專利名稱：用作dpp-iv抑制劑的稠合雜環(huán)化合物的制作方法
專利說明用作DPP-IV抑制劑的稠合雜環(huán)化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及化合物及其在治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一種可以從通常在倒數(shù)第二位的位置上含有脯氨酸殘基的肽鏈裂解N-末端二肽的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV作為II型膜內(nèi)在蛋白在哺乳動(dòng)物組織中廣泛表達(dá)。蛋白酶在腸、肝、腎近端小管、前列腺、黃體的分化的上皮細(xì)胞表面以及白細(xì)胞亞群諸如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)。在血清中可發(fā)現(xiàn)酶的可溶形式，其在結(jié)構(gòu)和功能上與酶的膜結(jié)合形式相同但缺少疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域。
DPP-IV具有許多生理學(xué)上相關(guān)的底物，包括趨化因子(例如嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)和巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子)、神經(jīng)肽(例如神經(jīng)肽Y和P物質(zhì))、血管活性肽和腸促胰島素(例如GLP-1和GIP)。GLP-1(高血糖素類多肽-1)是在末梢小腸的L細(xì)胞內(nèi)因響應(yīng)攝取的營(yíng)養(yǎng)物而產(chǎn)生的激素。結(jié)合在各種組織上的GLP-1受體刺激胰島素基因的表達(dá)、生物合成和葡萄糖依賴型胰島素分泌，抑制高血糖素的分泌，促進(jìn)飽食感，減慢胃的排空并促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的生長(zhǎng)。
盡管DPP-IV在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中的生物學(xué)作用還沒有完全地建立，但是可以相信它在神經(jīng)肽的代謝、T-細(xì)胞的活化、癌細(xì)胞附著到內(nèi)皮上以及HIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞的過程中起著重要作用。還發(fā)現(xiàn)，DPP-IV與滅活高血糖類多肽-1(GLP-1)有關(guān)。由于GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激劑并且對(duì)葡萄糖處置具有直接的有益效果，因此DPP-IV抑制作用似乎代表了用于治療例如非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的有吸引力的方法。
DPP-IV還表明在免疫應(yīng)答中也起部分作用。通過T-CD4+淋巴細(xì)胞的表達(dá)(在此它與抗原CD26是同義的)，DPP-IV在移植排斥的機(jī)理中起著重要作用(Transplantation 1997，63(10)，1495-500)。通過允許免疫應(yīng)答的更多選擇性抑制，對(duì)DPP-IV的抑制代表了一種在移植患者中預(yù)防移植排斥的極有前景的方法。
DPP-IV的抑制劑記載于WO-A-02/068420、WO-A-04/018468、WO-A-04/111051、EP-A-1338595、WO-A-03/104229、WO-A-04/050656、WO-A-04/048379、WO-A-04/096806、WO-A-05/021550、WO-A-04/108730、WO-A-03/004496、WO-A-03/024965和WO-A-04/033455中。
本文中任何文獻(xiàn)的引用都不意味著承認(rèn)該文獻(xiàn)對(duì)于本申請(qǐng)的任何權(quán)利要求的專利性來說是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)或可考慮的材料。關(guān)于任何文獻(xiàn)的內(nèi)容或日期的任何評(píng)述都是基于申請(qǐng)人在申請(qǐng)日可得到的信息，并且不會(huì)構(gòu)成關(guān)于該評(píng)述的正確性的認(rèn)可。
發(fā)明概述 本發(fā)明的第一方面是式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥:
其中 X是-CH＝且Y是＝N-；或X是-C(O)-且Y是-N(R3)-； R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、-W-烴基或-W-雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)尤其是在烴基或雜環(huán)基部分任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各W獨(dú)立地是鍵或具有1至8個(gè)鏈中原子并且選自下列的連接基:例如-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)m-、-NRa-、亞碳環(huán)基(例如亞環(huán)丙基)、亞雜環(huán)基；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；及其化學(xué)上適當(dāng)?shù)慕M合；并且其中的各Ra獨(dú)立地是氫、羥基或任選地被-O-或-NH-連接基中斷的烴基； R4是氫或拉電子基團(tuán)，例如-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-S(O)mR8或-CH2OR10； R5是式(i)的基團(tuán):
其中 Q是鍵或包含1、2或3個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的鏈中碳原子的亞烷基；并且 Rw、Rx、Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基； 或Rw、Rx、Ry和Rz中的兩個(gè)一起形成包含1、2、3、4、5或6個(gè)鏈中碳原子的亞烷基橋，所述的橋任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代；并且另外兩個(gè)各自是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基； R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基；或R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜環(huán)基； R10是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自R11和R12的取代基所取代； R11是芳基或雜芳基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代； 各R12彼此獨(dú)立地選自: (i)選自羥基、鹵素、氨基和-CN的官能團(tuán)； (ii)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代的烷基； (iii)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被所述官能團(tuán)(i)中的一個(gè)或兩個(gè)所取代的烷基； (iv)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代的烷氧基；和 (v)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被所述官能團(tuán)(i)中的一個(gè)或兩個(gè)所取代的烷氧基； 或者連接到相同碳原子上的兩個(gè)R12形成氧代(即，與所連接的碳原子一起形成羰基)；并且 m是0、1或2。
本發(fā)明包括如下化合物及其可藥用鹽和前藥:其中，尤其是當(dāng)R5不是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的高哌嗪基時(shí)，應(yīng)用下列條件中的至少兩個(gè): (i) R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，它們中的任一個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自R12、碳環(huán)基和雜環(huán)基的取代基所取代；或R1是碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代； (ii) R2是-W-烴基或-W-雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中W是連接基；和 (iii) R4是氰基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療用途的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含本發(fā)明化合物和任選的可藥用稀釋劑或載體的藥物制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含本發(fā)明化合物和治療劑的產(chǎn)品；其為用于同時(shí)、分開或依次用于治療的組合制劑的形式。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥的藥物中的用途:非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植、降鈣素-骨質(zhì)疏松、心臟衰竭、葡萄糖代謝受損或糖耐量受損、神經(jīng)變性疾病、心血管或腎的疾病以及神經(jīng)變性或認(rèn)知障礙。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱外科手術(shù)后的分解代謝變化或?qū)?yīng)激的激素響應(yīng)、減少心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高血脂或相關(guān)病癥或降低VLDL、LDL或Lp(a)水平的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面是治療或預(yù)防患者的疾病或病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可以以不同的形式存在，例如游離酸、游離堿、酯類和其它前藥、鹽和互變異構(gòu)體，并且所述的公開包括該化合物的所有變體形式。
可以理解，本發(fā)明具體包括單獨(dú)的或示例性化合物的變體，或其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)被本申請(qǐng)所述的替代物所取代的化合物種類。
保護(hù)范圍包括含有或聲稱含有本發(fā)明化合物的假的或欺騙性產(chǎn)物，不管它們實(shí)際上是否含有該化合物，并且不管是否以治療有效量含有任何該化合物。因此包括在保護(hù)范圍內(nèi)的是包括說明書或指示該包裝含有本發(fā)明的物質(zhì)或藥物制劑的說明的包裝和包含或聲稱包含該制劑或物質(zhì)的產(chǎn)品。
在該說明書的整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，單數(shù)包括復(fù)數(shù)形式，除非在上下文中另有要求。尤其是在使用不定冠詞的情況下，應(yīng)該將說明書理解成該說明書包括復(fù)數(shù)以及單數(shù)形式，除非上下文另有要求。
與本發(fā)明的特定方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├嚓P(guān)的所述的特征、成分、特點(diǎn)、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)應(yīng)理解成可應(yīng)用于本文所述的任何其它方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├遣荒苓m用。
在該說明書的整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，單詞“包含”和“含有”以及該詞的變體例如“包括”是指“包括但不限于”，其不想排除也并不排除其它基團(tuán)、添加劑、組分、成分或步驟。
本發(fā)明的更多方面和實(shí)施方案在下面的說明書和權(quán)利要求書中有所描述。
各種實(shí)施方案的描述 下列術(shù)語和縮寫詞用于本說明書中: 烴基 本文所用的術(shù)語“烴基”包括僅由氫和碳原子組成的部分；該部分可包含脂肪族和/或芳香族部分。環(huán)烴基由此包括飽和或不飽和的環(huán)狀烴基。該部分可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)碳原子。烴基的實(shí)例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；被芳基(例如苯基)或被環(huán)烷基取代的C1-6烷基；環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。
碳環(huán)基 本文所用的術(shù)語“碳環(huán)基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)碳環(huán)原子的飽和(例如環(huán)烷基)或不飽和(例如芳基)環(huán)部分。尤其是碳環(huán)基包括3-至10-元環(huán)或環(huán)系，尤其是5-或6-元環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的。碳環(huán)部分例如選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基、二環(huán)[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、甘菊環(huán)基、茚基、蒽基等。
雜環(huán)基 本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”包括飽和(例如雜環(huán)烷基)或不飽和(例如雜芳基)的具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)部分，所述環(huán)原子中的至少一個(gè)選自氮、氧、磷和硫。該術(shù)語包括基團(tuán)諸如吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基(例如哌啶-1-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、丫啶基、氮嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、異色滿基、色滿基等。
烷基 本文所用的術(shù)語“烷基”和“C1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。這些術(shù)語包括基團(tuán)諸如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等。在一類實(shí)施方案中，烷基具有1、2、3或4個(gè)碳原子。
鏈烯基 本發(fā)明所用的術(shù)語“鏈烯基”和“C2-6鏈烯基”包括具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子并且還具有適當(dāng)時(shí)候的具有E或Z立體化學(xué)的至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烷基部分。這些術(shù)語包括基團(tuán)諸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等。
炔基 本文所用的術(shù)語“炔基”和“C2-6炔基”包括具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烷基部分。這些術(shù)語包括基團(tuán)諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等。
烷氧基 本文所用的術(shù)語“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的并且包含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子。在一類實(shí)施方案中，烷氧基具有1、2、3或4個(gè)碳原子。這些術(shù)語包括基團(tuán)諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
環(huán)烷基 本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有3、4、5或6個(gè)碳原子的脂環(huán)族部分。該基團(tuán)可以是多環(huán)體系。通常環(huán)烷基是單環(huán)的。該術(shù)語包括基團(tuán)諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
芳基 本文所用的術(shù)語“芳基”包括含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)碳原子的芳環(huán)體系。該基團(tuán)通常是苯基，但也可以是具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)、其中至少一個(gè)是芳環(huán)的多環(huán)體系。該術(shù)語包括基團(tuán)諸如苯基、萘基、芴基等。
雜環(huán)烷基 本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括具有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)碳原子和1、2、3、4或5個(gè)選自氮、氧、磷和硫的環(huán)雜原子的飽和雜環(huán)部分。該基團(tuán)可以是多環(huán)環(huán)系，但通常是單環(huán)的。該術(shù)語包括基團(tuán)諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、環(huán)氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、哌嗪基、噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喹啉里西啶基(quinolizidinyl)等。
雜芳基 本文所用的術(shù)語“雜芳基”包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)原子、其中至少一個(gè)選自氮、氧和硫的芳香族環(huán)系。該基團(tuán)可以是具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)、其中至少一個(gè)是芳環(huán)的多環(huán)體系，但更常見的是單環(huán)的。該術(shù)語包括基團(tuán)諸如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、2，3-二氮雜萘基、2H-色烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等。
鹵素 本文所用的術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br或I。在特定的一類實(shí)施方案中，鹵素是F或Cl，其中F是更常見的。
應(yīng)該意識(shí)到，本文所述的直鏈有機(jī)部分可包含例如1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子，同時(shí)環(huán)狀部分可包含具有4、5、6、7或8(例如5、6或7)個(gè)環(huán)原子的單環(huán)，或者可包含稠環(huán)，其中每個(gè)環(huán)均具有4、5、6、7或8(例如5、6或7)個(gè)環(huán)原子。
取代的 本文在提及基團(tuán)時(shí)所用的術(shù)語“取代的”是指相應(yīng)基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子、特別是最多5個(gè)、更優(yōu)選1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的所述取代基所取代。當(dāng)取代基是鹵素、尤其是氟時(shí)，原則上任何數(shù)目的氫都可被取代。
當(dāng)然，可以理解，取代基僅僅在它們是化學(xué)可能的位置上，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定(從實(shí)驗(yàn)上或理論上)是否可能進(jìn)行特定的取代而無需過多的努力。例如，具有游離氫的氨基或羥基如果結(jié)合到具有不飽和(例如烯屬)鍵的碳原子上的話可能是不穩(wěn)定的。另外，當(dāng)然可以理解，本文所述的取代基它們自己可以被任何取代基所取代，進(jìn)行上述限制得到適當(dāng)?shù)娜〈?，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的那樣。
本文所用的術(shù)語“可藥用的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適宜用于與人或動(dòng)物的組織相接觸而沒有過量毒性、刺激、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并且具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本文所用的術(shù)語“拉電子基團(tuán)”是指其電負(fù)性大于氫原子的任何原子或基團(tuán)(即，如鮑林標(biāo)度所定義)。拉電子基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素(例如溴、氟、氯和碘)；硝基、羧基(包括酯化的羧基)、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、甲?；?、羧基酰氨基、磺?；?、芳基、季銨、鹵代烷基(例如三氟甲基)、氰基等。示例性的是官能團(tuán)例如氰基、硝基、羧基、甲?；?、磺?；图句@；示例性的還可以是C1-C2鹵代烷基，尤其是三氟甲基。
化合物 為了避免疑問，其中的X是-CH＝且Y是＝N-的式(I)化合物具有下列結(jié)構(gòu):
其中的X是-C(O)-且Y是-N(R3)-的化合物具有下列結(jié)構(gòu):
本發(fā)明化合物的實(shí)施方案如下所述?？梢砸庾R(shí)到，在每種實(shí)施方案中規(guī)定的特征可以與其它規(guī)定的特征相組合以提供更多的實(shí)施方案。
R1 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1是氫。
在另一種實(shí)施方案中，R1是-W-烴基，其中W如上所定義并且尤其選自鍵、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6；并且烴基是例如芳基、尤其是苯基，其任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-W-雜環(huán)基，其中W選自鍵、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6；并且雜環(huán)基是例如雜芳基、尤其是吡啶基或噻吩基并且任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代。
W通常是-(CH2)n-，尤其是-CH2-，或者是-(CH2)n-O-，尤其是-CH2-O-或-CH2CH2O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是C1-6烷基，例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代或取代的，例如被1、2、3、4或5個(gè)鹵素例如選自F和Cl的鹵素所取代。R1基團(tuán)可以是具有2、3、4或5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧基烷基。示例性的R1基團(tuán)包括直鏈烷基和直鏈烷氧基烷基，例如在任一情況下的鏈長(zhǎng)度最大均為6個(gè)原子，例如具有2、3或4個(gè)碳原子的直鏈烷氧基烷基。在特定的實(shí)施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、丁基或2-甲氧基乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C2-6鏈烯基。例如R1可以是C2、C3、C4、C5或C6鏈烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R1是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R1是丁-2-炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-R6，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R6是碳環(huán)基(例如環(huán)烷基或芳基)或雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各R12選自例如羥基；鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-芳基，其中n是0、1或2，并且芳基是苯基、萘基或芴基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。當(dāng)芳基是苯基時(shí)，優(yōu)選在2-、3-、4-和5-位中的任一位置上被選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選地被1、2或3個(gè)R12取代的芐基，其中的各R12選自羥基、鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2或3個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。示例性的取代基是鹵素。芐基的苯基部分優(yōu)選在2-、3-、4-和5-位中的任一位置上被選自例如下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。在特定的實(shí)施方案中，R1是2-氯芐基。在另一種實(shí)施方案中，R1是2-氯-5-氟甲基芐基。在另一種實(shí)施方案中，R1是3-甲基-丁烯-2-基、丁-2-炔基、2-氟芐基或未取代的芐基。尤其提到的是其中的R1是未取代的芐基的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0、1或2，，并且環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。當(dāng)環(huán)烷基是環(huán)丙基時(shí)，優(yōu)選在2-和3-位中的任一位置上被選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。在特定的實(shí)施方案中，R1是環(huán)丙基甲基、2-甲基環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基或環(huán)丁基甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-雜環(huán)烷基，其中n是0、1或2，并且雜環(huán)烷基是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、環(huán)氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基、哌嗪基、噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喹啉里西啶基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。提到的是其中的雜環(huán)烷基部分是未取代的化合物。在特定的實(shí)施方案中，R1是四氫呋喃基甲基，例如四氫呋喃-2-基甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1或2并且雜芳基是嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、2，3-二氮雜萘基、2H-色烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹唑啉基或蝶啶基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12選自氰基、三氟甲基、羥基、鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2、3或多個(gè)羥基或鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。提到的是其中的雜芳基部分是未取代的化合物。在特定的實(shí)施方案中，R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是選自下列的基團(tuán):

R1通常是3-甲基-丁烯-2-基、丁-2-炔基、2-氟芐基或未取代的芐基。
R2 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R2是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-W-烴基，其中W如前所定義并且尤其選自鍵、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6；烴基是例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、環(huán)烷基或芳基、尤其是甲基、乙基、環(huán)己基、苯基或萘基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。還可提到其中的W是包含亞碳環(huán)基或亞雜環(huán)基連接的連接基的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C1-6烷基，例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代的或取代的，例如被1、2、3、4或5個(gè)鹵素，例如選自F和Cl的鹵素所取代。具有2、3、4或5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧基烷基如R2基團(tuán)所述。示例性的R2基團(tuán)包括直鏈烷基和直鏈烷氧基烷基，例如在任一情況下的鏈長(zhǎng)度最大均為6個(gè)原子，例如具有2、3或4個(gè)碳原子的直鏈烷氧基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C2-6鏈烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6鏈烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R2是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R2是丁-2-炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-W-雜環(huán)基，其中W選自鍵、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6，并且Ra選自氫、羥基、任選地被1、2、3、4或5個(gè)R10取代的烴基；和任選地被1、2、3、4或5個(gè)R10取代的雜環(huán)基；并且雜環(huán)基是例如雜環(huán)烷基或雜芳基，尤其是哌啶-1-基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。在一類化合物中，R2是喹啉基或異喹啉基，例如異喹啉-1-基。還可提到其中的W是包含亞碳環(huán)基或亞雜環(huán)基連接的連接基的化合物。
W通常是-(CH2)n-，例如-CH2-，或者是-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-，例如-CH2-C(O)-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-CH2C(O)-烴基、-CH2C(O)O-烴基、-CH2C(O)-雜環(huán)基或-CH2-雜環(huán)基；其中烴基尤其是C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、環(huán)烷基(例如環(huán)己基)或芳基(例如苯基或萘基)；雜環(huán)基尤其是雜環(huán)烷基(例如哌啶-1-基)或雜芳基(例如噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基)；并且其中所述的基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-(CH2)n-R7、-(CH2)n-OR7、-(CH2)n-C(O)R7、-(CH2)n-NRaC(O)R7、-(CH2)n-NRaS(O)mR7、-(CH2)n-S(O)mNRaR7或-(CH2)n-S(O)mR7，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R7是碳環(huán)基(例如芳基)或雜環(huán)基(例如雜芳基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各R12尤其選自例如氰基、三氟甲基、羥基；鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2或3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。此外，特別是當(dāng)R7是雜環(huán)基時(shí)，連接到相同碳原子上的兩個(gè)R12一起可形成氧代。特定的R12基團(tuán)選自甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和鹵素，其中甲氧基、乙氧基、甲基和乙基中的任何一個(gè)均任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代，例如以形成CF3。在一種實(shí)施方案中，R7是苯基、萘基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。通常優(yōu)選n是1或2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-(CH2)n-C(O)-芳基，其中n是0、1或2(尤其是1)，并且芳基是苯基或萘基，它們中的任一個(gè)任選地被1、2或3個(gè)R12所取代。當(dāng)芳基是苯基時(shí)，它可以是未取代的或取代的，例如在2-、3-和4-位中的任一位置上被選自例如鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基的取代基所取代。在特定的實(shí)施方案中，R2是2-氧代-2-苯基-乙基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1或2(尤其是1)，并且雜芳基是例如含至少一個(gè)雜原子，例如含一個(gè)或多個(gè)氮的單-或二環(huán)。示例性的雜芳基是6-元環(huán)和萘基的雜芳基類似物，即，相當(dāng)于其中的至少一個(gè)碳被雜原子，例如氮代替的萘基的基團(tuán)；可以提到喹啉基和異喹啉基。特定的雜芳基是噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、異喹啉-1-基、酞嗪-6-基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基或喹啉-4-基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12尤其選自氰基、三氟甲基、羥基、鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。在特定的實(shí)施方案中，R2是異喹啉-1-基甲基。
R2通常是2-氧代-2-苯基-乙基、異喹啉-1-基甲基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是選自下列的基團(tuán):



在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R3是以上關(guān)于R1或R2所述的任何基團(tuán)。
在另一種實(shí)施方案中，R3是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜環(huán)烷基或-(CH2)n-雜芳基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如羥基或鹵素(例如氯或氟)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是氫或C1-6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是氫或甲基。
R4 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R4是氫或拉電子基團(tuán)，例如-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9或-S(O)mR8；其中R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或任選地被1、2或3個(gè)羥基或鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；或R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1、2或3個(gè)羥基或鹵素(例如氟或氯)原子取代的雜環(huán)基(包括雜環(huán)烷基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)。在一類化合物中，R4不是氫，而是拉電子基團(tuán)諸如-CN。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是氫，更通常是-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9，其中R8和R9尤其彼此獨(dú)立地是氫或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-CH2OR10，其中R10是任選地被1、2或3個(gè)羥基或鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；或R10是-(CH2)n-芳基，例如苯基或芐基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是氰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-C(O)OR8。在某些化合物中，R8是氫或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-C(O)NR8R9。在某些化合物中，R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。在其它化合物中，R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基)。尤其是R8和R9可與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-C(O)R8或-S(O)mR8。在某些化合物中，R8是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或碳環(huán)基(例如環(huán)烷基或芳基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代?？梢蕴岬狡渲械膍是0或2，例如0的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-S(O)mNR8R9。在某些化合物中，R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。在其它化合物中，R8和R9是與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基)。尤其是R8和R9可與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基或嘧啶基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。例如R4可以是-S(O)2N(CH3)2。
R5 R5是式(i)的基團(tuán):
其中 Q是鍵或包含1、2或3個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的鏈中碳原子的亞烷基；并且 Rw、Rx、Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代的C1-6烷基； 或Rw、Rx、Ry和Rz中的兩個(gè)一起形成包含1、2、3、4、5或6個(gè)鏈中碳原子的亞烷基橋，該橋任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且另外兩個(gè)均是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基， 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Q是鍵，即R5是式(ii):
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，Q是包含1、2或3個(gè)任選地被1、2、3或4個(gè)R12取代的鏈中碳原子的亞烷基。通常Q是任選地被1或2個(gè)R12所取代的亞甲基；或任選地被1、2、3或4個(gè)R12所取代的亞乙基。在特定的實(shí)施方案中，Q是亞甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rw和Rx一起形成-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)-；并且Ry和Rz各自是氫。Rw和Rx通常一起形成-(CH2)2-或-(CH2)3-。因此，在一類化合物中，Rw和Rx形成取代或未取代的亞乙基或亞丙基橋。在這些實(shí)施方案中，Q通常是鍵；任選地被1或2個(gè)R12所取代的亞甲基；或任選地被1、2、3或4個(gè)R12所取代的亞乙基。Q尤其可以是鍵。
在另一種實(shí)施方案中，Rx和Rz一起形成-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；并且Rw和Rz均是氫。Rx和Rz通常一起形成-(CH2)2-或-(CH2)3-。因此，在一類化合物中，Rw和Rz形成取代或未取代的亞丙基或亞丁基橋。在這些實(shí)施方案中，Q通常是鍵；任選地被1或2個(gè)R12所取代的亞甲基；或任選地被1、2、3或4個(gè)R12所取代的亞乙基。尤其是Q可以是鍵。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ry和Rz一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；并且Rx和Rw均是氫。Ry和Rz通常一起形成-(CH2)3-或-(CH2)4-。因此，在一類化合物中，Ry和Rz形成取代或未取代的亞丙基橋。在這些實(shí)施方案中，Q通常是鍵；任選地被1或2個(gè)R12所取代的亞甲基；或任選地被1、2、3或4個(gè)R12所取代的亞乙基。尤其是Q可以是鍵。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rx和Rw一起形成包含2、3、4、5或6個(gè)鏈中碳原子的亞烷基橋，該橋任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且Ry和Rz各自是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rx和Rw一起形成包含2或3個(gè)鏈中碳原子的亞烷基橋，該橋任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且Ry和Rz各自是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rx和Rw一起形成包含3、4、5或6個(gè)鏈中碳原子的亞烷基橋，該橋任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且Ry和Rz各自是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rx和Rw一起形成包含3個(gè)鏈中碳原子的亞烷基橋，該橋任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且Ry和Rz各自是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的高哌嗪基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是選自下列的基團(tuán):
其中符號(hào)＊表示4(S)-或(R)-構(gòu)型的手性中心。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是式(iii)或式(iv)的基團(tuán):
其中符號(hào)＊表示(S)-或(R)-構(gòu)型的手性中心，并且k是0、1或2，尤其是1。
本發(fā)明的特定實(shí)施方案包括式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物及其可藥用鹽和前藥:

其中符號(hào)＊表示(S)-或(R)-構(gòu)型的手性中心。
R12 為了避免疑問，在基團(tuán)被一個(gè)以上的R12所取代的情況下，各個(gè)R12彼此獨(dú)立地選自指定的取代基范圍。同樣適用于包含一個(gè)以上的R12取代基的本發(fā)明化合物；各個(gè)R12獨(dú)立于化合物中存在的任何其它R12取代基進(jìn)行選擇。如前所示，在R12是鹵素、尤其是氟的情況下，任何數(shù)量的氫原則上都可被取代。此外，當(dāng)兩個(gè)R12連接到相同的碳原子上時(shí)，它們可一起形成氧代。
可以提到其中符合下列條件中的至少兩個(gè)的化合物及其可藥用鹽和前藥: (i) R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自R12、碳環(huán)基和雜環(huán)基的取代基所取代；或R1是碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代； (ii) R2是-W-烴基或-W-雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中W是連接基；和 (iii) R4是氰基。
尤其可提到的是其中符合所述條件中的至少兩個(gè)并且其中R5不是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的高哌嗪基的化合物。
在其中滿足條件(i)的化合物中:R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，它們中的任一個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自R12、碳環(huán)基和雜環(huán)基的取代基所取代；或R1是碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。
在一種實(shí)施方案中，R1是C1-6烷基，例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代的或取代的，例如被1、2、3、4或5個(gè)例如選自F和Cl的鹵素所取代。R1基團(tuán)還可以是取代或未取代的烷氧基烷基。示例性的R1基團(tuán)包括直鏈烷基和直鏈烷氧基烷基，例如在任一情況下的鏈長(zhǎng)度均最大為6個(gè)原子，例如其中氧和碳原子的總數(shù)是3、4或5的直鏈烷氧基烷基。在特定的實(shí)施方案中，R1是2-甲氧基乙基。
在另一種實(shí)施方案中，R1是C2-6鏈烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6鏈烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R1是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R1是丁-2-炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-芳基，其中n是0、1、2或3，并且芳基是苯基、萘基或芴基。當(dāng)R1是芳基(例如苯基)時(shí)，它可以在2-、3-和4-位中的任一位置上被選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是芐基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0、1或2，并且環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。當(dāng)R1是環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)時(shí)，它可以在2-和3-位中的任一位置上被選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。在特定的實(shí)施方案中，R1是環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基或環(huán)丁基甲基。特別提到其中的R1是環(huán)丙基甲基的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-雜環(huán)烷基，其中n是0、1或2，并且雜環(huán)烷基是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、環(huán)氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基、哌嗪基、噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喹啉里西啶基。在特定的實(shí)施方案中，R1是四氫呋喃基甲基，例如四氫呋喃-2-基甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1或2并且雜芳基是嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、2，3-二氮雜萘基、2H-色烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹唑啉基或蝶啶基。特別提到其中的雜芳基部分未被取代的化合物。在特定的實(shí)施方案中，R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
在另一類實(shí)施方案中，R1選自(i)芐基型和/或(ii)鏈烯基/炔基型的基團(tuán)。
特別是當(dāng)符合條件(i)時(shí)，R1可以是例如式(vi)、(vii)或(viii)的基團(tuán):
其中Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或者與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。
關(guān)于式(vi)，Ru和Rv可以例如彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自氫、鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基和氰基的取代基所取代的C1-6烷基。在某些化合物中，Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯和甲基。尤其是Ru和Rv相同并且各自為氟、氯或甲基的化合物。在另外的化合物中，Ru和Rv中的一個(gè)是甲基，另一個(gè)選自氟、氯和甲基。示例性的R1基團(tuán)包括3-甲基-丁烯-2-基、3，3-二氟丙-2-烯-1-基、3，3-二氯丙-2-烯-1-基、3-氟丙-2-烯-1-基和3-氯丙-2-烯-1-基。
在其中滿足條件(ii)的化合物中，R2是-W-烴基或-W-雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中W是如式(I)所定義的連接基。
在一種實(shí)施方案中，R2是-W-烴基，其中W是連接基并且尤其選自-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6；并且烴基是例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、環(huán)烷基或芳基，尤其是甲基、乙基、環(huán)己基、苯基或萘基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C2-6烷基，例如C2、C3或C4烷基(例如乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代或取代的，例如被1、2、3、4或5個(gè)例如選自F和Cl的鹵素所取代。R2基團(tuán)可以是具有2、3、4或5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧基烷基。示例性的R2基團(tuán)包括直鏈烷基和直鏈烷氧基烷基，例如在任一情況下的鏈長(zhǎng)度最大均為6個(gè)原子，例如具有2、3或4個(gè)碳原子的直鏈烷氧基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C2-6鏈烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6鏈烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R2是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。在特定的實(shí)施方案中，R2是丁-2-炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-W-雜環(huán)基，其中W是連接基并且尤其選自-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6，Ra選自氫、羥基、任選地被1、2、3、4或5個(gè)R10取代的烴基；和任選地被1、2、3、4或5個(gè)R10取代的雜環(huán)基；并且雜環(huán)基是例如雜環(huán)烷基或雜芳基，尤其是哌啶-1-基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。
W通常是-(CH2)n-，例如-CH2-，或者是-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-，例如-CH2-C(O)-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-CH2C(O)-烴基、-CH2C(O)O-烴基、-CH2C(O)-雜環(huán)基或-CH2-雜環(huán)基；其中烴基尤其是C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、環(huán)烷基(例如環(huán)己基)或芳基(例如苯基或萘基)；雜環(huán)基尤其是雜環(huán)烷基(例如哌啶-1-基)或雜芳基(例如噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基)；并且其中所述的基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-(CH2)n-C(O)-芳基，其中n是0、1或2(尤其是1)，并且芳基是苯基或萘基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2或3個(gè)R12所取代。當(dāng)芳基是苯基時(shí)，它可以是未取代的或取代的，例如在2-、3-和4-位中的任一位置上被選自下列的取代基所取代:例如鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基。在特定的實(shí)施方案中，R2是2-氧代-2-苯基-乙基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2(尤其是1)，并且雜芳基是例如含至少一個(gè)雜原子，例如含一個(gè)或多個(gè)氮的單-或二環(huán)。示例性的雜芳基是6-元環(huán)和萘基的雜芳基類似物，即，相當(dāng)于其中的至少一個(gè)碳被雜原子，例如氮代替的萘基的基團(tuán)；可以提到喹啉基。特定的雜芳基是噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、異喹啉-1-基、酞嗪-6-基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基或喹啉-4-基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12尤其選自氰基、三氟甲基、羥基、鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。在特定的實(shí)施方案中，R2是異喹啉-1-基甲基。
