專利名稱：制備5-HT₄受體激動劑化合物的中間體的方法
技術領域：
本發(fā)明關于8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基中間體，其用于制備已證實具有5-H丁4受體激 動劑活性的化合物。本發(fā)明還關于制備所述有用中間體的方法。
近年來，實質(zhì)研究工作致力于識別對5-HT4受體展示激動劑活性的化合物。預計 所述化合物用作治療劑用于治療胃腸道蠕動性減少的病癥。例如，共同受讓的美國專 利第2005/0197335號和美國專利第2005/0228014號揭示新穎吲唑-甲酰胺-8-氮雜雙環(huán) -[3.2.1]辛烷和喹啉酮-甲酰胺-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸化合物，其分別作為5-HT4受體激 動劑。
制備包括8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛垸基團的化合物的有效方法將有利于提供新的胃
腸蠕動劑。
本發(fā)明提供含有8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛烷基團的化合物，所述化合物用作制備 5-HT4受體激動劑的中間體，且提供制備所述有用中間體的方法。 因此，本發(fā)明提供式(I)化合物
其中
W選自氫、-OH和-OP1，其中pi是羥基保護基；
W是二0或-NRaRb，其中Ra和Rb獨立為氫或P2，其中pS是氨基保護基;
A選自-OC(O)-、 -S(0)2-、和共價鍵； W選自-N(R3)C(0)R4、 -N(R5)S(0)2R6、和式(a)的部分<formula>formula see original document page 4</formula>
背景技術：

發(fā)明內(nèi)容
(a)
其中Z選自NC(O)R4、 NS(0)2R6、 S(0)2、 NH和Np2;r3、 r4、 R5和R6獨立為Cw烷基；且 n為O或1;
或其鹽。
本發(fā)明進一步提供式(Ia)化合物
(Ia)
或其鹽，和其制備方法。
此外，本發(fā)明提供式(Ib)化合物
或其鹽，和其制備方法。
具體實施例方式
以下取代基和數(shù)值均意欲提供本發(fā)明各方面的代表性實例。所述代表性數(shù)值意欲 進一步界定所述方面且并非欲排除其它數(shù)值或限制本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明特定方面中，r'選自氫、-oh、和-op1，其中pj是羥基保護基。 在其它特定方面中，r'為氫；或W為-oh或-op1。
在本發(fā)明特定方面中，1^2是=0或-NRaRb，其中w和Rb獨立為氫或氨基保護基p2。
在另一特定方面中，1^2為=0。 在又一特定方面中，W為-nh2。
在再其它特定方面中，W是-NHRb，其中Rb為芐基；或W是-NRaRb，其中Ra 和Rb二者皆為芐基。
在特定方面中，a選自-oc(o)-、 -s(0)2-和共價鍵。
在另一特定方面中，a是共價鍵。
在特定方面中，w選自-n(R3)c(0)r4、 -^115)3(0)2116和式(3)的部分
<formula>formula see original document page 5</formula>(a) 。
在另一特定方面中，w是-n(r3)c(o)r4或-n(r5)s(o)2R6，其中r3、 r4、 r5和r'
獨立為d.3垸基。
在又一特定方面中，W是-N(r3)C(0)r4或-N(r5)S(0)2R6，其中r3、 r4、 r5和R6
為甲基。
在又一特定態(tài)樣中，W是式(a)的部分，其中Z選自NC(O)R4、 NS(0)2R6、 S(0)2、 NH、和NP2，其中I^和I^獨立為d.3烷基。
在另一態(tài)樣中，W是式(a)的部分，其中Z選自NC(O)R4、 NS(0)2R6、和S(0)2， 其中R"和Re是甲基。
在其它態(tài)樣中，W是式(a)的部分，其中Z是NH或NP、或Z是NH。
在特定方面中，n為0。
在另一特定方面中，n為l。
在本發(fā)明一個方面中，n為0且W是氫。
