溶解在乙腈(2mL)中并用碘甲烷(0.446g，3.14mmol)處理24小時(shí)。隨后將該混合物減壓濃縮得到粗品。
步驟BN′-乙酰基-2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼(carbohydrazide) 往碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-二叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮(0.211g，0.274mmol)和三乙胺(0.069g，0.0685mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入乙酰肼(0.041g，0.548mmol)。在攪拌30分鐘后，將該混合物在二氯甲烷(10mL)和飽和的NaHCO3(5mL)間分配。水層用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(10∶1至4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到最終產(chǎn)物(0.123g，71％)。
步驟C3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往N′-乙?；?2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼(0.052g，0.082mmol)和DIEA(0.11g，0.82mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入POCl3(0.063g，0.41mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合物在二氯甲烷(10mL)和飽和的NaHCO3(5mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(20∶1至10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保護(hù)的產(chǎn)物(0.033g，65％)。往該產(chǎn)物中加入甲酸(1mL)。在室溫下攪拌45分鐘后，將該混合物減壓濃縮得到甲酸鹽形式的最終產(chǎn)物。MSESI(+)m/z 416(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.88(br，2H)，7.64(m，1H)，7.47(d，2H，J＝8Hz)，7.31(m，3H)，7.11(m，2H)，3.27(m，1H)，3.02(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.15(m，1H)，1.74(m，1H). 類似地使用合適的酰肼制備以下化合物 實(shí)施例5A
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 430(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(br，1H)，7.65(m，1H)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.45(br，1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，2H)，3.29(m，1H)，3.01(m，2H)，2.73(q，2H，J＝7Hz)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.76(m，1H)，1.27(t，3H，J＝7Hz)， 實(shí)施例5B
2-(5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-二唑-2-基)乙酸乙酯 MS ESI(+)m/z 488(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.38(s，1H)，7.66(m，1H)，7.50(d，2H)，7.31(m，3H)，7.09(m，2H)，6.87(br，2H)，4.18(q， 2H)，3.82(d，2H)，3.26(m，1H)，2.99(m，2H)，2.58(m，1H)，2.15(m，1H)，1.73(m，1H)，1.25(t，3H). 實(shí)施例6
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)基)-N-乙基-1，3，4-二唑-2-胺 步驟A1-(2-(3-二叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-羰基)-4-乙基氨基硫脲 在氮?dú)鈿夥障?，往攪拌的碘?-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-3-甲基咪唑-1-羰基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.396g，0.591mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.206mL，1.48mmol)，隨后加入4-乙基氨基硫脲(0.141g，1.18mmol)。在攪拌30分鐘后，該混合物用二氯甲烷和飽和的NaHCO3稀釋。水層用二氯甲烷萃取，隨后合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到白色泡沫狀的產(chǎn)物(0.167g，49％)。
步驟B5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N-乙基-1，3，4-二唑-2-胺 在氮?dú)鈿夥障?，?-(2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-羰基)-4-乙基氨基硫脲(0.033g，0.057mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.0199mL，0.143mmol)，隨后加入EDCI(0.022g，0.114mmol)。在將混合物加熱至50℃保持16小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和的NH4Cl(2x)、飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。該溶液經(jīng)Na2SO4干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(1∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到黃色固體狀的Boc保護(hù)的產(chǎn)物(0.021g，68％)。往該產(chǎn)物中加入甲酸(0.5mL)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將該混合物減壓濃縮，與戊烷一起超聲處理，隨后真空干燥，得到甲酸鹽形式的最終產(chǎn)物(0.017g，90％)。MS APCI(+)m/z 445(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(br，2H)，7.58(m，1H)，7.48(d，2H)，7.28(m，3H)，7.06(m，2H)，6.009(br，1H)，3.18(m，3H)，3.01(m，1H)，2.91(m，1H)，2.43(m，1H)，2.12(m，1H)，1.81(m，1H)，1.11(t，3H). 實(shí)施例7
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-二唑 步驟A2-(甲氧基甲氧基)-1-苯乙酮 往冷卻至0℃的2-羥基-1-苯乙酮(1.0g，7.3mmol)在無(wú)水DMF(50mL)中的溶液中加入氫化鋰(74mg，95％，8.8mmol)。將褐色混合物攪拌30分鐘后，經(jīng)注射緩慢加入MOM-Cl(0.73mL，9.5mmol)。將該混合物緩慢升至室溫并攪拌16小時(shí)。該混合物用NH4Cl(100mL)處理，隨后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(6×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后減壓濃縮。褐色的殘余物經(jīng)色譜純化(9∶1至4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到無(wú)色油狀物的產(chǎn)物(0.60g，45％)。
步驟B5-(2，5-二氟苯基)-2((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑 往2-(甲氧基甲氧基)-1-苯乙酮(600mg，3.33mmol)在乙醇/二氯甲烷(12mL，3∶1)中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(627mg，3.33mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮，經(jīng)色譜純化(9∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到黃色油狀的產(chǎn)物(734mg，63％)。
步驟C碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮 往5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑(0.234g，0.668mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.162g，1.00mmol)。在加熱至70℃保持2小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，減壓濃縮并將其溶解在二氯甲烷(5mL)中。該溶液用水(2×3mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮并溶解在乙腈(2mL)中。加入碘甲烷(0.474g，3.34mmol)，隨后將該混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。將該混合物減壓濃縮得到粗品。
步驟DN′-乙?；?5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼 往碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮(0.392g，0.668mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入乙酰肼(0.099g，1.34mmol)。在攪拌1小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮，隨后經(jīng)色譜純化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物(0.221g，73％)。
步驟E2-(5-(2，5-二氟苯基)2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-二唑 往N′-乙?；?5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼(0.221g，0.491mmol)和DIEA(0.634g，4.91mmol)在二氯乙烷(10mL)中的混合物中加入POCl3(0.376g，2.45mmol)。在攪拌30分鐘后，將該混合物在二氯甲烷(10mL)和飽和NaHCO3(5mL)間分配。有機(jī)層用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后經(jīng)色譜純化(20∶1至10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到最終產(chǎn)物(0.080g，38％)。MS ESI(+)m/z 433(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68(m，1H)，7.54(d，2H，J＝7Hz)，7.35(m，3H)，7.10(m，2H)，4.90(d，1H，J＝11Hz)，4.74(m，2H)，4.52(d，1H，J＝11Hz)，3.37(s，3H)，2.44(s，3H). 實(shí)施例8
