專利名稱：：環(huán)狀n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺，其制備方法以及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法環(huán)狀N-[l，3，4卜噻二唑-2-基-苯磺酰胺，其制備方法以及其作為藥物的應(yīng)用本發(fā)明涉及表現(xiàn)出PPARS或PPAR8和PPARy激動劑活性的環(huán)狀N-[l，3,41-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理學(xué)可接受的鹽以及有生理學(xué)功能的4汙生物。在WO2005/005421中對與PPAR結(jié)合的苯磺酰氨基化合物進行了描述。在Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal(1987)，21(8)，965-8中公開了表現(xiàn)出降血糖活性的磺酰胺化合物。WO97/40017公開了具有與雜環(huán)相連的苯基的化合物是具有磷酸酪氨酸識別單元的分子的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的目的是提供在治療上可用于調(diào)節(jié)脂類和/或糖類代謝并因此適于預(yù)防和/或治療諸如2型糖尿病和動脈粥樣硬化及其各種后遺癥之類的疾病的化合物。本發(fā)明的另一個目的是治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘和其它神經(jīng)變性病癥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)節(jié)PPA受體活性的化合物。這些化合物特別適用于活化PPAR5或PPAR8和PPARy，但是，根據(jù)特定的化合物，其相對活化作用會發(fā)生變化。本發(fā)明的化合物如式I所述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式I其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-0-(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基畫(C6畫C14)芳基、(C0曙C6)亞烷基-(C5誦C15)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(Cl-C6)烷基、0-(Cl-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(Cl-C6)烷基、COO(Cl-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(0)m(Cl-C6)烷基單、二-或三取代；R2、R3獨立地是H、囟素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、CN、COO(Cl-C6)烷基、CON((C0國C6)亞烷基畫H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(0)m(Cl-C6)烷基，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(Cl-C6)烷基、CN、CO-(Cl-C6)烷基、COO-(Cl-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H((C0-C6)亞烷基-H)、S(0)m(Cl-C6)烷基、N((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、N((C0-C6)亞烷基畫H)-CO-(Cl畫C6)烷基、N((CO-C6)亞烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、閨素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、(C0-C6)亞烷基-0國(C6-C14)芳基、SCF3、S(0)2CF3、N02，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞)^基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烯基，其中烷基、亞烷基和環(huán)烷基未被取代或者被卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)-亞烷基-H、CF3、OCF3、CN、CO-(Cl-C6)垸基、COO-(Cl-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基國H)((C0國C6)亞烷基國H)、S(0)m(Cl國C6)烷基單、二-或三取代，并且其中芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基未被取代或者被卣素、CF3、(Cl-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H單、二-或三取代；并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基、(C3-C9)-雜環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烯基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基未被取代或者被囟素、CF3、(Cl-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H單、二-或三取代；m是0、1、2;其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是如下的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-0-(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(Cl-C6)烷基、0-(Cl-C6)烷基、CF3、OCF3單、二-或三取代；R2、R3獨立地是H、卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(Cl-C6)烷基、CN、CO-(Cl-C6)烷基、COO-(Cl-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H((C0-C6)亞烷基-H)、卣素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、SCF3、S(0)2CF3，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基和環(huán)烷基未被取代或者被卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)-亞烷基-H、CF3單、二-或三取代，并且其中芳基和環(huán)烷基未被取代或者被囟素、CF3、(Cl-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基國H單、二-或三取代；并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其中環(huán)垸基和雜環(huán)烷基未被取代或者被囟素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-0-(0)-€4)亞烷基-11單、二-或三取代；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是如下的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基畫0-(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基可以未被取代或者被F、CI、Br、(Cl-C6)烷基、0畫(C1-C6)烷基、CF3、OCF3單、二-或三取代；R2、R3獨立地是H、卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C14)芳基、(C5-C6)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(Cl-C6)烷基、卣素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、SCF3，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、未被取代或者被卣素單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基，并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)烷基未被取代或者被卣素和(C1-C6)烷基單、二-或三取代；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是如下的式I化合物，其中Rl是未被取代或者被F單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基；R2、R3獨立地是H、卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C10)芳基、(C5-C6)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(Cl-C6)烷基、卣素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、未被取代或者被卣素單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基，并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)烷基未被取代或者被面素和(C1-C6)烷基單、二-或三取代；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是如下的式I化合物，其中Rl是未被取代或者被F單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基；R2、R3獨立地是H、卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H;A是苯基、噻吩；R4是0(Cl-C4)烷基且位于鄰位上；R5是CF3且位于對位上；R6、R7、R8和R9中的兩個是H且R6和R7或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是如下的式I化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、CF3;R2、R3是H;A是苯基；R4是0(Cl-C4)烷基且位于鄰位上；R5是CF3且位于對位上；R6、R7、R8和R9中的兩個是H且R6和R7或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C5-C6)環(huán)烷基；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是如下的式I化合物，其中A是苯基；R4是乙氧基并且位于鄰位上。本發(fā)明的另一個實施方案是如下的化合物2-乙氧基-N-U-[4-(5-異丙基-[l，3，4j噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基卜環(huán)己基曱基}-4-三氟甲基-苯曱酰胺；2-乙氧基-]\-{反式-2-[4-(5-異丙基-[1,3,4噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基]-環(huán)戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2-乙氧基-]\-{順式-2-[4-(5-異丙基-1，3，4噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基-環(huán)戊基}-4-三氟曱基-苯曱酰胺；2-乙氧基-N-U-4-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基-環(huán)戊基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2-乙氧基-N-(反式-2-[4-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基I-環(huán)丙基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2-乙氧基-N-U-[4-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基I-環(huán)丁基曱基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸{1-[4-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基-環(huán)丁基甲基}-酰胺；2-乙氧基-4-三氟甲基-N-U-[4-(5-三氟甲基-[l，3，4噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基-環(huán)戊基甲基}-苯曱酰胺。本發(fā)明還包括這里所述的本發(fā)明優(yōu)選方面的所有組合。這里所用的術(shù)語烷基是在最廣義上進行理解的，指的是可以是線型即直鏈或支鏈的飽和烴殘基。如果沒有特別定義，則烷基具有1至8個碳原子。"-(Cl-C8)-烷基"的實例有包含l、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基殘基，其實例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基、所有這些殘基的正-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、l-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二曱基丁基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲-丁基、叔-丁基或叔-戊基。術(shù)語"-(C0-C8)-烷基"是包含l、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烴殘基，其中術(shù)語"-CO-烷基，，是共價鍵。所有這些陳述也都適用于術(shù)語亞烷基。這里所用的術(shù)語鏈烯基是在最廣義上進行理解的，指的是具有1至4個雙鍵并且可以是線型即直鏈或支鏈的經(jīng)殘基。如果沒有特別定義，則鏈烯基具有2至8個碳原子。"-(C2-C8)-鏈烯基"的實例有包含2、3、4、5、6、7或8個碳原子的鏈烯基殘基，其實例有例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。所有這些陳述也都適用于術(shù)語亞鏈烯基。這里所用的術(shù)語炔基是在最廣義上進行理解的，指的是具有1至4個三鍵并且可以是線型即直鏈或支鏈的烴殘基。如果沒有特別定義，則炔基具有2至8個碳原子。"-(C2-C8)-炔基"的實例有包含2、3、4、5、6、7或8個碳原子的炔基殘基，其實例有例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。所有這些陳述也都適用于術(shù)語亞炔基。如果烷基以取代基的形式出現(xiàn)在另一種殘基上，如在烷氧基殘基、烷氧基羰基殘基或芳基烷基殘基的情況中，則所有這些陳述也都適用。