專利名稱：：在可循環(huán)使用的水-醇-酸體系中合成α-溴代羰基化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種羰基化合物的a位溴代反應(yīng)方法，具體是在可循環(huán)使用的水-醇-酸體系中用1,3—二溴—5,5-二甲基海因進(jìn)行的a位溴代反應(yīng)的方法，屬精細(xì)化工產(chǎn)品的制備和應(yīng)用的
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：各種羰基化合物的a-位溴代產(chǎn)物是重要的有機(jī)合成中間體，被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等功能化學(xué)品的合成。工業(yè)化生產(chǎn)通常是使用溴水作為溴代試劑對相應(yīng)的羰基化合物進(jìn)行直接溴代得到('Oxidationofnon-phenolicB-O-aryl-ligninmodeldimerscatalysedbyligninperoxidase.Comparisonwiththeoxidationinducedbypotassium12-tungstocobalt(III)ate'Baciocchi，Enrico;Bietti，Massimo;Gerini，MariaFrancesca;Lanzalunga,Osvaldo;Mancinelli,Simona:JCSPGI;J".ChenuSoc.PerkinTrans.2;EN;9;2001;1506-1511)。但這種用溴水在不同溶劑中進(jìn)行溴代的方法使用的是易揮發(fā)、且具有強(qiáng)烈刺激性的液溴，操作起來不安全，在工業(yè)生產(chǎn)中會(huì)污染環(huán)境和腐蝕設(shè)備。其它合成方法還有以N—溴代丁二酰亞胺(NBS)(Recentlydevelopedmethodsforpreparatoryorganicchemistry.Homer;Winkelmann5Angew.Chem.;71;1959;349,356.)作為溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)。該試劑選擇性較好，反應(yīng)條件溫和，是實(shí)驗(yàn)室常用的方法之一。但NBS的價(jià)格昂貴，難以在工業(yè)中推廣。鄒新琢、高國銳等公開了一種以廉價(jià)的1,3-二溴-5,5-二甲基海因(簡稱二溴海因，DBDMH)為溴代試劑，甲醇為溶劑，在溫和條件下以85%~94%的高產(chǎn)率合成d-溴代苯乙酮的方法(一種合成a-溴代苯乙酮的方法ZL200510029244.3)。但該方法存在以下的不足在對產(chǎn)物的后處理時(shí)需要用水洗去反應(yīng)體系中的酸性催化劑和海因副產(chǎn)物，產(chǎn)生了大量的酸性廢液，既浪費(fèi)了資源，又提高了成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種既可以反復(fù)循環(huán)使用的水-醇-酸體系溶劑，大大減少酸性廢液排放量，又可使用廉價(jià)易得的二溴海因、在比較溫和的反應(yīng)條件下，進(jìn)行工業(yè)化規(guī)模的a位溴代反應(yīng)的方法。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，各種羰基化合物在水-醇-酸體系中、較溫和的溫度下、使用廉價(jià)的1,3—二溴一5,5-二甲基海因(DBDMH，簡稱二溴海因)作為溴化劑，可以進(jìn)行a-位溴代反應(yīng)，獲得純度較高的a-單溴代羰基化合物。例如，OnrA/R2+1/2一T^》Br------------+1/2---n—HBr'、水魯酸^「H,、式中R'為H,CH3—;C2H5—;C3&—;CH30—;C2H50—;4—C1—C6H5—;4-Br-C6H5-;4-1-C6H5_,3，-C1-C6H4;3，-Br-C晶取代基中的l個(gè)。W為H，CH3-;C2H5-;C3H7-;-COOCH3;-C00C2H5取代基中的l個(gè);或者當(dāng)R1和R2不為上述取代基時(shí)，該羰基化合物為環(huán)戊酮或環(huán)己酮。羰基化合物為苯乙酮類化合物、e-酮酯類、丙二酸酯類化合物的一溴代產(chǎn)物分離產(chǎn)率為72%~86%;3-戊酮、2-戊酮、環(huán)己酮和環(huán)戊酮等脂肪酮類的一溴代產(chǎn)物分離產(chǎn)率為528/^74%。表1:部分羰基化合物與二溴海因在水-甲醇-酸體系中的a-溴代反應(yīng)的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>a.反應(yīng)條件，羰基化合物對甲苯磺酸二溴海因=1:0.5:0.75;水醇混合溶劑為1:1的水-甲醇混合溶劑；5(tc條件下，反應(yīng)13小時(shí)。