專利名稱：用于治療gerd和ibs的吡唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABAB受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的化合 物，制備所述化合物的方法，以及它們在抑制暫時性食管下端括約肌 松弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜 合征(IBS)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
食管下端括約肌(LES)易于間歇性松弛。因而，由于在那時機械屏 障暫時性消失，使得胃中的流體能夠進入食管，從而發(fā)生下文中稱為 "反流"的現(xiàn)象。
胃食管反流疾病(GERD)是最為普遍的上胃腸道疾病。目前的藥物 療法目的在于減少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.現(xiàn)已認為反流的 主要機理取決于低滲的食管下端括約肌.然而，最近的研究(例如，
& Dew (7996^ G"Wraewfera/. _M/9，尸尸5/7-535)
已經(jīng)表明大多數(shù)的反流事件發(fā)生于暫時性食管下端括約肌松弛(TLESR) 期間，即該松弛不是由吞咽引發(fā)的。還已發(fā)現(xiàn)經(jīng)常性的胃酸分泌在患 有GERD的患者中是正常的。
因此，需要一種治療方法以降低TLESR的發(fā)病率，并由此預防反
、、云
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)GABAB-受體激動劑能夠抑制TLESR,這點在W098 / 11885 Al中已經(jīng)得到了公開。
045^ ^謬滲動浙
GABA(4-氨基丁酸)是 一種中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)遞 質(zhì)。通常將GABA受體分為GABAa和GABAb受體亞型。GABAB受 體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)超家族。
研究最多的GABAB受體激動劑巴氯芬(4-氨基-3-(對氯苯基)丁酸； 公開于CH 449046中)用作解痙藥。EP 356128 A2描述了 GABAB受體 激動劑(3-氨基丙基)曱基次膦酸在治療中的應(yīng)用，特別是在治療中樞神
經(jīng)系統(tǒng)障礙中的應(yīng)用。
EP 463969 Al和FR 2722192 Al公開了在丁基鏈的3-碳上具有不 同雜環(huán)取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公開了與GABAB 受體位點有高度親和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 Al 公開了 (3-氨基丙基)曱基次膦酸的衍生物，它們被描述為有效的 GABAB受體激動劑。在WO 01 / 41743 Al和WO 01 / 42252 Al中還 分別公開了其他的(3-氨基丙基)曱基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在 J. MeJ. C/ze附."995入3"7-33"中討論了幾種次膦酸類似物 關(guān)于它們與 GABAB 受體親和力的構(gòu)效關(guān)系。在 Aoorg. c^Me丄C/zem.(^P9S;, 3059-30"中討論了亞石黃酸 類似物及其GABAB受體活性。關(guān)于GABAB配體更為綜合性的描述 可參見Cw^r. A/eti. C7zew.-Cew/>Y3f/A^rvows iSy^stew jgew/^(2(7(9， /, 27-仏
f謬^if身游， 已公開了 2,6-二叔丁基-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)苯酚(CGP7930) 和3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2,2-二曱基丙醛(公開于US 5,304,685 中)能夠?qū)μ烊缓椭亟M的GABAB受體活性產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(So"e(y/or A^wmy".ewce, 3一爿w聽a/臉w CWe<ms"， ， 4-9， 20亂'
P(53"97/)。
已描述了 N,N-二環(huán)戊基-2-甲基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4,6-二胺能夠?qū)ABAB受體產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307(2003)， 322-330)。
最近有關(guān) GPCR 變構(gòu)調(diào)節(jié)的綜述可參見E";c;^W
ttzw. Pa^w&p^;;， WW。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物<formula>complex formula see original document page 14</formula>
R^表示d-Ci。烷基；(32-(:10烯基；。2-。10炔基；或。3-。10環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個d-Cu)烷氧基，CVdo環(huán)烷基、C廣do硫代烷氧 基、S03R7、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-do烷基、C2-C10 烯基、Crdo炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣do烷氧基、d-do硫代烷氧基、 鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1()、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何 芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、d-do烷基、C廣do烷氧基 或d-do硫代烷氧基取代，其中所述C廣Cu)烷基可進一步被一個或兩 個芳基或雜芳基取代；
W表示氬、C!-C6烷基、C!-do烷氧基或C!-do硫代烷氧基；任選
被一個或多個d-do烷氧基、C3-do環(huán)烷基、d-do硫代烷氧基、鹵素、
羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1q、腈、或者一個或 兩個芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-d。烷基、C2-C10 烯基、C2-do炔基、C3-do環(huán)烷基、d-do烷氧基、C廣do硫代烷氧基、 鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
R3表示d-C!o烷氧基，任選被一個或多個C廣do硫代烷氧基、 C3-do環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
R3表示d-d。烷基；C2畫d。烯基；。2誦(^10炔基；或d-d。環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個Crdo烷氧基、d-do硫代烷氧基、CVd。環(huán)烷 基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
R 表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個c廣do烷基、C2-C10
烯基、C2-d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、d-d。烷氧基、C廣Cu)硫代烷氧基、
卣素、羥基、巰基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1g、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
R3表示氨基，任選被CVdo烷基、C2-C1()烯基、C2-C1G炔基或C3-C10 環(huán)烷基單或雙取代；
R4表示d-d。烷基；C2-d。烯基；C2-Ci。炔基；Crdo烷氧基；或 C3-do環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C廣d。烷氧基、C3-do環(huán)烷基、 d-C!。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、
co2r10、 cor10、腈、so2nr8r9、 so2ru、 nr8so2r9、 nr8c=onr9、
或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
R"表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、d-d。烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 so2nr8r9、 NR8S02R9、 S03R7、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所 定義的R4中使用的所述芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、 CVd。烷基、d-do烷氧基或Crd。硫代烷氧基取代，其中所述d-do 烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；
R5表示氬、C廣d。烷基；C2-d。烯基；CVdo炔基；或CVdo環(huán)烷 基，任選各自被一個或多個CrCu)烷氧基、C3-do環(huán)烷基、d-d。硫代 烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
Y表示 RS表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-d。烷基、C2-C10 烯基、c2-do炔基、C3-do環(huán)烷基、d-do烷氧基、C廣do硫代烷氧基、
卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1c)、腈， 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
R6表示氫、C廣d。烷基；CVd。烯基；c2-d。炔基；或C3-C1()環(huán)烷 基，任選各自被一個或多個d-do烷氧基、CVd。環(huán)烷基、C廣d。硫代 烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-d。烷基、C2-C10
烯基、c2-do炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣do烷氧基、d-do石克代烷氧基、
卣素、鞋基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、腈， 或者 一 個或兩個芳基或雜芳基取代；
或115和116—起形成包括3至7個選自C、N和0的原子的環(huán)，其
中所述環(huán)任選被一個或多個C廣Cu)烷基、c2-Cn)烯基、c2-do炔基、
C3-d。環(huán)烷基、d-do烷氧基、d-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、 硝基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1q、腈，或者一個或 兩個芳基或雜芳基取代；