R2通常是2-氧代-2-苯基-乙基、異喹啉-1-基甲基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
尤其是當(dāng)符合條件(ii)時(shí)，R2可以是例如式(ix)的基團(tuán):
其中 R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè) R12所取代；并且 j是0或1。
在一種實(shí)施方案中，R13是碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代。
在另一種實(shí)施方案中，R13是芳基或雜芳基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代。芳基和雜芳基具有例如6-13個(gè)環(huán)成員，例如6-12個(gè)環(huán)成員。芳基和雜芳基通常是單-或二-環(huán)，例如6-元環(huán)或包含兩個(gè)稠合的6-元環(huán)的二環(huán)。并不排除含有例如5-元環(huán)和/或6-元環(huán)的結(jié)構(gòu)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13是芳基，尤其是苯基、萘基(例如萘-1-基)或芴基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，例如被單個(gè)R12所取代。在一亞類化合物中，芳基是未取代的或者在2-、3-和4-位(例如僅僅在這些位置中的兩個(gè)或通常是一個(gè)位置上被取代，在任何情況下3-位置都是示例性的)中的任一位置上被取代的苯基；在所述的亞類化合物的情況下，示例性的取代基選自鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基，其中尤其可提到的是甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13是雜芳基，例如6-元環(huán)和喹啉基或萘基的其它雜芳基類似物。尤其是R13可以是噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉基，特別是喹啉-4-基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，例如被單個(gè)R12所取代。示例性的取代基選自鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基，例如鹵素。
在一類實(shí)施方案中，R13選自(i)苯基或取代的苯基(例如3-取代的苯基諸如3-甲氧基苯基)和/或(ii)取代的或未取代的喹啉基，例如4-喹啉基。還可以提到萘基及其雜芳基類似物，即，相當(dāng)于其中的至少一個(gè)碳被雜原子，例如氮代替的萘基的基團(tuán)；這些基團(tuán)可以是取代的或未取代的。
在某些實(shí)施方案中，j是0；在其它實(shí)施方案中，j是1。
在一種實(shí)施方案中，適用條件(i)和(ii)。尤其提到的是其中的R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基團(tuán)并且R2是式(ix)的基團(tuán)的該類化合物。
在另一種實(shí)施方案中，適用條件(i)和(iii)。尤其提到的是其中的R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基團(tuán)的該類化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，適用條件(ii)和(iii)。尤其提到的是其中的R2是式(ix)的基團(tuán)的該類化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，適用條件(i)、(ii)和(iii)。尤其提到的是其中的R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基團(tuán)并且R2是式(ix)的基團(tuán)的該類化合物。
在一種實(shí)施方案中，該化合物是式(X)、(XI)或(XII)的化合物:
其中 Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或者與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基； R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè) R12所取代；并且 W是連接基； 或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是式(XIII)、(XIV)或(XV)的化合物:
或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物:
其中 R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè) R12所取代；并且 W是連接基； 或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
進(jìn)一步提到的是滿足至少兩個(gè)所述條件的化合物及其可藥用鹽和前藥，其中R5是式(iii)、(iv)或(v)的基團(tuán):
尤其提到的是式(X)至(XVIII)中的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R5是式(iii)、(iv)或(v)的基團(tuán)。
在一種實(shí)施方案中，該化合物是式(XIX)、(XX)或(XXI)的化合物:

其中 Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或者與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基； R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè) R12所取代；并且 W是連接基； 或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
在另一種實(shí)施方案中，該化合物是式(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的化合物:
其中 Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或者與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基； R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè) R12所取代；并且 W是連接基； 或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是式(XXV)、(XXVI)或(XXVII)的化合物:
其中 Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或者與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基； R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè) R12所取代；并且 W是連接基； 或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是式(XXVIII)、(XXIX)或(XXX)的化合物:
或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是式(XXXI)、(XXXII)或(XXXIII)的化合物:
其中Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或者與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基； 或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是式(XXXIV)、(XXXV)或(XXXVI)的化合物:
Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基； 或在每種情況下的其可藥用鹽或前藥。
還可提到的是滿足所述條件中的兩個(gè)或多個(gè)的化合物，其中X是-CH＝且Y是＝N-。
還可提到的是滿足所述條件中的兩個(gè)或多個(gè)的化合物，其中X是-C(O)-且Y是-N(R3)-。在這種情況下，Y通常是氫或甲基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括式(XXXVII)、(XXXVIII)和(XXXIX)的化合物:
其中 R13是芳基或雜芳基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè) R12所取代；并且 j是0或1。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括下列化合物。當(dāng)然，可以理解，在適當(dāng)?shù)那闆r下，每種化合物均可為游離化合物、酸或堿加成鹽或前藥的形式。因此，例如在提到具體的鹽形式的情況下，可以理解成，所述的化合物可以以另一種形式存在，例如以游離化合物的形式或以另一種鹽的形式存在。
A1 5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； A2 5-丁-2-炔基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； B1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C3 5-(2-氯-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C4 5-(2-氯-5-氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C5 5-(2-甲氧基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C6 5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C7 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C8 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C9 5-環(huán)丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C10 5-環(huán)丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C11 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-(四氫-呋喃-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C12 6-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C13(1S，2S) 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C13(1R，2R) 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C14 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C15 5-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C16 5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C17 6-(2-氨基-乙基氨基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C18 5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C19 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽； C20 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； C21 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； C22 5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； C23 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C24 3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C25 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C26 3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D4 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D5 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-環(huán)丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-環(huán)丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D7 6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D8 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D9 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D10(1S，2S) 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S)-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D10(1R，2R) 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R)-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D11 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3，5-二-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D12 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D13 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D14 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-異噁唑-5-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D15 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D16 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D17 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D18 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D19 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D20 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D21 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D22 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D23 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D24 6-(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D25 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-6-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D26 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D27 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D28 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D29 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D30 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D31 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2，4，5-三氟-芐基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D32 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D33 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D34 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D35 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D36 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D37 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D38 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D39 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； D40 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； D41 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((3-氟苯基)甲基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D42 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D43 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D44 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D45 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D46 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D47 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D48 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D49 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D50 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D51 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D52 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D53 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和/或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D54 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和/或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D55 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和/或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D56 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D57 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(3，3-二氟丙-2-烯-1-基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D58 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-亞環(huán)丙基-乙基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E1 5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E3 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； E17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； F1 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈.； F2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； F3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； F4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； F5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； F6 1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； G1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； G2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； H1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； H2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； I1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-6-哌嗪-1-基-3，5-二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； J1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸酰胺； J2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲基酰胺； J3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸二甲基酰胺； J4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； K1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-3，5-二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； L1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽； M1 3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽； M2 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽； M3 6-((S)-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-6-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； M4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； M5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； M6 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； M7 3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； M8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-8-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(苯氧基)乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽； N6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； N9 N-(2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)乙基)苯磺酰胺； N10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； N11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； N12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N15 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N，N-DMA鹽酸鹽； N16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N17 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N-苯基乙酰胺鹽酸鹽； N18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N21 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N22 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N23 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N24 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N25 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N26 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-甲酰胺鹽酸鹽； N27 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N28 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N29 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(環(huán)丙基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N30 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N31 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-環(huán)己基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N32 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-6-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N33 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N34 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N35 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； N36 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； O1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； O2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； O3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； O4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； O5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； O6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(哌啶-1-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； O7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； O8 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-7-((4，4-二氟哌啶-1-基)羰基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； O9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； O10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； O11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； O12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； O13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽； P1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； Q1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-3-(喹啉-4-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； Q6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； Q7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q8 4-((5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)甲基)-喹啉-3-甲腈； Q9 5-丁-2-炔-1-基-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； Q10 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； Q11 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； Q12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((2-氧化異喹啉-1-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； R1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； R2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； S1 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； S2 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； S3 3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； S4 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； S5 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； S6 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； T1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； T2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； T3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽； U1 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U2 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U5 1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(氰基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(噠嗪-3-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(嘧啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-([1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U21 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(2-氧化異喹啉-1-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U22 4-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈； U23 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U24 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U25 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U26 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}煙酸甲酯； U27 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-乙基煙酰胺； U28 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}煙酰胺； U29 3-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}異喹啉-4-甲腈； U30 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈； U31 3-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}異喹啉-4-甲腈； V1 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； V2 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； V3 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； V4 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； V5 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽； W1 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； W2 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； W3 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； W4 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； W5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； X1 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； Y1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；和 Z1 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-芐基-1，3-二甲基-7-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； 以上化合物的相應(yīng)結(jié)構(gòu)分別如下所示(按照從左到右的順序):




























本發(fā)明化合物的更多實(shí)例包括下列化合物。當(dāng)然，再次可以理解成，在適當(dāng)?shù)那闆r下，每種化合物均為游離化合物、酸或堿加成鹽或前藥的形式。
5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-3-[(2-氧化異喹啉-1-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}異喹啉-3-甲腈； 4-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}異喹啉-3-甲腈； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 以上化合物的相應(yīng)結(jié)構(gòu)分別如下所示(按照從左到右的順序):
本發(fā)明化合物可以是可藥用鹽的形式。本發(fā)明的可藥用鹽可以從含有堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，所述的鹽可通過將這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適宜堿或酸在水或有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來得到；通常，非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)柠}的列表可參見Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，US，1985，p.1418，在此將其公開的內(nèi)容引入作為參考；還可參見Stahl等人編著的“Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”，Verlag Helvetica Chimica Acta和Wiley-VCH，2002。
本發(fā)明由此包括所公開化合物的可藥用鹽，其中將母體化合物通過制成它們的酸或堿鹽而進(jìn)行修飾，例如從無機(jī)或有機(jī)酸或堿所形成的常用的無毒鹽或季銨鹽。所述的酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽諸如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽諸如鈣和鎂鹽、與有機(jī)堿所形成的鹽諸如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺，以及與氨基酸諸如精氨酸、賴氨酸所形成的鹽等等。此外，含堿性氮的基團(tuán)可以被以下試劑季銨化:諸如低級(jí)烷基鹵化物、諸如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯、長(zhǎng)鏈鹵化物諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘化物、芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴和其它試劑。
本發(fā)明包括本發(fā)明的活性藥用物質(zhì)的前藥，例如其中一種或多種官能團(tuán)被保護(hù)或衍生但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成官能團(tuán)的前藥，在羧酸酯的情況下在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成游離酸，在保護(hù)的胺的情況下可轉(zhuǎn)化成游離的氨基。本文所用的術(shù)語“前藥”尤其表示在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化成母體化合物的化合物，例如通過在血液中水解。全面的討論記載于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series第14卷，Edward B.Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；H Bundgaard編，Design of Prodrugs，Elsevier，1985；和Judkins等人，SyntheticCommunications，26(23)，4351-4367(1996)，在此將它們?nèi)恳胱鳛閰⒖肌?br> 因此前藥包括具有可轉(zhuǎn)化成其可逆衍生物的官能團(tuán)的藥物。所述的前藥通常通過水解轉(zhuǎn)化成活性藥物。作為實(shí)例可提到下列官能團(tuán): 官能團(tuán) 可逆衍生物 羧酸 酯類，包括例如酰氧基烷基酯、酰胺 醇 酯類，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧 酸酯 胺 酰胺、氨基甲酸酯、亞胺、烯胺 羰基(醛，酮) 亞胺、肟、乙縮醛/縮酮、烯醇酯、噁唑 烷和噻唑烷 前藥還包括可通過氧化或還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成活性藥物的化合物。作為實(shí)例可提到: 氧化活化 ·N-和O-脫烷基化 ·氧化性脫氨基化 ·N-氧化 ·環(huán)氧化 還原活化 ·偶氮還原 ·亞砜還原 ·二硫化物還原 ·生物還原性烷基化 ·硝基還原。
作為前藥的代謝性活化，還可以提到的是核苷酸活化、磷酸化活化和脫羧基化活化。對(duì)于另外的信息，可參見＂The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action＂，R B Silverman(尤其是第8章，第497至546頁(yè))，在此將其引入作為參考。
保護(hù)基的應(yīng)用全面地記載于J W F McOmie編輯的“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum Press(1973)和“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第2版，T W Greene& P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管本發(fā)明化合物的被保護(hù)的衍生物本身可能不具有藥物活性，但是，將它們經(jīng)非腸道給藥或口服給藥后能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以形成具有藥物活性的本發(fā)明化合物。所述衍生物由此是“前藥”的實(shí)例。所述化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所述的或所表征的許多基團(tuán)(特別是那些含有雜原子和共軛鍵的基團(tuán))可以以互變異構(gòu)的形式存在，并且所有的這些互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，許多物種以平衡形式存在，例如在有機(jī)酸及其對(duì)應(yīng)陰離子的情況下；因此本文所述的物質(zhì)是指其所有平衡形式的物質(zhì)。
本發(fā)明化合物還可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此表現(xiàn)出旋光和/或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。所有的非對(duì)映異構(gòu)體可利用常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜或分級(jí)結(jié)晶。各種立體異構(gòu)體的分離可利用常規(guī)技術(shù)通過分離化合物的外消旋或其它混合物來進(jìn)行，例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC。另外，所需的旋光異構(gòu)體可通過將適當(dāng)?shù)男庠显诓粫?huì)引起外消旋或差向異構(gòu)化的條件下或通過衍生化作用例如與純手性酸反應(yīng)、然后通過常規(guī)方法(例如HPLC、二氧化硅色譜)分離非對(duì)映體衍生物來制得。所有的立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，其中的R5的碳環(huán)或雜環(huán)包含氨基取代基的化合物可以(R)或(S)的形式存在。在公開了單一的對(duì)映體或非對(duì)映體的情況下，本發(fā)明還涵蓋其它對(duì)映體或非對(duì)映體以及外消旋體；在這方面，尤其是指本文列出的具體化合物。
幾何異構(gòu)體也可存在于本發(fā)明的化合物中。本發(fā)明包括由碳-碳雙鍵周周的取代基的排列所產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物并將該異構(gòu)體指定為Z或E構(gòu)型，其中術(shù)語＂Z＂表示取代基在碳-碳雙鍵的同側(cè)，并且術(shù)語＂E＂表示取代基在碳-碳雙鍵的對(duì)側(cè)。
因此本發(fā)明包括所定義的化合物的所有變體形式，例如所定義的化合物及其互變體的任何互變體或任何可藥用鹽、酯、酸或其它變體，以及在給藥的條件下能夠直接或間接地提供以上所定義的化合物或提供能夠與所述的化合物平衡存在的物種的物質(zhì)。
合成 例如，本發(fā)明的化合物可通過下列反應(yīng)流程中的一種來制得:
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
流程16
流程17
流程18
流程19
流程20
流程21
流程22
流程23
流程24
流程25
流程26 應(yīng)該理解，以上詳細(xì)描述的方法僅僅是為了解釋本發(fā)明的目的，不應(yīng)該看作是對(duì)本發(fā)明的限制。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相似或類似的試劑和/或條件的方法也可用于得到本發(fā)明的化合物。
可將得到的終產(chǎn)物或中間體的任何混合物在組分的物理化學(xué)差異的基礎(chǔ)上按照已知的方式分離成純的終產(chǎn)物或中間體，例如通過色譜、蒸餾、分級(jí)結(jié)晶或通過成鹽，如果在適當(dāng)或可能的情況下。
給藥和藥物制劑 通常將本發(fā)明的化合物口服、靜脈內(nèi)、皮下、頰部、直腸、皮膚、鼻內(nèi)、氣管、支氣管給藥，通過任何其它非腸道途徑以口服或鼻內(nèi)噴霧的形式或通過吸入給藥?？蓪⒃摶衔镆园坞x化合物或例如可藥用的無毒有機(jī)或無機(jī)酸或堿加成鹽形式的前藥或活性化合物的藥物制劑的形式以可藥用劑型給藥。根據(jù)病癥和待治療的患者以及給藥途徑的不同，將該組合物以變化的劑量給藥。
因此，通常將本發(fā)明的藥用化合物口服或非腸道給藥(本文所用的“非腸道”是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注在內(nèi)的給藥方式)于宿主以獲得蛋白酶抑制效果。在較大動(dòng)物諸如人的情況下，將該化合物單獨(dú)給藥，或者以與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體相組合的組合物形式給藥。
對(duì)于特定的患者、組合物和給藥方式來說，活性成分在本發(fā)明的藥物組合物中的實(shí)際劑量水平可以變化，從而獲得有效得到所需治療效果的活性化合物的量。所選擇的劑量水平取決于特定化合物的活性、給藥途徑、待治療病癥的嚴(yán)重程度和所治療患者的狀況和先前的治療歷史。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，化合物的起始劑量低于達(dá)到所需治療效果所需的劑量，然后逐漸增加劑量至得到所需的效果。
在需要抑制DPP-IV酶活性的病癥的治療、預(yù)防、控制、改善或降低風(fēng)險(xiǎn)的過程中，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔＪ羌s0.01至500mg/kg患者體重/天，其可以單一劑量或多次劑量給藥。優(yōu)選的劑量水平是約0.1至約250mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5至約100mg/kg/天。適當(dāng)?shù)膭┝克娇梢允羌s0.01至250mg/kg/天、約0.05至100mg/kg/天或約0.1至50mg/kg/天。在該范圍內(nèi)，劑量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，將該組合物優(yōu)選以含有1.0至1000毫克活性成分、尤其是含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分的片劑的形式給藥于待治療的患者以調(diào)節(jié)癥狀。將該化合物以每天服用1至4次、優(yōu)選1次或2次的方式給藥。可調(diào)節(jié)該給藥方案以提供最佳的治療效果。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物組合物，該藥物組合物包含與可藥用的助劑、稀釋劑或載體相混合的本發(fā)明化合物。
用于非腸道注射的本發(fā)明的藥物組合物適當(dāng)?shù)匕伤幱玫臒o菌的水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液以及在臨使用前重新構(gòu)成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。適當(dāng)?shù)乃院头撬暂d體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩⒅参镉?諸如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯諸如油酸乙酯。例如通過使用包衣材料諸如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持所需的粒度以及通過使用表面活性劑可維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物還可含有助劑諸如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^引入各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚山梨酸來防止微生物的作用?？赡苓€需要包括等滲劑諸如糖或氯化鈉。通過引入延遲吸收的試劑(例如一硬脂酸鋁和明膠)可延長(zhǎng)注射藥物形式的吸收。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，需要減慢皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率取決于它的溶解速率，反過來，溶解速率又與晶體大小和結(jié)晶形式有關(guān)。另外，非腸道給藥的藥物形式的延遲吸收可通過將藥物溶于或分散在油性載體中來實(shí)現(xiàn)。
通過在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠囊基體來適當(dāng)?shù)刂频每勺⑸涞乃幬镔A庫(kù)形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率以及所用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制藥物的釋放速率。其它生物可降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯庫(kù)注射制劑還可通過將藥物包覆在能與人體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制得?？蓪⒆⑸渲苿├缤ㄟ^用截留細(xì)菌的過濾器進(jìn)行過濾或通過在無菌固體組合物中引入滅菌劑來進(jìn)行滅菌，所述的無菌固體組合物可在臨使用前溶解或分散在無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在該固體劑型中，通常將活性化合物與至少一種惰性的、可藥用的賦形劑或載體諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣和/或一種或多種下列物質(zhì)相混合:a)填料或增量劑諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑諸如甘油；d)崩解劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶解延遲劑諸如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑諸如季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑諸如十六烷醇和一硬脂酸甘油；h)吸收劑諸如高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物還可用作軟和硬明膠膠囊的填料，例如，利用賦形劑諸如乳糖以及高分子量的聚乙二醇。
口服制劑適宜地含有溶解助劑。對(duì)溶解助劑沒有具體的限制，只要它是可藥用的即可。實(shí)例包括非離子型表面活性劑諸如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯(例如脫水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺和烷基胺氧化物；膽酸及其鹽(例如鵝脫氧膽酸、膽酸、脫氧膽酸、脫氫膽酸及其鹽和甘氨酸或其?；撬峤Y(jié)合物)；離子型表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉、脂肪酸皂、烷基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、醚磷酸鹽、堿性氨基酸的脂肪酸鹽；三乙醇胺皂和烷基季銨鹽；以及兩性表面活性劑諸如甜菜堿和氨基羧酸鹽。
片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可用制藥領(lǐng)域已知的包衣和外殼諸如腸溶包衣和其它包衣進(jìn)行制備。它們可任選地含有不透明劑，并且還可以是僅在、或優(yōu)先在腸道的某些部分釋放活性成分和/或以延遲的方式釋放活性物質(zhì)的組合物。包埋組合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。
如果適當(dāng)?shù)脑挘摶钚曰衔镞€可以與一種或多種上述賦形劑形成微膠囊的形式。
該活性化合物可以是微細(xì)的形式，例如它可以是微粉化的。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑諸如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包含輔助劑諸如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。除了活性化合物之外，混懸液還可含有助懸劑諸如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟相混合來制得，這些賦形劑和載體在室溫下是固體，但在體溫下是液體，因此可在直腸和陰道內(nèi)熔化并釋放出活性化合物。
