專利名稱：：佐芬普利鈣鹽合成方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及佐芬普利鈣鹽合成方法。
背景技術：
：佐芬普利鈣英文名稱Zofenoprilcalcium。，中文化學名稱(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-苯硫基丄-脯氨酸鈣英文化學名稱(4S)-l-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(phenylthio)-L-prolinecalciumsalt結(jié)構式佐芬普利鈣為首個含巰基第三代長效血管緊張素酶抑制劑，用于輕至中度原發(fā)性高血壓的治療，以及用于急性心肌梗死24小時內(nèi)有或無癥狀、血流動力學穩(wěn)定并未接受溶栓治療的患者。關于佐芬普利鈣的合成方法，根據(jù)有關文獻報道，佐芬普利鈣鹽有多種合成路線，但它的合成基本上都是由兩個主要側(cè)鏈(順式)-4-苯硫基-脯氨酸和(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸來合成，一般是將兩者對接成佐芬普利游離酸，然后成鉀鹽，純化后再轉(zhuǎn)成鈣鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(順式)-4-苯硫基-脯氨酸(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸對于佐芬普利游離酸的合成方法來講，其差別主要差別以(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙?；系?位(S)構型的手性碳的獲得方法不同而不同。因而，主要有拆分和手性合成兩種方法。方法一(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸經(jīng)草酰氯處理得(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應，得到4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。該基本方法酰化縮合過程早已在文獻和早期專利中公開。該方法用草酰氯制備(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再進行下一步?；磻罱K生成佐芬普利鈣，該方法有利于生成I型晶體，見CN1316992。方法二(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸消旋體與氯化亞砜反應得(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯消旋體，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應得到一對非對映體4(S)-1-[3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，后者與二環(huán)己胺成鹽，再經(jīng)拆分得4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，即佐芬普利游離酸，見CN1594291。方法三已拆分的光學純(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與氯化亞砜反應生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應，生成手性產(chǎn)品4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。見US4316906。從上述方法三的報道來看，該方法比前2種的條件要較溫和，操作比較方便，但是還有缺陷，因為鈣鹽無論是在有機溶媒還是在無機溶媒都很難溶解，因此很難精制，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，有必要在佐芬普利鉀鹽這一步進行精制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計改進的佐芬普利鈣合成方法。本發(fā)明為選擇合成路線，作了以下的設計本發(fā)明提供了一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，該方法以N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料，經(jīng)與甲醇酯化，對甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的產(chǎn)物再經(jīng)堿水解成游離酸，鹽酸脫乙?；磻?，進一步得到(順式)-4-苯硫基七-脯氨酸鹽酸鹽；另外，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與上述(順式)-4-苯硫基丄-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精制純化后成鈣鹽得到最終產(chǎn)品。具體合成反應式如下本發(fā)明方法在N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料與甲醇酯化反應中(它們的摩爾比為1:7~8)，用對甲苯磺酸作催化劑，它與原料N-乙酰-L-羥脯氨酸的摩爾比為1:5至ljl:10，溫度為室溫，反應時間2472小時。在對甲苯磺酰氯磺化反應中，N—乙酰一L一羥脯氨酸甲酯與對甲苯磺酰氯的摩爾比為l:1.21.3，溫度在一1010°C，反應時間2448小時。