f各自獨立地表示Crd。烷基；
R8各自獨立地表示氬、d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳 基或雜芳基任選可進一步被一個或多個卣素、d-do烷基、Crdo烷氧 基、或CVd。硫代烷氧基取代；
119各自獨立地表示氫、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳 基或雜芳基任選可進一步被一個或多個卣素、CVCu)烷基、d-do烷氧 基、或Crdo硫代烷氧基取代；
R^各自獨立地表示d-d。烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中 所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個卣素、d-do烷基、d-do 烷氧基、或C廣do硫代烷氧基取代；
RU表示d-Cu)烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 可進一步被一個或多個鹵素、d-C!o烷基、d-do烷氧基、或d-C10 硫代烷氧基取代；
其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個可 替換為O、 N或S的碳原子；其中沒有一個O、 N或S位于與任何其
他O、 N或S鄰近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個
或多個被氟代替的碳原子；
以及其藥學上和藥理學上可接受的鹽，式(i)化合物的對映異構(gòu)
體及其鹽；
以下除外
吡唑-4-羧酸，3-苯曱酰氨基-l,5-二苯基-,乙酯和2-丙烯酰胺，N-(4-乙?；?5-甲基-lH-吡唑-3-基)-3-苯基-。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R^表示d-C4烷基，其任選被一個芳 基或兩個雜芳基取代。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，W表示芳基，任選被一個或多個
C廣do烷基、C2-d。烯基、C2-C!o炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣CK)烷氧基、
d-d。硫代烷氧基、S03R7、卣素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1G、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代。 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，W表示未被取代的苯基。 在本發(fā)明的一個進一步的實施方案中，R匸表示CrC4烷基。 在本發(fā)明的又一個進一步的實施方案中，W和W形成由5或6個 選自C、 O或N的原子組成的環(huán)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示d-C4烷氧基，任選一皮一個或 多個(Vdo硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧 酸、CONR8R8、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳 基取代。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施方案，W表示d-Cn)烷基，任選被一個 或多個C廣do硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、 羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個或兩個芳基或雜 芳基取代。
在本發(fā)明另 一個實施方案中，R4表示C廣C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7 炔基或C3-C7環(huán)烷基，任選被一個或多個C廣Ck)烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、 d-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1G、腈、酰胺、磺酰胺、脲、或一個或兩個芳基或雜芳基取代， 其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個 鹵素、C廣do烷基、C廣do烷氧基或d-Qo硫代烷氧基取代，其中所述
C廣Cn)烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明又一個實施方案，114表示d-C4烷基，任選被一個或兩個
芳基或雜芳基取代。
在苯發(fā)明一個進一步的實施方案中，R"表示d-C4烷基，被一個或
兩個芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明又一個進一步的實施方案，R"表示芳基或雜芳基，任選
被一個或多個C廣do烷基、CVdo烯基、C2-do炔基、。3-do環(huán)烷基、 d-do烷氧基、d-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、
conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，115表示c!-4烷基。根據(jù)本發(fā)明的又 一個實施方案，115表示甲基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，W表示d-4烷基。在本發(fā)明又一
個實施方案中，RS表示曱基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，115和116形成由5或6個選自c、 o或n的原子組成的環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施方案，y表示
根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的實施方案，y表示
<formula>formula see original document page 18</formula>
本發(fā)明還涉及根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自 乙基3-[ (2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑(benzodioxin ) -2-基羰基)氨 基]_1_乙基_1//_吡唑_4-羧酸酯和乙基l-乙基-3-[(2-苯基丁?；?氨基]-
1//-吡唑-4-歡酸酯。
以上式(I)化合物可用作正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑以及激動劑。 以上式(I)化合物的分子量通常在300g/mol至700g/mol的范圍內(nèi)。
應(yīng)該理解本發(fā)明還涉及式(I)化合物的任何和全部互變異構(gòu)形式。
式(I)的定義中使用的常用術(shù)語具有以下含義
Crdo烷基是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 異戊基、己基或庚基。烷基可以包含一個或多個選自O(shè)、 N和S的雜 原子，即一個或多個碳原子可以被此類雜原子取代.此類基團的實例 是曱基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成環(huán)的一部 分。烷基的一個或多個氫原子可以被氟原子取代。
d-C4烷基是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可 以包含一個或多個選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個或多個石友原子可 以被此類雜原子取代。此類基團的實例是曱基-乙基醚、曱基-乙基胺和 曱基-硫代曱基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基的一個或多個氫原子可 以被氟原子取代。
C2-do烯基是具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯 基、異丙烯基和l-丁烯基。烯基可包含一個或多個選自O(shè)、 N和S的 雜原予，即一個或多個碳原子可以被此類雜原子取代。烯基的一個或 多個氫原子可以被氟原子取代。
C2-do炔基是具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔 基、2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基可包含一個或多個選自0、 N和S的 雜原子，即一個或多個碳原子可以被此類雜原子取代。炔基的一個或 多個氫原子可以被氟原子取代。
C3-Cu)環(huán)烷基是具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基也可以是未飽和的。環(huán)烷基可以具有一 個或多個選自0、 N和S的雜原子，即一個或多個碳原子可以被此類 雜原子取代。環(huán)烷基的一個或多個氳原子可以被氟原子取代。
d-Cu)烷氧基是具有1-10個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧
基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基、戊氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是環(huán)狀的，部分未飽和的 或未飽和的，例如丙烯氧基或環(huán)戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如 苯曱氧基或苯氧基。
d-d。硫代烷氧基是具有1-10個碳原子的硫代烷氧基，例如硫代
曱氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代異丙氧基、 硫代異丁氧基，仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己 氧基或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未飽和的，例如硫代丙烯氧基 或者是芳族的，例如硫代苯曱氧基或硫代苯氧基。
本文中的術(shù)語"芳基"被定義為具有6-14個碳原予的芳環(huán)，其包 含單環(huán)或多環(huán)化合物，例如苯基、苯曱基或萘基。多環(huán)是飽和的，部 分未々包和或々包和的。
本文中的術(shù)語"雜芳基"被定義為具有3-14個碳原子的包含單環(huán) 和多環(huán)化合物兩者的芳族環(huán)，其中一個或幾個環(huán)原子是氧、氮或硫， 例如呋喃基、噻吩基或咪唑并吡啶。多環(huán)是飽和的，部分未々包和或飽 和的。
本文中使用的卣素選自氯、氟、溴或碘。
本文中的術(shù)語"酮基"被定義為與碳原子雙鍵結(jié)合的二價氧原子。 碳原子位于鄰近于與二價氧鍵合的碳原子處。
當式(I)化合物具有至少一個不對稱碳原子時，它們能夠存在幾 種立體化學形式。本發(fā)明包括了異構(gòu)體的混合物以及單獨的立體異構(gòu)
體。本發(fā)明進一步包括幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消 旋體和非對映體。
在應(yīng)用時，式(I)化合物可以是中性形式，例如羧酸，或者是鹽 的形式，優(yōu)選藥學上可接受的鹽。例如所述化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨 鹽、4丐鹽或鎂鹽。