如果沒有特別定義，則烷基、亞烷基、鏈烯基、亞鏈烯基、炔基和亞炔基未被取代或者彼此獨立地被適宜的基團，例如下列基團單、二-或三取代F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-O-(C0國C4)亞烷基畫(C6-C10)芳基、CO-0-(Cl-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、(C2-C6)畫鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C6)-烷基、O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、O曙(C0-C4)亞烷基-(C3-C12)環(huán)烷基、O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O隱CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、0-CO-0-(Cl-C4)烷基、O畫CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO-(Cl-C4)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SOHCl-C4)烷基、SO;r(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SOHC0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-N((C0-C4)或者被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl國C6)烷基、(Cl-C6)國烷基、N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H單-或二取代)；N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-11)-(<:1-€6)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基畫H)-CO陽(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO曙(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基國H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基訓(xùn)(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基畫H)國CO-N((C0-C4)國亞烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(。3-(:13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0陽C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)(其中,斤述芳基環(huán)或雜環(huán)未被取代或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0-C4)國亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單-或二取代)。術(shù)語環(huán)烷基被理解為指的是在單-或二環(huán)、稠合、橋連或螺環(huán)環(huán)中包含3至13個碳原子的飽和烴環(huán)。(C3-C13)-環(huán)烷基環(huán)狀烷基殘基的實例有包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個環(huán)碳原子的環(huán)烷基殘基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基或環(huán)十二烷基。術(shù)語環(huán)烷基還包括其中任何上述環(huán)烷基環(huán)與苯環(huán)稠合的二環(huán)基團例如茚滿和1，2，3，4-四氫萘。術(shù)語環(huán)烯基被理解為指的是在單-或二環(huán)、稠合或橋連的環(huán)中包含3至8個碳原子的不飽和烴環(huán)，其中一、二或三個雙鍵以不產(chǎn)生芳族系統(tǒng)的方式位于環(huán)烷基中。不飽和環(huán)烯基的實例有環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，其可以通過任何碳原子進行連接。術(shù)語環(huán)烯基還包括其中任何上述環(huán)烯基與苯環(huán)稠合的二環(huán)基團，例如l，2-二氫萘、1，4-二氫萘和1H-茚。如果沒有定義，則環(huán)烷基或者環(huán)烯基未被取代或者彼此獨立地被適宜的基團，例如下列基團單、二-或三取代F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO曙O-(C0-C4)亞烷基(C6-C10)芳基、CO-0-(Cl畫C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、CO-N((CO-C4)亞烷基-H)-(C1-C6)亞烷基-H、CO-N((C0-C4)亞烷基國H)-(C1-C6)環(huán)烷基、CON((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基畫(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O畫CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、0-CO-0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)，S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO-(Cl-C4)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S(V(C1-C4)烷基、SOHC0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SOHC0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SOHC0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO;rN((C0-C4)亞烷基畫H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、或雜環(huán)未被取代或者被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H單-或二取代)；N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H)-(C1-C6)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基國(〔6-<:12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-11)-<:0-]\(((:0-€4)-亞烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)(其中芳基或者雜環(huán)未被取代或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(Cl國C6)-烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單-或二取代)。術(shù)語"芳基"被理解為指的是在單-或二環(huán)中包含6至14個碳原子的芳族徑環(huán)。(C6-C14)-芳基環(huán)的實例有苯基、萘基，例如l-萘基和2-萘基、聯(lián)苯基，例如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基、蒽基或芴基。聯(lián)苯基環(huán)、萘基環(huán)并且特別是苯基環(huán)是芳基環(huán)的更進一步的實施方案。術(shù)語雜環(huán)被理解為指的是在單-或二環(huán)、稠合、橋連或螺環(huán)環(huán)中包含3至15個碳原子并且其中3至15個環(huán)碳原子中的1至5個碳原子被雜原子如氮、氧或硫代替的飽和(雜環(huán)烷基)、部分不飽和(雜環(huán)烯基)或不飽和(雜芳基)烴環(huán)，其中所述雜原子可進一步被氧化，例如N-O、S=0、S02。雜環(huán)的實例有吖咬基、吖吲哚(lH-吡咯并吡咬基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺環(huán)癸烷基、氮雜革基、氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)乙亞胺基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并哺唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異喵唑基、苯并異噻唑基、^t唑基、4aH-呻唑基、啼啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、4，5-二氫嚅唑啉基、二喏、唑基、二嗜、嗪基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3,3-二氧代[1，3，4嚅瘞嗪基、6H-l，5，2-二噻溱基、二氫呋喃并[2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異瘞唑烷基、異噻唑啉基、異喁唑基、異嗜唑啉基、異喁唑烷基、2-異嚅唑啉基、酮基哌，秦基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、哺二唑基、1，2,3-嗜二唑基、1，2，4,惡二唑基、1,2,5-喵二唑基、1,3,4-哺二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚基、1，2-氧石克雜環(huán)戊基、1，4-氧氮雜環(huán)庚基、1，4-氧氮雜革基、1，2-哺嗪基、1,3-嚅溱基、1，4-嗜、喚基、哺唑烷基、嚅唑啉基、哺唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲梵基、菲咯啉基、吩嗪基、吩漆嗪基、phenoxathiinyl、吩哺*基、酞溱基、哌，秦基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喳啉基、吡唑基、遮漆基、吡，定并哺唑基、p比咬并咪哇基、吡淀并瘞峻基、吡咬基(pyridinyl)、吡P^&(pyridyl)、嘧^&、他咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、會唑啉基、會啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異會啉基、四氫喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡-定基、四氫蓉汾基、四"秦基、四峻基、6H-l，2，5-噻二。秦基、1，2，3國噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4曙噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻*基，1，3-噻溱基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、瘞唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、噻吩并噻唑基、噻汾并嚅哇基、參吟并咪唑基、石危代嗎淋基、thiophenolyl、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3,4-三唑基和P占噸基。所述雜環(huán)未被取代或者被適宜的基團，例如下列基團單-、二-或三取代F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO畫O畫(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、CO-0-(Cl-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、CO-N((CO-C4)亞烷基-H)-(C1-C6)亞烷基-H、CO-N((CO-C4)亞烷基-H)-(C1-C6)環(huán)烷基、CON((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C3陽C6)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亞烷基-O國(C0-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、0-CO-0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-11)-(<:0-€4)亞烷基-(€6-(:10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO-(Cl-C4)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SOHCl-C4)烷基、SOr(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C6-Cl0)芳基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)(其中所述芳基環(huán)或雜環(huán)未被取代或者被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl誦C6)誦烷基、(Cl-C6)-烷基、^((:0畫€4)-亞烷基-11)陽(0)^4)-亞烷基-H單-或二取代)；N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H)-(C1-C6)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基誦H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-Cl2)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0國C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基誦(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基畫H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基隱H)畫CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0曙C4)亞烷基-(C6隱C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-11)-<:0-]\((<:0-€4)-亞烷基-11)-((:0-€4)亞烷基-(€3-€:13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)(其中所述芳基或者雜環(huán)未被取代或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、S02CH3、COOH、COO畫(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單-或二取代)。術(shù)語"氧代-殘基，，或"-O，，指的是諸如羰基(-CO-)、亞硝基(-N-O)、亞磺酰基(-SO-)或磺?；?-SO;r)之類的殘基。卣素是氟、氯、溴或硤。存在于式I化合物中的光學(xué)活性的碳原子可以彼此獨立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I的化合物可以以純對映異構(gòu)體或純非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體和/或非對映異構(gòu)體混合物的形式存在，例如可以為外消旋物的形式。和非對映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明包括兩種或兩種以上式I的立體異構(gòu)體的混合物并且其包括所有比例的立體異構(gòu)體混合物。在式I的化合物可以本發(fā)明既涉及純E異構(gòu)體和純Z異構(gòu)體，又涉及所有比例的E/Z混合物。本發(fā)明還包括式I化合物所有的互變異構(gòu)形式?？梢詫⒎菍τ钞悩?gòu)體(包括E/Z異構(gòu)體)分離成單獨的異構(gòu)體，例如可以用色譜法來進行分離?？梢杂贸Ｒ?guī)方法例如手性相色譜法或?qū)τ霉鈱W(xué)活性的酸或堿獲得的非對映異枸的鹽進行結(jié)晶來將外消旋物分離成兩種對映異構(gòu)體。還可以通過使用立體化學(xué)均勻的起始材料或通過使用立體有擇反應(yīng)來獲得立體化學(xué)均一的式I的化合物。