專利名稱：：鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，具體的是采用鄰氨基酚與氯.乙酰氯?；磻?yīng)合成鄰氯乙酰氨基酚的工藝。
背景技術(shù)：
：鄰氯乙酰氨基酚，化學(xué)名2-氯-N-(2-羥基苯基)-乙酰胺(2-chloro-N-(2-hydroxyphenyl)acetamide)，是一種有機(jī)原料中間體，可用于醫(yī)藥、染料、記憶材料和熱轉(zhuǎn)移材料等合成中間體，特別是在抗艾滋病的藥物方面有廣泛的用途，并有較大的出口量。目前，世界上雖然有生產(chǎn)鄰氯乙酰氨基酚的廠家，但產(chǎn)品的質(zhì)量和數(shù)量都不能滿足市場需要。ConmdR.Burkholder，WilliamR.DolbierJr.,MauriceMe人debielle,Thesynthesesofnonnucleoside,HIV-lreversetranscriptaseinhibitorscontainingaCF2groupTheSRNlreactionsof2-(bromodi-uoromethyl)benzoxazolewiththeanionsderivedfromheterocyclicthiolsandphenoliccompounds[J].JournalofFluorineChemistry,2000,102(1-2):369-376介紹的合成方法是在50ml乙酸乙酯溶劑中，以5g(0.458mol)鄰氨基酚和5.18g(0.459mol)氯乙酰氯為原料進(jìn)行?；磻?yīng)，收率只有59%。其中溶劑加入量、氯乙酰氯的滴加量、?；噭┑牡渭訙囟纫约胺磻?yīng)時間對該反應(yīng)產(chǎn)物的收率影響都很大，而影響產(chǎn)品收率的關(guān)鍵是其合成條件的確定，因此，如何確定優(yōu)化的合成條件對鄰氯乙酰氨基酚的生產(chǎn)及相關(guān)的產(chǎn)業(yè)有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容.-本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種收率高的鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)解決方案是鄰氨基酚:氯乙酰氯:l，2—二氯乙烷的摩爾比為l:2.03.5:1030，?；磻?yīng)?；噭楹心柊俜直葹?%10%氯乙酸的氯乙酰氯，?；噭┑牡渭訙囟?1(TC，滴加時間為3090min，反應(yīng)溫度4585。C，反應(yīng)時間14h。所述鄰氨基酚:氯乙酰氯l，2—二氯乙烷的摩爾比為1:2.1:10。所述反應(yīng)時間為3h。本發(fā)明的合成機(jī)理是氨基酚既含有羥基又含有氨基，在堿性介質(zhì)中酚鹽的親核性大于氨基，而在中性或弱酸性介質(zhì)中氨基的親核能力大于羥基，因此在酸性介質(zhì)中有可能使氨基?；Ａ袅u基。本發(fā)明的技術(shù)效果是.，采用本合成工藝生產(chǎn)鄰氯乙酰氨基酚其產(chǎn)率可以達(dá)到70%92%，較現(xiàn)有生產(chǎn)工藝收率僅為59%高出許多，既采用本合成工藝完全可以替代現(xiàn)有的合成工藝。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一先配制含有5%氯乙酸的氯乙酰氯C2H2C120(分子量112.94)四份分別取氯乙酰氯43.5ml(0.546mol)(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，氯乙酸1.6mL(0.027mol)混合均勻。在裝有溫度計(jì)、電動攪拌器并置于冰水浴中的1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚C6H7NO(分子量109.13)28.37g(0.26mol)(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所)和溶劑l，2—二氯乙烷(分子量98.96相對密度，d2。41.2501.256)，溶劑的加入量分別為210ml、315ml、420ml、625ml(2.6~7.8mol)，并分別滴加前面已經(jīng)配制好的含有摩爾百分比為5%氯乙酸的氯乙酰氯，三頸瓶中溶液溫度保持在010T,滴加時間為50min，滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度(即冷凝管口有液滴緩慢滴下)45-85°C，反應(yīng)3h。最后將反應(yīng)液冷卻至有晶體析出，抽濾，水洗，真空千燥，得到粗產(chǎn)品，然后用1，2-二氯乙烷重結(jié)晶，即得目的產(chǎn)物。