本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體的形式給藥。本領(lǐng)域已知的是，脂質(zhì)體通常由磷脂或其它脂類物質(zhì)制得。脂質(zhì)體由分散在含水介質(zhì)中的單-或多層水合液體結(jié)晶形成。任何無毒的、生理學(xué)上可接受的并且可代謝的能夠形成脂質(zhì)體的脂類都可以使用。除了本發(fā)明化合物之外，脂質(zhì)體形式的該組合物還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是天然的和合成的磷脂和磷脂酰基膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域是已知的，例如Prescott，Ed.，細(xì)胞生物學(xué)的方法，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p33及以后的內(nèi)容。
用于本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏和吸入劑。將活性化合物在無菌條件下與可藥用載體和任何所需要的防腐劑、緩沖劑或可能需要的拋射劑相混合。眼用制劑、眼膏、散劑和溶液也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
有利地是，本發(fā)明化合物具有口服活性、起效迅速并且毒性低。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于，與現(xiàn)有技術(shù)中的已知化合物相比，它們更有效、毒性更小、作用時(shí)間更長(zhǎng)、具有更寬的活性范圍、效果更強(qiáng)、產(chǎn)生更小的副作用、更易于吸收或具有其它有用的藥用性能。
聯(lián)合治療 本發(fā)明化合物可以與一種或多種治療劑相組合的形式給藥。因此，本發(fā)明提供了包含另外的活性劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物和活性劑的產(chǎn)品；其為同時(shí)、單獨(dú)或依次用于治療的組合制劑。
具體地講，本發(fā)明的組合物或產(chǎn)品還可包含選自下列的治療劑:抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖或食欲調(diào)節(jié)劑、抗高血壓劑、增加HDL的活性劑、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、Apo-A1類似物和模擬物、凝血酶抑制劑、醛甾酮抑制劑、血小板凝集的抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑、化療劑和5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑；或其可藥用鹽或前藥。
抗糖尿病劑的實(shí)例包括胰島素、胰島素衍生物和擬似物；胰島素促分泌劑諸如磺酰脲類，例如格列吡嗪、優(yōu)降糖和亞莫利；促胰島素磺酰脲受體配體諸如氯茴苯酸類，例如那格列奈或瑞格列奈；胰島素敏化劑諸如蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制劑諸如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑諸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441或NN-57-05445；RXR配體諸如GW-0791或AGN-194204；鈉依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑諸如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑諸如BAYR3401；雙胍類諸如二甲雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑諸如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物和擬似物諸如Exendin-4；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑諸如DPP728、LAF237(維格列汀(vildagliptin)、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE阻斷劑；噻唑烷酮衍生物(例如格列酮)諸如吡格列酮、羅格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺?；鶀-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸(WO 03/043985實(shí)施例19的化合物4)或非格列酮類PPARγ激動(dòng)劑例如GI-262570；或其可藥用鹽或前藥。
降血脂劑的實(shí)例包括3-羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維樂他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或立伐他汀(rivastatin)；角鯊烯合酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)配體；LXR(肝臟X受體)配體；消膽胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；或其可藥用鹽或前藥。
抗肥胖/食欲調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括苯丁胺、瘦素、溴麥角環(huán)肽、右旋安菲他明、安菲他明、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲哚、苯丁胺、苯二甲嗎啉、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐甲苯丙胺、苯丙醇胺或依可匹泮(ecopipam)、麻黃堿、偽麻黃堿和大麻素類受體拮抗劑(瑞嗎諾班(rimanoban))；或其可藥用鹽或前藥。
抗高血壓劑的實(shí)例包括袢利尿劑諸如依他尼酸、呋塞米或托塞米；利尿劑諸如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氫氯噻嗪或阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑諸如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑諸如地高辛；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑例如Thiorphan、terteo-Thiorphan或SQ29072；ECE抑制劑例如SLV306；雙重ACE/NEP抑制劑諸如奧馬曲拉、山帕曲拉或法西多曲；血管緊張素II拮抗劑諸如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或纈沙坦；腎素抑制劑諸如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO 66-1132或RO-66-1168；β-腎上腺素受體阻滯劑諸如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾或噻嗎洛爾；正性肌力藥諸如地高辛、多巴酚丁胺或米利酮；鈣通道阻滯劑諸如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平或維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合酶抑制劑；或其可藥用鹽或前藥。
膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括

和KT6-971，或其可藥用鹽或前藥。
醛甾酮抑制劑的實(shí)例包括阿那曲唑、法倔唑和依普利酮，或其可藥用鹽或前藥。
血小板凝集抑制劑的實(shí)例包括阿司匹林或氯吡格雷硫酸氫鹽，或其可藥用鹽或前藥。
化療劑的實(shí)例包括降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑(例如依馬替尼(imatinib)或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺)，或其可藥用鹽或前藥。
5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利或西蘭司瓊(cilansetron)，或其可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明化合物與其它活性成分的重量比可以發(fā)生變化，并且取決于每種成分的有效劑量。通常使用每種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種活性劑相組合時(shí)，本發(fā)明化合物與其它活性劑的重量比通常為約1000:1至約1:1000，優(yōu)選約200:1至約1:200。
本發(fā)明化合物與其它活性成分的組合通常也在上述范圍內(nèi)，但是在每種情況下均應(yīng)該使用每種活性成分的有效劑量。
在該組合中，將本發(fā)明化合物與其它活性試劑單獨(dú)地或聯(lián)合給藥。另外，一種活性劑的給藥可以在另一種活性劑之前、同時(shí)或之后進(jìn)行。
應(yīng)用 本發(fā)明化合物可用于治療各種疾病和病癥。
本發(fā)明化合物尤其可用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥:非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植、骨質(zhì)疏松、心臟衰竭、葡萄糖代謝受損或糖耐量受損、神經(jīng)變性疾病(例如阿耳茨海默氏病或帕金森氏病)、心血管或腎的疾病(例如糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管的肥大型中層增厚、腸系膜血管肥厚或腎小球膜肥厚)、神經(jīng)變性或認(rèn)知障礙、高血糖、胰島素抵抗、脂質(zhì)異常、血脂障礙、高血脂、高甘油三酯血癥、血膽固醇過多、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、炎性腸疾病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合征)、II型糖尿病、生長(zhǎng)激素不足、中性白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)元病癥、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齦炎、高血壓和骨質(zhì)疏松。
該化合物還可用于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱外科手術(shù)后的分解代謝變化或?qū)?yīng)激的激素響應(yīng)、減少心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高血脂或相關(guān)病癥；以及降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。
實(shí)施例 下列實(shí)施例解釋了本發(fā)明。
在實(shí)施例中所用的縮寫詞如下: CH3CN＝乙腈 DCM＝DCM DMA＝DMA DMF＝DMF DMSO＝二甲基亞砜 HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽 MeOH＝甲醇 SCX-2＝強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氫呋喃 實(shí)施例A1 5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程1所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 將甲醇鈉溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分鐘內(nèi)加入2-乙氧基亞甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同時(shí)將溫度保持在45℃以下。將混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空濃縮得到濃稠的糊狀物。在攪拌下加入水，將形成的漿液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到橙色固體。將該固體用二乙醚(50mL)研制并通過過濾收集得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:166[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.74分鐘。
B 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 將3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇鈉溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)處理。將形成的溶液在100℃下加熱20小時(shí)，冷卻至0℃并用2M鹽酸水溶液(80mL)處理。將固體通過過濾收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小時(shí)以得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:161[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.22分鐘。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)懸浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亞胺(11.7g，64.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入另一等份的N-溴琥珀酰亞胺并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入水(150ml)以形成固體。將固體收集，用水洗滌并在60℃下真空干燥2小時(shí)以得到橙色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/minl:1.87分鐘。
D 4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.0g，4.18mmol)的三氯氧磷(10mL)懸浮液在110℃下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入到碎冰中并用乙酸乙酯萃取(3 x 25mL)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到橙色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。
MS:213[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.37分鐘。
E 5-丁-2-炔基-4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(480mg，1.86mmol)、1-溴-丁-2-炔(0.203mL，2.23mmol)和碳酸鉀(385mg，2.85mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:乙酸乙酯/汽油(40-60℃)1/1)得到橙色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:265[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.89分鐘。
F 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-丁-2-炔基-4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(150mg，0.49mmol)的二惡烷(2.5mL)溶液用1M鹽酸水溶液(2.5mL)處理并將混合物加熱回流2.5小時(shí)。將溶液通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5mL)進(jìn)行中和并真空濃縮。將殘余物在水(15mL)和乙酸乙酯(3 x 10mL)之間進(jìn)行分配，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:乙酸乙酯)得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:247[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.64分鐘。
G 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-7-甲腈 將2-溴-1-苯基-乙酮(53mg，0.27mmol)加入到5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(60mg，0.24mmol)和碳酸鉀(40mg，0.29mmol)在DMF(1mL)中的混合物中并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將DMF真空蒸發(fā)并將殘余物用水(5mL)研制。將固體收集，用水洗滌并干燥得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:365[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.55分鐘。
H 5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-7-甲腈(70mg，0.19mmol)和哌嗪(165mg，0.19mmol)的DMA(2.5mL)溶液在微波照射(Smith Microwave Synthesizer)下在160℃下加熱5分鐘。將粗反應(yīng)混合物在氯仿(3 x 20mL)和水(20ml)之間進(jìn)行分配，將合并的萃取液用水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:DCM/MeOH/乙酸/水360/20/3/2)得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:415[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.99分鐘。
實(shí)施例A2 5-丁-2-炔基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程1所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例A1所述的方法利用4-氯甲基喹啉鹽酸鹽代替2-溴-1-苯基-乙酮制得。
A 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(55mg，0.223mmol)(通過實(shí)施例A1所述的方法制得)的N，N-DMA(5mL)溶液依次用4-氯甲基-喹啉鹽酸鹽(57mg，0.268mmol)和碳酸鉀(46mg，0.333mmol)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)，將混合物真空濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑:DCM/MeOH19/1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:388[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.81分鐘。
B 5-丁-2-炔基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(50mg，0.129mmol)和哌嗪(55mg，0.0639mmol)的N，N-DMA(3mL)溶液通過微波照射(Smith Microwave Synthesizer)在160℃下加熱10分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑:DCM/MeOH9/1)得到米白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:438[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.54分鐘。
實(shí)施例B1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照鹽流程2所述的方法制得。
A {(R)-1-[5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 將5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-7-甲腈(120mg，0.33mmol)(通過實(shí)施例A1所述的方法制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.33mmol)的N，N-DMA(3.0mL)溶液在微波照射(Smith Microwave Synthesizer)下在160℃下加熱70分鐘。將混合物真空濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層蒸發(fā)并將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑:DCM/MeOH9/1)得到淺黃色樹膠狀標(biāo)題化合物。
MS:529[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.59分鐘。
B 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將{(R)-1-[5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.22mmol)溶于TFA(2mL)和DCM(2mL)。1小時(shí)后將混合物濃縮，將殘余物重新懸浮在DCM中并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑:DCM/MeOH9/1)得到暗黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:429[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.31分鐘。
實(shí)施例B2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照鹽流程2所述的方法制得。
A [(R)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(55mg，0.142mmol)(通過實(shí)施例B1所述的方法利用4-氯甲基喹啉鹽酸鹽代替2-溴-1-苯基-乙酮制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.425mmol)的N，N-DMA(3.0mL)溶液在微波照射(SmithMicrowave Synthesizer)下在160℃下加熱30分鐘。將混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層分離，真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑:DCM/MeOH 19/1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:552[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.20分鐘。
B 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將[(R)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.085mmol)的TFA(1mL)和DCM(1mL)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑:DCM/MeOH 9/1)得到暗黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:452[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.03分鐘。
實(shí)施例C1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 將甲醇鈉溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分鐘內(nèi)加入2-乙氧基亞甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同時(shí)將溫度保持在45℃以下。將混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用冰乙酸(9mLl中和，真空濃縮得到濃稠的糊狀物。在攪拌下加入水，將形成的漿液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到橙色固體。將該固體用二乙醚(50mL)研制并通過過濾收集得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:166[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.74分鐘。
B 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 將3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇鈉溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)處理。將形成的溶液在100℃下加熱20小時(shí)，冷卻至0℃并用2M鹽酸水溶液(80mL)處理。將固體通過過濾收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小時(shí)以得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:161[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.22分鐘。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)懸浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亞胺(11.7g，64.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入另一等份的N-溴琥珀酰亞胺并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入水(150ml)以形成固體。將固體收集，用水洗滌并在60℃下真空干燥2小時(shí)以得到橙色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.87分鐘。
D 6-溴-5-丁-2-炔基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 向6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(478mg，2mmol)的DMF溶液中加入DIPEA(516mg，4mmol)并滴加1-溴-丁-2-炔(293mg，2.2mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)。將殘余物用水和乙酸乙酯溶解，然后用水洗滌數(shù)次并蒸發(fā)有機(jī)相得到粗化合物，通過快速色譜純化(二氧化硅，DCM/MeOH 95/5作為洗脫劑)得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:291[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.39分鐘。
E 6-溴-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3-甲氧基-2-溴苯乙酮(220mg，1.15mmol)加入到6-溴-5-丁-2-炔基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(280mg，0.96mmol)和碳酸鉀(270mg，1.15mmol)在DMF(10mL)中的混合物中并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物與水和乙酸乙酯一起溶解，然后用水洗滌數(shù)次并蒸發(fā)有機(jī)相得到粗化合物，通過快速色譜純化(二氧化硅，DCM/MeOH　98/2作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:439.4[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.63分鐘。
F 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-溴-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(93mg，0.21mmol)和哌嗪(182mg，2.1mmol)的N，N-DMA(2mL)溶液通過微波照射(Smith MicrowaveSynthesizer)在160℃下加熱15分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑:DCM/MeOH 9/1)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:445[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.47分鐘。
實(shí)施例C2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.9分鐘。
實(shí)施例C3 5-(2-氯-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用2-氯芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:517/518[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.09分鐘。
實(shí)施例C4 5-(2-氯-5-氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用2-氯-5-氟芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:535[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.23分鐘。
實(shí)施例C5 5-(2-甲氧基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:451[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.14分鐘。
實(shí)施例C6 5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.99分鐘。
實(shí)施例C7 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用碘甲烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:407.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.12分鐘。
實(shí)施例C8 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用1-溴-3-甲基丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:463.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.24分鐘。
實(shí)施例C9 5-環(huán)丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用環(huán)丙基甲基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:447.12[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.66分鐘。
實(shí)施例C10 5-環(huán)丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用溴甲基(環(huán)丁烷)代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461.14[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.98分鐘。
實(shí)施例C11 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-(四氫-呋喃-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用四氫呋喃甲基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:477[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.28分鐘。
實(shí)施例C12 6-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 將甲醇鈉溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分鐘內(nèi)加入2-乙氧基亞甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同時(shí)將溫度保持在45℃以下。將混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空濃縮得到濃稠的糊狀物。在攪拌下加入水，將形成的漿液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到橙色固體。將該固體用二乙醚(50mL)研制并通過過濾收集得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:166[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.74分鐘。
B 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 將3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇鈉溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)處理。將形成的溶液在100℃下加熱20小時(shí)，冷卻至0℃并用2M鹽酸水溶液(80mL)處理。將固體通過過濾收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小時(shí)以得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:161[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.22分鐘。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)懸浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亞胺(11.7g，64.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入另一等份的N-溴琥珀酰亞胺并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入水(150ml)以形成固體。將固體收集，用水洗滌并在60℃下真空干燥2小時(shí)以得到橙色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:239和241[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0mUmin]:1.87分鐘。
D 6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(3.0g，12.55mmol)的DMF(100mL)溶液用二異丙基乙基胺(3.23g，25.1mmol)處理，然后在冰浴中冷卻。將1-溴-3-甲基-丁-2-烯(1.87g，12.55mmol)溶于DMF(10mL)，然后在30分鐘內(nèi)滴加，同時(shí)將溫度保持在5℃以下。然后將混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌數(shù)次，然后蒸發(fā)。然后將殘余物通過快速二氧化硅柱，用2％MeOH/DCM洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，然后蒸發(fā)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:307/309[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.00分鐘。
E 6-溴-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將碳酸鉀(572mgs，4.14mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(813mg，3.55mmol)加入到6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(910mg，2.96mmol)的DMF(30mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用2％ MeOH的DCM溶液洗脫)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分后，蒸發(fā)溶劑得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:455/457[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.98分鐘。
F 6-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-溴-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(80mg，0.176mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(88mg，0.879mmol)的DMF(3mL)溶液通過微波照射在150℃下加熱35分鐘。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌數(shù)次并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用5％MeOH的DCM溶液洗脫)。將含有主要的UV可見點(diǎn)的級(jí)分合并，然后蒸發(fā)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.01分鐘。
實(shí)施例C13 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用1-溴甲基-2-甲基環(huán)丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.01分鐘。
實(shí)施例C14 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用4-(氯甲基)-1，3-噻唑鹽酸鹽代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:490.07[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.20分鐘。
實(shí)施例C15 5-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用(2-溴乙基)-環(huán)丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461.20[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.90分鐘。
實(shí)施例C16 5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用3-溴甲基-呋喃代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:473.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.92分鐘。
實(shí)施例C17 6-(2-氨基-乙基氨基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用乙二胺代替哌嗪制得。
MS:435[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.80分鐘。
實(shí)施例C18 5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替3-甲氧基-2-溴苯乙酮制得。
MS:438[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.15分鐘。
實(shí)施例C19 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C12所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.27分鐘。
實(shí)施例C20 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C12所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.62分鐘。
實(shí)施例C21 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C12所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。將產(chǎn)物通過溶于過量的氯化氫MeOH溶液(1.25M，5-10當(dāng)量)并除去揮發(fā)物而轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
MS:325[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.53分鐘。
實(shí)施例C22 5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。將產(chǎn)物通過溶于過量的氯化氫MeOH溶液(1.25M，5-10當(dāng)量)并除去揮發(fā)物而轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
MS:311[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.25分鐘。
實(shí)施例C23 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C12所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.88分鐘。
實(shí)施例C24 3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔并且用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:454[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.78分鐘。
實(shí)施例C25 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C12所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:508[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.90分鐘。
實(shí)施例C26 3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程3的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C12所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用2-氯甲基-煙腈代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.30分鐘。
實(shí)施例D1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
A {(R)-1-[7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 該標(biāo)題化合物利用實(shí)施例C1和B1所述的方法利用4-溴-2-甲基丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:575[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.94分鐘。
B 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 向{(R)-1-[7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.24mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用DCM溶解，然后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)得到粗化合物，通過快速硅膠色譜純化(DCM/MeOH9/1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.24分鐘。
實(shí)施例D2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.60分鐘。
實(shí)施例D3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用碘甲烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:421.09[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.00分鐘。
實(shí)施例D4 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用1-溴-3-甲基丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:477.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.41分鐘。
實(shí)施例D5 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-環(huán)丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用環(huán)丙基甲基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461.2[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.90分鐘。
實(shí)施例D6 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-環(huán)丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用溴甲基(環(huán)丁烷)代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475.2[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.19分鐘。
實(shí)施例D7 6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用4-溴-2-甲基丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔并且用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:461[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.92分鐘。
實(shí)施例D8 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用4-(氯甲基)-1，3-噻唑鹽酸鹽代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:504.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.60分鐘。
實(shí)施例D9 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用4-溴-2-甲基丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.25分鐘。
實(shí)施例D10 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S)-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R)-2-甲基-環(huán)丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用1-溴甲基-2-甲基環(huán)丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.42分鐘。
實(shí)施例D11 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3，5-二-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法制得。以烷基化步驟的副產(chǎn)物的形式利用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔分離得到。將二-烷基化產(chǎn)物用(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯利用實(shí)施例D1所述的方法處理。
MS:395[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.22分鐘。
實(shí)施例D12 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用2-甲基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:518.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.04分鐘。
實(shí)施例D13 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(2-溴-乙基)-環(huán)丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475.18[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.36分鐘。
實(shí)施例D14 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-異噁唑-5-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用5-氯甲基-異噁唑代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:488.14[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.64分鐘。
實(shí)施例D15 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用芐基溴代替1-溴-丁-2-炔并用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.30分鐘。
實(shí)施例D16 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用3-溴甲基-呋喃代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:487.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.95分鐘。
實(shí)施例D17 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.30分鐘。
實(shí)施例D18 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用2-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:503.17[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.17分鐘。
實(shí)施例D19 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用2-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:503.16[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.20分鐘。
實(shí)施例D20 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用3-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:503.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.18分鐘。
實(shí)施例D21 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用3-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:503.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.17分鐘。
實(shí)施例D22 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用4-氯甲基喹啉代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.90分鐘。
實(shí)施例D23 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用4-氯甲基喹啉代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.88分鐘。
實(shí)施例D24 6-(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用氮雜環(huán)丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用2-甲氧基乙醇代替DMA并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:447[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.74分鐘。
實(shí)施例D25 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-6-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、6-氯甲基喹啉鹽酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.59分鐘。
實(shí)施例D26 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.26分鐘。
實(shí)施例D27 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用溴丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:463.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.08分鐘。
實(shí)施例D28 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用溴丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:463.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.10分鐘。
實(shí)施例D29 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用1-溴-4，4，4-三氟丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:517.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.28分鐘。