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)-丙-1-胺 步驟A2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(carbothiohydrazide) 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.123g，0.284mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.061g，0.340mmol)。在加熱至70℃保持2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后用肼(0.027g，0.851mmol)處理。在攪拌1小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮，隨后經(jīng)色譜純化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物(0.036g，25％)。
步驟B3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)-丙-1-胺 往2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.018g，0.035mmol)在三甲氧基甲烷(1mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.6mg，0.0035mmol)。在加熱至60℃保持1小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，隨后經(jīng)色譜純化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保護(hù)的產(chǎn)物(5mg，27％)。往該產(chǎn)物中加入甲酸(1mL)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到甲酸鹽形式的最終產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 418(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(s，1H)，8.30(s，1H)，7.56(m，1H)，7.45(d，2H)，7.41(br，1H)，7.31(m，2H)，7.24(m，1H)，7.10(m，2H)，3.52(m，1H)，2.94(m，2H)，2.52(m，1H)，2.13(m，1H)，1.67(m，1H). 實(shí)施例9
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟AN ′-乙?；?2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼 往2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.016g，0.032mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.032g，0.32mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，隨后經(jīng)色譜純化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物。
步驟B3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往N′-乙?；?2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.008g，0.015mmol)在二氯乙烷(1mL)的溶液中加入POCl3(0.011g，0.073mmol)和DIEA(0.019g，0.15mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合物在飽和的NaHCO3(2mL)和二氯甲烷(5mL)間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮，隨后經(jīng)色譜純化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保護(hù)的產(chǎn)物(2mg，26％)。往該產(chǎn)物中加入甲酸(1mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到甲酸鹽形式的最終產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 432(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(br，2H)，7.53(m，1H)，7.44(d，2H)，7.32(m，3H)，7.11(m，2H)，3.53(m，1H)，3.03(m，1H)，2.97(m，1H)，2.52(s，3H)，2.45(m，1H)，2.19(m，1H)，1.75(m，1H). 實(shí)施例10
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((1-乙酰氧基亞氨基)乙基)氨基甲?；?-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 往溶解在二氯甲烷(2mL)中的碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-二叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮(0.101 g，0.1 31mmol)中加入N′-羥基乙脒(0.009g，0.131mmol)，隨后加入三乙胺(0.016g，0.157mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，該混合物經(jīng)色譜純化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到肟產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(1mL)中并用乙酸酐(0.080g，0.787mmol)處理。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮得到粗品。
步驟B3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 在密封管中將在吡啶(1mL)中的3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((1-(乙酰氧基亞氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯加熱至80℃保持12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(10mL)和HCl(5mL 1M溶液)稀釋。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，隨后經(jīng)色譜純化(20∶1至10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保護(hù)的產(chǎn)物(2mg，27％)。往該產(chǎn)物中加入甲酸(1mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到甲酸鹽形式的最終產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 416(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.19(br，1H)，7.71(m，1H)，7.43(d，2H)，7.33(m，3H)，7.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.03(m，2H)，2.64(m，1H)，2.21(m，1H)，2.17(s，3H)，1.73(m，1H). 實(shí)施例11
3-(5-(2，5-二氟苯基-2-苯基-3-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A3-(3-(苯甲?；虼被柞；?-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，3.69mmol)在THF(37mL)中的溶液中加入苯甲?；惲蚯杷狨?0.595mL，4.43mmol)。在回流下加熱5小時(shí)，隨后加熱至60℃保持16小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(在己烷中的30％乙酸乙酯)，得到橙黃色泡沫狀的產(chǎn)物(1.84g，84％)。
步驟BN-苯甲?；?2-(3-(叔丁氧基羰基)丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亞氨-S-酸甲酯(carbthioimidate) 往冷卻(0℃)的3-(3-(苯甲?；虼被柞；?-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.022g，0.037mmol)在THF(0.4mL)中的溶液中加入碳酸鈉(0.022g，0.208mmol)，隨后加入碘甲烷(0.006mL，0.096mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，往該混合物中加入更多的碘甲烷(25μL，11當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，該混合物用飽和的NaHCO3稀釋，隨后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮，得到褐色膜狀的粗品。
步驟C3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往冷卻至0℃的N-苯甲?；?2-(3-(叔丁氧基羰基)丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亞氨酸-S-酸甲酯(0.011g，0.018mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液中加入肼(0.007mL，0.223mmol)。移去冰浴，隨后在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。在將該混合物減壓濃縮后，殘余物經(jīng)色譜純化(在己烷中的20％乙酸乙酯)，得到Boc保護(hù)的產(chǎn)物(0.010g，98％)。往該產(chǎn)物中加入HCl(0.5mL 4.0M的溶液，2.0mmol)。在0℃下攪拌2 小時(shí)并在室溫下攪拌1 小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙醚洗滌，過(guò)濾并干燥，得到二鹽酸鹽形式的最終產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 477(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95(m，3H)，7.52(m，5H)，7.34(m，3H)，7.14(m，2H)，3.45(m，1H)，3.14(m，1H)，3.05(m，1H)，2.64(m，1H)，2.30(m，1H)，1.92(m，1H). 采用上述方法使用適當(dāng)?shù)脑现苽鋵?shí)施例12-15的化合物。
實(shí)施例12
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1-甲基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 491(M+1)； 1H NMR(400MHz，19∶1CDCl3CD3OD)δ 7.93(m，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.68-7.56(m，5H)，7.42(t，2H，J＝7Hz)，7.35(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，3.43(m，1H)，3.37(s，3H)，3.21-3.04(m，2H)，2.57(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(m，1H). 實(shí)施例13
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 485(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(m，1H)，7.54(m，2H)，7.42(m，2H)，7.33(m，3H)，3.49(m，1H)，3.09(m，2H)，2.79(m，4H)，2.27(m，1H)，1.74(m，1H). 實(shí)施例14
