專利名稱：：新的異絲氨酸酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學(xué)合成及藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種新的紫杉烷類異絲氨酸酯及其制備方法，以及進(jìn)一步制得抗腫瘤藥物多西他賽的方法。
背景技術(shù)：
：多西他賽(docetaxel，又稱紫杉萜)，是一種抗腫瘤藥物，其具有式I的結(jié)構(gòu):多西他賽屬于抗腫瘤藥微管抑制劑，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的一種新的抗腫瘤藥物。多西他賽相對(duì)于紫杉醇，具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷作用，對(duì)更多的腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，吸收更快、消除更慢，作用時(shí)間更長(zhǎng)三大特點(diǎn)，是新一代更具活性的紫杉醇類衍生物。文獻(xiàn)中報(bào)道了一些合成多西他賽的方法通常，多西他賽以來(lái)源于植物的10-脫乙?；涂ㄍ?(baccatinlII)為原料，通過半合成制備得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10-脫乙?；涂ㄍぴ谖墨I(xiàn)TetrahedronLetters第34巻，第38期，第6049-6052頁(yè)(1993)中描述了由7,10-二(三氯乙氧羰基(TROC)-10-脫乙?；涂ㄍ?III)和側(cè)鏈(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噻唑烷基甲酸制備異絲氨酸酯衍生物，然后經(jīng)過四步反應(yīng)制備得到多西他賽，見反應(yīng)式l。在中國(guó)專利CN1048983中，對(duì)上述方法進(jìn)行了改進(jìn)，在得到異絲氨酸酯衍生物后只要進(jìn)行三步反應(yīng)就可以得到目標(biāo)化合物多西他賽(反應(yīng)式2)，這樣更加變于生產(chǎn)，收率有了一定的提高(收率約為40%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>雖然目前上述兩種合成多西他賽的方法應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外多西他賽的生產(chǎn)中，但這些方法仍然存在著明顯的不足1.紫杉垸基母核和側(cè)鏈的縮合收率不高，縮合產(chǎn)物復(fù)雜，分離難度大。2.所得縮合產(chǎn)物在進(jìn)一步制備多西他賽過程中，收率較低，操作步驟多?，F(xiàn)有技術(shù)中的"紫杉烷基母核"表示含有下列主要結(jié)構(gòu)的基團(tuán)O紫杉烷基母核P現(xiàn)有技術(shù)中的"側(cè)鏈"是表示能夠最后形成下列主結(jié)構(gòu)的化合物:側(cè)鏈S皇OCOCH3。COC6H5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>此外，由于10-脫乙酰基巴卡亭(III)來(lái)自于天然提取，來(lái)源受限，價(jià)格高，因此縮合收率和后續(xù)的反應(yīng)收率對(duì)多西他賽的成本影響很大，本領(lǐng)域迫切需要探索新的多西他賽合成方法和中間物來(lái)提高合成多西他賽的收率，簡(jiǎn)化、優(yōu)化多西他賽的合成工藝。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明正是提供了新的紫杉烷類異絲氨酸酯及其制備方法，并且提供了由此化合物進(jìn)一步制備多西他賽的方法。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種化合物，所述的化合物是式II所示的紫杉烷類異絲氨酸酯或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R卜R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物中的R!、R2和R3為酸性、堿性或中性環(huán)境中，在溫和條件下能去除的羥基保護(hù)基。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，Rl、R2和R3各自獨(dú)立地選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙?；?-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、或三甲基硅垸基；優(yōu)選三氯乙酰基、三氟乙?；?-乙氧基乙基、三乙基硅垸基、或三甲基硅烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物中的&和R2為三氯乙?；?，R3為l-乙氧基乙基或者三乙基硅烷基。在本發(fā)明的第二方面中，提供了式n所示化合物的制備方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式II其中R,、R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基；所述方法包括在偶合劑存在下，使式m所示化合物或其鹽與式iv所示紫杉垸基母核反應(yīng)R3、，,其中R3為羥基保護(hù)基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式IV其中R^PR2為相同或不同的羥基保護(hù)基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R,、R2和R3為酸性、堿性或中性環(huán)境中，在溫和條件下能去除的羥基保護(hù)基。