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      抗腫瘤二羥基吡喃-2-酮化合物的制作方法

      文檔序號(hào):3561165閱讀:2390來源:國知局

      專利名稱::抗腫瘤二羥基吡喃-2-酮化合物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明涉及新穎的抗腫瘤化合物,含有該化合物的藥物組合物以及其作為抗腫瘤劑的用途。
      背景技術(shù)
      :在1990年,GunasekeraSP等人報(bào)導(dǎo)由深水加勒比海海綿^wo/i/M中分離出一種新的多羥基化內(nèi)酉旨,(+)-discodermolide(GunasekeraSPetal.J.Org.Chem.1990,55,4912-4915與J.Org.Chem.1991,56,1346)。該化合物已顯示為有效的抗有絲分裂劑(HungDTetal.Chem.Biol.1996,3,287-293與HaarEetal.Biochemistry1996,35,243-250),其具有類似于已臨床證實(shí)的抗癌劑太平洋紫杉醇的作用模式(SchiffPBetal,Nature1979,277,665-667)。這兩種天然產(chǎn)物均阻止M階段細(xì)胞循環(huán),促進(jìn)微管生成,且對(duì)乳腺癌具有類似的抑制功效(ICs。分別為2.4nM與2.1nM)。另一方面,已由軟骨霉?fàn)罹?Chondromyces)屬的黏細(xì)菌(myxobacteria)中分離出了某些含N-?;0饭倌軋F(tuán)的不尋常的線(+)-discodermolide型二肽(KunzeBetal.J.Antibiot.1994,47,881-886與JansenRetal.JOrg.Chem.1999,1085-1089)。具體地,這些化合物為crocacinA、B、C與D,且為一類電子傳遞抑制劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>CrocacinA:R=MeCrocacinB:R=H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>CrocacinA-D中等抑制少數(shù)格蘭陽性菌的生長,且為動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物與一些酵母與真菌的有效抑制劑?;钚宰罡叩氖荂rocacinD,其對(duì)真菌酉良酒酵母菌(Sacc/mromjcescereWWae)戶斤顯示的MIC為1.4ng/mL,且對(duì)L929小鼠成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物顯示強(qiáng)的毒性(ICs。為0.06mg/L)。癌癥為動(dòng)物與人類的首要死因。已投入且仍然正在投入大量努力以得到對(duì)癌癥患者有效且安全的抗腫瘤劑。本發(fā)明欲解決的問題即提供用于治療癌癥的化合物。發(fā)明概述一方面,本發(fā)明涉及通式I化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中Ri選自氫、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb、與NRaC(NRa)NRaRb;R2與Rs各自獨(dú)立選自氫、取代或未取代的d-Cu烷基、取代或未取代的C2-Cn烯基以及取代或未取代的CrQ2炔基;R4l、R42、R43、R44、&5、R46、R47與&8各自獨(dú)立選自氫、取代或未取代的Crd2烷基、取代或未取代的C2-d2烯基以及取代或未取代的Crd2炔基;R5、R6與R7各自獨(dú)立選自氫、CORa、COORa、取代或未取代的Crd2烷基、取代或未取代的C2-C!2烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基,或Rs和R48與它們所連接相應(yīng)的N原子和C原子一起可形成取代或未取代的雜環(huán)基;Ra與Rb各自獨(dú)立選自氫、取代或未取代的d-d2烷基、取代或未取代的C2-C,2烯基、取代或未取代的Crd2炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基;及每一虛線表示一個(gè)任選的額外的鍵。另一方面,本發(fā)明涉及通式I化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體作為藥物的用途,特別是作為治療癌癥的藥物的用途。另一方面,本發(fā)明還涉及通式I化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體在治療癌癥中的用途,或者在制備藥物中的用途,優(yōu)選在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明的其它方面是治療方法,以及用于這些方法的化合物。