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 522(M-17[NH3])； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，3H)，7.68(m，2H)，7.54(m，1H)，7.1 6(m，2H)，7.08(t，2H，J＝8.2Hz)，3.70(m，1H)，3.25(s，1H)，3.04(s，1H)，2.93(2，3H)，2.43(t，1H，J＝11.7Hz)，2.22(s，1H)，2.02(s，1H)， 實(shí)施例15
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 522(M-17[NH3])； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(m，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，4H)，7.08(m，1H)，3.43(m，1H)，3.08(m，2H)，2.69(m，1H)，2.59(s，3H)，2.32(m，1H)，1.76(m，1H). 實(shí)施例16
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A制備N-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲?；?carbonothioyl))苯甲酰胺 往2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑(1.00g，2.79mmol)在20mL無(wú)水THF中的溶液中加入苯甲?；惲蚯杷狨?0.45mL，3.34mmol)。將該反應(yīng)混合物于回流下攪拌過(guò)夜，隨后冷卻并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(5-35％乙酸乙酯/己烷)得到黃色膠狀的所需產(chǎn)物(1.45g，54％)。
步驟B制備2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(carbothioamide) 往N-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲酰基)苯甲酰胺(0.737g，1.41mmol)在20mL無(wú)水THF中的溶液中加入肼(0.088mL，2.82mmol)。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到淺黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.504g，85％)。
步驟C制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 往2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.300g，0.717mmol)在10mL乙醇中的溶液中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.239g，0.860mmol)，隨后加入DIEA(0.25mL，1.43mmol)。將該混合物在回流下攪拌過(guò)夜，隨后用3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)處理并在回流下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將冷卻的混合物在飽和的NaHCO3溶液(30mL)和EtOAc(30mL)間分配，隨后水層用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到亮黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.313g，73％)。
步驟D制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶 在0℃下，往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.313g，0.524mmol)在10.0mL DCM中的溶液中加入TFA(1mL)。將該混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，隨后于室溫下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)濃縮至干燥，隨后在EtOAc(30mL)和飽和的NaHCO3溶液(30mL)間分配。水層用EtOAc(2×20mL)萃取，隨后合并有機(jī)相，用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮，得到黃色膠狀的所需產(chǎn)物(0.251g，96％)。
步驟E制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶 往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，0.100mmol)在1mLDCE中的溶液中加入甲醛(0.033g，37％重量在水中，0.401mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.023g，0.110mmol)。將得到的懸浮液于室溫下劇烈攪拌過(guò)夜，隨后用飽和的Na2CO3溶液(10mL)處理并攪拌10分鐘。該混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，隨后合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(0-3％MeOH/DCM)，得到黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.046g，89％)。
步驟F制備3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(0.046g，0.090mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入1N HCl/MeOH(0.27mL，0.27mmol)，隨后加入10％Pd/C(10mg)。將該混合物在氣囊壓力下氫化1小時(shí)，經(jīng)GF紙過(guò)濾，隨后將濾液真空濃縮。殘余物與乙醚研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥，得到亮黃色固體狀的所需產(chǎn)物(0.027g，50％)。MS ESI(+)m/z 486(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.45(d，2H，J＝7.6Hz)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.06(m，2H)，3.50(m，2H)，3.43(m，1H)，2.77(t，2H，J＝6.9Hz)，2.68(m，2H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(m，1H)，1.99(m，1H)，1.55(m，1H)ppm. 實(shí)施例17
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(如實(shí)施例16，步驟A-D制備)(0.050g，0.100mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入1NHCl/MeOH(0.30rnL，0.30mmol)，隨后加入10％Pd/C(10mg)。將該混合物在氣囊壓力下氫化1小時(shí)，經(jīng)GF紙過(guò)濾，隨后將濾液真空濃縮。殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥，得到亮黃色固體狀的所需產(chǎn)物(0.018g，31％)。MS ESI(+)m/z 472(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.46(m，1H)，3.06(m，2H)，2.79(m，2H)，2.44(m，3H)，2.01(m，1H)，1.57(m，1H)ppm. 實(shí)施例18
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑 步驟A制備5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑 往苯乙酮(0.600g，5.00mmol)在20mL EtOH/DCM(3∶1)混合物中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(0.941g，5.00mmol)。將該反應(yīng)于室溫下攪拌過(guò)夜。隨后將該反應(yīng)加熱至45℃保持14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，隨后將該殘余物直接負(fù)載在Biotage(45)上，隨后經(jīng)快速柱色譜純化(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到黃色半固體狀的5-(2，5-所需產(chǎn)物(1.021g，70％產(chǎn)率)。
步驟B制備5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼 將5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑(0.290g，1.00mmol)稱重置于25mL燒瓶中，并將其懸浮在10mL無(wú)水THF中，隨后加入硫代羰基二咪唑(0.196g，1.10mmol)。隨后將該反應(yīng)加熱至回流3小時(shí)，直至所有原料消耗。將該反應(yīng)冷卻至室溫，隨后加入肼(0.156mL，5.00mmol)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行4小時(shí)后，通過(guò)LC-MS確定中間體完全消耗。將該反應(yīng)濃縮，將其負(fù)載至Biotage-(45)上，隨后經(jīng)快速柱色譜純化(10-50％的乙酸乙酯/己烷)，得到所需產(chǎn)物(純度80％；0.268g，74％)。
步驟C制備2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑 將5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.268g，0.735mmol)稱重置于25mL單頸燒瓶中，隨后將其懸浮在9.0mL原乙酸三甲酯(0.088g，0.74mmol)中。加入間甲苯磺酸水合物(0.0028g，0.015mmol)，隨后將該反應(yīng)加熱至80℃保持1小時(shí)。將該反應(yīng)真空濃縮，隨后經(jīng)快速柱色譜純化(20-50％的乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體狀的所需化合物(0.201g，70％)。MS ESI(+)m/z 389(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.34(m，2H)，7.27(m，2H)，7.08(m，2H)，2.59(s，3H)，2.56(s，3H)， 實(shí)施例19
3-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚 步驟A制備3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 往4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯(1.400g，3.55mmol)在20mL EtOH/DCM(3∶1)混合物中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(0.704g，3.74mmol)。將該反應(yīng)于室溫下攪拌過(guò)夜，隨后加熱至45℃保持10小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，將其直接負(fù)載在Biotage(45)上，隨后經(jīng)快速柱色譜純化(20-50％的乙酸乙酯/己烷)，得到黃色半固體狀的所需產(chǎn)物(1.742g，82％)。