表1溶劑量變化對產(chǎn)品收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>根據(jù)表1中的4組數(shù)據(jù)可知，在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙垸=1:2.1:10~30(摩爾比)的條件下，目的產(chǎn)物的收率為75.690.2%;在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙烷-l:2.1:10(摩爾比)的條件下，目的產(chǎn)物的收率為90.2%;可以看出在依次改變?nèi)軇┑募尤肓康臈l件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著溶劑量的增加，產(chǎn)品收率逐漸降低。其原因是加入過量的溶劑必將使部分產(chǎn)品溶解于溶劑之中。但是溶劑使用量不能過少，因?yàn)樵诘渭勇纫阴Ｂ鹊倪^程中，溶劑量過少會使反應(yīng)液的黏度增大，過少的溶劑將會導(dǎo)致攪拌不均勻，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。另外，溶劑過少會導(dǎo)致在冷卻結(jié)晶過程中雜質(zhì)析出多，產(chǎn)品的純度低。從而我們確定該合成工藝優(yōu)選為鄰氨基酚1，2—二氯乙烷=1:1030(摩爾比)，最優(yōu)選鄰氨基酚1,2—二氯乙烷=1:10(摩爾比)。實(shí)施例二先配制含有5%氯乙酸的氯乙酰氯(:晶(:120(分子量:112.94)四份分別取氯乙酰氯43.5ml(0.546mol)、87.0ml、103.5ml、145.0ml，并分別加入氯乙酸1.6mL(0.027mol)、3.2mL(0.054mol)、3.8mL(0.064mol)、5.3mL(0'090mo1)混合均勻。按照實(shí)施例一所述的反應(yīng)條件，在1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚56.74g(0.52mol)、1，2—二氯乙烷420ml(5.2mo1),不同的實(shí)驗(yàn)分別滴加前面已經(jīng)配制好的含有摩爾百分比為5%氯乙酸的氯乙酰氯，使三頸瓶中溶液溫度保持在0~10。C，滴加時間為1.5h，在氯乙酰氯滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度45-85°C，反應(yīng)3h。后處理過程同實(shí)施例l，得到目的產(chǎn)物。表2氯乙酰氯用量變化對產(chǎn)品收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>根據(jù)表2中的4組數(shù)據(jù)可知，在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙烷=1:2.0-3.5:10(摩爾比)的條件下，目的產(chǎn)物的收率為79.4-90.2%;在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2_二氯乙垸=1:2.1:10(摩爾比)的條件下，目的產(chǎn)物的收率為90.2%;在依次改變氯乙酰氯的滴加量的條件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著氯乙酰氯用量的不同呈現(xiàn)出如下的變化在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙垸=1:2.1:10(摩爾比)時，鄰氯乙酰氨基酚的收率為最高；而在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2-二氯乙烷=1:2.53.5:10(摩爾比)時，鄰氯乙酰氨基酚的收率又逐漸降低。由此可知，在反應(yīng)過程中，滴加適量氯乙酰氯有利于反應(yīng)的進(jìn)行，能使原料鄰氨基酚反應(yīng)完全。但是過多的氯乙酰氯不僅造成原料的浪費(fèi)，改變體系的酸度，直接影響反應(yīng)的進(jìn)行，而且在后期產(chǎn)品處理的過程中不易除去，對產(chǎn)品的干燥重結(jié)晶造成影響，使產(chǎn)品顏色變深，并導(dǎo)致產(chǎn)物的收率降低。從而我們確定該合成工藝優(yōu)選為鄰氨基酚氯乙酰氯=1:2.03.5(摩爾比)；最優(yōu)選為鄰氨基酚氯乙酰氯=1:2.1(摩爾比)。先配制含有10Q/。氯乙酸的氯乙酰氯C晶Cl20(分子量:112.94)四份分別取氯乙酰氯87.0ml(U0mo1)，并分別加入氯乙酸6.4mL(0.109mol)混合均勻。按照實(shí)施例一所述的反應(yīng)條件，在1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚56.74g(0.52mol)、1，2—二氯乙烷420ml(5.2mo1)，分別滴加前已配制好的含有摩爾百分比為10%氯乙酸的氯乙酰氯，使三頸瓶中體系溫度保持在030。