所以,本發(fā)明還提供治療受癌癥影響的任何動(dòng)物,特別是人類,的方法,包括向給該受影響的個(gè)體給予治療有效量的如上定義化合物。15另一方面,本發(fā)明涉及包含通式I化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,以及藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)日月還;步及從ifls/7fl"hWae牙牛、丄"/jo//oc"附Zfl屬、/"/n^,ozV/as種的海綿動(dòng)物中分離通式I化合物,得到這些化合物的方法,以及由這些化合物形成衍生物的方法。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及如上定義的通式I化合物。在這些化合物中,能夠按照下列指導(dǎo)來選擇取代基烷基可為支鏈或直鏈的,并且優(yōu)選具有1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的一類烷基具有1至約6個(gè)碳原子。甚至更優(yōu)選烷基具有1、2、3或4個(gè)碳原子。曱基、乙基、丙基、異丙基與包括叔丁基、仲丁基與異丁基在內(nèi)的丁基是本發(fā)明化合物中尤其優(yōu)選的烷基。另一類優(yōu)選的烷基具有6至約IO個(gè)碳原子;甚至更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子。庚基、辛基與壬基是最優(yōu)選的此類烷基。本發(fā)明化合物中優(yōu)選的烯基與炔基可為支鏈或直鏈的,具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵以及2至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的一類烯基與炔基具有2至約6個(gè)碳原子。甚至更優(yōu)選的烯基與炔基具有2、3或4個(gè)碳原子。另一類優(yōu)選的烯基與炔基具有4至約10個(gè)碳原子,還更優(yōu)選6至約10個(gè)碳原子;甚至更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子。本發(fā)明化合物中適當(dāng)?shù)姆蓟▎苇h(huán)與多環(huán)化合物,包括含有單獨(dú)的和/或稠合的芳基的多環(huán)化合物。典型的芳基含有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)以及6至約18個(gè)碳環(huán)原子。優(yōu)選的芳基含有6至約10個(gè)碳環(huán)原子。尤其優(yōu)選的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的聯(lián)苯基、取代或未取代的菲基以及取代或未取代的蒽基。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)基包括含有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合和環(huán)以及5至約18個(gè)環(huán)原子的雜芳基與雜脂環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基與雜脂環(huán)基含有5至約IO個(gè)環(huán)原子。本發(fā)明化合物中適當(dāng)?shù)碾s芳基含有一、二或三個(gè)選自N、O或S原子的雜原子,并包括,例如,包括8-香豆素基在內(nèi)的香豆素基(coumarinyl)、包括8-*啉基在內(nèi)的喹啉基、異喹啉基、p比咬基、吡。秦基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、p引味基、異巧l咮基、吲唑基、中氮茚基、酞溱基、喋啶基、噤呤基、噁二唑基、噻二唑基、吹咱基、噠嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呔喃基、苯并呋咱基、苯并p塞p分基、苯并p塞峻基、苯并噁峻基、"ir峻啉基、喹喔啉基、萘啶基以及吹喃并吡啶基。本發(fā)明化合物中適當(dāng)?shù)碾s脂環(huán)基含有一、二或三個(gè)選自N、O或S原子的雜原子,并包括,例如,吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫遂吩基、四氫遂喃基、哌啶基、嗎啉基、疏代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烯基、二氮雜環(huán)庚烯基、硫氮雜環(huán)庚烯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲咮啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊烷基、吡唑啉基、二瘞烷基、二石克戊環(huán)基、二氬吡喃基、二氫噢吩基、二氫呔喃基、p比峻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜二環(huán)[4丄0]庚基、3H-吲哚基以及會(huì)嗪基。