專利名稱：復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素d3的多單元腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿侖膦酸鈉與維生素D3的組合制劑，更具體地，是一 種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿侖膦酸鈉是一種第三代新型雙膦酸鹽類藥物，對破骨細胞有較強的 抑制作用，還有一定增加骨量的作用，并且不會引發(fā)高鈣血癥和激素樣作用， 也不存在第一代雙膦酸鹽類藥物羥乙膦酸鈉長期服用可造成骨礦化抑制 從而導(dǎo)致骨軟化的副作用，是目前國際臨床界評價較高的骨質(zhì)疏松癥防治藥 物，已被廣泛用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、變形性骨炎、 腫瘤骨轉(zhuǎn)移致骨痛等多種疾病。
Fosamax Plus D是美國默克公司開發(fā)的阿侖膦酸鈉與維生素D3的復(fù)方片 劑，其中含有70mg阿侖膦酸和2800 IU維生素D3，每周服用一次即可，是第 一個被FDA批準用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的非激素類藥物，主要用于絕經(jīng)后患有 骨質(zhì)疏松癥的婦女，能夠降低髖部和脊柱骨折的發(fā)生率。但是，由于阿侖膦酸 鈉結(jié)構(gòu)中與一個碳原子相連的兩個氫原子被兩個膦酸基團所取代，可釋放出較 多的H+，因而具有較強的腐蝕性?；颊咴诜脮r，部分阿侖膦酸鈉溶解，在食 道粘膜表面產(chǎn)生較高濃度的H+，從而導(dǎo)致上消化道的上皮和粘膜受損，患者常 會感到吞咽時疼痛、食道灼熱、胃灼熱等，嚴重的更可產(chǎn)生消化道潰瘍等；同 時，阿侖膦酸鈉的生物利用度低，僅為0.7%~1%，為達到有效的治療濃度，服 用時必須加大劑量，而這也恰恰加大了消化道的不良反應(yīng)，才及大地降低了患者 的依從性，藥效不能充分發(fā)揮出來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種生物利用度高、不良反應(yīng)輕、服用方便的復(fù)方阿
侖膦酸鈉維生素D3制劑及其制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)手段實現(xiàn)的針對阿侖膦酸鈉在十二指腸和空腸吸 收較好、在pH6左右吸收最好，而維生素D3主要在空腸與回腸吸收的特點， 以有效量的主藥阿侖膦酸鈉和維生素D3配以腸溶包衣材料及其它可藥用的輔 料，提供一種在胃內(nèi)不溶、而在腸內(nèi)均勻釋放的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3 的多單元腸溶制劑，可以制成腸容微丸或者腸溶顆粒。
本發(fā)明的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑，其中按重量百 分比含有以下組分
主藥 稀釋劑
濕潤劑或粘合劑
1% ~ 80%;
5% ~ 95%; 0.001%-40%; 0.001% ~ 30%;
腸溶包衣材料 1% ~ 60%。
優(yōu)選地，本發(fā)明的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑，其中 按重量百分比含有以下組分
主藥
稀釋劑
崩解劑
2% ~ 70%; 10%-90%; 0扁％~30%;
濕潤劑或粘合劑 0.001% ~ 20%; 腸溶包衣材料 3%~50%。
本發(fā)明的多單元腸溶制劑中主藥為阿侖膦酸鈉和維生素D3，其中維生素D3的提供形式包括但不限于粉末、結(jié)晶、膠丸、軟膠嚢、磷脂復(fù)合物、顆粒、
微粒、環(huán)糊精包合物或環(huán)糊精衍生物包合物、微嚢、脂質(zhì)體等。
本發(fā)明的多單元腸溶制劑中稀釋劑選自但不限于微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠 化淀粉、可壓性淀粉及其它淀粉衍生物、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、 碳酸釣、硫酸釣中的一種或幾種，其中優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、淀粉中的一種 或幾種的組合。
本發(fā)明的多單元腸溶制劑中崩解劑選自但不限于羥丙基纖維素、羧曱基淀 粉鈉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中 的一種或幾種，其中優(yōu)選交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧曱基淀粉鈉、 羥丙基纖維素中的一種或幾種的組合。
