專利名稱：：雙環(huán)芳基-磺酸[1,3,4]-噻二唑-2-基-酰胺、它們的制備方法以及它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適于調(diào)節(jié)PPAR活性、特別是PPARδ和PPARα活性的式I化合物。基于調(diào)節(jié)特性，式I化合物適宜用于治療、控制和預(yù)防下文所述的適應(yīng)癥以及一系列其它與之相關(guān)的醫(yī)藥應(yīng)用(參見例如Berger，J.，等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63；Fruchart，J.C.等人，2001，PharmacologicalResearch，44(5)，345-52；Kersten，S.等人，Nature，2000，405，421-424；Torra，I.P.等人，CurrOpinLipidol，2001，12，245-254)。此類化合物特別適用于治療和/或預(yù)防1.-脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂-其中涉及抗胰島素性的紊亂2.-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括與之有關(guān)的后遺癥的預(yù)防。其中的具體方面是-高血糖，-抗胰島素性增加，-葡萄糖耐量增加，-胰腺β細胞的保護-大-和微血管紊亂的預(yù)防3.血脂異常癥及其后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病等，尤其是下述一個或多個因素所表征的疾病(但不限于此)-高血漿甘油三酯濃度，高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-低密度LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度4.可以與代謝綜合征有關(guān)的多種其它病癥，如-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性過高和血栓形成前狀態(tài)(動脈和靜脈)-高血壓-心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病后的心力衰竭5.其中涉及例如炎性反應(yīng)的疾病或病癥-動脈粥樣硬化，例如(但不限于)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞、中風-血管再狹窄或再閉塞-慢性炎性腸病，例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎-哮喘-紅斑狼瘡(LE)或炎性風濕病如類風濕性關(guān)節(jié)炎-其它炎性狀態(tài)6.細胞周期或細胞分化過程的紊亂-脂肪細胞腫瘤-脂肪瘤樣癌，例如脂肉瘤-實體瘤和贅生物，例如(但不限于)胃腸道癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管生成7.中樞和外周神經(jīng)細胞的脫髓鞘性疾病和其它神經(jīng)變性紊亂，包括-阿爾茨海默病-多發(fā)性硬化癥-帕金森病-腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)-腎上腺脊髓神經(jīng)病-AIDS-空泡性脊髓病-HTLV-相關(guān)性脊髓病-萊伯(Leber)遺傳性視神經(jīng)萎縮-進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)-亞急性硬化性全腦炎-吉-巴綜合征-熱帶痙攣性輕截癱-急性播散性腦脊髓炎(ADEM)-急性病毒性腦炎-急性橫貫性脊髓炎-脊髓受損和腦外傷-沙-馬-圖病8.皮膚疾病和/或與創(chuàng)傷愈合過程的紊亂-紅斑鱗屑性皮膚病，例如銀屑病-尋常痤瘡-由PPAR調(diào)節(jié)的其它皮膚疾病和皮膚病學病癥-濕疹和神經(jīng)性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預(yù)防-疣，包括濕疣或尖銳濕疣-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性病疣、病毒性疣，例如傳染性軟疣、粘膜白斑病-丘疹皮膚病，例如扁平苔癬-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T-細胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣-凍瘡-創(chuàng)傷愈合9.其它紊亂-高血壓-胰腺炎-X綜合征-多囊性卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風濕病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎-脈管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。制劑為了達到所需生物學作用而需要的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是例如0.001mg至1.0mg/kg，可以合適地以10ng至100ng/千克/分鐘輸注施用。適于這些目的的輸液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。單個劑量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿劑可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的單劑量制劑、例如膠囊劑或片劑可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。對于上述病癥的治療，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不過它們優(yōu)選是含可接受載體的藥物組合物形式。當然載體必須是可接受的，這意味著它與組合物的其它成分是相容的，并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選與化合物配制成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內(nèi)的其它藥學活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的制藥方法之一制備，所述方法主要包括將活性成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸道外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些，但是在每種情況下最適宜的施用方式取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸的和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。適于口服施用的藥物制劑可以是獨立的單位形式，例如膠囊劑、扁囊劑、可吮吸片劑(suckabletablet)或片劑，其中每個單位形式含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適宜的藥學方法制備，所述方法包括使活性成分與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法制備將活性成分與液體和/或微細粉碎的固體載體均勻且均質(zhì)地混合，如果必要，之后使產(chǎn)品成形。因此，例如，片劑可以通過將化合物、酌情與一種或多種另外的成分一起的粉末或顆粒進行壓制或模制來制備。壓制片可以通過在適宜的機器中將酌情與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合的自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物進行壓片來制備。模制片可以通過在適宜的機器中將被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸片劑，和含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。適于胃腸道外施用的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，但是也可以以注射劑形式皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)施用。這些制劑優(yōu)選可通過將化合物與水混合以及使得到的溶液滅菌并與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些組合物可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合并將所得混合物成形來制備。適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式?？墒褂玫妮d體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞值臐舛纫话銥榻M合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。透皮施用也是可能的。適于透皮應(yīng)用的藥物組合物可以是適宜與患者表皮長期緊密接觸的單個硬膏劑形式。該類硬膏劑適宜地含有活性成分，所述活性成分處于酌情被緩沖的水溶液中、溶解于和/或分散于膠粘劑中或分散于聚合物中。適宜的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。特別有可能使活性成分通過電轉(zhuǎn)運或離子導入法來釋放，如例如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。式I化合物通過有利地作用于代謝障礙而區(qū)別于其它化合物。它們對脂類和糖代謝具有有利的作用，特別是它們可降低甘油三酯水平，適于預(yù)防和治療II型糖尿病和動脈粥樣硬化及其多種后遺癥。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可以單獨施用或與一種或多種其它藥理學活性物質(zhì)組合施用。具體而言，本發(fā)明的化合物可與具有類似的藥理學作用的活性成分組合施用。例如，它們可以與對代謝紊亂或常常與之有關(guān)的紊亂具有有利作用的活性物質(zhì)組合施用。這類藥物的實例有1.降血糖藥、抗糖尿病藥，2.用于治療血脂異常癥的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.