在本發(fā)明另一方面中，n為1且Ri是-OH或-OP1。
定義
當闡述本發(fā)明化合物和方法時，除非另有說明，否則以下術語具有以下意義。
術語"垸基"指可為直鏈或具支鏈的單價飽和烴基團，例如，甲基、乙基、正丙基 (n-Pr)、和異丙基(i-Pr)。
術語"氨基保護基"意指適用于阻止在氨基氮處發(fā)生不期望反應的保護基。代表性 氨基保護基包括(但不限于)甲?；?；?；缤轷；?，例如乙?；?；垸氧基羰基， 例如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧基-羰基，例如芐氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰 基(Fmoc);芳基甲基，例如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1，1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲 硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基-二甲基甲硅垸基(TBDMS);和諸如此類。
術語"羥基保護基"意指適用于阻止在羥基處發(fā)生不期望反應的保護基。代表性羥 基保護基包括(但不限于)垸基，例如甲基、乙基和叔丁基；?；?，例如垸?；?，例 如乙?；?；芳基甲基，例如芐基(Bn)、對-甲氧基芐基(PMB)、 9-芴基甲基(Fm)和二苯 甲基(diphenylmethyl， benzhydryl， DPM);甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔 丁基二甲基甲硅烷基(TBS);和諸如此類。
用于特定官能團的保護基以及用于保護和去保護的適宜條件已為此項技術熟知。 例如，許多保護基和其引入及去除闡述于格林(T. W. Greene)和伍慈(G. M. Wuts)的有機 合成中的保護基(尸ra"cri"g Graw戸/n Ogam'c Sy"Ae;yW，第三版，威利出版社(Wiley)， 紐約(New York)， 1999和其中所引用的參考文獻中。
闡述用于實例1化合物的本文所用化學命名約定<formula>formula see original document page 6</formula>
其使用市售AutoNom軟件(MDL Information Systems, GmbH,法蘭克福
(Frankfurt),德國(Germany))命名為1-{4-[2-((111，31^55)-3-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮。名稱(1S,3R，5R)闡述與雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)相聯(lián)的鍵的相對定向。所 述化合物另外稱為1-{4-[2-(3-內(nèi)-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮。 所有其中r2為-NRaRb的本發(fā)明化合物皆呈內(nèi)型(emto)構型。
合成程序
在一種合成方法中，式(Ia)的托品胺
<formula>formula see original document page 7</formula>
是通過式(Ib)托品酮的還原胺化制得:
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中變量R1、 A、 W和n皆如以上所定義。
通常，化合物(Ib)與大量過量約15與約25當量之間的甲酸銨在惰性稀釋劑(例 如甲醇或乙醇)中反應。所述惰性稀釋劑中通常包括少量水，相對于甲醇或乙醇約O.l 至約0.2體積當量。在過渡金屬催化劑(通常為碳上鈀或氫氧化鈀)的存在下實施的 反應以高立體特異性提供呈內(nèi)型構型的中間體(Ia)。通常，產(chǎn)物(Ia)的內(nèi)型與外型(exo) 構型比大于約99:1。所述反應通常在介于約10與約30。C之間的溫度下實施約12至約 72小時或直至反應實質(zhì)上完成為止。所述產(chǎn)物可通過常用萃取程序純化。