上述基團(tuán)于一個(gè)或多個(gè)可得位置可被一或多個(gè)適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代,例如,0R,、=0、SR,、SOR,、S02R,、N02、NHR,、N(R,)2、=N-R,、NHCOR,、N(COR,)2、NHS02R,、NR,C(=NR,)NR,R,、CN、卣素、COR,、COOR,、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2、受保護(hù)OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基,其中每一R,獨(dú)立選自氫、OH、N02、NH2、SH、CN、卣素、COH、CO烷基、C02H、取代或未取代的CVC,2烷基、取代或未取代的Crd2烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基。若這樣的基團(tuán)是本身被取代的,其取代基可選自上列的取代基。本發(fā)明化合物中適當(dāng)?shù)呢账厝〈‵、Cl、Br與I。OH的適當(dāng)保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。有機(jī)化學(xué)中保護(hù)基的一關(guān)殳綜述見于Wuts,PGMandGreeneTW,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)),4thEd.Wiley-Interscience以及KocienskiPJ,ProtectingGroups(保護(hù)基團(tuán)),3rdEd,GeorgThiemeVerlag。這些參考文獻(xiàn)提供了關(guān)于OH保護(hù)基團(tuán)的部分。所有這些參考文獻(xiàn)整體并入本文作為參考。這樣被保護(hù)的OH的例子包括醚、硅醚、酯、磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯、碳酸酯以及氨基甲酸酯。在醚的情況下,OH保護(hù)基能夠選自曱基、曱氧基曱基、曱硫基曱基、(苯基二曱基硅烷基)曱氧基甲基、千氧基甲基、對(duì)甲氧基芐氧基曱基、[(3,4-二曱氧基節(jié)基)氧基]曱基、對(duì)硝基節(jié)氧基曱基、鄰硝基芐氧基曱基、[(及)-l-(2-硝基苯基)乙氧基]曱基、(4-曱氧基苯氧基)曱基、愈創(chuàng)木酚曱基、[(對(duì)苯基苯基)氧基]曱基、叔丁氧基曱基、4-戊烯氧基曱基、硅氧曱基、2-曱氧基乙氧基曱基、2-氰基乙氧基曱基、雙(2-氯乙氧基)曱基、2,2,2-三氯乙氧基曱基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基曱基、曱氧基曱基、o-雙(2-乙酰氧基乙氧基)曱基、四氫吡喃基、氟四氬吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-曱氧基環(huán)己基、4-曱氧基四氫吡喃基、4-曱氧基四氫噻喃基、4-曱氧基四氫噻喃基&S-二氧化物、1-[(2-氯-4-曱基)苯基]-4-曱氧基哌啶-4-基、l-(2-氟苯基)-4-曱氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三曱基-4,7-亞曱基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、2-羥乙基、2-溴乙基、l-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基、l-曱基-l-曱氧基乙基、l-曱基-l-芐氧基乙基、1_曱基_1_爺氧基_2-氟乙基、l-曱基-l-苯氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、l,l-二曱氧苯基-2,2,2-三氯乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基、l-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三曱基硅烷基乙基、2-(千硫基)乙基、2-苯硒基)乙基、叔丁基、環(huán)己基、l-曱基-l,-環(huán)丙基甲基、烯丙基、異戊烯基、肉桂基、2-苯烯丙基、丙炔基、對(duì)氯苯基、對(duì)曱氧基苯基、對(duì)硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(三氟曱基)苯基、千基、對(duì)曱氧基千基、3,4-二曱氧基千基、2,6-二曱氧基千基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、戊二烯基硝基節(jié)基、戊二烯基硝基胡椒基、卣千基、2,6-二氯千基、2,4-二氯芐基、2,6-二氟芐基、對(duì)氰基芐基、氟芐基、4-氟烷氧基芐基、三曱基硅烷基二曱苯基、對(duì)苯基芐基、2-苯基-2-丙基、對(duì)酰氨基芐基、18對(duì)疊氮基節(jié)基、4-疊氮基-3-氯節(jié)基、2-三氟曱基千基、4-三氟甲基芐基、對(duì)(甲亞磺?;?