專利名稱：核心2glcnac-t抑制劑的制作方法
核心2GLCNAC-T抑制劑本申請(qǐng)是專利申請(qǐng)?zhí)枮?0068003M00.4、國(guó)際申請(qǐng)日為2006年7月6日(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/GB2006/002500)、發(fā)明名稱為“核心2GLCNAC-T抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案
申請(qǐng)°本發(fā)明涉及使用已知的或新的化合物作為藥學(xué)活性物質(zhì)抵抗可以通過(guò)調(diào)節(jié)(例如抑制)核心(Core) 2GlcNAc-轉(zhuǎn)移酶(EC 2.4.1.102)治療的疾病。該酶也被稱為 UDP-GlcNAc =Gal^ l,3GalNAc-R(N-乙酰葡糖胺(GlcNAc) — N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)) β-1，6-Ν-乙酰葡萄糖胺基轉(zhuǎn)移酶(核心2β-1，6Ν-乙酰氨基轉(zhuǎn)移酶，以下均稱作核心 2GlcNAc-T)。核心2GlcNAc_T抑制劑尤其是本申請(qǐng)中的化合物已被應(yīng)用于治療與核心 2GlcNAc-T有關(guān)的疾病尤其是相關(guān)組織中該酶活性與正常濃度相比有所提高的疾病，或者應(yīng)用于有必要降低核心2GlcNAc-T活性的情況下，例如降低至正常值或以下。炎性疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化和多發(fā)性硬化、糖尿病、癌癥及癌轉(zhuǎn)移都屬一這種情況。雖然大家都知道核心2GlcNAc_T抑制劑，但是并沒(méi)有將其作為分離的活性物質(zhì)應(yīng)用于藥物研發(fā)。WOO 187M8，Kuhns W.等.Glycoconjugate Journal 10381-394， Hindsgaul O.J Biol Chem. 266 (27) :17858-62 (1991)和 iToki D.等 Biochem Biophys Res Commun. 198(2) :417-23(1994)都公開(kāi)了一些已知化合物的例子。申請(qǐng)人:的共同未決申請(qǐng)W0050609775(在這里以參考文獻(xiàn)引用)公開(kāi)了已知的和新的具有治療作用的留體糖苷類核心2GlcNAc-T抑制劑，討論了這些抑制劑在治療中的應(yīng)用基礎(chǔ)并公開(kāi)了關(guān)于核心2GlcNAc-T參與許多疾病過(guò)程基礎(chǔ)的已發(fā)表文獻(xiàn)。其中沒(méi)有公開(kāi)式I的化合物。本申請(qǐng)公開(kāi)了多個(gè)甾體糖苷類核心2GlcNAc-T抑制劑和這些化合物可用于治療的附加條件。本申請(qǐng)中公開(kāi)的一些留體糖苷已在一些數(shù)量有限的疾病模型中進(jìn)行了檢測(cè)。例如，在保護(hù)大鼠胃粘膜病變(JP2004-143U6 和 Matsuda H 等 Bioorg Med Chem Lett. 24 ； 13(6) :1101-60003))、小鼠耳部水腫檢測(cè)抗炎活性(Kim SY 等 Arch Pharm Res. 22(3) 313-6(1999))、防止衰老(W09916786)和作為佐劑(Oda K 等 Biol Chem. 381(1) 67-74(2000))的實(shí)驗(yàn)中。CN1243U9和CN1237583公開(kāi)了在癌癥治療中使用某些已公開(kāi)的化合物和一些已應(yīng)用于體外細(xì)胞毒性檢測(cè)的化合物(例如Hernandez，J. C. Bioorganic & Medicinal Chemistry 12(16)，4423-4429 (2004)，Mimaki Y.等 Natural Product Letters,14(5),357-364(2000). ,Hu K. Planta Medica,63(2),161-165(1997), Dong Μ.等 Planta Med. 67(9) :853-7(2001)，Nakamura 0.等 Phytochemistry. 36(2) :463-7(1994), Hu K.等 Planta Med. 62(6) :573-5 (1996)，Hu K 和 Yao X. Anticancer Drugs. 12(6) 541-7(2001), Hu K 和 Yao X. PhytotherRes. 17(6) :620-6 Q003))，但是基于細(xì)胞的檢測(cè)中的活性水平遠(yuǎn)低于目前公開(kāi)的化合物抑制核心2GlcNAc-T活性的活性水平。上述出版物中沒(méi)有公開(kāi)某些甾體糖苷也可以作為核心2GlcNAc-T的抑制劑。某些植物固醇化合物被作為飲食添加劑使用，它們可以阻止從腸道吸收膽固醇并最終降低血漿LDL膽固醇。但是這些化合物的使用劑量大致為每日數(shù)毫克并且人們并不知道它們是核心2GlcNAc_T的抑制劑。第一方面，本發(fā)明提供了一種治療涉及到核心2GlcNAc_T有害活性尤其是活性升高的疾病的方法，該方法包括給予需要治療的病人治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的核心 2GlcNAc-T 抑制劑。
權(quán)利要求
1.治療有效量的式I的核心2 GlcNAc-Τ抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽、醚或酯在生產(chǎn)治療涉及到核心2 GlcNAc-T有害酶活的疾病的藥物中的用途，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中結(jié)合另外基團(tuán)(Via)的基團(tuán)Z選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自原纖細(xì)薯蕷苷、原新纖細(xì)薯蕷苷、甲基原纖細(xì)薯蕷苷、甲基原新纖細(xì)薯蕷苷、假原纖細(xì)薯蕷苷、血竭苷Q、薯蕷苷E、血竭苷P、韭菜籽皂苷C和Icogenin。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是糖尿病血管并發(fā)癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中糖尿病血管并發(fā)癥選自視網(wǎng)膜病、肌病和腎病。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自缺血再灌注損傷、再狹窄和血栓形成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是動(dòng)脈粥樣硬化。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是多發(fā)性硬化。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自克羅恩氏病、狼瘡、牛皮癬和潰瘍性結(jié)腸炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自炎性腸病、胰腺炎、腎炎、回腸炎、憩室炎、胃炎、胃和十二指腸潰瘍、哮喘、應(yīng)激性腸綜合征。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自凍傷、急性白血球介導(dǎo)的肺損傷、外傷性休克、敗血癥性休克、腎炎、cholicytitis、肝硬化、暴發(fā)型肝炎、肝腎綜合征、黃疸、胰腺炎。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自T細(xì)胞激活和移植排斥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是哮喘。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是癌轉(zhuǎn)移。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是維-奧二氏綜合征。