用于治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治療高血壓的活性成分，9.用于治療心力衰竭的活性成分，以及10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分，11.用于治療神經(jīng)變性疾病的活性成分，12.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分，13.用于治療藥物、尼古丁和酒精成癮的活性成分，14.鎮(zhèn)痛藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于活性的協(xié)同增強。通過將活性成分分別施用于患者或以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式可以施用活性成分的組合。特別適于組合制劑的其它活性成分有RoteListe2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病藥；RoteListe2006(第1章)中提及的所有減重物質(zhì)/食欲抑制劑；RoteListe2006(第58章)中所提及的所有降脂類物質(zhì)。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別用于活性的協(xié)同增強。活性化合物組合可以通過分別將活性化合物施用于患者或者以其中多種活性化合物存在于藥物制劑中的組合制劑的形式來施用。下文所列活性化合物中的大多數(shù)在USAN的USP詞典和國際藥物名稱(InternationalDrugNames)、US藥典、Rockville2001中有公開。抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(諾和諾德(NovoNordisk)公司)中所述的那些、速效胰島素(參見US6,221,633)、可吸收胰島素，例如Exubera或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技術(shù)公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、Liraglutide(利拉格魯肽)或下述文獻中所述的那些諾和諾德(NovoNordiskA/S)公司的WO98/08871或WO2005027978，西蘭(Zealand)公司的WO01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO00/34331，乙酸普蘭林肽(Symlin；安琳(Amylin)藥品公司)，以及還有口服有效的降血糖的活性成分。這類活性化合物優(yōu)選包括磺脲類，雙胍類(biguanidines)，氯茴苯酸類，氧雜二氮雜環(huán)戊烷二酮類，噻唑烷二酮類，糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡糖激酶激活劑，果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑，谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑，GLP-1激動劑，鉀通道開放劑，例如諾和諾德A/S(NovoNordiskA/S)公司的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些，二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑，胰島素敏化劑，在葡糖異生和/或糖原分解的刺激中有牽連的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)換和葡萄糖回吸(backresorption)的抑制劑，11β-HSD1抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，減少食物攝取或食物吸收的化合物，增加熱產(chǎn)生的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑，和作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷固醇/菜油甾醇抗壞血酸基磷酸酯；富比士醫(yī)學科技(ForbesMedi-Tech)公司，WO2005042692)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497)或在下述文獻中所述的化合物WO2002066464(日本味之素株式會社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZenecaAB)公司)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑組合施用，例如羅西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑組合施用，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與混合型PPARα/γ激動劑組合施用，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或下述文獻中所述的那些WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或者J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PPARδ激動劑組合施用，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與metaglidasen(美他達先)或者與MBX-2044或其它部分PPARγ激動劑/拮抗劑組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與貝特類(fibrate)組合施用，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如托徹普(torcetrapib)或JTT-705。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)組合施用，例如HMR1741或DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與多聚膽汁酸吸收劑(polymericbileacidadsorber)組合施用，例如考來烯胺或考來維侖。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見US6,342,512)組合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些。在一項實施方案中，式I化合物與Omacor(ω-3脂肪酸；高濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿卜素或硒。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與維生素組合施用，例如維生素B6或維生素B12。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶調(diào)節(jié)劑組合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑組合施用，例如SB-204990。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與鯊烯合酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如gemcabene(吉卡濱)(CI-1027)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與HM74A受體激動劑組合施用，例如煙酸。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與磺脲組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與雙胍類組合施用，例如二甲雙胍。在本發(fā)明的另一項實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類(meglitinide)組合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類組合施用，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅西格列酮或瑞迪博士研究基金會(Dr.Reddy′sResearchFoundation)在WO97/41097中所述的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與α-糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺脲和二甲雙胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺脲。胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑組合施用，例如PSN-357或FR-258900或下述文獻中所述的那些WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑組合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與葡糖激酶激活劑組合施用，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如下述文獻中所述的那些浦希丁(Prosidion)公司的WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178，羅氏(Roche)公司的WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869，諾和諾德(NovoNordisk)公司的EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132，默克萬有(Merck/Banyu)公司的WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO05090332，伊來利利(EliLilly)公司的WO04063194或者阿斯利康(AstraZeneca)公司的WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與葡糖異生抑制劑、例如FR-225654組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制劑、例如CS-917組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑、例如KST-48(D.