爺基、對(duì)硅代環(huán)丁烷基千基、4-乙酰氧基千基、4-(2-三曱基硅烷基)乙氧基曱氧基千基、2-萘基曱基、2-皮考基、4-皮考基、3-曱基-2-皮考基iV-氧化物、2-喹啉基曱基、6-甲氧基-2-(4-曱基苯基-4-喹啉曱基、l-芘基曱基、二苯曱基、4-曱氧基二苯曱基、4-苯基二苯曱基、p,;7,-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基曱基、三(4-叔丁基苯基)甲基、ce-萘基二苯曱基、對(duì)曱氧基苯基二苯曱基、二(對(duì)曱氧基苯基)苯基曱基、三(對(duì)曱氧基苯基)曱基、4-(4,-溴苯曱酰曱基氧基)苯基二苯曱基、4,4,,4,,-三(4,5-二氯鄰苯二甲酰亞氨基苯基)曱基、4,4,,4"-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4,,4"-三(苯曱酰氧基苯基)曱基、4,4,-二曱氧基-3,,-[W-(咪唑基曱基)]三苯曱基、4,4,-二曱氧基-3,,-[W-(咪唑基乙基)氨基曱?;鵠三苯曱基、雙(4-曱氧基苯基)-l,-芘基曱基、4-(17-四苯并l^,c,g,/]藥基曱基)-4,4"-二曱氧基三苯曱基、9-蒽基、9-(9-苯基)咭噸基、9-苯基硫代p占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫戊環(huán)-2-基以及4,5-雙(乙氧羰基)-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基、苯并異噻唑基二氧化物。在硅醚的情況下,OH保護(hù)基能夠選自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、二曱基異丙基硅烷基、二乙基異丙基硅烷基、二曱基己基硅烷基、2-降水片基二曱基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三芐基硅烷基、三-對(duì)二曱苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基曱基硅烷基、二-叔丁基曱基硅烷基、雙(叔丁基)-l-芘基曱氧基硅烷基、三(三曱基硅烷基)硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二曱基硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基硅烷基、叔丁基曱氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基曱氧基)乙氧基]二硅烷-l-基與氟硅烷基。在酯的情況下,OH保護(hù)基能夠選自曱酸酯、苯曱?;鶗跛狨?、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙酰氨基酯、三氟乙酸酯、曱氧基乙酸酯、三苯基曱氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對(duì)氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、二氟鏈型丙酰基、4-戊烯酸酯、4-酮戊酸酯、4,4-(亞乙基二硫基)戊酸酯、5[3-雙(4-曱氧基苯基)羥甲基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、l-金剛酸酯、巴豆酸酯、4-曱氧基巴豆酸酯、19苯曱酸酯、對(duì)苯基苯曱酸酯、2,4,6-三曱基苯曱酸酯、4-溴苯甲酸酯、2,5-二氟苯曱酸酯、對(duì)硝基苯曱酸酯、皮考啉酸酯、煙酸酯、2-(疊氮基曱基)苯曱酸酯、4-疊氮基丁酸酯、(2-疊氮基曱基)苯基乙酸酯、2-{[(三苯曱基硫基)氧基]甲基}苯曱酸酯、2-{[(4-曱氧基三苯曱基硫基)氧基]曱基}苯曱酸酯、2-{[曱基(三苯曱基硫基)氨基]曱基}苯曱酸酯、2-{{[(4-甲氧基三苯曱基)硫基]曱基氨基}-曱基}苯曱酸酯、2-(烯丙基氧基)苯基乙酸酯、2-(新戊烯氧基曱基)苯曱酸酯、6-(乙酰丙酰氧基曱基)-3-曱氧基-2-硝基苯曱酸酯、6-(乙酰丙酰氧基曱基)-3-曱氧基-4-硝基苯曱酸酯、4-節(jié)氧基丁酸酯、4-三烷基硅烷基氧基丁酸酯、4-乙酰氧基-2,2-二甲基丁酸酯、2,2-二曱基-4-戊烯酸酯、2-碘苯曱酸酯、4-硝基-4-曱基戊酸酯、鄰(二溴曱基)苯曱酸酯、2-曱?;交撬狨?