專利名稱：一種阿侖膦酸新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種阿侖膦酸新的制備方法；屬于藥物與化學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)背景阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)是已上市的第三代二膦 酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，是一種新型高效骨吸收抑制劑。阿 侖膦酸是合成制備阿侖膦酸鈉的重要中間體。美國(guó)專利(US4621077)藥物活性物質(zhì)阿侖膦酸的制備方法； 美國(guó)專利(US4705651)阿侖膦酸的制備過程；美國(guó)專利(US492 2007)阿侖膦酸或其鹽的制備方法；中國(guó)專利(CN1660860) — 種阿倫膦酸的制備方法，它們均以Y-氨基丁酸、亞磷酸、三氯 化磷為主要原料，只是在溶劑方面做了一定的調(diào)整。其反應(yīng)式如 下<formula>formula see original document page 4</formula>Y-氨基丁酸 阿侖膦酸其中美國(guó)專利(US4621077)藥物活性物質(zhì)阿侖膦酸的制備 方法，它是以氯苯為溶劑，溶劑比較便宜，成本比較低，但該工 藝存在沖料的安全問題，當(dāng)反應(yīng)穩(wěn)定超過85。C時(shí)易發(fā)生自加速放 熱作用而失控，從而導(dǎo)致沖料。美國(guó)專利(US4705651)阿侖膦酸的制備過程；它是以過量 的亞磷酸和三氯化磷為溶劑，作為溶劑的反應(yīng)物三氯化磷大大過 量，難于回收利用，因此成本過高，同樣也存在加速放熱而失控 的安全問題。
美國(guó)專利(US4922007)阿侖膦酸或其鹽的制備方法；它是以甲磺酸為溶劑，甲磺酸價(jià)格較高，而且不易回收套用，因此成 本高，而且阿侖膦酸的反應(yīng)過程是一個(gè)放熱反應(yīng)過程，但是作為 溶劑的甲磺酸不能穩(wěn)定控制反應(yīng)溫度。中國(guó)專利(CN 1660860) —種阿倫膦酸的制備方法，它是以 惰性的環(huán)己烷為溶劑，該工藝主要選用以反應(yīng)溫度為沸點(diǎn)狀態(tài)的 溶劑，通過沸騰回流吸收熱量而有效控制反應(yīng)溫度。較前面三種 工藝有效解決了自放熱沖料失控的安全問題。但沒有解決自放熱 的根本原因，因此在工業(yè)化生產(chǎn)過程同樣存在自放熱沖料失控的 安全隱患。此外上述專利所采用的原料Y-氨基丁酸比較昂貴，而且在 空氣環(huán)境中易被氧化。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述問題，提供一種 成本低、收率高具有良好工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的阿侖膦酸新的制備方 法。本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)問題可以通過以下技術(shù)方案得以實(shí)施 一種阿侖膦酸新的制備方法，該方法包括以下步驟(1) :將2-吡咯烷酮加入到濃度為65 95%酸水溶液中進(jìn)行反 應(yīng)，反應(yīng)溫度為60 150°C，反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)，反應(yīng)后得到Y(jié)-氨基丁酸鹽；(2) :向上述反應(yīng)得到的Y-氨基丁酸鹽體系中加入到是2-吡 咯垸酮重量0. 5 30倍的有機(jī)溶劑中，然后在溫度為50 7(TC之 間滴加2-吡咯烷酮重量3 4倍的三氯化磷，滴加時(shí)間為—0.5 5 小時(shí)；滴加后控制溫度在60 10(TC之間反應(yīng)3 8小時(shí)；(3) :向上述反應(yīng)體系中加入是2-吡咯垸酮重量3 15倍的 水，降溫到10 4(TC，分去有機(jī)層，水層回流1 5小時(shí)，加入2-吡咯垸酮重量0. 1 0.4倍的活性炭脫色，過濾、濃縮后加入到2-吡咯垸酮重量5 20倍，溫度為40 6(TC的醇溶液中結(jié)晶， 冷卻過濾、干燥后得阿侖膦酸。本發(fā)明采用廉價(jià)易得的2-吡咯烷酮代替昂貴的Y-氨基丁 酸，大大降低了生產(chǎn)成本。此外采用酸水溶液代替現(xiàn)有技術(shù)中的 亞磷酸，從而有效控制了反應(yīng)體系中的亞磷酸濃度，緩解了自放 熱沖料，提高了工業(yè)生產(chǎn)的安全性。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(1)中所述的酸 水溶液為硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸水溶液中的一種，其 用量是2-吡咯烷酮重量的0. 8 5倍。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(1)所述的反應(yīng) 溫度為80 12(TC，反應(yīng)時(shí)間為10 30小時(shí)。步驟(1)是一個(gè) 水解反應(yīng)的過程，本發(fā)明將反應(yīng)溫度控制在60 150°C，優(yōu)選為 80 120°C;反應(yīng)時(shí)間控制在1 48小時(shí)，優(yōu)選為10 30小時(shí)。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(1)所述的Y-氨基丁酸鹽為y -氨基丁酸的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯 磺酸鹽。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為鹵代苯、垸烴、垸基醚、芳烴中的一種或多種混合。其中所述的鹵代苯為氟苯、氯苯、二氟苯、二氯苯一種或多種混合； 所述的烷烴為環(huán)己烷、正己烷、石油醚、正庚烷一種或多種混合； 所述的烷基醚為丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、乙二醇二甲醚一 種或多種混合；所述的芳烴為苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯 一種或多種混合。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(3)中所述的醇 溶液為甲醇、乙醇中的一種或兩種。縱上所述，本發(fā)明的阿侖膦酸新的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn) 1、本發(fā)明的制備方法采用廉價(jià)易得的2-吡咯垸酮替代了昂