-O.Lee等人Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑、例如WO2004101528中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑組合施用，例如維達列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或下述文獻中所述的那些WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283，DE102005012874.2或DE102005012873.4。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與11-β-羥類固醇脫氫酶-1(11β-HSD1)抑制劑組合施用，例如BVT-2733或者例如下述文獻中所述的那些WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調(diào)節(jié)劑組合施用，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如下述文獻中所述的那些WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon，ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑組合施用，例如WO2004074288中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制劑組合施用，例如魯伯斯塔(ruboxistaurin)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素-A受體拮抗劑組合施用，例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與“I-kappaB激酶”抑制劑(IKK抑制劑)組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合施用，例如WO2005090336中所述的那些。在本發(fā)明的另一項實施方案中，式I化合物與如下物質(zhì)組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”(Cocaine-amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism，anxietyandgastricemptyinginmice)，Asakawa，A.等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗劑，例如{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}萘-1-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A)；肽YY3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(經(jīng)Cys34與人血清白蛋白結(jié)合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在體內(nèi)與血清白蛋白結(jié)合)或者WO2005080424中所述的那些；大麻素受體1拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或者例如下述文獻中所述的那些EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897；MC4激動劑(例如[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文獻中所述的那些WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390；增食欲素(orexin)受體拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如下述文獻中所述的那些WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458)；組胺H3受體激動劑(例如3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸鹽(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))；CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))；尿皮質(zhì)素(urocortin)激動劑；β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))；MSH(促黑素細胞激素)激動劑；MCH(黑色素聚集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者下述文獻中所述的那些化合物WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780)；CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-噻唑-2-基氨甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)；血清素重攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)；混合型血清素-和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)；5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)；5-HT2C受體激動劑(例如APD-356、BVT-933或下述文獻中所述的那些WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859)；5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858中所述的那些；鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；甘丙肽(galanin)受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604)；生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基-乙基氨甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))；生長激素促分泌素受體拮抗劑(生長素釋放肽拮抗劑)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；TRH激動劑(參見例如EP0462884)；解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；瘦蛋白(leptin)激動劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.“用作治療肥胖的潛在途徑的瘦蛋白激動劑”(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity).DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)；DA激動劑(溴隱亭或Doprexin(都撲瑞新))；脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些)；二酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如下述文獻中所述的那些US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907；脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或WO2004005277中所述的那些；泌酸調(diào)節(jié)素；油?；?雌酮；或者甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或下述文獻中所述的那些WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316。在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；參見例如“瘦蛋白治療用途展望”(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右芬氟拉明。在本發(fā)明的另一項實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一項實施方案中，另外的活性成分是嗎吲哚或芬特明。在一個實施方案中，式I化合物與濕脹劑、優(yōu)選不溶性濕脹劑(參見例如角豆/Caromax(ZunftHJ；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一種由諾維營養(yǎng)劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH)，Industiepark65926Frankfur/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)組合施用?？赡茉谝粋€制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現(xiàn)與Caromax組合。Caromax在本文中也可以以食物產(chǎn)品形式施用，例如以焙烤產(chǎn)品或穆茲利棒形式施用。