b.重結(jié)晶收率。c、蒸餾得到的收率。d.括號內(nèi)產(chǎn)率是通過iHNMR確定的。e、通過iHNMR確定產(chǎn)物中1-溴代物為43.0%;3-溴代物為36%。重要的是，該水-甲醇-酸的反應(yīng)體系可以反復(fù)循環(huán)使用。以對氯苯乙酮為底物，進(jìn)行循環(huán)十次的實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)率保持為78%~88%，無明顯下降(表2)。表2:對氯苯乙酮循環(huán)使用水-甲醇-酸體系的溴代反應(yīng)結(jié)果a'b使用次數(shù)a分離收率熔點(diǎn)實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>a.反應(yīng)條件同表lb是重結(jié)晶收率.使用水和甲醇混合溶劑時(shí)有少量損失,循環(huán)至第4次補(bǔ)加水和甲醇混合溶劑5ml，第8次補(bǔ)加水和甲醇混合溶劑5ml。具體步驟是先制備水-醇-酸反應(yīng)體系，量取(2-8)份重量的水和(8~2)份重量的甲醇或乙醇，共計(jì)10份重量，混合，制成水-醇混合溶劑；再量取每ml體積水-醇混合溶劑的0.51.5mmol的酸，混合，制成水-醇-酸體系；然后，按酸的摩爾量的13倍計(jì)算量取羰基化合物，一次性加入水-醇-酸體系中；另外按羰基化合物的摩爾量的0.5~1.5倍計(jì)算量取(最好是0.50.8倍)DBDMH，按30分鐘/次，分批加入，反應(yīng)時(shí)間為515小時(shí)；反應(yīng)溫度控制在2080°C。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，用二氯甲烷萃取水-醇-酸反應(yīng)體系2~3次；所得的水-醇-酸反應(yīng)溶劑體系不需要處理直接使用于下一個(gè)同樣的反應(yīng)，并可反復(fù)循環(huán)使用，在使用過程中如有溶劑的損失情況，可以補(bǔ)充按上述比例配制的水-醇混合溶劑后再反復(fù)直接循環(huán)使用；合并萃分得到的二氯甲烷用少量水洗，水溶液除去水可以回收反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物海因，減壓過濾除去二氯甲烷溶劑，得到粗產(chǎn)物，進(jìn)一步用蒸餾或重結(jié)晶純化，得到所需純度的產(chǎn)物a-溴代苯乙酮；經(jīng)檢測，其熔點(diǎn)均能接近文獻(xiàn)值，可直接使用。在上述水-醇-酸反應(yīng)體系中，醇是甲醇，或乙醇，最好為甲醇。反應(yīng)使用的酸是HC1，H2S04，H3P04無機(jī)酸，或者甲酸，三氯乙酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等有機(jī)酸，最好是有機(jī)酸。其用量最好是按水-醇混合溶劑體積計(jì)算的0.751.0mmol/ml。本發(fā)明的最突出的優(yōu)點(diǎn)是，使用了水-醇-酸體系，該體系可以作為溶劑和催化劑酸循環(huán)使用，大大地減少酸性廢水的排放量，既節(jié)約了生產(chǎn)成本，又有效地利用了資源，減少環(huán)境污染。本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是為工業(yè)化生產(chǎn)a溴代羰基化合物提供一個(gè)綠色化學(xué)的方法，具有可貴的社會(huì)效益。具體實(shí)施方式所有的實(shí)施例的完成均按上述的制備方法操作。實(shí)施例1在裝有磁力攪拌子，回流冷凝管的三頸瓶中加入0.95g(5mmo1)對甲苯磺酸、30ml水、30ml甲醇和1.55g(lOmmol)對氯苯乙酮，升溫至50。C，20~30分鐘一次分批加入2.20gDBDMH(7.5mmo1)，8小時(shí)加完。再繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。停止反應(yīng)，冷至室溫。水-甲醇層用15ml二氯甲烷萃取三次，水-甲醇-酸層保留待用。合并二氯甲烷層，二氯甲垸層用10ml水洗一次(該部分水溶液除去水可以回收副產(chǎn)物海因)，分出有機(jī)層，干燥。過濾，旋除二氯甲垸溶劑后得到粗產(chǎn)物。乙醇重結(jié)晶后得2.02g淡黃色固體。產(chǎn)率86%。熔點(diǎn)96~98°C(文獻(xiàn)值96~98。C[3])。&NMR(CDC13,500MHz)S:4.39(s,2H,CH2Br)，7.46(d,J=8.5Hz，2H，ArH)，7.92(d，J=8.5Hz,2H,緒).實(shí)施例2在裝有磁力攪拌子，回流冷凝管的三頸瓶內(nèi)加入在實(shí)施例1中被使用過的水-甲醇-酸混合溶劑體系、1.55g(10mmol)對氯苯乙酮，升溫至50"C，20~30分鐘一次分批加入2.20gDBDMH(7.5mmo1)，8小時(shí)加完。再繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。停止反應(yīng)，冷至室溫。水-甲醇層用15ml二氯甲烷萃取三次，水-甲醇-酸層保留待用。合并二氯甲烷層，二氯甲烷層用10ml水洗一次，分出有機(jī)層，干燥。過濾，旋除二氯甲垸溶劑后得到粗產(chǎn)物。得2.06g淡黃色固體。產(chǎn)率88%，熔點(diǎn)9698°C。實(shí)施例3~11:按實(shí)施例2所述的方法和給出的量，繼續(xù)反復(fù)使用水-甲醇-酸混合溶劑體系9次。其中在實(shí)施例5和實(shí)施例9中分別各補(bǔ)充了5ml水和甲醇(1:1)的混合溶劑。實(shí)施例3~11的反應(yīng)收率和產(chǎn)物熔點(diǎn)分別為88%(熔點(diǎn)96~98°C);86%(熔點(diǎn)96~98°C);84%(熔點(diǎn)94~98°C);84%(熔點(diǎn)94~98°C);84%(熔點(diǎn)94~98°C);80%(熔點(diǎn)94~98°C);78%(熔點(diǎn)9498°C);78%(熔點(diǎn)94~98°C);78%(熔點(diǎn)94~98°C)。(其結(jié)果匯總在表2)實(shí)施例12在裝有磁力攪拌子，回流冷凝管的三頸瓶中加入3.50g(20rnrno1)對甲苯磺酸、50ml水、50ml甲醇、4.2ml(40mmol)3-戊酮。升溫至45。C，20~30分鐘一次分批加入8.58gDBDMHGOmmol)，8小時(shí)加完。再繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。停止反應(yīng)，冷至室溫。水-甲醇層用二氯甲烷萃取三次，水-甲醇-酸層保留待用。合并二氯甲烷層，二氯甲烷層用20ml水洗一次，分出有機(jī)層，干燥。旋除溶劑，得粗產(chǎn)物。水泵減壓蒸餾，收集7074'C的餾分(5.3kPa)。產(chǎn)率81%。&NMR(CDC13，500MHz)S:l.ll(t，3H，CH3)，1.74(d，3H，CH3),2.60，2.86(2dq,1Heach,CH2)，4.41(q，1H,CHBr)。實(shí)施例13在裝有磁力攪拌子，回流冷凝管的三頸瓶中加入6mmol甲酸、20ml水、40ml乙醇和苯甲酰乙酸乙酯1.7ml(10mmo1),調(diào)溫至30。C，20~30分鐘一次分批加入2.20gDBDMH1.63g(5.7mmo1)，5小時(shí)加完。再繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。停止反應(yīng)，冷至室溫。水-乙醇層用15ml二氯甲垸萃取三次，水-乙醇-酸層保留待用。合并二氯甲垸層，二氯甲垸層用10ml水洗一次，分出有機(jī)層，干燥。旋除二氯甲烷。乙醇重結(jié)晶。得白色固體。產(chǎn)率82%。60~62"(文獻(xiàn)值*58~60°C)。畫R(CDC13,500MHz)S:1.20(t,3H,CH3),4.24(q,2H，OCH2),5.72(s,1H,CHBr),7.45(q，2H,ArH)，7.58(t,1H,ArH),7.97(d,2H,ArH).實(shí)施例14在裝有磁力攪拌子，回流冷凝管的三頸瓶中加入2.5mmol12M鹽酸、10ml水、30ml乙醇和對硝基苯甲酰乙酸乙酯1.2g(5mmo1)，調(diào)溫至40。C，20-30分鐘一次分批加入2.20gDBDMH0.82g(2.85mmo1)，5小時(shí)加完。再繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。停止反應(yīng)，冷至室溫。水-乙醇層用15ml二氯甲烷萃取三次，水-乙醇-酸層保留待用。合并二氯甲垸層，二氯甲烷層用10ml水洗一次，分出有機(jī)層，干燥。旋除二氯甲烷。乙醇重結(jié)晶得白色固體。產(chǎn)率79%。熔點(diǎn)7072°C(文獻(xiàn)值70-72°C)。LHNMR(CDC13，500MHz)S:1.28(t,3H，CH3),4.32(q，2H,OCH2),5.70(s,1H，CHBr),8.20(d,2H，ArH),8.36(d，2H，緒).實(shí)施例15在裝有磁力攪拌子，回流冷凝管的三頸瓶中加入5mmol6M硫酸、20ml水、30ml乙醇和丙二酸二乙酯1.5ml(10mmo1)，調(diào)溫至3(TC，20~30分鐘一次分批加入2.20gDBDMH01.6g(5.7mmo1)，5小時(shí)加完。再繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。停止反應(yīng)，冷至室溫。水-乙醇層用15ml二氯甲垸萃取三次，水-乙醇-酸層保留待用。合并二氯甲垸層，二氯甲烷層用10ml水洗一次，分出有機(jī)層，干燥。旋除溶劑。得淡黃色液體2.3g。