式I的化合物可以以其外消旋物、外消旋混合物、純對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物以及其互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括式I化合物所有這些同分異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式。在一些情況中如果沒有特別描述，則可以用常規(guī)方法來獲得這些同分異構(gòu)形式。因為可藥用的鹽在水中的溶解性高于初始或者基礎(chǔ)化合物的溶解性，所以它們特別適于醫(yī)療用途。這些鹽必須具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱盟峒映甥}為無機酸鹽和有機酸鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有機酸如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸。適當(dāng)?shù)目伤幱玫膲A鹽為銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽和釣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基曱基-l，3-丙二醇)鹽、二乙醇胺鹽、賴氨酸鹽或乙二胺鹽。與不可藥用的陰離子形成的鹽例如三氟乙酸鹽同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)，它們可作為制備或純化可藥用的鹽的有用中間體和/或用于非治療應(yīng)用，例如體外應(yīng)用。這里所用的術(shù)語"有生理學(xué)功能的衍生物，，指的是本發(fā)明式I化合物的任何生理上耐受的衍生物，例如酯，將其給藥于哺乳動物如人類時其能夠形成(直接或間接地)式I化合物或其活性代謝物。有生理學(xué)功能的^t生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等人，化學(xué)和藥物公報(Chem.Pharm.Bull.)1994,42,57-61中所述。此類前藥可在體內(nèi)代謝成本發(fā)明化合物。這些前藥本身可為活性的或無活性的。本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如可以為無定形和結(jié)晶多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且為本發(fā)明的另一方面。下文涉及"式I的化合物"時都指的是上述的式I化合物以及如這里所述的它們的鹽、溶劑化物和有生理學(xué)功能的衍生物。應(yīng)用本發(fā)明還涉及式I化合物和其藥物組合物作為PPAR配體的用途。本發(fā)明的PPAR配體適于用作PPAR活性的調(diào)節(jié)劑。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)為可由配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，并且屬于核激素受體類型。存在三種由不同基因編碼的PPAR同工型PPARa、PPARy和PPAR5(等同于PPARp)(過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR):結(jié)構(gòu)、激活機制和各種功能(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR):structure,mechanismsofactivationanddiversefunctions):MotojimaK.，CellStructFunct"1993，18(5)，267-77)。就人而言，PPARy以三種變型PPAR^、^和^的形式存在，其是啟動子的選擇應(yīng)用和差別mRNA剪接的結(jié)果。不同的PPAR具有不同的組織分布并調(diào)節(jié)不同的生理功能。PPAR在大量基因調(diào)節(jié)的許多方面起關(guān)鍵作用，所述基因的產(chǎn)物直接或間接地決定性地參與脂類和糖類代謝。因此，例如PPARa受體在肝臟中的脂肪酸分解代謝和脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)中起重要作用，而PPARy例如在脂肪細胞分化的調(diào)節(jié)中起決定性作用。但是，PPAR也參與許多其它生理過程的調(diào)節(jié)，所述生理過程包括與糖類或脂類代謝沒有直接關(guān)系的過程。不同PPAR的活性可在不同程度由多種脂肪酸、脂肪酸^f汙生物和合成化合物調(diào)節(jié)。關(guān)于功能、生理作用和病理生理學(xué)的相關(guān)綜述，參見Berger，J.等人，醫(yī)學(xué)年鑒(Annu.Rev.Med.)，!2002，5S，409-435;Wilson,T.等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),2000，43(4)，527-550;Kliewer，S.等人，激素研究當(dāng)前進展(RecentProgHormRes.),2001，56，239-63;Moller，D.E.和Berger，J.P.，與肥胖有關(guān)的代謝病癥國際雜志(IntJObesRelatMetabDisord.)，2003，27，增刊3，17-21;Ram，V.J"今日藥物(DrugsToday),2003,39(8)，609國32)。在所述三種PPAR同工型中，4艮長時間以來，PPAR3的生理學(xué)功能一直是個謎。首次提出的PPAR5的藥理學(xué)作用是調(diào)節(jié)膽固醇內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。表明在一定程度上，選擇性PPAR3配體L-165041升高了糖尿病動物模型中的血漿膽固醇(BergerJ.等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),1999，274，6718-6725;LeibowitzM.D.等人，F(xiàn)EBSLett"2000，473(3)，333-336)。對于肥胖的，耐胰島素的恒河猴而言，有效的選擇性PPARS配體GW501516升高了HDL-膽固醇水平、降低了血漿LDL-膽固醇、甘油三酯和胰島素水平(Oliver，W.等人，Pro"Natl.Acad.Sci"2001，98,5306-5311)。雙重的PPAR8/PPARa激動劑YM-16638顯著降低了恒河猴和彌猴的血漿脂類水平(Goto，S.等人，Br.J.Pharm.，1996，118,174-178)并且在用健康志愿者進行的兩周臨床試驗中以相似的方式起作用(Shimokawa，T.等人，藥物發(fā)展綜述(DrugDev.Res.)，1996，38,86-92)。最近的出版物強調(diào)PPAR3是血脂障礙、胰島素耐受性、2型糖尿病、動脈粥樣硬化和綜合征X治療的重要靶點(Wang，Y-X.等人，細胞(Cell),2003，113，159-170;Luquet，S.等人，F(xiàn)ASEBJ"2003，17，209-226;Tanaka，T.等人，PNAS，2003，100,15924-15929;Holst，D.等人，BioChem.Biophys.Acta,2003，1633，43-50;Dressel，U.等人,Mol.Endocrin.，2003，17，2477-2493;Lee，C.H.等人，科學(xué)(Science)，2003，302，453-457)。除作為脂類-、葡萄糖-和膽固醇-代謝調(diào)節(jié)劑的作用外，已知PPARS在胚胎發(fā)育、移植和骨形成中也起著一定的作用(Lim，H.和Dey，S.K.，TrendsEndocrinolMetab"2000，U(4)，137畫42;Ding,N,Z.等人，MolReprodDev.,2003,66(3)，218-24;Mano，H.等人，JBiolChem.，2000，275(11)，8126-32)。大量出版物表明PPARS觸發(fā)了角質(zhì)化細胞的增生和分化，其指明了其在皮膚病癥和傷口愈合中的作用(Di-Poi，N.等人，JSteroidBiochemMolBiol"2003,85(2-5)，257-65;Tan,N.S.等人，AmJClinDermatol"2003，4(8)，523-30;Wahli，W.，SwissMedWkly"2002，132(7-8)，83-91)。PPARS表現(xiàn)出在CNS中大量表達；但是，其大部分功能仍然有待發(fā)現(xiàn)。但是，特別有趣的是發(fā)現(xiàn)PPAR8在嚙齒動物少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞——CNS產(chǎn)生脂類的主要細胞中表達(J.Granneman，等人，J.Neurosci.Res.，1998，51,563-573)。此外，還發(fā)現(xiàn)PPAR8選擇性激動劑顯著增加了小鼠培養(yǎng)物中少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞的髓磷脂基因表達和髓磷脂鞘直徑(I.Saluja等人，Glia，2001,33，194-204)。因此，PPARS活化劑可能可用于治療脫髓鞘和髓鞘形成障礙疾病。在WO2005/097098中記載了過氧化物酶體增殖物激活受體8激動劑用于治療MS和其它脫髓鞘疾病的應(yīng)用。脫髓鞘病癥表現(xiàn)為髓磷脂(覆蓋許多神經(jīng)纖維的許多濃密的脂類和蛋白的層)的損失。這些層是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的少突神經(jīng)膠質(zhì)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中的許旺氏細胞所提供的。對于患有脫髓鞘病癥的患者而言，脫髓鞘可能是不可逆的；其通常伴有或者隨后發(fā)生軸索變性，并常常伴有或隨后發(fā)生細胞變性。脫髓鞘可能作為神經(jīng)元損害或髓磷脂本身的損害的結(jié)果而發(fā)生--不管是由于異常的免疫響應(yīng)、局部損傷、局部缺血、代謝病癥、毒劑，還是病毒感染造成的(Prineas和McDonald,脫髓鞘疾病(DemyelinatingDiseases),InGreenfield'sNeuropathology,第6版(EdwardArnold:紐約，1997)813-811，Beers和Berkow編輯，診斷和治療的默克手冊(TheMerckManualofDiagnosisandTherapy),第17版(WhitehouseStation,N.J,:MerckResearchLaboratories,1999)1299，1437，1473-76，1483)。在一些病因經(jīng)常不明的情況中發(fā)生中樞神經(jīng)脫髓鞘(CNS的脫髓鞘)，其已經(jīng)被稱為原發(fā)性脫髓鞘疾病。其中，多發(fā)性硬化(MS)最普遍。其它原發(fā)性脫髓鞘疾病包括腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥(ALD)、腎上腺髓周圍神經(jīng)病、AIDS-空泡脊髓病(vacuolarmyelopathy),與HTLV-相關(guān)的脊髓病、Leber's遺傳性視神經(jīng)萎縮、進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)、亞急性硬化性全腦炎、Guillian-Barre綜合征和熱帶痙攣性下肢輕癱(tropicalspasticparaparesis),此外，還有一些其中可能在CNS中發(fā)生脫髓鞘的急性情況，例如急性播散性腦脊髓炎(ADEM)和急性病毒性腦炎。此外，急性橫貫性脊髓炎(一種其中原因未知的急性脊髓橫斷對一個或多個毗鄰的胸廓部分中的灰質(zhì)和白質(zhì)都產(chǎn)生影響的綜合征)也可導(dǎo)致脫髓鞘。還包括其中成髓磷脂的神經(jīng)膠質(zhì)細胞被損害的病癥，包括脊髓損傷、神經(jīng)病和神經(jīng)損傷。本發(fā)明涉及適于調(diào)節(jié)PPAR的活性，尤其是PPARS和PPARa的活性的式I化合物。取決于調(diào)節(jié)的模式，式I化合物適于治療、控制和預(yù)防下文所述的適應(yīng)癥，并適于與其相關(guān)的許多其他藥物應(yīng)用(參見例如，Berger,J.等人，醫(yī)學(xué)年鑒(Annu.Rev.Med.)，2002，53，409-435;Wilson,T.等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，2000，43(4)，527-550;Kliewer,S.等人，激素研究當(dāng)前it^(RecentProgHormRes.)，2001，56，239-63;Fruchart，J.C.等人，2001，藥理學(xué)研究(PharmacologicalResearch),44(5)，345-52;Kersten，S.等人，自然(Nature)，2000，405，421-424;Torra，I.P.等人，脂類學(xué)的當(dāng)前觀點(CurrOpinLipidol)，2001,12，245-254)。該類化合物特別適于治療和/或預(yù)防1.-脂肪酸代謝疾病和葡萄糖利用疾病-與胰島素耐受性有關(guān)的病癥2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相關(guān)后遺癥的預(yù)防。與上述相關(guān)的具體方面是-高血糖癥，-胰島素耐受性的改善，-葡萄糖耐受的改善，-胰腺(5細胞的保護-大血管和樹血管病癥的預(yù)防3.血脂障礙及其后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病等等，尤其是那些特征為下列因素的一種或多種的疾病(但不限于此)-高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度曙低ApoA脂蛋白濃度畫高LDL膽固醇濃度-小而密的LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度4.與代謝綜合征相關(guān)的許多其他疾病，如-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、高凝固性和血栓形成前的階段(動脈和靜脈)-高血壓-心臟衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血壓心臟病或心肌病后的心臟衰竭5.其中涉及炎性反應(yīng)的疾病或情況-動脈粥樣硬化，例如(但不限于)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞、中風(fēng)-血管再狹窄或再閉塞-'隄性炎性腸疾病，例如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎-哮喘-紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕性病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-其它炎癥狀態(tài)6.細胞周期或細胞分化過程的病癥-脂肪細胞瘤-脂瘤樣癌，例如脂肉瘤-實體瘤和腫瘤，例如(但不限于)胃腸道癌、肝癌、膽道癌、胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤-血管生成7.中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘和其它神經(jīng)變性病癥，包括-阿爾茨海默氏病-多發(fā)性硬化-帕金森病-腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥(ALD)-腎上腺髓周圍神經(jīng)病-AIDS-空泡脊髓病-與HTLV-相關(guān)的脊髓病-Leber's遺傳性視神經(jīng)萎縮-進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)-亞急性硬化性全腦炎-Guillian-Barre綜合征-熱帶痙攣性下肢輕癱-急性播散性腦脊髓炎(ADEM)-急性病毒性腦炎-急性橫貫性脊髓炎-脊髓和腦損傷-Charcot-Marie-Tooth病8.皮膚病癥和/或傷口愈合過程的病癥-紅斑鱗屑性皮膚病，如牛皮癬-尋常痤瘡-PPAR調(diào)節(jié)的其他皮膚病癥和皮膚情況-濕滲和神經(jīng)性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，如脂溢性角化病、老年性角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)的角化病或毛嚢角化病-瘢痕疾疼和瘢痕疙疼的預(yù)防-疣，包括濕疣和尖4)t濕疣-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性病濕疣(papillomata)、病毒性疣，例如傳染性軟疣、粘膜白斑病-丘滲性皮膚病，例如扁平莒縳-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T細胞淋巴瘤-局部良性表皮瘤，如皮膚角化病、表皮痣-凍瘡-傷口愈合9.