或者，托品胺(Ia)可自托品酮(Ib)根據(jù)方案A中所繪示的兩步方法制得
方案A
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中Q代表氫或氨基保護基P2。
根據(jù)方案a的方法，托品酮(11))首先與介于約i與約L5當量之間的經(jīng)保護胺 NHP2Q (l)在介于約1與約1.5當量之間的還原劑和約0.5當量乙酸的存在下接觸，以 提供經(jīng)保護托品胺(Ic)。所述保護基P有利地選為芐基或二苯甲基。有用的經(jīng)保護胺 (l)包括芐基胺、二芐基胺和二苯基甲胺。二氯甲烷通常用作此反應的惰性稀釋劑?；?br> 者，稀釋劑包括醚，例如二甲氧基乙烷。所述反應通常在介于約10與約3(TC之間的 溫度下實施約12至約72小時或直至反應實質(zhì)上完成為止。典型還原劑包括三乙酰氧 基硼氫化鈉、硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。
在第二步中，使所述經(jīng)保護托品胺(Ic)通過常用程序去保護。例如，當pa是芐基 或二苯甲基時，所述保護基可通過使用(例如)氫或甲酸銨和vm族金屬催化劑(例 如碳上鈀)還原來去除，以提供化合物(Ia)。
托品酮中間體(Ib)是有利地自市售起始材料根據(jù)方案B的方法制備，其中在同一 個反應步驟中完成雙環(huán)環(huán)形成和胺偶合。
方案B
<formula>formula see original document page 8</formula>如方案B中所示，已在含水酸性環(huán)境中水解成琥珀醛(3)的2，5-二甲氧基四氫呋喃 (2)與介于約1與約1.5當量之間的胺(II)和稍微過量(例如，約1.1當量)的3-氧代戊 二酸(4)(通常稱為1，3-丙酮二甲酸)接觸。所述反應是在過量(例如介于約3與約6 當量之間)緩沖劑(例如乙酸鈉或磷酸氫鈉)的存在下實施以維持反應混合物的pH 值介于約4與約6之間。所述反應混合物通常在約40與約5(TC之間下加熱約1至約4 小時或直至反應實質(zhì)上完成為止。產(chǎn)物(Ib)通過常用程序萃取。
式(Ib)化合物，其中W是式(a)的部分，
<formula>formula see original document page 8</formula>(a)
(其中Z是NC(0)I^或NS(0)2R6)另外可由式(Ib)化合物(其中W是式(a)的部 分，其中Z是NH， gp，其中W是哌嗪基的化合物)通過與常用試劑在標準條件下反 應來制備。例如，當Z是NC(0)CH3時，乙酸酐可用作?；磻脑噭?。當Z是 NS(0)2CH3時，甲基磺酰氯可用于自其中W是哌嗪基的式(Ib)化合物制備式(Ib)化合物。 式(II)胺是市售的，或可根據(jù)所屬領域的技術人員已知的程序由市售起始材料制 備。關于制備式(I)化合物或其中間體的特定反應條件和其它程序的進一步詳述闡述于 以下實例中。
因此，在一個方法方面，本發(fā)明提供制備式(Ia)化合物或其鹽的方法，所述方法
包含
(a)使式(Ib)化合物與至少15當量的甲酸銨在過渡金屬催化劑的存在下反應；
或
(b) 使式(Ib)化合物與式NHP2Q的經(jīng)保護胺在還原劑的存在下反應，隨后去除 保護基；
以提供式(Ia)化合物或其鹽。
在第二方法方面中，本發(fā)明提供制備式(Ib)化合物或其鹽的方法，所述方法包含
(a) 使2,5-二甲氧基四氫呋喃在含水酸性介質(zhì)中水解；和
(b) 使所述步驟(a)的產(chǎn)物與式(II)化合物和3-氧代戊二酸在緩沖劑的存在下反
應；
以提供式(Ib)化合物或其鹽。
本發(fā)明化合物是制備5-HT4受體激動劑的有用中間體。例如，式(Ia)化合物可與 l-異丙基-lH-B引唑-3-甲酸反應以提供吲唑-甲酰胺5-HT4受體激動劑化合物，例如美國 專利第2005/0197335號、美國專利第2006/0183901號中所闡述的化合物或其中間體。
