專利名稱::Sglt2抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及SGLT2抑制劑的游離酸的多晶型晶體結(jié)構(gòu)、其藥物組合物、制備此類晶體結(jié)構(gòu)的方法以及用其治療疾病如糖尿病的方法。
背景技術(shù):
:全世界大約1億人患有II型糖尿病(NIDDM),其特征在于因過量肝葡萄糖產(chǎn)生和外周胰島素抗性所致的高血糖,但其根本原因尚不清楚。對糖尿病患者體內(nèi)的血漿葡萄糖水平的持續(xù)控制可抵消見于晚期病癥的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展和(3細(xì)胞衰退。血漿葡萄糖正常在腎的腎小球中過濾,并在近端小管中被主動(dòng)重吸收。在腎臟中,90%的葡萄糖重?cái)z取發(fā)生于腎皮質(zhì)近端小管前Sl節(jié)段的上皮細(xì)胞中。SGLT2可能是負(fù)責(zé)這種重?cái)z取的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,SGLT2是含14個(gè)跨膜片段的672個(gè)氨基酸蛋白,其主要表達(dá)于腎近端小管前S1節(jié)段中。底物特異性、鈉依賴性,及SGLT2的定位與先前概述的人皮質(zhì)腎近端小管的高容量、低親和性、鈉-依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特性是一致的。此外,雜交體耗竭研究提示SGLT2為近端小管Sl節(jié)段中主要的1^+/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,因?yàn)閷?shí)際上編碼于來自大鼠腎皮質(zhì)的mRNA的所有鈉-依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性受對大鼠SGLT2特異性的反義寡核苷酸的抑制。在人類中,SGLT2的突變已經(jīng)與家族型的腎性糖尿聯(lián)系起來,這為SGLT2在腎糖重吸收中起主要作用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。這些患者在腎形態(tài)和腎功能方面是正常的。在糖尿病患者中,對SGLT2的抑制將有望通過增加葡萄糖排泄而降低血漿葡萄糖水平。在沒有顯著的胃腸副作用的情況下,在糖尿病患者中,通過增加尿中的葡萄糖排泄,對SGLT2的選擇性抑制能使血漿葡萄糖正?;纱嗽黾右葝u素的敏感性,并延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一方面涉及式I化合物的晶體結(jié)構(gòu)25,OEtOHI含有化合物I的晶體結(jié)構(gòu)的藥物組合物,其包括晶形為SC-3的(S)-丙二醇((S)-PG)結(jié)構(gòu)Ia,.OEtOH化合物la晶形為SD-3的(R)-丙二醇((R)-PG)結(jié)構(gòu)Ib,化合物lb晶形為SA-l的乙醇或單乙醇二水合物結(jié)構(gòu)Ic,2H20OH化合物Ic晶形為SB-l的乙二醇結(jié)構(gòu)Id,26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>乙二醇晶形SB-1HO晶形為SB-2的乙二醇結(jié)構(gòu)Ie,化合物Id.OEtHO》、丫、HOHHOHO2H202H20;和乙二醇晶形SB-2化合物le制備這些晶體結(jié)構(gòu)的方法;與L-脯氨酸的l:2晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)Ih,其為晶形3,,CI乂OEt;以及與L-脯氨酸的1:1晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)Ii,其為晶形6,,CIazOEt與L-脯氨酸的1:1晶體復(fù)合物的半水合物結(jié)構(gòu)Ij,其為晶形H.5-2,270,5H20;和化合物Ij與L-苯丙氨酸的1:1晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)Ik,其為晶形2,化合物Ik使用如在本文所定義的化合物I、化合物Ia、化合物Ib、化合物Ih、化合物Ii、化合物Ij和化合物Ik以及化合物II的晶體結(jié)構(gòu)治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法。形式為非結(jié)晶固體的式I化合物被公開在美國專利第6,515,117號中,其公開內(nèi)容通過引用在此全部引入。另外,在本發(fā)明的另一方面,也提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物If的晶體,,OEtOHIf;(也稱為"l,4-丁炔-二醇溶劑合物"或"丁炔-二醇溶劑合物");禾口也提供制備此類晶體結(jié)構(gòu)和使用此類晶體結(jié)構(gòu)制備結(jié)晶化合物Ia(S)-PG的方法。28仍在本發(fā)明的另一方面,也提供了具有如下結(jié)構(gòu)的結(jié)晶化合物Ig,其也被稱為"二甲醇溶劑合物",以及制備該二甲醇溶劑合物Ig和利用Ig制備結(jié)晶化合物Ia(S)-PG的方法。二甲醇溶劑合物Ig和1,4-丁炔-二醇溶劑合物If可以被用作制備本發(fā)明式I結(jié)晶化合物的中間體。在本發(fā)明的又一方面,提供了結(jié)構(gòu)Ia的結(jié)晶化合物(S)-PG(SC-3晶形)的制備方法,化合物la該方法包括下列步驟提供化合物A(如在2003年12月23日提交的美國申請序列第10/745,075號的實(shí)施例17-20中所述而制備),化合物A結(jié)構(gòu)為用醇溶劑如甲醇或乙醇、含水堿如氫氧化鈉,以及如果必要的話用水,在惰性氣氛下,以及如果必要的話,在高溫下,處理化合物A;加入酸如鹽酸,中和反應(yīng)混合物,形成如下結(jié)構(gòu)的化合物I,化合物A29,OEtOH化合物1以及用有機(jī)溶劑,如甲基,叔丁基醚、乙酸垸酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯和(S)-丙二醇,處理含有化合物I的反應(yīng)混合物,任選向該混合物中加入(S)-PG化合物Ia(SC-3)的晶種,形成(S)-PG化合物Ia(SC-3晶形)。仍在本發(fā)明的另一方面,提供了制備結(jié)構(gòu)Ib的結(jié)晶化合物(R)-PG(SD-3晶形)的方法,,OEtlbOH(R)-丙二醇該方法類似于上面所述的制備(S)-PG(SC-3晶形)Ia的方法,只是用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。仍在本發(fā)明的另一方面,提供了用于制備化合物Ia的新方法,H20OH(S)-PG(SC-3)該方法包括還原具有如下結(jié)構(gòu)的化合物B的步驟,30以去除甲氧基基團(tuán),通過如下進(jìn)行用還原劑如三乙基硅烷(triethylsilylhydride),和活化基團(tuán)——其為路易斯酸如BF3.Et20或BF3.2CH3COOH,優(yōu)選為BF3.2CH3COOH,以及有機(jī)溶劑如CH3CN,以及附加的水,處理化合物B(如在2003年12月23日提交的美國申請序列第10/745,075號的實(shí)施例17中所述而制備),或處理結(jié)晶溶劑合物例如二甲醇溶劑合物Ig或1,4-丁炔-二醇溶劑合物(If),分離出結(jié)構(gòu)I的化合物,并在如叔丁基甲基醚此類溶劑的存在下,用(S)-丙二醇,任選用化合物la((S)-PG)的晶種,處理化合物I,以形成化合物la((S)-PG)的晶漿(crystalslurry),以及分離出化合物Ia((S)-PG)。本發(fā)明的上述方法是單罐操作,其將中間體的產(chǎn)生減為最小,這導(dǎo)致了最終結(jié)晶化合物la的收率提高及其優(yōu)先性。結(jié)晶化合物la也被稱為化合物I的(S)-丙二醇溶劑合物,其為一種新型晶體結(jié)構(gòu),并且是本發(fā)明的一部分。式B的化合物(非晶形)公開在在2003年12月23日提出的美國申請序列第10/745,075號中,其公開內(nèi)容在此通過引用被全部引入。在本發(fā)明的另一方面中,提供了制備單-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH結(jié)構(gòu))晶形SA-1的方法,其具有結(jié)構(gòu)Ic,31該方法包括將化合物I溶解在乙醇中,并將溶液冷卻至-20'C而形成式Ic的晶體的晶形SA-1的歩驟。通過優(yōu)選通過加熱至沸騰將化合物A溶解在乙醇中,而形成為化合物I的油狀產(chǎn)物,可以制備化合物I。在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中,提供了用于形成式Id的乙二醇二水合物結(jié)構(gòu)的方法,該方法包括如下步驟優(yōu)選在加熱下,將化合物I溶解在含水乙二醇中,任選地,冷卻后,將(S)-丙二醇晶形SC-3(Ia)的晶種加入上述溶液中,并回收乙二醇二水合物晶形SB-1(Id)的晶體。在本發(fā)明另外的實(shí)施方式中,提供了形成乙二醇二水合物結(jié)構(gòu)晶形SB-2的方法,該方法包括如下步驟優(yōu)選在加熱下,將化合物I溶解在含水乙二醇中;任選地,冷卻后,將單-EtOH-二水合物晶形SA-l(Ic)的晶種加入上述溶液中;禾口并回吹乙二醇二水合物晶形SB-1(Ie)的晶體。在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中,提供了制備結(jié)晶l,4-丁炔-二醇溶劑合物If的方法,乙二醇晶形SB-1乙二醇晶形SB-232OHIf其包括如下歩驟將堿性化合物B,OEtOHB溶解在乙酸烷酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯,或者醇如異丙醇或丁醇,或者水中,向化合物B的溶液中加入2-丁炔-l,4-二醇,加熱所得的混合物,直至二醇溶解,冷卻該混合物,并回收l,4-丁炔-二醇溶劑合物If的晶體。當(dāng)溶劑合物If在乙酸烷酯中結(jié)晶時(shí),甲苯或庚烷可以用作抗溶劑。1,4-丁炔-二醇溶劑合物If可以被分離,并以連續(xù)法或分批法用于制備化合物I或化合物Ia,如下文所述。另外,在本發(fā)明的另一方面中,提供了制備結(jié)晶二甲醇溶劑合物Ig的方法,其中所述堿性化合物B用甲醇處理,形成結(jié)晶二甲醇溶劑合物Ig。仍是進(jìn)一歩根據(jù)本發(fā)明,提供了用于制備結(jié)晶二甲醇溶劑合物Ig的方法,其中所述堿性化合物B被溶解在甲醇/甲苯的混合物中,或者溶解在甲醇/甲苯/庚烷的混合物中,或者溶解在甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其它乙酸烷酯的混合物中,并用二甲醇溶劑合物Ig的晶種接種。二甲醇溶劑合物Ig和1,4-丁炔-二醇溶劑合物If可以用來制備如本文所述的結(jié)晶化合物Ia。在本發(fā)明的又一方面,提供了結(jié)構(gòu)為Ih、與L-脯氨酸的l:2復(fù)合晶體(晶形3)的制備方法,化合物lh所述方法包括如下步驟提供如下結(jié)構(gòu)的化合物I,,OEtOH化合物I形成L-脯氨酸在水中和醇溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇中的溶液,該溶液被加熱至70至約95'C范圍內(nèi)的溫度,在醇溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇中,用加熱的L-脯氨酸溶液(含有2倍于化合物I的L-脯氨酸摩爾數(shù))處理化合物I,將所得溶液冷卻至約室溫,形成化合物Ih。仍在本發(fā)明的另一方面,提供了用于制備結(jié)構(gòu)為Ii、與L-脯氨酸1:1復(fù)合的結(jié)晶化合物(晶形6)的方法,34,OEt化合物Ii該方法包括如下步驟提供化合物I,用L-脯氨酸在醇/水溶劑如乙醇/水中的沸騰溶液,處理化合物I在醇溶劑如乙醇或甲醇中的溶液(使用的化合物I多達(dá)L-脯氨酸的約5倍),并將所得混合物冷卻(例如冷卻至約-10至約-25。C),形成化合物Ii。仍在本發(fā)明的另一方面,提供了用于制備結(jié)構(gòu)為Ij、與L-脯氨酸的1:1復(fù)合物的結(jié)晶半水合物(晶形H.5-2)的方法,其結(jié)構(gòu)為.OEt0.5H20化合物Ij該方法包括如下步驟提供與L-脯氨酸的1:1復(fù)合物的籽晶(結(jié)構(gòu)Ii,晶形6),將該晶形為6的籽晶Ii與L-脯氨酸和化合物I在醇/水溶劑中的冷卻溶液(-10至-25'C)混合,并將所得混合物在約-10至-25'C的溫度下冷卻,形成半水合物結(jié)構(gòu)Ij(晶形H.5-2)。在本發(fā)明的又一方面,提供了用于制備結(jié)構(gòu)Ik、晶形2、與L-苯丙氨酸的1:1結(jié)晶復(fù)合物的方法,.OEt化合物Ik35該方法包括如下步驟形成L-苯丙氨酸在水中的溶液,將該溶液在約70至約85。C下加熱,混合L-苯丙氨酸溶液與化合物I,將所得溶液加熱至約75至約85'C,并使所得溶液冷卻至室溫,形成化合物Ik。本發(fā)明的另一方面涉及式II化合物的晶體結(jié)構(gòu),其也被稱為(S)-丙二醇((S)-PG)結(jié)晶結(jié)構(gòu)II,其中R1、112和1123獨(dú)立為氫、0H、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3,、-SR5a或卣素;113和W獨(dú)立為氫、OH、OR5b、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、卣素、-CONR6R6a、-C02R5c、-C02H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHS02R5f、^102芳基、-SR5g、-SOR5h、-S02R5i、-SO;!芳基,或者獨(dú)立為環(huán)中可含有1至4個(gè)雜原子的5、6或7元雜環(huán),所述雜原子為N、O、S、SO和/或S02,或者113和114與它們所連接的碳一起形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán),其可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子,所述雜原子為N、O、S、SO和/或S02;R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h和R5i獨(dú)立為烷基;禾口R6、R6a、R6b、R"和R^獨(dú)立為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環(huán)烷基,或者RS和R"與它們所連接的氮一起形成稠合的5、6或7元雜環(huán),其在環(huán)中含有l(wèi)至4個(gè)雜原子,所述雜原子為N、O、S、SO禾口/或S02。另外,根據(jù)本發(fā)明,也提供了含有化合物II的晶體結(jié)構(gòu)的藥物組合物以及制備此種晶體結(jié)構(gòu)II的方法。仍是本發(fā)明的另一方面涉及式m化合物的晶體結(jié)構(gòu),R4其也被稱為(R)-丙二醇((R)-PG)結(jié)晶結(jié)構(gòu)III,其中:36R1、R,R2a獨(dú)立為氫、0H、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3,-SR5a或齒素;R3和R4獨(dú)立為氫、OH、OR5b、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、卣素、-CONR6R6a、-C02R5c、-C02H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHS02R5f、-NHS02芳基、-SR5g、-SOR5h、-S02R5i、-802芳基,或者獨(dú)立為環(huán)中可含有1至4個(gè)雜原子的5、6或7元雜環(huán),所述雜原子為N、O、S、SO和/或S02,或者RS和1^與它們所連接的碳一起形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán),其在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子,所述雜原子為N、O、S、SO和/或S02;R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R化和1151獨(dú)立為烷基;禾口R6、R6a、R6b、R"和RSd獨(dú)立為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環(huán)烷基,或者116和1163與它們所連接的氮一起形成稠合的5、6或7元雜環(huán),其在環(huán)中含有l(wèi)至4個(gè)雜原子,所述雜原子為N、0、S、SO和/或S02。另外,根據(jù)本發(fā)明,也提供了含有化合物III的晶體結(jié)構(gòu)的藥物組合物以及制備此種晶體結(jié)構(gòu)m的方法。在本發(fā)明的又一方面,提供了結(jié)構(gòu)II的結(jié)晶化合物(S)-PG的制備方法,所述方法包括如下步驟提供結(jié)構(gòu)如下的化合物C(包括其中RS或R"是鏈烯基或炔基,所有這些都可以利用于2003年12月23日提出的美國申請序列第10/745,075號的實(shí)施例17-20中所述方法來制備),化合物C,其中R1、R2、R2a、113和114如上所述;用醇溶劑如甲醇和含水堿如氫氧化鈉,以及必需的話還有水,在惰性氣氛和高溫下,處理化合物C,形成結(jié)構(gòu)如下的化合物D,化合物D37以及用有機(jī)溶劑如甲基叔丁基醚,乙酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯,以及(S)-丙二醇處理含有化合物D的反應(yīng)混合物,任選將(S)-PG化合物II的晶種加入該混合物中,形成(S)-PG化合物II。仍在本發(fā)明的另一方面,提供了用于制備結(jié)構(gòu)III的結(jié)晶化合物(R)-PG的方法,R4該方法類似于上述用于制備(S)-PGII的方法,只是用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。仍在本發(fā)明的另一方面,提供了用于制備化合物II的新方法,R'OHII該方法包括如下步驟還原結(jié)構(gòu)如下的化合物E,R'(其公開在于2003年12月23日提出的美國申請序列第10〃45,075號),以去除甲氧基基團(tuán),該還原是通過用還原劑如三乙基硅垸,和活化基團(tuán)——其為路易斯酸如BF3.Et20,以及有機(jī)溶劑如CH3CN,以及水,處理化合物E而實(shí)施的;分離出結(jié)構(gòu)D的化合物,并在溶劑如叔丁基甲醚存在下,用(S)-丙二醇,任選用化合物II((S)-PG)的晶種處理化合物D,形成化合物II((S)-PG)的晶漿;以及分離出化合物II((S)-PG)。38本發(fā)明的上述方法是單罐操作,該操作將中間體的產(chǎn)生減為最小。本發(fā)明通過參考下面所述的附圖予以闡述。圖1顯示了(S)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ia~—SC-3晶形的計(jì)算(在25。C下模擬)粉末X射線衍射圖案和觀測(室溫下的試驗(yàn))粉末X射線衍射圖案。圖2顯示了(R)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ib的觀測(室溫下的試驗(yàn))粉末X射線衍射圖案。