其它病癥-高血壓-胰腺炎-綜合征X-多嚢卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕性疾病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-脈管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風(fēng)-局部缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)制劑達到所需生物學(xué)作用所必需的式I化合物的量取決于很多因素，例如所選的特定化合物、預(yù)期的用途、給藥方式和患者的臨床情況。日劑量通常為每天每千克體重0.001mg至100mg(—般為0.01至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈給藥劑量可為例如0.001mg至1.0mg/kg，其適于以每分鐘每千克體重10ng至100ng輸注給藥。用于這些目的的適當(dāng)輸注溶液可每毫升含有例如0.1ng至10mg，通常為每毫升含有l(wèi)ng至10mg。單一劑量可含有例如lmg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿劑可含有例如1mg至100mg，并且可口服給藥的單劑量制劑，例如膠嚢劑或片劑，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。對于上述情況的治療而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它們優(yōu)選為使用可接受載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然，載體必須在與組合物的其他成分相容的意義上是可接受的并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或兩者皆可，并且優(yōu)選與所述化合物配制成單劑量，例如作為片劑，所述單劑量可以包含重量為0.05%到95%的活性成分。也可以存在其它藥物活性物質(zhì)，包括其它式I的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的藥學(xué)方法之一來進行制備，所述方法基本上包括將成分與可藥用的載體和/或賦形劑相混合。本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)、胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的藥物組合物，但是最適合的給藥方式在每個單獨的病例中取決于需要治療的情況的性質(zhì)和嚴重程度以及每個病例中所用式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適當(dāng)?shù)哪臀敢旱陌虏牧习ㄒ宜徉彵蕉跛崂w維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和異丁烯酸與異丁烯酸曱酯的陰離子聚合物。用于口服給藥的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┛梢砸元毩挝焕缒z嚢劑、扁嚢劑、可吮吸片劑或片劑的形式存在，其各自包含規(guī)定量的式I化合物；可以為散劑或顆粒劑形式；可以為水或非水液體中的溶液劑或混懸劑形式；或可以為水包油或油包水型乳劑形式。如已經(jīng)提到的，這些組合物可以通過任何合適的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性成分和載體(可含有一種或多種另外的成分)混合的步驟。通常通過將活性成分與液體和/或樣史粉化固體載體混合均一和均勻來制備組合物，如果需要的話，隨后使產(chǎn)物成型。因此，例如可以通過將化合物粉末或顆粒根據(jù)需要與一種或多種另外的成分一起壓制或模壓來制備片劑。壓縮片可以通過在合適的機器中將自由流動形式的化合物，例如粉末或顆粒根據(jù)需要與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑一起壓片來進行制備。模壓片劑可以通過在合適的機器中將粉末形式的并用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物模壓來進行制備。適合經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吸吮片劑和軟錠劑(pastilles),所述可吸吮片劑包含式I化合物和矯味劑，矯味劑通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；所述k錠劑包含位于惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的化合物。適合胃腸外給藥的藥物組合物優(yōu)選包含式I化合物的無菌含水制劑，該制劑優(yōu)選與目標(biāo)受試者的血液等滲。盡管給藥也可以通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選將這些制劑靜脈內(nèi)給藥?？梢詢?yōu)選通過將化合物和水混合并且將得到的溶液滅菌以及使它和血液等滲來制備這些制劑。可注射的本發(fā)明的組合物通常包含重量為0.1%至5%的活性化合物。適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些栓劑可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體(例如可可脂)混合，并且使得到的混合物成形來進行制備。適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？墒褂玫妮d體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及兩種或多種這些物質(zhì)的組合。活性成分通常以組合物重量的0.1%至15%的濃度存在，例如0.5%-2%。也可經(jīng)皮給藥。適于經(jīng)皮使用的藥物組合物可以是單獨的貼劑形式，該貼劑適合長期與患者表皮緊密接觸。這類貼劑適當(dāng)?shù)匕挥谒芤褐械幕钚曰衔铮鶕?jù)需要，可以將該溶液緩沖、溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞值臐舛燃s為1%至35%，優(yōu)選約3%至15%。對于活性化合物而言，通過例如藥學(xué)研究(PharmaceuticalResearch),2(6):318(1986)中所描述的電轉(zhuǎn)運或離子電滲療法進行釋放也是可行的。式I化合物的特征在于對代謝病癥的有益作用。它們有利地影響脂類和糖類代謝，特別是它們可降低甘油三酯水平并適于預(yù)防和治療II型糖尿病和動脈粥樣硬化及其各種后遺癥。與其它藥物聯(lián)合本發(fā)明化合物可以單獨給藥或與一種或多種其它藥理活性物質(zhì)聯(lián)合給藥。本發(fā)明的化合物特別是可以與具有相似藥理學(xué)作用的活性成分一起聯(lián)合給藥。例如，其可以與對代謝紊亂或通常與其相關(guān)的疾病具有有益作用的活性成分一起聯(lián)合給藥。該類藥物的實例有1.降血糖、抗糖尿病藥物，2.用于治療血脂異常的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥物，4.減肥藥物，5.抗炎活性成分，6.用于治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治療高血壓的活性成分，9.用于治療心臟衰竭的活性成分以及10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的活性成分，11.用于治療神經(jīng)變性疾病的活性成分，12.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的活性成分，13.用于治療藥物、尼古丁和酒精成癮的活性成分，14.鎮(zhèn)痛劑。特別是為了使活性協(xié)同增強，可以將它們與本發(fā)明式I的化合物組合?？梢酝ㄟ^分別將活性成分給藥于患者或以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式進行活性成分的聯(lián)合給藥。用于聯(lián)合制劑的特別適宜的其它活性成分有在RoteListe2001，第12章中提及的所有抗糖尿病藥；在RoteListe2001，第l章中提及的所有減肥藥/食欲抑制劑；在RoteListe2001，第58章中提及的所有降脂藥。它們與本發(fā)明式I的化合物聯(lián)合特別是可用于活性的協(xié)同增強?？梢酝ㄟ^分別將活性成分給藥于患者或以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式進行活性化合物聯(lián)合的給藥。在USAN的USP藥名詞典和國際藥物名稱(InternationalDrugNames)、美國藥典、Rockville2001中公開了大部分下面所列的活性化合物。抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如，Lantus⑧(參見www丄antus.com)或HMR1964或在WO2005005477(NovoNordisk)中所述的這些藥物、快速起效的胰島素(見US6,221,633)、可吸入的胰島素，例如Exubera⑧或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology)、GLP-14汙生物，例如Exenatide、Liraglutide或NovoNordiskA/S在WO98/08871或WO2005027978中所公開的這些藥物、Zealand在WO01/04156中或Beaufour國Ipsen在WO00/34331中所公開的這些藥物、醋酸普蘭林肽(Symlin;AmylinPharmaceuticals),并且還有口服有效的降血糖活性成分?；钚曰衔飪?yōu)選地包括磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，嗜、二唑烷二酮類，瘞唑烷二酮類，糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶的抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡萄糖激酶活化劑，果糖-l，6-二磷酸酶的抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的調(diào)節(jié)劑，谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑，GLP-1激動劑，鉀通道開放劑，例如NovoNordiskA/S在WO97/26265和WO99/03861中所公開的這些物質(zhì)，二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，胰島素敏化劑，糖異生和/或糖原分解的刺激中所涉及肝酶的抑制劑，葡萄糖吸收、葡萄糖轉(zhuǎn)運和葡萄糖返吸收(backresorption)的調(diào)節(jié)劑，11I5-HSD1的抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制劑，鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，如抗高血脂的活性成分和抗血脂的(antilipidemic)活性成分，降低食物攝取量或食物吸收的化合物，增加產(chǎn)熱的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑以及作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與HMGCoA還原酶抑制劑，如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑，如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/油菜甾醇抗壞血酸基(ascorbyl)磷酸酯；ForbesMedi畫Tech，WO2005042692)、MD-0727(MicrobiaInc.，WO2005021497)或與WO2002066464(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.)、WO2005062824(Merck&Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZenecaAB)中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與PPARy激動劑，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(瑞格列酮(rivoglitazone))聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與PPARa激動劑，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101或DRF-10945聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與混合PPARa"激動劑，例如莫格4也峻(muraglitazar)、替格列(tesaglitazar)、那格列扎(naveglitazar)、LY國510929、ONO畫5129、E-3030或如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116中所述或J.P.Berger等人，TRENDS在PharmacologicalSciences28(5)，244-251,2005中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與PPAR8激動劑，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與Metaglidasen或MBX-2044或其它部分PPARy激動劑/拮抗劑聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與貝特類物質(zhì)(fibrate)，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與MTP抑制劑，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005085226中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與CETP抑制劑，例如Torcetrapib或JTT-705聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568),例如HMR1741或在DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與聚合物膽汁酸吸收劑，例如消膽胺、考來維論聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見，例如US6，342，512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO2005097738中所述的這些物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將式I的化合物與Omacor(co-3脂肪酸;高濃度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與ACAT抑制劑，例如阿伐麥布聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與抗氧劑，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、fi-胡蘿卜素或硒聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與維生素，例如維生素B6或維生素B12聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑，例如Ibrolipim(NO-1886)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與ATP-檸檬酸酯裂合酶抑制劑，例如SB-2049卯聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如Gemcabene(CI-1027)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與HM74A受體激動劑，例如煙酸聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與脂酶抑制劑，例如奧利司他或西利司他(ATL-962)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與胰島素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與磺酰脲類，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡噪或格列美脲聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與雙胍，例如曱福明聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，將式I的化合物與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy'sResearchFoundation在WO97/41097中所公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氬-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基苯基l甲基-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與a-糖苷酶抑制劑，例如米格列酮或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與作用于P細胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡噪、格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與一種以上上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲類和甲福明、磺酰脲類和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰島素和磺酰脲類、胰島素和甲福明、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與糖原磷酸化酶的抑制劑，例如PSN-357或FR-258900或在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與胰高血糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與葡萄糖激酶的活化劑，例如RO曙4389620、LY國2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN畫llO、GKA-50或例如Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178中、Roche在WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216,GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106，DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869中、NovoNordisk在EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132中、Merck/Banyu在WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO050卯332中、EliLilly在WO04063194中、或AstraZeneca在WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與糖異生的抑制劑，例如FR-225654聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制劑，例如CS-917聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的調(diào)節(jié)劑，例如KST國48(D.-O.Lee等人Arzneim.畫Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑，例如在WO2004101528中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，例如維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、Saxagliptin(BMS-477118)、GSK陽823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058卯l、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與ll-P-羥基類固醇脫氫酶-1(llfi-HSDl)的抑制劑，例如BVT-2733或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTP1B)的抑制劑，例如如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與激素敏感性脂酶(HSL)的抑制劑，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制劑，例如在W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制劑，例如在WO2004074288中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與糖原合酶激酶-3p(GSK-3卩)的抑制劑，如在US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO20051U018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058卯8、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與蛋白激酶CP(PKCp)的抑制劑，例如Ruboxistaurin聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與內(nèi)皮素-A受體拮抗劑，例如Avosentan(SPP-301)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與"I-kB激酶"的抑制劑(IKK抑制劑)，如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所迷的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑，例如如WO2005090336中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，將式I的化合物與CART調(diào)節(jié)劑(見"可卡因-苯丙胺-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄對小鼠能量代謝、焦慮和胃排空的影響"，Asakawa:A.等人激素和代謝研究(HormoneandMetabolicResearc)(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗劑，例如{4-(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)曱基1環(huán)己基甲基〉萘-l-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(通過Cys34與人血清白蛋^軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白軛合的PYY3-36的衍生物)或在WO2005080424中所述的物質(zhì)；大麻素受體1拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或例如在EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、W02005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509，367、WO200132663、WO2003086288、WO2004058145、WO2003084930、WO2004013120、WO2004029204、WO2004058255、WO2004058727、US20040214855、US20040214856、WO2004096794、WO2005000809、W02004110453、WO2004108728、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39,WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的化合物；MC4激動劑(例如2-(3a-^基-2-曱基-3-氧代-2，3，38，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-l-氨基-l,2，3，4-四氫-萘-2-曱酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224卯1、WO200501921、WO2003087037WO2003084943WO2004035566WO2004069838WO2004096209WO2004099157WO2004000817WO2004048317WO2004058744WO2004058249US20040214837WO2004096763US20040266845WO2005000820WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390中所述的化合物；阿立新受體拮抗劑(例如1-(2-曱基苯并喁唑-6-基)-3-[l，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的化合物)；組胺H3受體激動劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二曱基-l，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c吡啶-5-基)-丙-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或在WO200064884、WO2005082893中所述的物質(zhì))；CRF拮抗劑(例如[2-曱基-9-(2，4,6-三甲基苯基)-911-1，3，9-三氮雜芴-4-基l二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尾加壓素(urocortin));尾加壓素激動劑；卩3激動劑(例如，l-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-lH-吲哚-6-基氧基)乙基氨基j乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑色素細胞激素)激動劑；MCH(黑素濃縮激素)受體拮抗劑(例如，NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC畫0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的化合物)；CCK-A激動劑(例如，{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基I-5，7-二甲基吲哚-l-基)乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR畫146131(WO0244150)或SSR誦125180);血清素再吸收抑制劑(例如右旋芬氟拉明)；混合血清素-和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃冬基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動劑(例如，APD-356、BVT-933或在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的化合物)；5-HT6受體拮抗劑，例如在WO2005058858中所述的化合物；鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；促生長激素神經(jīng)肽受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-芐氧基-l-(2-二異丙基氨基-乙基氨基甲?；?畫3，4-二氫-lH-異會啉國2畫甲酸叔-丁酯(WO01/85695));生長激素促分泌素受體拮抗劑(人生長激素釋放肽(ghrelin)拮抗劑)例如，A-778193或在WO2005030734中所述的化合物；TRH激動劑(參見例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；瘦素激動劑(見例如Lee，DanielW.;Leinung,MatthewC.;Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso，Patricia.作為可能的肥胖治療方法的瘦素激動劑。DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881);DA激動劑(溴隱亭或Doprexin);脂酶/淀粉酶抑制劑(例如在WO00/40569中所述的化合物)；二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013卯7中所述的化合物，脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或在WO2004005277中所述的這些化合物；胃酸調(diào)節(jié)肽；油酰-雌酮或甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素；見例如"瘦素治療應(yīng)用展望(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)"，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，藥物療法的專家觀點(ExpertOpiniononPharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在本發(fā)明的另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是馬吲哚或芬特明。在一個實施方案中，將式I的化合物與填充劑(bulkingagent)聯(lián)合給藥，優(yōu)選不可溶填充劑(見例如，carob/Caromax(ZunftHJ等，用于治療高膽固醇血癥的角豆膠漿制劑(Carobpulppreparation),治療進展(ADVANCESINTHERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一種得自Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH,IndustrieparkH6chst，65926Frankfurt/Main的含有豆角膠的產(chǎn)品))?？梢詫⑹絀化合物和€31"01113乂@在一種制劑中給藥或?qū)⑺鼈兎謩e給藥，從而與Caromax⑧聯(lián)用。