實(shí)施例D30 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3，4-二氟芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:533[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.42分鐘。
實(shí)施例D31 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2，4，5-三氟-芐基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用1-溴甲基-2，4，5-三氟-苯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:551[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.57分鐘。
實(shí)施例D32 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用4-溴甲基-1，2-二氟-苯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:533[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.45分鐘。
實(shí)施例D33 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔并且用1-溴甲基-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.03分鐘。
實(shí)施例D34 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用1-溴-4，4，4-三氟丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:517.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.28分鐘。
實(shí)施例D35 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3，4-二氟芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:533[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.42分鐘。
實(shí)施例D36 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用4-氟芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.30分鐘。
實(shí)施例D37 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-芐基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用4-氟芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.34分鐘。
實(shí)施例D38 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用芐基溴代替1-溴-丁-2-炔并且用4-氯甲基-喹啉鹽酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:490.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.77分鐘。
實(shí)施例D39 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例D38所述的方法制得。通過用1M鹽酸水溶液的乙腈溶液處理將游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，然后冷凍干燥18小時(shí)以得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
MS:490.06[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.79分鐘。
實(shí)施例D40 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法5制得。通過用1M鹽酸水溶液的乙腈溶液處理將游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，然后冷凍干燥18小時(shí)以得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
MS:497.08[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.15分鐘。
實(shí)施例D41 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((3-氟苯基)甲基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3-氟芐基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.27分鐘。
實(shí)施例D42 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3-溴甲基吡啶代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.37分鐘。
實(shí)施例D43 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:325[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.82分鐘。
實(shí)施例D44 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.61分鐘。
實(shí)施例D45 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔、用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:341[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.72分鐘。
實(shí)施例D46 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔、用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:381[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.10分鐘。
實(shí)施例D47 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔并且用2-(氯甲基)-煙腈代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.24分鐘。
實(shí)施例D48 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.64分鐘。
實(shí)施例D49 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:508[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.48分鐘。
實(shí)施例D50 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用4-溴-丁-1，2-二烯代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.74分鐘。
實(shí)施例D51 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用4-溴-丁-1，2-二烯代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.73分鐘。
實(shí)施例D52 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丙烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:481/483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.45和6.63分鐘。
實(shí)施例D53 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丁-2-烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:495/497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.76和6.93分鐘。
實(shí)施例D54 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丙烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:474[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.21和6.42分鐘。
實(shí)施例D55 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丁-2-烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:488[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.21和6.42分鐘。
實(shí)施例D56 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.46分鐘。
實(shí)施例D57 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(3，3-二氟丙-2-烯-1-基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法利用3-碘-1，1-二氟-丙烯代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.87分鐘。
實(shí)施例D58 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-亞環(huán)丙基-乙基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程4所述的方法制得。
A 6-溴-5-(2-亞環(huán)丙基-乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將氫化鈉(20mg，0.50mmol 60％的油懸浮液)加入到6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(120mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中并將混合物在氮?dú)夥障聰嚢琛Ｈ缓蠹尤胨?(三苯基膦)鈀(0)復(fù)合物(30mg，0.025mmol)和甲苯-4-磺酸1-乙烯基-環(huán)丙基酯(120mg，0.50mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。然后將有機(jī)層用水洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，蒸發(fā)并干燥得到米白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:305/307[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.81分鐘。
B 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-亞環(huán)丙基-乙基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例D1所述的方法從6-溴-5-(2-亞環(huán)丙基-乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈利用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:466[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.34分鐘。
實(shí)施例E1 5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程5的方法得。
A 2-[(2-氯-苯基氨基)-亞甲基]-丙二腈 將乙氧基亞甲基丙二腈(10g，82.0mmol)和2-氯苯胺(12.9mL，12.3mmol)的無水乙醇(50mL)溶液加熱回流2小時(shí)，然后冷卻。將沉淀物通過過濾收集，用冷乙醇洗滌，然后在80℃下真空干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:204[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.12分鐘。
B 3-氨基-1-(2-氯-苯基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將2-[(2-氯-苯基氨基)-亞甲基-丙二腈(9.79g，48.1mmol)、溴乙酸乙酯(7.99mL，72.1mmol)和碳酸鉀(13.25g，96.2mmol)在DMF(160mL)中的混合物在90℃下加熱50分鐘。冷卻后，滴加新制備的乙醇鈉的乙醇溶液(62.37mL 1M溶液)。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物在90℃下加熱25分鐘。加入冰乙酸(5ml)并除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(2 x 250mL)和水(250mL)之間進(jìn)行分配，將合并的有機(jī)相用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑得到黑色固體。將粗產(chǎn)物通過快速二氧化硅(450mL)色譜純化，裝載到DCM內(nèi)，用20％乙酸乙酯/汽油(40-60℃)至純乙酸乙酯洗脫。用熱乙酸乙酯重結(jié)晶得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:290[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.49分鐘。
C 5-(2-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將25％甲醇鈉的MeOH溶液(9.5mL)加入到攪拌著的3-氨基-1-(2-氯-苯基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.5g，5.18mmol)的甲酰胺(9mL)懸浮液中。在室溫下攪拌15分鐘，將混合物在100℃下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻并倒在含濃鹽酸水溶液(5mL)的冰水(50mL)上。形成淺黃色沉淀物，攪拌10分鐘后，將固體通過過濾收集并用水洗滌(2 x 15mL)，然后在40℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物。
MS:271/273[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.61分鐘。
D 6-氯-5-(2-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-(2-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.9g，3.33mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(1.32g，9.95mmol)在DMF(13.5mL)中的混合物在室溫下攪拌96小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰水(150mL)上。濾出固體，溶于氯仿(300mL)，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:305/307/309[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.99分鐘。
E 6-氯-5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-氯-5-(2-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.6g，1.97mmol)溶于DMF(20mL)。向其中加入碳酸鉀(0.326g，2.36mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.495g，2.16mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑真空濃縮并將殘余物用水(約25mL)研制。將固體通過過濾收集并通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液)得到橙色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:453.12[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.85分鐘。
F 5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-氯-5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.1g，0.22mmol)和哌嗪(0.19g，2.21mmol)在DMA(2mL)中的混合物用微波照射(Smith Microwave Synthesizer)在160℃下處理15分鐘。真空除去溶劑并將殘余物懸浮在DCM(50mL)中。將懸浮液用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:DCM至5％MeOH的DCM溶液)得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:503.09[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.64分鐘。
實(shí)施例E2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程5的方法得。
A 6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E1，步驟A至E所述的方法利用苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:419/421[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.71分鐘。
B 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(100mg，0.24mmol)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.19mmol)在DMA(4ml)中的混合物在160℃下加熱30分鐘。將反應(yīng)液真空濃縮并將殘余物通過反相制備型HPLC純化，利用CH3CN/H2O/0.1％TFA作為流動(dòng)相。將回收的級(jí)分真空濃縮并將殘余物溶于TFA(2ml)的DCM(2ml)溶液。在室溫下1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，重新溶于DCM并將溶液蒸發(fā)至干。將殘余物再次重新溶于DCM并將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(x2)，干燥(Na2SO4)，濃縮，然后在60℃下真空干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.68分鐘。
實(shí)施例E3 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E2所述的方法利用(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.78分鐘。
實(shí)施例E4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
A 6-氯-5-苯基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E1，步驟A至D所述的方法利用苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:271/273[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.77分鐘。
B [(S)-1-(7-氰基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將6-氯-5-苯基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(360mg，1.33mmol)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.99mmol)在DMA(5mL)中的混合物通過微波照射在150℃下加熱45分鐘。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層蒸發(fā)并通過快速色譜純化(二氧化硅，用5％MeOH/DCM洗脫)。將含有主要成分的級(jí)分合并，然后蒸發(fā)得到無色油狀標(biāo)題化合物。
MS:435[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.14min. C [(S)-1-(7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將碳酸鉀(135mg，0.97mmol)和1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(97mg，0.32mmol)加入到[(S)-1-(7-氰基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.32mmol)的DMF溶液中并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層蒸發(fā)并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用2％ MeOH/DCM洗脫)。將含有主要成分的級(jí)分合并，然后蒸發(fā)得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:576[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.87min. D 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 將[(S)-1-(7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.136mmol)溶于TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合物并在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用甲苯蒸發(fā)數(shù)次。然后將殘余物通過SCX柱，首先用MeOH洗脫，然后用2M氨的MeOH溶液洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，然后蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物的游離堿。將該油狀物溶于MeOH并加入過量1.25M氯化氫的MeOH溶液。將混合物吹干得到暗黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:476[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.40分鐘。
實(shí)施例E5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:349[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.74分鐘。
實(shí)施例E6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用4-氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:494[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.70分鐘。
實(shí)施例E7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用4-氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:367[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.97分鐘。
實(shí)施例E8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用3，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:512[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.92分鐘。
實(shí)施例E9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用3，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:385[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.23分鐘。
實(shí)施例E10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用3-氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:494[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.70分鐘。
實(shí)施例E11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用3-氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:367[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.04分鐘。
實(shí)施例E12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用4-氯苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:510[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.14分鐘。
實(shí)施例E13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用4-氯苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:383[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.54分鐘。
實(shí)施例E14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用2，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:512[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.80/6.92分鐘。
實(shí)施例E15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用2，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:385[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.13/5.35分鐘。
實(shí)施例E16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程5的方法得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例E4所述的方法利用2-氯-4-氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:528[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.22/6.39分鐘。
實(shí)施例E17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物通過修改流程5所述的路線制得。
A 2-氨基-4-氰基-1-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯 將2-氨基-4-氰基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(2.5g，15.1mmol)、(1S，2S)-N，N’-二甲基-環(huán)己烷-1，2-二胺(432mg，3.03mmol)、碳酸銫(10.36g，31.8mmol)、2-溴-吡啶(2.63g，16.6mmol)和碘化亞銅(1)(144mg，0.76mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合物通過微波照射在160℃下加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物在DCM(2 x 200mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間進(jìn)行分配。將DCM相用水和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后將殘余油通過快速色譜純化(二氧化硅，用乙酸乙酯/汽油(40-60℃)[1:4]洗脫)得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:243[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.39分鐘。
B 6-氯-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例E1，步驟C和D所述的方法利用2-氨基-4-氰基-1-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯代替3-氨基-1-(2-氯-苯基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯制得。
MS:272[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.23分鐘。
C 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例E4，步驟B至D所述的方法利用6-氯-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈代替6-氯-5-苯基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:484[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.11分鐘。
實(shí)施例F1 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程6所述的方法制得。
A 3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸鉀(16.5g，119.6mmol)的混合物在DMF(200mL)中在90℃下加熱50分鐘。冷卻至40℃后，在10分鐘內(nèi)滴加乙醇鈉(77.7mL1M的乙醇溶液)。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱25分鐘。加入冰乙酸(6.2mL)并將反應(yīng)混合物冷卻。真空除去DMF并將殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間進(jìn)行分配。分層，將有機(jī)層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮得到深橙色固體。通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液至乙酸乙酯梯度洗脫)。將含有純產(chǎn)物的級(jí)分合并，然后濃縮得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.30分鐘。
B 1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和異氰酸芐基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下處理30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M鹽酸水溶液(4 x 100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮并將殘余物通過用二乙醚(50mL)研制而純化，過濾并在40°下真空干燥24小時(shí)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
C 3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 將1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇鈉(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在60℃下處理5分鐘。將形成的固體通過過濾收集，用MeOH(20mL)洗滌并風(fēng)干得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.13分鐘。
D 3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇鈉(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)懸浮液用微波照射(Emrys Optimizer)在140℃下處理20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的固體用水(10mL)研制，過濾并在40℃下真空干燥24小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.36分鐘。
E 3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸鉀(0.74g，5.3mmol)和甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。形成濃厚的白色沉淀物并將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋。將固體通過過濾收集并用水(10mL)洗滌，然后在40℃下真空干燥72小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:無質(zhì)量離子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.86分鐘。
F 5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入MeOH(15mL)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑真空蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯懸浮液真空濃縮并將殘余物用二乙醚(100mL)研制，過濾并風(fēng)干得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.74分鐘。
G 5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)懸浮在乙酸(8mL)中并加熱至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌18小時(shí)。補(bǔ)加1.5當(dāng)量溴的3mL乙酸溶液并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。補(bǔ)加2當(dāng)量溴的10mL乙酸溶液并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌72小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用飽和硫代亞硫酸鈉水溶液(20mL)和水(10mL)研制。將固體通過過濾收集并在40℃下真空干燥18小時(shí)得到淡黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.07分鐘。
H 5-芐基-6-溴-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.2g，0.56mmol)溶于DMF(10mL)。向其中加入碳酸鉀(0.092g，0.67mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.14g，0.61mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。補(bǔ)加0.2當(dāng)量2-溴-3’-甲氧基苯乙酮并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入DCM(15mL)并濾出碳酸鉀。將溶劑真空濃縮并將殘余物用水(30mL)研制，過濾并在40℃下真空干燥18小時(shí)得到芥子色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:無質(zhì)量離子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.99分鐘。
I 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-6-溴-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.1g，0.20mmol)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.59mmol)在DMA(6mL)中的混合物在130℃下攪拌18小時(shí)。將DMA真空濃縮得到橙色膠狀物。將其用TFA:DCM(1.5mL:1.5mL)在室溫下處理30分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過反相HPLC純化，用10％-60％ H3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸梯度洗脫50分鐘，流速為5mL/min。將得到的固體通過快速色譜純化(SCX-2柱，用1:1MeOH:DCM，MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脫)，然后真空濃縮得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:527[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:7.72分鐘。
實(shí)施例F2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-芐基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程6所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例F1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:527[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:7.63分鐘。
實(shí)施例F3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程6所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例F1所述的方法利用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:393[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:6.09分鐘。
實(shí)施例F4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程6所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例F1所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:520[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:6.81分鐘。
實(shí)施例F5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程6所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例F1，步驟A、B、C、D、E、F和H所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。通過將游離堿溶于過量的氯化氫MeOH溶液然后除去揮發(fā)物來形成鹽。
MS:379[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:5.46分鐘。
實(shí)施例F6 1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物通過修改流程6的方法來制得。
將5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(100mg，0.278mmol)和哌嗪(239mg，2.78mmol)在DMA(2mL)中的混合物在160℃下在微波中加熱20分鐘。真空除去溶劑并將殘余物用水研制以得到固體。將該固體通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至5％ MeOH的DCM溶液梯度洗脫)得到淺黃色固體。將殘余物溶于MeOH(2mL)，用氯化氫(1.25M的MeOH溶液；0.835mmol，0.67mL)處理并將混合物真空濃縮。將殘余物在45℃下真空干燥18小時(shí)以得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:365[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:5.15分鐘。
實(shí)施例G1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 該化合物按照流程7所述的方法制得。
A 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將3-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲酸二甲酯(69.82g，352mmol)和甲脒乙酸鹽(73.3g，705mmol)在2-甲氧基乙醇(250mL)中的混合物在125℃下在氬氣氛下加熱6小時(shí)。在加熱過程中試劑溶解并且在幾分鐘內(nèi)形成沉淀物，該沉淀物相當(dāng)于標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入MeOH(150mL)。繼續(xù)攪拌幾分鐘后，將沉淀物通過真空過濾收集并用MeOH(約50mL)洗滌。在120℃下真空干燥48小時(shí)以得到淺灰色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:194.15[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.54分鐘。
B 4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將無水DMF(750mL)加入到NaH，60％的礦物油分散液(23.8g，596mmol)中，然后加入4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(46.07g，239mmol)。將懸浮液在50℃下攪拌1小時(shí)至停止放出氫。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并在15分鐘內(nèi)滴加SEM-Cl(105.7mL，596mmol)。將形成的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去DMF并將殘余物在乙酸乙酯(約500mL)和水(500mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水(約3 x 500mL)洗滌并真空濃縮得到淺黃色-橙色固體。用汽油(40-60℃)研制并將細(xì)的白色固體過濾，用汽油(40-60℃)洗滌得到標(biāo)題化合物。
MS:454.2[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.47分鐘。
C 6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(41.4g，91.3mmol)的DMF(500mL)溶液用N-氯琥珀酰亞胺(18.3g，137mmol)處理并在在室溫下在氬氣氛下攪拌18小時(shí)。將固體通過過濾收集并用DMF(約50mL)洗滌，然后溶于DCM(300mL)，用水(3 x 200mL)、鹽水(400mL)洗滌并干燥(Na2SO4)以得到白色粉末狀標(biāo)題化合物。
MS:488.17[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.74分鐘。
D 6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(15g，31mmol)的DCM(150mL)溶液用TFA(150mL)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑真空濃縮并將油狀殘余物與甲苯(3 x 50mL)一起共沸蒸餾。將殘余物用二乙醚研制得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:228.08[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.00分鐘。
E 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2g，8.79mmol)的DMF(20mL)溶液用甲基-炔丙基溴(0.8mL，8.79mmol)和DIPEA(4.60mL，26.4mmol)處理并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:60％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液至100％乙酸乙酯)以得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:280.06[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.63分鐘。
F 5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.29g，1.04mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.238g，1.04mmol)的DMF(7.5mL)溶液用碳酸鉀(0.216g，1.56mmol)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去DMF并將殘余物用水(約5mL)研制。將形成的固體通過過濾收集，在50℃下真空干燥2小時(shí)，然后通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:60％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液至100％乙酸乙酯)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:428.16[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
G 5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.09g，0.21mmol)和哌嗪(0.09g，1.05mmol)的DMA(4mL)溶液用微波照射(Smith Synthesiser)在160℃下處理10分鐘。補(bǔ)加哌嗪(0.09g，1.05mmol)并將反應(yīng)混合物如前所述處理45分鐘。將DMA真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:5％ MeOH的DCM溶液)得到琥珀色油狀標(biāo)題化合物。
MS:478.14[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.30分鐘。
實(shí)施例G2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 該化合物按照流程7所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例G1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替甲基-炔丙基溴制得。
MS:494.18[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.84分鐘。
實(shí)施例H1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 該化合物按照流程8所述的方法制得。
將5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.19g，0.456mmol)(通過實(shí)施例G1所述的方法制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1.37mmol)的DMA(6.5mL)溶液在130℃下處理18小時(shí)。補(bǔ)加(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1.37mmol)并將反應(yīng)混合物在130℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物用水(約10mL)研制。將得到的固體通過過濾收集，干燥并通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:50％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液)得到黃褐色泡沫狀的6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯。將其溶于DCM(5mL)并在攪拌下用TFA(5mL)處理1小時(shí)。將溶劑真空濃縮并與甲苯共沸蒸餾。將殘余物通過5gSCX-2短柱，用MeOH和2M氨的MeOH溶液洗脫。將得到的殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:3％ MeOH的DCM溶液)，然后通過反相HPLC純化，用30％乙腈(0.1％ TFA)/水(0.1％ TFA)處理。將得到標(biāo)題化合物的鹽通過5g SCX-2短柱，用MeOH和2M氨的MeOH溶液洗脫得到乳白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:492.18[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.84分鐘。
實(shí)施例H2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 該化合物按照流程8所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例H1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替甲基-炔丙基溴制得。
MS:508.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.20分鐘。
實(shí)施例11 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-6-哌嗪-1-基-3，5-二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程9所述的方法制得。
A 6-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(10g，20.4mmol)(通過實(shí)施例G1所述的方法制得)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(19.04g，102mmol)的DMA(50mL)溶液在130℃下在氬氣氛下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物用二乙醚研制以除去過量的1-哌嗪甲酸叔丁酯。將母液用DCM(300mL)稀釋并用20％v/v乙酸水溶液(200mL)和鹽水(400mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物通過快速二氧化硅-凝膠色譜純化(洗脫劑:60％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液至100％乙酸乙酯)得到琥珀色油狀標(biāo)題化合物。
MS:638.26[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:5.10分鐘。
B 4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(6.35g，9.95mmol)的DCM(50mL)溶液用TFA(50mL)處理并在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并與甲苯一起共沸蒸餾得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:278.19[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:0.31/0.49分鐘。
C 4-(4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將熱(流動(dòng)的)的聚磷酸(50g)加入到4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2.76g，9.95mmol)中并將反應(yīng)混合物在180℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于水(50mL)，在冰浴中冷卻，將pH通過加入18M KOH水溶液(約45mL)調(diào)節(jié)至約為8。加入二惡烷(100mL)并將反應(yīng)混合物用二碳酸二叔丁酯(4.34g，20mmol)處理，然后在室溫下攪拌45小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將含水殘余物用乙酸乙酯(4 x 150mL)、DCM(2 x 100mL)和10％ MeOH的乙酸乙酯溶液(200mL)萃取。將溶劑界面處形成的固體濾出，用15％ MeOH的DCM溶液洗滌。將有機(jī)萃取液真空濃縮并將殘余物用二乙醚/DCM(50mL/10mL)研制得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:320.29[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.13分鐘。
