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      N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制備方法

      文檔序號(hào):3538093閱讀:375來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種含有最多4個(gè)氨基酸的二肽的制備方法,特別是N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法。
      背景技術(shù)
      酰胺氨基酸是一類(lèi)極其有用的氨基酸。例如谷氨酰胺就具有許多重 要的生理功能能促進(jìn)胃腸粘膜細(xì)胞增生,維持腸道的完整性;巨噬細(xì) 胞的吞噬作用、淋巴細(xì)胞的增值及蛋白質(zhì)的合成都必須依賴(lài)充足的谷氨 酰胺。 一般情況下人體內(nèi)能合成滿(mǎn)足自身需要的谷氨酰胺。但是在身體 受到大創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染等應(yīng)激狀態(tài)下,機(jī)體處于超高代謝狀態(tài),機(jī)體谷 氨酰胺庫(kù)被嚴(yán)重消耗,同時(shí)其他組織器官如小腸、淋巴細(xì)胞等都增加對(duì) 血中谷氨酰胺的攝取,使血漿中和細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺濃度下降。說(shuō)明在創(chuàng) 傷應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體對(duì)谷氨酰胺的需要量大大增加,超過(guò)了機(jī)體的合成能 力,同時(shí),創(chuàng)傷常引起機(jī)體免疫功能的抑制,谷氨酰胺是巨噬細(xì)胞、淋 巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的重要能源物質(zhì),這些細(xì)胞以很高速度利用谷氨酰胺, 在如此高代謝條件下,胃腸功能受到抑制,可能引起腸粘膜損傷、通透 性增高,造成細(xì)菌、毒素移位,進(jìn)一步加重機(jī)體高代謝的狀況。而谷氨 酰胺是腸細(xì)胞代謝的重要基質(zhì),充足的谷氨酰胺是小腸保持正常代謝、 結(jié)構(gòu)和功能的重要條件之一。因此在身體受到大創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染等應(yīng)激 狀態(tài)下,外在大量地補(bǔ)充谷氨酰胺是極為必要的。
      但谷氨酰胺溶解度低且不穩(wěn)定,加熱后會(huì)產(chǎn)生有毒的焦谷氨酸和氨, 因此限制了谷氨酰胺的腸外應(yīng)用。而L-丙氨酰-L-谷氨酰胺不僅溶解度 高(常溫下在水中的溶解度高達(dá)68克/升),是同樣條件下游離谷氨酰胺 的200倍,并且性質(zhì)穩(wěn)定,在不同的pH值條件下加熱滅菌(12(TC, 0.5 小時(shí))也不會(huì)產(chǎn)生有毒的焦谷氨酸和氨。最重要的是L-丙氨酰-L-谷氨 酰胺能被機(jī)體快速有效地分解為丙氨酸和谷氨酰胺,滿(mǎn)足機(jī)體需要,而 無(wú)任何副作用。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺進(jìn)入機(jī)體后,被二肽酶分解為其組 成的氨基酸丙氨酸和谷氨酰胺,經(jīng)有微量(攝入量的1%-2%重量比) 的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺從尿中排出,避免了因L-丙氨酰-L-谷氨酰胺積 累可能引起的損傷。因而L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在腸外營(yíng)養(yǎng)中的應(yīng)用正 曰益受到重視,廣泛應(yīng)用在臨床上。
      目前L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法主要有三種,
      1.以卞氧羰丙氨酸在二環(huán)己基碳二亞胺存在下生成活性酯,然后與 谷氨酰胺縮合成二肽,再經(jīng)催化氫化脫保護(hù)基制得。該方法中二環(huán)己基碳二亞胺雜質(zhì)很難除去,產(chǎn)品難以提純。
      2. 利用光氣與丙氨酰反應(yīng)生成混酐,然后與谷氨酰胺在水中反應(yīng)。 最后酸化脫去保護(hù)即可得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。此種方法簡(jiǎn)單,但 是光氣為劇毒氣體,對(duì)人體危害極大。
      3. 利用N端保護(hù)的氨基酸與三本基磷反應(yīng)形成活潑酯,所得活潑酯 與谷氨酰胺反應(yīng),然后用無(wú)機(jī)酸酸化,脫去N端保護(hù)基即得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。該方法所用的原料N端保護(hù)的氨基酸價(jià)格較高,導(dǎo)致整個(gè)工 藝成本較高。