預計為5-HT4受體激動劑的化合物可用于治療由5-HT4受體介導或與5-HT4受體 活性有關的醫(yī)學病狀，即，通過用5-HT4受體激動劑治療來緩解的醫(yī)學病狀。所述醫(yī) 學病狀包括(但不限于)刺激性腸綜合癥(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、延遲性 胃排空、胃食管反流病(GERD)、胃輕癱、糖尿病性和特發(fā)性胃病、術后腸梗阻、假性 腸梗阻和藥物誘導的延遲性運輸功能。此外，已建議一些5-HT4受體激動劑化合物可 用于治療包括認知障礙、行為障礙、心境障礙和自主神經(jīng)功能控制障礙在內(nèi)的中樞神 經(jīng)系統(tǒng)障礙。
具體的說，預計所述化合物增加胃腸(GI)道的蠕動性且因此預計可用于治療哺乳 動物(包括人類)由蠕動降低造成的GI道病癥。出于說明目的，所述GI蠕動性病癥 包括慢性便秘、便秘型刺激性腸綜合癥(C-IBS)、糖尿病性和特發(fā)性胃輕癱、和功能性 消化不良。
實例
提供以下合成實例以闡明本發(fā)明，且不能將其理解為以任何方式限制本發(fā)明范 圍。下文未定義的縮寫具有其通常被接受的含義。
反應物和溶劑均自商業(yè)供應商(奧德里奇(Aldrich)、佛魯卡(Fluka)、西格瑪(Sigma) 等)購得，且未經(jīng)進一步純化即使用。除非另有說明，否則反應是在氮氣氣氛下實施。 反應混合物的進展是通過薄層色譜(TLC)、分析型高效液相色譜(anal. HPLC)、液相色 譜質(zhì)譜(LCMS)、和氣液色譜(GC)來監(jiān)測，所述方法的詳情在下文且分別在特定反應實 例中給出。按照各反應中的具體闡述來處理反應混合物；經(jīng)常通過萃取和其它純化方 法(例如，溫度-和溶劑-依賴性結晶、和沉淀)純化所述反應混合物。反應產(chǎn)物的表 征按照常規(guī)由質(zhì)譜及^-NMR譜來實施。對于NMR測量而言，將試樣溶于氖代溶劑 (D20、 CDC13或DMSO-(16)中，并利用Varian Gemini 2000儀器(300 MHz)在標準觀察 條件下獲得iH-NMR譜。
分析型HPLC的一般方法
將粗制化合物以0.5-1.0 mg/mL的濃度溶于50XMeCN/H2O(含有0.1XTFA)中，
并使用以下條件進行分析
管柱 Zorbax Bonus-RP(粒徑5.0 nm， 4.6x150 mm)
流速 2.0mL/min 檢測器波長 214、 254和280nm。
實例1: (111,58)-8-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮的合成
將濃鹽酸(50 mL)添加于2,5-二甲氧基四氫呋喃(490.2 mL, 3.78 mol)在水(1200 mL)中的溶液中。將所得黃色溶液在約70-72。C下攪拌約2小時。
在15。C下，將l-(2-氨基乙基)哌嗪(546.4 mL， 4.16 mol， 1.1當量)添加于乙酸鈉 (1225.5 g)溶于水(3700 mL)中的溶液中。緩慢添加濃鹽酸(350 mL)以保持內(nèi)部溫度低 于25"。將混合物冷卻至15t:后，添加3-氧代戊二酸(607.8 g， 4.16 mol)，并將溶液 溫度再次冷卻至15'C。在約IO分鐘內(nèi)緩慢添加以上所制得黃色水溶液，并將所得黃 色混合物在約2(TC下攪拌約30分鐘直至二氧化碳釋放變緩。將混合物在40-45'C下攪 拌2小時且所述反應混合物的顏色變成深褐色。
將混合物冷卻至約15°C。逐次添加氫氧化鈉水溶液(50%，約470mL)，以保持溫 度低于25X:，直至pH值達到13。添加氯化鈉(600g)并將混合物攪拌以完全溶解。產(chǎn) 物利用二氯甲垸(DCM)萃取(lx2000mL， 2x1500 mL)。將合并的有機相干燥，過濾并將 溶液濃縮至2500mL。
將濃縮的溶液冷卻至15。C并緩慢添加乙酸酐(500mL)，保持溫度低于25。C。將所 述溶液攪拌30分鐘并在15'C下添加水(1500 mL)。將混合物攪拌10分鐘，然后使用 1M鹽酸酸化至pH 1 。