圖3顯示了(S)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)laSC-3晶形的13CNMRCPMAS譜。圖4顯示了Ib的(R)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)的13CNMRCPMAS譜。圖5顯示了Ia的(S)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)——SC-3晶形——的熱重分析(TGA)曲線。圖6顯示了Ib的(R)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)——SD-3晶形——的熱重分析(TGA)曲線。圖7顯示了Ia——SC-3晶形——的化合物的(S)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)的示差掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。圖8顯示了Ib的(R)-PG結(jié)晶結(jié)構(gòu)的示差掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。圖9顯示了1,4-丁炔-二醇溶劑合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)If的觀測(在室溫下的試驗(yàn))粉末X射線衍射圖案。圖lO顯示了二甲醇溶劑合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ig的觀測(在室溫下的試驗(yàn))粉末X射線衍射圖案。其中,來自DSC的晶體熔點(diǎn)77.5°C;在25(TC下的第二次吸熱是由于化合物的分解。圖ll顯示了1,4-丁炔-二醇溶劑合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)If的示差掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。圖12顯示了Ib的二甲醇溶劑合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)的示差掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。圖13顯示了1:2L-脯氨酸復(fù)合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ih——晶形3,>4-1——的計(jì)算(在-4(TC下模擬)粉末X射線衍射圖案、混合(hybrid)(室溫下)粉末X射線衍射圖案和觀測(在室溫下的試驗(yàn))粉末X射線衍射圖案。圖14顯示了1:1L-脯氨酸復(fù)合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ii——晶形6,N-l——的計(jì)算(在-4(TC下模擬)粉末X射線衍射圖案、混合(室溫下)粉末X射線衍射圖案和觀測(在室溫下的試驗(yàn))粉末X射線衍射圖案。圖15顯示了l:lL-脯氨酸半水合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ij—晶形H.5-2——的計(jì)算(在-4(TC下模擬)粉末X射線衍射圖案、混合(室溫下)粉末X射線衍射圖案和觀測(在室溫下的試驗(yàn))粉末X射線衍射圖案。圖16顯示了Ih的l:2L-脯氨酸復(fù)合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)——晶形3,N-l~-的熱重分析(TGA)曲線。39圖17顯示了Ii的1:1L-脯氨酸復(fù)合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)——晶形6,N-l——的熱重分析(TGA)曲線。圖18顯示了1:1L-脯氨酸半水合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ij——晶形H.5-2——的熱重分析(TGA)曲線。圖19顯示了1:2L-脯氨酸復(fù)合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ih——晶形3,N-l——的示差掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。圖20顯示了l:lL-脯氨酸復(fù)合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)Ii——晶形6,N-1——的示差掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。圖21顯示了1:1L-脯氨酸半水合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)IJ——晶形H.5-2——的示差掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。圖22是連續(xù)反應(yīng)裝置的示意圖。發(fā)明詳述本發(fā)明至少部分提供了作為新物質(zhì)的化合物I的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。如本文所用,術(shù)語"藥學(xué)上可接受的(pharmaceuticallyacceptable)"是指這樣的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型,在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi),它們適合與人和動(dòng)物的組織接觸,而沒有過量毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它與合理的利弊比例相稱的問題性并發(fā)癥。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中,本發(fā)明化合物I的晶體結(jié)構(gòu)處于基本純的形態(tài)。如本文所用,術(shù)語"基本純的(substantiallypure)"是指化合物具有約90%以上的純度,例如包括約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%和約100%?;衔镆圆煌w結(jié)構(gòu)存在的能力被稱為多晶現(xiàn)象。如本文所用,"多晶型物"是指具有相同化學(xué)組成但是形成晶體的分子、原子和/或離子的空間排列不同的晶體形狀。盡管多晶型物具有相同的化學(xué)組成,然而它們在堆積和幾何排列上不同,并且可以表現(xiàn)出不同的物理性質(zhì),如熔點(diǎn)、形狀、顏色、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性、溶解及類似性質(zhì)。取決于它們的溫度-穩(wěn)定性關(guān)系,兩種多晶型物可以是單相轉(zhuǎn)變或互變性的。對于單相轉(zhuǎn)變體系,當(dāng)溫度改變時(shí),兩固相之間的相對穩(wěn)定性保持不變。相反,在互變性體系中,存在著轉(zhuǎn)變溫度,在該溫度下,兩相的穩(wěn)定性顛倒。("PolymorphisminPharmaceuticalSolids"(1999)ISBN:)-8247-0237中的多晶理論和起源(TheoryandOriginofPolymorphism))。本發(fā)明的晶體結(jié)構(gòu)的樣品可以在基本純的相均一性下被提供,這表明存在著主要量的單晶結(jié)構(gòu)和任選的次要量的一種或多種其它晶體結(jié)構(gòu)。在樣品中,本發(fā)明的一種以上晶體結(jié)構(gòu)的存在可以通過諸如粉末X射線衍射(PXRD)或固態(tài)核磁共振波譜法(SSNMR)這類技術(shù)來測定。例如,在試驗(yàn)測量的PXRD圖案(觀測)與模擬PXRD圖案(計(jì)算)的比較中,額外峰的存在可能表明在樣品中具有一種以上的晶體結(jié)構(gòu)。模擬的PXRD可以根據(jù)單晶X射線數(shù)據(jù)計(jì)算。(參見Smith,D.K.,40FO/77L4jVZVognsm/orCa/cw/a/!'wgJf-7a;/尸owt/erDi/^"ac〃ow尸a〃eA7w,"LawrenceRadiationLaboratory,Livermore,California,UCRL-7196,April1963;也參見Yin.S.,Scaringe,R.P.,DiMarco,J.,Galella,M.andGougoutas,J.Z.,爿wen'ccmT^wwaceM〃ca/ieWew,2003,6,2,80)。優(yōu)選地,晶體結(jié)構(gòu)具有基本純的相均一性,如通過源于額外峰的、占試驗(yàn)測量PXRD圖案中的總峰面積的10%以下,優(yōu)選5%以下,更優(yōu)選2%以下所示,該額外峰在模擬PXRD圖案中不存在。最優(yōu)選的是具有如下基本純的相均一性的本發(fā)明晶體結(jié)構(gòu),其中在試驗(yàn)測量PXRD圖案中總峰面積的1%以下源于額外峰,該額外峰在模擬PXRD圖案中不存在。通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種分析技術(shù),本文所述的本發(fā)明的各種晶體結(jié)構(gòu)可以彼此區(qū)分開。這些技術(shù)包括但不限于固態(tài)核磁共振(SSNMR)波譜法、X射線粉末衍射法(PXRD)、示差掃描量熱法(DSC)和/或熱重分析法(TGA)。晶體結(jié)構(gòu)的制備本發(fā)明的晶體結(jié)構(gòu)可以通過多種方法制備,包括例如從合適溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶、升華、從熔體生長、從另一相的固態(tài)轉(zhuǎn)變、從超臨界流體結(jié)晶、和噴霧(jetspraying)。晶體結(jié)構(gòu)從溶劑混合物中結(jié)晶或重結(jié)晶的技術(shù)例如包括蒸發(fā)溶劑、降低溶劑混合物的溫度、對分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物進(jìn)行晶體接種、冷凍干燥溶劑混合物以及將抗溶劑(反萃溶劑)加入溶劑混合物。高產(chǎn)量結(jié)晶技術(shù)可以用來制備包括多晶型物在內(nèi)的晶體結(jié)構(gòu)。包括多晶型物在內(nèi)的藥物晶體、制備方法以及藥物晶體的表征在Sb/,W-Sto,eo/Dn/p,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第二版,SSCI,WestLafayette,Indiana,1999中予以討論??梢詫⒆丫Ъ尤肴魏谓Y(jié)晶混合物中以促進(jìn)結(jié)晶。對于技術(shù)人員而言清楚的是,放入晶種被用作控制特定晶體結(jié)構(gòu)生長的方法或者被用作控制結(jié)晶產(chǎn)物粒度分布的方法。因此,對所需晶種量的計(jì)算取決于可用晶種的大小以及平均產(chǎn)物顆粒的期望大小,例如,如在"Programmedcoolingofbatchcrystallizers,"J.W.MullinandJ.Nyvlt,C7zem/cfl/£"g/"eeA7'"gSc/ewce,1971,26,369-377中所述。一般而言,需要小尺寸的晶種,以有效控制該批次中晶體的生長。小尺寸的晶種可以通過對較大晶體的篩選、研磨或超微粉碎,或者通過溶液的微結(jié)晶來產(chǎn)生。應(yīng)當(dāng)注意,晶體的研磨或超微粉碎不會(huì)導(dǎo)致期望晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)晶度的任何變化(即,變?yōu)榉蔷蔚幕蜃優(yōu)榱硪环N多晶型物)。如本文所用,術(shù)語"室溫"或"RT"表示20至25°C(68-77。F)的環(huán)境溫度?!愣?,在如下所述制備結(jié)晶化合物Ia時(shí),將使用溶劑(一種或多種)來使結(jié)晶化合物Ia得以形成,結(jié)晶化合物Ia優(yōu)選具有如下所述的堆積密度。41本發(fā)明結(jié)構(gòu)Ia(S-PG)SC-3的結(jié)晶化合物根據(jù)下面如在方案I中所示的疊生反應(yīng)(telescopedreaction)制備。方案I.OEtla(晶體)化合物(Ia((S)-PG)晶形SC-3從方案I中可見,用還原劑如硅烷(silylhydride)、優(yōu)選垸基硅垸、更優(yōu)選三乙基硅烷(triethylsilane或triethylsilylhydride),在活化基團(tuán)——所述活化基團(tuán)為路易斯酸,如BCl"Me2S、BBr3、BF3OEt2、BC13或BF32CH3COOH,優(yōu)選BF30Et2或BF32CH3COOH,和有機(jī)溶劑——如CH3CN、CH3CN/甲苯或CH3CN/二氯甲垸、二氯甲烷,或水的存在下,在約-15至約25'C范圍內(nèi)、優(yōu)選約5至約l(TC范圍內(nèi)的溫度下,處理化合物B或If或Ig(共同稱為化合物B),其中化合物B處于非晶形固體或結(jié)晶固體(If或Ig)的形式,以還原化合物B并形成相應(yīng)的堿性化合物I,,OEt將化合物I從反應(yīng)混合物中分離,并用(S)-丙二醇((S)-PG)和有機(jī)溶劑如在上文中所列舉的乙酸烷基酯、優(yōu)選乙酸異丙酯或叔丁基甲醚(MTBE)處理,以及任選用化合物((S)-PG)Ia的晶種處理(晶種Ia:化合物B的摩爾比在約0.1至約10%42范圍內(nèi),優(yōu)選為約0.5%至約3%),以形成化合物((S)-PG)Ia的晶漿,并將結(jié)晶化合物((S)-PG)Ia從該晶漿中分離出來。在進(jìn)行上述方案I的疊生反應(yīng)時(shí),將使用的甲硅垸基還原劑與化合物B的摩爾比在約1.2:1至約4.5:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約2:1至約4:1,而所使用的活化基團(tuán)(路易斯酸)與甲硅烷基還原劑的摩爾比在約1.2:1至約4.5:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約2:1至約4:1。所使用的(S)-丙二醇((S)-PG)與化合物B的摩爾比在約0.9:1至約1.5:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約0.98:1至約1.2:1;所使用的水與(S)-PG的摩爾比在約0.95:1至約5:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約0.99:1至約2:1。本發(fā)明結(jié)構(gòu)Ia的結(jié)晶化合物((S)-PG)——晶形SC-3——也可以根據(jù)下面所示的反應(yīng)方案II制備。方案IIla(S)-PG晶形SC-3其中,用醇溶劑——如甲醇、乙醇或異丙醇,優(yōu)選甲醇——水和含水堿一—如堿金屬氫氧化物,如NaOH、KOH或LiOH,優(yōu)選NaOH,優(yōu)選在惰性氣氛如43氮?dú)夥障?,在約50至約85°C、優(yōu)選約60至約80'C的高溫下,處理化合物A,形成化合物I。所使用的含水堿與化合物A的摩爾比在約3.5:1至約5.5:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約3:1至約5:1。將含有化合物I的反應(yīng)混合物用如上所述的有機(jī)溶劑如甲基,丁基醚(MTBE)或乙酸烷基酯,優(yōu)選乙酸異丙酯或MTBE進(jìn)行處理,以分離出化合物I,將化合物I用(S)-丙二醇處理,以形成含有結(jié)晶產(chǎn)物Ia(S)-PG——晶形SC-3——的稠漿。任選地,將化合物((S)-PG)Ia的晶種加入反應(yīng)混合物中。采用常規(guī)歩驟將結(jié)晶化合物Ia與所述漿分離,例如,用有機(jī)溶劑如環(huán)己烷、異辛烷或甲基環(huán)己垸,優(yōu)選環(huán)己垸處理化合物Ia的漿,并回收結(jié)晶化合物Ia。在形成化合物Ia時(shí),所使用的(S)-PG與化合物I的摩爾比在約0.9:1至約1.5:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約0.98:1至約1.2:1。如在本文前面所示,化合物I的(R)-丙二醇溶劑合物Ib可以類似于相應(yīng)的(S)-丙二醇溶劑合物Ia的方式制備,只是用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。用于制備單-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH/結(jié)構(gòu))晶形SA-1(化合物Ic)的本發(fā)明方法示于下面的方案III中。方案IIIOHlc單-EtOH-二水合物晶形SA-144其中,通過加熱至沸騰然后加入水將化合物A溶解在乙醇中,水與乙醇的體積比在約1:1至約3:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約1.5:1至約2.5:1。加入乙醇,并將混合物冷卻至范圍在約-10'C至約-3(TC的溫度下,優(yōu)選約-15'C至約-25'C?;厥栈衔颕c,其為單-EtOH-二水合物的晶體。用于制備乙二醇二水合物結(jié)構(gòu)晶形SB-1和晶形SB-2(分別為化合物Id和Ie)的本發(fā)明方法如下進(jìn)行。制備化合物Id晶形SB-1,是通過將化合物A溶解在含水乙二醇中(水:乙二醇為約1:1至約0.4:1,優(yōu)選約0.7:1至約0.5:1)中實(shí)施的,所述溶解通過在約35至約55'C、優(yōu)選約40至約50'C范圍內(nèi)的溫度下,加熱約0.5小時(shí)至約2小時(shí)、優(yōu)選約0.5小時(shí)至約1小時(shí)而進(jìn)行。將混合物冷卻至約10至約22°C、優(yōu)選約14至約16'C范圍內(nèi)的溫度下,加入單-EtOH-二水合物晶體Ic或乙二醇二水合物晶體形狀SB-1Id的晶種,它們與化合物A的摩爾比在約0.1%至約10%范圍內(nèi),優(yōu)選約0.5%至約3%,以形成乙二醇二水合物晶體形狀SB-1Id。依照本發(fā)明,乙二醇二水合物晶體形狀SB-2Ie如下形成將化合物A溶解在含水乙二醇中(水:乙二醇為約1:1至約0.4:1,優(yōu)選約0.7:1至約0.5:1),所述溶解通過在約35至約55°C、優(yōu)選約40至約5(TC范圍內(nèi)的溫度在加熱約1.5小時(shí)至約2小時(shí)、優(yōu)選約0.30min至約1小時(shí)而進(jìn)行。將混合物冷卻至約10至約30°C、優(yōu)選約20至約25。C范圍內(nèi)的溫度下,并加入乙二醇二水合物晶體形狀SB-2Ie的晶種,其與化合物A的摩爾比在約0.1%至約10%的范圍內(nèi),優(yōu)選約0.5%至約3%,以形成乙二醇二水合物晶體形狀SB-2Ie。用于制備化合物B的晶形即If的本發(fā)明方法根據(jù)如下所示的方案IV實(shí)施。根據(jù)下面的反應(yīng)方案IV制備本發(fā)明的結(jié)晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If。方案IV化合物B結(jié)晶if其中,優(yōu)選處于基本純的形式(例如50至100%純度)的非結(jié)晶化合物B(其可以如在2003年12月23日提交的美國專利序列第10/745,075號、或美國專利第6,515,117號中所述進(jìn)行制備)與甲苯/乙酸垸基酯(如乙酸乙酉旨)混合,并將該混合物加熱至約50至約7(TC、優(yōu)選約55至約65°〇范圍內(nèi)的溫度下,加入2-丁炔-1,4-45二醇,如上述加熱,直至二醇溶解,加入化合物If的晶種,將該混合物冷卻,形成化合物If的晶體。