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，Ri、R2和R3各自獨(dú)立地選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙?；?、1-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、或三甲基硅垸基；優(yōu)選三氯乙?；?、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、三乙基硅垸基、或三甲基硅烷基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述偶合劑為無(wú)機(jī)堿金屬堿或有機(jī)堿金屬堿。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述的偶合劑為氫化鈉、正丁基鋰，雙(三甲基硅基)氨基鋰、或六甲基二硅基氨基鈉。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，上述反應(yīng)優(yōu)選使用對(duì)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑，更為優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或丙酮。溶劑的優(yōu)選量為式IV化合物對(duì)溶劑的重量:體積比為1:11:200，更優(yōu)選1:31:150，最優(yōu)選1:51:100。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，上述反應(yīng)優(yōu)選在-10025X:下進(jìn)行，更優(yōu)選-70"1(TC，最優(yōu)選在-6(TC。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，上述反應(yīng)優(yōu)選在1分鐘24小時(shí)內(nèi)完成，優(yōu)選2分鐘12小時(shí)，更優(yōu)選3分鐘6小時(shí)，最優(yōu)選5分鐘3小時(shí)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，上述反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行，優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤獾榷栊詺怏w下進(jìn)行。在本發(fā)明的第三方面中，提供了一種制備多西他賽的方法，所述方法包括步驟(i)上文所述方法制備式II化合物，其中R,、R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基；(ii)在溫和條件下對(duì)式II化合物進(jìn)行一步或多步脫保護(hù)反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述一步或多步脫保護(hù)反應(yīng)是在酸或堿中進(jìn)行的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述脫保護(hù)反應(yīng)是在pH約3pH約9的水溶液中進(jìn)行的。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述脫保護(hù)反應(yīng)是在含有酸的溶液中進(jìn)行，所述酸選自甲酸、乙酸、氫氟酸或它們的混合物，優(yōu)選甲酸或氫氟酸；所述溶液選自水溶液、有機(jī)溶液或者含水的有機(jī)溶液。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述脫保護(hù)反應(yīng)是在含有堿的有機(jī)溶液中進(jìn)行，所述堿選自氨水、水合肼、氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的混合物，優(yōu)選為氨水，其中所述有機(jī)溶劑為極性惰性溶劑，選自四氫呋喃、甲醇、乙醇或乙腈。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述脫保護(hù)反應(yīng)是在-5010(TC下進(jìn)行的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，優(yōu)選在-30。C60。C，更優(yōu)選在-10。C20。C的溫度下進(jìn)行所述脫保護(hù)反應(yīng)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)在O.5小時(shí)80小時(shí)內(nèi)完成，優(yōu)選l小時(shí)60小時(shí)，更優(yōu)選2小時(shí)50小時(shí)。在本發(fā)明的第四方面，提供了式ni所示化合物在制備式ii所示的紫杉烷類異絲氨酸酯或其鹽、或多西他賽中的用途，其中R"R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，R,、R2和R3為酸性、堿性或中性環(huán)境中，在溫和條件下能去除的羥基保護(hù)基。