萃取溶劑為二氯甲垸。在苯硫基取代反應中，用的溶劑為乙醇鈉；N-乙酰-反-4-對甲苯磺?；?L-羥脯氨酸甲酯與苯硫酚的摩爾比為1:1.51.8,溫度為1020'C，反應時間1824小時，萃取溶劑為二氯甲烷。在堿水解反應中，用氫氧化鈉的乙醇溶液(用量摩爾比NaOH/EtOH為1:56)，反應溫度2530。C，反應時間1836小時，萃取溶劑為乙醚，用強酸調(diào)pH4-2，用乙酸乙酯重結(jié)晶。在脫乙酰基反應中，N-乙酰-順-4-苯硫基-L-脯氨酸與鹽酸的摩爾比1:3.34，溫度4560'C，反應時間45小時，室溫攪拌過夜。無水乙醚洗滌。在(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯酰化反應中，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與?；噭┑哪柋萳:23，回流溫度6070。C。在與(順式)-4-苯硫基丄-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸反應中，順-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽和(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯摩爾比為1:11.2，pH=8-9，加入乙酸乙酯400ml攪拌4h，用6mol/LHCL調(diào)pH=l-2。在佐芬普利游離酸成鉀鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)與氫氧化鉀的摩爾比為1:11.1，反應溫度室溫，重結(jié)晶試劑異丙醇/水。佐芬普利鉀鹽精制純化后成鈣鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鉀鹽與二水氯化鈣的摩爾比為1:1.11.3，反應溫度為85'C-90'C，反應時間35小時，室溫反應12小時，干燥時間3648小時。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>用本發(fā)明方法制備的佐芬普利鈣進行了結(jié)構確證，其結(jié)果如下樣品來源1、精制品的來源供試用樣品由揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司藥化合成室提供，批號為050301。2、對照品來源由揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司藥化合成室精制，批號為050203。三、確證化學結(jié)構的方法3.1髙分辨質(zhì)譜3丄1儀器型號Q-Tofmicro質(zhì)譜儀3丄2測試條件ESITolerance=5.0ppmDBEmin=-1.5，max=50.03丄3測試結(jié)果所得分子式C44H44N208S4Ca，精確質(zhì)量數(shù)897.1698與佐芬普利鈣元素比相符。3.2紫外光譜3.2.1儀器型號HP—8452A紫外可見分光光度計3.2.2儀器校正鈥玻璃3.2.3測試條件.<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>樣品與對照品的圖譜基本一致。3.3紅外光譜3.3.1儀器型號NicoletFTIR-670紅外光譜儀3.3.2儀器校正聚苯乙烯薄膜3.3.3測試條件KBr壓片法3.3.4測試結(jié)果3.3.5解析a、3058，689cm—1為苯環(huán)的碳氫伸縮振動和搖擺振動。b、2976，2933，1436，1412cm-1為甲基和亞甲基的伸縮振動和彎曲振動。c、1660,614，583cm—1為羰基伸縮振動。紅外光譜顯示了苯環(huán)、羰基、甲基、亞甲基等信息。樣品與對照品的圖譜基本一致c表2、紅外光譜數(shù)據(jù)列表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3.4核磁共振譜3.4.1儀器型號VarianINOVA-400核磁共振儀3.4.2測試條件溶劑TFA-d&、13C、DEPT、COSY、HMQC、HMBC譜3.4.3測試結(jié)果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>表4、核磁共振111、COSY譜數(shù)據(jù)列表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>樣品與對照品的圖譜一致。3.5質(zhì)譜3.5.1儀器型號Q-Tofmicro質(zhì)譜儀3.5.2測試條件ESI源3.5.3測試結(jié)果該化合物分子式C"H44CaN208S4的分子量為896，準分子離子峰m/z897[M+H]+,與該化合物分子量一致?；宓臍w屬m/z468[M-C22H22N04S2]+。樣品與對照品的圖譜一致。3.6熱分析3.6.1儀器型號P-EDSC-7差示掃描量熱儀3.6.2領!l試條件50。C10C/min270°C3.6.3測試結(jié)果(圖21,22)DSC譜顯示了該化合物的熔融曲線，樣品的Onset值為260.92°C;對照品的Onset值為258.07。C。3.7粉末X—射線衍射分析3.7.1儀器型號BrukerD8AdvanceX-射線衍射儀3.7.2領!)試條件Target:Cu40kv40mAscanspeed0.23.7.3測試結(jié)果表6、X—衍射數(shù)據(jù)列表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>X—射線衍射譜顯示了面間距、角度和相對強度的數(shù)據(jù)，基本為結(jié)晶型形態(tài)。樣品與對照品的圖譜的主要數(shù)據(jù)基本一致。