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑組合施用，例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與CB2(大麻素受體)激動劑組合施用，例如US2005/143448中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與組胺1激動劑組合施用，例如WO2005101979中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與安非他酮組合施用，例如WO2006017504中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與阿片樣物質(zhì)拮抗劑組合施用，例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑組合施用，例如WO2002047670中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與鈉/氫交換抑制劑組合施用，例如WO2003092694中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合施用，例如WO2005090336中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與煙堿受體激動劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與NRI(去甲腎上腺素重攝取抑制劑)組合施用，例如WO2002053140中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)組合施用，例如segeline(施格琳)或者例如WO2002053140中所述的那些。在本發(fā)明的一項實施方案中，式I化合物與具有抗凝血活性的成分組合施用，例如clopidrogel(氯吡格雷)?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理學活性物質(zhì)的每一種適宜組合也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。下文給出了在上文中提及的一些研發(fā)代碼的結(jié)構(gòu)式化合物的活性如下進行測試在細胞PPARα試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理采用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細胞系(HEK＝人胚腎)(在本文稱為“PPARα報道細胞系”)分析與人PPARα結(jié)合并以激動方式激活它的物質(zhì)的功效。所述細胞包含兩個基因元件，即螢光素酶報道元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依賴PPARα配體介導螢光素酶報道元件的表達。穩(wěn)定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα報道細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分結(jié)合到穩(wěn)定整合進此細胞系基因組中的螢光素酶報道元件的5’-上游GAL4DNA結(jié)合基序。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，則在沒有PPARα配體加入時，只有極弱的螢光素酶報道基因表達。PPARα配體結(jié)合并激活PPARα融合蛋白，因而刺激螢光素酶報道基因的表達。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學發(fā)光法檢測。PPARα報道細胞系的構(gòu)建分兩個步驟制備PPARα報道細胞系。首先，構(gòu)建螢光素酶報道元件并且將其穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進HEK細胞。為此目的，將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4(登錄號AF264724)的五個結(jié)合位點克隆進68bp長的最小MMTV啟動子(登錄號V01175)的5’-上游。最小MMTV啟動子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通過RNA聚合酶II的有效轉(zhuǎn)錄成為可能。GAL4-MMTV構(gòu)建體的克隆和測序可類似于SambrookJ.等人的描述(分子克隆(Molecularcloning)公司，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，1989)進行。然后將完整的螢火蟲螢光素酶基因(登錄號M15077)克隆進GAL4-MMTV元件的3’-下游。測序后，將由五個GAL4結(jié)合位點、MMTV啟動子和螢光素酶基因組成的螢光素酶報道元件再次克隆進提供Zeocin抗性的質(zhì)粒中以便獲得質(zhì)粒pδM-GAL4-Luc-Zeo。根據(jù)Ausubel，F(xiàn).M.等人的描述(“分子生物學的現(xiàn)行方案”(Currentprotocolsinmolecularbiology)，第1-3卷，約翰·威利公司(JohnWiley&Sons，Inc.)，1995)將載體轉(zhuǎn)染進HEK細胞中。然后用含有Zeocin的培養(yǎng)基(0.5mg/ml)來選擇適宜的穩(wěn)定的細胞克隆，它表現(xiàn)出十分低的螢光素酶基因的基本表達量。第二步，將PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)導入所述穩(wěn)定細胞克隆中。為此目的，最初，將編碼糖皮質(zhì)激素受體N-末端76個氨基酸的cDNA(登錄號P04150)連接到編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登錄號P04386)上。將人PPARα受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸S167-Y486；登錄號S74349)的cDNA克隆進此GR-GAL4構(gòu)建體的3’端。將用此方法制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆進質(zhì)粒pcDNA3(英杰(Invitrogen)公司)以便使通過巨細胞病毒啟動子進行的組成型表達成為可能。將該質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化并穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進前述含有螢光素酶報道元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報道元件并組成型表達PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα報道細胞系通過用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇進行分離。試驗方法PPARα激動劑活性在3天的試驗中得以測定，該試驗描述如下第一天將PPARα報道細胞系在混合有如下添加物的DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，英杰公司)中培養(yǎng)至80％匯合10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，?？寺?Hyclone)公司)、0.5mg/mlZeocin(#R250-01，英杰公司)、0.5mg/mlG418(#10131-027，英杰公司)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024，英杰公司)。培養(yǎng)在存在5％CO2時于37℃細胞培養(yǎng)箱中的標準細胞培養(yǎng)瓶(#353112，貝迪(BectonDickinson)公司)里進行。80％匯合的細胞用15mlPBS(#14190-094，英杰公司)洗滌一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，英杰公司)在37℃處理2分鐘，將其置于5ml上述DMEM培養(yǎng)基中并且在細胞計數(shù)器中計數(shù)。稀釋到500000個細胞/ml后，將35000個細胞接種在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康寧·卡西達(CorningCostar)公司)的每個孔中。將板在37℃和5％CO2下于細胞培養(yǎng)箱中孵育24小時。第二天將待檢測的PPARα激動劑溶于DMSO中，濃度為10mM。將此儲備溶液用DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，英杰公司)稀釋，在此培養(yǎng)基中混合有5％cs-FCS(#SH-30068.03，?？寺」?、2mML-谷氨酰胺(#25030-024，英杰公司)以及上述抗生素(Zeocin、G418、青霉素和鏈霉素)。供試物質(zhì)在10μM至100pM范圍的11種不同濃度下進行檢測。較有效的化合物以1μM至10pM或100nM至1pM之間的濃度下進行檢測。通過抽吸將在第一天接種的PPARα報道細胞系的培養(yǎng)基完全除去，立刻將在培養(yǎng)基中稀釋了的供試物質(zhì)加入細胞中。使用機器手(貝克曼(Beckman)FX)進行物質(zhì)的稀釋和添加。在培養(yǎng)基中稀釋的供試物質(zhì)的終體積是每個96-孔微量滴定板孔100μl。在試驗中DMSO的濃度低于0.1％v/v以防止溶劑的細胞毒效應(yīng)。為了證明本試驗在各個單獨板中起作用，將同樣稀釋成11種不同濃度的標準PPARα激動劑加入到各個板中。將檢測板于37℃和5％CO2下在培養(yǎng)箱中孵育24小時。第三天將用供試物質(zhì)處理的PPARα報道細胞從培養(yǎng)箱中移出，抽吸掉培養(yǎng)基。通過吸移50μlBrightGlo試劑(來自普洛麥格(Promega)公司)進入96-孔微量滴定板的每個孔，將細胞裂解。在暗處于室溫孵育10分鐘后，在光度計(來自華萊士(Wallac)公司的Trilux)中測定微量滴定板。微量滴定板的每個孔的測定時間為1秒。評價將來自發(fā)光計的原始數(shù)據(jù)導入MicrosoftExcel文件中。按照生產(chǎn)商(IDBS)的使用說明用XL.Fit程序計算PPAR激動劑的劑量-效應(yīng)曲線和EC50值。在細胞PPARδ試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理采用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細胞系(HEK＝人胚腎)(在本文稱為“PPARδ報道細胞系”)分析與人PPARδ結(jié)合并以激動方式激活它的物質(zhì)的功效。類似于對PPARα所述的試驗，PPARδ報道細胞系也包含兩個基因元件，即螢光素酶報道元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)，PPARδ融合蛋白依賴PPARδ配體介導螢光素酶報道元件的表達。