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選例中，Ri、R2和R3各自獨(dú)立地選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、三甲基硅垸基；優(yōu)選三氯乙酰基、三氟乙?；?、1-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基。采用本發(fā)明的方法制備多西他賽的方法，收率高，操作簡(jiǎn)便，更加適合于生產(chǎn)。優(yōu)選實(shí)施方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，采用一種新的合成方法以高收率合成了一類具有結(jié)構(gòu)式n的紫杉烷類異絲氨酸酯，然后應(yīng)用常規(guī)便利的手段，由該紫杉垸類異絲氨酸酯中間體經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)而制得了多西他賽。其中，本發(fā)明人.對(duì)本發(fā)明所用的母核與本發(fā)明所用的側(cè)鏈進(jìn)行選擇和組合，采用新的縮合方法獲得了高縮合率，并在后續(xù)的多西他賽制備中獲得了高收率。與現(xiàn)有的多西他賽半合成方法相比，在本發(fā)明制備多西他賽的方法中，母核與側(cè)鏈的縮合收率高，縮合產(chǎn)物相對(duì)較簡(jiǎn)單，易于分離；且所得縮合產(chǎn)物在進(jìn)一步制備多西他賽過程中，收率高，操作步驟少，尤其適于生產(chǎn)。本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。紫杉烷類異絲氨酸酯如本文所用，術(shù)語(yǔ)"紫杉烷類異絲氨酸酯"、"異絲氨酸酯"、"式n化合物"和"具有式ii結(jié)構(gòu)的紫杉垸類異絲氨酸酯"可互換使用，均指本發(fā)明中如式n所示的新化合物。本發(fā)明提供了具有式n結(jié)構(gòu)的紫杉垸類異絲氨酸酯或其鹽其中R"R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基。在此所用術(shù)語(yǔ)"羥基保護(hù)基"表示任何一種可以保護(hù)羥基的基團(tuán)，其應(yīng)該在反應(yīng)過程中保持穩(wěn)定，在反應(yīng)過后在不破壞分子中其它結(jié)構(gòu)的情況下脫除。此類基團(tuán)可以參見《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(T.W.Greene，華東理工大學(xué)出版社)和《保護(hù)基》("ProtectingGroups"，P.Kocienski，ThiemePublishers)。羥基保護(hù)基的具體實(shí)例包括芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙?；?-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基等。本發(fā)明中尤為優(yōu)選三氯乙?；?、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基。本發(fā)明通過高收率制備得到化合物(n)，然后應(yīng)用常規(guī)便利的手段制備多西他賽，特別是選擇合適的羥基保護(hù)基和側(cè)鏈，在偶合劑的存在下和紫杉垸基母核反應(yīng)生產(chǎn)異絲氨酸酯，然后脫保護(hù)得到多西他賽。如本文所用術(shù)語(yǔ)"溫和條件"是指反應(yīng)過程中副反應(yīng)很少且不破壞分子中其它結(jié)構(gòu)的的反應(yīng)條件。例如，所述條件可為溫度為-50100。C，優(yōu)選在-30。C6(TC，更優(yōu)選在-10。C2(TC的溫度；pH約為39;反應(yīng)時(shí)間約為O.5小時(shí)80小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)60小時(shí)，更優(yōu)選2小時(shí)50小時(shí)。本發(fā)明所指"側(cè)鏈"為其中R3為羥基保護(hù)基，特別是選擇在反應(yīng)過程穩(wěn)定，但在隨后反應(yīng)中容易脫除的基團(tuán)。本發(fā)明所指的"紫杉垸基母核"為通用方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式IV其中R!和R2為相同或不同的羥基保護(hù)基。特別是選擇能夠在10-脫乙?；涂ㄍ?ni)上高收率和高選擇性保護(hù)，而且在反應(yīng)過程穩(wěn)定但在隨后反應(yīng)中容易脫除的基團(tuán)。R,、R2和R3各自獨(dú)立地選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙?；?、1-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、三甲基硅垸基；優(yōu)選三氯乙酰基、三氟乙?；?-乙氧基乙基、三乙基硅垸基、三甲基硅垸基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述化合物中的R,和R2為三氯乙?；?，&為1-乙氧基乙基或者三乙基硅烷基。A.母核化合物IV的制備化合物IV可以由10-脫乙?