D 4-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將4-(4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.57mmol)和DMF(10mL)的混合物用碳酸鉀(0.325g，2.34mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.394g，1.72mmol)處理并將反應(yīng)混合物在50℃下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DMF(15mL)稀釋并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。補(bǔ)加2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.075g，0.3mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將DMF真空濃縮并將殘余物用二乙醚研制得到膠狀固體。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:1％MeOH的DCM溶液)得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:468.19[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.16分鐘。
E 4-{5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將4-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32g，0.685mmol)和甲基炔丙基溴(0.068mL，0.753mmol)的DMF(40mL)溶液用碳酸鉀(0.118g，0.856mmol)處理并在室溫下攪拌74小時(shí)。補(bǔ)加甲基炔丙基溴(0.019mL，0.21mmol)并將反應(yīng)混合物在35℃下加熱18小時(shí)。補(bǔ)加碳酸鉀(0.045g，0.326mmol)并將反應(yīng)混合物在60℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮，將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:100％ DCM至2％ MeOH的DCM溶液)得到黃褐色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:520.35[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.80分鐘。
F 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-6-哌嗪-1-基-3，5-二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 將4-{5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.135g，0.259mmol)的DCM(5mL)溶液用TFA(5mL)處理并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物并與甲苯一起共沸蒸餾。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(SCX-2短柱，用MeOH和2M氨的MeOH溶液洗脫，然后通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:4％ MeOH的DCM溶液至6％ MeOH的DCM溶液)得到黃褐色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:420.29[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:2.05分鐘。
實(shí)施例J1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸酰胺 該化合物按照流程10所述的方法制得。
A 6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.95g，3.21mmol)(通過實(shí)施例G1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.79g，9.63mmol)的DMA(20mL)溶液在130℃下加熱114小時(shí)。將DMA真空濃縮并將殘余物用DCM(300mL)處理，用20％v/v乙酸水溶液(200mL)和鹽水(400mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:DCM至2％ MeOH的DCM溶液)得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:460.14[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.16分鐘。
B 6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.62g，1.35mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.34g，1.48mmol)的DMF(20mL)溶液用碳酸鉀(0.28g，2.02mmol)處理并在室溫下在氬氣下攪拌18小時(shí)。將DMF真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:1％ MeOH的DCM溶液至5％ MeOH的DCM溶液)得到黃褐色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:608.34[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.11分鐘。
C 6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 將6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.525g，0.863mmol)的1，4-二惡烷(19.5mL)溶液用0.5M氫氧化鋰水溶液(6.83mL)處理并在60℃下攪拌2小時(shí)45分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮至20％的原始體積，將其用飽和氯化銨水溶液(5mL)處理以得到固體沉淀物，將其通過過濾收集，用水(20mL)洗滌并在60℃下真空干燥得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:594.36[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.14分鐘。
D {(R)-1-[7-氨基甲?；?3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]-嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 將6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(0.09g，0.152mmol)和氯化銨(0.0165g，0.304mmol)的DMF(5mL)溶液用HATU(0.064g，0.167mmol)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。將DMF真空濃縮并將殘余物在DCM(15mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)萃取液用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:0.5％ MeOH的DCM溶液至1％ MeOH的DCM溶液)得到米色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:593.38[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.05分鐘。
E 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸酰胺 將{(R)-1-[7-氨基甲?；?3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]-嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.03g，0.05mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物與甲苯一起共沸蒸餾以除去過量的TFA。將粗反應(yīng)混合物負(fù)載到2g SCX-2短柱上，用MeOH洗滌，然后將化合物用2M氨的MeOH溶液洗脫。將其通過快速色譜純化(二氧化硅，洗脫劑:5％ MeOH的DCM溶液至10％ MeOH的DCM溶液)得到乳白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:493.25[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.32分鐘。
實(shí)施例J2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲基酰胺 該化合物按照流程10所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例J1所述的方法利用甲基胺鹽酸鹽代替氯化銨制得。
MS:507.6[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.49分鐘。
實(shí)施例J3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸二甲基酰胺 該化合物按照流程10所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例J1所述的方法利用二甲基胺鹽酸鹽代替氯化銨制得。
MS:521[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.82分鐘。
實(shí)施例J4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 該化合物按照流程10所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例J1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔，(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用二甲基胺鹽酸鹽代替氯化銨制得。
MS:505[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.30分鐘。
實(shí)施例K1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-3，5-二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程11所述的方法制得。
將6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(0.065g，0.110mmol)(通過實(shí)施例J1所述的方法制得)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)處理并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并與甲苯一起共沸蒸餾以除去過量的TFA。將其在室溫下靜置10天以發(fā)生脫羧基化反應(yīng)。將粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，用30％ CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA至35％ CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA梯度洗脫20分鐘以得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:450.28[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.96分鐘。
實(shí)施例L1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽 該化合物按照流程12所述的方法制得。
A [(S)-1-(7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.25g)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g)在加熱下溶于DMA(2.5ml)并將該溶液在微波瓶中在160℃下加熱1小時(shí)。將溶液濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將水相通過加入稀的(1N)鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH～6。分離出乙酸乙酯層，濃縮得到深紅色殘余物。通過快速二氧化硅色譜純化，利用MeOH/DCM(5:95)作為洗脫劑得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.53分鐘。
B ((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 將2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(56mg，2.5mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入到攪拌著的[(S)-1-(7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(80mg，2.2mmol)和碳酸鉀(92mg，6.7mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。將反應(yīng)液濃縮并將殘余物通過制備型HPLC用CH3CN/H2O/TFA流動(dòng)相在Genesis C18柱上純化。將回收的級(jí)分通過加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH～7，部分濃縮以除去大部分乙腈，然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用少量水洗滌，濃縮至干，在60℃下進(jìn)一步真空干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.31分鐘。
C ((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-吡啶-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 將((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)、碘化鉀(49mg，0.2mmol)、2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(32mg，0.2mmol)和二異丙基乙基胺(140μL，0.8mmol)在DMF(2ml)中的混合物在80℃下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，然后加入碳酸氫鈉以調(diào)節(jié)水相至pH～7。分離出乙酸乙酯層，濃縮并將粗產(chǎn)物通過快速二氧化硅色譜純化，利用MeOH/DCM(2:98)洗脫，然后進(jìn)一步通過快速二氧化硅色譜純化，利用乙酸乙酯/正庚烷(3:1)作為洗脫劑得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.68分鐘。
D 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽 將((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-吡啶-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(24mg)溶于TFA(1ml)的DCM(1ml)溶液并在室溫下靜置1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，重新溶于DCM并再次濃縮。將殘余物溶于1N鹽酸水溶液(0.5mL)并冷凍干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.37分鐘。
實(shí)施例M1 3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽 該化合物按照流程13所述的方法制得。
A 2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈 將芐基胺(39.4ml，0.361mol)加入到乙氧基亞甲基丙二腈(40g，0.3274mol)的乙醇(200ml)懸浮液中，放熱達(dá)到50℃。然后將混合物加熱回流2小時(shí)。在冰浴中冷卻1小時(shí)后，收集固體，用冷乙醇(50mL)、二乙醚(2 x80ml)洗滌并抽干，最后將該固體在44℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物。
MS:182[M-H]- TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.87分鐘。
B 3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將溴乙酸乙酯(26ml，0.235mol)加入到2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈(34.1g，0.186mol)和碳酸鉀(51.4g，0.372mol)的DMF(620ml)懸浮液中，將混合物攪拌并在90℃下加熱1.5小時(shí)。同時(shí)，從新切割的金屬鈉(5.75g，0.25mol)和乙醇(250ml)制得1M乙醇鈉的乙醇溶液。將攪拌著的反應(yīng)混合物冷卻至40℃并在20分鐘內(nèi)在攪拌及氮?dú)夥障碌渭蛹状尖c的乙醇溶液。將反應(yīng)混合物在90℃下重新加熱1小時(shí)，然后冷卻并在室溫下靜置過夜。將攪拌著的混合物通過滴加冰乙酸(30ml)酸化至pH＝6，攪拌1小時(shí)后將混合物在45℃下真空蒸發(fā)以除去溶劑，達(dá)到終體積為～100ml。將殘余物用冰水(1000ml)稀釋并在室溫下攪拌1小時(shí)。收集沉淀物，用水洗滌(2 x 100ml)并抽干得到粉紅色固體。最后在45℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
C 5-芐基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將甲醇鈉(67mL25wt％的MeOH溶液)在室溫下緩慢加入到攪拌著的3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(9.8g，38.39mmol)的甲酰胺(60mL)懸浮液中。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物加熱回流4小時(shí)。將混合物冷卻并倒在含濃鹽酸(35ml)的冰水上。收集沉淀物，用水徹底地洗滌，然后干燥得到棕色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:251[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.60分鐘。
D 5-芐基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(200mg，0.8mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(320mg，2.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將混合物倒入水中，然后將固體收集并干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
E 5-芐基-6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(300mg，1.05mmol)和碳酸鉀(580mg，4.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(350mg，1.16mmol)的DMF(10mL)懸浮液處理并將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配；將有機(jī)層用水洗滌2次，然后濃縮至干。將殘余物通過快速二氧化硅色譜純化，利用MeOH/DCM(2:98)作為洗脫劑得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:426[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.81分鐘。
F 3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽 將5-芐基-6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.14g，0.33mmol)和哌嗪(0.14g，1.64mmol)溶于DMA(3ml)并在160℃下加熱(微波)30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌2次，然后濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過快速二氧化硅色譜純化；利用MeOH/DCM(2:98)至MeOH/DCM(10:90)梯度洗脫。將回收的產(chǎn)物溶于少量MeOH，將溶液通過加入氯化氫的MeOH溶液(1.25M)酸化。濃縮得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:476[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.78分鐘。
實(shí)施例M2 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽 該化合物按照流程13所述的方法制得。
A 2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈 將芐基胺(39.4ml，0.361mol)加入到乙氧基亞甲基丙二腈(40g，0.3274mol)的乙醇(200ml)懸浮液中，放熱達(dá)到50℃。然后將混合物加熱回流2小時(shí)。在冰浴中冷卻1小時(shí)后，收集固體，用冷乙醇(50mL)、二乙醚(2x80ml)洗滌，然后抽吸干燥該固體，最后在44℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物。
MS:182[M-H]- TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.87分鐘。
B 3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將溴乙酸乙酯(26ml，0.235mol)加入到2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈(34.1g，0.186mol)和碳酸鉀(51.4g，0.372mol)的DMF(620ml)懸浮液中，將混合物攪拌并在90℃下加熱1.5小時(shí)。同時(shí)，從新切割的金屬鈉(5.75g，0.25mol)和乙醇(250ml)制得1M乙醇鈉的乙醇溶液。將攪拌著的反應(yīng)混合物冷卻至40℃并在20分鐘內(nèi)在攪拌及氮?dú)夥障碌渭蛹状尖c的乙醇溶液。將反應(yīng)混合物在90℃下重新加熱1小時(shí)，然后冷卻并在室溫下靜置過夜。將攪拌著的混合物通過滴加冰乙酸(30ml)酸化至pH＝6，攪拌1小時(shí)后將混合物在45℃下真空蒸發(fā)以除去溶劑，達(dá)到終體積約為100ml。將殘余物用冰水(1000ml)稀釋并在室溫下攪拌1小時(shí)。收集沉淀物，用水洗滌(2x100ml)并抽吸干燥得到粉紅色固體。最后在45℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
C 5-芐基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將甲醇鈉(67mL 25wt％的MeOH溶液)在室溫下緩慢加入到攪拌著的3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(9.8g，38.39mmol)的甲酰胺(60mL)懸浮液中。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物加熱回流4小時(shí)。將混合物冷卻并倒在含濃鹽酸(35ml)的冰水上。收集沉淀物，用水徹底地洗滌，然后干燥得到棕色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:251[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.60分鐘。
D 5-芐基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(200mg，0.8mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(320mg，2.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將混合物倒入水中，收集固體并干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
E 5-芐基-6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(300mg，1.05mmol)和碳酸鉀(580mg，4.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(350mg，1.16mmol)的DMF(10mL)懸浮液處理并將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配；將有機(jī)層用水洗滌2次，然后濃縮至干。將殘余物通過快速二氧化硅色譜純化，利用MeOH/DCM(2:98)作為洗脫劑得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:426[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.81分鐘。
F 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 將5-芐基-6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.14g，0.33mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(0.16g，1.64mmol)溶于DMA(3ml)并通過微波照射在160℃下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌2次，然后濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(二氧化硅；利用MeOH/DCM(2:98)至(10:90)梯度洗脫)。將回收的產(chǎn)物溶于少量的MeOH，將溶液通過加入過量的1.25M氯化氫的MeOH溶液酸化。蒸發(fā)至干得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.87分鐘。
實(shí)施例M3 6-((S)-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-6-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程13所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例M1所述的方法利用6-(氯甲基)-喹啉鹽酸鹽代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。按照實(shí)施例J1所述的方法除去Boc基團(tuán)。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.47分鐘。
實(shí)施例M4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程13所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例M1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。按照實(shí)施例J1所述的方法除去Boc基團(tuán)。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.07分鐘。
實(shí)施例M5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程13所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例M1，步驟A和C所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。按照實(shí)施例L1所述的方法除去叔丁氧基羰基保護(hù)基。
MS:349[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.15分鐘。
實(shí)施例M6 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程13所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例M2所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:363[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.24分鐘。
實(shí)施例M7 3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程13所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例M1所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:349[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.00分鐘。
實(shí)施例M8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程13所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例M1所述的方法利用1，1，1-三氟-2-碘-乙烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。通過實(shí)施例N26所述的方法除去Boc保護(hù)基并形成鹽酸鹽。
MS:431[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.70分鐘。
實(shí)施例N1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-8-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
A [(S)-1-(5-芐基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將5-芐基-6-氯-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.046g，3.67mmol)和3S-(boc-氨基)哌啶(2.2g，11.0mmol)的DMA(10mL)溶液在160℃下加熱1.5小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物在DCM(2 x 50mL)和水(100mL)之間進(jìn)行分配并將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(100mL)洗滌并干燥(Na2SO4)，真空濃縮后將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM/MeOH(49/1)至(4/1)洗脫)。將產(chǎn)物用水研制并在50℃下真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.28分鐘。
B 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-8-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 將[(S)-1-(5-芐基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.167mmol)、碳酸鉀(60mg，0.434mmol)和8-(溴甲基)-異喹啉(39mg，0.176mmol)在DMF中的混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物用DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合物處理1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物負(fù)載到SCX-2短柱上并用DCM和MeOH洗滌，然后用2M氨的MeOH溶液洗脫。最后將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM/MeOH(50/1)至(20/1)洗脫)。將產(chǎn)物通過用過量的1M鹽酸水溶液(10當(dāng)量)的MeOH(1.5mL)溶液處理而轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，然后冷凍干燥得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.22分鐘。
實(shí)施例N2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過修改實(shí)施例N1所述的方法利用5-氯甲基-3-苯基-異噁唑代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.45分鐘。
實(shí)施例N3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(苯氧基)乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用(2-氯乙氧基)-苯代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:469[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.30分鐘。
實(shí)施例N4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用4-氯甲基-2-甲基-噻唑代替8-(溴甲基)-異喹啉并在1當(dāng)量碘化鉀的存在下在50℃下加熱3小時(shí)制得。
MS:460[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.28分鐘。
實(shí)施例N5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用4-(2-氯-乙基)-嗎啉代替8-(溴甲基)-異喹啉并在1當(dāng)量碘化鉀的存在下在50℃下加熱21小時(shí)制得。
MS:462[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.25分鐘。
實(shí)施例N6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-溴甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英代替8-(溴甲基)-異喹啉并在1當(dāng)量碘化鉀的存在下在50℃下加熱3小時(shí)制得。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.50分鐘。
實(shí)施例N7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-(溴甲基)-芐腈代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:464[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.80分鐘。
實(shí)施例N8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-氯甲基-5-甲基-[1，3，4]噁二唑代替8-(溴甲基)-異喹啉制得并且以游離堿的形式分離得到。
MS:445[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.41分鐘。
實(shí)施例N9 N-(2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)乙基)苯磺酰胺 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用N-(2-溴-乙基)-苯磺酰胺代替8-(溴甲基)-異喹啉制得并且以游離堿的形式分離得到。
MS:532[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.37分鐘。
實(shí)施例N10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用4-(2-氯-乙基)-3，5-二甲基-異噁唑代替8-(溴甲基)-異喹啉并且在1當(dāng)量碘化鉀的存在下在50℃下加熱3小時(shí)制得。產(chǎn)物以游離堿的形式分離得到。
MS:472[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.45分鐘。
實(shí)施例N11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-氯甲基-苯并噁唑代替8-(溴甲基)-異喹啉制得并且將產(chǎn)物以游離堿的形式分離得到。
MS:480[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.87分鐘。
實(shí)施例N12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用碘甲烷代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:363[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.55分鐘。
實(shí)施例N13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-(氯甲基)-吡啶鹽酸鹽代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:440[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.78分鐘。
實(shí)施例N14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用3-(氯甲基)-吡啶鹽酸鹽代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:440[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.85分鐘。
實(shí)施例N15 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N，N-DMA鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:434[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.50分鐘。
實(shí)施例N16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用3-氯甲基-5-苯基-[1，2，4]噁二唑代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.34分鐘。
實(shí)施例N17 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N-苯基乙酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-氯-N-苯基-乙酰胺代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.62分鐘。
實(shí)施例N18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-氯-1-嗎啉-4-基-乙酮代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:476[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.49分鐘。
實(shí)施例N19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用1-芐基-2-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:519[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.12分鐘。
實(shí)施例N20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用1-溴-2-乙氧基-乙烷代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:421[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.22分鐘。
實(shí)施例N21 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用5-氯甲基-2-三氟甲基-吡啶代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:508[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.94分鐘。
實(shí)施例N22 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用3-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:479[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.65分鐘。
實(shí)施例N23 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-溴甲基-四氫-呋喃代替8-(溴甲基)-異喹啉并且在75℃下加熱18小時(shí)制得。
MS:433[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.24分鐘。
實(shí)施例N24 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用(2-溴-乙基)-苯代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:453[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.34分鐘。
實(shí)施例N25 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用(3-溴-丙基)-苯代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:467[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.72分鐘。
實(shí)施例N26 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物通過修改流程14制得。
將三乙基胺(58μL，0.416mmol)和N，N-二甲基-氨基甲?；?17μL，0.185mmol)加入到[(S)-1-(5-芐基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.167mmol)的DMF(1.5mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物用水研制。將形成的固體濾出，在50℃下干燥并用DCM(1mL)和TFA(0.3mL)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)混合物負(fù)載到SCX-2短柱上并用DCM和MeOH洗滌，然后用2M氨的MeOH溶液洗脫。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(二氧化硅，5％ MeOH/DCM作為洗脫劑)并將適當(dāng)?shù)募?jí)分蒸發(fā)。將殘余物用過量的1M氯化氫的MeOH溶液處理并蒸發(fā)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:420[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.57分鐘。
實(shí)施例N27 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用1-(2-氯-乙基)-1H-吡唑代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:443[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.84分鐘。
實(shí)施例N28 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡略并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-溴乙醇代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:393[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.23分鐘。
實(shí)施例N29 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(環(huán)丙基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用溴甲基-環(huán)丙烷代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％C H3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.57分鐘。
實(shí)施例N30 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用((E)-3-溴-丙烯基)-苯代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:465[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.68分鐘。
實(shí)施例N31 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-環(huán)己基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用(2-溴-乙基)-環(huán)己烷代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:8.43分鐘。
實(shí)施例N32 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-6-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
A {(S)-1-[5-芐基-7-氰基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 將三苯基膦(52.4mg，0.20mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(31μL，0.20mmol)加入到[(S)-1-(5-芐基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.167mmol)和(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-MeOH(27.7mg，0.167mmol)的THF(2mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在45℃下加熱6小時(shí)。在氮?dú)饬飨略?0℃下除去溶劑并將殘余物通過快速色譜部分純化(二氧化硅，利用DCM至30％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)，最后通過反相HPLC純化(5％至95％MeCN的水溶液+0.1％ HCO2H，流速5mL/min)得到可直接用于下一步驟的標(biāo)題化合物。
B 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-6-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 將步驟A的{(S)-1-[5-芐基-7-氰基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯用TFA/DCM(2mL，1:1)在室溫下處理1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過快速色譜純化(SCX-2，用DCM、乙酸乙酯和MeOH洗滌，用1M氨的MeOH溶液洗脫)。將形成的殘余物通過用1.25M氯化氫的MeOH溶液處理而轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，然后通過蒸發(fā)得到固體狀標(biāo)題化合物。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.16分鐘。
實(shí)施例N33 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N32所述的方法利用(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-MeOH代替(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-MeOH制得。
MS:457[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.12分鐘。
實(shí)施例N34 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N32所述的方法利用2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙醇代替(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-MeOH制得。
MS:474[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.20分鐘。
實(shí)施例N35 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-溴甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:493[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.82分鐘。
實(shí)施例N36 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程14所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物通過實(shí)施例N1所述的方法利用2-(氯甲基)-喹唑啉代替8-(溴甲基)-異喹啉制得。
MS:491[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.53分鐘。
實(shí)施例O1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
A 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將3-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲酸二甲酯(69.82g，352mmol)和甲脒乙酸鹽(73.3g，705mmol)在2-甲氧基乙醇(250mL)中的混合物在125℃下在氬氣氛下加熱6小時(shí)。在加熱過程中試劑溶解并且在幾分鐘內(nèi)形成沉淀物，該沉淀物相當(dāng)于標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入MeOH(150mL)。繼續(xù)攪拌幾分鐘后，將沉淀物通過真空過濾收集并用MeOH(約50mL)洗滌。在120℃下真空干燥48小時(shí)以得到淺灰色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:194.15[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.54分鐘。
B 4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將無水DMF(750mL)加入到NaH，60％的礦物油分散液(23.8g，596mmol)中，然后加入4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(46.07g，239mmol)。將懸浮液在50℃下攪拌1小時(shí)至停止放出氫。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并在15分鐘內(nèi)滴加SEM-Cl(105.7mL，596mmol)。將形成的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去DMF并將殘余物在乙酸乙酯(約500mL)和水(500mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水(約3 x 500mL)洗滌并真空濃縮得到淺黃色-橙色固體。用汽油(40-60℃)研制并將細(xì)的白色固體過濾，用汽油(40-60℃)洗滌得到標(biāo)題化合物。
MS:454.2[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.47分鐘。
C 6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(41.4g，91.3mmol)的DMF(500mL)溶液用N-氯琥珀酰亞胺(18.3g，137mmol)處理并在在室溫下在氬氣氛下攪拌18小時(shí)。將固體通過過濾收集并用DMF(約50mL)洗滌，然后溶于DCM(300mL)，用水(3 x 200mL)、鹽水(400mL)洗滌并干燥(Na2SO4)以得到白色粉末狀標(biāo)題化合物。
MS:488.17[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.74分鐘。
D 6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(5.0g，10.24mmol)的THF(250mL)溶液用TBAF(103mL 2M的THF溶液)處理并在60℃下加熱2小時(shí)。將THF蒸發(fā)并將殘余物用水研制，用MeOH重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
MS:358[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.21分鐘。
E 6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(3.5g，9.8mmol)、2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(2.47g，10.8mmol)和碳酸鉀(2.02g，14.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物用水研制。將該固體收集并干燥得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.94分鐘。
F 6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(4.9g，9.7mmol)的DCM(25mL)溶液用TFA(25mL)處理并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物與甲苯共沸以除去最后痕量的TFA。將殘余物用飽和碳酸氫鈉(25mL)研制，過濾并真空干燥(18h，75℃)得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:376[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.78分鐘。
G 5-芐基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將二異丙基乙基胺(0.82mL，4.70mmol)和芐基溴(0.31mL，2.61mmol)加入到6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.8g，2.13mmol)的DMF(3mL)懸浮液中并將形成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將形成的固體收集，用水洗滌并干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:466[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.60分鐘。