穩(wěn)定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPARδ-LBD在PPARδ報道細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分結(jié)合到穩(wěn)定整合進此細胞系基因組中的螢光素酶報道元件的5’-上游GAL4DNA結(jié)合基序。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，則在沒有PPARδ配體加入時，只有極少量螢光素酶報道基因表達。PPARδ配體結(jié)合并激活PPARδ融合蛋白，因而刺激螢光素酶報道基因的表達。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學發(fā)光法檢測。PPARδ報道細胞系的構(gòu)建穩(wěn)定PPARδ報道細胞系的生成基于穩(wěn)定HEK-細胞克隆，其用熒光素酶報道元件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。該步驟已經(jīng)在上文“PPARα報道細胞系的構(gòu)建”部分述及。在第二步，PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)被穩(wěn)定引入該細胞克隆中。對于該目的，將編碼糖皮質(zhì)激素受體(登錄號P04150)的N-末端76個氨基酸的cDNA連接至編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4(登陸號P04386)的氨基酸1-147的cDNA部分連接。將人PPARδ受體(氨基酸S139-Y441；登錄號L07592)的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cDNA克隆進該GR-GAL4構(gòu)建體的3’-端。將以該方法制得的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)再次克隆入質(zhì)粒pcDNA3(英杰公司)中以使得巨細胞病毒啟動子的組成型表達成為可能。將該質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化并穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進前述含有螢光素酶報道元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報道元件并組成型表達PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)的PPARδ報道細胞系通過用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇進行分離。試驗方法和評價類似于已經(jīng)對PPARα報道細胞系所述的方法，不同的是使用PPARδ報道細胞系和特異性PPARδ激動劑作為對照試驗功效的標準，在3-天試驗中測定了PPARδ激動劑的活性。對本申請中所描述的實施例1至25的PPAR激動劑而言，測定到1nM至＞10μM范圍內(nèi)的PPARδEC50值。本發(fā)明的式I化合物部分激活PPARδ受體。在細胞PPARγ試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理采用瞬時轉(zhuǎn)染體系來測定PPAR激動劑的細胞PPARγ活性。這基于螢光素酶報告質(zhì)粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表達質(zhì)粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。將這兩種質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染入人胚腎細胞(HEK細胞)中。然后在與報告質(zhì)粒的GAL4結(jié)合位點結(jié)合的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD的這些細胞中有表達。在存在PPARγ-活性配體時，激活的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD誘導螢光素酶報告基因的表達，這可以在加入螢光素酶底物后以化學發(fā)光信號的形式被檢測到。與穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的PPARα報告細胞系不同，在細胞PPARγ試驗中兩種組分(螢光素酶報告質(zhì)粒和PPARγ表達質(zhì)粒)被瞬時轉(zhuǎn)染進HEK細胞中，這是因為PPARγ融合蛋白穩(wěn)定和持久的表達是具有細胞毒作用的。質(zhì)粒的構(gòu)建螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于來自普洛麥格公司的載體pGL3basic。報告質(zhì)粒通過將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的五個結(jié)合位點(每個結(jié)合位點具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)和160bp-長的胸苷激酶啟動子部分(Genbank登錄號AF027128)5’-上游一起克隆進pGL3basic而被制備。胸苷激酶啟動子3’-下游是來自螢火蟲(Photinuspyralis)的全長螢光素酶基因(Genbank登錄號M15077)，此螢光素酶基因已經(jīng)是所用質(zhì)粒pGL3basic的一個組分。報告質(zhì)粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和測序類似于SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，1989)的描述進行。PPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD通過以下方法制備首先將編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank登錄號P04386)克隆進質(zhì)粒pcDNA3(來自英杰公司)巨細胞病毒啟動子的3’-下游。接著，將人PPARγ受體的配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的cDNA(氨基酸l152-Y475；登錄號#g1480099)GAL4DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的3’-下游克隆。PPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和測序同樣類似于SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，1989)的描述進行。除了螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，還用于細胞PPARγ試驗的是參考質(zhì)粒pRL-CMV(來自普洛麥格公司)和來自斯塔基(Stratagene)公司的質(zhì)粒pBluescriptSK(+)。所有四種質(zhì)粒均用來自齊根(Qiagen)公司的質(zhì)粒制備試劑盒制備，所述試劑盒可以確保質(zhì)粒在轉(zhuǎn)染進入HEK細胞之前具有最小內(nèi)毒素含量的質(zhì)量。試驗方法PPARγ激動劑的活性在如下描述的4天的試驗中得以測定。在轉(zhuǎn)染之前，HEK細胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，英杰公司)中培養(yǎng)10％FCS(#16000-044，英杰公司)、1％的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，英杰公司)。第一天首先制備溶液A，它是一種包含所有四種上述質(zhì)粒以及DMEM的轉(zhuǎn)染混合液。下列量用于制備3ml溶液A，在試驗中其用于96孔微量滴定板的每個孔2622μl無抗生素和無血清的DMEM(#41965-039，英杰公司)、100μl參考質(zhì)粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μlPPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl質(zhì)粒pBluescriptSK(+)(500ng/μl)。然后通過混合1.9mlDMEM(#41965-039，英杰公司)與100μlPolyFect轉(zhuǎn)染試劑(來自齊根(Qiagen)公司)為每個96孔微量滴定板制備2ml溶液B。接著，將3ml溶液A和2ml溶液B混合產(chǎn)生5ml溶液C，通過多次抽吸將其充分混合并在室溫下孵育10分鐘。將175cm2容量的細胞培養(yǎng)瓶中80％匯合的HEK細胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗滌一次并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，英杰公司)在37℃下處理2分鐘。然后將細胞置于15ml混合有10％FCS(#16000-044，英杰公司)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，英杰公司)的DMEM(#41965-039，英杰公司)中。將細胞混懸液在細胞計數(shù)器中計數(shù)后，將混懸液稀釋至250000個細胞/ml。將15ml該細胞混懸液與5ml溶液C混合以用于一塊微量滴定板。將200μl此混懸液接種到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康寧卡西達(CorningCostar)公司)的每個孔中。將此板于37℃和5％CO2下在細胞培養(yǎng)箱中孵育24小時。第二天將待檢測的PPAR激動劑以10mM的濃度溶解于DMSO中。將該儲備溶液用混合有2％Ultroser(#12039-012，拜希浦(Biosepra)公司)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024，英杰公司)的DMEM(#41965-039，英杰公司)稀釋。將供試物質(zhì)在總共11種從10μM到100pM范圍內(nèi)的不同濃度下進行試驗。效力較強的化合物在1μM到10pM范圍內(nèi)的濃度下進行試驗。將在第一天轉(zhuǎn)染和接種的HEK細胞的培養(yǎng)基通過抽吸完全除去，并將用培養(yǎng)基稀釋的供試物質(zhì)立刻加入細胞中。這些物質(zhì)的稀釋和添加通過機器手(貝克曼(Beckman)FX)進行。