在這種聯(lián)合中還可以將Caromax⑧以食品的形式給藥，例如，在面點產(chǎn)品或早餐棒(mueslibar)中給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如在WO2003/077949或WO2005012485中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與NAR-1(煙酸受體)激動劑，例如在WO2004094429中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與CB2(大麻素受體)激動劑，例如在US2005/143448中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與組胺1激動劑，例如在WO2005101979中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與安非他酮，如WO2006017504中所述聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與阿片樣物質(zhì)拮抗劑，例如WO2005107806或WO2004094429中所述物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，例如在WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與NPY抑制劑(神經(jīng)肽Y)例如在WO2002047670中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與鈉/氫交換抑制劑，例如在WO2003092694中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，例如在WO2005090336中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與煙堿受體激動劑，例如在WO2004094429中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與NRI(去甲腎上腺素再吸收抑制劑)例如在WO2002053140中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與MOA(E-p-甲氧基丙烯酸酯)，例如Segeline或例如在WO2002053140中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I的化合物與抗血栓形成活性成分，例如氯吡格雷聯(lián)合給藥?？梢岳斫猓景l(fā)明化合物與一種或多種上述化合物以及任選的一種或多種其它藥理活性物質(zhì)的任何適當(dāng)?shù)慕M合都在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。下面給出了一些上述研發(fā)代碼的結(jié)構(gòu)式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>如下那樣測試化合物的活性在PPARoc細胞試驗中測定PPAR激動劑的EC50值原理使用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK(HEK^人胚胎腎)細胞系(在這里將其稱為PPARa報告細胞系)對結(jié)合到人PPARa并以激動劑方式將其激活的物質(zhì)的功效進行分析。所述細胞包含兩個遺傳元件，即螢光素酶報告元件(pSM-GAL4畫Luc-Zeo)和PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa畫LBD)，PPARa融合蛋白依賴PPARa配體介導(dǎo)螢光素酶報告元件的表達。穩(wěn)定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPARa-LBD在PPARa報告細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分結(jié)合到穩(wěn)定整合進此細胞系基因組中的螢光素酶報告元件的5，-上游GAL4DNA結(jié)合基序。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，則在沒有PPARa配體加入時，只有極少量螢光素酶報告基因表達。PPARa配體結(jié)合并激活了PPARa融合蛋白并因此刺激了螢光素酶才艮告基因的表達。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學(xué)發(fā)光法來進行檢測。PPARa報告細胞系的構(gòu)建PPARa報告細胞系是通過兩個步驟來進行制備的。首先，構(gòu)建螢光素酶報告元件并且將其穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進HEK細胞。為此，將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4(基因庫登錄號弁AF264724)的五個結(jié)合位點克隆進68bp長的最小MMTV啟動子(基因庫登錄號^V01175)的5，-上游。最小MMTV啟動子部分包含CCAAT盒和TATA元件，以使通過RNA聚合酶II的有效轉(zhuǎn)錄成為可能。GAL4-MMTV構(gòu)建體的克隆和測序可類似于SambrookJ.等人的描述(分子克隆(Molecularcloning),ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989)來進行。然后將完整的Photinuspyralis基因(基因庫登錄號^M15077)克隆進GAL4-MMTV元件的3，-下游。測序后，將由五個GAL4結(jié)合位點、MMTV啟動子和螢光素酶基因組成的螢光素酶報告元件亞克隆進賦予Zeozin抗性的質(zhì)粒中，以獲得質(zhì)粒p5M-GAL4-Luc-Zeo。根據(jù)Ausubd，F(xiàn).M.等的描述(Currentprotocolsinmolecularbiology,1-3巻，JohnWiley&Sons,Inc.,1995)將這種載體轉(zhuǎn)染進HEK細胞中。然后用含有Zeozin的培養(yǎng)基(0.5mg/ml)來選擇合適的穩(wěn)定的細胞克隆，它表現(xiàn)極低的螢光素酶基因的基礎(chǔ)表達。第二步，將PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)導(dǎo)入所述的穩(wěn)定細胞克隆中。為此，最初，將編碼糖皮質(zhì)激素受體N端76個氨基酸的cDNA(基因庫登錄號^P04150)連接到編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(基因庫登錄號^P04386)。將人PPARa受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cDNA(氨基酸S167-Y486;基因庫登錄號弁S74349)克隆進此GR-GAL4構(gòu)建體的3，端。將用此方法制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPARa-LBD)亞克隆iW粒pcDNA3(Invitrogen)，以使通過巨細胞病毒啟動子進行的組成型表達成為可能。將這個質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化，并將其穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進前述含有螢光素酶報告元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報告元件和組成型表達PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)的PPARa報告細胞系可以通過用Zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇來進行分離。試驗方法PPARoc激動劑活性在如下所述的為期3天的試驗中進行測定第一天將PPARa報告細胞系在具有如下添加物的DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，Invirogen)中培養(yǎng)至80%匯合:10%cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的Zeozin(#R250-01Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1%的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L國谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。在5%C02存在下于37。C細胞培養(yǎng)箱中的標(biāo)準(zhǔn)細胞培養(yǎng)瓶(#353112，BectonDickinson)里進行培養(yǎng)。將80%匯合的細胞用15mlPBS(#141卯-094，Invitrogen)洗滌一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37。C下處理2分鐘，將其置于5ml上述DMEM培養(yǎng)基中并且在細胞計數(shù)器中計數(shù)。稀釋到500,000個細胞/ml后，將35,000個細胞接種在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的各個孔中。將板在37。C和5%C02條件下在細胞培養(yǎng)箱中孵育24小時。第二天將待檢測的PPARa激動劑溶解于DMSO中，濃度為10mM。將此儲備溶液在DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，Invitrogen)中稀釋，所述培養(yǎng)基中混有5%的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(Zeozin、G418、青霉素和鏈霉素)。在10到100pM范圍內(nèi)，對測試物質(zhì)以11種不同濃度進行檢測。較有效的化合物以1juM到10pM或100nM到1pM之間的濃度進行檢須，J。通過抽吸將第一天用來接種PPARa報告細胞系的培養(yǎng)基完全除去，并且立刻向細胞中加入在培養(yǎng)基中稀釋了的試驗物質(zhì)。使用自動裝置(BeckmanFX)進行上述物質(zhì)的稀釋和添加。在培養(yǎng)基中稀釋的試驗物質(zhì)的終體積為96孔微量滴定板的每孔中100pl。在檢測中DMSO濃度低于0.1%v/v，以避免溶劑的細胞毒效應(yīng)。為了證明本測試在各個單獨板中的作用，將同樣稀釋成11種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARa激動劑加入到各個板中。將檢測板于37。C和50/。C02條件下在培養(yǎng)箱中孵育24小時。第三天將用試驗物質(zhì)處理過的PPARoc報告細胞從培養(yǎng)箱中移出，并且將培養(yǎng)基抽吸掉。吸量50piBrightGlo試劑(得自Promega)加入96孔孩t量滴定板的各個孔中，將細胞裂解。在暗處室溫下孵育IO分鐘后，在光度計中(得自Wallac的Trilux)測定微量滴定板。對每個微量滴定板孔的測定時間為1秒。評估將得自光度計的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入MicrosoftExcel文件中。根據(jù)生產(chǎn)商(IDBS)指定的程序XL.Fit計算PPAR激動劑的劑量-效應(yīng)曲線和ECso值。在PPAR3細胞試驗中測定PPAR激動劑的EC50值原理使用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK(HEK-人胚胎腎)細胞系(在這里將其稱為功效進行分析。與所述PPARa試驗類似，PPARS報告細胞系也包含兩個遺傳元件，即螢光素酶報告元件(p3M-GAL4-Luc-Zeo)和PPAR8融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR3-LBD)，PPARS融合蛋白依賴PPAR3配體介導(dǎo)螢光素酶報告元件的表達。穩(wěn)定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPAR5-LBD在PPAR8報告細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分結(jié)合到穩(wěn)定整合進此細胞系基因組中的螢光素酶報告元件的5，-上游GAL4DNA結(jié)合基序。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，則在沒有PPAR8配體加入時，只有極少量螢光素酶報告基因表達。PPARS酉己體結(jié)合并激活了PPAR5融合蛋白并因此刺激了螢光素酶報告基因的表達。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學(xué)發(fā)光法檢測。PPAR3報告細胞系的構(gòu)建穩(wěn)定的PPAR8報告細胞系的構(gòu)建是以用螢光素酶報告元件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的穩(wěn)定的HEK-細胞克隆為基礎(chǔ)的。在上面"PPARa報告細胞系的構(gòu)建，，部分中已經(jīng)對這一步進行了描述。第二步，將PPAR3融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR3-LBD)穩(wěn)定導(dǎo)入這種細胞克隆中。為此，將編碼糖皮質(zhì)激素受體N端76個氨基酸的cDNA(基因庫登錄號弁P04150)連接到編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(基因庫登錄號弁P04386)。將人PPAR3受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cDNA(氨基酸S139-Y441;基因庫登錄號弁L07592)克隆進此GR-GAL4構(gòu)建體的3，端。將用此方法制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPAR6-LBD)亞克隆進質(zhì)粒pcDNA3(Invitrogen)，以使通過巨細胞病毒啟動子進行的組成型表達成為可能。將這個質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化，并穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進前述含有螢光素酶報告元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報告元件和組成型表達PPAR6融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)的PPAR8報告細胞系可以通過用Zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇來進行分離。試驗方法和評估與關(guān)于PPARa報告細胞系所述的方法十分類似地，在一種為期3天的試驗中測定PPAR3激動劑的活性，所不同的是用PPAR8報告細胞系和特定的PPARS激動劑作為標(biāo)準(zhǔn)品來控制檢測效率。測得本申請所述實施例1至8的PPAR激動劑的PPARSEC50值范圍為1nM至>10fiM。本發(fā)明式I的化合物可活化PPAR8受體。在PPARy細胞試驗中測定PPAR激動劑的EC50值原理用一種瞬時轉(zhuǎn)染系統(tǒng)測定PPAR激動劑的細胞PPARy的活性。其利用螢光素酶報告質(zhì)粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARy表達質(zhì)粒(pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD)。將兩種質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染到人胚胎腎細胞(HEK細胞)中。然后在這些細胞中表達融合蛋白GAL4-人PPARyLBD，其與報告質(zhì)粒的GAL4結(jié)合位點結(jié)合。在PPARy活性配體的存在下，活化的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD誘導(dǎo)螢光素酶報告基因的表達，在加入螢光素酶底物后，其可以以化學(xué)發(fā)光信號形式被檢測。不同于穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的PPARa才艮告細胞系，在細胞PPARy觀，j定中，由于PPARy融合蛋白穩(wěn)定和持久的表達是細胞毒性的，所以兩個組分(螢光素酶報告質(zhì)粒和PPARy表達質(zhì)粒)被瞬間轉(zhuǎn)染到HEK細胞中。