綜上所述，樣品的化學結(jié)構可以確證為佐芬普利鈣。本發(fā)明方法有以下效果中間體N-乙酰-L-羥脯氨酸和中間體(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸均有市售品，且工藝路線簡單，條件溫和易操作，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式實例l(N—乙酰一L一羥脯氨酸甲酯的合成)原料及配比(見表l)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>對甲苯磺酸120172.20.7操作N-乙酰-羥脯氨酸600g和無水甲醇1000ml加入3000ml三頸瓶中，攪拌45min使其溶解，再加入對甲苯磺酸120g，室溫攪拌48h,TLC(方法見下述)檢測終點，原料點基本消失為終點。加入固體碳酸氫鈉調(diào)pH=7，過濾，濾液加入無水Na2S04干燥，過濾，5(TC減壓濃縮蒸除溶劑，將油狀殘留物加入丙酮中攪拌混合有白色沉淀析出，過濾，丙酮洗滌固體，濾液濃縮，得淡黃色油狀物(中間體l)605g，收率為93.2%實例2(N-乙酰-反-4-對甲苯磺?；?L-羥脯氨酸甲酯)的合成原料和配比(見表2)表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>操作:將中間體(1)602g及吡啶1200ml置于3000ml干燥的三頸瓶中，在冰浴下攪拌30min，于(0-l(TC)下分批加入對甲苯磺酰氯735g，攪拌有固體析出，冰箱放置過夜，加600ml水使固體溶解，用二氯甲垸800mlx3次提取，合并有機層，依次用二氯甲垸、水，2mol/lHCL，飽和碳酸氫鈉，水各洗兩次。有機層干燥過濾，蒸除溶劑，得紅棕色油狀物(中間體2)928g，收率為84.5%。實例3(N-乙酰-順-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯)的合成原料和配比(見表3)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>鈉10323.004.5苯硫酚450110.184.07操作將無水乙醇3000ml加入干燥的5000ml三頸瓶中，攪拌，并在冰浴冷卻下，分批緩慢加入103g切碎的金屬鈉，待溶解完后加入450g苯硫酚，攪拌lh，水浴降溫至室溫，一次性加入中間體(2)926g，常溫攪拌過夜(溫度不可過高)。減壓蒸除乙醇，剩余物加入1000ml水和lOOOmL二氯甲垸，使固體溶解，分出有機層，水相再用二氯甲烷1000ml萃取，合并有機層，用水洗滌兩次，加入無水Na2S04干燥，過濾，蒸除溶劑得黃色油狀物中間體(3)627g，收率為82.6%。實例4(N-乙酰-順-4-苯硫基-L-脯氨酸)的合成原料和配比(見表4)表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>操作:將1100ml乙醇和108g氫氧化鈉加入5000ml三頸瓶中,攪拌溶解,將中間體(3)625g于室溫下加入反應瓶中，反應過程中有白色固體析出，攪拌過夜，加入1500mL水，用乙醚2000ml萃取，水層用濃鹽酸調(diào)pH=l-2，抽濾收集析出的固體，水洗干燥，固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末中間體(4)476g,收率為80.2%。實例5(順-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽)的合成原料和配比(見表5)表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將中間體(4)470g加入到2000ml三口燒瓶中，加入6mol/L的HCL1000ml加熱攪拌回流4h，室溫緩慢攪拌過夜，抽濾收集析出的固體，再以無水乙醚洗滌，干燥得中間體(5)360g，收率為78.4%。外觀白色或微紅色固體，不溶于乙醇熔點U0120。C實例6((S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯)的合成原料和配比(見表7)表7投料投料量(g)分子量投料量(mol)(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸145224.280.65二氯亞砜143119.01.2操作:將(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸145g置于500ml干燥的燒瓶中,加回流管及鹽酸吸收裝置,將二氯亞砜143g加入瓶中,攪拌lh,油浴慢慢升溫至60。C-7(TC,回流反應約5h，蒸餾回收多余的二氯亞砜(二氯亞砜可以循環(huán)使用)，得淡黃色油狀物155g(中間體6),收率98.2%，由于酰氯不穩(wěn)定直接用于下步反應。實例7((4S)(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)的合成原料和配比(見表8)表8投料投料量(g)投料量(ml)分子量投料量(mol)中間體5160259.750.62中間體6155242.720.64碳酸鈉若干操作:將中間體(5)160g置于2L三頸瓶中，加入蒸餾水600ml攪拌，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pI^8-9，冰浴保持溫度(TC-l(rC，開始慢慢滴加中間體(6)155g，同時滴加飽和碳酸鈉溶液保持反應物pH=8-9，約1.5—2h力卩完。加入乙酸乙酯400ml攪拌4h，用6mol/LHCL調(diào)pH=l-2，分出乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗，加無水Na2S04干燥，過濾，蒸除溶劑得淺褐色樹脂狀物中間體(7)202g，收率為75.9。