      中國(guó)專(zhuān)利200510102315.公開(kāi)了一種L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備 方法。該方法包括在縮合劑存在下,在惰性溶劑中將D-2-卣代丙酸和谷 氨酰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)、酸化,得到D-2-囟代丙酰谷氨酰胺;將得到的D-2-面代丙酰谷氨酰胺用氨水進(jìn)行氨解反應(yīng)得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
      中國(guó)專(zhuān)利200510054083. 3公開(kāi)了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽 合成方法N段保護(hù)的氨基酸與三苯基氧磷、三光氣在有機(jī)溶劑中反應(yīng), 形成活潑酯。活潑酯與谷氨酰胺在無(wú)機(jī)堿水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。用無(wú)機(jī)酸 酸化至pH《3. 0,然后脫去N段保護(hù)基團(tuán)得到N ( 2 ) -L-丙氨酰-L-谷氨酰 胺二肽。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明為了克服已有技術(shù)中存在的不足,而提供一種工藝簡(jiǎn)單,成 本低的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法, 為了達(dá)到以上目的,本發(fā)明采取以下方案 一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法,其制備方法如下
      (1) .將無(wú)機(jī)^喊滴加到含有L-谷氨酰胺的曱苯與水的溶液中,最終pH 值達(dá)到8-ll;滴加D-a-氯丙酰氯、曱苯混合溶液,用無(wú)機(jī)堿控制反應(yīng) 溶液pH值在9. 5-10. 5;反應(yīng)溫度保持在(TC-5。C;滴加完畢后保持溫度 繼續(xù)攪拌l小時(shí),然后停止攪拌和冷卻,靜止分出曱苯層,室溫下將氯 化鈉加入剩余的溶液中,滴加鹽酸至溶液pH-l,繼續(xù)攪拌10分鐘冷卻 至0。C-10。C出料、過(guò)濾、干燥得N(2)-D-oc-氯丙酰-L-谷氨酰胺;
      (2) .將N(2)-D-ot-氯丙酰-L-谷氨酰胺投入氨化反應(yīng)罐,加氨水,壓 力逐漸達(dá)到0. 3Mpa, 8小時(shí)后,當(dāng)壓力表顯示壓力恢復(fù)正常時(shí),則反應(yīng)結(jié) 束;溫度降至室溫,經(jīng)減壓濃縮將濃縮液移至結(jié)晶罐,滴加甲醇,滴加 完畢后,繼續(xù)攪拌l小時(shí),冷卻至1(TC,放置2小時(shí),過(guò)濾、干燥得粗

      口口o
      (3) .將粗品投入溶解脫色罐,加純化水,室溫下攪拌溶解,加入活性 炭,繼續(xù)攪拌30分鐘,過(guò)濾,濾液抽入結(jié)晶罐,3(TC加乙醇,攪拌均勻,
      4放置2小時(shí),于30。C繼續(xù)滴加乙醇,約l小時(shí)滴加完畢,繼續(xù)攪拌2小
      時(shí),過(guò)濾、干燥得成品N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。 所述步驟(l)中無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。 所述步驟(l)中曱苯與水的體積比為1 : 1;氯丙酰氯與曱苯的重量比
      為1 : 1. 07。
      所述步驟(2)中氨水的濃度為30°/ 。
      本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單,由于不用N段保護(hù)所以成本較低,與光氣法相比, 本發(fā)明的毒性較小,有利于人們的身體健康和環(huán)境保護(hù),更適合大規(guī)模 的工業(yè)化生產(chǎn)。
      具體實(shí)施例方式
      下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地說(shuō)明。 實(shí)施例
      一. 制備N(xiāo) ( 2 ) -D- a -氯丙酰-L-谷氨酰胺
      將31ml的水與31ml的曱苯后倒入反應(yīng)瓶中混合均勻,開(kāi)啟攪拌, 加入10g L-谷氨酰胺,冷卻至5。C。緩緩滴加5N的氫氧化鈉,使溶液的 pH值達(dá)到10, L-谷氨酰胺全部溶解。與此同時(shí)在2個(gè)小時(shí)內(nèi)滴加10. 6ml 含有8. 5g D-a-氯丙酰氯的無(wú)水曱苯,和5N氫氧化鈉到上述溶液中, 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值,保持溶液pH值為10,兩次加的氫氧化鈉共 29.5ml,溫度保持在5。C;滴加完畢后,保持溫度5。C的條件下繼續(xù)攪 拌1小時(shí)。然后停止攪拌,.進(jìn)行冷卻;靜止分層,分出曱苯層,室溫下 將12.6g氯化鈉加入到?jīng)]有曱苯的混合溶液中,開(kāi)啟攪拌使之溶解,滴 加鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至2. 5,并攪拌半小時(shí),再滴加鹽酸^f吏溶液pH值 至l.O,繼續(xù)攪拌反應(yīng)10分鐘;停止攪拌,冷卻至溫度至5。C,放置l 小時(shí)出料,經(jīng)過(guò)慮、干燥得N (2) -D-oc-氯丙酰-L-谷氨酰胺。