C之間，滴加時間為lh，在氯乙酰氯滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度45-85t，反應(yīng)3h。后處理過程同實(shí)施例l，得到目的產(chǎn)物。表3加入物料溫度的變化對產(chǎn)品收率的影響\<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)表3中的4組數(shù)據(jù)可知，在鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙垸=1:2.1:10(摩爾比)且反應(yīng)時間相同的條件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨加料溫度的變化呈現(xiàn)出如下規(guī)律。鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著加料溫度(030°C)的不斷升高而收率呈逐漸下降的變化；當(dāng)加料的溫度在010。C之間變化，產(chǎn)物的收率幾乎不發(fā)生變化，而當(dāng)加料溫度越接近1(TC時更有利于工藝操作；當(dāng)加料溫度繼續(xù)升高便導(dǎo)致副反應(yīng)的增加，使產(chǎn)品的純度減低，顏色加深，進(jìn)而使目的產(chǎn)物的收率降低。從而我們確定該合成工藝的最佳加料溫度為0~10°C。實(shí)施例四先配制含有10%氯乙酸的氯乙酰氯(:晶(:120(分子量112.94)四份分別取氯乙酰氯87.0ml(1.10mo1)，并分別加入氯乙酸6.4mL(0.109mol)混合均勻。按照實(shí)施例一所述的反應(yīng)條件，在1000ml三頸瓶中，加入鄰氨基酚56.74g(0.52mol)、1，2—二氯乙烷420ml(5.2mol)，分別滴加前已配制好的含有摩爾百分比為10%氯乙酸的氯乙酰氯，使三頸瓶中溶液溫度保持在01(TC，滴加時間為lh。在氯乙酰氯滴加完畢后緩慢升溫至體系回流溫度45-85°C，反應(yīng)時間分別為25h。后處理過程同實(shí)施例l，得到目的產(chǎn)物。表4反應(yīng)時間變化對產(chǎn)品收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根據(jù)表4中的4組數(shù)據(jù)可知，在投料比為鄰氨基酚氯乙酰氯1，2—二氯乙烷=1:2.1:10(摩爾比)時，且?；磻?yīng)溫度相同的條件下，鄰氯乙酰氨基酚的收率隨著加熱反應(yīng)時間的適當(dāng)延長而使反應(yīng)更徹底，產(chǎn)品的收率不斷地提高。在反應(yīng)時間為l3h時，產(chǎn)品的收率隨著反應(yīng)時間的延長提高較快；在反應(yīng)3小時以后，產(chǎn)品的收率增加趨于平緩，從生產(chǎn)的角度來看，在反應(yīng)時間超過3小時以后，能源的消耗遠(yuǎn)大于產(chǎn)品的收率提高所帶來的產(chǎn)值。從而我們確定該合成工藝的最佳反應(yīng)時間為3小時。權(quán)利要求1、一種鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，所采用的具體工藝條件為鄰氨基酚:氯乙酰氯:1,2—二氯乙垸的摩爾比為l:2.03.5:1030，?；磻?yīng)用酰化試劑為含有5%10%氯乙酸的氯乙酰氯，酰化試劑的滴加溫度010°C，滴加時間為3090min，反應(yīng)溫度4585。C，反應(yīng)時間14h。2、按照權(quán)利要求1所述的鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于所述鄰氨基酚:氯乙酰氯:1,2—二氯乙烷的摩爾比為1:2.1:10。3、按照權(quán)利要求1所述的鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，其特征在于所述反應(yīng)時間為3h。全文摘要本發(fā)明公開了一種鄰氯乙酰氨基酚的合成工藝，所采用的具體工藝條件為鄰氨基酚∶氯乙酰氯∶1，2-二氯乙烷的摩爾比為1∶2.0～3.5∶10～30，?；磻?yīng)酰化試劑為含有5％～10％氯乙酸的氯乙酰氯，?；噭┑牡渭訙囟?～10℃，滴加時間為30～90min，反應(yīng)溫度45～85℃，反應(yīng)時間1～4h；采用本合成工藝生產(chǎn)鄰氯乙酰氨基酚其產(chǎn)率可以達(dá)到70％～92％。文檔編號C07C231/00GK101121673SQ20071014436公開日2008年2月13日申請日期2007年9月26日優(yōu)先權(quán)日2007年9月26日發(fā)明者丁智勇,朱雪峰,李國祥,解永成,強(qiáng)顧申請人:大慶新世紀(jì)精細(xì)化工有限公司