質(zhì)粒的構(gòu)建螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK基于來自Promega的栽體pGL3basic。通過將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4(每個結(jié)合位點帶有5:CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'序歹'j)的五個結(jié)合位點與160bp-長的胸苷激酶啟動子部分(基因庫登錄號弁AF027128)5'-上游一起克隆進pGL3basic來制備報告質(zhì)粒。胸苷激酶啟動子的3，-下游是來自Photinuspyralis的完全螢光素酶基因(基因庫登錄號弁M15077)，它還是所用的質(zhì)粒pGL3basic的一個構(gòu)成組分。根據(jù)類似于SambrookJ.等人的描述(分子克隆，ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989),進行才艮告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK的克隆和序列測定。PPARy表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD的制備首先，將編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4氨基酸1-147的cDNA(基因庫登錄號弁P04386)克隆到巨細胞病毒啟動子的質(zhì)粒pcDNA3(得自Invitrogen)3'-下游。然后，克隆GAL4DNA結(jié)合域的人PPARy受體3'-下游的配體結(jié)合域(LBD)的cDNA(氨基酸I152-Y475;基因庫登錄號弁gl480099)。再根據(jù)類似于SambrookJ.等人的描述(分子克隆，ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989)，進行PPARy表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD的克隆和序列測定。除了螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARy表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD外，PPARy試驗還使用對照質(zhì)粒pRL-CMV(來自Promega)和來自Stratagene的質(zhì)粒pBluescriptSK(+)。四種質(zhì)粒全部用來自Qiagen的質(zhì)粒制備盒制備，該制備盒可保證質(zhì)粒的質(zhì)量，使其在轉(zhuǎn)染進HEK細胞前有最低的內(nèi)毒素含量。試-瞼方法在如下所述為期4天的試驗中測定PPARy激動劑活性。在轉(zhuǎn)染前，將HEK細胞在具有下列添加物的DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，Invitrogen)中進行培養(yǎng)10%FCS(#16000-044，Invitrogen)、1%青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML國谷氨酰胺(弁25030畫024，Invitrogen)。第一天首先，制備溶液A，即除了DMEM培養(yǎng)基外還包含上述的全部四種質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染混合物。測試中對于每個96孔微量滴定板而言，3mL的溶液A包括下列量2622nl的含抗生素且無血清的DMEM培養(yǎng)基(^41965-039,Invitrogen)、100pl的對照質(zhì)粒pRL-CMV(1ng/pl)、100pl的螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/pl)、100jil的PPARy表達質(zhì)粒pcDNA3曙GAL4-人PPARyLBD(100ng/jd)和78pl的質(zhì)粒pBluescriptSK(+)(500ng/pl)。然后，對于每個96孔微量滴定板，通過將1.9mL的DMEM(#41965-039，Invitrogen)和100的PolyFect轉(zhuǎn)染劑(來自Qiagen)混合來制備2mL溶液B。接著，將3mL溶液A與2mL溶液B混合，得到5mL溶液C，通過多次移液使其完全混合并將其在室溫下孵育10分鐘。將得自容量為175cm2的細胞培養(yǎng)瓶的80%匯合的HEK細胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗滌一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300曙054，Invitrogen)在37。C處理2分鐘。然后，將細胞吸收到15mLDMEM培養(yǎng)基(#41965-039，Invitrogen)中，該培養(yǎng)基混有10%FCS(#16000-044，Invitrogen)、1%青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML畫谷氨酰胺(#25030-024,Invitrogen)。將細胞懸浮液在細胞計數(shù)器中計數(shù)后，將懸浮液稀釋到250000個細胞/ml。對于一個微量滴定板而言，將15ml上述細胞懸浮液和5mL溶液C混合。將200pl懸浮液接種在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的每個孔中。將這些板在37。C和5%C02條件下在細胞培養(yǎng)箱中孵育24小時。笫二天將待檢測的PPAR激動劑溶于DMSO中，濃度為10mM。將此儲備溶液在DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，Invitrogen)中稀釋，上述培養(yǎng)基混有2%Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1%青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(弁25030-024，Invitrogen)。將測試物質(zhì)以10jiM到100pM范圍內(nèi)的總共11種不同濃度進行檢測。較有效的化合物以1nM到10pM范圍的濃度進行檢測。通過抽吸將第一天用于接種和轉(zhuǎn)染HEK細胞的培養(yǎng)基完全除去，并且立刻將在培養(yǎng)基中稀釋的試驗物質(zhì)加入細胞中。使用自動裝置(BeckmanFX)進行此類物質(zhì)的稀釋和添加。在培養(yǎng)基中稀釋的試驗物質(zhì)的終體積為96孔微量滴定板的每孔100fil。為了證明本測試在各個單獨板中的作用，將同樣稀釋成11種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARy激動劑加入到各個板中。將檢測板在37。C和5。/。C02條件下，在培養(yǎng)箱中進行孵育。第四天通過吸抽將培養(yǎng)基移除后，根據(jù)生產(chǎn)商的用法說明，將50jdDual畫GloTM試劑(Dual-GloTMLuciferaseAssaySystem;Promega)加至每孔，以使細胞裂解，同時提供在細胞中形成的螢火蟲螢光素酶(Photinuspyralis)的底物。在暗處室溫下孵育10分鐘后，在測量儀器中測定螢火蟲螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光(測定時間/每孔l秒；來自Wallac的Trilux)。然后將50jilDual-GloTMStop&Glo試劑(Dual-GloTMLuciferaseAssaySystem;Promega)加入到每個孔中，以終止螢火蟲螢光素酶的活性，并且提供通過對照質(zhì)粒pRL-CMV表達的Renilla螢光素酶的底物。在暗處及室溫下再孵育10分鐘后，在測量儀器上再以1秒/孔測定Renilla螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光。評估將得自光度計的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入MicrosoftExcel文件中。對由^f效量滴定板的一個孔中得到的每一測量值而言，測定螢火蟲/ReniHa螢光素酶活性比。才艮據(jù)生產(chǎn)商(IDBS)指定的程序XL.Fit，由上述比例計算PPAR激動劑的劑量-效應(yīng)曲線和ECso值。測得本申請所述實施例1至8的PPAR激動劑的PPARyEC50值范圍為1nM至>10pM。本發(fā)明式I的化合物可活化PPARy受體。用表I中所給出的實例來對本發(fā)明進行非限制性說明<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>表I其中R2、R3、R9=H，并且虛線表示與酰胺的連接點OHSHO<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>在下表中表明了一些所迷實施例的效力:<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>方法本發(fā)明式I的化合物可以如下面反應(yīng)流程圖所概括的那樣來獲得:方法A用這種方法來合成其中A、n、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定義如上所述的通式A-7的化合物。將由通式B-1的胺制得的其中R2、R3、R6、R7、R8和R9的定義如上所述的通式A-l的乙酰胺用氯磺酸進行處理，從而獲得通式A-2的苯磺酰氯。將通式A-2的苯磺酰氯與其中R1的定義如上所述的通式A-3的I1，3，4瘞二唑-2-基胺在吡啶中在使用催化量N，N-二甲基氨基吡啶的情況下進行偶合，從而得到通式A-4的磺?；０贰Ｔ趯⑵湓?N鹽酸中回流時，其N-乙酰基被除去，從而得到其鹽酸鹽形式的通式A-5的胺。將通式A-5的胺與其中X=OHJLA、R4、R5的定義如上所述的通式A-6的羧酸在偶合試劑如O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基氨基)-N，N，N，，N，-四甲基脲錯四氟硼酸鹽和堿如三乙胺的情況下在溶劑如二甲基甲酰胺中進行偶合，從而得到通式I的化合物?；蛘撸瑢⑼ㄊ紸-5的胺與其中X-C1的通式A-6的碳酰氯在溶劑如二氯曱烷中進行反應(yīng)，從而得到通式I的化合物?？梢韵鄳?yīng)地或者用已知的方法獲得其它化合物。Ac乙?；鵄IBN2，2，-偶氮基二(2-甲基丙腈)Bn爺基方法B:或者，可以用這種方法來合成其中A、n、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定義如上所述的通式I的化合物。用偶合試劑如O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基氨基)-N，N，N，，N，-四甲基脲錯四氟硼酸鹽將其中R2、R3、R6、R7、R8和R9的定義如上所述的通式B-l的胺與其中X-OH且A、R4、R5的定義如上所述的通式A-6的羧酸在存在堿如三乙胺的情況下在溶劑如二曱基甲酰胺中進行偶合，從而得到通式B-2的化合物。或者，將通式B-1的胺與其中X=C1且A、R4、R5的定義如上所述的通式A-6的碳酰氯在溶劑如二氯甲烷中偶合，從而得到通式B-2的化合物。將通式B-2的化合物用氯磺酸進行處理，從而得到通式B-3的恭璜酰氯。將通式B-3的苯磺酰氯與其中Rl的定義如上所述的通式A-3的[l，3,4噻二唑-2-基胺在吡啶中、在使用催化量N，N-二甲基氨基吡啶的情況下進行偶合，從而得到通式I的化合物?？s寫列表<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>TOTUO-((乙氧基羰基)氰基亞甲基氨基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鏞-四氟硼酸鹽可以相應(yīng)地或者用已知的方法制備另一些式I的化合物。在下面描述了用于制備上述實施例的實驗方法下面的實施例是根據(jù)方法A來進行制備的實施例12-乙氧基-N-U-[4-(5-異丙基-[l，3，41噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基]-環(huán)己基甲基}-4-三氟曱基-苯甲酰胺la)N-(l-苯基-環(huán)己基甲基)曙乙酰胺是通過與乙酸酐在作為溶劑的乙酸乙酯中和在存在三乙胺的情況下進行反應(yīng)由1-苯基-環(huán)己基-甲基胺制得的。lb)4-[l-(乙?；被?曱基)-環(huán)己基]-^Pt酰氯將4.5gN-(l-苯基-環(huán)己基甲基)-乙酰胺溶解于80ml二氯甲烷中并向其中加入3.8ml氯磺酸。將該反應(yīng)混合物在50°C下攪拌10小時并將其傾倒到冰水上。將有才幾層分離出來，用50ml鹽水進行洗滌，然后用MgS04進行干燥。在真空下除去溶劑，從而得到1.5g淡黃色油狀物。MS(ESI):330(M+H+)。lc)N-U-4-(5-異丙基-l，3,4j噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基-環(huán)己基甲基)-乙酰胺將600mg5-異丙基-(l，3，4-噻二唑-2-基胺溶解于2ml吡啶中。向其中加入1400mg4-[l-(乙?；被?曱基)-環(huán)己基卜苯磺酰氯并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。在真空下除去吡啶并將殘余物與每份100ml的甲苯共蒸發(fā)三次。將殘余物用硅膠色譜進行純化，用二氯甲烷:甲醇=95:5作為洗脫劑，從而得到l.Og淡黃色油狀物。MS(ESI):437(M+H+)ld)4-(l-氨基甲基-環(huán)己基)-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將1gN-(l-[4-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基-環(huán)己基曱基}-乙酰胺混懸于25ml5M鹽酸中并將其在回流下加熱20小時。將冷卻了的反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜進行純化，用二氯甲烷甲醇=95:5作為洗脫劑，從而得到0.78g白色固體。MS(ESI):395(M+H+)le)2-乙氧基-N-(l-4-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基-環(huán)己基甲基}-4-三氟曱基-苯甲酰胺將55mg2-乙氧基-4-三氟曱基-苯甲酸(實例lg)、85mgTotu和100mgN，N-二異丙基乙基胺溶解于冷的二曱基甲酰胺中。在30分鐘后，加入100mg4-(l-氨基甲基-環(huán)己基)-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽并將該混合物攪拌一夜。在蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物用硅膠色鐠進行純化，用二氯甲烷:甲醇=98:2作為洗脫劑，從而得到134mg油狀產(chǎn)物。MS(ESI):597(M+H+)1f)2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯將1.0g2-羥基-(三氟甲氧基)苯甲酸溶解于30ml二甲基甲酰胺中。加入640mg碘化乙烷和4.70g碳酸銫并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌三小時。通過加入100ml乙酸乙酯對該反應(yīng)混合物進行稀釋，用30ml水和鹽水進行洗滌，然后用MgS04對其進行干燥。在真空下除去溶劑，從而得到5卯mg2-乙氧基-4-三氟曱氧基-苯甲酸甲酯。MS:(M+1)=265lg)2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸將590mg2-乙氧基-4-三氟曱氧基-苯曱酸曱酯溶解于30ml四氫呋喃和10ml水的混合物中。加入367mg氫氧化鋰并將該反應(yīng)混合物在60oC下攪拌2小時。通過滴加濃鹽酸來對冷卻了的反應(yīng)混合物進行酸化，然后，將該混合物用每份80ml的乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機層用MgS04進行干燥。在真空下除去溶劑，從而得到518mg2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯曱酸。