、4-(曱硫基曱氧基)丁酸酯、2-(曱硫基曱氧基曱基)苯曱酸酯、2-(氯乙酰氧基曱基)苯曱酸酯、2-[(2-氯乙酰氧基)乙基]苯曱酸酯、2-[2-(千氧基)乙基]苯曱酸酯、2-[2-(4-曱氧基千氧基)乙基]苯曱酸酯、2,6-二氯-4-曱基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四曱基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二曱基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(五)-2-曱基-2-丁烯酸酯、鄰(曱氧基羰基)苯曱酸酯、a-萘酸酯、硝酸酯、烷基AUV,AT,iV'-四曱基偶磷二酰胺酸酯以及2-氯苯曱酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯與亞磺酸酯的情況下,OH的保護(hù)基能夠選自硫酸酯、烯丙基磺酸酯、曱磺酸酯、千基磺酸酯、曱苯基磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟曱基苯磺酸酯、4-單曱氧基三苯曱基次磺酸酯、2,4-二硝基苯基次磺酸烷基酯、2,2,5,5-四曱基吡咯烷-3-酮-l-亞磺酸酯、硼酸酯以及二曱基膦硫?;T谔妓狨サ那闆r下,OH保護(hù)基能夠選自曱基碳酸酯、曱氧基曱基碳酸酯、9-芴基曱基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴乙基碳酸酯、2-(曱硫基曱氧基)乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、氯乙基碳酸酯、1,1-二曱基-2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三曱基硅烷基)乙基碳酸酯、2-[二曱基(2-萘基曱基)硅烷基]乙基碳酸酯、2-(苯磺?;?乙基碳酸酯、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯、順-[4-[[(曱氧基三苯曱基)次磺?;鵠氧基]四氫呋喃-3-基]氧基基碳酸酯、異丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、丙炔基碳酸20酯、對(duì)氯苯基碳酸酯、對(duì)硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-l-萘基碳酸酯、6-溴-7-羥基香豆素-4-基曱基碳酸酯、節(jié)基碳酸酯、鄰硝基芐基碳酸酯、對(duì)硝基芐基碳酸酯、對(duì)曱氧基芐基碳酸酯、3,4-二曱氧基芐基碳酸酯、蒽醌-2-基曱基碳酸酯、2-丹磺酰基乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2,4-二硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2-硝基笨基)丙基碳酸酯、烷基2-(3,4-亞曱基二氧基-6-硝基苯基)丙基碳酸酯、2-氰-l-苯基乙基碳酸酯、2-(2-吡啶基)氨基-l-苯基乙基碳酸酯、2-[叢曱基-AK2-吡啶基)]氨基-l-苯基乙基碳酸酯、苯乙?;妓狨ァ?,,5,-二曱氧基安息香碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯以及S-千基硫代碳酸酯。在氨基曱酸酯的情況下,OH的保護(hù)基能夠選自二曱基硫代氨基甲酸酯、AT-苯基氨基曱酸酯、W-曱基-W-(鄰硝基苯基)氨基曱酸酯。上述這些基團(tuán)不應(yīng)解釋為本發(fā)明范圍的限制,因?yàn)槠鋬H為OH保護(hù)基的舉例說明,但是具有該功能的其它基團(tuán)可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的并且應(yīng)被理解為也被本發(fā)明所涵蓋。術(shù)語"藥物可接受的鹽、衍生物、前藥"指任何藥物可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物或任何當(dāng)向患者給藥后能夠(直接或間接)提供本文所述化合物的其它化合物。然而應(yīng)當(dāng)理解,非藥物可接受的鹽也落入本發(fā)明范圍內(nèi),因?yàn)樗鼈兛捎糜谥苽渌幬锟山邮艿柠}。鹽、前藥與衍生物的制備可通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。例如,本文提供的化合物的藥物可接受的鹽是由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過傳統(tǒng)化學(xué)方法合成的。通常此類鹽是通過,例如,將這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或有機(jī)溶劑中或二者的混合物中反應(yīng)而制備的。通常優(yōu)選非水介質(zhì),例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸加成鹽,例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽;有機(jī)酸加成鹽,例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、杵檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽以及對(duì)曱苯磺酸鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)鹽,例如鈉、鉀、釣與銨鹽;以及有積J威鹽,例如乙二胺、乙醇胺,N,N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺與堿性氨基酸鹽。