式(I)化合物可用作正變構(gòu)GBR(GABAB受體)調(diào)節(jié)劑。正變構(gòu) GABAB受體調(diào)節(jié)劑被定義為一種通過與GABAB受體蛋白在不同于內(nèi) 源性配體所使用的位點上相結(jié)合，從而能夠使GABAB受體對GABA 和GABAB受體激動劑更為敏感的化合物。正變構(gòu)GBR調(diào)節(jié)劑與激動 劑產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增加了 GABAB受體激動劑的效能和/或內(nèi)在效 力。還顯示正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑能夠產(chǎn)生激動作用。因此，式(I)化合物能夠有效用作完全激動劑或部分激動劑。
本發(fā)明的進一步的方面是用于治療的式(I)的化合物。
由于施用了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而使得GABAB受體對GABAB受體激動 劑更為敏感，因此觀察到GABAs激動劑對暫時性食管下端括約肌松弛 (TLESR)的抑制作用增強。因而本發(fā)明涉及式(I)的正變構(gòu)GABAb受 體調(diào)節(jié)劑，任選與GABAB受體激動劑組合，在制備用于抑制暫時性食 管下端括約肌松弛(TLESRs)的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合，在制備用于預防反流的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的 應(yīng)用。
對嬰兒中的回流進行有效治療將是預防以及治療由反流的胃內(nèi)容 物的吸入引起的肺部疾病，以及治療發(fā)育停滯，尤其是攝入的營養(yǎng)物 的過量損失引起的發(fā)育停滯的一個重要途徑。因此，本發(fā)明的另一個 方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合，在制備用于 治療肺部疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個方面是(I)化合物，任選與GABAb受體激動劑 組合，在制備用于治療發(fā)育停滯的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑 組合，在制備用于治療或預防哞喘，例如與反流有關(guān)的哮喘的藥物中 的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合，在制備用于治療或預防喉炎或慢性喉炎的藥物中的應(yīng) 用。
本發(fā)明的 一個進一步的方面是抑制暫時性食管下端括約肌松弛 (TLESRs)的方法，由此給需要這種抑制的患者施用藥學和藥理學上有 效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的另 一個方面是預防反流的方法，由此給需要這種預防的 患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合。
本發(fā)明的又一個進一步的方面是治療胃食管反流疾病(GERD)的方
法，由此給需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的另 一個方面是治療或預防回流的方法，由此給需要這種
治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I )化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合。
本發(fā)明的又一個方面是治療或預防嬰兒中回流的方法，由此給需 要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I)化合物，任選 與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的又一個進一步的方面是治療、預防或抑制肺部疾病的方 法，由此給需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。所治療的肺部疾病尤其是由 反流的胃內(nèi)容物的吸入引起的。
本發(fā)明的又一個進一步的方面是治療發(fā)育停滯的方法，由此給需 要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I)化合物，任選 與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的 一 個進 一 步的方面是治療或預防哮喘，例如與反流有關(guān) 的哮喘的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效 量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的方面治療或預防喉炎或慢性喉炎的方法， 由此給需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I)化合 物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的實施方案是式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，在制備用于治療功能性胃腸道障礙(FGD)的藥物中的 應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面是治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給 患有所述病癥的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的實施方案是式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，在制備用于治療功能性消化不良的藥物中的應(yīng)用。 本發(fā)明的另 一 個方面是治療功能性消化不良的方法，由此給患有所述 病癥的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑 組合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不適。不適的特征
在于上腹部發(fā)脹、早期過飽、胃氣脹或惡心，或者不適可以與這些癥 狀相組合?；加泄δ苄韵涣嫉幕颊邚牟≡瓕W上可分為兩類
1- 那些具有可確認的病理生理學或微生物學異常的患者，這些異常 為不確定的臨床關(guān)聯(lián)性(例如幽門螺旋桿菌胃炎、組織十二指腸炎、膽
結(jié)石、內(nèi)臟過敏癥、胃十二指腸蠕動障礙(dysmotility))。
2- 癥狀無法解釋的患者。
功能性消化不良能通過以下所述進行診斷
前12個月中的至少十二周出現(xiàn)如下情況，這些情況不必是連續(xù)
的，
1 -持續(xù)性或再發(fā)性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不適)，以及
2- 沒有可能用于解釋癥狀的器質(zhì)性疾病跡象(包括上部內(nèi)窺鏡檢查 中出現(xiàn)的)，以及
3- 沒有跡象表明消化不良只能通過排便得到緩解，或伴隨著發(fā)生排 便頻率或形式的變化.
瘍樣消化不良、蠕動障礙樣消化不良以及未指定(非特異性)的消化不 良。
當前，治療功能性消化不良大多是根據(jù)經(jīng)驗并且直接緩解顯著癥 狀。最常使用的治療方法還包括抗抑郁藥。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合，在制備用于治療或預防腸易激綜合征(IBS)的藥物中的 應(yīng)用，這些腸易激綜合征例如便秘為主的IBS,腹瀉為主的IBS或交替 腸運動為主的IBS。
本發(fā)明的 一個進一步的方面是治療或預防腸易激綜合征(IBS)的方 法，由此給需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
在本文IBS被定義為具有特定癥狀的慢性功能性障礙，它包括伴 隨有腸功能改變的持續(xù)性或復發(fā)性腹部疼痛和不適，其通常具有腹部 氣脹和腹脹. 一般根據(jù)主要的腸表現(xiàn)將IBS分成三個亞類
1- 腹瀉為主的
2- 侵_秘為主的
3- 交替腸運動為主的。
腹部疼痛或不適是IBS的標志，其存在于三種亞類中。IBS癥狀現(xiàn) 已根據(jù)Rome標準進行了分類，隨后又按Rome II標準進行了修改。IB S 癥狀表述中的這種一致性有助于在設(shè)計和評估IBS臨床研究中實現(xiàn)意 見一致。
Rome II i貪斷標準是
1- 在上年以內(nèi)的至少12周中出現(xiàn)腹部疼痛或不適(不必是連續(xù)性
的)
2- 兩種或兩種以上的下列癥狀
a) 排便可以緩解
b) 排便頻率開始發(fā)生變化
c) 糞便硬度開始發(fā)生變化
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合，在制備用于治療或預防CNS障礙，例如焦慮癥的藥物 中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是治療或預防CNS疾病，例如焦慮癥 的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式 (I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合，在制備用于治療或預防抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是治療或預防抑郁癥的方法，由此給 需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上有效量的式(I)化合物，任 選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受 體激動劑組合，在制備用于治療或預防依賴性，例如酒精或尼古丁依 賴性的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是治療或預防依賴性，例如酒精或尼 古丁依賴性的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學和藥理學上 有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
對于本發(fā)明來說，術(shù)語"激動劑，，應(yīng)當理解為包括完全激動劑以 及部分激動劑，由此"部分激動劑，，應(yīng)當理解為能夠部分激活而非完 全激活GABAb受體的化合物。
在本文中，詞語"TLESR"，暫時性食管下端括約肌松弛可根據(jù) G^欲oe她ra/ogy ，，進行定義。
詞語"反流，，被定義為從胃中能夠進入食管的流體，其能夠進入 食管是由于那時機械屏障出現(xiàn)了暫時性消失。
詞語"GERD"(胃食管反流疾病)可根據(jù)m" //eerwarafew, M.爿.，
GaW履她ra/. ", ，759-774進行定義。
功能性胃腸障礙，例如功能性消化不良可一艮據(jù)T7zow;^ow PfG,
編禪.AomeFw"Cow(2/ G(Xst朋'她W朋/ Z)/ sw<iera.' Z)/agw固's ， 進行定義。
腸易激綜合征(IBS)可根據(jù)77zom/wow『G，丄o"gW/^/z GF， Z)廠05sma/7 ZX4 ;> //eafow f『，/rvz'wg ￡7， Mwe//6r-Z^\yls776^ &4. C". Fwwcfz'owa/
7V7， 77zom/wow PFG， Pf/nYe/zead ^E， Conafz/" 77'五,潔禪.77.'