將DCM和水相分離。氣相色譜分析顯示，所述DCM相中并無剩余產(chǎn)物。通過 逐份添加水相氫氧化鈉(50%在水中，約500 mL)將水相堿化至pH 14，保持內(nèi)部溫度 低于25'C。用DCM (3x1500 mL)萃取產(chǎn)物，并將收集的有機相(深褐色)合并，干燥， 通過硅藻土過濾，并蒸餾以產(chǎn)生粘性褐色油狀標題化合物(650 g，通過氣相色譜94% 純度)。NMR (CDC13， 300 MHz) S ppm: 3.65 (t， 2H)， 3.56 (m, 2H)， 3.48 (t， 2H)， 2.78-2.47 (m, IOH)， 2.23-2.02 (m, 4H), 2.10 (m， 3H)， 1.61(m, 2H); 3C NMR (CDC13， 75 MHz) S ppm: 209.81， 168.90, 59.10, 57.83, 53.83, 53.22, 48.01, 47.40， 46.19， 41.30， 27.80， 21.28。
實例2: l-(4-[2-((lR，3R，5S)-3-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]哌嗪-l-基)乙 酮的合成
在室溫下，將如實例1中所述制備的(1R,5S)-8-[2-(4-乙酰基哌嗪-l-基)乙基]-8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(31.0 g， 0.111 mol)溶于異丙醇(100 mL)中。將溶液加熱至約60°C ， 并在攪拌的同時在1小時內(nèi)緩慢添加溶于異丙醇(70mL)中的1,5-萘二磺酸四水合物。 在所述酸的添加完成后，用異丙醇(50mL)洗滌添加漏斗。將混合物在約6(TC下攪拌1 小時，冷卻至室溫，然后攪拌15小時。將混合物過濾，并將所得濾餅用異丙醇(2x50 mL)洗滌，并在過濾器上保持30分鐘。然后將產(chǎn)物轉移至燒瓶中，并在高真空下干燥24 小時，以獲得為淺褐色結晶非吸濕材料的(lR，5S)-8-[2-(4-乙?；哙?l-基)乙基]-8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮1,5-萘-二磺酸鹽(51.7 g)。 !H NMR (D20， 300 MHz) 5 ppm: 8.84 (d， 2H)， 8.20 (d, 2H), 7.73 (t, 2H), 4.23 (br s， 2H)， 3.74 (m， 4H)， 3.62 (s， 4H)， 3.32 (m, 4H), 3.32-2.98 (m， 2H)， 2.58 (d, 2H)， 2.27 (m， 2H), 2.07 (s, 3H)， 1.97 (d， 2H)。
將(lR,5S)-8-[2-(4-乙?；哙?l-基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-3-酮1,5-萘-二磺 酸鹽(51.6 g)在水(500 mL)中的攪拌溶液冷卻至5°C ，使用氫氧化鈉水溶液(50%)堿化至 pH14，保持溫度低于15'C。添加DCM(300mL)，并通過硅藻土過濾所形成的乳液。 分離各層且用DCM(3xl00 mL)洗滌水層。將合并的有機相干燥24小時，以獲得 (1R，5S)-8-[2-(4-乙酰基哌嗪-l-基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(23.3 g，以所述鹽計 93%產(chǎn)率)。
在室溫下，將(lR,5S)-8-[2-(4-乙?；哙?l-基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮 (58.2 g， 0.209 mol)溶于甲醇(300 mL)中。向此溶液中添加甲酸銨(263.1 g， 4.17 mol, 20 當量)，隨后添加甲醇(100 mL)和水(85 mL)。將鈀(潤濕的10%活性碳上鈀，58 g) 添加于混合物中，隨后添加甲醇(150 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌約20小時， 直至氣相色譜分析顯示所述酮完全轉化為止。將反應混合物通過硅藻土過濾，所得濾 餅用甲醇(約700mL)洗滌，并去除溶劑。將殘余物溶于水(300mL)中，將所述溶液冷 卻至5'C，并使用50%氫氧化鈉將所述溶液堿化至pH 14。將所述溶液用氯化鈉飽和 并將產(chǎn)物用DCM (400 mL)萃取。水相用DCM(3xl50 mL)洗滌。