步驟B制備3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(肼基(hydrazine)硫代甲?；?-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 將3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.845g，1.50mmol)稱重置于25mL燒瓶中，并將其懸浮在10mL無(wú)水THF中，隨后加入硫代羰基二咪唑(0.294g，1.65mmol)。隨后將該反應(yīng)混合物加熱至回流3小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，隨后加入肼(0.235mL，7.50mmol)并將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，隨后將殘余物負(fù)載在Biotage(快速柱色譜純化，洗脫液為10-50％的乙酸乙酯/己烷)上，得到143mg(純度80％)所需產(chǎn)物。
步驟C制備3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 將3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(肼基硫代甲?；?-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.157mmol)稱重置于25mL燒瓶中，隨后將其懸浮在5.0mL1，1，1-三甲氧基乙烷(5mL，0.157mmol)中。加入4-甲基苯磺酸(0.540mg，0.00314mmol)，隨后將該反應(yīng)加熱至80℃保持1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，隨后殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(20-50％的乙酸乙酯/己烷)，靜置，得到75mg(產(chǎn)率72％)黃色固體狀的所需化合物。
步驟D制備3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 將3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.113mmol)稱重置于25mL燒瓶中，隨后將其溶解在10.0mL THF中并冷卻至0℃。滴加TBAF(0.39mL，0.39mmol)，隨后讓該反應(yīng)混合物升至室溫過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，隨后重新溶解在DCM中，用飽和的NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)1N HCl連續(xù)洗滌除去三丁基胺。將有機(jī)層真空濃縮，隨后黃色油狀物經(jīng)快速柱色譜純化(25-60％的乙酸乙酯/己烷)，得到黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(51mg，產(chǎn)率82％)。
步驟E制備3-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚 將3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.093mmol)稱重置于25mL燒瓶中，隨后將其溶解在7mLEt2O/DCM(1∶1)中。加入HCl-Et2O(1.8mL，1.863mmol)，隨后將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。再加入20當(dāng)量的HCl-Et2O，隨后將該反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將粗制的反應(yīng)混合物真空濃縮，得到黃色固體。隨后該固體經(jīng)快速柱色譜純化(10-40％的MeOH/DCM)，得到黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(31mg，產(chǎn)率74％)。MS ESI(+)m/z 448(M+1)； 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ 7.90(m，1H)，7.51(m，2H)，7.19(m，1H)，6.84(m，2H)，6.74(m，1H)，3.21(m，1H)，2.98(m，1H)，2.89(m，2H)，2.56(m，3H)，2.61(m，1H)，2.10(m，1H)，1.60(m，1H). 實(shí)施例20
3-(3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A制備2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼 將2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑(577mg，1.61mmol)溶解在8mL THF中，隨后加入硫代羰基二咪唑(458mg，2.57mmol)，隨后加熱至回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至23℃，隨后加入肼(257mg，8.03mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。將粗制的反應(yīng)混合物濃縮，隨后經(jīng)快速柱色譜純化(4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(135mg，20％)。
步驟B2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑 將2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(220mg，0.51mmol)溶解在含少量pTsOH晶體(10mg，0.05mmol)的原甲酸三甲酯(1.62g，15.2mmol)中，隨后加熱至80℃保持20分鐘。隨后將該反應(yīng)混合物濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到亮黃色油狀的所需產(chǎn)物(202mg，90％)。
步驟C制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑 將2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑(0.020g，0.0451mmol)溶解在0.25mLACN中，隨后加入N-溴琥珀酰亞胺(0.00883g，0.0496mmol)，隨后將該反應(yīng)混合物于60℃加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，隨后殘余物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，隨后濃縮。隨后將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化(5.3∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到稠厚的金黃色油狀的所需產(chǎn)物(22mg，93％)。
步驟D制備3-(3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 將2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑(0.006g，0.011mol)溶解在0.25mL THF中，隨后加入水(0.015g，15μL)和三苯基膦(0.015g，0.057mmol)，隨后將該反應(yīng)混合物于23℃下攪拌過(guò)夜。粗制的混合物經(jīng)直接負(fù)載在制備TLC板上純化(首先用12∶1的DCM/MeOH，隨后用10∶1的DCM/MeOH(均含NH4OH)洗脫)，得到所需產(chǎn)物(0.003g，53％)。MS ESI(+)m/z 495/497(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，3H)，7.35(t，2H，J＝7.6Hz)，7.30(d，1H，J＝7.2Hz)，7.12(m，2H)，3.46(m，1H)，2.65(m，6H)，2.05(m，1H)，1.61(m，1H). 實(shí)施例21
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A制備N-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲?；?苯甲酰胺 往2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑(1.00g，2.79mmol)在20mL無(wú)水THF中的溶液中加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.45mL，3.34mmol)。讓該反應(yīng)在回流下攪拌過(guò)夜，隨后冷卻并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(5-35％的乙酸乙酯/己烷)，得到黃色膠狀的所需產(chǎn)物(1.45g，54％)。
步驟B制備2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺 往N-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲?；?苯甲酰胺(0.737g，1.41mmol)在20mL無(wú)水THF的溶液中加入肼(0.088mL，2.82mmol)。將該反應(yīng)于室溫下攪拌3小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(10-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到淺黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.504g，85％)。
步驟C制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 往2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.300g，0.717mmol)在10mL乙醇中的溶液中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.239g，0.860mmol)，隨后加入DIEA(0.25mL，1.43mmol)。將該混合物在回流下攪拌過(guò)夜，隨后用3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)處理并在回流下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將冷卻的混合物在飽和的NaHCO3溶液(30mL)和EtOAc(30mL)間分配，隨后水層用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到亮黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.313g，73％)。
步驟D制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶 在0℃下，往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.313g，0.524mmol)在10.0mL DCM中的溶液中加入TFA(1mL)。將該混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，隨后于室溫下攪拌1小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物濃縮至干，并在EtOAc(30mL)和飽和的NaHCO3溶液(30mL)間分配。水層用EtOAc(2×20mL)萃取，隨后合并的有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮，得到黃色膠狀的所需產(chǎn)物(0.251g，96％)。