本發(fā)明的多單元腸溶制劑中潤濕劑或粘合劑選自但不限于水、乙醇、淀粉 漿、聚維酮及各種纖維素衍生物中的一種或幾種，其中優(yōu)選水、聚維酮、羥丙 基曱基纖維素中的 一種或幾種的組合。
本發(fā)明的多單元腸溶制劑中腸溶包衣材料選自但不限于聚丙烯酸樹脂、丙
烯酸樹脂、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二曱 酸酯(CAP)、琥珀酸乙酸纖維素(CAS)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯
(HPMCPAS)、乙基纖維素(EC)、玉米朊、蟲膠、二酮派、秦聚合物、海藻膠、 聚乙烯醇乙酸苯二曱酸酯(PVAP)、乙酸纖維素苯三酸酯(CAT)、 1， 2， 4-苯三 曱酸羥丙基曱基纖維素(HPMCT)、羥丙曱纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC) 中的一種或幾種，其中優(yōu)選聚丙烯酸樹脂、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯
(HPMCP)或二者的組合。
進一步地，為了調(diào)整腸溶包衣液的成膜性能，本發(fā)明的多單元腸溶制劑中 還可以加入占總重量0~20%的增塑劑，選自但不限于檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三 醋酸酯、甘油單醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二曱酸二乙酯、 聚山梨酯-80、蓖麻油中的一種或幾種，其中優(yōu)選檸檬酸三乙酯、鄰苯二曱酸二
乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油中的一種或幾種的組合。
再進一步地，為了調(diào)整腸溶包衣液的粘度，本發(fā)明的多單元腸溶制劑中還
可以加入占總重量0~80%的抗粘劑，選自但不限于滑石粉、單硬脂酸甘油酯、 微粉硅膠、高嶺士、三硅酸鎂、硬脂酸鎂中的一種或幾種，其中優(yōu)選滑石粉。
本發(fā)明復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3多單元腸溶制劑的制備方法，包括如 下三個步驟
(1) 制備含藥微丸或含藥顆粒阿侖膦酸鈉和維生素D3為主藥，加入稀 釋劑、崩解劑，混合均勻后加入適量潤濕劑或粘合劑，用強力混合機等適宜設(shè) 備制成載藥微丸或顆粒，干燥；
(2) 制備腸溶包衣液將腸溶材料制成腸溶包衣液，可以加入增塑劑和/ 或抗粘劑，以調(diào)整腸溶包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3 )制備腸溶微丸或腸溶顆粒按含藥微丸或含藥顆粒的制備，將制備得 到的微丸或顆粒置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風(fēng)，保持 物料溫度在20 ~ 60。C即得到腸溶孩i丸或腸溶顆粒。
按照本發(fā)明配方和制作方法制成的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元 腸溶微丸或腸溶顆粒，在胃內(nèi)不被吸收，即使患者在服用時不慎咬到，也只會 造成個別微丸或顆粒的腸溶衣破裂，而僅有微量藥物釋放，既大大避免了對消 化道的刺激，又將食物對藥物的影響減至最少；同時，微丸或顆粒的設(shè)計極大 地提高了藥物與消化道的接觸面積，使得藥物的生物利用度顯著提高。服藥時， 可將本發(fā)明的腸溶微丸或腸溶顆粒倒入果汁等酸性飲料中一同服用，特別適用于不便服用片劑或膠嚢的老年患者。
具體實施例方式
以下描述本發(fā)明的幾個優(yōu)選實施方式，但并非用以限定本發(fā)明。
實施例1:
按照如下配方備料(1000粒膠嚢份)
含藥微丸重量(g)重量百分比
主藥阿侖膦酸鈉6.525g2.35%
(含阿侖膦酸5g)
維生素D3:0.005g0.0018%
(含維生素D3 200000 IU)
稀釋劑微晶纖維素155g55.75%
淀粉38.9g13.99%
崩解劑交聯(lián)聚維酮20g7.19%
潤濕劑或粘合劑羥丙基曱基纖維素5g1.80%
水適量
腸溶包衣液重量(g)重量百分比
腸溶包衣材料聚丙烯酸樹脂II號:15g5.39%
增塑劑聚山梨酯-80:7.5g2.70%
荒麻油".5g8.09%
鄰苯二曱酸二乙酯7.5g2.70%