H 5-芐基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將5-芐基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.9g，1.93mmol)和(S)-3-N-boc-氨基哌啶(1.35g，6.74mmol)在DMA(18mL)中的混合物在130℃下攪拌89小時(shí)。將DMA蒸發(fā)并將殘余物在DCM和20％v/v乙酸之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水、碳酸氫鈉(飽和水溶液)和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，2％ MeOH/DCM作為洗脫劑)得到膠狀標(biāo)題化合物。
MS:630[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.96分鐘。
I 5-芐基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 將5-芐基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(1.3g，2.06mmol)的二惡烷(45mL)溶液用氫氧化鋰水溶液(13mL0.5M溶液)處理并將形成的混合物在55℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過蒸發(fā)濃縮，用飽和氯化銨水溶液處理并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物。
MS:614[M-H]- TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.98分鐘。
J 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 將5-芐基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(277mg，0.45mmol)、HATU(184mg，0.48mmol)和二異丙基乙基胺的DMF(17mL)溶液在室溫下攪拌5分鐘。加入二甲基胺溶液(260μL 2M的THF溶液)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將DMF蒸發(fā)并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，2％ MeOH/DCM作為洗脫劑)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，然后溶于DCM(4mL)并用TFA(1mL)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)混合物負(fù)載到SCX-2短柱上，用DCM和MeOH洗滌，然后用2M氨的MeOH溶液洗脫。最后通過快速色譜純化(二氧化硅，5％ MeOH/DCM作為洗脫劑)，然后用氯化氫的MeOH溶液處理，蒸發(fā)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:543[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.11分鐘。
實(shí)施例O2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O1所述的方法利用嗎啉代替二甲基胺制得。
MS:585[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.12分鐘。
實(shí)施例O3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替芐基溴并且用嗎啉代替二甲基胺制得。
MS:547[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.45分鐘。
實(shí)施例O4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替芐基溴制得。
MS:521[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.04分鐘。
實(shí)施例O5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
A 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將3-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲酸二甲酯(69.82g，352mmol)和甲脒乙酸鹽(73.3g，705mmol)在2-甲氧基乙醇(250mL)中的混合物在125℃下在氬氣氛下加熱6小時(shí)。在加熱過程中試劑溶解并且在幾分鐘內(nèi)形成沉淀物，該沉淀物相當(dāng)于標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入MeOH(150mL)。繼續(xù)攪拌幾分鐘后，將沉淀物通過真空過濾收集并用MeOH(約50mL)洗滌。在120℃下真空干燥48小時(shí)得到淺灰色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:194.15[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.54分鐘。
B 4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將無水DMF(750mL)加入到氫化鈉(23.8g，596mmol 60％的礦物油分散液)中，然后加入4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(46.07g，239mmol)。將懸浮液在50℃下攪拌1小時(shí)至停止放出氫。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并在15分鐘內(nèi)滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(105.7mL，596mmol)。將形成的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去DMF并將殘余物在乙酸乙酯(約500mL)和水(500mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水(約3 x 500mL)洗滌并真空濃縮得到淺黃色-橙色固體。用汽油(40-60℃)研制并將細(xì)的白色固體過濾，用汽油(40-60℃)洗滌得到標(biāo)題化合物。
MS:454.2[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.47分鐘。
C 6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(41.4g，91.3mmol)的DMF(500mL)溶液用N-氯琥珀酰亞胺(18.3g，137mmol)處理并在室溫下在氬氣氛下攪拌18小時(shí)。將固體通過過濾收集并用DMF(約50mL)洗滌，然后溶于DCM(300mL)，用水(3x 200mL)、鹽水(400mL)洗滌并干燥(Na2SO4)以得到白色粉末狀標(biāo)題化合物。
MS:488.17[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.74分鐘。
D 6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(5.0g，10.24mmol)的THF(250mL)溶液用四丁基氟化銨(103mL 2M的THF溶液)處理并在60℃下加熱2小時(shí)。將THF蒸發(fā)并將殘余物用水研制，用MeOH重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
MS:358[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.21min. E 6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2.61g，7.29mmol)、1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(2.21g，7.29mmol)和碳酸鉀(2.02g，14.65mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物溶于DCM，將溶液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到膠狀標(biāo)題化合物。
MS:499/501[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.10分鐘。
F 6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(來自步驟E)溶于DCM(100mL)和TFA(50mL)的混合物并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用2％ MeOH的DCM溶液至5％MeOH的DCM溶液梯度洗脫)得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:368/370[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.14分鐘。
G 5-丁-2-炔基-6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將二異丙基乙基胺(625μL，3.58mmol)和1-溴-丁-2-炔(190μL，2.17mmol)加入到6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(660mg，1.79mmol)的DMF(8mL)溶液中并將形成的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將DMF蒸發(fā)并將殘余物用水研制，然后在40℃下真空干燥得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:421[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.26分鐘。
H 6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將5-丁-2-炔基-6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(510mg，1.21mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.0mL，5.07mmol)在DMA(3mL)中的混合物通過微波照射在160℃下處理75分鐘。加入另一當(dāng)量的[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(200μL)并繼續(xù)加熱30分鐘。將DMA蒸發(fā)并將殘余物溶于DCM，將溶液用水、20％v/v乙酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后將混合物蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至2％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物。
MS:585[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.80分鐘。
I 6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 將6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(650mg，1.11mmol)的二惡烷(35mL)溶液用氫氧化鋰水溶液(10mL0.5M溶液)處理并將形成的混合物在60℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過蒸發(fā)濃縮并用飽和氯化銨NH4Cl水溶液處理，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干得到油狀標(biāo)題化合物。
MS:571[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.83分鐘。
J 4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(85mg，0.149mmol)、HATU(68mg，0.178mmol)和二異丙基乙基胺(65μL，0.346mmol)的DMF(3mL)溶液用二甲基胺溶液(82μL 2M的THF溶液)處理并攪拌2小時(shí)。將DMF蒸發(fā)并將殘余物在DCM和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，依次用80％乙酸乙酯的戊烷溶液、DCM和5％ MeOH的DCM溶液洗脫)得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.50分鐘。
K 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 將4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.092mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(1mL)處理并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物負(fù)載到SCX-2短柱上，將該短柱用DCM和少量MeOH洗滌，然后用2M氨的MeOH溶液洗脫。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至10％　MeOH的DCM溶液梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物的游離堿。將該游離堿溶于MeOH并用濃鹽酸(200μL)處理，然后吹干得到標(biāo)題化合物。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.17分鐘。
實(shí)施例O6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(哌啶-1-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用哌啶代替二甲基胺制得。
MS:538[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.94分鐘。
實(shí)施例O7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用吡咯烷代替二甲基胺制得。
MS:524[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.62分鐘。
實(shí)施例O8 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-7-((4，4-二氟哌啶-1-基)羰基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用4，4-二氟-哌啶代替二甲基胺制得。
MS:574[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.33分鐘。
實(shí)施例O9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.69分鐘。
實(shí)施例O10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用嗎啉代替二甲基胺制得。
MS:540[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.85分鐘。
實(shí)施例O11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用芐基溴代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:536[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.88分鐘。
實(shí)施例O12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用芐基溴代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:578[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.93分鐘。
實(shí)施例O13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽 該化合物按照流程15所述的方法制得。
該化合物類似地按照實(shí)施例O5所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽、用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔、用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用嗎啉代替二甲基胺制得。
MS:563[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.26分鐘。
實(shí)施例P1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程16所述的方法制得。
將5-芐基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(實(shí)施例O1)(140mg，0.22mmol)的二惡烷(5mL)溶液用氫氧化鋰水溶液(1.4mL0.5M溶液)處理并在60℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用NH4Cl(飽和水溶液)處理并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸發(fā)并將殘余物溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合物。在室溫下攪拌3小時(shí)并將反應(yīng)混合物負(fù)載到SCX-2短柱上，用DCM和MeOH洗滌，然后將產(chǎn)物用2M氨的MeOH溶液洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并得到標(biāo)題化合物。
MS:472[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.09分鐘。
實(shí)施例P2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程16所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例P1所述的方法從6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:434[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.49分鐘。
實(shí)施例P3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程16所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例P1所述的方法從6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:450[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.15分鐘。
實(shí)施例P4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程16所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例P1所述的方法從6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.77分鐘。
實(shí)施例P5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程16所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例P1所述的方法從5-芐基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:465[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.97分鐘。
實(shí)施例P6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該化合物按照流程16所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例P1所述的方法從6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸[實(shí)施例O5]制得。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.76分鐘。
實(shí)施例Q1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 將甲醇鈉溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分鐘內(nèi)加入2-乙氧基亞甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同時(shí)將溫度保持在45℃以下。將混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空濃縮得到濃稠的糊狀物。在攪拌下加入水，將形成的漿液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到橙色固體。將該固體用二乙醚(50mL)研制并通過過濾收集得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:166[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.74分鐘。
B 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 將3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇鈉溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)處理。將形成的溶液在100℃下加熱20小時(shí)，冷卻至0℃并用2M鹽酸水溶液(80mL)處理。將固體通過過濾收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小時(shí)以得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:161[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.22分鐘。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)懸浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亞胺(11.7g，64.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入另一當(dāng)量的N-溴琥珀酰亞胺并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入水(150ml)以形成固體。將固體收集，用水洗滌并在60℃下真空干燥2小時(shí)得到橙色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.87分鐘。
D 6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(3.0g，12.55mmol)的DMF(100mL)溶液用二異丙基乙基胺(3.23g，25.1mmol)處理，然后在冰浴中冷卻。將1-溴-3-甲基-丁-2-烯(1.87g，12.55mmol)溶于DMF(10mL)，然后在30分鐘內(nèi)滴加，同時(shí)將溫度保持在5℃以下。將混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌數(shù)次，然后蒸發(fā)。然后將殘余物通過快速二氧化硅柱，用2％MeOH/DCM洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，然后蒸發(fā)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:307/309[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.00分鐘。
E {(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 將(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(587mg，2.93mmol)加入到6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(300mg，0.98mmol)的甲氧基乙醇(3mL)懸浮液中并將混合物在140℃下在微波中加熱75分鐘。然后將混合物在130℃下加熱過夜。將混合物蒸發(fā)，將殘余物通過快速柱，用5％ MeOH/DCM洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，然后蒸發(fā)得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.36分鐘。
F {(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹唑啉-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 將{(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.37mmol)、2-(氯甲基)-喹唑啉(79mg，0.44mmol)和碳酸鉀(102mg，0.74mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
MS:569[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.92分鐘。
G 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將{(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹唑啉-2-基甲基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.155mmol)溶于DCM(2mL)并加入TFA(2mL)。然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過快速二氧化硅柱，首先用5％、然后用10％ MeOH/DCM洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，然后蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.48分鐘。
實(shí)施例Q2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-3-(喹啉-4-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用4-(溴甲基)-喹啉代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.12分鐘。
實(shí)施例Q3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-異喹啉代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.41分鐘。
實(shí)施例Q4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1，步驟A、B和D所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯制得。
MS:311[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.32分鐘。
實(shí)施例Q5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1所述的方法利用2-溴-甲基-芐腈代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用碘甲烷代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。通過用氯化氫的MeOH溶液處理游離堿并除去揮發(fā)物來制得鹽酸鹽。
MS:388[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.34分鐘。
實(shí)施例Q6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1所述的方法利用2-溴-甲基-芐腈代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。通過用氯化氫的MeOH溶液處理游離堿并除去揮發(fā)物來制得鹽酸鹽。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.96分鐘。
實(shí)施例Q7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 將甲醇鈉溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分鐘內(nèi)滴加2-乙氧基亞甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同時(shí)將溫度保持在45℃以下。將混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空濃縮得到濃稠的糊狀物。在攪拌下加入水，將形成的漿液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到橙色固體。將該固體用二乙醚(50mL)研制并通過過濾收集得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:166[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.74分鐘。
R 4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 將3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇鈉溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)處理。將形成的溶液在100℃下加熱20小時(shí)，冷卻至0℃并用2M鹽酸水溶液(80mL)處理。將固體通過過濾收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小時(shí)得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:161[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.22分鐘。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)懸浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亞胺(11.7g，64.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入另一當(dāng)量的N-溴琥珀酰亞胺并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入水(150ml)以形成固體。將固體收集，用水洗滌并在60℃下真空干燥2小時(shí)得到橙色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:1.87分鐘。
D 6-溴-5-(丁-2-炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將6-溴-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(5.0g，21.0mmol)的DMF(100mL)溶液用二異丙基乙基胺(4.02mL，23.0mmol)和1-溴-丁-2-炔(1.89g，21.0mmol)的DMF(10mL)溶液在35分鐘內(nèi)處理。然后將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，將沉淀形成的固體收集，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:293[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.61分鐘。
E 4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，3.44mmol)和6-溴-5-(丁-2-炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(6.8g，17.23mmol)在DMA(20mL)中的混合物在微波照射下在160℃下處理60分鐘。將混合物蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，依次用DCM、30％乙酸乙酯的DCM溶液和乙酸乙酯洗脫)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，然后蒸發(fā)并將殘余物溶于DCM。將溶液用20％乙酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后蒸發(fā)溶劑得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:411[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CHZ3CN+0.1％　甲酸/H2O+0.1％　甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.08分鐘。
F 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.244mnol)、2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉(52mg，0.270mmol)和碳酸鉀(67mg，0.485mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用水研制得到乳白色固體。將該固體溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)并在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物負(fù)載到SCX-2短柱上并用DCM和少量MeOH洗滌，然后用2M氨的MeOH溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至10％ MeOH的DCM溶液洗脫)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:467[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.46分鐘。
實(shí)施例Q8 4-((5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)甲基)-喹啉-3-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q7所述的方法利用4-(氯甲基)-喹啉-3-甲腈代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。
MS:477[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.25分鐘。
實(shí)施例Q9 5-丁-2-炔-1-基-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q7所述的方法利用2-(氯甲基)-煙腈代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。通過用氯化氫的MeOH溶液處理游離堿并除去揮發(fā)物來制得鹽酸鹽。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.49分鐘。
實(shí)施例Q10 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q7所述的方法利用2-(氯甲基)-喹喔啉代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。通過用氯化氫的MeOH溶液處理游離堿并除去揮發(fā)物來制得鹽酸鹽。
MS:453[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.97分鐘。
實(shí)施例Q11 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q7所述的方法利用2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。通過用氯化氫的MeOH溶液處理游離堿并除去揮發(fā)物來制得鹽酸鹽。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.46分鐘。
實(shí)施例Q12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((2-氧化異喹啉-1-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉-2-氧化物代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:484[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.87分鐘。
實(shí)施例Q13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基下-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.43分鐘。
實(shí)施例Q14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程17所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例Q1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:499[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.74分鐘。
實(shí)施例R1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程18所述的方法制得。
A 5-芐基-6-溴-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將攪拌著的5-芐基-6-溴-2，4-二氧代-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(830mg，2.31mmol)的DMF(30mL)溶液用碘甲烷(328mg，2.31mmol)和碳酸鉀(638mg，4.62mmol)處理并在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后真空除去溶劑并將殘余物研制(水)得到米白色固體。將該固體通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至5％乙酸乙酯的DCM溶液洗脫)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
B [(S)-1-(5-芐基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將5-芐基-6-溴-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(410mg，1.10mmol)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(660mg，3.30mmol)在DMA(10mL)中的混合物在微波中在160℃下加熱40分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至7.5％乙酸乙酯的DCM溶液洗脫)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分并除去溶劑得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:493[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.85分鐘。
C [(S)-1-(7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將[(S)-1-(5-芐基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)、10％鈀碳(200mg)和甲酸銨(130mg，2.03mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在70℃下攪拌60分鐘。冷卻后將混合物通過硅藻土墊過濾，將該硅藻土墊用MeOH和DCM洗滌。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％C H3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.99分鐘。
D [(S)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將二異丙基乙基胺(31μL，0.179mmol)在室溫下加入到攪拌著的[(S)-1-(7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.0894mmol)和1-溴-丁-2-炔(7.8μL，0.0894mmol)的DMF(1mL)溶液中。將混合物攪拌18小時(shí)，然后在50℃下加熱24小時(shí)，在70℃下繼續(xù)加熱24小時(shí)。補(bǔ)加1-溴-丁-2-炔(7.8μL，0.0894mmol)和二異丙基乙基胺(62μL，0.358mmol)并繼續(xù)加熱2小時(shí)。真空除去溶劑并將形成的殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)得到膠狀標(biāo)題化合物。
MS:455[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.60分鐘。
E 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將[(S)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(12.6，0.028mmol)、TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物通過快速色譜純化(SCX-2，用MeOH洗滌，然后用2M氨的MeOH/MeOH(1:15)溶液洗脫)，除去揮發(fā)物后將殘余物在40℃下真空干燥得到橙色膠狀標(biāo)題化合物。
MS:355[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.50分鐘。
實(shí)施例R2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程18所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例R1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:371[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.28分鐘。
實(shí)施例S1 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程19所述的方法制得。
A 3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸鉀(16.5g，119.6mmol)在DMF(200mL)中的混合物在90℃下加熱50分鐘。冷卻至40℃后在10分鐘內(nèi)滴加乙醇鈉(77.7mL1M的乙醇溶液)。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱25分鐘。加入冰乙酸(6.2mL)并將反應(yīng)混合物冷卻。真空除去DMF并將殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間進(jìn)行分配。分層，將有機(jī)層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮得到深橙色固體。通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液至乙酸乙酯洗脫)。合并含有純產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.30分鐘。
B 1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和異氰酸芐基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下處理30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M鹽酸水溶液(4 x 100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮并將殘余物通過用二乙醚(50mL)研制而純化，過濾，在40℃下真空干燥24小時(shí)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
C 3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 將1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇鈉(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在60℃下處理5分鐘。將形成的固體通過過濾收集，用MeOH(20mL)洗滌并風(fēng)干得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.13分鐘。
D 3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇鈉(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)懸浮液用微波照射(Emrys Optimizer)在140℃下處理20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將得到的固體用水(10mL)研制，過濾，在40℃下真空干燥24小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.36分鐘。
E 3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸鉀(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。形成濃厚的白色沉淀物并將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋。將固體通過過濾收集并用水(10mL)洗滌，然后在40℃下真空干燥72小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:無質(zhì)量離子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.86分鐘。
F 5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入MeOH(15mL)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑真空蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯懸浮液真空濃縮并將殘余物用二乙醚(100mL)研制，過濾并風(fēng)干得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.74分鐘。
G 5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)懸浮在乙酸(8mL)中并升溫至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌18小時(shí)。補(bǔ)加1.5當(dāng)量溴的3mL乙酸溶液并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。補(bǔ)加2當(dāng)量溴的10mL乙酸溶液并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌72小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用飽和硫代亞硫酸鈉水溶液(20mL)和水(10mL)研制。將固體通過過濾收集并在40℃下真空干燥18小時(shí)得到淡黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.07分鐘。
H 4-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(500mg，1.39mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(777mg，4.17mmol)在DMA(10mL)中的混合物在160℃下利用微波照射加熱80分鐘。補(bǔ)加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(518mg，2.78mmol)并將混合物在微波照射下在160℃下繼續(xù)加熱60分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，濃縮并將殘余物用DCM萃取。將萃取液濃縮得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:465[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.49分鐘。
I 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 將4-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.258mmol)、碘甲烷(32.2μL，0.517mmol)和碳酸鉀(107mg，0.775)在DMF(3mL)中的混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。真空除去溶劑并將形成的殘余物用水研制得到淺黃色固體。將該固體用TFA/DCM(1:1，6mL)在室溫下處理1小時(shí)。將混合物通過快速色譜純化(SCX-2柱，用MeOH洗滌并用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:4)混合物洗脫)。將相關(guān)級(jí)分合并并真空濃縮，將殘余物重新通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至4％ MeOH的DCM溶液梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物的游離堿。將該游離堿溶于MeOH(2mL)并用氯化氫(1.25M的MeOH溶液；3當(dāng)量)處理，將溶液真空濃縮并將殘余物在45℃下真空干燥18小時(shí)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:379[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.75分鐘。
實(shí)施例S2 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程19所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例S1所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替碘甲烷制得。
MS:513[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.56分鐘。
實(shí)施例S3 3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程19所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例S1所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替碘甲烷制得。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.61分鐘。
實(shí)施例S4 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程19所述的方法制得。
A 3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸鉀(16.5g，119.6mmol)在DMF(200mL)中的混合物在90℃下加熱50分鐘。冷卻至40℃后在10分鐘內(nèi)滴加乙醇鈉(77.7mL1M的乙醇溶液)。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱25分鐘。加入冰乙酸(6.2mL)并將反應(yīng)混合物冷卻。真空除去DMF，將殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間進(jìn)行分配。分層，將有機(jī)層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮得到深橙色固體。通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液至乙酸乙酯梯度洗脫)。將含有純產(chǎn)物的級(jí)分合并并濃縮得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.30分鐘。
B 1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和異氰酸芐基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下處理30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M鹽酸水溶液(4 x 100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，將殘余物通過用二乙醚(50mL)研制而純化，過濾，在40℃下真空干燥24小時(shí)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
C 3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 將1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇鈉(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射在60℃下處理5分鐘。將形成的固體通過過濾收集，用MeOH(20mL)洗滌并風(fēng)干得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.13分鐘。
D 3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇鈉(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)懸浮液用微波照射在140℃下處理20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將得到的固體用水(10mL)研制，過濾并在40℃下真空干燥24小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.36分鐘。