在制備結(jié)晶化合物If的可選方法中,在約50至約7(TC、優(yōu)選約55至約65。C范圍內(nèi)的高溫下,將化合物B溶解在乙酸烷基酯(如乙酸丁酯)或乙酸烷基酯/庚烷(0.5:1至1.5:1)混合物中,加入1,4-丁炔-二醇,并將混合物冷卻至室溫,形成化合物If的晶體。在優(yōu)選的實(shí)施方式中,化合物If從化合物B和甲苯/乙酸烷基酯(優(yōu)選乙酸乙酯)的混合物中結(jié)晶,該混合物含有的甲苯與乙酸垸基酯的體積比在約1:1至約19:1、優(yōu)選約4:1至約9:1的范圍內(nèi)。甲苯/乙酸垸基酯的混合物將包括足夠的甲苯,以使其與化合物B的摩爾比在約40:1至約90:1范圍內(nèi),優(yōu)選約60:1至約80:1,從而能夠形成1,4-丁炔-二醇溶劑合物If。采用化合物If的晶種,可以更容易地實(shí)現(xiàn)結(jié)晶形成1,4-丁炔-二醇溶劑合物If,化合物If的晶種的量,基于起始化合物B的重量,為約0.1至約10%,優(yōu)選約0.5至約3%。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中,化合物If(其可以被純化或者可以不被純化)從化合物B和乙酸烷基酯/庚烷(優(yōu)選乙酸丁酯/甲苯)的混合物中結(jié)晶,任選用結(jié)晶化合物If的晶種接種,結(jié)晶化合物If晶種的量,基于起始化合物B的重量,為約O.l至約10%,優(yōu)選約0.5至約3%。所使用的乙酸烷基酯與庚烷的體積比在約0.5:1至約2:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約1:1至約1:1.5。結(jié)晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If也可以以如方案IVA中所示的連續(xù)法制備。溶劑合物If的合成包括化合物E和化合物D的兩個(gè)連續(xù)步驟(l)化合物E進(jìn)行鋰化而產(chǎn)生鋰化中間體G,和(2)鋰化中間體G與化合物D的偶聯(lián)。46方案IVAHO、、、、TMSCI,NMM"C5H(在甲苯中操作)OH>90%D-葡萄糖酸-l,5-內(nèi)酯cTMSOCHj^O^^OTMSO、、、、^"j^'々'OTMSOTMS1.MSA或HCl統(tǒng)OH以形成脫甲硅基化半酮縮醇H'2.NH4OAc(EtOAc反萃取)E鋰化Qn-BuLi于己烷/THF,甲苯,'20至-30'C甲苯(Tol.)-30至-lO''C偶聯(lián)OEtHOCH2HOCH2OEt3.在甲苯/EtOAc中與2-丁炔-l,4-二醇(J)結(jié)晶HOCH2參考圖22,顯示了示意性工藝流程圖(類似于公開在美國專利第7,164,015號中的流程圖,該專利通過引用在此引入)。在該實(shí)施方式中,如在方案IVA中所示的制備化合物If的整個(gè)工藝是在非深冷條件下進(jìn)行的。具有適于Li和鹵素交換的基團(tuán)的芳族反應(yīng)物E在室溫下被貯存在第一容器1中。同樣在室溫下將鋰試劑Q進(jìn)料到第二容器2中。將芳族反應(yīng)物E和鋰試劑Q從容器1和2中分別通過泵3和4轉(zhuǎn)移到第一夾套式靜態(tài)混合器5中。在第一混合器5中,通過冷卻器6,將產(chǎn)生鋰化陰離子種類的反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)在約-30。C至約2(TC下。將由此形成的鋰化陰離子種類G直接從第一混合器5沿著常規(guī)輸送線19進(jìn)料到第二靜態(tài)混合器22。將羰基取代的反應(yīng)物D在室溫下進(jìn)料到第三容器20中,并通過泵21輸送經(jīng)過冷卻器26,在此處,反應(yīng)物D被冷卻至約-10至約-30X:范圍內(nèi)的溫度下,然后傳遞到第二夾套式靜態(tài)混合器22。在第二混合器22中通過第二冷卻器23調(diào)節(jié)產(chǎn)生糖苷產(chǎn)物H的反應(yīng)。進(jìn)行在糖苷化條件下的進(jìn)一步處理,其中H被進(jìn)料到常規(guī)反應(yīng)器25中,在該反應(yīng)器中,用在醇溶劑優(yōu)選MSA/MeOH或HCl/MeOH中的酸處理H,以形成H'(脫甲硅基化半酮縮醇),其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為糖苷B。進(jìn)一步附加的操作和用甲苯/EtOAc中的2-丁炔-l,4-二醇(J)進(jìn)行的反萃取及結(jié)晶產(chǎn)生了結(jié)晶產(chǎn)物If。在任何后繼反應(yīng)過程中,反應(yīng)器25可以保持在室溫或其它非深冷溫度下。47所使用的鋰試劑期望為有機(jī)鋰試劑。合適的有機(jī)鋰試劑包括n-BuLi、s-BuLi和t-BuU。其它的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯然的。反應(yīng)完成之后,根據(jù)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域廣泛已知的技術(shù)(例如沉淀、溶劑萃取、重結(jié)晶和色譜法),可以分離和純化期望產(chǎn)物If。去保護(hù)產(chǎn)物If本身可以是有用的中間體或最終產(chǎn)物。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法,化合物If可以進(jìn)一歩反應(yīng),得到其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿鹽。在方案IVA所示的連續(xù)法設(shè)計(jì)中,溫度和反應(yīng)時(shí)間是兩個(gè)重要的參數(shù)鋰化可以在-30'C(或更低)至高達(dá)2(TC(或更高)下,優(yōu)選約-17。至約-l(TC下,連續(xù)運(yùn)行數(shù)分鐘至數(shù)秒鐘的反應(yīng)時(shí)間。對于后繼的偶聯(lián)反應(yīng),鋰化衍生物G流進(jìn)一歩與化合物D流(第三進(jìn)料)在混合器中混合。然后,如果需要額外的時(shí)間以便完成反應(yīng),則混合流被送至流動(dòng)反應(yīng)器。偶聯(lián)反應(yīng)可以在-30'C至-l(TC(或更高)的較高溫度下,優(yōu)選約-30。至約-20'C,連續(xù)進(jìn)行數(shù)分鐘至數(shù)秒的反應(yīng)時(shí)間。然后,如本文所述,偶聯(lián)流被送至間歇式反應(yīng)器用于進(jìn)一步反應(yīng)。與大規(guī)模的低溫間歇式反應(yīng)器相比,在連續(xù)處理的情況下,利用具有有效溫度控制的較小的流動(dòng)反應(yīng)器,鋰化和偶聯(lián)反應(yīng)可以被充分結(jié)合起來并在較高溫度下操作。在上述方法中的連續(xù)鋰化的操作溫度可以高達(dá)20'C(不限于該溫度),優(yōu)選-17至-10匸,同時(shí)產(chǎn)生〉95RAP的期望鋰化中間體G。在偶聯(lián)反應(yīng)中,于-20'C至-3(TC下來自上述方法的偶聯(lián)產(chǎn)物優(yōu)選在70-79RAP范圍內(nèi)。如在方案IVB中所示,化合物If可以用于制備結(jié)晶中間體A。方案IVB中間體A的制備HOCH32.丙酮3.SDA3AEtOH"曰且"山nv士A結(jié)晶度>80%結(jié)晶最終中間體A參考方案IVB,將固體化合物If、固體DMAP、液體乙腈和液體乙酸酐加熱至約70至約85。C范圍內(nèi)的溫度下并維持該溫度,直至反應(yīng)結(jié)束。將該批次冷卻(例如5'C)。將三乙基硅烷和三氟化硼乙酸復(fù)合物或其它路易斯酸(如關(guān)于方案I所述)加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)完成之后,加入丙酮或其它溶劑。將該批次加熱(例如從約20至約3(TC)并保持,直到三乙基硅烷被耗盡。加入含水NH40Ac,混合該批次,并使其沉淀,直到上相和下相形成。通過伴隨最小攪拌蒸餾掉乙腈,將富上相中的產(chǎn)物的批次體積降低。在高溫下(>6(TC)加入SDA3A乙醇。48通過冷卻或者在放入晶種(基于濕磨、氮?dú)鈬娚淠肽サ幕衔颕f或先前批次的5wt。/。)情況下冷卻,使產(chǎn)物A結(jié)晶出來。產(chǎn)物從SDA3A乙醇中被重結(jié)晶,其為濕餅或干餅。根據(jù)下面的反應(yīng)方案V制備本發(fā)明的結(jié)晶二甲醇溶劑合物Ig。方案V其中,優(yōu)選處于基本純的形式(例如50至100%純度)的非結(jié)晶化合物B(其可以如在2003年12月23日提交的美國專利序列第10/745,075號或美國專利第6,515,117號中所述進(jìn)行制備)溶解在甲醇、甲醇/甲苯混合物、甲醇/甲苯/庚烷混合物、甲醇/甲基.叔丁基醚(MTBE)/庚烷混合物、或者甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其它乙酸烷基酯的混合物中,伴隨攪拌,以形成含有結(jié)晶二甲醇溶劑合物Ig的白色漿。利用常規(guī)歩驟如過濾,結(jié)晶二甲醇溶劑合物Ig可以從該漿中回收。上述方法可以在室溫下進(jìn)行,盡管可以采用可達(dá)約20-25'C的高溫,以提高結(jié)晶。在優(yōu)選的實(shí)施方式中,從甲醇/甲苯的混合物中結(jié)晶化合物Ig,該混合物具有的甲醇對甲苯的體積比在約6:1至約1:1范圍內(nèi),優(yōu)選約3:1至約5:1。甲醇/甲苯的混合物將包括足夠的甲醇,以使其與化合物B的摩爾比在約80:1至約10:1范圍內(nèi),優(yōu)選約40:1至約20:1,從而能夠形成二甲醇溶劑合物Ig。采用化合物Ig的晶種,可以更容易地實(shí)現(xiàn)結(jié)晶形成二甲醇溶劑合物Ig,化合物Ig的晶種的量,基于起始化合物B的重量,為約0.1%至約10%,優(yōu)選約0.5%至約3%。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中,在用結(jié)晶化合物Ig的晶種——其基于起始化合物B的重量,為約0.1至約10%,優(yōu)選約0.5至約3%——接種的情況下,化合物lg(其可以被純化或者可以不被純化)從甲醇/甲苯/庚烷的混合物中結(jié)晶。所使用的甲醇與甲苯的體積比在約1:0.5至約1:6的范圍內(nèi),優(yōu)選約1:1.5至約1:2.5,而庚烷:甲苯的體積比在約2:1至約0.5:1的范圍內(nèi),優(yōu)選約1.3:1至約0.5:1。根據(jù)下面的反應(yīng)方案VI,制備本發(fā)明的晶體復(fù)合物l:2L-脯氨酸m。49方案VI晶體復(fù)合物其中,L-脯氨酸的水溶液被加熱至約70'C至約9(TC范圍內(nèi)的溫度,并加入醇溶劑,如甲醇、乙醇或異丙醇,優(yōu)選異丙醇。將化合物I的溶液加入上述L-脯氨酸溶液(其被攪拌)中,其中所使用的化合物I與L-脯氨酸的摩爾比為約0.5:1。將溶液緩慢冷卻至室溫,在此期間固體形成。過濾該溶液,以去除固體,將該固體用醇溶劑洗滌。干燥該固體,并以白色固體的形式回收,其為l:2L-脯氨酸晶體復(fù)合物Ih——晶形3,N-1。根據(jù)下面的反應(yīng)方案VII,制備本發(fā)明的結(jié)晶l:lL-脯氨酸復(fù)合物Ii。方案VII將L-脯氨酸在乙醇/水中的溶液加熱至沸騰,并加入化合物I在乙醇或其它醇溶劑中的溶液。將所得溶液從-l(TC冷卻至-25'C,在該期間固體形成,該固體為與L-脯氨酸的1:1晶體復(fù)合物Ii,采用常規(guī)方法將其回收。在實(shí)施用于制備1:1L-脯氨酸復(fù)合物Ii的上述步驟中,所使用的L-脯氨酸與化合物I的摩爾比在約1:4至約l:6的范圍內(nèi)。根據(jù)下面的反應(yīng)方案vm,制備本發(fā)明的晶體L-脯氨酸半水合物復(fù)合物ij。方案VIII其中,L-脯氨酸和化合物I(4.34g,10mmol)在乙醇/水中的溶液被加熱至70。C,產(chǎn)生澄清溶液。將所得溶液從-20。C冷卻至-25。C,并加入與L-脯氨酸的1:150復(fù)合物Ii的晶種。在-2(TC下3天后,通過過濾收集固體,濾餅用冷(-20。C)乙醇洗漆。采用常規(guī)步驟,將所得固體懸浮并回收,為白色結(jié)晶固體Ij,H0.5-2。根據(jù)下面的反應(yīng)方案IX,制備本發(fā)明的晶體L-苯丙氨酸復(fù)合物Ik。方案IX晶體復(fù)合物將L-苯丙氨酸在加熱下溶解在水中。過濾所得溶液,并加入含有化合物I的乙醇(或其它醇)溶液中。將所得溶液在70至9(TC的溫度下加熱,并使其緩慢冷卻至室溫(在55'C下觀測到晶體形成)。使溶液經(jīng)歷常規(guī)回收步驟?;厥誏-苯丙氨酸復(fù)合物Ik,為白色固體,經(jīng)鑒定為化合物I與L-Phe的l:l復(fù)合物。提供了下面的實(shí)施例,以進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。這些實(shí)施例展示了目前考慮用于實(shí)施本發(fā)明的最佳方式,其意欲闡明本發(fā)明而不是限定本發(fā)明。式I的化合物的制備總體描述在美國專利6,414,126中,具體描述在美國專利5,515,117的方案1和實(shí)施例1中。美國專利6,414,126和美國專利5,515,117通過引用在此以其全部引入。式(I)化合物的穩(wěn)定形式可以被結(jié)晶為溶劑合物(例如水合物)。實(shí)施例晶體結(jié)構(gòu)的制備實(shí)施例1(S)-丙二醇((S)-PG)結(jié)構(gòu)—晶形SC-3-式Ia的制備OH(S)-丙二醇la晶形SC-351化合物A可以如在美國專利6,515,117實(shí)施例1的部分E中所述進(jìn)行制備。在配備有熱電偶和氮入口的10-L玻璃反應(yīng)器中加入MeOH(1.25L)、去離子水(3.6L),之后是50%NaOH水溶液(205.9ml,3.899mol)。將量筒中的殘留NaOH溶液用水(94ml)轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器。加入化合物A(503.11g,0.872mol),攪拌混合物,并在1.5h內(nèi)加熱至68。C。1h之后,將循環(huán)浴溫度從80。C降至7(TC;內(nèi)部溫度變?yōu)?5°C。總計(jì)3h的HPLC1指示反應(yīng)完成之后,化合物IAP~99.5。當(dāng)混合物被冷卻至25'C之后,加入乙酸異丙酯(2.5L)。將混合物攪拌10分鐘,然后分離水層(pH=12.5),有機(jī)層用水(1L)洗。在該洗漆期間,兩相體系的pH用濃鹽酸(5.0ml)調(diào)節(jié)至6.0,然后,分離水層。2在單獨(dú)的容器中收集有機(jī)層。將反應(yīng)器用水(2L)、MeOH(2L)洗滌,并用氮?dú)鉀_洗。將化合物B的濕溶液再次進(jìn)料到反應(yīng)器中,并引入(S)-丙二醇((S)-PG)(67.03g,0.872摩爾)。任選地,在此階段,可加入(S)-PGIa的晶種。瞬時(shí)結(jié)晶(instantaneouscrystallization)產(chǎn)生了稠漿。攪拌lh之后,在IO分鐘內(nèi)迅速加入環(huán)己垸(2.5L),攪拌持續(xù)21h。將產(chǎn)物經(jīng)過濾紙(Whatman^5,Buchner漏斗24"直徑)過濾。過濾是迅速的,且花費(fèi)約15分鐘。用MTBE/環(huán)己烷(2x1L)的混合物(l:l)洗滌濾餅,并在抽吸下干燥0.5h。將固體轉(zhuǎn)移至pyrex(派萊克斯)盤中,并在25-30°C的烘箱中真空(25mmHg)干燥兩天,直至通過KF的水分析對應(yīng)于一水合物(3.6wt.%)。得到(S)-PG產(chǎn)物la(0.425kg,收率97%),其為雪白色固體,HPLC3AP99.7。晶種可以如下制備將化合物I溶解在溶劑如MTBE中,并用(S)-丙二醇處理所得溶液,如上述進(jìn)行,而不使用加晶種。^PLC:柱YMCODS-A(C-18)S3,4.6x50mm。溶劑A:0.2%H3P04水溶液。溶劑B:90%CH3CN/10%H2O;起始%8=0,最終。/。B-100,梯度時(shí)間8min;停留時(shí)間3min。積分停止時(shí)間(integrationstoptime)11.0min。流速2.5ml/min。UV波長220nm。2在相分離之前進(jìn)行中和,以防止產(chǎn)物被NaOH污染。沒有進(jìn)行中和制備的(S)-PG結(jié)構(gòu)為輕微堿性[在水中聲波處理的懸浮液(20mg/ml)pH為8.3]。3HPLC方法流動(dòng)相A:在H20中的0.05%TFA。流動(dòng)相B:在CAN中的0.05%TFA。柱YMCHydrosphere4.6x150(3p)。梯度在45分鐘內(nèi)30-90%B,停留5分鐘;返回至30%B并再平衡10min。波長220nm。注入體積IOW。溫度環(huán)境溫度。實(shí)施例1A(S)-丙二醇((S)-PG)結(jié)構(gòu)-晶形SC-3-式Ia52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>典型純度=99.81AP典型PG含量=GC測得為15.1-15.8%實(shí)施例2(R)-丙二醇結(jié)構(gòu)-lb的制備R-丙二醇lb利用與上述關(guān)于(S)-丙二醇結(jié)構(gòu)Ia(實(shí)施例l)的相同的方法,制備(R)-丙二醇結(jié)構(gòu),只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。實(shí)施例3單-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH結(jié)構(gòu))-晶形SA-1-式Ic的制備lc單-EtOH-二水合物晶形SA-1MP40。C-41。C通過加熱至沸騰將化合物A(1.0g)溶解在EtOH(3.0ml)中,并用水(7ml)稀釋該溶液。加入lmlEtOH,并將混合物分成三份,用于在2(TC、5'C和-20'C下結(jié)晶。在冷卻至-10至-20'C之后,形成晶體,其具有M,P.40-4rC。實(shí)施例4和554乙二醇結(jié)構(gòu)一晶形SB-1和SB-2-分別為式Id和Ie的制備Id(晶形SB-1)Ie(晶形SB-2)乙二醇為獲得乙二醇二水合物晶體形狀SB-1Id的多晶型,通過在45。C下加熱30min,將化合物A(0.5gm)溶解在含水乙二醇中(0.3mL水0.5ml乙二醇)。冷卻至室溫之后,加入SB-1的晶種(IOmg)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí),提供白色結(jié)晶固體。過濾晶體,用水洗并干燥。為獲得乙二醇二水合物籽晶形狀SB-lId的多晶型,將化合物A溶解在含水乙二醇中,加入(S)-丙二醇晶體形狀SC-3Ia,以獲得乙二醇二水合物晶體形狀SB-lId(實(shí)施例4)。過濾這些晶體并用過量水洗滌。為獲得乙二醇二水合物晶體形狀SB-2Ie(實(shí)施例5)的多晶型,通過加熱將化合物A溶解在含水乙二醇中。冷卻之后,加入單-EtOH-二水合物一晶體形狀SA-1_Ic的晶種,以獲得乙二醇二水合物晶體形狀SB-2Ie(實(shí)施例5)。過濾這些晶體并用過量水洗滌。