；涂ㄍ?III)經(jīng)過一步或多步反應(yīng)制備得到，反應(yīng)過程如下反應(yīng)式A本發(fā)明人對(duì)母核上羥基保護(hù)基的位置和種類進(jìn)行了選擇，從而確定了采用上述式IV的母核。式IV的母核與側(cè)鏈的縮合收率高，縮合產(chǎn)物相對(duì)較簡(jiǎn)單，易于分離；且所得縮合產(chǎn)物在進(jìn)一步制備多西他賽過程中，收率高，操作步驟少，尤其適于生產(chǎn)。具體方法和條件可參考《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(T.W.Greene,華東理工大學(xué)出版社)和《保護(hù)基》("ProtectingGroups"，P.Kocienski，ThiemePublishers)。B.紫杉烷類異絲氨酸酯的制備通過在偶合劑存在下，使式m化合物或其鹽與式iv紫杉垸基母核反應(yīng)來(lái)制備式n化合物。反應(yīng)式B在該反應(yīng)中，所述偶合劑為無(wú)機(jī)堿金屬堿或有機(jī)堿金屬堿。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述的偶合劑為氫化鈉、正丁基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鋰或六甲基二硅基氨基鈉。上述反應(yīng)優(yōu)選使用對(duì)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑，更為優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲垸、氯仿或丙酮。溶劑的優(yōu)選量為式IV化合物對(duì)溶劑比例為1:11:200，更優(yōu)選1:31:150，最優(yōu)選1:51:100(重量:體積)。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選在1分鐘24小時(shí)內(nèi)完成，優(yōu)選2分鐘12小時(shí)，更優(yōu)選3分鐘6小時(shí)，最優(yōu)選5分鐘3小時(shí)。上述反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行，優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤獾榷栊詺怏w下進(jìn)行。反應(yīng)溫度優(yōu)選-10025T，更優(yōu)選-70。Cl(TC，最優(yōu)選在-60。C。該步反應(yīng)的縮合率高于現(xiàn)有技術(shù)的縮合率(約為80%)，并可高達(dá)95%以上，且?guī)缀醪划a(chǎn)生異構(gòu)體，可通過常規(guī)而簡(jiǎn)便的柱層析和結(jié)晶方法分離得到縮合產(chǎn)物，甚至可以不需要進(jìn)行柱層析分離，成本低，適合進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)。C.多西他賽的制備采用本發(fā)明中反應(yīng)式B所得的紫杉垸類異絲氨酸酯(式II化合物)，對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)單的脫保護(hù)反應(yīng)得到多西他賽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>反應(yīng)式C該脫保護(hù)反應(yīng)可在不破壞分子中其它結(jié)構(gòu)的情況下按照常規(guī)的方法進(jìn)行，并可經(jīng)過一步或多步脫保護(hù)反應(yīng)。此類方法可以參見《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(T.W.Greene,華東理工大學(xué)出版社)和《保護(hù)基》("ProtectingGroups"，P.Kocienski，ThiemePublishers)。本發(fā)明的脫保護(hù)反應(yīng)可在pH約為39的水溶液中進(jìn)行?？刹捎盟峄驂A進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，例如所述脫保護(hù)反應(yīng)可在含有酸的溶液中進(jìn)行，所述酸選自甲酸、乙酸、氫氟酸或它們的混合物，優(yōu)選甲酸或氫氟酸；所述溶液選自水溶液、有機(jī)溶液或者含水的有機(jī)溶液)。所述脫保護(hù)反應(yīng)也可在含有堿的有機(jī)溶液中進(jìn)行，所述堿選自氨水、水合肼、氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的混合物，優(yōu)選為氨水，其中所述有機(jī)溶劑為極性惰性溶劑，選自四氫呋喃、甲醇、乙醇或乙腈。優(yōu)選在-50100。C下進(jìn)行的，優(yōu)選在-3(TC6(TC，更優(yōu)選在-10。C20°C的溫度下進(jìn)行所述脫保護(hù)反應(yīng)。反應(yīng)一般在約0.5小時(shí)80小時(shí)內(nèi)完成，優(yōu)選l小時(shí)60小時(shí)，更優(yōu)選2小時(shí)50小時(shí)。該步反應(yīng)的多西他賽收率至少為85%以上，且可高達(dá)95%，并且條件溫和，易于操作。而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)有技術(shù)中多西他賽的收率僅為78%。