用培養(yǎng)基稀釋的供試物質(zhì)的最終體積是96孔微量滴定板的每個孔100μl。將每個板裝載同樣被稀釋成11種不同濃度的標準PPARγ激動劑，以便證明每個單獨板中的檢測功能。將試驗板在37℃和5％CO2下于培養(yǎng)箱中孵育48小時。第四天通過抽吸將培養(yǎng)基除去后，將50μlDual-GloTM試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；普洛麥格(Promega)公司)按照生產(chǎn)商的使用說明加入每個孔中以便裂解細胞并且向細胞中形成的螢火蟲螢光素酶(Photinuspyralis)提供底物。在室溫下暗處孵育10分鐘后，在測量儀器中測量螢火蟲螢光素酶介導的化學發(fā)光(測量時間/孔為1秒；來自華萊士(Wallac)公司的Trilux)。然后將50μlDual-GloTMStop&Glo試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；普洛麥格(Promega)公司)加入每個孔中以便終止螢火蟲螢光素酶的活性并向通過參考質(zhì)粒pRL-CMV表達的海腎(Renilla)螢光素酶提供底物。在室溫下暗處孵育另外10分鐘后，再次在測量儀器中以1秒/孔測量通過海腎螢光素酶介導的化學發(fā)光。評價將來自發(fā)光計的原始數(shù)據(jù)導入MicrosoftExcel文件中。對源自微量滴定板每個孔的每次檢測值確定螢火蟲/海腎螢光素酶活性比率。按照生產(chǎn)商(IDBS)的使用說明通過XL.Fit程序由該比率計算出PPAR激動劑的劑量-效應(yīng)曲線和EC50值。對本申請中所描述的實施例1至25的PPAR激動劑而言，測定到1nM至＞10μM范圍內(nèi)的PPARγEC50數(shù)值。本發(fā)明的式I化合物部分激活PPARγ受體。表I中給出的實施例，其中虛線表示與酰胺的連接點，用于解釋但不限制本發(fā)明。表I下表顯示了一些所述實施例的效能方法本發(fā)明的通式I化合物，其中A、n、z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如所定義的那樣，可如下述反應(yīng)流程所概括的那樣獲得將通式2的氨基雙環(huán)化合物用?；瘎┤缫宜狒蛞阴Ｂ忍幚?，得到中間體3，中間體3通過氯磺酸的作用得到通式4的苯磺酰氯。通式4的苯磺酰氯與通式5的[1，3，4]噻二唑-2-基胺在堿存在下或者在堿性溶劑如吡啶中偶聯(lián)，得到磺酰胺，將其在2N鹽酸中回流除去N乙?；蟮玫酵ㄊ?的胺，為鹽酸鹽。通式6的胺與通式7的羧酸(其中X＝OH)用偶聯(lián)劑如O-((乙氧羰基)氰基亞甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、在堿如三乙胺的存在下、在適當溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行偶聯(lián)，得到通式1的化合物?；蛘撸ㄊ?的胺與通式7的羰基氯(X＝Cl)——或與其它已知能夠與胺反應(yīng)的酸的衍生物——在溶劑如二氯甲烷中和在堿如三乙胺的存在下進行偶聯(lián)，獲得通式1的化合物。制備通式1化合物的其它方法在于氨基茚滿2與羧酸衍生物7的?；碗S后的與氯磺酸的反應(yīng)、接著與氨基雜環(huán)5的反應(yīng)?？s略語列表實驗部分1)2-乙氧基-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺1a)2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯將1.0g2-羥基-(三氟甲氧基)苯甲酸溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入640mg碘代甲烷和4.70g碳酸銫，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。加入100ml乙酸乙酯使反應(yīng)混合物稀釋，用30ml水和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，獲得590mg2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯。MS(ESI)(M+1)＝2511b)2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸將590mg2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯溶于30ml四氫呋喃和10ml水中。加入367mg氫氧化鋰，將反應(yīng)混合物于60℃攪拌2小時。將冷卻的反應(yīng)混合物通過滴加濃鹽酸進行酸化，然后將混合物用80ml乙酸乙酯部分萃取三次。將所合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，獲得518mg2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸。MS(ESI)(M+1)＝2371c)N-茚滿-2-基-乙酰胺將乙酸酐(3.55ml)滴加至6.37g2-氨基茚滿鹽酸鹽、60ml乙酸乙酯和10.4ml三乙胺的混合物中，將混合物于室溫攪拌15小時。真空蒸發(fā)溶劑，將固體殘余物用水清洗(digerated)，過濾，于40℃真空干燥。產(chǎn)率5.5gMp.126.5℃。1d)2-乙酰氨基-茚滿-5-磺酰氯1.6ml氯磺酸滴加至1.06gN-茚滿-2-基-乙酰胺和50ml二氯甲烷的攪拌的溶液中，將混合物于室溫攪拌15小時。然后將反應(yīng)物用冷水淬滅，分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。所得殘余物未經(jīng)進一步純化用于進一步的反應(yīng)。產(chǎn)率1.4g1e)N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-乙酰胺將2-乙酰氨基-茚滿-5-磺酰氯(500mg)溶于5ml吡啶中，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶。加入262mg5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺后，將混合物于60℃攪拌1小時，然后蒸發(fā)。將所得粗品經(jīng)柱色譜法純化(硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。產(chǎn)率250mgMS(ESI)(M+1)＝3811f)N-(5-氨磺?；?茚滿-2-基)-乙酰胺由2-乙酰氨基-茚滿-5-磺酰氯和過量的氨制得。MS(ESI)(M+1)＝2551g)2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺鹽酸鹽將N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-茚滿-2-基]-乙酰胺(96mg)加熱并于100℃在10ml2N鹽酸中攪拌27小時。完成后形成澄清溶液。將其蒸發(fā)至干，固體殘余物未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)(M+1)＝3391)2-乙氧基-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(A003541307)將2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺鹽酸鹽(40mg)、1.5ml二甲基甲酰胺、0.037ml三乙胺、41mgHATU和25mg2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的混合物于室溫攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，將所得粗品經(jīng)柱色譜法純化(硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。MS(ESI)(M+1)＝5551.1)2-乙氧基-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(對映異構(gòu)體1)，和1.2)2-乙氧基-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(對映異構(gòu)體2)通過經(jīng)手性柱分離實施例1的外消旋混合物制得(ChiralcelOJ-H/73，洗脫劑MeOH+0.1％TFA，30℃)2)2-乙氧基-4-三氟甲基-N-[5-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-苯甲酰胺通過類似于實施例1)的方法，以實施例2a)的中間體為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝5812a)N-[5-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-茚滿-2-基]-乙酰胺將300mg2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑、300mgN-(5-氨磺?；?茚滿-2-基)-乙酰胺、1.8g碳酸銫和10mlNMP的混合物于70℃攪拌3小時。冷卻至室溫后，加入50ml水，用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3。將產(chǎn)物用30ml乙酸乙酯萃取兩次，有機層用20ml水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。將所得粗品經(jīng)柱色譜法純化(硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝90∶10)。MS(ESI)(M+1)＝407以類似方式制得下述化合物3)4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-酰胺，MS(ESI)(M+1)＝6084)4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸-[5-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-茚滿-2-基]-酰胺，MS(ESI)(M+1)＝6065)2-乙氧基-N-[(S)-7-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺通過類似于實施例1)的方法，以實施例5d)的中間體為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝5695a)(S)-N-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-乙酰胺按照已知方法，通過市售的(S)-7-氨基-5，6，7，8-四氫-萘基與乙酸酐的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝1905b)(S)-7-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酰氯通過用氯磺酸使實施例5a)的化合物進行氯磺化制得。