,"e/ze"(i f^E1. Ao置 77.. 」 mw//7'w<3/7'owa/ co朋e/wz^ (ioc謂e; f ow 進行定義。
根據(jù)本發(fā)明的"組合"指的是"固定組合"或"多部件試劑盒的 組合"。
"固定組合"被定義為一種組合，其中(i)式(I)的化合物和 (ii)GABAB受體激動劑在一個單元中存在。"固定組合"的一個實例是
藥物組合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAs受體激動劑以混合 物的形式存在。"固定組合"的另一個實例是藥物組合物，其中(i)式(I) 的化合物和(ii)GABAB受體激動劑在一個單元中存在，而并非以混合物 的形式存在。
"多部件試劑盒的組合"被定義為一種組合，其中(i)式(I)的化 合物和(ii)GABAb受體激動劑在一個以上的單元中存在。"多部件試劑 盒的組合"的一個實例是一種組合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB 受體激動劑分開存在。"多部件試劑盒的組合"的組分可以同時施用、 順序給藥或分開施用，即分開施用或共同施用。
術(shù)語"正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"被定義為一種通過與受體蛋白在不同于內(nèi) 源性配體所使用的位點上相結(jié)合，從而能夠使受體對受體激動劑更為 敏感的化合物。
除非另有說明，術(shù)語"治療方法"和"治療"還包括"預防"和 /或預防方法.術(shù)語"治療的"和"在治療上"應(yīng)當相應(yīng)地進4亍解釋。
藥物制劑
式(I)的化合物能夠單獨進行配制，或者與GABAB受體激動劑 組合進行配制。
對臨床應(yīng)用而言，按照本發(fā)明，式(I)的化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，適合于配制成口服施用的藥物制劑。制劑領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員還可以考慮直腸、腸胃外或任何其他的施用途徑。因此， 式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動劑組合，可使用藥學和藥 理學上可接受的載體或輔料進行配制。載體可以呈固體、半固體或液 體稀釋劑的形式。
根據(jù)本發(fā)明，制備口服藥物制劑時，待配制的式(I)的化合物， 任選與GABAB受體激動劑組合，可以和固體、粉狀成分，如乳糖、蔗 糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物，明膠或另 外適合的成分，以及與崩解劑和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂 醇富馬酸鈉和聚乙二醇蠟混合。然后將所得到的混合物加工成顆粒劑 或壓制成片劑。
軟明膠膠嚢可用含有式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動 劑組合，以及植物油、脂肪或其它適合于軟明膠膠嚢的載體的混合物
的膠嚢來制備。硬明膠膠嚢可包含式(I)的化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，與固體粉狀成分如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇、 土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠組合。
用于直腸施用的劑量單元可以制備成(i)栓劑形式，包含了與中性
脂肪堿混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠嚢形式，包含式(I)的化合物， 任選與GABAB受體激動劑組合，以與植物油、石蠟油或其它適合于明 膠直腸膠嚢的載體的混合物的形式；(iii)預制微灌腸劑形式；或(iv)干 燥的微灌腸劑制劑形式，施用前用適當溶劑進行重構(gòu)。
用于口服施用的液體制劑可以制備成糖漿劑或懸浮劑形式，例如 溶液或懸浮液，其含有式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動劑 組合，并且制劑的剩余部分由蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二 醇和聚乙二醇的混合物組成。如果需要，該液體制劑可含有著色劑、 調(diào)味劑、糖精和羧曱基纖維素或其它增稠劑。用于口服施用的液體制 劑也可制成干粉形式，使用前用適當溶劑重構(gòu)。
用于腸胃外施用的溶液可制備成式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，在藥學上可接受的溶劑中的溶液形式。這些溶液也 可含有穩(wěn)定成分和/或緩沖成分，并且可分配成安瓿或小瓶形式的單 位劑量。用于腸胃外施用的溶液也可制成干粉制劑，使用前臨時用適 當溶劑重構(gòu)。
在本發(fā)明的一個方面，式(I)化合物，任選與GABAB受體激動 劑組合，可每日一次或兩次進行施用，取決于患者病癥的嚴重程度。 式(I)化合物的典型日劑量為所治療患者的每^^斤體重0.1至100mg, 但是這取決于各種因素，例如施用途徑、患者的年齡和體重以及患者 病癥的嚴重程度。
制備方法
-NH-Z-R4并且其中R1, R2, R3和R4如上文所定義，Z是-S(V、 -C(S)-或-C(O)誦。
其中在有機溶劑，例如THF等中使用親電子試劑，例如酰氯、石黃
酰氯、氨基曱酰氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯(典型地為1.5-2.5當量)， 可以將式(II)的氨基吡咯有效地轉(zhuǎn)化為式(Ia)。該反應(yīng)是在存在堿，例如 三乙胺和溫度為25-50。C的情況下，或是在存在聚合物承載的二異丙基 乙基胺(PS-DIPEA; 1.5-3當量)的情況下，于環(huán)境溫度至50。C時攪拌4-18 小時而進行的。通過親核陰離子交換樹脂Isolute-NH2過濾反應(yīng)混合物， 使用THF洗脫并在真空下蒸發(fā)，從而得到油狀形式或無定形固體形式 的預期產(chǎn)物。
以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法進行。
式(II)的氨基吡唑是通過加熱試劑與取代的肼或肼本身，隨后在 堿，例如氫化鈉存在的情況下用烷基卣使由此產(chǎn)生的未取代的吡唑烷 基化來制備。在這些反應(yīng)中，產(chǎn)生兩種位置異構(gòu)體(regioisomer), 可通過色譜法將其分離(如流程圖2所示；文獻Australian J. Chem. 1985, 38, 221 - 230; Helvetica Chimica Acta 1959， 42， 349 - 359 )。 中間體(III)可以通過在常規(guī)的Mitsunobu反應(yīng)條件下使(IV)與乙醇 反應(yīng)來制備(文獻D丄.Huges in Organic Reactions, Vol 42, p. 335 -656, 1992.)。
'R6時的本發(fā)明根據(jù)式(I)的化合物，其制備可
對于當Y:
中間體(IV)可容易的通過已知的文獻過程獲得。例如，如Shiori(J. Org. Chem. 1978, 43， 3631 - 3632)所述通過與氰基磷酸二乙酯和羧酸 反應(yīng)，或如Rappoport(J. Org. Chem. 1982, 47， 1397 - 1408)所述通過 與?；确磻?yīng)使酮腈轉(zhuǎn)化為中間體(IV)(參見流程圖3)。
<formula>complex formula see original document page 29</formula>
流程圖3
<formula>complex formula see original document page 29</formula>
實施例 實施例1:
合成乙基3-[ (2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-l-乙基-l/7-p比 哇-4-羧酸酯
<formula>complex formula see original document page 29</formula>將1H-吡唑-4-羧酸酯(0.03 mmol)溶解于2 mL無水THF中。然 后，力。入PS-DIEA (25 mg, 0.09 mmol),隨后加入?；?0.07 mmol)。 將反應(yīng)混合物在室溫振搖48小時。通過isolute-NH2離子交換柱過 濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜法，使用30% EtOAc:庚烷 作為洗脫劑來純化粗制材料，得到預期的產(chǎn)物。產(chǎn)率37.8%. ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18-7.08 (m), 7.00-6.86 (m), 4.86 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.40-4.15 (m), 1.53 (t， 3H), 1.38 (t, 3H)。
MS m/z 346.12 (MH+H)+。
實施例2:
合成乙基-3-氨基-1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸酯(用作中間體)<formula>formula see original document page 30</formula>