MS:(M+1)=251實施例22-乙氧基-N-(反式-2-4-(5-異丙基-[l，3，4I噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基卜環(huán)戊基}-4-三氟曱基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>MS(ESI):583(M+H+)是通過與實施例1所述的制備方法相似的方法由反式-2-苯基-環(huán)戊基胺開始來進行制備的。實施例32-乙氧基-N-(順式-2-[4-(5-異丙基-[l，3，4I噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基卜環(huán)戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>MS(ESI):583(M+H+)是通過與實施例1所述的制備方法相似的方法由順式-2-苯基-環(huán)戊基胺開始來進行制備的。實施例42-乙氧基-N-(l-[4-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基j-環(huán)戊基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>MS(ESI):597(M+H+)是通過與實施例1所述的制備方法相似的方法由(l-苯基-環(huán)戊基)-甲基胺開始來進行制備的。實施例52-乙氧基-N-(反式-2-4-(5-異丙基-l，3，4I噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基I-環(huán)丙基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺MS(ESI):555(M+H+)是通過與實施例1所述的制備方法相似的方法由反式-2-苯基-環(huán)丙基胺開始來進行制備的。實施例62-乙氧基-N-(l-[4-(5-異丙基-ll，3，41噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基-環(huán)丁基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺MS(ESI):583(M+H+)是通過與實施例1所述的制備方法相似的方法由1-苯基環(huán)丁基-曱基胺開始來進4于制備的。實施例73-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸{1-[4-(5-異丙基-[l，3，4I噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基卜環(huán)丁基甲基)-酰胺MS(ESI):589(M+H+)是通過與實施例1所述的制備方法相似的方法由1-苯基環(huán)丁基-曱基胺和3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩開始來進行制備的。7a)3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸(mp.:143.7。C)是由3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯通過用氫氧化鋰在水/甲醇中進行水解來獲得的。7b)3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(mp.:93.6。C)是由已知的3-羥基-5-三氟甲基-瘞吩-2-甲酸曱酯(Synthesis2000，No.8,1078-1080)通過用捵乙烷在作為溶劑的DMF中在存在碳酸銫的情況下進行烷基化來制備的。實施例82-乙氧基-4-三氟曱基-N-(l-[4-(5-三氟甲基-[l，3，41噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基l-環(huán)戊基甲基}-苯曱酰胺MS(ESI):623(M+H+)是通過與實施例1所述的制備方法相似的方法由(l-苯基-環(huán)戊基)-甲基胺和5-三氟甲基-[l，3，4噻二唑-2-基胺開始來進行制備的。權(quán)利要求1.式I的化合物id="icf0001"file="S2006800370657C00011.gif"wi="113"he="49"top="59"left="23"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基單、二-或三取代；R2、R3獨立地是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、CN、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(C1-C6)烷基、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、N((C0-C6)亞烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亞烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、鹵素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、(C0-C6)亞烷基-O-(C6-C14)芳基、SCF3、S(O)2CF3、NO2，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烯基，其中烷基、亞烷基和環(huán)烷基未被取代或者被鹵素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)-亞烷基-H、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基單、二-或三取代，并且其中芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基未被取代或者被鹵素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H單、二-或三取代；并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基、(C3-C9)-雜環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烯基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基未被取代或者被鹵素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H單、二-或三取代；m是0、1、2；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。2.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-0-(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(Cl-C6)烷基、0-(Cl-C6)烷基、CF3、OCF3單、二-或三取代；R2、R3獨立地是H、卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H,其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(Cl-C6)烷基、CN、CO-(Cl-C6)烷基、COO-(Cl-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H((C0-C6)亞烷基-H)、卣素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、SCF3、S(0)2CF3,其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基和環(huán)烷基未被取代或者被卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)-亞烷基-H、CF3單、二-或三取代，并且其中芳基和環(huán)烷基未被取代或者被面素、CF3、(Cl-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H單、二-或三取代；并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)烷基未被取代或者被卣素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H單、二-或三取代；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。3.如權(quán)利要求1或2所述的式I的化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-0-(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(Cl-C6)烷基、0-(Cl-C6)烷基、CF3、OCF3單、二-或三取代；R2、R3獨立地是H、卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C14)芳基、(C5-C6)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(Cl-C6)烷基、卣素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H、SCF3，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、未被取代或者被囟素單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基，并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)烷基未被取代或者被卣素和(C1-C6)烷基單、二-或三取代；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的式I的化合物，其中Rl是未被取代或者被F單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基；R2、R3獨立地是H、囟素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；A是(C6-C10)芳基、(C5-C6)雜芳基；R4、R5獨立地是H、(Cl-C6)烷基、卣素、(C0-C6)亞烷基-O-(C0-C6)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基未被取代或者被F單、二-或三取代；R6、R7、R8和R9獨立地是H、未被取代或者被卣素單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基，并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基或者(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)烷基未被取代或者被閨素和(C1-C6)烷基單、二-或三取代；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。5.如權(quán)利要求1至4所述的式I的化合物，其中Rl是未被取代或者被F單、二-或三取代的(Cl-C6)烷基；R2、R3獨立地是H、卣素、(Cl-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H;A是苯基、噻吩；R4是0(Cl-C4)烷基且位于鄰位上；R5是CF3且位于對位上；R6、R7、R8和R9中的兩個是H且R6和R7或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C3-C13)環(huán)烷基；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。6.如權(quán)利要求1至5所述的式I的化合物，其中Rl是(C1-C6)烷基、CF3;R2、R3是H;A是苯基；R4是0(Cl-C4)烷基且位于鄰位上；R5是CF3且位于對位上；R6、R7、R8和R9中的兩個是H且R6和R7或R7和R8中至少一對和與其相連的C-原子一起形成一種(C5-C6)環(huán)烷基；其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。7.如權(quán)利要求1至6所述的式I的化合物，其中A是苯基，R4是乙氧基并且位于鄰位上，其所有立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式及任何比例的混合物、以及其生理學(xué)可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。8.包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I化合物的藥物。9.包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I化合物和一物。10.包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I化合物和一種或多種抗糖尿病藥的藥物。11.包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I化合物和一種或多種脂類調(diào)節(jié)劑的藥物。12.用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I的化合物。13.用于治療和/或預(yù)防其中涉及胰島素耐受性的病癥的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I的化合物。14.用于治療和/或預(yù)防糖尿病，包括預(yù)防與其有關(guān)的后遺癥的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I的化合物。15.用于治療和/或預(yù)防血脂障礙以及其后遺癥的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I的化合物。16.用于治療和/或預(yù)防可能與代謝綜合征有關(guān)的病癥的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I的化合物。17.用于治療和/或預(yù)防中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘和其它神經(jīng)變性疾病的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的式I的化合物。18.用于治療脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥的與至少一種另外的活性化合物聯(lián)合的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的化合物。19.用于治療其中涉及胰島素耐受性的病癥的與至少一種另外的活性化合物聯(lián)合的如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的化合物。20.制備包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的化合物的藥物的方法，其包括將所述活性化合物與適宜的藥用載體混合并使該混合物成為適于給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及表現(xiàn)出PPARδ或PPARδ和PPARγ激動劑活性的環(huán)狀N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理學(xué)可接受的鹽以及有生理學(xué)功能的衍生物。所描述的化合物是其中基團的含義如定義所述的式I的化合物以及其生理學(xué)可接受的鹽，并且還涉及其制備方法。所述化合物適于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥以及其中涉及胰島素耐受性的病癥及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘和其它神經(jīng)變性病癥。文檔編號C07D285/12GK101282952SQ200680037065公開日2008年10月8日申請日期2006年9月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月6日發(fā)明者H·馬特,K·舍納芬格,M·烏爾曼,M·格萊恩,S·凱爾,W·文德勒申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司