E 3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸鉀(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。形成濃厚的白色沉淀物并將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋。將固體通過過濾收集并用水(10mL)洗滌，然后在40℃下真空干燥72小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:無質(zhì)量離子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.86分鐘。
F 5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入MeOH(15mL)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑真空蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯懸浮液真空濃縮并將殘余物用二乙醚(100mL)研制，過濾并風(fēng)干得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.74分鐘。
G 5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)懸浮在乙酸(8mL)中并升溫至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成后就加入水(3mL)并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌18小時(shí)。補(bǔ)加1.5當(dāng)量溴的3mL乙酸溶液并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。補(bǔ)加2當(dāng)量溴和乙酸(10mL)并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌72小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用飽和硫代亞硫酸鈉水溶液(20mL)研制，然后用水(10mL)研制。將固體通過過濾收集，在40℃下真空干燥18小時(shí)得到淡黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.07分鐘。
H 4-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(500mg，1.39mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(835mg，4.17mmol)在DMA(10mL)中的混合物在160℃下利用微波照射加熱90分鐘。補(bǔ)加[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(557mg，2.78mmol)并將混合物在微波照射下在160℃下繼續(xù)加熱210分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脫)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，濃縮，將殘余物用二乙醚研制，干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:479[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.53分鐘。
I 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 將4-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.209mmol)、碘甲烷(26.0μL，0.418mmol)和碳酸鉀(86.5mg，0.627)在DMF(3mL)中的混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，將形成的殘余物用水研制得到乳白色固體。將該固體用TFA(3mL)和DCM(3mL)在室溫下處理1小時(shí)。將混合物通過SCX-2柱(10g，用MeOH洗滌，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:4)的混合物洗脫)。將相關(guān)的級(jí)分合并并真空濃縮，將殘余物重新通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至4％ MeOH的DCM溶液梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物的游離堿。將該游離堿溶于MeOH(2mL)并用氯化氫(1.25M的MeOH溶液；3當(dāng)量)處理，將溶液真空濃縮并將殘余物在45℃下真空干燥18小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:393[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.88分鐘。
實(shí)施例S5 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程19所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例S4所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替碘甲烷制得。
MS:527[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.55分鐘。
實(shí)施例S6 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程19所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例S4所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽代替碘甲烷制得。
MS:520[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.65分鐘。
實(shí)施例T1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程20所述的方法制得。
A 3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將2-(芐基氨基-亞甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸鉀(16.5g，119.6mmol)在DMF(200mL)中的混合物在90℃下加熱50分鐘。冷卻至40℃后在10分鐘內(nèi)滴加乙醇鈉(77.7mL1M的乙醇溶液)。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱25分鐘。加入冰乙酸(6.2mL)并將反應(yīng)混合物冷卻。真空除去DMF并將殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間進(jìn)行分配。分層，將有機(jī)層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮得到深橙色固體。通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液至乙酸乙酯梯度洗脫)。將含有純產(chǎn)物的級(jí)分合并并濃縮得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.30分鐘。
B 1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和異氰酸芐基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下處理30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M鹽酸水溶液(4 x 100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮并將殘余物通過用二乙醚(50mL)研制而純化，過濾，在40℃下真空干燥24小時(shí)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
C 3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 將1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇鈉(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射在60℃下處理5分鐘。將形成的固體通過過濾收集，用MeOH(20mL)洗滌并風(fēng)干得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.13分鐘。
D 3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇鈉(0.46g，8.4mmol)在MeOH(30mL)中的懸浮液用微波照射在140℃下處理20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將得到的固體用水(10mL)研制，過濾并在40℃下真空干燥24小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.36分鐘。
E 3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸鉀(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。形成濃厚的白色沉淀物并將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋。將固體通過過濾收集并用水(10mL)洗滌，然后在40℃下真空干燥72小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:無質(zhì)量離子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.86分鐘。
F 5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入MeOH(15mL)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑真空蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯懸浮液真空濃縮并將殘余物用二乙醚(100mL)研制，過濾并風(fēng)干得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.74分鐘。
G 5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)懸浮在乙酸(8mL)中并升溫至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌18小時(shí)。補(bǔ)加1.5當(dāng)量溴的3mL乙酸溶液并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。補(bǔ)加2當(dāng)量溴和乙酸(10mL)并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌72小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用飽和硫代亞硫酸鈉水溶液(20mL)研制，然后用水(10mL)研制。將固體通過過濾收集并在40℃下真空干燥18小時(shí)得到淡黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.07分鐘。
H 4-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(500mg，1.39mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(835mg，4.17mmol)在DMA(10mL)中的混合物在160℃下用微波照射加熱90分鐘。補(bǔ)加[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(557mg，2.78mmol)并將混合物在微波照射下在160℃下繼續(xù)加熱210分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脫)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，濃縮，將殘余物用二乙醚研制，干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:479[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.53分鐘。
I 4-[5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將氫化鈉(74.0mg，1.85mmol 60％的礦物油分散液)在氮?dú)庀略谑覝叵录尤氲?-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(590mg，1.23mmol)的干燥DMA(25mL)溶液中。將混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(327.4μL，1.85mmol)并將形成的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。通過加入水(1mL)終止反應(yīng)并將形成的混合物真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)得到無色粘稠油狀的標(biāo)題化合物。
MS:609[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.78分鐘。
J 4-[7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-[5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.640mmol)、10％鈀碳(390mg)和甲酸銨(403mg，6.40mmol)在DMF(25mL)中的混合物在70℃下加熱1小時(shí)。將混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用DMF洗滌(2 x 30mL))。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮，將殘余物用水研制并干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:519[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.94分鐘。
K 4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-[7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(275mg，0.53mmol)、1-溴-丁-2-炔(186μL，2.12mmol)和二異丙基乙基胺(454μL，2.65mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物。
MS:571[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.61分鐘。
L 4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.231mmol)用TFA(4mL)和DCM(2mL)在室溫下處理2小時(shí)。將混合物真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(SCX-2，用MeOH洗滌，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:15)混合物洗脫)。將相關(guān)的級(jí)分合并并濃縮。將殘余物溶于DCM(2.5mL)并用二異丙基乙基胺(296μL，1.73mmol)和碳酸二叔丁酯在室溫下處理16小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:441[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.30分鐘。
M 4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(37.0mg，0.122mmol)和碳酸鉀(42.2mg，0.306mmol)加入到4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.102mmol)的DMF(1mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物溶于DCM(20mL)，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:582[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.88分鐘。
N 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 將4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.088mmol)用TFA/DCM(1:1，4mL)在室溫下處理2小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(SCX-2，用MeOH洗滌，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:10)洗脫)。將標(biāo)題化合物的游離堿真空干燥，然后通過用過量的氯化氫(1.25M的MeOH溶液)轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。將溶液蒸發(fā)并將殘余物在40℃下真空干燥6小時(shí)。該標(biāo)題化合物以黃色固體的形式分離得到。
MS:482[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.40分鐘。
實(shí)施例T2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程20所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例T1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:482[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.33分鐘。
實(shí)施例T3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽 該化合物按照流程20所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例T1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:489[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.33分鐘。
實(shí)施例U1 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
A 4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，0.898mmol)[來自于實(shí)施例T1]、10％鈀碳(107.5mg)和甲酸銨(566mg，8.98mmol)在DMF(25mL)中的混合物在75℃下加熱1小時(shí)。冷卻后補(bǔ)加甲酸銨(283mg，4.99mmol)并將混合物在75℃下繼續(xù)加熱1小時(shí)。將冷卻的混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用DMF洗滌(2 x 50mL))。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮并將殘余物用水研制，然后干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:389[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.64分鐘。
B 4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，0.433mmol)、1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)和二異丙基乙基胺(297μL，1.732mmol)的混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻并在室溫下攪拌72小時(shí)。將混合物在60℃下繼續(xù)加熱18小時(shí)。補(bǔ)加等量的1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)并將混合物在60℃下加熱24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)和1-溴-3-甲基-丁-2-烯(2當(dāng)量)，將混合物加熱4小時(shí)。繼續(xù)加熱并將混合物真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至30％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)，以棕色固體的形式得到該標(biāo)題化合物。
MS:457[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.60分鐘。
C 4-(7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(31.8mg，0.105mmol)和碳酸鉀(36.3mg，0.263mmol)加入到4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.053mmol)的DMF(1mL)溶液中并將混合物攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.23分鐘。
D 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將4-(7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(20.4mg，0.034mmol)、TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(SCX-2，用MeOH洗滌，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:15)洗脫)，然后進(jìn)一步純化(二氧化硅，用DCM至5％MeOH的DCM溶液梯度洗脫)得到膠狀標(biāo)題化合物。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.70分鐘。
實(shí)施例U2 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:505[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.58分鐘。
實(shí)施例U3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.10分鐘。
實(shí)施例U4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:505[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.87分鐘。
實(shí)施例U5 1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:491[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.64分鐘。
實(shí)施例U6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:513[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.83分鐘。
實(shí)施例U7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:529[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.12分鐘。
實(shí)施例U8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(氰基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用碘乙腈代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:396[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.63分鐘。
實(shí)施例U9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用碘乙烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:385[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.59分鐘。
實(shí)施例U10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴甲基-芐腈代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:472[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.80分鐘。
實(shí)施例U11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(噠嗪-3-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用3-(氯甲基)-噠嗪代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.38分鐘。
實(shí)施例U12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(嘧啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用4-(氯甲基)-嘧啶代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.32分鐘。
實(shí)施例U13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-吡啶甲基氯鹽酸鹽代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:448[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.15分鐘。
實(shí)施例U14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:448[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.34分鐘。
實(shí)施例U15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用1-溴-2-乙氧基-乙烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:428[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.01分鐘。
實(shí)施例U16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-([1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-氯甲基-噁唑并[4，5-b]吡啶代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:489[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.80分鐘。
實(shí)施例U17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用3-氯甲基-5-甲基-異噁唑代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.06分鐘。
實(shí)施例U18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-煙腈代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:473[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.09分鐘。
實(shí)施例U19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-喹喔啉代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:499[M+H]+ TX[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.95分鐘。
實(shí)施例U20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-吡嗪代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.43分鐘。
實(shí)施例U21 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(2-氧化異喹啉-1-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用1-(溴甲基)-異喹啉-2-氧化物代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:514[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.86分鐘。
實(shí)施例U22 4-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用4-(氯甲基)-喹啉-3-甲腈代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:523[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.18分鐘。
實(shí)施例U23 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:513[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.38分鐘。
實(shí)施例U24 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:529[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.12分鐘。
實(shí)施例U25 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:487[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.74分鐘。
實(shí)施例U26 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}煙酸甲酯 該化合物按照流程21所述的方法制得。
A 4-[7-氰基-3-(3-甲氧基羰基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將碳酸鉀(90mg，0.652mmol)和2-(氯甲基)-煙酸甲酯(61mg，0.329mmol)加入到4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯[來自于實(shí)施例U1](150mg，0.329mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌過夜。補(bǔ)加2-(氯甲基)-煙酸甲酯(30.5mg，0.165mmol)并將混合物在60℃下攪拌24小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。然后將有機(jī)層蒸發(fā)并通過快速色譜純化(二氧化硅，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:606[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.23分鐘。
B 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}煙酸甲酯 將4-[7-氰基-3-(3-甲氧基羰基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)處理并將混合物老化1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.68分鐘。
實(shí)施例U27 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-乙基煙酰胺 A 4-[3-(3-羧基-吡啶-2-基甲基)-7-氰基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}煙酸甲酯(105mg，0.173mmol)的二惡烷(5mL)溶液用1M氫氧化鋰水溶液(0.5mL)處理并將混合物在60℃下在攪拌下加熱3小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和1M氯化銨水溶液之間進(jìn)行分配。然后將有機(jī)層用水洗滌并蒸發(fā)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:592[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.74分鐘。
B 4-[7-氰基-3-(3-乙基氨基甲?；?吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-[3-(3-羧基-吡啶-2-基甲基)-7-氰基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.085mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次用二異丙基乙基胺(55mg，0.426mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(39mg，0.102mmol)和2M乙基胺的四氫呋喃溶液(84μL，0.168mmol)處理并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。然后將有機(jī)層蒸發(fā)并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)。將含有主要UV斑點(diǎn)的級(jí)分合并并蒸發(fā)得到膠狀標(biāo)題化合物。
MS:619[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.78分鐘。
C 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-乙基煙酰胺 將4-[7-氰基-3-(3-乙基氨基甲?；?吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.049mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用三氟乙酸(1mL)處理并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)得到黃色樹膠狀標(biāo)題化合物。
MS:519[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.51分鐘。
實(shí)施例U28 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}煙酰胺 該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U27所述的方法利用氯化銨代替乙胺制得。
MS:491[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.16分鐘。
實(shí)施例U29 3-{[7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}異喹啉-4-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例U1所述的方法利用3-溴甲基-異喹啉-4-甲腈代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:523[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:7.30分鐘。
實(shí)施例U30 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
A 4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.287mmol)[來自于實(shí)施例U1]、1-溴-丁-2-炔(233μL，2.57mmol)和二異丙基乙基胺(0.741mL，5.14mmol)的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將混合物真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用5％ MeOH/DCM梯度洗脫)，該標(biāo)題化合物以棕色泡沫的形式分離得到。
MS:441[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.26分鐘。
B 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈 該標(biāo)題化合物從4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯按照實(shí)施例U1所述的方法利用4-(氯甲基)-喹啉-3-甲腈代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.53分鐘。
實(shí)施例U31 3-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}異喹啉-4-甲腈 該化合物按照流程21所述的方法制得。
該標(biāo)題化合物從4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯[來自于實(shí)施例U30]類似地按照實(shí)施例U1所述的方法利用3-溴甲基-異喹啉-4-甲腈代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.62分鐘。
實(shí)施例V1 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程22的方法制得。
A 1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將3-氨基-1-芐基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)[來自于實(shí)施例S1]和異氰酸芐基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射在120℃下處理30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M鹽酸水溶液(4 x 100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮并將殘余物通過用二乙醚(50mL)研制而純化，過濾并在40℃下真空干燥以得到米白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.45分鐘。
B 3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 將1-芐基-3-(3-芐基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇鈉(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在60℃下處理5分鐘。將形成的固體通過過濾收集，用MeOH(20mL)洗滌并風(fēng)干得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.13分鐘。
C 3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，6-二芐基-4-亞氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇鈉(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)懸浮液用微波照射(Emrys Optimizer)在140℃下處理20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的固體用水(10mL)研制，過濾并在40℃下真空干燥24小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.36分鐘。
D 3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸鉀(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。形成濃厚的白色沉淀物并將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋。將固體通過過濾收集，用水(10mL)洗滌并在40℃下真空干燥72小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:無質(zhì)量離子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.86分鐘。
E 5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將3，5-二芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入MeOH(15mL)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑真空蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯懸浮液真空濃縮并將殘余物用二乙醚(100mL)研制，過濾并風(fēng)干得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.74分鐘。
F 5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 將5-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)懸浮在乙酸(8mL)中并升溫至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌18小時(shí)。補(bǔ)加1.5當(dāng)量溴的3mL乙酸溶液并將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。補(bǔ)加2當(dāng)量溴和10mL乙酸并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌72小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用飽和硫代亞硫酸鈉水溶液(20mL)和水(10mL)研制。將固體通過過濾收集并在40℃下真空干燥18小時(shí)以得到淡黃褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.07分鐘。
G 4-(5-芐基-7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將5-芐基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.5g，4.18mmol)的DMF(20mL)溶液用碳酸鉀(1.73g，12.53mmol)和1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(1.265g，4.18mmol)處理并在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用水研制得到固體。將該固體用[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(4.19g，41.8mmol)的DMA(15mL)溶液處理并將混合物通過微波照射在160℃下加熱15分鐘。真空除去溶劑并將殘余物研制以得到米色固體。將該固體溶于1，4-二惡烷(10mL)和二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)，然后加入1M氫氧化鈉水溶液(10mL)并將懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)。加入水(50mL)和DCM(50mL)并將混合物分離。將水層用DCM萃取(2 x 50mL)，將有機(jī)相合并，用鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:620[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.02分鐘。
H 4-(5-芐基-7-氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將碳酸鉀(22.3mg，0.161mmol)和過氧化氫(80.5μL 35％的水溶液)加入到攪拌著的4-(5-芐基-7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯的DMSO(1.2mL)和水(0.12mL)的混合物的溶液中。將形成的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。補(bǔ)加等量的過氧化氫(80.5μL 35％的水溶液)并將混合物攪拌100小時(shí)。加入水(20mL)，將溶液過濾得到白色固體。通過快速色譜純化(二氧化硅，用乙酸乙酯作為洗脫劑)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:638[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.15分鐘。
I 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 將4-(5-芐基-7-氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.0784mmol)用TFA(2mL)的DCM(2mL)溶液在室溫下處理30分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化[(SCX-2，用MeOH洗滌，然后用2M氨的甲醇溶液/MeOH的混合物(1:10)洗脫)，然后是(二氧化硅，用DCM至20％ MeOH的DCM溶液梯度洗脫)]。分離得到該標(biāo)題化合物的游離堿，將其通過用氯化氫(1.25M的MeOH溶液)轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。分離得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
MS:538[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.52分鐘。
實(shí)施例V2 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程22的方法制得。
A 4-(5-芐基-7-氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將氫化鈉(10.8mg，60％的礦物油分散液，0.27mmol)加入到4-(5-芐基-7-氨基甲酰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.0674mmol)[來自于實(shí)施例V1]的DMF(1mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入碘甲烷(16.8μL，0.27mmol)并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(Si，乙酸乙酯作為洗脫劑)得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:666[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.33分鐘。
B 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 將4-(5-芐基-7-氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(4mg，0.0676mmol)用TFA(2mL)的DCM(2mL)溶液在室溫下處理30分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化[(SCX-2，用MeOH洗滌，然后用2M氨的甲醇溶液/MeOH的混合物(1:10)洗脫)，然后是(二氧化硅，用DCM至20％ MeOH的DCM溶液梯度洗脫)]。將得到的產(chǎn)物進(jìn)一步通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至20％ MeOH的DCM溶液梯度洗脫)，將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并并濃縮得到無色玻璃狀的標(biāo)題化合物的游離堿。將該游離堿用氯化氫處理(1.25M的MeOH溶液)。蒸發(fā)揮發(fā)物并在40℃下真空干燥72小時(shí)后得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:566[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.77分鐘。
實(shí)施例V3 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 該化合物按照流程22的方法制得。
A 4-[5-芐基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將氫化鈉(9.4mg，0.235mmol 60％的礦物油分散液)加入到4-(5-芐基-7-氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.0784mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中并將混合物攪拌10分鐘。然后加入2，2-二氯二乙醚(11.2mg，0.0784mmol)并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在50℃下攪拌22小時(shí)。補(bǔ)加氫化鈉(28.2mg，0.705mmol 60％的礦物油分散液)和2，2-二氯二乙醚(11.2mg，0.0784mmol)并繼續(xù)加熱21小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物用水研制得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:708[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.38分鐘。
B 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 將4-[5-芐基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(40.4mg，0.0571mmol)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物并反應(yīng)30分鐘。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化[(SCX-2柱，用甲醇洗滌，然后用2M氨的甲醇溶液/MeOH的混合物(1:10)洗脫)，然后是(二氧化硅，用二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫)]得到膠狀標(biāo)題化合物。
MS:608[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.90分鐘。
實(shí)施例V4 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程22的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例V1所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得。
MS:411[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:3.85分鐘。
實(shí)施例V5 5-芐基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺鹽酸鹽 該化合物按照流程22的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例V2所述的方法從4-(5-芐基-7-氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(類似地按照實(shí)施例V1所述的方法并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽制得)制得。
MS:439[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.17分鐘。
實(shí)施例W1 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 該化合物按照流程23的方法制得。
A 4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，0.433mmol)、1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)和二異丙基乙基胺(297μL，1.732mmol)的混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻并在室溫下攪拌72小時(shí)。將混合物在60℃下繼續(xù)加熱18小時(shí)。補(bǔ)加等量的1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)并將混合物在60℃下加熱24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入二異丙基乙基胺(4當(dāng)量)和1-溴-3-甲基-丁-2-烯(2當(dāng)量)，將混合物加熱4小時(shí)。繼續(xù)加熱并將混合物真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至30％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)，以棕色固體的形式分離得到標(biāo)題化合物。
MS:457[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.60分鐘。
B 4-(7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將1-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(31.8mg，0.105mmol)和碳酸鉀(36.3mg，0.263mmol)加入到4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.053mmol)的DMF(1mL)溶液中并將混合物攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脫)得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.23分鐘。
C 4-[7-氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將碳酸鉀(273mg，1.98mmol)和過氧化氫(0.56mL27.5wt.％的水溶液)加入到4-(7-氰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(590mg，0.988mmol)在二甲基亞砜(15mL)和水(0.75mL)的混合物中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入水(20mL)，收集沉淀物并在70℃下高真空干燥2小時(shí)得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:616[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.22分鐘。