按上述配方稱取過IOO目篩的阿侖膦酸鈉、維生素D3、稀釋劑、崩解劑， 混合均勻后加入適量羥丙基甲基纖維素溶液，制備微丸并干燥；
將腸溶材料溶解在適量乙醇中，加入增塑劑調(diào)整腸溶包衣液的成膜性能；將制備得到的含藥微丸置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹 熱風(fēng)，即得到腸;容微丸。
實施例2:
按照如下配方備料(1000粒膠嚢份)
含藥顆粒: 主藥
重量(g)
阿侖膦酸鈉
重量百分比
.25%
稀釋劑:
微嚢化維生素D3粉 乳糖
微晶纖維素 羧曱基淀粉鈉
13.05g
(含阿侖膦酸10g)
4g 1.61%
(含維生素D3 400000 IU)
潤濕劑或粘合劑聚維酮:水..
30g 125g 18g 10g
適量
12.08% 50.25% 7.25% 4.03%
腸溶包衣液 腸溶包衣材料 增塑劑 抗粘劑
重量(g) 30.13g 3.03g 15.16g
重量百分比 12.13% 1.22% 6.10%
聚丙烯酸樹脂I號 檸檬酸三乙酯 滑石粉
按上述配方稱取過IOO目篩的阿侖膦酸鈉、微嚢化維生素D3粉、稀釋劑、 崩解劑，混合均勻后加入適量聚維酮溶液，制備顆粒并干燥；
將腸溶材料分敉在適量水中，加入增塑劑調(diào)整腸溶包衣液的成膜性能，加 入抗粘劑調(diào)整腸溶包衣液的粘度；
將制備得到的含藥顆粒置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹 熱風(fēng)，即得到腸溶顆粒。實施例3:
按照如下配方備料(1000粒膠嚢份)
含藥微丸: 主藥
稀釋劑
潤濕劑或粘合劑:
腸溶包衣-液
腸溶包衣材料
增塑劑 抗粘劑
阿侖膦酸鈉 維生素D3:
微晶纖維素
羥丙基纖維素
水
羥丙基曱基纖維素 鄰苯二曱酸酯
檸檬酸三乙酯 滑石粉
重量(g) 26.1g
(含阿侖膦酸20g)
0.02g
(含維生素D3 800000 IU)
175g 18g
適量
重量(g)
31g
7.5g
6,lg
重量百分比 9.90%
0.0076%
66.36% 6.83%
重量百分比
11.75%
2.84%
2.31%
按上述配方稱取過IOO目篩的阿侖膦酸鈉、維生素D3、稀釋劑、崩解劑， 混合均勻后加入適量水，制備微丸并干燥；
將腸溶材料溶解在適量pH 9的氨水中，加入增塑劑調(diào)整腸溶包衣液的成膜 性能，加入抗粘劑調(diào)整腸溶包衣液的粘度；
將制備得到的含藥微丸置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹 熱風(fēng)，即得到腸容微丸。 實施例4:
按照如下配方備料(1000粒膠嚢份)重量(g)重量百分比
主藥阿侖膦酸鈉52.21g23.57%
(含阿侖膦酸40g)
維生素D3的卩-16g7.22%
環(huán)糊精包合物(含維生素D3 1600000 IU)
稀釋劑乳糖45g20.32%
微晶纖維素40g18.06%
崩解劑交聯(lián)羧曱基纖維素鈉20g9.03%
潤濕劑或粘合劑水適量
腸溶包衣液重量(g)重量百分比
腸溶包衣材料聚丙烯酸樹脂I號30.14g13.61%
增塑劑檸檬酸三乙酯4.48g2.02%
:阮粘劑滑石粉13.65g6.16%
按上述配方稱取過100目篩的阿侖膦酸鈉、維生素D3的(3-環(huán)糊精包合物、 稀釋劑、崩解劑，混合均勻后加入適量水，制備顆粒并干燥；
將腸溶材料*在適量水中，加入增塑劑調(diào)整腸溶包衣液的成膜性能，加 入抗粘劑調(diào)整腸溶包衣液的粘度；
將制備得到的含藥顆粒置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹 熱風(fēng)，即得到腸溶顆粒。 實施例5:
按照如下配方備料(1000粒膠嚢份) 含藥微丸 重量(g) 重量百分比
主藥 阿侖膦酸鈉 9L37g 37.14%(含阿侖膦酸70g)
維生素D3的卩-28g11.38%
環(huán)糊精包合物(含維生素D3 2800000 IU)
稀釋劑乳糖15g6.10%
微晶纖維素30g12.20%
崩解劑交聯(lián)羧曱基纖維素鈉18g7.31%
潤濕劑或粘合劑聚維酮18g7.31%
水適量
腸溶包衣液重量(g)重量百分比
腸溶包衣材料聚丙烯酸樹脂II號13.03g5.30%
聚丙烯酸樹脂III號6.51 g2.65%
增塑劑鄰苯二曱酸二乙酯13.03g5.30%
蓖麻油6.51g2.65%
聚山梨酯-80:&51g2.65%
按處方量稱取過100目篩的阿侖膦酸鈉、維生素D3的p-環(huán)糊精包合物、 稀釋劑、崩解劑，混合均勻后加入適量聚維酮溶液，制備^f敫丸并干燥；
將腸溶材料溶解在適量95%乙醇中，加入增塑劑調(diào)整腸溶包衣液的成膜性
能；