晶形SB-1和SB-2的'HNMR:NMR(400MHz,DMSO)S1.29(t,3H,J=6.98Hz,陽CH3)3.15(m,4H,),3.33(bs,6H,-CH2),3.42(m,3H),3.6(bdd,J=11.4Hz,1H),3.9(bm,5H,H-l,-2CH2),4.43(t,1H,J=7.4Hz,OH),4.86(d,1H,J=2.4,OH),4.95(q,1H,-OH),6.82(d,2H,J=11.47Hz,Ar-H),7.8(d,2H,J=11.4Hz,Ar-H),7.22(dd,1H,J=2.5Hz,J=11.4Hz,Ar-H),7.35(t,2H,J=10.96,Ar隱H;13CNMR(400MHz,DMSO)S12.49,59.16,60.61,60.69,68.10,72.51,76.11,78.51,79.02,112.09,125.16,126.47,127.38,128.61,129.02,129.73,135.62,137.48,154.70。55實(shí)施例6(S)-PG溶劑合物晶形SC-3Ia的制備.OEt結(jié)晶Ia在8-10。C的批次溫度下,在氮?dú)夥障?,向乙?12mL)中加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(borontrifluoridediethyletherate)(2.3mL,18.4mmol)和水(0.82mL,4.6mmol)。在將上述混合物保持約l小時(shí)之后,加入三乙基硅垸(3mL,18.4mmo1)。將所得混合物保持約1小時(shí),然后加入在10mL乙腈中的化合物B(如在實(shí)施例17中所述制備)。將該批次保持在5至10'C。根據(jù)HPLC確定反應(yīng)完成之后,用200mL水中的含水醋酸銨(24mL;85g)猝滅反應(yīng)混合物。分離相,并通過硫酸鈉干燥富含產(chǎn)物的有機(jī)相。在減壓下濃縮富含產(chǎn)物的有機(jī)相?;旌纤?13mg,0.7mmol,基于0.3g粗化合物B進(jìn)料)、(S)-丙二醇(56mg,0.7mmol)、叔丁基甲醚(5mL,17mL/g化合物B進(jìn)料)、化合物Ia晶種(~20mg),并保持1小時(shí),以形成晶漿。加入環(huán)己烷(IOmL,33mL/g化合物B(進(jìn)料))。通過過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物(Ia)(4-5%)并于20-25'C下真空下干燥。56實(shí)施例7結(jié)晶MeOH溶劑合物Ig的制備化合物Blg通過將純化合物B溶解在甲醇中并在室溫下攪拌,得到甲醇溶劑合物Ig的晶體。數(shù)天之后形成白色漿體,并發(fā)現(xiàn)其為結(jié)晶甲醇溶劑合物Ig。在制備如在實(shí)施例6中所述的結(jié)晶化合物la時(shí),如此形成的結(jié)晶二-MeOH溶劑合物Ig可以用來代替化合物B。實(shí)施例8在80/20甲醇/甲苯中,利用晶種,從未純化的化合物B制備結(jié)晶二-MeOH溶劑合物Ig將6g化合物B(HPLCAP約80%)溶解在15mL的80/20甲醇/甲苯中。加入化合物Ig晶體的晶種(為起始化合物B的約1%),并將混合物冷卻而形成含有晶體的漿。在分離前將該漿攪拌6小時(shí)。發(fā)現(xiàn)濕餅為結(jié)晶甲醇溶劑合物If,但其如果敞開放置數(shù)小時(shí)則失去結(jié)晶度。實(shí)施例9在甲醇/甲苯/庚烷中,利用晶種,從未純化的化合物B制備結(jié)晶二-MeOH溶劑合物Ig將2.5g化合物B(91.5%)加入帶有磁攪拌棒的閃爍管中。加入4mL甲苯,以溶解化合物Ia。加入2mL甲醇。接下來,加入化合物Ig晶體的晶種(約1%)。在30分鐘內(nèi)加入4mL庚烷,并將混合物攪拌12小時(shí)。在Buchner漏斗上分離濕餅。發(fā)現(xiàn)濕餅為結(jié)晶甲醇溶劑合物Ig。將其于3(TC在真空下干燥。所得粉末失去結(jié)晶度。收率=1.7g=74.5%(校準(zhǔn))。晶體的特征XRD圖案圖10。在制備如在實(shí)施例6中所述的結(jié)晶化合物Ia時(shí),如此形成的結(jié)晶MeOH溶劑合物Ig可以用來代替化合物B。57實(shí)施例10在甲苯/乙酸乙酯中,使用晶種,從化合物B制備結(jié)晶l,4-丁炔-二醇溶劑合物If1,4-丁炔-二醇溶劑合物可以在乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯)、醇(例如異丙醇、丁醇)或者甚至水中結(jié)晶。當(dāng)在乙酸垸基酯中結(jié)晶時(shí),甲苯和庚烷充當(dāng)抗溶劑。將50g(90.3wt。/。)化合物B溶解在675mL甲苯中。將溶液加熱至60°C,并加入75mL乙酸乙酯。加入1.5當(dāng)量2-丁炔-l,4-二醇(=13.3g),并將混合物保持在60'C下,直至丁炔二醇溶解。將溶液冷卻至55'C,加入0.1%的1,4-丁炔-二醇化合物If的晶種(50mg)。將混合物在55'C下保持1小時(shí)。化合物If開始結(jié)晶。將混合物在6小時(shí)內(nèi)冷卻至25°C。在分離之前將所得漿攪拌3小時(shí)(母液濃度<3mg/mL),過濾,用180mL甲苯+2011^乙酸乙酯洗漆,在45。C下真空干燥,產(chǎn)生1,4-丁炔-二醇溶劑合物If的晶體。HPLCAP=99.5%。效價(jià)=80.7wt%(對1:1溶劑合物的期望效價(jià)=83.6%)。收率=95%。實(shí)施例11在乙酸丁酯/庚烷中,從化合物B制備結(jié)晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If在60。C,將0.5g化合物B(91wt。/。)溶解在3.5mL乙酸丁酯+3.5mL庚烷中。加入1.5當(dāng)量的2-丁炔-l,4-二醇,將化合物冷卻至室溫。將所得漿體攪拌12小時(shí),過濾,并用lmLl:l乙酸丁酯:庚垸洗滌,于50'C、真空下干燥,產(chǎn)生l,4-丁炔-二醇溶劑合物If的晶體。效價(jià)=85.1%。收率=90%。1,4-丁炔-二醇溶劑合物If可用于代替化合物B,以及使用路易斯酸BF32CH3COOH代替BF3OEt2,形成結(jié)晶化合物Ia。實(shí)施例12與L-脯氨酸的l:2晶體復(fù)合物一結(jié)構(gòu)Ih,晶形3—的制備晶體復(fù)合物Ih將L-脯氨酸(11.5g,100mmol)在10mL水中的溶液加熱至8(TC,并加入lOOmL異丙醇。在室溫下,向迅速攪拌的L-脯氨酸溶液中加入化合物I(21.4g,50mmol)在100mL異丙醇中的溶液。形成固體,將溶液緩慢冷卻至室溫。過濾溶液,58用異丙醇之后再用己烷洗滌所得固體。將該固體在真空爐下干燥,產(chǎn)生30.4g含化合物I的白色固體,其為與L-脯氨酸的l:2晶體復(fù)合物(結(jié)構(gòu)Ih,晶形3)。實(shí)施例13與L-脯氨酸的1:1晶體復(fù)合物一結(jié)構(gòu)Ii,晶形6—的制備晶體復(fù)合物Ii將于1.1mL90%乙醇/水中的L-脯氨酸(0.23g,0.2mmol)的溶液快速加熱至沸騰,并加入于4mL乙醇中的化合物I(0.4g,1mmol)的溶液。將所得固體冷卻至-20'C2h,在此期間固體形成。將該溶液在室溫下貯存2天。對容器離心,去除上清液。在1mLMTBE中洗滌殘留固體,并將該固體在真空下干燥,產(chǎn)生0.025g含化合物I的白色固體,其為與L-脯氨酸的1:1晶體復(fù)合物(結(jié)構(gòu)Ii,晶形6)。實(shí)施例14L-脯氨酸化合物I半水合物的晶形H.S-2-結(jié)構(gòu)Ij的制備晶體復(fù)合物Ij將L-脯氨酸(0.23g,2mmol)和化合物I(4.34g,10mmol)于31mL97%乙醇/水中的溶液快速加熱至7(TC,產(chǎn)生清澈溶液。將所得溶液冷卻至-2(TC,并加入與L-脯氨酸的化合物Il:l復(fù)合物結(jié)構(gòu)Ii晶形6的晶種。在-2(TC3天之后,通過過濾收集固體,用冷(-2(TC)乙醇洗滌濾餅。將所得固體懸浮在5mL庚烷中,之后過濾并用庚垸洗滌,產(chǎn)生0.3g白色固體。將該物質(zhì)(0.02g)從20/1EtOH/H20中進(jìn)一步結(jié)晶,伴隨著溶劑的緩慢蒸發(fā)和稍微加熱/冷卻,以產(chǎn)生較大的X射線優(yōu)質(zhì)晶體(qualitycrystal),其每晶胞含有4分子化合物I、4分子L-脯氨酸和2分子水的比例——與L-脯氨酸的1:1復(fù)合物的半水合物(結(jié)構(gòu)Ij,晶形H.5-2)。實(shí)施例1559制備與L-苯丙氨酸的1:1晶體復(fù)合物一結(jié)構(gòu)Ik,晶形2晶體復(fù)合物lk在80。C下,將L-苯丙氨酸(424mg,2.56mmol)溶解在6mL水中。過濾所得溶液,并將其加入含有1克化合物I(2.36mmol)的乙醇溶液(6.5mL)中。將所得溶液加熱至8(TC,并使其緩慢冷卻至室溫(在55'C下首次觀測到晶體形成)。將溶液貯存在4。C下。過濾溶液,并用20%水/乙醇洗滌晶體,以產(chǎn)生L-苯丙氨酸:化合物I的復(fù)合物。從10mL50%水/乙醇中如上述進(jìn)一步使該物質(zhì)結(jié)晶,產(chǎn)生910mg白色固體,經(jīng)鑒定為具有L-苯丙氨酸(64。/。)的化合物I的1:1.3復(fù)合物結(jié)構(gòu)Ik晶形2,如通過NMR積分所測。實(shí)施例16通過連續(xù)鋰化和偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物If鋰化Qn-BuLi于己烷/THF,甲苯,,20至-10'C采用類似于方案IVA和圖22中所示方案的反應(yīng)方案。安裝鋰化反應(yīng)器5(夾套式靜態(tài)混合器5)的-3(TC冷卻器。60安裝偶聯(lián)反應(yīng)器22(夾套式靜態(tài)混合器22)的-3(TC冷卻器和化合物D/甲苯進(jìn)料的預(yù)冷換熱器(未示于圖22中)。連續(xù)鋰化混合E/THF/甲苯(2.74ml/min)和Q——即在己烷中的n-BuLi(0.41ml/min)——的兩種進(jìn)料,并通過夾套式靜態(tài)混合器5(-3(TC)結(jié)合。在泵入D/甲苯進(jìn)料之前,將甲苯(2.96ml/min)作為補(bǔ)充流(make-upflow)送入體系中,以將總流動(dòng)常數(shù)維持在6.1ml/min。在鋰化靜態(tài)混合器5的出口處收集樣品,進(jìn)行HPLC分析。在(a)偶聯(lián)反應(yīng)開始之前,以及(b)在反應(yīng)混合物收集到MSA-MeOH反應(yīng)器中之后,采集樣品。連續(xù)偶聯(lián)反應(yīng)在與鋰化流混合之前,將D/甲苯進(jìn)料(2.96ml/min)通過換熱器預(yù)冷?;旌蟽煞N流即G和D,并通過夾套式靜態(tài)混合器22(在-24'C和-30'C之間)使它們混合。反應(yīng)流顏色上顯現(xiàn)微黃色。在混合器22的出口處收集樣品,進(jìn)行HPLC分析。在收集到MSA-MeOH反應(yīng)器25之前和之后,采集樣品。甲基苷化在《1(TC,攪拌下,將偶聯(lián)反應(yīng)流24進(jìn)料到含有MSA和甲醇或者HCl/MeOH的500-ml反應(yīng)器25中。收集完成之后,反應(yīng)混合物在《1(TC、攪拌下再保持l小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱至35°C。直到HPLC分析表明,脫甲硅基化半酮縮醇H'RAP<0.3%為止,反應(yīng)被認(rèn)為完成(約6小時(shí))。將反應(yīng)冷卻至室溫(20'C),并將反應(yīng)混合物保持16h,形成化合物B。If晶體的形成用在甲苯/EtOAc中的2-丁炔-l,4-二醇(J)結(jié)晶B,以產(chǎn)生If的晶體。實(shí)施例17中間體A的制備2.丙酮3.SDA3AEtOH結(jié)晶度>80%1.EI,SIH'BF,'2AcOHAc0.CH,CN結(jié)晶最終中間體A61將固體化合物If(50.0g)、固體DMAP(1.2g)、液體乙腈(450mL)和液體乙酸酐(63mL)進(jìn)料到250ml燒瓶反應(yīng)器中。加熱該批次(77'C)并保持,直至反應(yīng)完成。冷卻該批次(5'C)。將三乙基硅烷(72mL)和三氟化硼乙酸絡(luò)合物(63mL)進(jìn)料到反應(yīng)器中。反應(yīng)完成之后,加入丙酮(36mL)。溫?zé)嵩撆?2rC)并保持,直至三乙基硅烷被消耗。加入含水NH4OAc(33wt%,450mL),并混合該批次,使之沉淀,直到上相和下相形成。通過伴隨最小攪拌蒸發(fā)掉乙腈,將富上相中的產(chǎn)物的批次體積降低。在高溫(>60。C)下進(jìn)料乙醇SDA3A(1L)。通過冷卻或者在放入晶種(基于濕磨、氮?dú)饬髂肽サ幕衔颕f或先前批次的5wtn/。)情況下冷卻,結(jié)晶產(chǎn)物。產(chǎn)物典型以>75%收率被分離。產(chǎn)物從乙醇SDA3A中被重結(jié)晶為濕餅或干餅。晶體結(jié)構(gòu)表征等價(jià)于下面所述和本文所要求保護(hù)的晶體結(jié)構(gòu)的晶體結(jié)構(gòu)可顯示出在合理誤差范圍內(nèi)的、相似但不相同的分析表征,這取決于測試條件、純度、設(shè)備和本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的其它常用變量。因此,可以對本發(fā)明進(jìn)行各種修改和變更,而不背離本發(fā)明的范圍和精神,這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯然的??紤]到在此所公開的本發(fā)明的說明書和實(shí)踐,本發(fā)明的其它實(shí)施方式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明顯的。申請人意指說明書和實(shí)施例應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是示例性的,而非是對范圍的限定。X-射線粉末衍射本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到,粉末X-射線衍射圖案可以在具有測量誤差的情況下獲得,這取決于所采用的測量條件。具體而言,通常已知的是,粉末X-射線衍射圖案的強(qiáng)度可以波動(dòng),這取決于所采用的測量條件。應(yīng)該進(jìn)一步理解,取決于試驗(yàn)條件,相對強(qiáng)度也可能變化,因此,不應(yīng)當(dāng)考慮強(qiáng)度的精確等級。另外,常規(guī)粉末X-射線粉末衍射圖案衍射角的測量誤差典型為約5%或以下,當(dāng)涉及上述衍射角,此種程度的測量誤差不應(yīng)當(dāng)予以考慮。因此,應(yīng)當(dāng)理解,本發(fā)明的晶體結(jié)構(gòu)不限于這樣的晶體結(jié)構(gòu)其將提供與本文所公開的附圖中所述的X-射線粉末衍射圖案完全相同的X-射線衍射圖案。提供與附圖所公開的那些粉末X-射線衍射圖案基本相同的X-射線衍射圖案的任何晶體結(jié)構(gòu)落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。確定X-射線粉末衍射圖案基本相同的能力在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)。62(S)-PG(晶形SC-3)Ia、(R)-PGIb、1,4-丁炔-二醇溶劑合物If和二甲醇溶劑合物Ig、1:1L-脯氨酸復(fù)合物的半水合物Ij(H.5-2)、1:2L-脯氨酸復(fù)合物Ih和1:1L-脯氨酸復(fù)合物Ii結(jié)構(gòu)將約200mg填充到Philips粉末X-射線衍射(PXRD)樣品室中。將該樣品轉(zhuǎn)移到PhilipsMPD裝置(45KV,40mA,CuKc^)。于室溫下收集2至322_e范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)(連續(xù)掃描模式,掃描速率0.03度/秒,自發(fā)散(autodivergence)和抗散射狹縫,接收縫隙0.2mm,樣品旋轉(zhuǎn)器開)。(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)結(jié)構(gòu)的粉末X-射線衍射圖案分別圖解在圖1和2中。1,4-丁炔-二醇溶劑合物If和二甲醇溶劑合物Ig的粉末X-射線衍射圖案分別圖解在圖9和10中。l:2L-脯氨酸復(fù)合物Ih、1:1L-脯氨酸復(fù)合物Ii和1:1L-脯氨酸半水合物復(fù)合物Ij結(jié)構(gòu)的的粉末X-射線衍射圖案分別圖解在圖13、14和15中。(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1:1L-脯氨酸復(fù)合物的半水合物Ij(H.5-2)、l:2L-脯氨酸半水合物Ih和1:1L-脯氨酸復(fù)合物Ii結(jié)構(gòu)的選擇衍射峰位置(度數(shù)29±0.2)示于下面的表1中。在RT下,特征衍射峰位置(度數(shù)2e±O.l)基于用帶有旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射計(jì)(CuKa)收集的高質(zhì)量圖案,其26用NationalInstituteofStandardsandTechnology的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它合適的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)。然而,相對強(qiáng)度可能變化,這取決于晶體大小和形態(tài)。表1選擇的PXRD峰(26±0.2°)(S)-PG(la)(R)-PG(lb)H.5-2,N-l,N-lJl:lL-脯氨酸1:2L-脯氨酸l:lL-脯氨酸(半水合物)(Ih)(Ii)(I.D3.83.93.93.33.97.68.08.86.59.58.1.8.715.58.615.48.715.315.815.715.715.215.616.516.415.915.717.217.817.217.517.119.219.418.918.718.919.919.719.819.720.120.320.820.220.363固態(tài)核磁共振(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1,4-丁炔-二醇溶劑合物If和二甲醇溶劑合物Ig的結(jié)構(gòu)通過固態(tài)NMR技術(shù)表征。所有固態(tài)C-13NMR測量用BrukerDSX=400,400MHzNMR波譜儀進(jìn)行。利用高能質(zhì)子去耦和TPPM脈沖序列和具有魔角自旋(MAS)的坡度振幅正交偏振(RAMP-CP,rampamplitudecrosspolarization),在約12kHz下,獲取高分辨率波譜(A.E.Bennettetal,i%j.,1995,103,6951;G.Metz,X,WuandS.O.Sm池,JWmo".1994,110,219-227)。對于每個(gè)試驗(yàn),使用約70mg樣品,該樣品被填充到筒狀設(shè)計(jì)的氧化鋯轉(zhuǎn)子中?;瘜W(xué)位移(S)參照設(shè)定于38.56ppm、具有高頻共振的外標(biāo)金剛烷(W丄.EarlandD.L.VanderHart,JMag",1982,48,35-54).結(jié)構(gòu)(S)-PG和(R)-PG的所產(chǎn)生的13CNMRCPMAS波譜分別示于圖3和4中。(S)-PG和(R)-PG的固態(tài)碳譜的主要共振峰分別列于下面的表1A和表2中,而1,4-丁炔-二醇溶劑合物If和二甲醇溶劑合物Ig的固態(tài)碳譜的主要共振峰分別列于下面的表2A和2B總中。顯示出基本類似的UCNMR峰位置的晶體結(jié)構(gòu)——其中"基本類似"是指10至15%的無量綱值——被認(rèn)為是落在本發(fā)明的范圍內(nèi)(即等價(jià)于下面所闡述的結(jié)構(gòu))。