將合并的有機部分在 高真空下干燥約24小時，，獲得為粘的淺褐色油狀標題化合物(43g，通氣相色譜91 %純度)。'H NMR (CDC13， 300 MHz) S ppm: 3.61 (t， 2H)， 3.46 (t， 2H), 3.23 (t， 1H)， 3.18 (m, 2H), 2.47 (m， 8H)， 2.14-1.93 (m， 6H)， 2.08 (s， 3H), 1.41 (d， 2H), 1.40 (br s, 2H); 13CNMR(CDC13， 75 MHz) 5 ppm: 168.79， 58.87, 57.36, 53.69， 53.35， 53.12， 49.41， 46.13， 42.65， 41.22， 38.47, 26.39， 21.22。
實例3: 1-{4-[2-((111，311，58).3-芐基氨基-8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛-8-基)乙基]哌嗪-1-
基}-乙酮的合成
在室溫下，將(lR，5S)-8-[2-(4-乙?；哙?l-基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮 (9.5g, 0.034 mol)溶于DCM (200 mL)中。向此溶液中添加芐基胺(4.49 g， 0.041 mol， 1.2 當量)和乙酸(1.02 g， 0.017 mol, 0.5當量)，隨后原位添加三乙酰氧基硼氫化鈉(14.42 g， 0.068 mol， 2當量)。將混合物在室溫下攪拌24小時，利用冰浴冷卻至約l(TC并添加 5M氫氧化鈉(200 mL)，保持溫度低于20'C。將兩相分離并干燥(Na2S04)有機相。通 過蒸餾去除溶劑后，將粗制產(chǎn)物在高真空下干燥48小時以獲得11.2g (89%)褐色油狀 標題化合物。NMR (CDC13， 300 MHz) S ppm: 7.31 (m, 5H), 3.73 (s, 2H)， 3.61 (t, 2H), 3.46 (t, 2H)， 3.17 (m， 2H)， 2.94 (t, 1H)， 2.52-1.89 (m， 14H), 2.08 (s， 3H), 1.56 (d， 2H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) S ppm: 168.71, 140.94, 128.14, 127.86， 126.58， 58.79， 57.72, 53.69， 52,43, 49,61, 46.10,41.20， 35,88, 26.51, 21.18。 實例4: 1-{4-[2-((111，311，58)-3-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]哌嗪-1-基}乙 酮的合成(經(jīng)由替代途徑)
將實例3的產(chǎn)物l-(4-[2-((lR，3R,5S)-3-芐基氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基] 哌嗪-l-基卜乙酮(17.6 g， 0.0475 mol)溶于甲醇(250 mL)中。添加乙酸(8.55 g， 0.142 mol 3當量)，隨后添加鈀催化劑(潤濕的10%活性碳上鈀，3.6g，20wt%)。在室溫下， 使用40 psi H2壓力氫化24小時。將混合物通過硅藻土過濾并通過蒸餾去除溶劑。將 殘余物溶于水(200 mL)中并利用50%氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至14。將水溶液用氯化鈉 飽和且產(chǎn)物用DCM萃取。有機相用Na2S04干燥。通過蒸餾去除溶劑且在高真空下進 一步干燥24小時后，獲得淺褐色油狀標題化合物(11.3 g， 85%)。所述標題化合物的'H NMR與實例2中所報告化合物的NMR相匹配。
實例5: l-(4-(2-[(lR，3R，5S)-3-(二苯甲基-氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3丄l]辛-8-基]乙基卜
哌嗪-l-基)乙酮的合成
