一種質(zhì)子泵抑制劑腸溶片的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種質(zhì)子泵抑制劑腸溶片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類化合物，用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素 瘤綜合癥和幽門螺桿菌的治療。迄今為止，國外已上市的質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑 (Omeprazole)、埃索美拉挫（Esomeprazole)、泮托拉挫（Pantoprazole)、左旋泮托拉挫 (S-pantoprazole)、雷貝拉挫（Rabeprazole)、右旋雷貝拉挫（Dexrabeprazole)、蘭索拉挫 (Lansoprazole)、右旋蘭索拉挫（Dexlansoprazole)、艾普拉挫（Ilaprazole)等，國內(nèi)上市 的質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等，正在申報注冊 的有右旋雷貝拉唑、右旋蘭索拉唑等。奧美拉唑于1988年在美國上市，是上市最早的苯并 咪唑類質(zhì)子泵抑制劑。
[0003] CN201310319782. 0的發(fā)明專利公開了一種質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸，包括空白丸 心、載藥層、隔離層和腸溶層，其特征在于，其中含有至少一種堿性化合物，其中堿性化合物 不超過微丸總重的5%，所述堿性化合物的粒徑D90不高于75um，該發(fā)明的腸溶微丸制劑不 僅可以降低堿性化合物對藥物的吸附作用，提高藥物的體外釋放度，還可以提高質(zhì)子泵抑 制劑周圍環(huán)境的堿性，增強藥物的穩(wěn)定性。CN201310319782. 0的發(fā)明專利說明質(zhì)子泵抑制 劑在堿性較強的環(huán)境中能夠保持穩(wěn)定。不穩(wěn)定性是這類化合物的一個共同特點，如在光照、 熱、酸、氧化等條件下均很容易降解，導(dǎo)致藥物的顏色發(fā)生變化，如變紅、變紫、變黑等。質(zhì)子 泵抑制劑具有苯并咪唑類化合物結(jié)構(gòu)，具有弱堿性，在PH大于9以上的條件下趨于穩(wěn)定。也 有一些藥物如雷貝拉挫、右旋雷貝拉挫的穩(wěn)定性更差，需要pH大于10的條件下才會穩(wěn)定， 因此，做成藥物組合物之后，需要保持載藥層、保護層和/或隔離層較高的堿性環(huán)境，通常 我們在載藥層、保護層和/或隔離層加入堿性物質(zhì)，如碳酸鎂、碳酸鈣、氧化鈣、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、磷酸鹽等。
[0004] 與載藥層的堿性環(huán)境不同，腸溶層選用的腸溶材料如聚丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維 素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等，這種物質(zhì)的分子表面含有酯基和游離的羧基，PH 值約為3至5,呈酸性。如在質(zhì)子泵抑制劑載藥層的外層直接包上腸溶衣，載藥層的酸性成 份與腸溶衣的弱酸性成份發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性下降。為此，質(zhì)子泵抑 制劑的載藥層與腸溶層之間的隔離層對質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性至關(guān)重要。
[0005] CN201310337036. 4的發(fā)明專利涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及一種質(zhì)子泵抑制劑腸溶微 丸及其制劑、制備方法。該質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸由空白丸芯、載藥層、保護層、隔離層、阻 水層和腸溶層組成；阻水層的材料為玉米朊；載藥層由質(zhì)子泵抑制劑、第一粘合劑、第一穩(wěn) 定劑、第一抗粘劑和增溶劑組成，或者由質(zhì)子泵抑制劑、第一粘合劑、第一穩(wěn)定劑、填充劑、 崩解劑和第一遮光劑組成；保護層由第二粘合劑、第二穩(wěn)定劑、增塑劑、第二遮光劑和消泡 劑組成；隔離層的材料為包衣材料；腸溶層由腸溶材料、塑化劑和第二抗粘劑組成。該發(fā)明 提供的質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸及其制劑性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可靠，生物利用度高，可避免"突釋 效應(yīng)"和吸潮作用。CN201310337036. 4的發(fā)明專利說明，吸潮會影響質(zhì)了泵抑制劑的穩(wěn)定 性。