室溫向在MeCN中的乙基3-氨基-7H-吡唑-4-羧酸酯(0.96 mmol; 由ACROS商購獲得)溶液中加入氳化鈉(60%， 46 mg)。在攪拌30分鐘 后，逐滴加入在MeCN中的碘乙烷(0.96 mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在 室溫攪拌48小時。然后，通過加入水，隨后加入二氯甲烷來停止反應(yīng)。 使用分相器分離各相。收集有機相，MgS04上干燥，蒸發(fā)溶劑并通過 快速色譜法，使用30。/。EtOAc:庚烷作為洗脫劑來純化粗制材料，得到 位置異構(gòu)體混合物，直接在下個合成步驟中使用該混合物而沒有做任 何進一步純化。產(chǎn)率68.2%.力NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.64 (s, IH), 5.50 (s, 1H)， 4.28-4.17 (m), 4.10-3.91 (m), 3.37-3.18 (m), 1.92 (s, IH), 1.48-1.18 (m)。 MS m/z 184.15 (M+H)+。
實施例3:
乙基l-乙基-3-[ (2-苯基丁?；?氨基]-1H-吡唑-4-羧酸酯產(chǎn)率33.4%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.14 (s, 1H)， 7.43-7.20 (m), 4.28-4,07 (m), 3.44 (s, 1H), 2.36-2.16 (m), 1.98-1.75 —), 1.47 (t, 3H), 1.29 (t, 3H) 0.93 (t, 3H)。
MS m/z 330.27 (M+H)+
分析
使用Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+系統(tǒng)進行LC-MS分析，通 過單一波長(254nm)UV檢測法測量純度。通過XterraTM MS C8 3.5|iim, 4.6 x30 mm柱，8并聯(lián)，進行色i普分析。通過8柱將流速15ml/min 分流為1.9ml/min流速。IO分鐘的色譜梯度如下 流動相A: 95 % ACN+5 % 0,010 M NH40Ac 流動相B: 5 % ACN+95 % O，OIO M NH40Ac 10分鐘 0,0分鐘 0%A
8,0分鐘 100% A 9,0分鐘 100% A 9,1分鐘 0%A 在400MHz進行NMR分析。
生物學評〈介
正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑在體外功能測定中的影響 在存在或不存在正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的條件下，研究GABA和巴氯芬 對CHO細胞中胞內(nèi)釣釋放的影響，其中CHO細胞表達GABAB(1A,2) 受體異源二聚體。本發(fā)明的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增加GABA的效力和 功效。
化合物的效力，即化合物降低GABA的EC5o的能力，可通過將 GABA的ECso降低50%所需的濃度來反映。這些效力類似于Urwyler
等氺艮道的CGP7930(可/人Tocris， Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS118TA, UK購得)的效力。CGP7930能夠?qū)ABA的效力 由EC50約170-180 nM增加至EC50約35-50 nM。
實驗程序 辦
從Life technologies(Paisley, Scotland)購得Nut mix F-12(Ham)細 胞培養(yǎng)基、OPTI-MEM I還原型血清培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)、青霉 素/鏈霉素溶液(PEST)、遺傳霉素、HEPES(4-(2-羥基乙基)-l-哌口秦乙 磺酸(緩沖液)，1 M溶液)、漢克平衡鹽液(HBSS)和zeocin;從Sigma(St Louis, USA)購得聚乙烯亞胺、丙磺舒、巴氯芬和y-氛基丁酸(GABA); 從Molecular Probes(Oregon, USA)購得Fluo-3 AM。從Amersham Pharmacia Biotech(Uppsala ， Sweden)購得4-氨基-正[2,3-3H] 丁酸 ([3H]GABA)。
從人腦cDNA克隆GABABRla和GABABR2,然后分別亞克隆入 pCl陽Neo(Promega)和pALTER-l(Promega)。 <吏用pCI-Neo-GABABRla cDNA 質(zhì)粒和 pLECl-Gaqi5(Mole -cular Devices , CA)構(gòu)建 GABABRla-Gaqi5融合蛋白表達載體。為了使Gaqi5百日咳毒素變得不敏 感， 使用標準的 PCR 方法， 通過引物 5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3'( 正 向 ) 和 5'-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'(反向)將Cys356突 變成Gly。將Gaqi5nutcDNA連接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和 Notl位點。使用引物5'隱GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(正向)和 5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3'(反向)，通過PCR從 pCI-Neo-GABABRla中擴增GABABRla編碼序列，并且將其亞克隆入 pcDNA3.0-Gaqi5nut的BamHI位點。
為優(yōu)化GABABR2的Kozak共有序列，使用 Altered Sites Mutagenesis試劑盒才艮據(jù)制造商的說明書(Promega)進行原位謙變，所用 引物為5'國GAATTCGCACCATGGCTTCCC曙3'。然后使用Xho I+Kpn I 從pALTER-l限制性酶切優(yōu)化后的GABABR2,并將其亞克隆入哺乳動
物表達載體pcDNA3.1(-)/Zeo(Invitrogen), /人而得到最終的構(gòu)建體， pcDNA3.1 (畫)/ Zeo-GAB ABR2 。
為產(chǎn)生穩(wěn)定的細胞系，37。C下在Nut mix F. 12(Ham)培養(yǎng)基中培 養(yǎng)CHO-K1細月包，該培養(yǎng)基置于增濕的C02培養(yǎng)箱中并補充了 10% FBS、 100U/ml青霉素和100)ig/ml鏈霉素。用1 mM EDTA的PBS 溶液分離細胞，并在100 mm培養(yǎng)皿中接種1百萬纟田胞。24小時后用 OptiMEM取代培養(yǎng)基，在C02培養(yǎng)箱中孵化1小時。
為產(chǎn)生表達GABABRla/ GABABR2異源二聚體的細胞系，在5 ml OptiMEM中混合GABABRla質(zhì)粒DNA(4貼)、GABABR2質(zhì)粒DNA(4 pg) 和1lpofectamme(24 pl)，并在室溫下孵化45分鐘。將細胞暴露于轉(zhuǎn)染 培養(yǎng)基5小時，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基。再培養(yǎng)細胞10天，然 后加入選擇性試劑(300iig/mr潮霉素和400貼/ml遺傳霉素)。轉(zhuǎn)染 24天后，使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson, Palo Alto, CA)通過 流式細胞計量法將單細胞分選入96孔—反。擴增后使用下述的FLIPR分 析法測試GABAB受體的功能應(yīng)答。選擇功能應(yīng)答最高的克隆，進行擴 增，然后通過單細胞分選進行亞克隆。在本研究中使用的是在FLIPR 中具有最大峰響應(yīng)的克隆細胞系。
為產(chǎn)生表達GABABRla-Gaqi5融合蛋白和GABABR2的穩(wěn)定細胞 系，在5 ml Opti陽MEM中混合GABABRla-Gaqi5mut質(zhì)粒DNA(8 ]ig)、 GABABR2質(zhì)粒DNA(8 (ig)和lipofectamine(24 pi),并在室溫下孵4fc 45分鐘。將細胞暴露于轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基5小時，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染 培養(yǎng)基。48小時后，分離細胞并在6孔澤反中接種(2000細胞/孔)， 然后在補充了遺傳霉素(400 pg/ml)和zeocin(250 pg/ml)的培養(yǎng)基 中培養(yǎng)。4天后，收集單集落細胞并將其轉(zhuǎn)移至24孔板。10天后， 在T-25燒瓶中接種細胞克隆，接著培養(yǎng)另外16天，然后將其用于 GABAB受體介導的功能應(yīng)答的測試。收集具有最高峰響應(yīng)的克隆， 并通過在6孔平板(1000細胞/孔)中接種進行亞克隆，接著重復上述 的步驟。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰響應(yīng)的克隆細 胞系。