將制備得到的含藥微丸置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹 熱風(fēng)，即得到腸容微丸。
實踐證明，本發(fā)明復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3多單元腸溶制劑的腸溶效果良 好，在胃中2小時不釋放藥物，在腸道中迅速釋放。由于其在上消化道中不釋 放藥物，從而消除了對上消化道的刺激，避免了不良反應(yīng)。為了進一步考察本發(fā)明的腸溶效果，以阿侖膦酸鈉的釋放度為指標，根據(jù)中
國藥典2005年版二部附錄XD釋放度測定法第二法，進行如下研究
取本品，以O(shè).lmol/L鹽酸溶液750ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)， 依法操作，于第120分鐘取溶液適量，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液；立即在 上述酸液中加入0.2mol/L磷酸鈉溶液250ml,并用2mol/L鹽酸或2mol/L氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.8，繼續(xù)運轉(zhuǎn)45分鐘，取溶液適量，濾過，續(xù)濾液作為 供試品溶液。另取本品適量，研碎，精密稱取相當于平均裝量的細粉，分別加 入上述鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液，超聲，使阿侖膦酸鈉充分溶出，濾過，取續(xù) 濾液作為對照溶液。按質(zhì)量標準操作。實施例樣品在鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液 中的溶出結(jié)果如表l所示
表1 實施例樣品在鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液中的溶出結(jié)果
溶出介質(zhì)鹽酸溶液磷酸鹽緩沖液
溶出時間120分鐘45分鐘
實施例10.90%91.46%
實施例21.77%95.52%
實施例32.04%90.88%
實施例41.63%93.60%
實施例54.04%89.91%
表1中各實施例均具有顯著的腸溶特點在鹽酸溶液中，120分鐘時釋放 阿侖膦酸鈉的量低于10%;在磷酸鹽緩沖液中，45分鐘時釋放大于70%,符合 中國藥典2005年版對腸溶制劑釋放度的要求。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明的復(fù)方阿 侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑，生物利用度高，對上消化道的刺激明顯減輕，是能有效防治骨質(zhì)疏松癥的新型藥物，同時微丸/顆粒的設(shè)計使得藥物 可以與果汁一同服用而不影響藥效，特別適合于不便服用片劑或膠嚢的老年患 者。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑，其特征在于是由主藥阿侖膦酸鈉與維生素D3配以腸溶包衣材料及其它可藥用的輔料組成的腸溶微丸或腸溶顆粒，其中按重量百分比含有以下組分主藥 1％～80％；稀釋劑5％～95％；崩解劑0.001％～40％；濕潤劑或粘合劑0.001％～30％；腸溶包衣材料 1％～60％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制 劑，其特征在于還含有占總重量0~20%的增塑劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制 劑，其特征在于還含有占總重量0 ~ 80%的抗粘劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的任一種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單 元腸溶制劑，其特征在于所述主藥包括阿侖膦酸鈉和維生素D3，其中維 生素D3的提供形式可以為粉末、結(jié)晶、膠丸、軟膠嚢、磷脂復(fù)合物、顆粒、 微粒、環(huán)糊精包合物或環(huán)糊精衍生物包合物、微嚢、脂質(zhì)體等。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的任一種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多 單元腸溶制劑，其特征在于所述稀釋劑可以為微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀 粉、可壓性淀粉及其它淀粉衍生物、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、碳 酸4丐、硫酸釣中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的任一種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑，其特征在于所述崩解劑可以為輕丙基纖維素、羧曱基淀粉鈉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種 或幾種.