表1A(S)-丙二醇溶劑合物Ia的質(zhì)子NMR峰位置表2A1,4-丁炔-二醇溶劑合物If的質(zhì)子NMR峰位置^NMR(400MHz,CDC13)S1.33(t,3H,J=7.1Hz,-CH3),2.90(s,2H,-CH2),3.39(s,9H,-OCH3),3.4-3.65(m,3H),3.81(bm,2H),3.91(q,2H,J=7.1Hz,-CH2),3.97(m,IH),6.73(d,1H,J=8.6Hz,Ar-H),7.02(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.25(s,2H,Ar-H),7.34(s,1H,Ar-H);13C(CDC13)514,78,38.43,49.14,50.57,61.84,63.34,69.98,72.53,74.63,100.95,114,36,(2),126.64,129.19,129.59,129.71,131.38,134.30,136.61,138.50,157.27.M.P.103.08°C。65表2B二甲醇溶劑合物Ig的質(zhì)子NMR峰位置'HNMR(400MHz,DMS0-D6)S1.26(t,3H,J=7.1Hz,-CH3),2.38-2.54(m,1H),2.5(s,2H,-CH2),3.2(m,1H),3.35(m,3H,-OCH3),3.16-3.39(m,1H,H-6),3.41-3.42(m,1H,H-6),3.9(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.05(d,4H,-CH2),4.52(t,1H),4.75(m,2H),4.95(d,2H),5.23(t,2H),6.82(d,2H,J=8.6Hz,Ar-H),7.07(d,2H,J=8.6Hz,Ar-H)7.4(s,2H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H);13C(CDCh)514.69,48.28,49.02,60.81,62.84,70.05,74.02,76.81,83,97,100.64,114.23,127.40,128.2,129.44,131.2,131.4,132.45,137.38,138.57,156.84.C26H33C109的計(jì)算元素分析Calc(計(jì)算的)C59.48,H6.34,C16.75;Found(實(shí)測的)C59.35,H5.97,Cl6,19。熱重分析在TAInstrumentsTM型號Q500中進(jìn)行熱重分析(TGA)試驗(yàn)。將樣品(約10-30mg)放置在先前稱皮重的鉑盤中。通過該儀器精確測量樣品的重量,并記錄至千分之一毫克(athousandofamilligram)。用氮?dú)庠趌OOmL/min下吹掃熔爐。在室溫與30(TC之間、在1(TC/min加熱速率下收集數(shù)據(jù)。(S)-PGIa和(R)-PGIb結(jié)構(gòu)的TGA曲線分別示于圖5禾Q6中。重量損失對應(yīng)于每摩爾被分析結(jié)構(gòu)的1摩爾水和1摩爾丙二醇。1:2L-脯氨酸復(fù)合物m、1:1L-脯氨酸復(fù)合物Ii和1:1L-脯氨酸半水合物復(fù)合物Ij結(jié)構(gòu)的TGA曲線分別示于圖16、17和18中。重量損失對應(yīng)于每摩爾被分析結(jié)構(gòu)的1摩爾水和1摩爾L-脯氨酸。示差掃描量熱法(S)-PGIa、(R)-PGIb、1,4-丁炔-二醇溶劑合物If、二甲醇溶劑合物Ig、1:2L-脯氨酸Ih、l:lL-脯氨酸Ii和WL-脯氨酸半水合物Ij結(jié)構(gòu)的固態(tài)熱行為通過示差掃描量熱法(DSC)進(jìn)行研究。(S)-PGIa和(R)-PGIb結(jié)構(gòu)的DSC曲線分別示于圖7和8中。1,4-丁炔-二醇溶劑合物If和二甲醇溶劑合物Ig結(jié)構(gòu)的DSC曲線分別示于圖11和12。1:2L-脯氨酸復(fù)合物Ih、1:1L-脯氨酸復(fù)合物Ii和1:1L-脯氨酸半水合物Ij結(jié)構(gòu)的DSC曲線分別示于圖19、20和21中。示差掃描量熱法(DSC)試驗(yàn)在TAInstrumentsTM型號Q1000中進(jìn)行。在鋁盤中稱重樣品(約2-6mg),并精確記錄至百分之一毫克,并轉(zhuǎn)移至DSC。用氮?dú)庠?0mL/min下吹掃儀器。在室溫與30(TC之間、在10°C/min加熱速率下收集數(shù)據(jù)。進(jìn)行繪圖,其中吸熱峰朝下。然而,本領(lǐng)域技術(shù)人員將注意到,在DSC測量中,在真實(shí)的測量起始溫度和峰溫度上存在某種程度的可變性,這取決于加熱的速率、晶體形狀和純度以及其它測量參數(shù)。66單晶x-射線分析獲取并通過X射線衍射研究(S)-PGIa結(jié)構(gòu)和1,4-丁炔-二醇溶劑合物If、二甲醇溶劑合物Ig、l:2L-脯氨酸Ih、l:lL-脯氨酸Ii和1:1L-脯氨酸半水合物Ij結(jié)構(gòu)的單晶。在Bruker-Nonius1CAD4系列衍射計(jì)上收集數(shù)據(jù)。通過對25個(gè)高角反射的試驗(yàn)衍射計(jì)設(shè)置進(jìn)行最小二乘法分析,獲得晶胞參數(shù)。禾ij用CuKct輻射a二1.5418A),在恒定溫度下,采用e-2e可變掃描(variablescan)技術(shù)測量強(qiáng)度,并僅對洛倫茲偏振因子進(jìn)行校正。收集掃描端部的背景計(jì)數(shù),持續(xù)掃描時(shí)間的一半??蛇x地,在Bruker-NoniusKappaCCD2000系統(tǒng)上,利用CuKa輻射(X=1.5418A)收集單晶數(shù)據(jù)。用Collect程序組z中的HKL2000軟件包3進(jìn)行所測強(qiáng)度數(shù)據(jù)的索引編輯和處理。當(dāng)指示時(shí),在數(shù)據(jù)收集期間,在Oxfordcryo體系A(chǔ)的冷流中冷卻晶體。通過直接法解析結(jié)構(gòu),并在觀測反射的基礎(chǔ)上,使用具有較少局部修改的SDP5軟件包、或晶體程序包MAXUSS對結(jié)構(gòu)進(jìn)行精化。通過全角矩陣最小二乘法精化所得的原子參數(shù)(坐標(biāo)和溫度因子)。在精化中被最小化的函數(shù)為Sw(IF。1-|Fe|)2。R被定義為SHI-|FJ/L|F0|,而Rw=[Sw(IF丄IFel)2/5:wlFo12]1。,其中w是基于觀測強(qiáng)度中的誤差的適當(dāng)?shù)募訖?quán)函數(shù)。在精化的所有階段檢査差異圖(Differencemaps)。用各向同性溫度因子(isotropictemperaturefactor)將氫引入理想位置中,但是無氫參數(shù)被改變。(S)-PG結(jié)構(gòu)la晶形SC-3的晶胞參數(shù)列舉在表3中。如本文所用,晶胞參數(shù)"分子/每晶胞"是指晶胞中化合物的分子數(shù)目。表3(S)-PG(Ia)的晶胞數(shù)據(jù)1結(jié)構(gòu)Ta(A)b(A)c(A)a0P。vmZ,SGDcalcR1ila(S)-PG2511.2688(8)4.8093(3)46.723(3)90卯卯6331P2,2A1.319:069IT=結(jié)晶數(shù)據(jù)的溫度fC)Z,=藥物分子數(shù)目/不對稱單元Vm=V(晶胞)/(Z每晶胞的藥物分子)1BRUKERAXS,Inc.,5465EastCherylParkwayMadison,Wf53711USA2CollectDatacollectionandprocessinguserinterface:Collect:Datacollectionsoftware,R.Hooft,NoniusB.V.,19983Otwinowski,Z,&Minor,W.(1997)inA/"cra附o/ecw/arC/7"a//ogn3p/r;v,eds.Carter,W.C.Jr&Sweet,R.M.(Academic,NY),Vol.276,pp.307-3264OxfordCryosystemsCryostreamcooler:J.CosierandA.M.Glazer,J.Appl.Cryst.,1986,19,1055SDP,StructureDeterminationPackage,Enraf-Nonius,BohemiaNY11716Scatteringfactors,including/'andintheSDPsoftwareweretakenfromthe"InternationalTablesforCrystallography",KynochPress,Birmingham,England,1974;Vol.IV,Tables2,2Aand2.3.16maXussolutionandrefinementsoftwaresuite:S.Mackay,C.J.Gilmore,C.Edwards,M.Tremayne,N.Stewart,K,Shankland.maXus:acomputerprogramforthesolutionandrefinementofcrystalstructuresfromdiffractiondata.67R=剩余指數(shù)(residualindex)(I>2a(I))Dcalc=計(jì)算的晶體密度下面的表4顯示了(S)-PGla結(jié)構(gòu)于25'C下的位置參數(shù)。表4(S)-PG于T-25'C的位置參數(shù)1原子Yz1cx0.73130.4674-0.2101050.81190.5766-0.0701040.72020.54580.0056030.51150.3666-0.0246060.96460.2671-0.0316020.48950.5889-0.0811C20.60240.5045-0.0697C120.79460.4228-0.1261C50.81980.6301-0.03980170.16330.2154-0.2179C80.63910.7665-0.1320C60.94250.5628-0.0299C30.59840.5441-0.0373CI0.70590.6639-0.0829C70.71470.6097-0.1148C40.71900.4796-0.0240CIO0.72030.5412-0.1732C170.25860.3689-0.2079C190.41710.6835-0.2198Cll0.79590.3822-0.1562C90.63970.7259-0.1622C130.55350.8771-0.1822C140.45080.6852-0.1卯7C150.38410.5376-0.1712C160.28610.3765-0.1788C200.10120.0595-0.1979C180.32320.5239-0.2279C210.0030-0.0944-0.21370890.37080.0977-0.08540880.12940.2019-0.0742C880.1652-0.0245-0.0920C890.27910.0335-O.腦C870.0645-0.1005-0.11240990.27220.4482-0.0319H210.61710.2877-0.0753H1210.85440.3092-0.1123H510,79930.8404-0.034768<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>Deak;=計(jì)算的晶體密度SG=空間群下面的表6列舉了晶形SA-l(單-乙醇-二水合物),Ic于-50。C的位置參數(shù)。表6晶形SA-l于T--SO'C的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)原子XYcx0.76730.0854-0.4142020.86520.6413-0.1468050.86520.6413-0.1468061.06130.9910-0.0876C20.66340.5087-0.1420030.59640.4528-0.0442CI0.75310.6504-0.17820170.1965-0,2110-0.3797040.79280.75490.0061C70.76050.5175-0.2375C30.66790.6209-0.0790C140.48160.3213-0.3866CIO0.76290.2551-0.3461C130.58270.5268-0.3868C8O扁l0.5902-0.2843C90.67700.4593-0.3397C60.99680.7646-0.0652C120.84230.3089-0.2459C40.7麵0.6184-0.0498C50.87040.7698-0.0896C150.43350.2531-0.3337Cll0.84490.1815-0.3008C170.2911-0.0396-0.3851C200.141-0.3384-0.4319C190.43210.2052-0.4377C180.33770.0255-0.4384C160.34050.0751-0.3330C210.0431-0.5128-0.41320980.36430.6071-0.05160880.2324-0.2097-0.1501C890.1155-0.3014-0.2376C880.2065-0.4150-0.19690990.44090.0604-0.1784H210.68160.2833-0.1387Hll0.72830.8620-01.864H310.63560.8307-0.0805H1310,61840.5131-0.4303H1320.55050.7308-0.3806H810.61820.7524-0.277070<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>下面表8列舉了晶形SB-1(乙二醇)Id于-5(TC的位置參數(shù)。表8晶形SB-1于T--SO'C的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)原子XYZ0.75900.0820-0.4198050.86310.5990-0.1537017O.蘭-0.1911-0.3791C130.57910.5319-03885030.59410.4849-0.0439Cll0.83810.1410-0.3059040.78510.8250-0.0026CIO0.75310.2610-0.3514020.54700.4971-0.1739C180.33410.0390-0.4399C140.48510.3559-0.3849CI0.74510.6551-0.1789C120.82810.2849-0.2539C50.87110.7820-0.0959C190.43110.2230-0.4349C170.2810-0.0380-0,3919C40.77910.6341-0.0569C70.75300.4769-0.2399C80.67510.5781-0.2889C90,66710.4150-0.3429C2O扁l0.4859-0.1429C150.42500.2791-0.3379C200.1391-0.3181-0.4309C210.0331-0,4761-0.4109C30.66600.6460-0.0839C160.33410.1049-0.339906l扁O0.4331-0細(xì)50980.36890.6530-0.05510990.4310O細(xì)O-0.1639C60.98800.6960-0.07590880.1661-0.7610-0.1669089O馬l-0.2291-0.2249C880.1970-0.5606-0.1946C890.1423-0.4698-0.2450H89-0.0093-0.1368-0.2011H880.0999-0.9161-0.1930H20.50810.3212-0.1695H30.51580.5512-0.0479H61.05920.3693-0.1043H9810.31420.5218-0.0410H9820.39080.7860-0.0248H9910.4708-0.1672-0.167372原子YZH9920.3887~"0攝5""-0.1290H410細(xì)00.4214-0.0458H310.63660.8606-0.0878H510.84780.9977-0.1052H210.68860.2707-0.1389Hll0.73000.8758-0.1869H611.04350.7卯3-O.歸H62l細(xì)l0.7943-0.0335H810.62530.7679-0.2848Hill0.8971-0.0296-0.3127H1210.89200.2316-0.2193H1510.45290.3653-0.2956H1610.29540.0652-0.2987H1810.3033-0.0383-0.4826H1910.46960.2685-0.4759H2010.1135-O.應(yīng)-0.4631H2020.1990-0.4618-0.4495H211-0細(xì)4-0.5787-0.4482H2120細(xì)3-0.6313-0.3784H213-0.0253-0.3295-0.3920H8910細(xì)6-0.6418-0.2678H8920.2033-0.3761-0.2733H8810.2163-0.3858-0.1655H8820.2762-0.6665-0.2039H1310,61190.5248-0.4319H1320.55660.7453-0.3781乙二醇晶形SB-2式Ie的晶胞數(shù)據(jù)列于下面表9中。表9EG-SB-2(Ie)的晶胞數(shù)據(jù)晶形T0a(A)b(A)c(A)a。P0Y。Z'SGvmRDcalc1:leSB-2-5011.4950(1)4.7443(1)44.4154(5)---1606.0501.390T=結(jié)晶數(shù)據(jù)的溫度('C)Z,=藥物分子數(shù)目/不對稱單元Vm=V(晶胞)/(Z每晶胞的藥物分子)R=剩余指數(shù)(1>30(I))Dcalc=計(jì)算的晶體密度SG=空間群下面的表10列出了晶形SB-2(乙二醇)W于-50卩的位置參數(shù)。73<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>下面的表15A列出了1:2L-脯氨酸脯氨酸(Ih)純(neat)晶形N-l于T=-60。C的位置參數(shù)。表15A與L-脯氨酸的化合物Ih1:2復(fù)合物(晶形N-1)的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)表原子XYi]Cll0.85110.31420.4683020.18900.46350.4796030.75640.41040.2284040.47290.50100.2885050.43760.63130.2067060.89890.33000.1500C70.29260.37920.4153C80.68180.27110.3799C90.57240.50660.2584C100.71200.36750.3085Cll0.61910.53250.17400120.56750.53240.1226C130.86590.41130.3834C140.65730.39190.2567C150.78880.33180.4049C160.39750.35240.4995C170.51140.52400.2053C180.70530.41870.1784C190.2術(shù)0.39100.4630C200.48940.26640.4264C210.49960.28420.4793C220.82730.43010.3341C230.20560.48540.5344C240.82790.43160.1519C250.38980.31420.3967C260.59900.19670.4055C270.63950.28610.3305C280,07760.55990.5411C1290.86150.76510.46220300.47351.00200.29170310.43871.13370.20940320.74790.90280.22880330細(xì)20.82510.1497C340.82610細(xì)60.3336C350.64850.88780.25800360.56101.03470.1249C370.67590.75070.3797C380.50791.02620.2062C390.47800.75540,4220C400.63120.78040.33150410.15840.94500.465680<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>R=剩余指數(shù)(1>20(I))DcaIe=計(jì)算的晶體密度SG=空間群下面的表18列出了1:1L-脯氨酸半水合物晶形H.5-2Ij的位置參數(shù)。