17.治療有效量的式(I)的核心2GlcNAc-Τ抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽、醚或酯在生產(chǎn)治療涉及到核心2 GlcNAc-T有害酶活的疾病的藥物中的用途，
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中X是0。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中結(jié)合另外的基團(tuán)(VIc)的基團(tuán)Z選自
20.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中式(I)的化合物選自纖細(xì)薯蕷苷、collettiside IV、17-0H纖細(xì)薯蕷苷、血竭苷H、血竭苷L、血竭苷I、百合糖苷H、百合糖苷I和 [(3 β，24R, 25R) -17，24- 二羥基螺甾-5-烯-3-基0_6_脫氧-α -L-吡喃甘露糖基-(1 — 2)-O-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1 — 3)]-β-D-吡喃葡萄糖苷]。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中糖尿病血管并發(fā)癥選自視網(wǎng)膜病、肌病和腎病。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是多發(fā)性硬化。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自克羅恩氏病、狼瘡、牛皮癬和潰瘍性結(jié)腸炎。
25.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自炎性腸病、急性白血球介導(dǎo)的肺損傷、胰腺炎、腎炎、回腸炎、憩室炎、胃炎、胃和十二指腸潰瘍、哮喘、應(yīng)激性腸綜合征。
26.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病選自凍傷、 急性白血球介導(dǎo)的肺損傷、外傷性休克、敗血癥性休克、腎炎、cholicytitis、肝硬化、暴發(fā)型肝炎、肝腎綜合征、黃疸、胰腺炎。
27.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是T細(xì)胞激活和移植排斥。
28.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是哮喘。
29.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是癌轉(zhuǎn)移。
30.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是維-奧二氏綜合征。
31.根據(jù)權(quán)利要求1或17的用途，其中式(I)的化合物自天然來(lái)源純化。
32.分離的式⑴的化合物的根據(jù)權(quán)利要求1或17的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求31或32的用途，其中式(I)的化合物的純度為至少1%。
34.根據(jù)權(quán)利要求31或32的用途，其中式(I)的化合物的純度為至少10%。
35.根據(jù)權(quán)利要求31或32的用途，其中式(I)的化合物的純度為至少30%。
36.根據(jù)權(quán)利要求31或32的用途，其中式(I)的化合物的純度為至少50%。
37.根據(jù)權(quán)利要求31或32的用途，其中式(I)的化合物的純度為至少80%。
38.根據(jù)權(quán)利要求31或32的用途，其中式(I)的化合物的純度為至少90%。
39.根據(jù)權(quán)利要求1或17的用途，其中化合物是合成的。
40.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中純度為至少的化合物結(jié)合到食物或飲料產(chǎn)品中。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其中純度為至少的化合物結(jié)合到食物或飲料產(chǎn)品中。
42.根據(jù)權(quán)利要求1或17的用途，其中式(I)的化合物以無(wú)菌和無(wú)熱源形式提供。
43.根據(jù)權(quán)利要求1或17的用途，其中藥物通過(guò)口服途徑使用。
44.根據(jù)權(quán)利要求1或17的用途，其中藥物通過(guò)胃腸外途徑使用。
45.根據(jù)權(quán)利要求1或15的用途，其中藥物通過(guò)透皮或局部途徑使用。
46.根據(jù)權(quán)利要求15或四的用途，其中所述癌轉(zhuǎn)移選自口腔癌、肺癌例如肺腺癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、直腸癌、前列腺癌、睪丸癌、胰腺癌、和乳腺癌、白血病和黑素瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療涉及到核心2 GlcNAc-T有害活性的疾病的方法，該方法包括給予需要治療的病人治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的核心2 GlcNAc-T抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽、醚、酯，其中R1為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基或C1-6-烷氧基-C1-6烷基；R2為H、-OH或C1-6烷氧基；S1和S2為獨(dú)立選擇的糖部分；Z為固醇部分。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102172357SQ20111004310
公開(kāi)日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2006年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月6日
發(fā)明者R·哈根, R·奇伯 申請(qǐng)人:英國(guó)技術(shù)集團(tuán)國(guó)際有限公司