貴易氧化分解的Y-氨基丁酸；大大降低了阿侖膦酸的生產(chǎn)成本，能夠進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；2、本發(fā)明的制備方法用硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸 水溶液取代了原來的亞磷酸，有效控制了反應(yīng)體系中的亞磷酸濃 度；從而有效地解決了自放熱沖料的根本問題，可大大提高工業(yè) 生產(chǎn)的安全性，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說 明；但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。 實(shí)施例1將2-吡咯烷酮51g、 70%硫酸水溶液100g控制溫度在80°C 保溫水解20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入300ml氯苯，攪拌控溫于60 °C，開始滴加三氯化磷182g，控制2小時(shí)加完，加完后控制溫度 75"C繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)體系中加入350ml蒸餾 水，降溫至2(TC，分去有機(jī)層，將水層再升溫回流2小時(shí)，加入 10g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加入到600ml 4(TC的甲醇中 結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸93. lg，收率62.3%，含量 (HPLC)99. 6%。 實(shí)施例2將2-吡咯烷酮51g、80。/。磷酸水溶液90g控制溫度在IO(TC保 溫水解反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入200ml氟苯二氟苯混 合溶劑，攪拌控溫于63°C，開始滴加三氯化磷175g，控制2.5 小時(shí)加完，加完后控制溫度8(TC繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向 反應(yīng)體系中加入200ml蒸餾水，降溫至25。C，分去有機(jī)層，將水 層再升溫回流3小時(shí)，加入8g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后 加入到310ml 45"C的甲醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸 73. 6g，收率49.3%，含量(HPLC)99. 5%。實(shí)施例3將2-吡咯烷酮51g、 95%甲磺酸水溶液150g控制溫度在120 。C保溫水解反應(yīng)30小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入100ml石油醚 (bp:60 90。C)，攪拌控溫于56°C,開始滴加三氯化磷168g， 控制4. 5小時(shí)加完，加完后控制溫度6CTC繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束，向反應(yīng)體系中加入500ml蒸餾水，降溫至1(TC，分去有機(jī) 層，將水層再升溫回流1.5小時(shí)，加入10g活性炭脫色，過濾， 減壓濃縮后加入到400ml 55。C的乙醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得 阿侖膦酸79. 5g，收率53.2%，含量(HPLC)99. 2°/。。 實(shí)施例4將2-吡咯烷酮51g、 75%對(duì)甲苯磺酸水溶液120g控制溫度于 15(TC保溫水解攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入800ml環(huán) 己烷，攪拌控溫于7(TC，開始滴加三氯化磷195g，控制0.5小 時(shí)加完，加完后控制溫度7(TC繼續(xù)反應(yīng)6. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向 反應(yīng)體系中加入650ml蒸餾水，降溫至18'C，分去有機(jī)層，將水 層再升溫回流2小時(shí)，加入20g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后 加入到550ml 6(TC的甲醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸 85.3g，收率57. 1%，含量(HPLC)99. 3%。 實(shí)施例5將2-吡咯烷酮51g、 82%硫酸水溶液60g控制溫度于6(TC保 溫水解攪拌反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入1000ml丙醚異丁醚混 合溶劑，攪拌控溫于50°C，開始滴加三氯化磷153g，控制5小 時(shí)加完，加完后控制溫度65'C繼續(xù)反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向反 應(yīng)體系中加入300ml蒸餾水，降溫至2(TC，分去有機(jī)層，將水層 再升溫回流3小時(shí)，加入12g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加 入到850ml 58"C的甲醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸81g， 收率54. 2%，含量(HPLC) 99.60/0。 實(shí)施例6