^FZJ尸A哞Gvia4s f傳殺肅^應(yīng)力錄^^^^^Wf
根據(jù)Coward等，爿wa/. Aoc/zem. (799力270, W2-^S中所述的內(nèi)容及對其一些修改，在熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR)中進行GABAB受體 依賴性胞內(nèi)4丐釋放的測量。在配有Giutamax-I的Nut Mix F-12(HAM) 中培養(yǎng)轉(zhuǎn)染的CHO細胞，其中NutMixF-12中補充了 10%的100U/ ml青霉素、100 jig/ml鏈霉素、250 )Lig/ml zeocin和400 pg/ml遺傳 霉素。實驗前24小時，在避光的聚D-賴氨酸涂層的96孔板(Becton Dickinson, Bedford, UK)中接種細胞(35,000細胞/孑L),其中培養(yǎng)基沒 有選擇性試劑。吸出細;9包培養(yǎng)基，然后加入100 pl載有Fluo. 3的溶 液(在Nut Mix F-12(Ham)中的4 pM Fluo-3, 2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes)。 37。C下在5%0)2培養(yǎng)箱中孵育1小時，接著吸出染色溶液， 使用150 pl洗液(在HBSS中的2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes)洗滌細 胞兩次，然后加入150 pi洗液。使用熒光成像板讀數(shù)器(Molecular Devices Corp. , CA， USA)分析細胞。在包含20 mM Hepes和5 %DMSO 的HBSS中將試-險化合物稀釋成50 濃度，然后加在50 pi體積中。 在加入GABA(50 pi 7.6 nM-150 ^M)之前，熒光取樣為每秒一次，持續(xù) 60秒(力口入試驗化合物之前的10秒和之后的50秒)，此后每6秒取樣 一次，持續(xù)120秒。
30 °C下在含0.025ng/pl膜蛋白質(zhì)(由上述的細胞系制備)的膜緩沖液 (lOOmMNaCl, 5mM, ImMEDTA, 50mM HEPES, pH 7. 4)中，使用 總體積為200 pi的0.01 。/o牛血清白蛋白(無脂肪酸)、10(iM GDP、 lOOj^VI DTT和0.53nM [35S]-GTPyS(Amersham. Pharmacia Biotech)進行GTPyS 結(jié)合實驗。在20 GTPyS存在的條件下測定非特異性結(jié)合。在有或 沒有所需濃度的PAM的條件下，通過加入濃度為ImM-O.lnM的GABA 啟動反應(yīng)。通過加入冰冷的洗滌緩沖液(50 mMTris-HCl, 5mMMgCl2, 50mMNaCl， pH 7. 4)終止反應(yīng)，接著在真空下通過Printed Filtermat A 玻璃纖維過濾器(Wallac)(0.05 % PEI處理的)，使用 Micro 96 Harvester(Skatron Instruments)快速過濾。50°C下干燥過濾器30分鐘， 然后將石蠟閃爍體片熔融在該過濾器上，使用1450 Microbeta Trilux( Wallac)閃爍計數(shù)器測定結(jié)合放射性。使用4 -參數(shù)邏輯方程建立在有或沒有試驗化合物的情況下的
GABA劑量-應(yīng)答曲線，y=ymax+((ymin-ymax)/l+(x/C)D)，其中C=EC50, D二斜率因子。
通過對GABA的EC5。對數(shù)和進行測量時存在的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的濃 度對數(shù)進行繪圖，從而測定GTPyS分析中PAM的效力。
總而言之，式(I)化合物的效力為EC50 20 pM-0.001 pM。
IBS模型中化合物的作用(結(jié)腸直腸膨脹) 潛應(yīng)i腐參應(yīng)(^Dy>
對CRD而言，在輕度異氟烷麻醉法(Forene , . Abbott Scandinavia. AB, Sweden)期間，將具有連接導管的3 cm聚乙烯球(室 內(nèi)制作)插入遠端結(jié)腸，其中球的基體距肛門2cm。將導管用膠帶固定 至尾底部。同時，將靜脈導管(Neoflon⑧，Becton Dickinson AB， Sweden) 插入尾部靜脈以施用化合物。此后，將大鼠置于Bollman籠中，在開 始實驗前使它們從鎮(zhèn)靜狀態(tài)中恢復至少15分鐘。
在CRD操作期間，這些球與壓力換能器(P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronk horst Hi-Tec， Veenendal, The Netherlands)相連接。使 用定制的恒壓器(AstraZeneca, Molndal, Sweden)控制空氣膨月長和球 內(nèi)壓力。使用在標準PC上運行的定制計算機軟件控制恒壓器，并進 行數(shù)據(jù)收集和儲存。通過模擬榆出方式產(chǎn)生脈沖波形，從而得到由恒 壓器產(chǎn)生的膨脹示例。所用的CRD示例建立在重復的時相性(phasic) 膨脹上，在80mmHg下出現(xiàn)12次，時間間隔5分鐘，脈沖持續(xù)時間 為30秒。
通過記錄和定量膨脹脈沖期間的球內(nèi)壓力的時相性變化，從而評 價C RD應(yīng)答。在結(jié)腸內(nèi)部球的等壓膨脹期間的壓力振蕩反應(yīng)了與膨脹 過程相關(guān)聯(lián)的腹部肌肉收縮，因此，它一皮iL為是與內(nèi)臟源疼痛的存在 相關(guān)聯(lián)的內(nèi)臟運動應(yīng)答(VMR)的有效評估手段。
炎^炎菜和^^f
在50Hz對球壓力信號進行抽樣，之后將其進行數(shù)字濾波。使用1 Hz下的高通濾波器把收縮誘導的壓力變化和恒壓器產(chǎn)生的緩慢變化的 壓力分開。在壓力發(fā)生器和壓力換能器之間的氣流阻力進一步增強了
由動物腹部收縮誘導的壓力變化。此外，使用49-51 Hz的帶阻濾波器 移除線性頻率干擾。使用定制的計算機軟件(PharmLab off-line 4.0.1)定 量球壓力信號的時相性變化。計算脈沖前30秒內(nèi)(基線作用)以及脈沖 期間(作為對膨脹的VMR的度量)的球壓力信號的平均校正值(ARV)。 當進行脈沖分析時，應(yīng)當排除每次脈沖的第一秒和最后一秒，這是由 于它們顯示了由恒壓器在球膨脹和排氣期間產(chǎn)生的假象信號，這些信 號不是來自動物。
潛^
在大鼠內(nèi)等壓CRD的VMR中研究了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的作用。使用 的示例包括80mmHg下12次膨脹?；衔锏氖┯脛┝繛?-50 pmo1/ kg,將CRD的VMR應(yīng)答與載體對照進行比專支。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物其中R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基，C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R1表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；R2表示氫、C1-C6烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基；任選被一個或多個C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R2表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R3表示C1-C10烷氧基，任選被一個或多個C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R3表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R3表示氨基，任選被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10環(huán)烷基單或雙取代；Y表示R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R4表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、SO2NR8R9、NR8SO2R9、SO3R7、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的所述芳基或雜芳基可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；R5表示氫、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R5表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R6表示氫、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R6表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R5和R6一起形成包括3至7個選自C、N和O的原子的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R7各自獨立地表示C1-C10烷基；R8各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R9各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R10各自獨立地表示C1-C10烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R11表示C1-C10烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個可替換為O、N或S的碳原子；其中沒有一個O、N或S位于與任何其他O、N或S鄰近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個被氟代替的碳原子；以及其藥學上和藥理學上可接受的鹽，式(I)化合物的對映異構(gòu)體及其鹽；以下除外吡唑-4-羧酸，3-苯甲酰氨基-1，5-二苯基-，乙酯和2-丙烯酰胺，N-(4-乙酰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-苯基-。