步驟E制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5.4-c]吡啶 往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，0.100mmol)在1mLDCE中的溶液中加甲醛(0.033g，37重量％在水中，0.401mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.023g，0.110mmol)。將得到的懸浮液于室溫下劇烈攪拌過(guò)夜，隨后用飽和的Na2CO3溶液(10mL)處理并攪拌10分鐘。該混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，隨后合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(0-3％的MeOH/DCM)，得到黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.046g，89％)。
步驟F制備3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(0.046g，0.090mmol)在2mL甲醇的溶液中加入1N HCl/MeOH(0.27mL，0.27mmol)，隨后加入10％Pd/C(10mg)。將該混合物在氣囊壓力下氫化1小時(shí)，經(jīng)GF紙過(guò)濾，隨后將濾液真空濃縮。殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌，隨后真空干燥，得到亮黃色固體狀的所需產(chǎn)物(0.027g，50％)。MS ESI(+)m/z 486(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.45(d，2H，J＝7.6Hz)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.06(m，2H)，3.50(m，2H)，3.43(m，1H)，2.77(t，2H，J＝6.9Hz)，2.68(m，2H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(m，1H)，1.99(m，1H)，1.55(m，1H)ppm. 實(shí)施例22
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(根據(jù)實(shí)施例21，步驟A-D制備；0.050g，0.100mmol)在2mL甲醇的溶液中加入1NHCl/MeOH(0.30mL，0.30mmol)，隨后加入10％Pd/C(10mg)。將該混合物于氣囊壓力下氫化1小時(shí)，經(jīng)GF紙過(guò)濾，隨后將濾液真空濃縮。殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌，隨后真空干燥，得到亮黃色固體狀的所需產(chǎn)物(0.018g，31％)。MS ESI(+)m/z 472(M+1)； 1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.46(m，1H)，3.06(m，2H)，2.79(m，2H)，2.44(m，3H)，2.01(m，1H)，1.57(m，1H)ppm. 實(shí)施例24
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 如實(shí)施例21步驟C制備2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑，不同之處在于用3-氯丁-2-酮代替3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。如實(shí)施例21步驟F將疊氮化合物還原，得到黃色粉末狀的所需產(chǎn)物(25％)。MS ESI(+)m/z 445(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.47(d，2H，J＝7.6Hz)，7.33(m，3H)，7.04(m，2H)，3.45(m，1H)，2.78(m，2H)，2.43(m，1H)，2.19(s，3H)，1.99(m，1H)，1.97(s，3H)，1.58(m，1H)ppm. 實(shí)施例24
2-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺 步驟A制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)噻唑-4-甲酸乙酯 如實(shí)施例21步驟C由2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺制備，不同之處在于用3-溴-2-氧代丙酸乙酯代替3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(57％)。
步驟B制備2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺 往二甲基胺(0.102mL，2.0M，0.2mmol)在1mL無(wú)水THF中的溶液中加入三甲基鋁(0.102mL，2.0M，0.2mmol)。將該溶液于室溫下攪拌15分鐘，隨后用2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.035g，0.07mmol)在0.5mL無(wú)水THF中的溶液處理。在室溫下攪拌16小時(shí)后，該混合物用0.5NRochelle′s鹽的水溶液(10mL)處理，隨后在飽和的NH4Cl(10mL)和EtOAc(10mL)間分配。水層用EtOAc(2×10mL)萃取，隨后合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(20-35％的乙酸乙酯/己烷)，得到黃色膠狀的所需產(chǎn)物(0.026g，74％)。
步驟C制備2-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺 如實(shí)施例21步驟F中將2-(2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺(0.026g，0.051mmol)還原，得到黃色粉末狀的所需產(chǎn)物(0.024g，60％)。MS ESI(+)m/z 488(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.63(m，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.31(m，3H)，7.24(m，1H)，7.10(m，2H)，3.29(m，1H)，2.92(s，3H)，2.78(m，2H)，2.51(s，3H)，2.41(m，1H)，1.99(m，1H)，1.51(m，1H)ppm. 實(shí)施例25
2-(2-(3-氨基丙基)-5-(25-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺 采用與實(shí)施例24類似的方法，不同之處在于在步驟B中用甲基胺代替二甲基胺，得到黃色固體狀的所需產(chǎn)物(80％)。MS ESI(+)m/z 474(M+1)； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(m，1H)，7.53(m，3H)，7.38(m，2H)，7.30(m，3H)，3.63(m，1H)，3.10(m，2H)，2.79(s，3H)，2.72(m，1H)，2.29(m，1H)，1.82(m，1H)ppm. 實(shí)施例26
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步驟A制備2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亞氨-S-酸甲酯(carbimidothioate)往2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.120g，0.29mmol)在2mL DCM/MeOH(4∶1)中的溶液中加入甲基碘(0.022mL，0.34mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入甲基碘(0.050mL)，將該混合物繼續(xù)攪拌4小時(shí)，隨后真空濃縮。將殘余物在飽和的NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)間分配，隨后水層用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(10-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到所需產(chǎn)物(0.124g，59％)。
步驟B制備2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑 往甲基2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亞氨-S-酸甲酯(0.034g，0.079mmol)在1mL吡啶中的溶液中加入乙酰肼(0.017g，0.240mmol)。將該混合物升溫至80℃并攪拌16小時(shí)，隨后用乙酰肼(0.050g)處理并于回流下攪拌40小時(shí)。將冷卻的混合物用水(10mL)處理，隨后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(10-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到淺黃色固體狀的所需產(chǎn)物(0.010g，29％)。
步驟C制備3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 如實(shí)施例21步驟F中將2-(3-疊氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑(0.010g，0.023mmol)還原，得到淺綠色固體狀的所需產(chǎn)物(0.007g，63％)。MSESI(+)m/z 414(M+1)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(m，3H)，7.33(m，2H)，7.27(m，1H)，7.20(m，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，2H)，2.62(m，1H)，2.24(s，3H)，2.18(m，1H)，1.74(m，1H)ppm. 實(shí)施例27
2-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)乙醇 步驟A制備2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑 往3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-苯基丙-1-酮(1.98g，5.10mmol)在20mL EtOH/DCM(3∶1)混合物中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(0.800g，4.25mmol)。將該混合物于室溫下加蓋攪拌60小時(shí)，隨后開(kāi)蓋攪拌48小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(己烷)，得到橙色油狀的所需產(chǎn)物(2.19g，92％)，其混有3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-苯基丙-1-酮。該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
步驟B制備N-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲?；?苯甲酰胺 往2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑(1.00g，1.79mmol)在20mL無(wú)水THF的溶液中加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.29mL，2.15mmol)。將該反應(yīng)在回流下攪拌過(guò)夜，冷卻，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.677g，52％)。
步驟C制備2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺 往N-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲?；?苯甲酰胺(0.677g，0.938mmol)在20mL無(wú)水THF中的溶液中加入肼(0.060mL，1.87mmol)。將該反應(yīng)于室溫下攪拌3小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到淺黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.502g，87％)。