研宄發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑微丸的含水量超過一定限度時，如超過4. O%，質(zhì)子泵抑制劑的 穩(wěn)定性會顯著下降，主要表現(xiàn)是有關(guān)物質(zhì)的增加，特別是加速實驗6個月后，有關(guān)物質(zhì)增加 1 %以上，有些穩(wěn)定性不好的藥物如雷貝拉唑等有關(guān)物質(zhì)甚至超過1. 5%。因此，控制藥物水 分的含量和/或防止吸潮是保證質(zhì)子泵抑制劑藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性的重要手段。然而，現(xiàn)有 的質(zhì)子泵抑制劑腸溶制劑的隔離層使用的包衣材料除了少數(shù)采用玉米朊等防水材料以外， 基本上采用的包衣材料是以羥丙甲纖維素為主要成份，如歐巴代系列產(chǎn)品。我們知道，羥丙 甲纖維素為水溶性的，無法阻滯質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品的吸潮。以水溶性的羥丙甲纖維素作為 隔離層的包衣材料制備的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品，在相對濕度較高或放置在水（溶出介質(zhì)）中， 水分子通過腸溶層滲透進入隔離層，隔離層中的磷酸鹽緩沖離子對溶于水后成為游離的離 子，這種離子與聚丙烯酸樹脂的羧基離子相結(jié)合，產(chǎn)生離子迀移作用，腸溶材料裂解，最終 質(zhì)子泵抑制劑藥物釋放。
[0006] 在已公開的發(fā)明專利中，涉及奧美拉唑及其藥學(xué)可接受的鹽為活性成份制備腸溶 片的專利如下：
[0007] 申請?zhí)枮镃N201110347369. 6(專利申請人：南京正寬醫(yī)藥科技有限公司）的發(fā)明 專利，涉及一種含奧美拉唑的腸溶片劑，含有奧美拉唑、羥丙基-β -環(huán)糊精、醋酸纖維素酞 酸酯、甘露醇和羥丙甲纖維素，其中奧美拉唑與羥丙基-β -環(huán)糊精的摩爾比為1 : (〇. 8~ 2)，且按重量比計，奧美拉唑：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯：甘露醇=1 : (8~15): (12~20)。該專利利用固體分散體技術(shù)制備奧美拉唑腸溶顆粒，壓片得到奧美拉唑腸溶 片。
[0008] 申請?zhí)枮镃N201010109148. 0(專利申請人：山東新時代藥業(yè)有限公司）的發(fā)明專 利，涉及一種奧美拉唑的腸溶片劑及制備方法，本發(fā)明提供一種奧美拉唑的腸溶片劑及制 備方法，該腸溶片是由以奧美拉唑為活性成分的內(nèi)層片芯和外層腸溶衣組成，片芯和腸溶 衣之間無保護隔離層。其中內(nèi)層片芯是奧美拉唑的環(huán)糊精包合物和其他藥學(xué)上可接受的輔 料制成，腸溶衣層不含增塑劑，用量為片重的5%~15%。本發(fā)明的優(yōu)點是提高了奧美拉唑 的穩(wěn)定性和溶出度，大大減少了堿性材料和各種惰性輔料的用量，奧美拉唑在腸道內(nèi)平穩(wěn) 快速釋放，提高了生物利用度。該專利同樣利用環(huán)糊精包合物技術(shù)，用環(huán)糊精將奧 美拉唑原料藥進行包合，減少了堿性材料的應(yīng)用，省去了隔離層包衣。
[0009] 申請?zhí)枮镃N 201310345211.4 (專利申請人：上海海虹實業(yè)（集團）巢湖今辰藥業(yè) 有限公司）的發(fā)明專利，涉及本發(fā)明公開了奧美拉唑鎂腸溶片及其制作方法。由重量份比 為20 :80 :100 :10 :30 :1的奧美拉唑鎂、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、無水碳酸鈉、硬 脂酸鎂組成的奧美拉唑鎂腸溶片的制作方法。該專利未提及隔離層和腸溶層包衣的處方與 工藝。
[0010] 申請?zhí)枮镃N 201210530305.4(專利申請人：山西云鵬制藥有限公司）的發(fā)明專 利，涉及一種含奧美拉唑的藍色腸溶片劑的制備方法，所采用的技術(shù)方案為：按照以下重量 份稱取所用原料：奧美拉唑35~45份，微晶纖維素10~15份，淀粉10~15份，羧甲基淀 粉鈉1~5份，碳酸鈉2~5份，滑石粉0. 5~1份，羥丙基甲基纖維素0. 75~2份，丙烯酸 樹脂II 10~15份，乙醇15~20份，亮藍0. 1~0. 2份；再經(jīng)過混料，將所述干顆粒經(jīng)過壓 片后，使用所述滑石粉和剩余所述羥丙基甲基纖維素溶于5~10份所述乙醇所得的溶液， 進行噴霧制內(nèi)包衣，再使用所述亮藍和丙烯酸樹脂II溶于剩余所述乙醇所得的溶液，進行 噴霧制外包衣，得到成品奧美拉唑片劑。該專利隔離層采用羥丙甲纖維素為包衣材料，腸溶 材料選擇的是丙烯酸樹脂II。