此外，本發(fā)明的反應(yīng)產(chǎn)物多西他賽可通過簡(jiǎn)單的柱層析或直接結(jié)晶進(jìn)行分離純化，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)綜上所述，木發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)(I)提供了一種新的紫杉烷類異絲氨酸酯及其生產(chǎn)方法，該方法中所用紫杉烷基母核和異絲氨酸衍生物的縮合收率高，縮合產(chǎn)物簡(jiǎn)單，分離難度低，并由〈此降低了生產(chǎn)成本；(2)提供了一種生產(chǎn)多西他賽的新方法，該方法通過對(duì)本發(fā)明的紫杉烷類異絲氨酸酯進(jìn)行簡(jiǎn)單的脫保護(hù)，以高收率獲得了多西他賽，且操作步驟少，產(chǎn)物易于分離，由此降低了生產(chǎn)成本。實(shí)施例下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。實(shí)施例h2'_三乙基硅烷基-7，10-二(三氯乙酰基)多西他賽的制備將7,10-二(三氯乙?；?巴卡亭(III)(20g)溶于THF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-65°C，滴加入1.5N雙(三甲基硅基)氨基鋰，然后滴加入l-叔丁氧羰基-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁酮四氫呋喃溶液(21g，100ml)，升溫至-5(TC，反應(yīng)40min。加入飽和食鹽水(600ml)，乙酸乙酯(400mlX2)萃取水層，有機(jī)層用水(300ml)飽和食鹽水(300ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，然后在乙酸乙酯和正己垸混合液中結(jié)晶得到產(chǎn)物28g(收率95X)。MS(m/z):1232(M+Na)。'H畫R(500MHz)50.45(6H,t)，0.81(9H，m)，1.14(3H，s),1.24(2H，m),1.37(9H，s)，1.69(3H,s)，1.73(2H,m)，1.80-1.94(2H,m),2.40(3H,s),2.50(1H，m)，3.70(1H，m)，4.27(2H,m),4.46(1H,d),4.78(1H,m)，4.89(1H,m)，4.94(3H,m),5.00(1H，m),5.05(1H，m),5.01(1H，t)，5.47(1H，d)，5.84(1H,t),6.09(1H，s),6.70(1H，m),7.39(4H,d),7.46(3H，m)，7.55(1H,t),8.12(2H，d)。實(shí)施例2:由2'-三乙基硅烷基-7，10-二(三氯乙?；?多西他賽制備多西他賽在室溫下，將2'-三乙基硅烷基-7，10-二(三氯乙酰基)多西他賽(10g)溶于200ml甲醇/四氫呋喃中，滴加入24ml2N氨水溶液。攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，在真空下濃縮反應(yīng)液至小體積，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，然后在乙酸乙酯和正己烷混合液中結(jié)晶得到6.2g(收率94X)。MS(m/z):808(M+l)。'H薩R(500MHz)S1.25(3H，s)，2.14(1H,m),2.42(2H,m)，2.46(3H,s)，2.69(1H,m)，3.97(1H,d)，4.21(1H,d),4.39(lH，d)，4.66(1H,d),4.69(1H,m),4.85(2H,s),4.98(1H,d)，5.03(1H,m)，5.34(1H，bd),5.51(1H,bd),5.60(1H，dd),5.75(1H,d),6.27(1H,bt)，6.28(1H，s)，7.37~7.45(5H，m),7.57(2H，t),7.69(1H,t),8.17(2H,d)實(shí)施例3:2'-(l-乙氧基)乙基-7，10-二(三氯乙?；?多西他賽的制備將7,10-二(三氯乙氧羰基)巴卡亭(m)(llg)溶于THF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-65'C，加入1.5N六甲基二硅基氨基鈉，攪拌10min，開始滴加入1-叔丁氧羰基-3-三乙基硅垸氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁酮的四氫呋喃溶液(12g，50ml)。升溫至-5(TC，繼續(xù)反應(yīng)30min。加入飽和食鹽水(300ml)，乙酸乙酯(200mlX2)萃取水層，有機(jī)層用水(150ml)飽和食鹽水(150ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，硅膠柱層析得產(chǎn)物14g(收率9lQ/^)。MS(m/z):1190(M+Na)。'H麗R(500MHz)S1.13(10H,m)，1.31(4H,m),1.36(1H，m)，1.39(9H,s),1.62(4H,m),1.64(1H，m),1.75(2H,m),2.27(3H,s)，3.29(1H,m)，3.51(1H，m)，4.11(2H，m),4.28(2H,m)，4.38(1H,s)，4.84(1H，d),4.93(2H，m),5.12(1H,s),5.61(1H，d),5.97(1H，t),7.35(1H，t)，7.39(4H,m),7.84-7.88(4H,m)，8.17(2H，d)實(shí)施例4:由2'-(1-乙氧基)乙基-7，10-二(三氯乙?