本發(fā)明化合物可以是作為游離化合物或溶劑化物(例如水合物)的結(jié)晶形式,并且意圖將這二種形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化方法是本領(lǐng)域公知的。通式I化合物的任一前藥化合物均在本發(fā)明范圍與精神之內(nèi)。術(shù)語"前藥"以其最廣泛的涵意使用并且涵蓋那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的衍生物。這樣的衍生物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的,并包括,例如,游離羥基轉(zhuǎn)化成酯衍生物的化合物。本文所述任一化合物意圖表示該具體化合物以及某些變化或形式。特別地,本文所述化合物可具有不對(duì)稱中心,并因此以不同對(duì)映異構(gòu)形式存在。本文所述化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物均視為在本發(fā)明范圍內(nèi)。所以本文所述的任何給定化合物意圖表示外消旋體、一或多個(gè)對(duì)映異構(gòu)形式、一或多個(gè)非對(duì)映異構(gòu)形式、一或多個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物中的任一種。特別地,由上述通異構(gòu)體。圍繞雙鍵的立體異構(gòu)性也是可能的,所以在某些情況下所述分子可以以(E)-異構(gòu)體或(Z)-異構(gòu)體存在。若分子含多個(gè)雙鍵,則每一雙鍵會(huì)具有其自己的立體異構(gòu)性,其與分子中其它雙鍵的立體異構(gòu)性可以相同或不同。單一異構(gòu)體與異構(gòu)體混合物均落在本發(fā)明范圍之內(nèi)?;プ儺悩?gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。具體地,術(shù)語"互變異構(gòu)體,,指化合物的二個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一,其以平衡的方式存在并可由一異構(gòu)形式輕易轉(zhuǎn)化成另一異構(gòu)形式。常見互變異構(gòu)對(duì)為胺-亞胺、酰胺-酰亞胺、酮-烯醇、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺等。此外,本文所述任一化合物意圖表示水合物、溶劑化物和多晶型物以及其混合物,當(dāng)這樣的形式存在于介質(zhì)中時(shí)。此外,本文所述化合物可以以同位素標(biāo)記形式存在。本文所述化合物的所有幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、多晶型物與同位素標(biāo)記形式及其混合物均視為在本發(fā)明范圍內(nèi)。為了提供更簡潔的說明,本文給出的某些量的表示未用術(shù)語"約"來限定。應(yīng)當(dāng)理解,無論是否明確使用術(shù)語"約",本文給出的每一數(shù)量均意味著表示實(shí)際的給定值,并且還意味著表示可基于本領(lǐng)域的普通技能合理推斷的該給定值的近似值,包括該給定值因?qū)嶒?yàn)和/或測量條件的等同與近似。在通式I化合物中,尤其優(yōu)選R!為氫,ORa和OCORa,其中Ra選自氫與取代或未取代的d-Ci2烷基。尤其優(yōu)選Ra為氫與取代或未取代的d-C6烷基;甚至更優(yōu)選為氫,甲基,乙基,丙基,異丙基與包括叔丁基在內(nèi)的丁基。氫、OH與曱氧基是最優(yōu)選的R,基團(tuán)。尤其優(yōu)選R2與R3為氫與取代或未取代的d-d2烷基。更優(yōu)選R2與R3為氫與取代或未取代的d-C6烷基,甚至更優(yōu)選為氫。尤其優(yōu)選R41、R42、R43、R44、&5、R46、&7與&8為氫與取代或未取代的C,-d2烷基。更優(yōu)選R4l、R42、R43、R44、&5、&6、1^47與R48為氫與取代或未取代的CrQ烷基,甚至更優(yōu)選為氫、取代或未取代的曱基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的異丙基以及取代或未取代的丁基,包括取代或未取代的丁基、取代或未取代的異丁基以及取代或未取代的仲丁基。該基團(tuán)的優(yōu)選代基為OR,、=0、SR,、SOR,、S02R,、N02、NHR,、N(R,)2、=N-R,、NHCOR,、N(COR,)2、NHS02R,、NR,C(=NR,)NR,R,、CN、卣素、COR,、COOR,、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2、受保護(hù)OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基,其中每一R,基團(tuán)獨(dú)立選自氫、OH、N02、NH2、SH、CN、卣素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的d-(^2烷基、取代或未取代的CVd2烯基、取代或未取代的Crd2炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基。