D 4-[7-二甲基氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將4-[7-氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.407mmol)的二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液用氫化鈉(65mg，1.63mmol 60％的礦物油分散液)處理并在室溫下攪拌20分鐘。加入碘甲烷(101μL，1.63mmol)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用水(25mL)研制，將沉淀物通過真空過濾收集。將墊子用水(20mL)洗滌，將固體在70℃下真空干燥2小時(shí)得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:644[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.37分鐘。
E 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 將前面的4-[7-二甲基氨基甲?；?3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷(18mL)溶液用三氟乙酸(2mL)滴加處理并在室溫下攪拌30分鐘。在快速攪拌下將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉(水溶液)滴加處理，直至停止放出二氧化碳。收集有機(jī)相并將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相依次用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用5％甲醇在含0.1％三乙基胺的二氯甲烷中的溶液洗脫)得到乳白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物。
MS:544[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.75分鐘。
實(shí)施例W2 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 該化合物按照流程23的方法制得。
將4-[7-氨基甲酰基-3-異喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.0813mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液用三氟乙酸(1mL)滴加處理并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在快速攪拌下將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉(水溶液)滴加處理直至停止二氧化碳溢出。收集有機(jī)相并將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相依次用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜半純化(二氧化硅，用含有0.1％三乙胺的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)。最后通過反相HPLC純化(10％至30％的乙腈/水(含0.1％甲酸)梯度洗脫)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，用固體碳酸鉀堿化至pH12。將混合物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物溶于甲醇并通過SCX-2短柱(2g)，用2M氨的甲醇溶液洗脫得到乳白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。
MS:516[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.54分鐘。
實(shí)施例W3 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 該化合物按照流程23的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例W1的描述利用1-氯-2-(2-氯乙氧基)-乙烷代替碘甲烷制得。
MS:586[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.98分鐘。
實(shí)施例W4 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 該化合物按照流程23的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例W1的描述利用1，5-二溴戊烷代替碘甲烷制得。
MS:584[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.37分鐘。
實(shí)施例W5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 該化合物按照流程23的方法制得。
該標(biāo)題化合物類似地按照實(shí)施例W1的描述利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯制得。
MS:528[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:5.13分鐘。
實(shí)施例X1 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 該標(biāo)題化合物按照流程24的方法制得。
A 6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將四丁基氟化銨(210mL 1M的四氫呋喃溶液)加入到6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯[實(shí)施例G1](9.8g，20.0mmol)的懸浮液中并將混合物在60℃下加熱2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用水研制。將固體收集，用水充分洗滌并干燥得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:358[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.30分鐘。
B 6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2.61g，7.29mmol)、2-(溴甲基)-異喹啉氫溴酸鹽(2.21，7.29mmol)和碳酸鉀(2.02g，14.62mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物溶于二氯甲烷。將二氯甲烷溶液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干得到膠狀標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。
MS:499/501[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.10分鐘。
C 6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將以上步驟B的產(chǎn)物溶于二氯甲烷(100mL)并加入三氟乙酸(50mL)，然后將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用2％甲醇的二氯甲烷溶液至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫)得到褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:368/370[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.51分鐘。
D 6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將二異丙基乙基胺(0.52mL，2.98mmol)和4-溴-2-甲基-2-丁烯(0.18mL1.56mmol)滴加到6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.55g，1.49mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。除去揮發(fā)物并將殘余物用水研制。收集固體并干燥得到褐色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:437[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.33分鐘。
E 6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 將6-氯-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.51g，1.17mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.2mL，6.09mmol)在二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物用微波在160℃下照射4小時(shí)。補(bǔ)加[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.5mL，2.54mmol)并將混合物在120℃加熱65小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物溶于二氯甲烷。將二氯甲烷溶液用乙酸水溶液(20％v/v)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫)得到棕色凝膠狀標(biāo)題化合物。
MS:601[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.64分鐘。
F 4-[3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯和6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸的混合物 將氫氧化鋰水溶液(10mL 0.5M的溶液)加入到6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.55g，0.916mmol)的二惡烷溶液中并將混合物在60℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至少量體積，用氯化銨中和并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干得到以下兩種化合物的2:1的混合物: 4-[3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 MS:543[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.61分鐘。
和6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 MS:587[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.78分鐘。
G 6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-(異喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 將三氟乙酸(0.5mL)加入到4-[3-異喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(23mg，0.042mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物上樣到離子交換樹脂柱上進(jìn)行純化(SCX-2，用二氯甲烷、然后是甲醇進(jìn)行洗滌，并用2M氨的甲醇溶液進(jìn)行洗脫)。最后利用反相HPLC進(jìn)行純化(10-80％甲醇/水(含0.1％ TFA))得到油狀標(biāo)題化合物。
MS:443[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.39分鐘。
實(shí)施例Y1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 該標(biāo)題化合物按照流程25所述的方法制得。
A 4-(5-芐基-7-氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將碳酸鉀(392mg，2.83mmol)和過氧化氫(1.4mL 27.5wt％)加入到4-(5-芐基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯[實(shí)施例S4](541mg，1.10mmol)在二甲基亞砜(10mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌120小時(shí)。補(bǔ)加二甲基亞砜(10mL)、碳酸鉀(392mg，2.83mmol)和過氧化氫(1.4mL 27.5wt％)并將混合物攪拌18小時(shí)。加入水(50mL)并將混合物用氯仿萃取(2 x 50mL)。將合并的萃取液用水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物用水研制得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:511[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.14分鐘。
B 4-(5-芐基-7-二甲基氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將氫化鈉(116mg，2.9mmol 60％的油懸浮液)加入到4-(5-芐基-7-氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(370mg，0.725mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中并將攪拌著的混合物老化30分鐘。然后加入碘甲烷(181μL，2.9mmol)并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入水(2mL)并真空除去溶劑。將殘余物用水研制并用二氯甲烷萃取(2 x 50mL)。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到膠狀物。將該膠狀物通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液至乙酸乙酯梯度洗脫)得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:539[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.39分鐘。
C 4-(7-二甲基氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將10％鈀碳(133mg)在氮?dú)夥障录尤氲?-(5-芐基-7-二甲基氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.483mmol)的溶液中。一次性加入甲酸銨(457mg，7.25mmol)并將混合物在75℃下攪拌19小時(shí)。冷卻至室溫后補(bǔ)加甲酸銨(457mg，7.25mmol)并將混合物在75℃下加熱2小時(shí)。補(bǔ)加甲酸銨(914mg，14.5mmol)并將混合物在75℃下加熱18小時(shí)。冷卻后將混合物通過硅藻土墊過濾并將濾餅用二甲基甲酰胺洗滌(2 x 50mL)。將濾液真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用二氯甲烷至5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.52分鐘。
D 4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 將氫化鈉(12mg，0.299mmol 60％的油懸浮液)加入到4-(7-二甲基氨基甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.149mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中并將混合物在室溫下老化30分鐘。加入1-溴-2-丁炔(26.2μL，0.299mmol)并將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫)，然后通過反相HPLC純化(含0.1％甲酸的5％～95％乙腈的水溶液)得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS:501[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.14分鐘。
E 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 將4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(12.3mg，0.0245mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸9/1的混合物(3mL)中的的溶液在室溫下老化30分鐘。將該混合物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中并用二氯甲烷(20mL)萃取。將萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用乙酸乙酯和10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)得到膠狀標(biāo)題化合物。
MS:401[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:4.47分鐘。
實(shí)施例Z1 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-芐基-1，3-二甲基-7-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 該標(biāo)題化合物按照流程26所述的方法制得。
A [(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將[(S)-1-(5-芐基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[實(shí)施例R1](2.85g，5.79mmol)的濃硫酸(20mL)懸浮液在100℃下加熱30分鐘。將混合物倒在碎冰(250g)上，在冰浴冷卻下將混合物用20M氫氧化鉀水溶液小心地調(diào)節(jié)至pH12。然后將混合物用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH7-8。收集固體，將過濾墊用水和甲醇洗滌。將洗滌液濃縮以除去大部分甲醇，將殘余的水相用氯仿和2-丙醇的3:1混合物萃取(3 x 300mL)。將萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物(1.21g)溶于1M氫氧化鈉水溶液和二惡烷的1:1混合物(20mL)并用二碳酸二叔丁酯(1.43g，6.54mmol)的二惡烷溶液處理。在室溫下攪拌2小時(shí)，將混合物用水(50mL)稀釋，收集固體，用水(50mL)以及水和二惡烷的1:1混合物(50mL)洗滌。將殘余物在60℃下真空干燥20小時(shí)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:378[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:2.85分鐘。
B [(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-氰硫基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將[(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.19g，3.16mmol)的熱(60℃)的二甲基甲酰胺(85mL)懸浮液用硫氰酸銨(720mg，9.46mmol)和碘(802mg，3.16mmol)的甲醇(10mL)溶液處理并將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物在二氯甲烷(2 x 50mL)和水(50mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)萃取液用15wt％硫代硫酸鈉水溶液和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到米色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:435[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.17分鐘。
C [(S)-1-(1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將攪拌著的[(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-氰硫基-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.23g，2.83mmol)的甲醇(100mL)溶液用硼氫化鈉(322mg，8.49mmol)處理，然后加入碘甲烷(1.76mL，2.83mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然后加入丙酮(10mL)。繼續(xù)攪拌10分鐘后將反應(yīng)液真空濃縮并將殘余物在二氯甲烷(2 x 50mL)和水(50mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到米色固體狀粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(二氧化硅，最初用二氯甲烷洗脫，然后用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
MS:424[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:3.35分鐘。
D [(S)-1-(5-芐基-1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將[(S)-1-(1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.472mmol)和二異丙基乙基胺(0.21mL，1.18mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物用芐基溴(67μL，0.567mmol)處理并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將溶液在60℃下加熱30分鐘。補(bǔ)加芐基溴(56μL)和二異丙基乙基胺(85μL)并在60℃下繼續(xù)加熱18小時(shí)。補(bǔ)加3當(dāng)量的芐基溴(168μL)和二異丙基乙基胺(255μL)并在60℃下繼續(xù)加熱18小時(shí)。將反應(yīng)液真空濃縮并將殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的汽油溶液洗脫)得到乳白色泡沫狀所需產(chǎn)物。
MS:514[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫5分鐘，流速2.0ml/min]:4.24分鐘。
E 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-芐基-1，3-二甲基-7-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 將[(S)-1-(5-芐基-1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.049mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(1mL)處理并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮并加入甲苯以除去最后痕量的三氟乙酸。將粗產(chǎn)物通過離子交換色譜純化(SCX-2短柱，用2M氨的甲醇溶液洗脫)得到澄清油狀標(biāo)題化合物。
MS:414[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脫20分鐘，流速2.0ml/min]:6.59分鐘。
實(shí)施例AA:活性試驗(yàn) 將實(shí)施例A1、A2、B1和B2的化合物進(jìn)行試驗(yàn)以確定它們對(duì)人的DPP-IV的抑制活性。
材料 將由氨基酸39至766和C-末端Streptavidin-標(biāo)記構(gòu)成的人DPP-IV用桿狀病毒體系進(jìn)行表達(dá)并純化至>80％的純度。將該酶于-80℃下儲(chǔ)存在含300mM NaCl的25mM Tris緩沖液，pH9.0中。
產(chǎn)熒光底物H-Gly-Pro-AMC購(gòu)買自Bachem AG(Bubendorf，Switzerland)。將該底物在-20℃下以5mM儲(chǔ)備溶液的形式保存在DMSO中。所有的其它化學(xué)品購(gòu)買自Sigma(Buchs，瑞士)。
用于DPP-IV反應(yīng)的試驗(yàn)緩沖液是含140mM NaCl、10mM KCl和0.05％(w/v)CHAPS的25mM Tris/HCl，pH7.5。
化合物和液體處理 將待測(cè)化合物溶于90％ DMSO/10％ H2O(v/v)。在96孔聚丙烯板中將化合物在90％ DMSO/10％ H2O(v/v)中進(jìn)行從3mM至0.03μM的系列稀釋，然后在分析緩沖液中進(jìn)行1:33.3稀釋，稀釋采用CyBio Dilus 8-通道移液器(CyBio AG，Jena，德國(guó))進(jìn)行，在每次移液步驟后更換槍頭。將化合物溶液以及底物和酶溶液用CyBi-Well 96-通道移液器(CyBio AG，Jena，德國(guó))轉(zhuǎn)移到試驗(yàn)板(384-孔黑色Cliniplate；目錄號(hào)95040020 LabsystemsOy，芬蘭)中。
動(dòng)力學(xué)測(cè)定 酶的動(dòng)力學(xué)通過將10μl在試驗(yàn)緩沖液中的3-倍濃度的底物溶液(最終的底物濃度為10μM)和10μl相應(yīng)的化合物溶液相混合來測(cè)定。通過加入10μl在試驗(yàn)緩沖液中的3-倍濃度的酶溶液來引發(fā)反應(yīng)。對(duì)于DPP-IV，在試驗(yàn)中最終的酶(活性位點(diǎn))濃度為10pM。在室溫下，在TECAN Ultra熒光讀數(shù)器(TECAN，Maennedorf，瑞士)中以35秒的間隔監(jiān)測(cè)熒光產(chǎn)物(AMC)的形成1小時(shí)，測(cè)定在500nm下的熒光發(fā)射，采用350nm的激發(fā)光波長(zhǎng)。通過每次測(cè)定閃光一次來激發(fā)各孔的熒光。用Origin軟件包(Origin 7.5 Mircocal，Northampton，MA，USA)生成所有的圖以進(jìn)行IC50計(jì)算。
結(jié)果 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物對(duì)人DPP-IV的抑制活性(IC50值)低于50μm，并且在許多情況下低于0.1μm。一些具體的化合物的IC50值為50nm或更低，例如10nm或更低。
權(quán)利要求
1、式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥:
其中
X是-CH＝且Y是＝N-；或X是-C(O)-且Y是-N(R3)-；
R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、-W-烴基或-W-雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)尤其是在烴基或雜環(huán)基部分任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；
其中的各W獨(dú)立地是鍵或具有1至8個(gè)鏈中原子并且選自下列的連接基:例如-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)m-、-NRa-、亞環(huán)丙基；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；及其化學(xué)上適當(dāng)?shù)慕M合；并且其中的各Ra獨(dú)立地是氫、羥基或任選地被-O-或-NH-連接基中斷的烴基；
R4是氫或拉電子基團(tuán)，例如-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-S(O)mR8或-CH2OR10；
R5是式(i)的基團(tuán):
其中
Q是鍵或包含1、2或3個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的鏈中碳原子的亞烷基；并且
Rw、Rx、Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基；
或Rw、Rx、Ry和Rz中的兩個(gè)一起形成包含1、2、3、4、5或6個(gè)鏈中碳原子的亞烷基橋，所述的橋任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代；并且另外兩個(gè)各自是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基；
R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基；或R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜環(huán)基；
R10是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自R11和R12的取代基所取代；
R11是芳基或雜芳基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；
各R12彼此獨(dú)立地選自:
(i)選自羥基、鹵素、氨基和-CN的官能團(tuán)；
(ii)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代的烷基；
(iii)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被所述官能團(tuán)(i)中的一個(gè)或兩個(gè)所取代的烷基；
(iv)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代的烷氧基；和
(v)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被所述官能團(tuán)(i)中的一個(gè)或兩個(gè)所取代的烷氧基；
或者連接到相同碳原子上的兩個(gè)R12形成氧代；并且
m是0、1或2。
2、按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是鍵，即，R5是式(ii)的基團(tuán):
3、按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是任選地被1或2個(gè)R12取代的亞甲基；或任選地被1、2、3或4個(gè)R12取代的亞乙基。
4、前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中:Rw和Rx形成-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；并且Ry和Rz均是氫；Rx和Rz形成-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；并且Rw和Rz均是氫；或Ry和Rz形成-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；并且Rx和Rw均是氫。
5、按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是選自下列的基團(tuán):
其中符號(hào)＊表示(S)-或(R)-構(gòu)型的手性中心。
6、按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是式(IV)或式(V)化合物或其可藥用鹽或前藥:
7、按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是式(VI)或式(VII)化合物或其可藥用鹽或前藥:
其中＊表示(S)-或(R)-構(gòu)型的手性中心。
8、按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的高哌嗪基。
9、按照權(quán)利要求8所述的化合物，該化合物是式(VII)或(IX)化合物或其可藥用鹽或前藥:
10、前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代。
11、按照權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1選自C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；C2、C3、C4、C5或C6鏈烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)；和C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)；它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。
12、按照權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1是甲基、丁基、2-甲氧基乙基、3-甲基-丁烯-2-基或丁-2-炔基。
13、按照權(quán)利要求1至9中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-R6，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R6是碳環(huán)基(例如環(huán)烷基或芳基)或雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且其中的各R12選自例如氰基、三氟甲基、羥基；鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
14、按照權(quán)利要求13所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的芳基。
15、按照權(quán)利要求14所述的化合物，其中R6是任選地被1、2或3個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
16、按照權(quán)利要求15所述的化合物，其中R1是2-氟芐基或未取代的芐基。
17、按照權(quán)利要求13所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的環(huán)烷基。
18、按照權(quán)利要求17所述的化合物，其中R6是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2或3個(gè)選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
19、按照權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基、2-甲基環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基或環(huán)丁基甲基。
20、按照權(quán)利要求13所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜環(huán)烷基。
21、按照權(quán)利要求20所述的化合物，其中R6是四氫呋喃基；并且n是0、1或2。
22、按照權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1是四氫呋喃基甲基，例如四氫呋喃-2-基甲基。
23、按照權(quán)利要求13所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜芳基。
24、按照權(quán)利要求23所述的化合物，其中R6是噻唑基、呋喃基或噁唑基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2或3個(gè)選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
25、按照權(quán)利要求24所述的化合物，其中R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
26、前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是-(CH2)n-R7、-(CH2)n-OR7、-(CH2)n-C(O)R7或-(CH2)n-S(O)mR7，其中n是0、1、2、3、4、5或6；并且R7是芳基或雜芳基；它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；其中的各R12選自例如氰基、三氟甲基、羥基；鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或被1或多個(gè)鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2或3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
27、按照權(quán)利要求26所述的化合物，其中n是1或2，并且R7是苯基、萘基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2或3個(gè)選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基。
28、按照權(quán)利要求25所述的化合物，其中R2是2-氧代-2-苯基-乙基、2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基或R2是異喹啉-1-基甲基。
29、前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫或C1-6烷基(例如甲基)。
30、前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR8R9。
31、按照權(quán)利要求30所述的化合物，其中R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。
32、按照權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中:
R1是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或-(CH2)n-R6，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代；
R2是-(CH2)n-R7、-(CH2)n-OR7、-(CH2)n-C(O)R7或-(CH2)n-S(O)mR7，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；
R3是氫或C1-6烷基；
R4是氫、-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-S(O)mR8或-CH2OR10；
R5是式(iii)或式(iv)的基團(tuán):
其中＊表示(S)-或(R)-構(gòu)型的手性中心，并且k是0、1或2；
R6和R7彼此獨(dú)立地是碳環(huán)基(例如環(huán)烷基或芳基)或雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；
R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的C1-6烷基；或R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜環(huán)基；
R10是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自R11和R12的取代基所取代；
R11是芳基或雜芳基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)
R12所取代；
各個(gè)R12彼此獨(dú)立地選自:
(i)選自羥基、鹵素、氨基和-CN的官能團(tuán)；
(ii)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代的烷基；
(iii)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被所述官能團(tuán)(i)中的一個(gè)或兩個(gè)所取代的烷基；
(iv)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代的烷氧基；和
(v)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子并任選地被所述官能團(tuán)(i)中的一個(gè)或兩個(gè)所取代的烷氧基；并且
m是0、1或2；并且
各n是0、1、2、3、4、5或6。
33、按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是式(VIII)或式(IX)化合物或其可藥用鹽或前藥:
其中
＊表示(S)-或(R)-構(gòu)型的手性中心，尤其是(R)-構(gòu)型；
R1如權(quán)利要求1所定義；
R13是芳基或雜芳基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)
R12所取代；并且
j是0或1。
34、前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代。
35、按照權(quán)利要求34所述的化合物，其中R1選自C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；C2、C3、C4、C5或C6鏈烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)；和C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)；它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羥基或鹵素(例如氯或氟)。
36、按照權(quán)利要求34所述的化合物，其中R1是甲基、丁基、2-甲氧基乙基、3-甲基-丁烯-2-基或丁-2-炔基。
37、按照權(quán)利要求33所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-R6，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R6是碳環(huán)基(例如環(huán)烷基或芳基)或雜環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜芳基)，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且其中的各R12選自例如氰基、三氟甲基、羥基；鹵素(例如氯或氟)；任選地被1、2或3個(gè)羥基或被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任選地被1、2、3或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
38、按照權(quán)利要求37所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的芳基。
39、按照權(quán)利要求38所述的化合物，其中R6是任選地被1、2或3個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
40、按照權(quán)利要求38所述的化合物，其中R1是2-氟芐基或未取代的芐基。
41、按照權(quán)利要求37所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的環(huán)烷基。
42、按照權(quán)利要求41所述的化合物，其中R6是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2或3個(gè)選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
43、按照權(quán)利要求41所述的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基、2-甲基環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基或環(huán)丁基甲基。
44、按照權(quán)利要求37所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜環(huán)烷基。
45、按照權(quán)利要求44所述的化合物，其中R6是四氫呋喃基；并且n是0、1或2。
46、按照權(quán)利要求45所述的化合物，其中R1是四氫呋喃基甲基，例如四氫呋喃-2-基甲基。
47、按照權(quán)利要求36所述的化合物，其中R6是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代的雜芳基。
48、按照權(quán)利要求47所述的化合物，其中R6是噻唑基、呋喃基或噁唑基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2或3個(gè)選自下列的取代基所取代:鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
49、按照權(quán)利要求48所述的化合物，其中R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
50、按照權(quán)利要求33至49中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R13是芳基，尤其苯基，其任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代，其中的各R12例如獨(dú)立地選自鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
51、按照權(quán)利要求33至49中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R13是雜芳基、尤其是喹啉基，例如喹啉-4-基，其任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12取代，其中的各R12例如獨(dú)立地選自鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
52、按照權(quán)利要求33至51中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中j是0。
53、按照權(quán)利要求33至51中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中j是1。
54、按照權(quán)利要求1至7或10至53中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R5不是任選地被1、2、3、4或5個(gè)R取代的高哌嗪基，并且其中適用下列條件中的至少兩個(gè)條件:
(i)R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基所取代:R12、碳環(huán)基和雜環(huán)基；或R1是碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；
(ii)R2是-W-烴基或-W-雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中W是連接基；和
(iii)R4是氰基。
55、前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中適用下列條件中的至少兩個(gè)條件:
(i)R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基所取代:R12、碳環(huán)基和雜環(huán)基；或R1是碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；
(ii)R2是-W-烴基或-W-雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代，其中W是連接基；和
(iii)R4是氰基。
56、按照權(quán)利要求54或權(quán)利要求55所述的化合物，其中適用條件(i)和(ii)。
57、按照權(quán)利要求54或權(quán)利要求55所述的化合物，其中適用條件(i)和(iii)。
58、按照權(quán)利要求54或權(quán)利要求55所述的化合物，其中適用條件(ii)和(iii)。
59、按照權(quán)利要求54或權(quán)利要求55所述的化合物，其中適用條件(i)、(ii)和(iii)。
60、按照權(quán)利要求54至57或權(quán)利要求58中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基團(tuán):
其中Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12，或與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。
61、按照權(quán)利要求60所述的化合物，其中Ru和Rv彼此獨(dú)立地是氫、氟、氯或甲基。
62、權(quán)利要求54至56、權(quán)利要求58或權(quán)利要求59中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是式(ix)的基團(tuán):
其中
R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)
R12所取代；并且
j是0或1。
63、按照權(quán)利要求54、權(quán)利要求55或權(quán)利要求59所述的化合物，其中R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基團(tuán):
其中Ru和Rv彼此獨(dú)立地選自氫和R12；并且
R2是式(ix)的基團(tuán):
其中
R13是烴基或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)均任選地被1、2、3、4或5個(gè)R12所取代；并且
j是0或1。
64、按照權(quán)利要求54至63中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是式(iii)或式(iv)的基團(tuán):
65、按照權(quán)利要求55至63中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是式(v)的基團(tuán):
66、按照權(quán)利要求54至65中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-CH＝且Y是＝N-。
67、按照權(quán)利要求54至65中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-C(O)-且Y是-N(R3)-。
68、按照權(quán)利要求67所述的化合物，其中R3是氫或甲基。
69、按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自:
或其在每種情況下的可藥用鹽或前藥。
70、按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自:

或在每種情況的其可藥用鹽或前藥。
71、用于治療的前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物。
72、包含權(quán)利要求1至70中的任何一項(xiàng)所述的化合物的藥物制劑。
73、按照權(quán)利要求72所述的制劑，其還包含可藥用賦形劑或載體。
74、按照權(quán)利要求72或權(quán)利要求73所述的制劑，其還包含選自下列的治療劑:抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖或食欲調(diào)節(jié)劑、抗高血壓劑、增加HDL的活性劑、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、Apo-A1類似物和模擬物、凝血酶抑制劑、醛甾酮抑制劑、血小板凝集抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑、化療劑和5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑；或其可藥用鹽或前藥。
75、按照權(quán)利要求74所述的制劑，其中該活性劑是替加色羅、依馬替尼、維格列汀、二甲雙胍、噻唑酮衍生物、磺?；迨荏w配體、阿利吉侖、纈沙坦、奧利司他或他汀類，或其可藥用鹽或前藥。
76、包含權(quán)利要求1至70中的任何一項(xiàng)所述的化合物和權(quán)利要求56所定義的活性劑的產(chǎn)品；其為同時(shí)、單獨(dú)或依次用于治療的組合制劑。
77、按照權(quán)利要求76所述的產(chǎn)品，其中的活性劑如權(quán)利要求75所定義。
78、權(quán)利要求1至70中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用:非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植、降鈣素-骨質(zhì)疏松、心臟衰竭、葡萄糖代謝受損或糖耐量受損、神經(jīng)變性疾病、心血管或腎的疾病和神經(jīng)變性或認(rèn)知障礙、高血糖、胰島素抵抗、脂質(zhì)異常、血脂障礙、高血脂、高甘油三酯血癥、血膽固醇過多、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、炎性腸疾病、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合征)、II型糖尿病、生長(zhǎng)激素不足、中性白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)元病癥、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齦炎、高血壓和骨質(zhì)疏松。
79、按照權(quán)利要求78所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或病癥是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎。
80、按照權(quán)利要求78所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管的肥大型中層增厚、腸系膜血管肥厚或腎小球膜肥厚。
81、權(quán)利要求1至70中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱外科手術(shù)后的分解代謝變化或?qū)?yīng)激的激素響應(yīng)、降低心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高血脂或相關(guān)病癥或降低VLDL、LDL或Lp(a)水平的藥物中的應(yīng)用。
82、在患者中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1至70中的任何一項(xiàng)所述的化合物。
83、權(quán)利要求82所述的方法，其中的疾病或病癥如權(quán)利要求78至81中的任何一項(xiàng)所定義。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的新的脫氮黃嘌呤和脫氮次黃嘌呤化合物，其中X是-CH＝并且Y是＝N-；或者X是-C(O)-并且Y是-N(R3)-。該化合物可用于治療其中涉及二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的疾病和病癥。
文檔編號(hào)C07D487/04GK101384594SQ200680053287
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者D·K·貝施林, D·E·克拉克, S·J·登斯頓, G·芬頓, A·費(fèi)爾莫, N·V·哈里斯, C·希格斯, C·A·赫爾利, S·L·克林特爾, R·E·麥肯基, N·奧斯特曼, F·斯羅金, J·M·薩頓 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司