/。。實例8佐芬普利鉀鹽((4S)(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鉀鹽)的合成原料和配比(見表9)表9<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>操作:向3000ml四頸瓶中加入無水乙醇1000ml溶解中間體(7)200g，滴加由無水乙醇320ml溶解氫氧化鉀32.3g的溶液，攪拌有白色固體出現(xiàn)，攪拌過夜，過濾，無水乙醇洗滌，得到固體，再用異丙醇/水混合溶媒重結(jié)晶二至三遍至質(zhì)量符合要求，干燥后得去結(jié)晶水中間體(8)156g收率為71.6。/。。性狀白色固體熔點mp=201.2°C-203.7。C(文獻[3]mp=195°C-205°C)比旋[c^5=-114°(c=lH20)(文獻[3][o^5=-114°)純度、有關物質(zhì)做高壓液相色譜，有關物質(zhì)的總雜按面積歸一化法計算應小于0.5%。實例9佐芬普利鈣鹽的合成原料和配比(見表IO)表10<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>操作用蒸餾水1800ml溶解結(jié)晶氯化鈣47g，溶液投入5000ml三口瓶中，劇烈攪拌，油浴加熱到85°C-90°C，慢慢滴加由蒸餾水1200ml溶解的佐芬普利鉀鹽155g的溶液，約3h滴加完，保持繼續(xù)攪拌lh，冷卻至室溫，得白色固體。過濾，蒸餾水洗滌至無氯離子(Cr)，80'C-9(TC真空干燥48h，得白色結(jié)晶性粉末(產(chǎn)品)114g。收率為86.1%。性狀白色結(jié)晶性粉末mp二249.5'C-253.rC性狀[aB3=-68.2°(c=l，MeOH/HCL)(文獻mp-250。C[ag3=-67.6。(C=l，MeOH/HCL)[4]純度、有關物質(zhì)做高壓液相色譜，按面積歸一化法主峰面積大于99%有關物質(zhì)總雜峰面積小于1%。結(jié)構確證符合該化合物基本結(jié)構特征，確證為佐芬普利鈣實例IO產(chǎn)品精制方法根據(jù)佐芬普利鈣鹽的不溶性特點，對佐芬普利鉀鹽可采用多次重結(jié)晶的方法提高其純度。針對手性純度問題，特別考慮到合成過程中直接合成手性碳問題。第三步反應在主環(huán)4位上有手性碳轉(zhuǎn)位取代，在取代過程中由反式變順式。為避免可能發(fā)生的不完全SN2取代，在反應控制方面盡量避免了高溫(見4.3.2)。通過試驗可知，經(jīng)過異丙醇/水混合溶劑重結(jié)晶方法提高佐芬普利鉀的光學純度(見4.8.2和4.8.3)，同時通過旋光光度法測定比旋度，可嚴格控制佐芬普利鉀鹽的手性純度，達到控制最終產(chǎn)品佐芬普利鈣的手性純度的目的。這對含三個手性中心的藥物佐芬普利鈣來說，對提高其產(chǎn)品質(zhì)量尤為重要。精制依據(jù)佐芬普利鉀鹽比較穩(wěn)定，在異丙醇/水混合溶劑(10:0.5，v/v)中溶解度與溫度特別敏感，高溫時溶解度較大,低溫時較小。非對映異構體、其他雜質(zhì)在異丙醇中的溶解度受溫度影響不大，從而達到通過重結(jié)晶的方式將鉀鹽純化。實例ll多批次樣品的制備，試驗結(jié)果具體數(shù)據(jù)整理如下，見表ll、表12。表ll小試結(jié)果匯總表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>05010216.815.183.1合格05010316.814.579.8合格05010484.080.188.2合格05020184.085.093.6合格20501018.410.266.668.1合格0501028.410.568.5合格05010384.2103.567.4合格05020184.2107.670.0合格305010110.03.137.949.9合格05010210.04.453.8合格05010320.08.048.9合格050202100.040.149.0合格050203106.352.260.0合格40501016.04.884.284.2合格0502016.04.986.0合格05020240.031.282.1合格05020361.449.284.3合格0502014.82.553.265.0合格05020235.026.677.6合格05020348.530.564.2合格60502015.05.5100100不計總收合格05020214.015.5100合格05020336.840.1100合格70502015.04.756.856.6合格05020215.014.257.2合格05020338.535.555.8合格80502014.52.244.948.6合格05020214.07.146.6合格05020334.020.154.4合格90502012.01.578.278.2合格0502024.03.078.2合格----總收率3.4表12三批報批樣品數(shù)據(jù)匯總表反應步驟批次投料量產(chǎn)出單步收率單步平均收率質(zhì)量05030160059291.3合格105030260057989.290.2合格05030360058490.0合格20503015卯72066.967.7合格05030257771167.5合格<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權利要求1.