&NMR(CDC13，500MHz)S:1.33(t，6H,CH3),4.30(q,4H,OCH2)，4.85(s,1H,CHBr).實(shí)施例16在裝有磁力攪拌子，回流冷凝管的三頸瓶中加入5mmo1甲磺酸、10ml水、30ml乙醇和乙酰乙酸乙酯1.26ml(lOmmol)，調(diào)溫至3(TC，2030分鐘一次分批加入2.20gDBDMH01.6g(5.7mmo1)，5小時(shí)加完。再繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。停止反應(yīng)，冷至室溫。水-乙醇層用15ml二氯甲烷萃取三次，水-乙醇-酸層保留待用。合并二氯甲烷層，二氯甲烷層用10ml水洗一次，分出有機(jī)層，干燥。旋除溶劑。得淡黃色液體2.2g。&NMR(CDC13,500MHz)S:1.33(t，3H，CH3),2.44(t,3H，CH3)，4.29(q，4H，OCH2)，4.76(s，1H,CHBr)。權(quán)利要求1.在在可循環(huán)使用的水-醇-酸體系中合成α-溴代羰基化合物的方法，其特征在于先制備水-醇-酸反應(yīng)體系，量取(2～8)份重量的水和(8～2)份重量的甲醇或乙醇，共計(jì)10份重量，混合，制成水-醇混合溶劑；再量取計(jì)量為每ml體積水-醇混合溶劑的0.5～1.5mmol的酸，混合，制成水-醇-酸體系；然后，按酸的摩爾量的1～3倍計(jì)算量取羰基化合物，將其一次性加入水-醇-酸體系中，再按羰基化合物的摩爾量的0.5～1.5倍計(jì)算量取DBDMH，30分鐘/次，分批加入，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取水-醇-酸反應(yīng)體系2～3次；所得的水-醇-酸反應(yīng)溶劑體系不需要處理直接使用于下一個(gè)同樣的反應(yīng)，并可反復(fù)循環(huán)使用，在使用過程中如有溶劑的損失情況，可以補(bǔ)充按上述比例配制的水-醇混合溶劑后再反復(fù)直接循環(huán)使用；合并萃分得到的二氯甲烷，用少量水洗，水溶液除去除水后可以回收反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物海因，減壓過濾除去二氯甲烷溶劑，得到的粗產(chǎn)物，進(jìn)一步用蒸餾或重結(jié)晶純化，得到所需純度的產(chǎn)物α-溴代羰基化合物；經(jīng)檢測，其熔點(diǎn)均能接近文獻(xiàn)值，可直接使用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所速的在可循環(huán)使用的水-醇-酸體系中合成a-溴代羰基化合物的方法，其牿征在于所述的酸是HC1，或H2S04，或H3P04，或甲酸，或三氯乙酸，或甲磺酸，或?qū)妆交撬?，酸的用量最好是?醇混合溶劑體積ml的0.75-1.0mmol/ml。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的在可循環(huán)使用的水-醇-酸體系中合成a-溴代羰基化合物的方法，其特征在于所述的羰基化合物，其中中R'為H,或CH3-，或C2Hs-，或C3H廣，或CH30-，或(:21150-，或4-CI-C6H5-，或4-Br-C6H5-，或4-I-C6U3,-C1_C6H4，或3，-Br-CA;R2為H，或CH3-，或C2H5-,或C3H7-，或-C00CH3，或-C00C2H5;或者當(dāng)R1和R2不為上述取代基時(shí)，該羰基化合物為環(huán)戊酮或環(huán)己酮。全文摘要在可循環(huán)使用的水-醇-酸體系中合成α-溴代羰基化合物的方法，涉及一種羰基化合物的α位溴代反應(yīng)方法。先制備水-醇-酸反應(yīng)體系，再按酸的摩爾量的1～3倍量取羰基化合物，加入水-醇-酸體系中，再按羰基化合物的摩爾量的0.5～1.5倍量取DBDMH，分批加入，反應(yīng)5～15小時(shí)；溫度20～80℃；反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，用二氯甲烷萃取水-醇-酸反應(yīng)體系2～3次；所得的水-醇-酸反應(yīng)體系可不經(jīng)處理直接使用于下一個(gè)同樣的反應(yīng)，合并得到的二氯甲烷用少量水洗，水溶液除去水可回收副產(chǎn)物海因，減壓過濾除去二氯甲烷，得到粗產(chǎn)物，進(jìn)一步純化得到所需純度的α-溴代羰基化合物。本發(fā)明的水-醇-酸體系可循環(huán)使用，既節(jié)約了成本，又減少污染，具有可貴的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。文檔編號C07C49/327GK101157604SQ200710047799公開日2008年4月9日申請日期2007年11月5日優(yōu)先權(quán)日2007年11月5日發(fā)明者升趙,鄒新琢,陳梓湛申請人:華東師范大學(xué)