步驟D制備2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 往2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.500g，0.809mmol)在20mL乙醇中的溶液中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.338g，1.21mmol)，隨后加入DIEA(0.423mL，2.43mmol)。將該混合物在回流下攪拌過(guò)夜，隨后用3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)并于回流下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將冷卻的混合物在飽和的NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(50mL)間分配，隨后水層用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到粘稠的黃色油狀的所需產(chǎn)物(0.412g，64％)。
步驟E制備2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶 在0℃下，往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.180g，0.226mmol)在4mL DCM中的溶液中加入TFA(1mL)。將該混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，隨后真空濃縮3小時(shí)。殘余物在EtOAc(20mL)和飽和的NaHCO3溶液(20mL)間分配，隨后水層用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮，得到黃色膠狀的所需產(chǎn)物(0.157g，100％)。
步驟F制備2-(2-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶 往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(0.157g，0.225mmol)在5mL DCE中的溶液中加入甲醛(0.067mL，37重量％在水中，0.901mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.052g，0.248mmol)。將得到的懸浮液于室溫下劇烈攪拌過(guò)夜，隨后用飽和的Na2CO3溶液(30mL)處理并攪拌10分鐘。該混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，隨后合并的有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(0-1％的MeOH/DCM)，得到亮黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(0.119g，74％)。
步驟G制備2-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)乙醇 往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(0.070g，0.098mmol)在2mL無(wú)水乙腈的溶液中加入HF-TEA(0.160mL，0.99mmol)。將該溶液于室溫下攪拌16小時(shí)，隨后緩慢地用飽和的NaHCO3(20mL)猝滅。該混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(0-1％MeOH/DCM)，隨后將殘余物溶解在2mL甲醇中并用1N HCl/MeOH(2mL)處理。在攪拌10分鐘后，將溶液真空濃縮。殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌，隨后真空干燥，得到黃色粉末狀的所需產(chǎn)物(0.023g，42％)。MS ESI(+)m/z 473(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.44(d，2H，J＝7.5Hz)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.07(m，2H)，4.10(m，1H)，3.96(m，1H)，3.65(m，1H)，3.54(q，2H，J＝30.2，14.3Hz)，2.83(m，1H)，2.72(m，2H)，2.57(m，2H)，2.48(s，3H)ppm. 實(shí)施例28
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)乙醇 往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(根據(jù)實(shí)施例26步驟A-D制備；0.090g，0.113mmol)在1mL 1，4-二烷的溶液中加入4M HCl/二烷(1mL)。將該混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，隨后用4M HCl/二烷(2mL)處理并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入水(1mL)并將該混合物攪拌16小時(shí)，隨后真空濃縮干燥。殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥，得到橙色/黃色固體狀的所需產(chǎn)物(0.023g，38％)。MS ESI(+)m/z 459(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.07(m，2H)，4.12(m，1H)，3.95(m，1H)，3.87(m，2H)，3.65(m，2H)，3.05(m，2H)，2.84(m，1H)，2.43(m，2H)ppm. 采用上述方法使用合適的取代的試劑也可制備以下化合物。






























本發(fā)明化合物的生物活性可由以下分析例證。
生物測(cè)試 實(shí)施例A 酶的測(cè)試 通過(guò)以下方法可測(cè)定本發(fā)明化合物的活性。所述測(cè)試在30℃下、Costar 3695(96孔，聚苯乙烯，1/2-面積，澄清)板中以最終體積為50μL進(jìn)行。ATP的水解在采用丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶將產(chǎn)物ADP偶合至NADH的氧化反應(yīng)的體系中監(jiān)測(cè)。測(cè)定混合物含有以下物質(zhì)20mM K+Pipes，pH7.0，0.01％Triton X-100、2％DMSO、25mMKCl、2mM MgCl2、1mM DTT、25μM ATP、1mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、7.9U/mL丙酮酸激酶、9U/mL乳酸脫氫酶、0.25μM牛類動(dòng)物的微管、20μM紫杉醇和20nM Eg5。抑制劑的濃度通常在10-200,000nM范圍內(nèi)變化。用基于吸光度的讀板儀動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)反應(yīng)歷時(shí)10分鐘。對(duì)過(guò)程曲線進(jìn)行線性擬合計(jì)算速率并表示為POC(非抑制對(duì)照孔的百分?jǐn)?shù)(percent of uninhibited control well))。由POC數(shù)據(jù)使用標(biāo)準(zhǔn)4參數(shù)logistical模型計(jì)算IC50并與各板中對(duì)照抑制劑實(shí)驗(yàn)比較。在該測(cè)試中，本發(fā)明化合物的IC50小于50μM。
實(shí)施例B細(xì)胞存活測(cè)試 通過(guò)以下方法可測(cè)定本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞存活的能力。在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中將各種已確立的腫瘤細(xì)胞系例如HeLa以在測(cè)試期間讓其對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的密度接種在Costar 3904 96孔板上，隨后在37℃下、5％CO2中培養(yǎng)過(guò)夜。第二天，往該細(xì)胞中加入化合物，最終DMSO濃度為0.5％。抑制劑的濃度通常在0.1-50,000nM范圍內(nèi)變化。隨后將各板在如上條件下孵育。在孵育72-96小時(shí)后，往所有孔中加入20μL刃天青溶液(Cell Titer Blue，Promega G8081)并將各板繼續(xù)孵育一段時(shí)間。活細(xì)胞將刃天青轉(zhuǎn)化為試鹵靈(一種熒光的最終產(chǎn)物)。用熒光讀板儀(用560nm波長(zhǎng)的激發(fā)光/用590nm波長(zhǎng)的發(fā)射光)讀取的熒光信號(hào)。測(cè)定各孔的POC(非抑制對(duì)照信號(hào)的百分?jǐn)?shù)(percent of uninhibitedcontrol signal))，采用標(biāo)準(zhǔn)4參數(shù)logistical曲線擬合得到值，由得到的拐點(diǎn)確定生存抑制的EC50。在該測(cè)試中，本發(fā)明化合物的EC50少于50μM。
實(shí)施例C有絲分裂停滯測(cè)試 Ser 10上組蛋白H3的磷酸化(在中期出現(xiàn)峰值)為有絲分裂非常確定的指示。較對(duì)照細(xì)胞過(guò)度的磷酸化指示有絲分裂停滯。通過(guò)以下方法確定本發(fā)明化合物誘導(dǎo)有絲分裂停滯的能力。在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中將來(lái)自各種已確立的腫瘤細(xì)胞系例如HeLa的細(xì)胞接種在Greiner655946 96孔板(聚-D-賴氨酸涂覆板)上，隨后在37℃下、5％CO2中孵育過(guò)夜。第二天，往該細(xì)胞中加入化合物，最終DMSO濃度為0.5％。抑制劑的濃度通常在0.1-50,000nM范圍內(nèi)變化。一旦往該細(xì)胞中加入化合物，將各板在上述條件下孵育。在約16小時(shí)后，用冷甲醇固定細(xì)胞。各板用phosphoHistone H3(Santa Cruz BiotechnologiesSC-8656-R，1μg/mL)和GapDH(RDI TRK-5G4-6C5)的原發(fā)抗體阻斷和標(biāo)記。隨后細(xì)胞用繼發(fā)抗體標(biāo)記，所述抗體在近紅外范圍(MolecularProbes Alexa 680，Rockland IR800)內(nèi)發(fā)射的熒光染料共價(jià)結(jié)合并在Licor Odyssey或Aerius上掃描。將phosphoHistone H3的信號(hào)積分強(qiáng)度歸一為各孔的GapDH信號(hào)。測(cè)定各板的POC(完全抑制對(duì)照信號(hào)的百分?jǐn)?shù))，采用標(biāo)準(zhǔn)4參數(shù)logistical曲線擬合所得值，由得到的拐點(diǎn)確定誘導(dǎo)有絲分裂停滯的EC50。在該測(cè)試中，本發(fā)明化合物所示EC50少于50μM。
實(shí)施例D 腫瘤生長(zhǎng)抑制 通過(guò)以下方法使用得自American Type Culture collection(ATCC)的HT-29人結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系可測(cè)定本發(fā)明化合物抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的能力。將HT-29腫瘤細(xì)胞(3-5×106，在100μL PBS中)皮下植入雌性裸小鼠的側(cè)腹。讓腫瘤生長(zhǎng)至大小150-250mm3。使用測(cè)徑器測(cè)定腫瘤的長(zhǎng)度和寬度，使用下式計(jì)算腫瘤體積體積＝(長(zhǎng)度×寬度2)/2。隨后基于腫瘤體積將小鼠隨機(jī)分為治療組，通常為每組5-8只。隨后在第1、5、9天由腹腔內(nèi)注射給予小鼠溶媒或化合物。根據(jù)體重確定劑量，測(cè)定每日劑量。在研究期間每周兩次測(cè)定腫瘤體積和重量。對(duì)小鼠的研究持續(xù)至腫瘤生長(zhǎng)至大小為約1500mm3，隨后地通過(guò)吸入CO2處死。腫瘤體積數(shù)據(jù)通常以V/V(0)報(bào)告，其中V＝測(cè)定日測(cè)得的腫瘤體積和V(0)＝第一天的腫瘤體積。