      二. 制備N(xiāo) (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺
      將10g N( 2 )-D- a -氯丙酰-L-谷氨酰胺置入氨化反應(yīng)瓶加入100g30% 的氨水,加溫至65。C攪拌反應(yīng),隨著反應(yīng)地進(jìn)行,壓力逐步達(dá)到0. 3MPa, 8小時(shí)后,反應(yīng)結(jié)束,壓力恢復(fù)正常,溫度降至室溫,反應(yīng)物減壓濃縮; 室溫下往濃縮液中滴加71. 5ml曱醇,滴加完畢,繼續(xù)攪拌l小時(shí),冷卻 降溫至1(TC,放置2小時(shí),過(guò)濾、干燥得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 粗品;將10gN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于17. 5ml純水中,加 入O. 2g活性炭,室溫下攪拌30分鐘。慮去活性炭,于30。C滴加95。/。乙 醇,攪拌均勻放置2小時(shí),保持溫度30。C,繼續(xù)滴加95°/ 乙醇,1小時(shí) 滴加完畢,繼續(xù)攪拌2小時(shí),兩次滴加乙醇共61ml。過(guò)濾、干燥得N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精制品。
      權(quán)利要求
      1. 一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法,其特征在于其制備方法的步驟為(1). 將無(wú)機(jī)堿滴加到含有L-谷氨酰胺的甲苯與水的溶液中,使溶液pH值達(dá)到8-11;滴加D-α-氯丙酰氯、甲苯混合溶液,用無(wú)機(jī)堿控制反應(yīng)溶液pH值在9.5-10.5;反應(yīng)溫度保持在0℃-5℃;滴加完畢后保持此溫度繼續(xù)攪拌1小時(shí),然后停止攪拌,進(jìn)行冷卻,靜置分出甲苯層,開(kāi)啟攪拌,室溫下將氯化鈉加入剩余的溶液中,滴加鹽酸至溶液pH值為1,繼續(xù)攪拌反應(yīng)10分鐘,停止攪拌,冷卻至0℃-10℃出料、過(guò)濾、干燥得N(2)-D-α-氯丙酰-L-谷氨酰胺;(2). 將N(2)-D-α-氯丙酰-L-谷氨酰胺投入氨化反應(yīng)罐,加氨水,壓力逐漸達(dá)到0.3Mpa,8小時(shí)后,當(dāng)壓力表顯示壓力恢復(fù)正常時(shí),則反應(yīng)結(jié)束;溫度降至室溫,經(jīng)減壓濃縮將濃縮液移至結(jié)晶罐,滴加甲醇,滴加完畢后,繼續(xù)攪拌1小時(shí),冷卻至10℃,放置2小時(shí),過(guò)濾、干燥得粗品;(3). 將粗品投入溶解脫色罐,加純化水,室溫下攪拌溶解,加入活性炭,繼續(xù)攪拌30分鐘,過(guò)濾,濾液抽入結(jié)晶罐,30℃加乙醇,攪拌均勻,放置2小時(shí),于30℃繼續(xù)滴加乙醇,約1小時(shí)滴加完畢,繼續(xù)攪拌2小時(shí),過(guò)濾、干燥得成品N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法, 其特征在于步驟(l)中L-谷氨酰胺于含曱苯溶液的體積比為1 : 6-12;曱 苯與水的體積比為1 : 1-1. 5;氯丙酰氯與曱苯的重量比為1 : l-2。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法, 其特征在于步驟(1)中無(wú)積J威為5N的氬氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法, 其特征在于步驟(2)中氨水的濃度為30%。
      全文摘要
      本發(fā)明公開(kāi)了一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法,屬于含有最多4個(gè)氨基酸的二肽的制備方法。其制備方法的步驟為(1)將無(wú)機(jī)堿滴加到含有L-谷氨酰胺的甲苯與水的溶液中,再滴加D-α-氯丙酰氯、甲苯混合溶液,用無(wú)機(jī)堿控制反應(yīng)溶液pH值在9.5-10.5;反應(yīng)溫度保持在0℃-5℃;靜止分出甲苯層,室溫下將氯化鈉加入剩余的溶液中,經(jīng)過(guò)濾、干燥得N(2)-D-α-氯丙酰-L-谷氨酰胺;往N(2)-D-α-氯丙酰-L-谷氨酰胺內(nèi)加氨水,經(jīng)減壓濃縮將濃縮液移至結(jié)晶罐,滴加甲醇,經(jīng)過(guò)濾、干燥得粗品;通過(guò)精制得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品。
      文檔編號(hào)C07K5/00GK101463075SQ200710151108
      公開(kāi)日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
      發(fā)明者張國(guó)基 申請(qǐng)人:天津天成制藥有限公司
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