若這樣的基團(tuán)本身被取代,其取代基可選自上列取代基。上述基團(tuán)的甚至更優(yōu)選取代基為OH,SCH3,SH,NH2,NHC(=NH)NH2,CONH2,COOH,苯基,對(duì)-、間-或鄰-羥基苯基,包括l-、2-與3-吲哚基在內(nèi)的吲哚基,以及包括4-與5-咪唑基在內(nèi)的咪唑基。氫、曱基、異丙基、叔丁基與芐基是最優(yōu)選的R41、R42、R43、R44、&5、&6、&7與&8。具體地,尤其優(yōu)選的R42、R44、^45、R46與R47是氫。尤其優(yōu)選的R41與&3是曱基。尤其優(yōu)選的R48是異丙基、叔丁基、或千基。尤其優(yōu)選的Rs與R6是氫與取代或未取代的d-Cu烷基。更優(yōu)選Rs與R6為氫與取代或未取代的C!-C6烷基;甚至更優(yōu)選為氫、曱基、乙基、丙基、異丙基與包括叔丁基在內(nèi)的丁基。氫是最優(yōu)選的。本發(fā)明另一實(shí)施方案中,還優(yōu)選Rs與R48與它們所連接的相應(yīng)N原子與C原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的雜環(huán)基為吡咯烷基,包括l-、2-與3-吡咯烷基。尤其優(yōu)選R7為氫、取代或未取代的CrC12烷基以及取代或未取代的C2-Cu烯基,更優(yōu)選為氫、取代的Crd2烷基以及取代的C2-Cn烯基。優(yōu)選的取代的烷基與取代的烯基可以不只有一個(gè)取代基,而是有二個(gè)或多個(gè)取代基。更優(yōu)選的烷基是具有6至約IO個(gè)碳原子的那些;甚至更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子。庚基、辛基與壬基是最優(yōu)選的烷基。另一方面,更優(yōu)選的烯基為具有6至約IO個(gè)碳原子的那些;甚至更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子。辛-l,6-二烯基、辛-l,5-二烯基、辛-l,4-二烯基、辛-l,3-二烯基、壬-l,7-二烯基、壬-l,6-二烯基、壬-l,5-二烯基、壬-1,4-二烯基、壬-l,3-二烯基、庚-l,5-二烯基、庚-l,4-二烯基、庚畫l,3-二烯基是最優(yōu)選的烯基。所述烷基與烯基的優(yōu)選取代基為OR,、=0、SR,、SOR,、S02R,、N02、NHR,、N(R,)2、=N-R,、NHCOR,、N(COR,)2、NHS02R,、NR,C(=NR,)NR,R,、CN、卣素、C0R,、COOR,、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2、受保護(hù)OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基,其中每一R,基團(tuán)獨(dú)立選自氫、OH、N02、NH2、SH、CN、卣素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C廣d2烷基、取代或未取代的Crd2烯基、取代或未取代的C2-d2炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基。若這樣的基團(tuán)本身是被取代的,則取代基可選自上列取代基。上述烷基與烯基的更優(yōu)選取代基為卣素、OR,、=0、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2以及受保護(hù)OH,其中每一R,基團(tuán)獨(dú)立選自氫、取代或未取代的C廣Cn烷基、取代或未取代的C2-Cn烯基、取代或未取代的C2-d2炔基以及取代或未取代的芳基。這些烷基與烯基的甚至更優(yōu)選取代基為卣素、OR,、=0、OCONHR,、OCON(R,)2以及受保護(hù)OH,其中OH保護(hù)基優(yōu)選自三曱基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、二曱基異丙基硅烷基、二乙基異丙基硅烷基、二曱基己基硅烷基、2-降水片基二曱基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三芐基硅烷基、三-對(duì)二曱苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基曱基硅烷基、二-叔丁基甲基硅烷基、雙(叔丁基)-l-芘基曱氧基硅烷基、三(三曱基^圭烷基)硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅烷-1-基以及氟硅烷基,其中每一R,更優(yōu)選自氬、未取代的d-C6烷基以及取代或未取代的芳基。