認(rèn)為上述說(shuō)明僅用于描述本發(fā)明的原理。此外，由于許多修改和變化對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，因此不希望本發(fā)明局限于上述確切的結(jié)構(gòu)和方法。因此，可認(rèn)為所有合適的修改和等價(jià)物在如以下權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍內(nèi)。在該說(shuō)明書(shū)和以下權(quán)利要求書(shū)中使用的詞匯″包含″、″含″、″包括″、″含有″旨在說(shuō)明一定的特征、整體、組成或步驟的存在，但其不排除一個(gè)或多個(gè)其他特征、整體、組成、步驟或基團(tuán)的存在或補(bǔ)充。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和鹽
其中
W為S(O)m；
m為0、1或2；
R1為H、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(O)OR13、-NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(O)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸殘基、二肽、三肽或-NR10CR22R23NR11R12，前提條件是所述烷基的端位不為-C(＝O)OR10，
或R1為Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21，其中Z為任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的亞烷基；
Ar1和Ar2獨(dú)立地為苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基為碳基團(tuán)且所述苯基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、-OP(＝O)(OR10)2、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R4為部分不飽和或完全不飽和的含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的5元雜環(huán)，
或R4為部分不飽和或完全不飽和的含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的6元雜環(huán)，
或R4為部分不飽和或完全不飽和的含2個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的7-12元雙環(huán)雜環(huán)，
其中R4通過(guò)不飽和碳鍵連接式I的環(huán)氮原子且R4任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在氮、氧或不飽和碳上)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸殘基、二肽和三肽，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R10、R11和R12獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R13為烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，
或R10、R11、R12和R13中任兩者與其連接的原子一起形成4-10元雜芳基或雜環(huán)，其中所述雜芳基和雜環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述雜芳基環(huán)上)、鹵素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R14和R15獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基烷基，
或R14和R15與其連接的原子一起形成飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-6元雜環(huán)基；
R17、R22和R23獨(dú)立地為H或烷基；
R18為H、OH、O-烷基、CN、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(烷基)、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基團(tuán)取代的烷基；
R19為H或烷基，所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、NO2、鹵素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基；和
R20和R21獨(dú)立地為H、C(＝O)烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基團(tuán)取代的烷基，
或R20和R21與其連接的原子一起形成5-6元不飽和或部分不飽和的雜環(huán)，
或R18和R20與其連接的原子一起形成5-6元部分不飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，
或R17和R20與其連接的原子一起形成5-6元不飽和或部分不飽和的雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自
其中
虛線表示任選的雙鍵；
D1為N、NR6、O、CR5、CR5R5a或C(＝O)；
D2為CR5、CR5R5a、N、NR6、O、S或C(＝O)，其中D1和D2中僅一個(gè)為C(＝O)；
D3為S、O、N、NR6、CR5或CR5R5a；
D4和D5獨(dú)立地為N、NR6、S或O；
E為O、S或NR6；
Y1和Y2為CH2、C＝O或SO2；
Y3為CH2或NR6；
X1為O或S；
X2為C＝O或SO2；
如果不存在用---表示的鍵，則X3和X4獨(dú)立地為CH2或CMe2，或如果存在用---表示的鍵，則X3和X4獨(dú)立地為CH或CMe；
X5為S、O、NR6、SO、SO2或CR5CR5a；
Z1、Z2和Z3獨(dú)立地為N或CR5，其中Z1、Z2和Z3中的1或2個(gè)為N；
Z4和Z5中的一個(gè)為N且另一個(gè)為CR5；
A為飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O、S或SO2的環(huán)雜原子的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代；
G為飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、S、O、SO和SO2的環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，其中G任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代；
K為苯環(huán)或飽和或部分不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、S、O、SO和SO2的環(huán)雜原子的5-6元雜環(huán)，其中K任選被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代；
R5和R5a各自獨(dú)立選自H、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R6為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R6a為H或烷基；
R7為鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、氧代基(前提條件是其不在氮、氧或不飽和碳上)、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)NR10OR11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、C(＝NH)NH(CN)、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、NR10C(＝O)NR1OR12、-NR10C(NCN)NR11R12、OPO3H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
Rc為H或Me；和
n為0、1或2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4選自
其中
虛線表示任選的雙鍵；
D1為N、NR6、CR5、CR5R5a或C(＝O)；
D2為CR5、CR5R5a、N或NR6；
D3為S、O、N、NR6或CR5R5a；
E為O、S或NR6；
A為飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S雜原子的5-8元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、氧代基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-(C＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；
R5和R5a各自獨(dú)立選自H、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基(前提條件是其不在所述芳基或雜芳基部分上)、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；和
R6為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氧代基、鹵素、氰基、硝基、羥基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4選自
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R4選自
6.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R5和R5a獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、芳基或NR10R11，其中所述烷基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素和-C(＝O)OR10的基團(tuán)取代。
7.權(quán)利要求1-4或6中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自
8.權(quán)利要求1、2、4、5或6中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自
9.權(quán)利要求3的化合物，其中R4為
A為具有環(huán)氮原子的飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的1-2個(gè)碳原子任選被獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基，且所述雜環(huán)的氮任選被以下基團(tuán)取代C(＝O)NR10R11、C(＝O)N(R10)OR11、C(＝NH)CH-CN或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)R10、OPO3h2、NR10R11和雜環(huán)基的基團(tuán)取代的烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
11.權(quán)利要求3的化合物，其中R4為
A為飽和或部分不飽和的5元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基、SO2Me和氧代基的基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求3的化合物，其中R4為
A為苯并環(huán)，其中所述苯并環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CN、NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)NR11R12、任選被烷基取代的雜芳基和任選被OR10、NR10R11或NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基取代。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求2的化合物，其中R4選自