；?多西他賽制備多西他賽將2'-(1-乙氧基)乙基-7,10-二(三氯乙?；?多西他賽(100g)溶于乙腈(4L)中，加入吡啶(250ml)，降溫至-8。C,開始滴加氫氟酸(600ml)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度不超過-3。C(約需90min)。滴加完成后在(TC繼續(xù)反應(yīng)22h。往反應(yīng)液中加入24L乙酸乙酯稀釋，然后1N鹽酸(20LX2)洗滌，水相用10L乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉(20LX5)洗滌，飽和氯化鈉(7.5LXl)洗滌。加入無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，硅膠柱層析得產(chǎn)物60g(收率87%)。實(shí)施例5:2'，7,10-三(三乙基硅烷基)多西他賽的制備將l-叔丁氧羰基-3-三乙基硅垸氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁酮(21g)和7，10-二(三氯乙氧羰基)巴卡亭(ni)(20g)溶于THF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-65。C，加入1.5N六甲基二硅基氨基鈉，升溫至-5(TC，反應(yīng)40min。加入飽和食鹽水(600ml)，乙酸乙酯(400mlX2)萃取水層，有機(jī)層用水(300ml)飽和食鹽水(300ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，在乙酸乙酯和正己烷中結(jié)晶得產(chǎn)物25g(收率85X)。MS(m/z):1172(M+Na)。^顧R(500MHz)S0.55(18H，m)，0.86(27H,m),0.94(6H，m)，1.08(1H，m)，U8(9H，s)，1.52(3H，s),1.63(3H，s)，1.71(2H，m)，1.99(1H，s),2.36(3H，s),3.65(1H,d),4.03(2H，m)，4.32(1H，m),4.25(1H,d),4.55(1H,s),4.93(2H,m),5.04(1H，s),5.43(1H,d),5.81(1H,t)，7.20(1H,t),7.36(4H，m),7.51(1H，d)，7.61(2H，m),7.71(1H,m)，8.00(2H,d)。實(shí)施例6:由2'，7，10-三(三乙基硅烷基)多西他賽制備多西他賽由2',7，10-三(三乙基硅烷基)多西他賽制備多西他賽的方法同實(shí)施例4(收率92%)。實(shí)施例7:2'-(1-乙氧基)乙基-7，10-二(三乙基硅烷基)多西他賽的制備將l-叔丁氧羰基-3-(l-乙氧基)乙氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁酮(10g)和7,10-二(三乙基硅烷基)巴卡亭(III)(10g)溶于THF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-65。C，加入1.5N雙(三甲基硅基)氨基鋰，升溫至-5(TC，反應(yīng)40min。加入飽和食鹽水(300ml)，乙酸乙酯(200mlX2)萃取水層，有機(jī)層用水(150ml)飽和食鹽水(150ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，在乙酸乙酯和正己烷中結(jié)晶得產(chǎn)物12g(收率81X)。MS(m/z):1130(M+Na)。'H雇R(500MHz)50.55(13H,m),0.90(18H,m)，1.01(10H,m),1.26(4H，m),1.32(1H,m),1.37(9H,s),1.50(4H,m),1.65(1H,m)，1.74(2H，m),2.23(3H,s),3.34(1H,m)，3.61(1H,m),4.01(2H,m),4.33(2H，m)，4.48(1H，s),4.81(1H，d),4.90(2H，m),5.04(1H,s)，5.40(1H,d),5.84(1H,t),7.15(1H，t),7.30(4H，m),7.64-7.75(4H,m),7.97(2H,d)實(shí)施例8:由2'-(1-乙氧基)乙基-7，10-二(三乙基硅烷基)多西他賽制備多西他賽由2'-(1-乙氧基)乙基-7,10-二(三乙基硅垸基)多西他賽制備多西他賽的方法同實(shí)施例4(收率95%)。實(shí)施例9:2'-三乙基硅烷基-7，10-二(三氯乙氧羰基)多西他賽的制備將l-叔丁氧羰基-3-三乙基硅垸氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁酮(12g)和7，10-二(三氯乙氧羰基)巴卡亭(III)(llg)溶于THF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-65。C，加入1.5N六甲基二硅基氨基鈉，升溫至-5(TC，繼續(xù)反應(yīng)30min。加入飽和食鹽水(300ml)，乙酸乙酯(200mlX2)萃取水層，有機(jī)層用水(150ml)飽和食鹽水(150ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，硅膠柱層析得產(chǎn)物14g(收率89X)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>實(shí)施例10:由2'-三乙基硅烷基-7，10-二(三氯乙氧羰基)多西他賽制備多西他賽把2'-三乙基硅烷基-7,10-二(三氯乙氧羰基)多西他賽(20g)溶于THF，開始加熱，溫度上升到3(TC，開始滴加甲酸，控制溫度低于40。