將2-吡咯烷酮51g、 88%甲磺酸水溶液115g控制溫度于70 。C保溫水解攪拌反應(yīng)40小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入600ml苯二乙苯 混合溶劑，攪拌控溫于64°C，開始緩慢滴加三氯化磷179g，控 制2.4小時(shí)加完，加完后控制溫度8(TC繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束，向反應(yīng)體系中加入150ml蒸餾水，降溫至40°C，分去有機(jī)層， 將水層再升溫回流4. 5小時(shí)，加入6g活性炭脫色，過濾，減壓 濃縮后加入到350ml 60。C的乙醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖 膦酸84. 4g，收率56.5%，含量(HPLC)99. 1°/。。 實(shí)施例7將2-吡咯烷酮51g、 92%對(duì)甲苯磺酸水溶液140g控制溫度于 90。C保溫水解攪拌反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入150ml乙 二醇二甲醚，攪拌控溫于70°C，開始滴加三氯化磷190g，控制 4. 2小時(shí)加完，加完后控制溫度7(TC繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 向反應(yīng)體系中加入250ml蒸餾水，降溫至3(TC，分去有機(jī)層，將 水層再升溫回流3.5小時(shí)，加入8g活性炭脫色，過濾，減壓濃 縮后加入到450ml 42'C的甲醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦 酸82.3g，收率55. 1%，含量(HPLC)99. 2%。 實(shí)施例8將2-吡咯烷酮51g、 65%硫酸水溶液40g控制溫度于85"C保 溫水解攪拌反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入80ml二氯苯，攪 拌控溫于58'C，開始滴加三氯化磷185g，控制4小時(shí)加完，加 完后控制溫度IO(TC繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)體系中 加入750ml蒸餾水，降溫至3(TC，分去有機(jī)層，將水層再升溫回 流1.5小時(shí)，加入20g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加入到500ml 58X:的甲醇乙醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸71.7g，收 率48%，含量(HPLC) 990/0。 實(shí)施例9將2-吡咯烷酮51g、 85%磷酸水溶液128g控制溫度于145°C
保溫水解攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入1500ml氯苯異 丙醚混合溶劑，攪拌控溫于65°C，開始滴加三氯化磷196g，控 制0.8小時(shí)加完，加完后控制溫度65"C繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束，向反應(yīng)體系中加入550ml蒸餾水，降溫至15°C，分去有機(jī)層， 將水層再升溫回流l小時(shí)，加入15g活性炭脫色，過濾，減壓濃 縮后加入到650ml 45'C的甲醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦 酸95.2g，收率63. 7%，含量(HPLC)99. 2%。 實(shí)施例10將2-吡咯烷酮51g、 90%甲磺酸水溶液175g控制溫度于150 'C保溫水解攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入30ml甲苯， 攪拌控溫于50°C，開始滴加三氯化磷170g，控制5小時(shí)加完， 加完后控制溫度85'C繼續(xù)反應(yīng)5. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)體系 中加入250ml蒸餾水，降溫至38"C，分去有機(jī)層，將水層再升溫 回流5小時(shí)，加入5g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加入到700ml 55°。的乙醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸75.6g，收率 50. 6%，含量(HPLC)99. 3%。 實(shí)施例11將2-吡咯烷酮51g、 65%對(duì)甲苯磺酸水溶液200g控制溫度于 130。C保溫水解攪拌反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入450ml二 乙苯混合溶劑，攪拌控溫于63°C，開始滴加三氯化磷158g，控 制2.5小時(shí)加完，加完后控制溫度95。C繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束，向反應(yīng)體系中加入300ml蒸餾水，降溫至35°C，分去有機(jī)層， 將水層再升溫回流3.5小時(shí)，加入12g活性炭脫色，過濾，減壓 濃縮后加入到1250ml 52"C的甲醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿 侖膦酸73.8g，收率49.4%，含量(HPLC)99. 3%。 實(shí)施例12將2-吡咯烷酮51g、 70%磷酸水溶液162g控制溫度于135°C 保溫水解攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入1650ml正己垸