一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于該方法以N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料，經(jīng)與甲醇酯化，對甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的產(chǎn)物再經(jīng)堿水解成游離酸，鹽酸脫乙酰基反應，進一步得到(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽；另將(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與上述(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精制純化后成鈣鹽得到最終產(chǎn)品。2、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在N-乙酰-L-羥脯氨酸與甲醇酯化反應中，它們的摩爾比為l:78，用對甲苯磺酸作催化劑，它與原料N-乙酰-L-羥脯氨酸的摩爾比為1:5至l」l:10，溫度為室溫，反應時間2472小時。3、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在對甲苯磺酰氯磺化反應中，N—乙酰一L一羥脯氨酸甲酯與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1.21.3，溫度在一1010'C，反應時間2448小時。萃取溶劑為二氯甲垸。4、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在在苯硫基取代反應中，用的溶劑為乙醇鈉；N-乙酰-反-4-對甲苯磺?；?L-羥脯氨酸甲酯與苯硫酚的摩爾比為l:1.51.8，溫度為102(TC，反應時間1824小時，萃取溶劑為二氯甲垸。5、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在堿水解反應中，用氫氧化鈉的乙醇溶液，用量摩爾比NaOH/EtOH為1:56，反應溫度2530°C，反應時間1836小時，萃取溶劑為乙醚，用強酸調(diào)pH4-2，用乙酸乙酯重結(jié)晶。6、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在脫乙酰基反應中，N-乙酰-順-4-苯硫基-L-脯氨酸與鹽酸的摩爾比1:3.34，溫度4560'C，反應時間45小時，室溫攪拌過夜，無水乙醚洗滌。7、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯酰化反應中，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與酰化試劑的摩爾比1:23，回流溫度6070°C。8、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在與(順式)-4-苯硫基丄-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸反應中，順-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽和(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯摩爾比為1:11.2，pH=8-9，加入乙酸乙酯400ml攪拌4h，用6mol/LHCL調(diào)pH=l-2。9、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在佐芬普利游離酸成鉀鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)與氫氧化鉀的摩爾比為1:11.1，反應溫度室溫，重結(jié)晶試劑異丙醇/水，異丙醇與水的比例l:20~40。10、根據(jù)權利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在佐芬普利鉀鹽精制純化后成鈣鹽反應中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鉀鹽與二水氯化鈣的摩爾比為1:1.11.3，反應溫度為85°C-90°C，反應時間35小時，室溫反應12小時，干燥時間3648小時。全文摘要本發(fā)明提供了一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，以N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料，經(jīng)與甲醇酯化，對甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的產(chǎn)物再經(jīng)堿水解成游離酸，鹽酸脫乙酰基反應，進一步得到(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽；另將(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與上述(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精制純化后成鈣鹽得到最終產(chǎn)品。本發(fā)明方法原料易得，工藝路線簡單，條件溫和易操作，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07D207/00GK101372472SQ20071004523公開日2009年2月25日申請日期2007年8月24日優(yōu)先權日2007年8月24日發(fā)明者周慶武,唐開勇,甘益民,馬文寧申請人:揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司