表18與L-脯氨酸的化合物Ij1:1復(fù)合物半水合物晶形H.5-2于T=-40匸的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)表原子XYZCL1-0.32070.29990.100702-0.08120.44450.3860030.12660.39860.5119040.02260.11230.3131050.19880.20240.4116C6-0.04000.45180.4471C70.08290.39780.4505C80.08360.25390.4134090.01850.68970.4693CIO0.03200.24600.3495Cll-0.14750.30750.2867C12-0.05360.59370.4833C13-0.28580.19760.1996014-0.1314-0.41390.0970C15-0.09130.30830.3494C16-0.23160.20990.2582C17-0.16910.40110.2002C18-0.1786-0.05080.1507C19-0.3006-0.04800.1494C20-0.3629-0.17680.1287C21-0.1830-0.29160.1133C22-0.11790.40520.2576C23-0.1249-0.16960.1325C24-0.25410.30000.1727C25-0.36580.07870.1687C26-0.3038-0.29380.1114C27-0.0150-0.42160.0824C28-0.0248-0.41430.0214CL290.69850.31440.93320300.99140.41130.61040310.78340.11230.64470320.85410.47660.7040C330.74080.25700.73760340.91420.17200.51620350.7084-0.12710.5485C360.76110.25000.673691<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>合物復(fù)合物晶形H.5-2(Ij)和1:1.3L-苯丙氨酸復(fù)合物晶形2(Ik)。任選地,本發(fā)明的化合物可以以單獨(dú)的治療應(yīng)用,或者與一種或多種其它治療劑聯(lián)合應(yīng)用。適于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的其它"治療劑(一種或多種)"包括但不限于用于上述病癥治療的已知治療劑,其包括抗糖尿病劑;抗高血糖劑;降血脂藥/降脂劑;抗肥胖癥藥;抗高血壓劑;和食欲抑制劑。與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的合適的抗糖尿病劑的實(shí)例包括雙縮胍類(例如,二甲雙胍或苯乙雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如,阿卡波糖或米格列醇)、胰島素類(包括胰島素促分泌素或胰島素增敏劑)、格列奈類(例如,瑞格列奈)、磺酰脲類(例如,格列美脲、格列苯脲、格列齊特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、雙縮胍/格列苯脲聯(lián)合(例如Glucovance⑧)、噻唑垸二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和吡格咧酮)、PPAR-a激動(dòng)劑、PPARi激動(dòng)劑、PPARa雙重激動(dòng)劑、糖原磷酸化酶抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白的抑制劑(aP2)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)或GLP-1受體的其它激動(dòng)劑、以及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑。相信,式I化合物與至少一種或多種其它抗糖尿病藥的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的抗高血糖效果將大于單獨(dú)使用這些藥物中的每一種可能獲得的效果,并且大于這些藥物產(chǎn)生的聯(lián)合的累加抗高血糖效應(yīng)。其它合適的噻唑烷二酮類包括Mitsubisshi的MCC-555(公開在美國專利第5,594,016號)、Glaxo-Wellcome,sfaraglitazar(GI-262570)、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)或達(dá)格列酮(CP-86325,Pfizer,isaglitazone(MIT/J&J)、瑞格列扎(reglitazar)(JTT-501)(JPNT/P&U)、利格列酮(rivoglitazone)(R-119702)(Sankyo/WL)、liraglutide(NN-2344)(Dr.Reddy/NN)或(Z)-l,4-雙-4-[(3,5-二氧-l,2,4陽P惡二唑啉(oxadiazolidin)-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440,Yamanouchi)。PPAR-a激動(dòng)劑、PPAR-y激動(dòng)劑和PPARa~雙重激動(dòng)劑的實(shí)例包括莫格他挫(mumglitazar)、peliglitazar、替格列扎(tesaglitazar)AR-H039242Astra/Zeneca、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(KyorinMerck)以及由Murakami等的"ANovelInsulinSensitizerActsAsaColigandforPeroxisomeProliferation-ActivatedReceptorAlpha(PPARalpha)andPPARgamma.EffectonPPARalphaActivationonAbnormalLipidMetabolisminLiverofZuckerFattyRats",Diabetes,47,1841-1847(1998)、在WO01/21602和美國專利6,653,314中所公開的那些,它們的公開內(nèi)容在此通過引用被引入,利用其中所提出的劑量,在本文中優(yōu)選使用被指定為優(yōu)選的那些化合物。合適的aP2抑制劑包括在于1999年9月7日提出的美國申請序列第09/391,053號以及于2000年3月6日提出的美國申請序列第09/519,079號中公開的那些,采用該文提出的劑量。合適的DPP4抑制劑包括公開在WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/6143198(PROBIODRUG)中的那些,如由Hughes等,Biochemistry,38(36),11597-11603,1999公開的NVP-DPP728A(l-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基〗乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、TSL-225(色氮酰-l,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(由Yamada等,Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540公開))、如由Ashworth等,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,Vol.6,No.22,pp.1163-1166and2745-2748(1996)公開的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯垸、公開在美國申請序列第10/899,641號、WO01/68603和美國專利6,395,767中的化合物,采用在上述參考文件中提出的劑量。其它合適的格列奈類(meglitinides)包括那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的合適的抗高血糖劑的實(shí)例包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),如GLP-l(l-36)酰胺、GLP-l(7-36)酰胺、GLP-l(7-37)(如公開在美國專利第5,614,492號中),以及艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、MK-0431(Merck)、liraglutide(NovoNordisk)、ZP-10(ZealandPharmaceuticalsA/S)、CJC-1131(ConjuchemInc)和公開在WO03/033671中的化合物。與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的合適的降血脂藥/降脂劑的實(shí)例包括MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物(fibricacidderivatives)、ACAT抑制劑、脂氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸NaV膽酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性上調(diào)劑、膽酸鰲合劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如,CETP抑制劑,如torcetrapib(CP-529414,Pfizer)禾BJTT-705(AkrosPharma))、PPAR激動(dòng)劑(如上述)和/或煙酸及其衍生物中的一種或多種。如上述可以使用的MTP抑制劑包括公開在美國專利第5,595,872、美國專利第5,739,135、美國專利第5,712,279、美國專利第5,760,246、美國專利第5,827,875、美國專利第5,885,983和美國專利第5,962,440號中的那些抑制劑??梢耘c一種或多種式I化合物聯(lián)合應(yīng)用的HMGCoA還原酶抑制劑包括如公開在美國專利第3,983,140號中的美伐汀及相關(guān)化合物;如公開在美國專利第4,231,938號中的洛伐他汀(美維諾林(mevinolin))及相關(guān)化合物;如公開在美國專利第4,346,227號中的普伐他汀及相關(guān)化合物;如公開在美國專利第4,448,784和4,450,ni號中的辛伐他汀及相關(guān)化合物。可以在此使用的其它HMGCoA還原酶抑制劑包括,但不限于公開在美國專利第5,354,772號中的氟伐他?。蝗绻_在美國專利第5,006,530和5,177,080號中的西伐他?。蝗绻_在美國專利第4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104號中的阿伐他汀;如公開在美國專利第5,011,930號中的atavastatin(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104));如公開在美國專利第5,260,440號中的visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522)),及公開在美國專利第5,753,675號中的相關(guān)他汀化合物;如公開在美國專利第4,613,610號中的甲羥戊酸內(nèi)酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物;如公開在PCT申請WO86/03488中的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的茚類似物;如公開在美國專利第4,647,576號中的6-[2-(取代-吡咯-l-基)-垸基)吡喃-2-酮及其衍生物;Searie的99SC-45355(—種3-取代的戊二酸衍生物)二氯代乙酸鹽;如公開在PCT申請WO86/07054號中的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的咪唑類似物;如公開在法國專利第2,596,393號中的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物;如公開在歐洲專利申請第0221025號中的2,3-二取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物;如公開在美國專利第4,686,237號中的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的萘基類似物;如公開在美國專利第4,499,289號中的八氫萘;如公開在歐洲專利申請第0142146A2號中的美維諾林(洛伐他汀)的酮類似物(洛伐他汀);和如公開在美國專利第5,506,219和5,691,322號中的喹啉和吡啶衍生物。優(yōu)選的降血脂藥是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、atavastatin和ZD-4522。另夕卜,用于抑制HMGCoA還原酶的次膦酸化合物,如公開在GB2205837中的那些,適于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用。適于在此使用的角鯊烯合成酶抑制劑包括,但不限于,公開在美國專利第5,712,396號中的a-膦?;?磺酸鹽,由Biller等,J.Med.Chem.,1988,Vol.31,No.10,pp.1869-1871公開的那些化合物,包括類異戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯,以及其它已知的角鯊烯合成酶抑制劑,例如,如在在美國專利第4,871,721和4,924,024號以及在Biller,S.A.,Neuenschwander,K.,Ponpipom,M.M.,andPoulter,C.D.,CurrentPharmaceuticalDesign,2,1-40(1996)中所公開的。另外,適于在此使用的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括由P.OrtizdeMontellano等,J.Med.Chem.,1977,20,243-249公開的焦磷酸萜類化合物;如由Corey和Volante,J.Am.Chem.Soc.,1976,98,1291-1293公開的法呢基二磷酸酯類似物A和焦磷酸前角鯊烯(PSQ-PP)類似物;由McClard,R.W.等,J.A.C.S.,1987,109,5544報(bào)道的氧膦基膦酸酯和由Capson,T.L.,博士學(xué)位論文,June,1987,D印t.Med.Chem.UofUtah,Abstract,TableofContents,pp16,17,40-43,48-51,Summary報(bào)道的環(huán)丙垸??梢耘c本發(fā)明式I化合物聯(lián)合使用的纖維酸衍生物包括非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、苯扎卡特、環(huán)丙貝特、克利貝特及類似物;普羅布考,及相關(guān)化合物,如公開在美國專利第3,674,836號中的,普羅布考和吉非貝齊是優(yōu)選的;膽酸鰲合劑,如考來烯胺、考來替泊和DEAE-Sephadex(Secholex,Policexide);以及l(fā)ipostabil(Rlione-Poulenc)、EisaiE-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)、四氫利潑斯汀(tetrahydrolipstatin,THL)、istigmastanyl磷酸膽堿(istigmastanylphos-phorylcholine,SPC,Roche)、氯基環(huán)糊精(TanabeSeiyoku)、AjinomotoAJ-814(甘菊環(huán)衍生物)、甲亞油酰胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamidCL-277,082和CL-283,546(二取代脲衍生物)、煙酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、對氨基水楊酸、阿司匹林、如公開在美國專利第4,759,923號100中的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、如公開在美國專利第4,027,009號中的季胺聚(氯化二烯丙基二甲基銨)和紫羅烯,以及其它己知的降低血清膽固醇的藥物??梢耘c本發(fā)明式I化合物聯(lián)合使用的ACAT抑制劑包括公開在DrugsoftheFuture24,9-15(1999),(Avasimibe)中;"TheACATinhibitor,Cl-1011iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters",Nicolosietal.,Atherosclerosis(Shannon,Ird).(1998),137(1),77-85;"ThepharmacologicalprofileofFCE27677:anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoB100-containinglipoprotein",Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.DrugRev.(1998),16(1),16-30;"RP73163:abioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazoleACATinhibitor",Smith,C.,etal,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50;"ACATinhibitors:physiologicmechanismsforhypolipidemicandanti-atheroscleroticactivitiesinexperimentalanimals",Krauseetal,Editor(s):Ruffolo,RobertR.,Jr.;Hollinger,MannfredA.,Inflammation:MediatorsPathways(1995),173-98,Publisher:CRC,BocaRaton,Fla.;"ACATinhibitors:potentialanti-atheroscleroticagents",Sliskovicetal.,Curr.Med.Chem.(1994),1(3),204-25;"Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents.6.Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity.Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7,DevelopmentofaseriesofsubstitutedN-phenyl-N,-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity",Stoutetal.,Chemtracts:Org.Chem.(1995),8(6),359-62,orTS-962(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)中的那些抑制劑。降血脂藥可以是LD2受體活性的上調(diào)劑,如1(3印-異苯并呋喃酮,3-(13-羥基-10-氧十四烷基)-5,7-二甲氧基-(MD-700,TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)和膽甾烷-3-醇,4-(2-丙烯基)-(3&,4&,5&)-(LY295427,EliLilly)。與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的合適的膽固醇吸收抑制劑的實(shí)例包括SCH48461(Schering-Plough)以及公開在Atherosclerosis115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中的那些抑制劑。與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的合適的回腸Na+Z膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的實(shí)例包括公開在DrugsoftheFuture,24,425-430(1999)中的化合物??梢耘c式I化合物聯(lián)合使用的脂氧化酶抑制劑包括15-脂氧化酶(15-LO)抑制劑,例如,如公開在WO97/12615中的苯并咪唑衍生物、如公開在WO97/12613中的15-LO抑制劑、如公開在WO96/38144中的異噻唑酮(isothiazolones)以及如由Sendobry等"Attenuationofdiet-inducedatherosclerosisinrabbitswithahighlyselective15-lipoxygenaseinhibitorlackingsignificantantioxidantproperties",Brit.J.Pharmacology(1997)120,1199-1206禾卩Comicelli等,"15-LipoxygenaseanditsInhibition:ANovelTherapeuticTargetforVascularDisease",CurrentPharmaceuticalDesign,1999,5,11-20中公開的15-LO抑制劑。可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的抗高血壓藥的實(shí)例包括P腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L-型和T-型;例如,地爾硫革、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿劑(例如,氯噻嗪、氫氯噻嗪、三氧甲噻、氫氟甲噻、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苯噻嗪、利尿酸t(yī)ricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、氨氯吡咪、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如,卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依拉普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如,氯沙坦、伊貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如,sitaxsentan、atrsentan及公開在美國專利第5,612,359和6,043,265號中的化合物)、雙重ET/AII拮抗劑(例如,公開在WO00/01389中的化合物)、中性肽鏈內(nèi)切酶((NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如omapatrilat和gemopatrilat)和硝酸鹽。與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的抗肥胖藥的實(shí)例包括P3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑、甲狀腺(3受體藥物、5HT2C激動(dòng)劑(如ArenaAPD-356);MCHR1拮抗劑如SynapticSNAP-7941和TakedaT-226926、黑皮素受體(MC4R)激動(dòng)劑、黑色素濃集激素受體(MCHR)拮抗劑(如SynapticSNAP-7941和TakedaT-226926)、甘丙肽受體調(diào)節(jié)物、增食欲素(orexin)拮抗劑、CCK激動(dòng)劑、NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2禾口NPY4調(diào)節(jié)物、促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子激動(dòng)劑、組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)物、ll-p-HSD-l抑制劑、adinopectin受體調(diào)節(jié)物、一元胺重?cái)z取抑制劑或釋放劑、睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子(CNTF,如Regeneron的AXOKINE)、BDNF(大腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子)、碳酰膽堿(leptin)和碳酰膽堿受體調(diào)節(jié)物、大麻素-l受體拮抗劑(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))和/或減食欲劑??扇芜x與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的p3腎上腺素能激動(dòng)劑包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer),或者其它已知的卩3激動(dòng)劑,如公開在美國專利第5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064號中的那些??扇芜x與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的脂酶抑制劑的實(shí)例包括奧利司他或ATL-962(Alizyme)??扇芜x與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的血清素(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑(或血清素受體激動(dòng)劑)可以是BVT-933(Biovit腿)、西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)或axokine(Regenerori)??扇芜x與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的甲狀腺j3受體化合物的實(shí)例包括甲狀腺受體配體,如公開在WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)禾卩WO00/039077(KaroBio)中的那些化合物??扇芜x與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的一元胺重?cái)z取抑制劑包括氟苯丙胺、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯苯丁胺、氯福雷司、氯特102胺、匹西雷司、西布曲明、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚??扇芜x與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的減食欲劑包括托吡酯(Johnson&Johnson)、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚。上述專利和專利申請通過引用并入本文。式I化合物是選擇性SGLT2抑制劑(Kj=1.1nM)。對于化合物Ia、晶體結(jié)構(gòu)(S)-PG(晶形SC-3)和已知的SGLT2抑制劑,在24小時(shí)內(nèi),針對人尿葡萄糖排泄的比較數(shù)據(jù)示于表19中。表19藥物劑量葡萄糖輸出24小時(shí)Sergliflozin(舍格列凈)200mg12g500mg17gAVE22681200mg14g2000mg21g化合物Ia晶體結(jié)構(gòu)(S)-PG5mg~32g(晶形SC-3)20mg~64g化合物Ia、晶體結(jié)構(gòu)(S)-PG(晶形SC-3),在14天內(nèi),以劑量依賴的方式降低II型糖尿病個(gè)體(47)中的空腹血漿葡萄糖水平,如在表20中。表20藥物劑量沃平均累積尿葡萄糖(24hrs內(nèi),克)5mg第-1天2安慰劑5mg第1天25mg第14天25mg第-1天1化合物Ia5mg第1天40晶體結(jié)構(gòu)(S)-PG(晶形5mg第14天i《口》/SC-3)25mg第-1天225mg第1天7325mg第14天68103100mg第-l天4100mg第l天82100mg第14天66與安慰劑——其為1.1wt%的減少——相比,在12周的期間內(nèi),化合物la晶體結(jié)構(gòu)(S)-PG(晶形SC-3)在個(gè)體(n=389,BMI>30)中實(shí)現(xiàn)了按重量計(jì)2.5%-3.0%的減少。同樣,用化合物Ia進(jìn)行的治療導(dǎo)致收縮壓降低2-4mm。權(quán)利要求1.式I化合物的晶體結(jié)構(gòu)2.根據(jù)權(quán)利要求1的晶體結(jié)構(gòu),包括選自(S)-PG(晶形SC-3)、(R)-PG(晶形SD-3)、EtOH(晶形SA-1)、乙二醇(EG)結(jié)構(gòu)(晶形SB-1)和乙二醇(EG)結(jié)構(gòu)(晶形SB-2)、l:2L-脯氨酸結(jié)構(gòu)(晶形3)、1:1L-脯氨酸結(jié)構(gòu)(晶形6)、1:1L-脯氨酸半水合物結(jié)構(gòu)(晶形H.5-2)和l:lL-苯丙氨酸結(jié)構(gòu)(晶形2)的結(jié)構(gòu)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的晶體結(jié)構(gòu),其中所述結(jié)構(gòu)的每一種處于基本純的形式。4.式I化合物的晶體結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其處于其丙二醇溶劑合物的形式。結(jié)構(gòu)(晶形SC-3)Ia的(S)-丙二醇((S)-PG)溶劑合物OH化合物Ia5.6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體結(jié)構(gòu)(S)-PG(晶形SC-3),其由下述的一種或多種表征a)基本等于下述的晶胞參數(shù)晶胞大小a=11.2688(8)Ab=4.8093(3)Ac=46.723(3)Aa0=90卩0=90其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量在室溫下進(jìn)行,并且其通過基本如表4中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征;b)室溫下,包含2e值(CuKoa:1.5418A)的粉末X射線衍射圖案,所述2e值選自3.8±0.1,、7.6±0.1、8.1±0.1、8.7±0.1、15.2±0.1、15.7±0.1、17.1±0.1、18.9±0.1和20.1±0.1;c)固態(tài)UCNMR波譜,其在16.2、17.6、39.3、60.9、63.3、69.8、76.9、78.7、79.4、113.8、123,6、129.3、130.5、132.0、135.7、139.1和158.0ppm具有基本相似的峰位置,如在400MHz波譜儀上、相對于TMS為零所測定的;d)示差掃描量熱法分析圖,其在約50。C至78。C范圍內(nèi)具有吸熱,或者如圖7所示;e)熱重分析曲線,其中約室溫至約240。C具有約18.7%的重量損失,或者如在圖5中所示;或f)具有質(zhì)子NMR,其具有與列在表1A中的基本類似的峰位置。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體結(jié)構(gòu)(R)-PG(晶形SD-3),其具有式Ib8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)(R)-PG,其由下述的一種或多種表征:空間群二P2"^分子/不對稱單元=1a)室溫下,包含2e值(CuKa^1.5418A)的粉末X射線衍射圖案,所述2e值選自3.9±0.1,8.0±0.1,8.7±0.1,15.3±0.1,15.6±0.1,17.2±0.1,19.2±0.1,19.9±0.1和20.3±0.1;b)固態(tài)。CNMR波譜,其在15.8、17.6、39.0、60.9、63.2、67.4、69.7、77.3、79.2、79,8、113.3、123.6、129.0、130.4、132.0、135.6、139.2和157.9ppm具有基本相似的峰位置,以在400MHz波譜儀上,相對于TMS為零所測定的;c)示差掃描量熱法分析圖,其在約43。C至60。C范圍內(nèi)具有吸熱,或者如圖8所示;或者d)熱重分析曲線,其中約室溫至約235。C具有約18.7%的重量損失,或者如在圖6中所示。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)EtOH(晶形SA-1),其通過基本等于下述的晶胞參數(shù)的一種或多種來表征晶胞大小a=11.519(1)Ab=4.799(1)Ac=22.648(1)Aa0=-P0=94.58(1)空間群-P2i分子/不對稱單元1其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量是在-50'C下進(jìn)行,并且其通過基本如表6中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征。10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)EG(晶形SB-1),其通過基本等于下述的晶胞參數(shù)的一種或多種來表征固態(tài)'3CNMR波譜,其在12.49、59.16、60.61、60.69、68.10、72.51、76.11、78.51、79.02、112.09、125.16、126.47、127.38、128.61、129.02、129.73、135.62、137.48和154.70ppm具有基本相似的峰位置,如在400MHz波譜儀上、相對于TMS為零測定;晶胞大小a=11.593(8)Ab=4.766(5)Ac=22.78(3)Aa0=-p0=93.38(9)空間群P2,分子/不對稱單元1其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量是在-5(TC下進(jìn)行,并且其通過基本如表8中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征。11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)EG(SB-2),其通過基本等于下述的晶胞參數(shù)的一種或多種來表征晶胞大小a=11.4950(1)Ab=4.7443(1)Ac=44.4154(5)A空間群P2!2,2,分子/不對稱單元1其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量是在室溫下,并且其通過基本如表10中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征。12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)l:2L-脯氨酸Ih晶形3,其通過下述一種或多種來表征晶胞大小使吒(TC下)a=10.311(1)Ab=11.334(1)Ac=27.497(1)Aa0=95.94p0=99.2290空間群-P,分子/不對稱單元4其通過如表15A中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征;a)室溫下,包含2e值(CuKca=1.5418A)的粉末X射線衍射圖案,所述20值選自3.3±0.1、6.5±0.1、8.6±0.1、15.7±0.1、16.4±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1、19.8±0.1和20.3±0.1;b)示差掃描量熱法分析圖,其在185。C具有吸熱,或者如圖19所示;或者c)熱重分析曲線,其中達(dá)150°C時(shí)具有可忽略的重量損失,或者如在圖16中所示。13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)l:lL-脯氨酸復(fù)合物Ii晶形6,其通過下述一種或多種來表征晶胞大小(在-40'C下)a=11.441(1)Ab=10.235(1)Ac=45.358(1)Aa0=90P0=90/=90空間群二P2,2A分子/不對稱單元2其通過如表16A中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征;a)室溫下,包含2e值(CuKaX=1.5418A)的粉末X射線衍射圖案,所述2e值選自3.9±0.1、9.5±0.1、15.4±0.1、15.7±0.1、15.9±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、19.7±0.1和20.3±0.1;b)示差掃描量熱法分析圖,其在約167°C具有吸熱,或者如圖20所示;或者c)熱重分析曲線,其中在約室溫至150。C具有可忽略的重量損失,或者如在圖17中所示。14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體結(jié)構(gòu)1:1L-脯氨酸半水合物復(fù)合物Ij晶形H.5-2,其通過下述一種或多種來表征晶胞大小(在-40'C下)a=11.539(1)Ab=10.199(1)Ac=23.183(1)Aa0=103.96P0=97.16/=90.25空間群二P,分子/不對稱單元4其通過如表18中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征;a)室溫下,包含2e值(CuKca=1.5418A)的粉末X射線衍射圖案,所述29值選自3.9±0.1、8.8±0.1、15.5±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.8±0.1、19.4±0.1、19.7±0.1禾P20.8±0.1;b)示差掃描量熱法分析圖,其在約25。C至125。C范圍內(nèi)具有吸熱,或者如圖21所示;或者c)熱重分析曲線,其中約室溫至約125°C具有約1.7%的重量損失,或者如在圖18中所示。15.如權(quán)利要求2中所定義的晶體結(jié)構(gòu),其為1:1L-苯丙氨酸(L-Phe)復(fù)合物Ik晶形2。