丁醚混合溶劑，攪拌控溫于65°C，開始滴加三氯化磷188g，控 制1.2小時(shí)加完，加完后控制溫度65'C繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束，向反應(yīng)體系中加入600ml蒸餾水，降溫至30°C，分去有機(jī)層， 將水層再升溫回流2小時(shí)，加入18g活性炭脫色，過濾，減壓濃 縮后加入到900ml 40。C的甲醇乙醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿 侖膦酸77.5g，收率51.9%，含量(HPLC)99. 7%。 實(shí)施例13將2-吡咯烷酮51g、 73%對(duì)甲苯磺酸水溶液250g控制溫度于 14(TC保溫水解攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入1200ml二 甲苯混合溶劑，攪拌控溫于52。C，開始緩慢滴加三氯化磷204g， 控制1小時(shí)加完，加完后控制溫度9(TC繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束，向反應(yīng)體系中加入550ml蒸餾水，降溫至25°C，分去有機(jī)層， 將水層再升溫回流1.5小時(shí)，加入12g活性炭脫色，過濾，減壓 濃縮后加入到1000ml 43。C的甲醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得阿 侖膦酸83.9g，收率56.2%，含量(HPLC)99. 6%。 實(shí)施例14將2-吡咯烷酮51g、 80%甲磺酸水溶液190g控制溫度于110 。C保溫水解攪拌反應(yīng)28小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫加入900ml氯苯 甲苯混合溶劑，攪拌控溫于67。C，開始緩慢滴加三氯化磷200g， 控制1.5小時(shí)加完，加完后控制溫度95'C繼續(xù)反應(yīng)3. 5小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)體系中加入480ml蒸餾水，降溫至2(TC，分去有 機(jī)層，將水層再升溫回流2小時(shí)，加入10g活性炭脫色，過濾， 減壓濃縮后加入到800ml 57。C的乙醇中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥得 阿侖膦酸88. 7g，收率59. 4%，含量(HPLC)99. 2%。
權(quán)利要求
1、一種阿侖膦酸新的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將2-吡咯烷酮加入到濃度為65～95％酸水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60～150℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)，反應(yīng)后得到γ-氨基丁酸鹽；(2)向上述反應(yīng)得到的γ-氨基丁酸鹽體系中加入到2-吡咯烷酮重量0.5～30倍的有機(jī)溶劑中，然后在溫度為50～70℃的條件下滴加2-吡咯烷酮重量3～4倍的三氯化磷，滴加時(shí)間為0.5～5小時(shí)；滴加后控制溫度在60～100℃之間反應(yīng)3～8小時(shí)；(3)向上述反應(yīng)體系中加入2-吡咯烷酮重量3～15倍的水，降溫到10～40℃，分去有機(jī)層，水層回流1～5小時(shí)，加入2-吡咯烷酮重量0.1～0.4倍的活性炭脫色，過濾、濃縮后加入到2-吡咯烷酮重量5～20倍，溫度為40～60℃的醇溶液中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥后得阿侖膦酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在 于步驟(1)中所述的酸水溶液為硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯 磺酸水溶液中的一種，其用量2-吡咯烷酮重量的0.8 5倍。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特 征在于步驟(1)所述的反應(yīng)溫度為80 120°C，反應(yīng)時(shí)間為10 30小時(shí)。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在于步驟(1)所述的Y-氨基丁酸鹽為Y-氨基丁酸的硫酸鹽、 磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在 于步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為鹵代苯、烷烴、垸基醚、芳烴 中的一種或多種混合。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在于所述的鹵代苯為氟苯、氯苯、二氟苯、二氯苯一種或多種混合； 所述的烷烴為環(huán)己烷、正己烷、石油醚、正庚烷一種或多種混合； 所述的烷基醚為丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、乙二醇二甲醚一種 或多種混合；所述的芳烴為苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯一種 或多種混合。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在 于步驟(3)中所述的醇溶液為甲醇、乙醇中的一種或兩種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿侖膦酸新的制備方法，屬于藥物與化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有的阿侖膦酸新的制備方法中存在自放熱沖料失控的安全隱患。本阿侖膦酸新的制備方法包括以下步驟(1)將2-吡咯烷酮加入到酸水溶液中反應(yīng)后得到γ-氨基丁酸鹽；(2)向反應(yīng)得到的γ-氨基丁酸鹽體系中加入到2-吡咯烷酮的有機(jī)溶劑中，滴加三氯化磷；(3)向反應(yīng)體系中加入水降溫，分去有機(jī)層，水層回流，加入活性炭脫色，過濾、濃縮后加入到醇溶液中結(jié)晶，冷卻過濾、干燥后得阿侖膦酸。本阿侖膦酸新的制備方法具有成本低、收率高具有良好工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/38GK101125863SQ20071007066
公開日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2007年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日
發(fā)明者何琴飛, 孔佳郎, 沈如恩, 陶激揚(yáng) 申請(qǐng)人:浙江新東港藥業(yè)股份有限公司