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示Crd烷基，其任選 被一 個芳基或兩個雜芳基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示芳基，任選被一個或 多個CVdo烷基、(:2-(:10烯基、C2畫do炔基、C3-do環(huán)烷基、CVdo烷 氧基、d-d。硫代烷氧基、S03R7、卣素、羥基，巰基、硝基、羧酸、 CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取 代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中W表示未被取代的苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中112表示d-C4烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R^和R 形成由5或6個選自 C、 O或N的原子組成的環(huán)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中W表示C廣C4烷氧 基，任選被一個或多個d-do硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r8、 nr8cor9、 C02r1q、腈、或者一個或 兩個芳基或雜芳基取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的化合物，其中W表示C廣do烷基， 任選被一個或多個d-do硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、酮基、卣素、羥 基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、或者一個或兩 個芳基或雜芳基取代。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中R"表示d-C7烷基、C2-C"7烯基、C2-C7炔基或CVC7環(huán)烷基，任選被一個或多個C廣do烷氧 基、C3-C1C)環(huán)烷基、d-d。硫代烷氧基、囟素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、酰胺、磺酰胺、脲、或一個或兩 個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R"中使用的任何芳基或雜芳基 可進一步被一個或多個卣素、d-do烷基、d-do烷氧基或d-do硫代 烷氧基取代，其中所述d-Cu)烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳 基取代。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R"表示d-C4烷基，任選被 一個或兩個芳基或雜芳基取代。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中W表示d-C4烷基，被一個或 兩個芳基或雜芳基取代。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項的化合物，其中W表示芳基或雜芳基，任選被一個或多個d-d。烷基、C2-do烯基、C2-Cu)炔基、C3-C10環(huán)烷基、d-do烷氧基、CVdo硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、 羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈、或一個或兩個芳基或雜芳 基取代。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l-12任一項的化合物，其中115表示Cw烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中RS表示曱基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求l-14任一項的化合物，其中W表示d—4烷基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中RS表示曱基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的化合物，其中115和116形成由5 或6個選自C、 O或N的原子組成的環(huán)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求l-12任一項的化合物，其中Y表示
19.根據(jù)權(quán)利要求l-12任一項的化合物，其中Y表示
20. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自乙基3-[ (2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-乙基-1//-吡 唑_4-羧酸酯和乙基l-乙基-3-[ (2-苯基丁?；?氨基]-1//-吡唑-4-羧酸酯。
21. 藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的化合物和藥學 上可接受的載體和稀釋劑。
22. 用于治療的通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>R/表示C廣d。烷基；C2-do烯基；C2-C!o炔基；或C3-C!。環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個C廣do烷氧基，C3-do環(huán)烷基、d-do硫代烷氧 基、S03R7、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C廣Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-C!。炔基、C3-do環(huán)烷基、d-d。烷氧基、CVdo硫代烷氧基、 卣素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1()、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何 芳基或雜芳基可進一步被一個或多個鹵素、C廣Cu)烷基、C廣do烷氧基 或CrCu)硫代烷氧基取代，其中所述d-do烷基可進一步被一個或兩 個芳基或雜芳基取代；W表示氫、d-Cs烷基、d-d。烷氧基或d-d。硫代烷氧基；任選其中被一個或多個Crdo烷氧基、CVdo環(huán)烷基、d-do硫代烷氧基、卣素、 羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C〇2R1Q、腈、或者一個或 兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個Crdo烷基、C2-C10烯基、C2-do炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣Cu)烷氧基、C!-do硫代烷氧基、卣素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R3表示d-do烷氧基，任選被一個或多個CrC1()硫代烷氧基、 CVdo環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R3表示d-d。烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基；或Crd。環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個d-d。烷氧基、d-do辟u代烷氧基、C3-do環(huán)烷 基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R 表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-d。烷基、C2-C10 烯基、C2-do炔基、C3-do環(huán)烷基、d-d。