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
其中R6和R6a獨(dú)立選自H和烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R4選自
18.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
其中A為部分不飽和或完全不飽和的5-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
24.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
其中K任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
其中R6為烷基。
26.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
其中G任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
28.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R4選自
30.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
其中n為0或1，且R5各自獨(dú)立地為NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、鹵素、CN或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OR10和NR10R11的基團(tuán)取代的烷基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
32.權(quán)利要求15的化合物，其中R4選自
其中n為0或1，且R5各自獨(dú)立地為NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、鹵素、CN或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OR10和NR10R11的基團(tuán)取代的烷基。
33.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
34.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R4選自以下結(jié)構(gòu)
36.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R4為
38.權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選被OR10、NR10R11、NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、NR10SO2R13、雜環(huán)基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸殘基、二肽或三肽取代的烷基，或R1為雜環(huán)基。
39.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為(CH2)2-OH、(CH2)3-OH、(CH2)-NH2、(CH2)2-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHCH(CH3)2、(CH2)2-NHMe、(CH2)2-NMe2、(CH2)3-NMe2、(CH2)3-NHMe、(CH2)3NHC(＝O)Me、(CH2)3NHC(＝O)CH(CH3)2、(CH2)3NHC(＝O)CH2CH2NMe2、(CH2)3NHSO2Me、(CH2)3-(吡咯烷-1-基)、(CH2)3-(哌啶-1-基)、(CH2)3-(4-甲基哌啶-1-基)、(CH2)3-(嗎啉-4-基)、(CH2)2-(吡咯烷-2-基)、(CH2)3NH(C＝O)CH(Me)NH(C＝O)CH(Me)NH2、(CH2)3-OPO3H2、CH2-O-CH2OMe或哌啶-4-基。
40.權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為(CH2)3-NH2。
41.權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21。
42.權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為苯基，所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基、-OR10或-NR10R11的基團(tuán)取代；或Ar1為選自噻吩基或吡啶基的雜芳基，其中所述吡啶基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
43.權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為苯基、2，4-二氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-氯吡啶-3-基、3-氯吡啶-2-基、4-氟吡啶-3-基或3，6-二氟吡啶-2-基。
44.權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為2，4-二氟苯基。
45.權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為苯基，所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OR10、NR10R11、CN、NO2、-OP(＝O)(OR10)2、C(＝O)OR10的基團(tuán)取代，或Ar2為雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、任選被烷基取代的噻吩基、咪唑基和任選被NR10R11取代的吡唑基。
46.權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、3-硝基苯基、3-羥基苯基、3-(OPO3H2)-苯基、3-氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻唑-4-基、2-(1H-咪唑-2-基)、2-(1H-咪唑-4-基)或3-氨基-1H-吡唑-5-基。
47.權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為苯基。
48.權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的化合物，其中W為S。
49.權(quán)利要求1或3的化合物，所述化合物選自下述化合物及其鹽
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(噻唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-乙基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(3-氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-3，4-二氫吡咯-2-酮；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二氫噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯；
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N-乙基-1，3，4-二唑-2-胺；
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-二唑；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1-甲基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑；
3-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚；
3-(3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺。
50.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
51.一種抑制細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括用有效量的權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物接觸所述細(xì)胞。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述細(xì)胞為癌細(xì)胞。
53.一種治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病的藥盒，其中所述藥盒包括
a)包含權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一種藥物組合物；和
b)使用說(shuō)明書(shū)。
54.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物真菌或其他真核生物感染的方法，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療或預(yù)防所述感染。
55.一種治療人或動(dòng)物所患異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病的方法，所述方法包括給予所述人或動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療或預(yù)防所述異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病。
56.一種抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括給予所述異常細(xì)胞有效量的權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.一種抑制驅(qū)動(dòng)蛋白的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸所述驅(qū)動(dòng)蛋白(kinesis)。
58.一種治療人或動(dòng)物所患微管介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予需要此種治療的人或動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療或預(yù)防所述微管介導(dǎo)的疾病。
59.一種抑制有絲分裂紡錘體形成的方法，所述方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康臋?quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物。
60.權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物在治療中的用途。
61.權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物所患異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制劑有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，特別是KSP，以及制備這些抑制劑的方法。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明抑制劑的藥物組合物以及使用該抑制劑和組合物用于治療和預(yù)防各種疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D417/04GK101248068SQ200680024228
公開(kāi)日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2006年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月2日
發(fā)明者J·漢斯, E·M·華萊士, Q·趙, S·艾倫, E·萊爾德, J·P·利西卡托斯, J·E·洛賓遜, C·P·科雷特, R·K·德利斯?fàn)? W·C·韋格特利 申請(qǐng)人:阿雷生物藥品公司