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的任一種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多 單元腸溶制劑，其特征在于所述濕潤劑或粘合劑可以為水、乙醇、淀粉漿、 聚維酮及各種纖維素書f生物中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的任一種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多 單元腸溶制劑，其特征在于所述腸溶包衣材料可以為聚丙烯酸樹脂、丙烯酸 樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯(CAP)、琥珀酸乙酸纖維素(CAS)、醋酸羥丙曱基纖維素琥珀酸酯 (HPMCPAS)、乙基纖維素(EC)、玉米朊、蟲膠、二酮哌嗪聚合物、海藻膠、 聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸纖維素笨三酸酯(CAT)、 1, 2, 4-笨三 曱酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT)、羥丙曱纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC) 中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制 劑，其特征在于所述增塑劑可以為檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙 酰檸檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、 甘油單醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二曱酸二乙酯、聚山 梨酯-80、蓖麻油中的一種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制 劑，其特征在于所述抗粘劑可以為滑石粉、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠、高 嶺士、三硅酸鎂、石更脂酸鎂中的一種或幾種。
11. 一種制備權(quán)利要求1所述的復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑的方法，其特征在于包括如下三個步驟(1 )制備含藥微丸或含藥顆粒阿侖膦酸鈉和維生素D3為主藥，加入稀 釋劑、崩解劑，混合均勻后加入適量潤濕劑或粘合劑，用強力混合機等適宜設(shè) 備制成載藥^f效丸或顆粒，干燥；(2)制備腸溶包衣液將腸溶材料制成腸溶包衣液，可加入增塑劑和/或 抗粘劑，以調(diào)整腸溶包衣液的成膜性能和/或粘度；(3 )制備腸溶微丸或腸溶顆粒按含藥微丸或含藥顆粒的制備，將制備得 到的微丸或顆粒置于流化床或其它包衣設(shè)備內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風(fēng)，保持 物料溫度在20 ~ 60°C即得到腸溶微丸或腸溶顆粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方阿侖膦酸鈉維生素D3的多單元腸溶制劑及其制備方法，該制劑是由阿侖膦酸鈉與維生素D3和一種或多種腸溶包衣材料及其它可藥用的輔料組成的腸溶微丸或腸溶顆粒，其在胃內(nèi)不溶、而在腸內(nèi)均勻釋放，具有生物利用度高、不良反應(yīng)輕、服用方便等特點。
文檔編號A61K31/663GK101623292SQ200910009278
公開日2010年1月13日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者劉福雙, 梁曉暉, 沈立新, 鄒濟高 申請人:無錫鼎福藥業(yè)有限公司