MS(ESI)(M+1)＝2885c)(S)-N-[(S)-7-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-2-基]-乙酰胺通過實施例5b)的化合物與5-異丙基-(1，3，4)-噻二唑基胺在吡啶中的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝3955d)(S)-7-氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺-鹽酸鹽通過實施例5c)的化合物與5N鹽酸于100℃反應(yīng)25小時制得。MS(ESI)(M+1)＝3536)2-乙氧基-N-[(R)-7-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺通過類似于制備實施例5)的化合物的反應(yīng)序列，以市售(R)-7-氨基-5，6，7，8-四氫-萘為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝5697)N-[5-氯-6-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺類似于制備實施例1)的化合物的反應(yīng)序列，以5-氯-茚滿-2-基胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝5898)2-乙氧基-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-6-甲氧基-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺類似于制備實施例1)的化合物的反應(yīng)序列，以5-甲氧基-茚滿-2-基胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝5859)3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸[5-氯-6-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-茚滿-2-基]-酰胺該化合物通過2-氨基-6-氯-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸(mp.143.7℃)的反應(yīng)制得，其中3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸由3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯通過在水/甲醇中用氫氧化鋰進行水解獲得。3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(mp.93.6℃)由已知的3-羥基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(Synthesis2000，第8期，1078-1080)通過在DMF溶劑中用乙基碘在碳酸銫存在下進行烷基化制得。MS(ESI)MS(ESI)(M+1)＝59510)3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-6-甲氧基-茚滿-2-基]-酰胺該化合物類似于2-氨基-6-甲氧基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝59111)3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-酰胺該化合物類似于2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝56112)2-乙氧基-N-[2-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-7-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺通過類似于實施例1)的化合物的制備的反應(yīng)序列，以6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-7-基胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝58313)2-氯-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與2-氯-5-三氟甲基-苯甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝54514)4-氯-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺該化合物類似于2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與4-氯-2-甲基-苯甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝49115)2，3-二氟-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與2，3-二氟-4-三氟甲基-苯甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝54716)2-氟-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與2-氟-4-三氟甲基-苯甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝52917)4-氯-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺該化合物類似于2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與4-氯-2-甲氧基-苯甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝50718)2，4-二氯-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-茚滿-2-基]-苯甲酰胺該化合物類似于2-氨基-茚滿-5-磺酸(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-鹽酸鹽與2，4-二氯-苯甲酸的反應(yīng)制得。MS(ESI)(M+1)＝51119)2-乙氧基-N-[5-氟-6-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于實施例1所述的方法以5-氟-茚滿-2-基-胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝57320)2-乙氧基-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-1-甲基-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于實施例1所述的方法以1-甲基-茚滿-2-基-胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝56921)2-乙氧基-N-[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于實施例1所述的方法以5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-茚滿-2-基-胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝65322)N-[5-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于實施例1所述的方法以5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝55323)2-乙氧基-N-[5-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于實施例1所述的方法以5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝58924)2-乙氧基-N-[5-(5-環(huán)己基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-茚滿-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺該化合物類似于實施例1所述的方法以5-環(huán)己基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝59525)3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺?；?-茚滿-2-基]-酰胺該化合物類似于實施例1所述的方法以3-甲氧基-吡啶-2-甲酸為原料制得。MS(ESI)(M+1)＝47權(quán)利要求1.式I化合物其中R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、Br、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基；R2、R3、R4、R5獨立地是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、CN、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；A是(C6-C14)芳基或(C4-C10)雜芳基；n是1、2、3；m、z是0、1、2；R6、R7、R8獨立地是H、(C1-C6)烷基、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、N((C0-C6)亞烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亞烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、鹵素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、(C0-C6)亞烷基-O-(C6-C14)芳基、SCF3、S(O)2CF3、NO2，其中烷基、芳基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。