烷氧基、Crdo硫代烷氧基、 卣素、羥基、巰基，硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R3表示氨基，任選被Q-d。烷基、C2-C1()烯基、C2-C1G炔基或C3-C10 環(huán)烷基單或雙取代；Y表示<formula>formula see original document page 8</formula>R4表示Crd。烷基；C2-do烯基；。2-(:10炔基；d-d。烷氧基；或 C3-d。環(huán)烷基，任選各自被一個或多個Crd。烷氧基、C3-do環(huán)烷基、 d-Cu)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、C02R1U、 CORlu、月青、S02NR81^、 S02R"、 NH8S02Ry、 NRsC=ONHy、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-C!。烷基、C2-C10烯基、0(:10炔基、C3-do環(huán)烷基、d-do烷氧基、C廣do硫代烷氧基、 卣素、鞋基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 S02NR8R9、 NR8S02R9、 S03R7、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所 定義的R4中使用的所述芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、 CVd。烷基、CVd。烷氧基或CrCu)硫代烷氧基取代，其中所述d-do 烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；R5表示氬、C廣Cio烷基；C2-d。烯基；(:2陽010炔基；或C3-d。環(huán)烷 基，任選各自被一個或多個d-d。烷氧基、C3-do環(huán)烷基、C廣do硫代 烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；115表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-do烷基、C2-C10 烯基、C2-do炔基、C3-d。環(huán)烷基、CrCw烷氧基、d-do硫代烷氧基、 卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈， 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R6表示氫、C廣do烷基；C2-do烯基；CVdo炔基；或C3陽do環(huán)烷基，任選各自被一個或多個d-do烷氧基、CVdo環(huán)烷基、C廣Cu)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個Crd。烷基、C2-C10烯基、C2-do炔基、C3-d。環(huán)烷基、d-d。烷氧基、C廣Cu)硫代烷氧基、面素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈， 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或115和116—起形成包括3至7個選自C、N和0的原子的環(huán)，其 中所述環(huán)任選被一個或多個C廣do烷基、C2-Cu)烯基、C2-C10炔基、 C3-do環(huán)烷基、C廣do烷氧基、C廣do硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、 硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1G、腈，或者一個或 兩個芳基或雜芳基取代；117各自獨立地表示d-C川烷基；RS各自獨立地表示氳、d-Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳 基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、CVdo烷基、d-Cu)烷氧基、或CVd。硫代烷氧基取代；W各自獨立地表示氬、d-Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳 基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C廣do烷基、d-do烷氧 基、或d-do硫代烷氧基取代；R^各自獨立地表示d-d。烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中 所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個卣素、d-do烷基、C廣Ck) 烷氧基、或CVCn)硫代烷氧基取代；RU表示d-d。烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 可進一步被一個或多個鹵素、C!-do烷基、C廣do烷氧基、或d-do 硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個可 替換為O、 N或S的碳原子；其中沒有一個O、 N或S位于與任何其 他O、 N或S鄰近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個 或多個被氟代替的碳原子；以及其藥學上和藥理學上可接受的鹽，式(I)化合物的對映異構(gòu) 體及其鹽。
23. 如權(quán)利要求1-20任一項或權(quán)利要求22所定義的化合物，任選 與GABAb受體激動劑組合在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的 藥物中的應(yīng)用。
24. 如權(quán)利要求1-20任一項或權(quán)利要求22所定義的化合物，任選 與GABAB受體激動劑組合在制備用于預防反流的藥物中的應(yīng)用。
25. 如權(quán)利要求1-20任一項或權(quán)利要求22所定義的化合物，任選 與GABAB受體激動劑組合在制備用于抑制暫時性食管下端括約肌松 弛(TLESRs)的藥物中的應(yīng)用。
26. 如權(quán)利要求1-20任一項或權(quán)利要求22所定義的化合物，任選 與GABAB受體激動劑組合在制備用于治療功能性胃腸道障礙的藥物 中的應(yīng)用。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的應(yīng)用，其中所述功能性胃腸障礙是功能性 消化不良。
28. 如權(quán)利要求1-20任一項或權(quán)利要求22所定義的化合物，任 選與GABAB受體激動劑組合在用于治療腸易激綜合征(IBS)的藥物中的應(yīng)用。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述IBS是便秘為主的IBS。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述IBS是腹瀉為主的IBS。
31. 根據(jù)權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述IBS是交替腸運動為主的IBS。
32. 治療胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此給需要這種治療的 患者施用藥學和藥理學上有效量的如權(quán)利要求l-20任一項或權(quán)利要求 22所定義的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
33. 治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給需要這種治療的患者施 用藥學和藥理學上有效量的如權(quán)利要求l-20任一項或權(quán)利要求22所定 義的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
34. 治療腸易激綜合征(IBS)的方法，由此給需要這種治療的患者 施用藥學和藥理學上有效量的如權(quán)利要求1_20任一項或權(quán)利要求22所定義的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABA_B受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的吡唑衍生物，制備所述化合物的方法，以及它們?nèi)芜x與GABA_B受體激動劑組合，在抑制暫時性食管下端括約肌松弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜合征(IBS)中的應(yīng)用。該化合物由通式(I)表示，其中R¹、R²、R³和Y如說明書所定義。例如，R¹可以是氫或烷基，R²可以是氫或烷基，R³可以是烷氧基，和Y可以是與含有芳基的取代基相連的羰基氨基。
文檔編號C07D231/40GK101341128SQ200680048349
公開日2009年1月7日 申請日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者U·鮑爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司