C，滴完加熱到4(TC，保持此溫度反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測(cè)(正己烷/乙酸乙酯二2/1，v/v)直至反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢后，加入400m乙酸乙酯，用純水(200mlX2)洗滌，飽和碳酸氫鈉(200mlXN)洗至中性，飽和氯化鈉(300ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃干，硅膠柱層析得產(chǎn)物llg(收率85X)。通過NMR和MS圖譜解析以及與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品比較，證明根據(jù)本發(fā)明制得的多西他賽的結(jié)構(gòu)與己知藥物(多西他賽)結(jié)構(gòu)完全相同，且活性實(shí)驗(yàn)表明其具有與現(xiàn)有多西他賽相同或更好的活性。下表l中總結(jié)了實(shí)施例中制備多西他賽中間體的取代基表l.實(shí)施例標(biāo)速化合物中的取代基<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求1.一種化合物，其特征在于，所述的化合物是式II所示的紫杉烷類異絲氨酸酯或其鹽式II其中R1、R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，R,、R2和R3為酸性、堿性或中性環(huán)境中，在溫和條件下能去除的羥基保護(hù)基。3.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，R,、R2和R3各自獨(dú)立地選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、三乙基硅垸基、或三甲基硅垸基；優(yōu)選三氯乙?；⑷阴；?-乙氧基乙基、三乙基硅垸基、或三甲基硅垸基。4.式II所示化合物的制備方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R,、R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基；所述方法包括在偶合劑存在下，使式m所示化合物或其鹽與式iv所示紫杉烷基母核反應(yīng).'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式III其中R3為羥基保護(hù)基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式IV其中R,和R2為相同或不同的羥基保護(hù)基。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，R,、R2和Rs為酸性、堿性或中性環(huán)境中，在溫和條件下能去除的羥基保護(hù)基。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述偶合劑為無(wú)機(jī)堿金屬堿或有機(jī)堿金屬堿。7.—種制備多西他賽的方法，所述方法包括步驟(i)按照權(quán)利要求4所述方法制備式II化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式II其中R,、112和113為相同或不同的羥基保護(hù)基；(ii)在溫和條件下對(duì)式II化合物進(jìn)行一步或多步脫保護(hù)反應(yīng)。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述一步或多步脫保護(hù)反應(yīng)是在酸或堿中進(jìn)行的。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述脫保護(hù)反應(yīng)是在-50~100"C下進(jìn)行的。10.式m所示化合物在制備式n所示的紫杉烷類異絲氨酸酯或其鹽、或多西他賽中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R3為羥基保護(hù)基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,、R2和R3為相同或不同的羥基保護(hù)基。全文摘要本發(fā)明涉及式II所示的紫杉烷類異絲氨酸酯衍生物或其鹽，式中R₁、R₂和R₃為相同或不同的羥基保護(hù)基。本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法，以及由該異絲氨酸酯衍生物進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物多西他賽的方法。所述方法得率高，步驟簡(jiǎn)單，適于多西他賽的工業(yè)制備。文檔編號(hào)C07D305/00GK101289432SQ20071003976公開日2008年10月22日申請(qǐng)日期2007年4月20日優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日發(fā)明者何兵明,勇劉,卓忠浩,唐志軍,勇姚,季曉銘,晶徐,楊會(huì)春,許天惠,鄭云滿申請(qǐng)人:上海天偉生物制藥有限公司