[0011] 申請?zhí)枮镃N 201310169866. 0(專利申請人：青島雙鯨藥業(yè)有限公司）的發(fā)明專 利，涉及一種奧美拉唑腸溶片的制備方法，各組分重量比為：奧美拉唑10~50%;微粉硅膠 1. 25~6. 25% ;乳糖30~78% ;共聚維酮2~3% ;交聯(lián)聚維酮5~12% ;十八烷基富馬 酸鈉1. 5~2. 0%;硬脂酸鎂0. 5~1. 0%;采用干法制粒工藝，將奧美拉唑微粉化后與微粉 硅膠混勻過篩；將共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、乳糖、十八烷基富馬酸鈉過篩后，與奧美拉唑、微 粉硅膠混勻，加入干法制粒機中，經(jīng)3-4次制粒，用60目篩整粒，得干顆粒；將干顆粒、硬脂 酸鎂用三維混合機混勻，加入壓片機中壓片；然后包衣即得到奧美拉唑腸溶片。本發(fā)明配方 簡單，制備工藝解決了奧美拉唑腸溶片高規(guī)格如40mg/片規(guī)格產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)問題，制 劑的質(zhì)量可控，產(chǎn)品均勻度好，雜質(zhì)含量低。該專利未提及隔離層和腸溶層的處方與工藝。
[0012] 申請?zhí)枮镃N 201310000100. X(專利申請人：青島大學(xué)）的發(fā)明專利，涉及一種奧 美拉唑腸溶雙層緩釋片劑，本發(fā)明公開了一種奧美拉唑腸溶雙層緩釋片劑，由速釋層和緩 釋層作為片芯，片芯外包有隔離衣，隔離衣外包有腸溶衣；所述速釋層含有如下重量份的組 分：奧美拉唑1份，崩解劑1~3份，填充劑1~8份，碳酸鉀5~15份，粘合劑適量和硬 脂酸鎂〇. 1~1份；所述緩釋層含有如下重量份的組分：奧美拉唑3份，羥丙基甲基纖維素 3-12份，填充劑3-24份，碳酸鉀9-30份，粘合劑適量和硬脂酸鎂0. 3-3份。本發(fā)明減少了 患者用藥次數(shù)，降低了藥物對腸道的刺激性，并且血藥濃度平穩(wěn)，沒有峰谷現(xiàn)象。該專利所 述隔離層由胃溶性包衣材料組成。
[0013] 申請?zhí)枮镃N 99812893. 7 (專利申請人：阿斯特拉曾尼卡有限公司）的發(fā)明專利， 涉及包含奧美拉唑的藥用制劑，具體涉及一種腸溶包衣口服藥物制劑，其中含有作為活性 組分的選自奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、奧美拉唑的一種單一對映體和奧美拉唑單一對 映體的堿性鹽的化合物，并且制劑中包含核心材料和在所述核心材料上的隔離層和腸溶衣 層，其中所停核心材料含有活性組分及任選存在的堿性化合物，并且活性組分與一種或多 種可藥用賦形劑如粘合劑混合。在所述藥物制劑的制備中使用了具有特定濁點的羥丙基纖 維素（HPC)。而且，本申請描述了制劑的制備方法和所要求保護的制劑在醫(yī)藥中的應(yīng)用。該 專利所述隔離層包含特定質(zhì)量的羥丙基纖維素（HPC)，以及任選使用的藥用賦形劑。更具體 地說，可通過特定濁點來定義HPC的質(zhì)量。而且，本發(fā)明涉及特定質(zhì)量的HPC在生產(chǎn)包含奧 美拉唑的藥用制劑中的應(yīng)用和該藥用制劑在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。
[0014] 申請?zhí)枮镃N 201410836476. 9 (專利申請人：四川迪康科技藥業(yè)股份有限公司）的 發(fā)明專利，具體涉及奧美拉唑腸溶制劑及其制備方法，本發(fā)明腸溶制劑以奧美拉唑為主藥， 采用三層包衣制備而成，三層包衣層由內(nèi)至外分別為：堿性保護層，隔離層，腸溶層；其中： 堿性保護層包括成膜劑、潤滑劑、遮光劑、堿性穩(wěn)定劑、溶劑，包衣液的pH值為8. 0~13. 0 ; 隔離層包括成膜劑、潤滑劑、增塑劑、遮光劑、溶劑，包衣液的PH值為7. 0~8. 0 ;腸溶層包 括成膜劑、增塑劑、潤滑劑、遮光劑、穩(wěn)定劑、溶劑，包衣液的pH值為5. 0~6. 0。該專利所述 的奧美拉唑含藥片芯外采用三層包衣制備而成，其中，所述隔離層包含成膜劑、潤滑劑、增 塑劑、遮光劑。
[0015] 申請?zhí)枮镃N 98805564. 3 (專利申請人：阿斯特拉公司）的發(fā)明專利，涉及奧美拉 唑的藥物制劑，具體涉及一種口服腸衣藥物制劑，所述制劑包含活性組分和可有可無的堿 反應(yīng)化合物的芯材，所述活性組分是在與可藥用賦形劑如粘合劑的混合物中，并且在所述 芯材上包有隔離層和腸衣層。利用具有特定濁點的低粘度羥丙基甲基纖維素來制備藥物制 劑。此外，申請者描述了其制備方法和所述權(quán)利要求的制劑在藥物中的應(yīng)用。該專利所述 隔離層包含特定質(zhì)量的羥丙基纖維素（HPC)，以及任選使用的藥用賦形劑。
[0016] 申請?zhí)枮镃N 200910026884. 7 (專利申請人：蘇州中化藥品工業(yè)有限公司）的發(fā)明 專利，涉及一種奧美拉唑腸溶速釋片的制備方法，具體涉及一種奧美拉唑腸溶速釋片的制 備方法，其特征是，在常規(guī)方法的制備過程中，將奧美拉唑分散于粘合劑混懸液中，經(jīng)流化 床頂噴制粒，顆粒粒徑為80~120目。除此之外，本發(fā)明的隔離層包括第一層隔離層和第 二層隔離層，第一層隔