16.藥物組合物,其包含有效量的如在權(quán)利要求1中所定義的式I化合物的晶體結(jié)構(gòu),和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。17.藥物組合物,其包含治療上有效量的如在權(quán)利要求5中所定義的(S)-PG晶體結(jié)構(gòu),和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物,其中所述晶體結(jié)構(gòu)選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物,其中所述晶體結(jié)構(gòu)處于基本純的形式。20.藥物組合物,其包含與一種或多種治療劑聯(lián)合的、有效量的根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶體結(jié)構(gòu),所述一種或多種治療劑選自抗糖尿病劑、抗肥胖藥、抗高血壓藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥和降脂劑。21.—種治療糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、延遲的傷口愈合、胰島素耐受性、高血糖病、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的血水平升高、高脂血癥、血脂異常、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓,或者用于增加哺乳動(dòng)物中的高密度脂蛋白水平的方法,包括給予所述哺乳動(dòng)物治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶體結(jié)構(gòu)。22.—種用于制備如在權(quán)利要求5中所定義的式Ia化合物的方法包括使式A的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Ia(晶形SC-3,(S)-PG)在有機(jī)溶劑中與堿和(S)-丙二醇反應(yīng),任選加入所述(S)-PG化合物Ia的晶種,產(chǎn)生所述式Ia化合物。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其中(S)-PG化合物Ia的晶種被加入反應(yīng)混合物中,以使結(jié)晶化合物Ia能夠形成。24.—種用于制備如在權(quán)利要求2中所定義的式Ib化合物的方法:Ib(晶形SD-3,(R)-PG)包括使式A的化合物OAc在有機(jī)溶劑中與堿和(R)-丙二醇反應(yīng),任選加入所述(R)-PG化合物Ib的晶種,產(chǎn)生所述式Ib化合物。25.—種用于制備如在權(quán)利要求5中所定義的式Ia結(jié)晶化合物的方法,其包括使結(jié)構(gòu)如下的化合物B,OHB與還原劑在活化基團(tuán)的存在下反應(yīng),以形成結(jié)構(gòu)如下的化合物I,在有機(jī)溶劑存在下,使化合物I與(S)-丙二醇反應(yīng),任選地向反應(yīng)混合物中加入化合物Ia的晶種,以形成結(jié)晶化合物Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>26.如在權(quán)利要求25中所定義的方法,其中所述還原劑是烷基硅烷,而所述活化基團(tuán)是路易斯酸。27.如在權(quán)利要求25中所定義的方法,其中所述還原劑是三乙基硅烷,而所述活化基團(tuán)是BF30Et2或BF3,2CH3OOH。28.—種制備如在權(quán)利要求5中所定義的化合物Ia的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其包括使結(jié)構(gòu)如下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在二甲氨基吡啶、CH3CN存在下與乙酸酐反應(yīng),形成使上述化合物與還原劑在活化基團(tuán)和CH3CN存在下反應(yīng),形成如下結(jié)構(gòu)的化合物I,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在有機(jī)溶劑的存在下,使上述化合物與堿、然后與(S)-丙二醇反應(yīng),任選向反應(yīng)混合物中加入化合物Ia的晶種,形成結(jié)晶化合物Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>。29.如在權(quán)利要求28中所定義的方法,其中所述還原劑是烷基硅烷,而所述活化基團(tuán)是路易斯酸。30.如在權(quán)利要求28中所定義的方法,其中所述還原劑是三乙基硅烷,而所述活化基團(tuán)是BF3OEt2或BF3*2CH3OOH。31.如在權(quán)利要求2中所定義的如下的晶體結(jié)構(gòu)Id或Ie(SB-l或SB-2)。32.式lf的l,4-丁炔-二醇溶劑合物的晶體結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>32.如在權(quán)利要求32中所定義的晶體結(jié)構(gòu),其由基本等于下述的晶胞參數(shù)的一種或多種來表征晶胞大小a=21.576(7)Ab=6.755(1)Ac=18.335(5)A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>空間群C2分子/不對稱單元1其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量在25'C下進(jìn)行,并且其通過基本如表12中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征;或者晶胞大小a=21.537(4)Ab=6.7273(6)Ac=18.267(3)A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>/=-空間群C2分子/不對稱單元1其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量在-50'C下進(jìn)行,或者具有與表2A中所列的基本類似的峰位置的質(zhì)子NMR。33.34.二甲醇溶劑合物結(jié)構(gòu)lg的化合物的晶體結(jié)構(gòu)其由基本等于下述的晶胞參數(shù)的一種或多種進(jìn)行表征-晶胞大小a=20.948(3)Ab=6.794(2)人c=18.333(2)Acc0=-(3°=102.91(2)空間群C2分子/不對稱單元1其中所述晶體結(jié)構(gòu)的測量在-5(TC下進(jìn)行,并且其通過基本如表14中所列的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)來表征,或者具有與表2B中所列的基本類似的峰位置的質(zhì)子NMR。35.—種用于制備如在權(quán)利要求2中所定義的式Ic的晶體結(jié)構(gòu)的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其包括a)提供如下結(jié)構(gòu)的化合物Ib)將化合物I溶解在乙醇中,同時(shí)冷卻至約-l(TC至約-3(TC范圍內(nèi)的溫度,以形成結(jié)晶化合物Ic。36.權(quán)利要求35所定義的方法,其包括通過下述形成化合物I的步驟通過加熱至沸騰,將如下結(jié)構(gòu)的化合物A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化合物A溶解在含水醇和含水堿中,然后用酸中和,形成化合物Ic。37.—種制備如在權(quán)利要求2中所定義的乙二醇結(jié)構(gòu)晶形SB-l,Id的方法,*2H20Id其包括將如下結(jié)構(gòu)的化合物I,OEtOH化合物I溶解在含水乙二醇中,形成溶液,并加入式Ia(S)-丙二醇晶體形狀SC-3的晶種,形成所述乙二醇結(jié)構(gòu)晶形SB-l,Id的晶體。37.38.—種制備如在權(quán)利要求2中所定義的乙二醇結(jié)構(gòu)Ie晶形SB-2的方法,2H20le其包括將如下結(jié)構(gòu)的化合物I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物I溶解在含水乙二醇中形成溶液,并加入式Ic晶體(晶形SA-1)的晶種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或者乙二醇二水合物晶體形狀SB-lId的晶種,形成乙二醇結(jié)構(gòu)(晶形SB-2),Ie的晶體。39.—種制備如在權(quán)利要求32中所定義的結(jié)晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物化合物If的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其包括a)將如下結(jié)構(gòu)的化合物B.OEtOHB與甲苯和乙酸乙酯混合;b)在約50'C至約70'C范圍內(nèi)的溫度下加熱所述混合物;c)加入1,4-丁炔-二醇;d)加熱所述混合物,直到所述二醇溶解;e)向溶液中加入化合物If的晶種;和f)冷卻所述混合物,形成化合物If的晶體。40.—種制備二甲醇溶劑合物Ig的方法,OEt2MeOH其包括a)用甲醇,甲醇和甲苯的混合物,或甲醇、甲苯和庚垸的混合物,或甲醇、MTBE和庚烷的混合物,處理如下結(jié)構(gòu)的化合物B,■OEt形成溶液;b)c)化合物B任選地,向所述溶液中加入式Ig二甲醇溶劑合物的晶種;和形成所述二甲醇溶劑合物Ig的晶體。其為(S)-丙二醇溶劑合物或(R)-丙二醇溶劑合物或它們的混合物,其中R1、112和1123獨(dú)立為氫、OH、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3,、-31158或卣素;R3和R4獨(dú)立為氫、OH、OR5b、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、囟素、-CONR6R6a、-C02R5c、-C02H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHS02R5f、-NHS02芳基、-SR5g、-SOR5h、-S02R5i、-802芳基,或者獨(dú)立為環(huán)中可含有1至4個(gè)雜原子的5、6或7元雜環(huán),所述雜原子為N、O、S、SO和域S02,或者113和114與它們所連接的碳一起形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán),其在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子,所述雜原子為N、O、S、SO禾卩/或S02;R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h禾口115|獨(dú)立為烷基、鏈烯基或炔基;禾口R6、R6a、R6b、R"和R^獨(dú)立為氫、垸基、芳基、烷基芳基或環(huán)烷基,或者116和1163與它們所連接的氮一起形成稠合的5、6或7元雜環(huán),其在環(huán)中含有l(wèi)至4個(gè)雜原子,所述雜原子為N、O、S、SO禾U/或S02。41.42.如在權(quán)利要求41中所定義的晶體結(jié)構(gòu),其為(S)-丙二醇溶劑合物。43.—種制備如在權(quán)利要求41中所定義的式II化合物或者其相應(yīng)的(R)-PG溶劑合物(III)的方法,在有機(jī)溶劑中與堿和(S)-丙二醇或(R)-丙二醇反應(yīng),任選地加入(S)-PG化合物II或相應(yīng)的(R)-PG化合物III的晶種,以及回收所述(S)-PG溶劑合物式II化合物的晶體——其中使用了所述式II晶種,或者回收式III的(R)-PG溶劑合物的晶體——其中使用了所述式III晶種。44.權(quán)利要求43所述的方法,其中所述丙二醇是(S)-丙二醇,而所形成的化合物具有結(jié)構(gòu)II(S)-PG溶劑合物其包括使式C的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>45.—種制備如在權(quán)利要求43中所定義的晶體化合物II的方法,其包括:使如下結(jié)構(gòu)的化合物E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>與還原劑在活化基團(tuán)的存在下反應(yīng),形成如下結(jié)構(gòu)的化合物D,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>,和在有機(jī)溶劑存在下,使化合物D與(S)-丙二醇反應(yīng),任選地,向反應(yīng)混合物中加入化合物II的晶種,形成結(jié)晶化合物II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>46.如在權(quán)利要求45中所定義的方法,其中所述還原劑是烷基硅烷,而所述活化基團(tuán)是路易斯酸。47.—種制備如在權(quán)利要求2中所定義的結(jié)構(gòu)為Ih(晶形3)的、與L-脯氨酸的結(jié)晶化合物1:2復(fù)合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物I;b)制備L-脯氨酸的水溶液,所述水溶液被加熱至約70至約9(TC范圍內(nèi)的溫度;c)在醇溶劑中,用L-脯氨酸在水和醇溶劑中的溶液處理化合物I,所述L-脯氨酸在水和醇溶劑中的溶液含大約2倍于化合物I的L-脯氨酸摩爾數(shù);和d)將所得溶液冷卻至約室溫,形成化合物Ih。48.—種制備如在權(quán)利要求2中所定義的結(jié)構(gòu)為Ii(晶形6)、與L-脯氨酸的結(jié)晶化合物l:l復(fù)合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物Ii其包括如下步驟a)提供如下結(jié)構(gòu)的化合物I.OEtOH化合物I;b)用L-脯氨酸在醇/水溶劑中的沸騰溶液,處理化合物I在醇溶劑中的溶液,使用的化合物I多達(dá)L-脯氨酸的約5倍;和c)冷卻所得混合物而形成化合物Ii。49.一種制備具有如在權(quán)利要求2中所定義的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)Ij(晶形H.5-2)的、與L-脯氨酸的1:1復(fù)合物的結(jié)晶半水合物的方法,所述結(jié)晶半水合物具有如下結(jié)構(gòu).OEt0.5H20所述方法包括如下步驟a)提供與L-脯氨酸的1:1復(fù)合物Ii的晶種.OEt化合物Ii(結(jié)構(gòu)Ii,晶形6);b)將所述晶種Ii,晶形6與在醇/水溶劑中的L-脯氨酸和化合物I的冷卻溶液混合;和c)冷卻所得混合物,形成所述半水合物結(jié)構(gòu)Ij(晶形H.5-2)。50.—種制備如在權(quán)利要求2中所定義的與L-苯丙氨酸1:1.3晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)Ik晶形2的方法,.OEt化合物Ik其包括如下步驟a)形成L-苯丙氨酸的水溶液,所述水溶液被加熱至約75'C至約85'C的溫度;b)混合L-苯丙氨酸溶液和如下結(jié)構(gòu)的化合物I,OEtOH化合物I:c)加熱所得溶液至約75'C至約85'C;和d)使所得溶液冷卻至室溫,形成化合物Ik。51.利用非深冷方法,以連續(xù)法制備如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法,If其包括如下步驟a)在非深冷溫度下,使用鋰化試劑,鋰化如下結(jié)構(gòu)的芳族反應(yīng)物E,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>形成如下結(jié)構(gòu)的鋰化陰離子G<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>b)在非深冷溫度下,偶聯(lián)上述鋰化陰離子種類G與羰基取代的如下結(jié)構(gòu)的反應(yīng)物D,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>形成如下結(jié)構(gòu)的糖苷H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>c)用酸處理在步驟b)中制備的糖苷H,形成脫甲硅基化半縮醛H'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其轉(zhuǎn)化為化合物B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>d)在甲苯/EtOAc中,形成化合物If的晶體。用2-丁炔-l,4-二醇J處理來自步驟c)的所述化合物B,52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法,其中所述鋰化步驟在約-3(TC至約20'C的溫度下進(jìn)行。53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法,其中所述鋰化歩驟在約-17r至約-10'C的溫度下進(jìn)行。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法,其中所述鋰化試劑選自n-BuLi、s-BuLi和t-BuLi。55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法,其中所述偶聯(lián)歩驟在約-30'C至約-10'C的溫度下進(jìn)行。56.藥物組合物,包括與二甲雙胍、胰島素、磺酰脲、噻唑烷二酮或二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑聯(lián)合的、有效量的根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體結(jié)構(gòu)。57.—種治療糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或高血壓的方法,包括給予需要此類治療的哺乳動(dòng)物治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體結(jié)構(gòu)。全文摘要SGLT2抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)及其制備方法。本發(fā)明涉及式I化合物的物理晶體結(jié)構(gòu),其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>2a</sup>、R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>如本文所定義,特別是含有化合物I或II結(jié)構(gòu)的藥物組合物;其制備方法;用于制備所述結(jié)構(gòu)的中間體;以及使用這些結(jié)構(gòu)治療疾病如糖尿病的方法。文檔編號C07D309/00GK101468976SQ200710300419公開日2009年7月1日申請日期2007年12月27日優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日發(fā)明者A·A·尼爾希,H·洛賓格,J·A·格羅索,J·D·迪馬科,J·T·比恩,J·Z·古古塔斯,J·辛格,P·P·德什潘德,P·里布爾,S·羅摩克里斯納,王貞棋,賴佳仁申請人:百時(shí)美施貴寶公司