按照實例5中所述的方法，只是用1，1-二苯基甲胺代替實例3的芐基胺，獲得標 題化合物。
實例6: 1-{4-[2-((111，311，58)-3-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]哌嗪-1-基}乙 兩的合成(經(jīng)由第二替代途徑)
按照實例4中所述的方法，只是用1-(4-{2-[(111,31^55)-3-(二苯甲基-氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}-哌嗪-1-基)乙酮代替l-H-[2-((lR,3R，5S)-3-芐基氨基-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]哌嗪-1-基}-乙酮，獲得標題化合物。
實例7: N-K2R)-2-羥基-3-[(lR，5S)-3-氧代-8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛-8-基]丙基卜N-甲
基甲烷磺酰胺的合成
a. N-甲基-N-「(SV2-環(huán)氧乙烷-2-基甲基l甲烷磺酰胺的制備
向12L燒瓶中裝填水(1 L)，隨后添加氫氧化鈉(50%在水中，146.81 g， 1.835 mol)。 將含有氫氧化鈉的燒杯用水(2x500 mL)洗滌，并將洗滌液添加于燒瓶中。將混合物在 室溫下攪拌10分鐘并冷卻至約8°C。在5分鐘內(nèi)添加于水(500mL)中的(N-甲基)-甲烷 磺酰胺(200.2 g, 1.835 mol)。將混合物在約4X:下攪拌1小時并添加(S)-2-氯甲基環(huán)氧 乙垸(339.6g，3.67mo1)。將混合物在3-4。C下攪拌20小時。添加二氯甲垸(2L)并將混 合物在5-l(TC下攪拌30分鐘。使兩層在10分鐘內(nèi)分離并收集。將有機層(約2.5L)添 加返回至所述12 L燒瓶中并用1 M磷酸(800 mL)和鹽水(800 mL)洗滌。通過旋轉蒸 發(fā)去除二氯甲烷。將甲苯(400 mL)添加于所述粗制產(chǎn)物中，然后通過旋轉蒸發(fā)去除。 所述甲苯處理的3個額外循環(huán)之后，獲得標題中間體(228.2g)。
b. N-((RV3-氨基-2-甲基丙基)-N-甲基甲烷磺酰胺的制備
將N-甲基-N-[(S)-2-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]甲烷磺酰胺溶于乙醇中并將芐基胺(1-1.1 當量)添加于溶液中。(或者，將N-甲基-N-[(S)-2-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]甲垸磺酰胺溶于 乙醇中并將l，l-二苯基-甲胺(1-1.1當量)添加于溶液中。)使混合物回流直至反應完成 為止。將產(chǎn)物分離并萃取。
利用H2氣在甲醇中在乙酸(0.9-1.1當量)的存在下使用碳上鈀催化劑氫化使上述
步驟的產(chǎn)物去保護。通過過濾去除催化劑之后，將標題中間體分離并萃取。
c. N-K2R)-2-羥基-3-「(lR,5S)-3-氧代-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基l-丙基卜N-甲基甲
烷磺酰胺的合成
按照實例1中所述的方法，只是用N-((R)-3-氨基-2-甲基丙基)-N-甲基甲垸磺酰胺 代替實例1的l-(2-氨基乙基)-哌嗪，獲得標題化合物。
實例8: N-((2R)-2-羥基-3-[(lR，5S)-3-氧代-8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛-8-基]丙基)-N-甲 基甲烷磺酰胺的合成(經(jīng)由替代途徑)
a. N-((R)-3-氨基-2-甲基丙基)-N-甲基甲烷磺酰胺的制備
將N-甲基-N-[(S)-2-環(huán)氧乙垸-2-基甲基]甲烷磺酰胺溶于二甲基甲酰胺中并將疊氮 化鈉(1-1.1當量)添加于溶液中。使混合物回流直至反應完成為止。通過將鹽水添加于 所述溶液中并利用醚溶劑萃取分離出產(chǎn)物。