2.如權(quán)利要求1所要求的式1化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被F、Cl、Br單、二或三取代；R2、R3、R4、R5獨立地是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；A是(C6-C14)芳基或(C4-C10)雜芳基；n是1、2；z是1、2；R6、R7、R8獨立地是H、(C1-C6)烷基、CN、鹵素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-O-(C6-C14)芳基、SCF3、S(O)2CF3，其中烷基、芳基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代，且芳基可以是未取代的或者被CF3單取代；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。3.如權(quán)利要求1至2所要求的式1化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被F單、二或三取代；R2、R3、R4、R5獨立地是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；A是苯基、吡啶或噻吩；n是1；z是1；R6處于鄰位，并且是F、Cl、Br或O(C1-C4)-烷基；R7處于對位，并且是F、Cl、Br、CH3或CF3，R8是H為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。4.如權(quán)利要求1至3所要求的式1化合物，其中R1是(C1-C4)烷基、(C0-C2)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C2)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基、芳基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被F單、二或三取代；R2是H、鹵素、(C1-C6)烷基、O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R3是H；R4是H；R5是H、(C1-C4)烷基；A是(C6)芳基或(C5-C6)雜芳基；n是1、2；z是1；R6是(C1-C4)烷基、鹵素、(C0-C2)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、(C0-C2)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基、芳基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代，且芳基可以是未取代的或者被CF3單取代；R7是H、(C1-C4)烷基、鹵素，其中烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R8是H、F；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。5.如權(quán)利要求1至4所要求的式1化合物，其中R1是(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、苯基，其中烷基可以是未取代的或者被F單、二或三取代；R2是H、F、Cl、O-(C1-C4)亞烷基-H，其中亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R3是H；R4是H；R5是H、(C1-C4)烷基；A是苯基、噻吩、噻唑、吡啶；n是1、2；z是1；R6是(C1-C4)烷基、F、Cl、O-(C0-C6)亞烷基-H、苯基，其中苯基可以是未取代的或者被CF3單取代；R7是H、(C1-C4)烷基、Cl，其中烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R8是H、F，為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。6.如權(quán)利要求1至5所要求的式1化合物，其中R1是乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或三氟甲基；R2、R3、R4、R5是H、F、Cl、CH3、OCH3；A是苯基；n是1；z是1；R6處于鄰位，并且是Cl、Br或O(C1-C2)-烷基；R7處于對位，并且是Cl、Br或CF3；R8是H；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。7.如權(quán)利要求1至6所要求的式1化合物，其中R1是異丙基；R2、R3、R4、R5是H；A是苯基；n是1；z是1；R6是O(C1-C2)-烷基，并且處于鄰位；R7處于對位，并且是Cl或CF3；R8是H；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。8.如權(quán)利要求1至7所要求的式1化合物，其中R1是三氟甲基；R2、R3、R4、R5是H；A是苯基；n是1；z是1；R6是O-乙基，并且處于鄰位；R7處于對位，并且是Cl或CF3；R8是H；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。9.如權(quán)利要求1至8所要求的式1化合物，其中R1是環(huán)己基；R2、R3、R4、R5是H；A是苯基；n是1；z是1；R6是O-乙基，并且處于鄰位；R7處于對位，并且是Cl或CF3；R8是H；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。10.如權(quán)利要求1至9所要求的式1化合物，其中R1是苯基；R2、R3、R4、R5是H；A是苯基；n是1；z是1；R6是O-乙基，并且處于鄰位；R7處于對位，并且是Cl或CF3；R8是H；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。11.如權(quán)利要求1至10所要求的式1化合物，其中R1是環(huán)丙基；R2、R3、R4、R5是H；A是苯基；n是1；z是1；R6是O-乙基，并且處于鄰位；R7處于對位，并且是Cl或CF3；R8是H；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。12.如權(quán)利要求1至11所要求的式1化合物，其中R1是異丙基；R2、R3、R4、R5是H；A是噻吩；n是1；z是1；R6是O-乙基，并且處于鄰位；R7處于對位，并且是Cl或CF3；R8是H；為所有的立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及生理學上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。13.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物。14.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物以及一種或多種對代謝紊亂或經(jīng)常與之有關(guān)的紊亂具有有利作用的活性物質(zhì)。15.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物以及一種或多種抗糖尿病藥。16.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物以及一種或多種脂類調(diào)節(jié)劑。17.如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。18.如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防其中涉及抗胰島素性的紊亂中的用途。19.如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防糖尿病、包括預(yù)防與之有關(guān)的后遺癥中的用途。20.如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防血脂異常癥及其后遺癥中的用途。21.如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防可以與代謝綜合征有關(guān)的病癥中的用途。22.如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病和其它神經(jīng)變性紊亂中的用途。23.與至少一種另外的活性化合物組合的如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的化合物在治療脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。24.與至少一種另外的活性化合物組合的如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的化合物在治療其中涉及抗胰島素性的紊亂中的用途。25.制備包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項或多項所要求的化合物的藥物的方法，該方法包括將活性化合物與可藥用載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化為適于施用的形式。全文摘要本發(fā)明涉及顯示出PPARδ、α和γ激動劑活性的式1的雙環(huán)芳基-磺酸[1，3，4]噻二唑-2-基-酰胺及其生理學上可接受的鹽和生理學功能衍生物，其中各基團如所定義的那樣，并且涉及其生理學上可接受的鹽和它們的制備方法。這些化合物適于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂以及其中涉及抗胰島素性的紊亂、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病和其它神經(jīng)變性紊亂。文檔編號C07D417/12GK101282969SQ200680037055公開日2008年10月8日申請日期2006年9月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月6日發(fā)明者K·舍納芬格,S·凱爾,M·烏爾曼,H·馬特,M·格萊恩,W·文德勒申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司