利用H2氣在甲醇中在乙酸(0.9-1.1當量)的存在下使用鈀催化劑氫化使上述步驟 的產(chǎn)物去保護。通過過濾去除催化劑之后，將標題中間體分離并萃取。
b. N-K2R)-2-羥基-3-r(lR,5S)-3-氧代-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基l-丙基卜N-甲基甲 烷磺酰胺的合成
按照實例1中所述的方法，只是用通過以上步驟制得的N-((R)-3-氨基-2-甲基丙 基)-N-甲基甲烷磺酰胺代替實例1的l-(2-氨基乙基)-哌嗪，獲得標題化合物。
盡管已參照本發(fā)明的特定實施例對本發(fā)明進行了闡述，但熟悉此項技術者應了 解，可對其實施多種改變并且可取代多種等效物，而不背離本發(fā)明的真實精神和范圍。 另外，可做出許多修改以使特定情況、材料、物質(zhì)組成、方法、方法的一或多個步驟 適應本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些修改形式均意欲涵蓋于本發(fā)明隨附權利要 求書的范圍中。此外，上文所引用的所有出版物、專利及專利文獻的全文均如同單獨 以引用方式并入一般以引用的方式并入本文中。
權利要求
1、一種式(I)化合物其中R1選自氫、-OH和-OP1，其中P1是羥基保護基；R2是＝O或-NRaRb，其中Ra和Rb獨立為氫或P2，其中P2是氨基保護基；A 選自-OC(O)-、-S(O)2-、和共價鍵；W 選自-N(R3)C(O)R4、-N(R5)S(O)2R6和式(a)的部分其中Z選自NC(O)R4、NS(O)2R6、S(O)2、NH、和NP2；R3、R4、R5和R6獨立為C1-3烷基；且n為0或1；或其鹽。
2、 如權利要求1所述的化合物，其中n為0且W為氫。 ，其中n為1且Ri為-OH或-OP1。
3、 如權利要求l所述的化合物，其中A是共價鍵。 ，其中W是式(a)的部分。
4、 如權利要求1所述的化合物，其中Z選自NC(O)R4、 NS(0)2R6和S(0)2且R' ，其中Z是NH。
5、 如權利要求1所述的化合物，其中W是-N(R3)C(0)R4、或-N(R5)S(0)2R6。
6、 如權利要求5所述的化合物 和W各自為甲基。
7、 如權利要求5所述的化合物
8、 如權利要求1所述的化合物
9、 一種制備下式(Ib)化合物或其鹽的方法 <formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、 A、 W和n是如權利要求1中所定義，所述方法包含:(a) 使2，5-二甲氧基四氫呋喃在含水酸性介質(zhì)中水解；和(b) 使所述步驟(a)的產(chǎn)物與下式(II)化合物和3-氧代戊二酸在緩沖劑的存在下在反應混合物中反應； 獲得式(Ib)化合物或其鹽。
10、 如權利要求9所述的方法，其中所述緩沖劑是以足以將所述反應混合物的pH 維持在約4和約6之間的量存在。
11、 一種制備下式(Ia)化合物或其鹽的方法與至少15當量甲酸銨在過渡金屬催化劑的存在下反應；或 (b)使式(Ib)化合物與式NHP2Q其中Q為氫或P且pz是氨基保護基的經(jīng)保護 胺在還原劑的存在下反應，，隨后去除所述保護基； 獲得式(Ia)化合物或其鹽。
12、 如權利要求ll所述的方法，其中所述方法包含步驟(a)。
13、 如權利要求12戶腿的方法，其中式(Ia)的戶;iW"物具有大于99:l的內(nèi)向與外向比。<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、 A、 W和n是如權利要求1中所定義 (a) 使下式(Ib)化合物所述方法包含:
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備5-HT₄受體激動劑化合物的式(I)的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基中間體。本發(fā)明還提供制備所述有用中間體的方法。
文檔編號C07D451/06GK101384588SQ200780005141
公開日2009年3月11日 申請日期2007年2月15日 優(yōu)先權日2006年2月16日
發(fā)明者丹尼爾·格諾夫, 劉建偉, 李均寧 申請人:施萬制藥