這些烷基和烯基的最優(yōu)選取代基為Cl、OH、=0、OCONH2、OCONH苯基以及受保護(hù)OH,其中OH保護(hù)基優(yōu)選自三曱基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、二曱基異丙基硅烷基、二乙基異丙基硅烷基、二曱基己基硅烷基、2-降冰片基二曱基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三千基硅烷基、三-對(duì)二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基曱基硅烷基、二-叔丁基曱基硅烷基、雙(叔丁基)-l-芘基曱氧基硅烷基、三(三曱基硅烷基)硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二曱基硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基硅烷基、叔丁基曱氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基曱氧基)乙氧基]二硅烷-1-基以及氟硅烷基。尤其優(yōu)選在虛線所示位置有一或多個(gè)額外的鍵。更優(yōu)選在所有虛線所示位置有額外的鍵。此外,每一雙鍵的立體化學(xué)可呈(E)或(Z)。單一異構(gòu)體與異構(gòu)體混合物均落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。更特別地,本發(fā)明提供通式II化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(II)Ri選自氫、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb、與NRaC(NRa)NRaRb;每一R4pR43與R48獨(dú)立選自氫、取代或未取^的CrCn烷基、取代或未取代的C2-Cj2烯基以及取代或未取代的C2-C,2炔基;每一Rs、R6與R7獨(dú)立選自氫、CORa、C00Ra、取代或未取代的C廣Cn烷基、取代或未取代的CVQ2烯基以及取代或未取代的c2-c12炔基,或者R5與R48可與它們所連接的相應(yīng)N原子與C原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基;每一Ra與Rb獨(dú)立選自氫、取代或未取代的d-C!2烷基、取代或未取代的Crd2烯基、取代或未取代的C2-C,2炔基、取代或未取代的芳基與取代或未取代的雜環(huán)基;以及每一虛線表示任選的額外的鍵。通式II化合物中,尤其優(yōu)選R,為氫、ORa與OCORa,其中Ra選自氫與取代或未取代的d-Cn烷基。尤其優(yōu)選Ra為氫與取代或未取代的C廣C6烷基;甚至更優(yōu)選為氫、曱基、乙基、丙基、異丙基與包括叔丁基在內(nèi)的丁基。氫、OH與曱氧基是最優(yōu)選的Ri。尤其優(yōu)選的R4l、R43與R48是氫與取代或未取代的CrCn烷基。更優(yōu)選的R4i,R43與R48是氫與取代或未取代的C,-C6烷基,甚至更優(yōu)選為氫、取代或未取代的曱基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的異丙基以及取代或未取代的丁基,包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的異丁基以及取代或未取代的仲丁基。所述基團(tuán)的優(yōu)選取代基為OR,、=0、SR,、SOR,、S02R,、N02、NHR,、N(R,)2、=N-R'、NHCOR'、N(COR,)2、NHS02R'、NR,C(=NR,)NR,R,、CN、卣素、COR,、COOR,、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2、受保護(hù)OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基,其中每一R,獨(dú)立選自氫、OH、N02、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的d-Q2烷基、取代或未取代的CVQ2烯基、取代或未取代的C2-C!2炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基。若這樣的基團(tuán)本身是被取代的,則取代基可選自上列取代基。上述基團(tuán)甚至更優(yōu)選的取代基為OH,SCH3,SH,NH2,NHC(=NH)NH2,CONH2,COOH,苯基,對(duì)-、間-或鄰-羥苯基,26包括l-、2-與3-吲咮基在內(nèi)的吲哚基,以及包括4-與5-咪唑基在內(nèi)的咪唑基。氫,曱基,異丙基,叔丁基與千基是最優(yōu)選的R4i、R43與R48。具體地,尤其優(yōu)選的R4i與R43為甲基,尤其優(yōu)選的R48為異丙基、叔丁基或千基。尤其優(yōu)選的Rs與R6為氫與取代或未取代的d-C!2烷基。更優(yōu)選Rs與R6為氫與取代或未取代的d-Ce烷基;甚至更優(yōu)選為氫、曱基、乙基、丙基、異丙基與丁基,包括叔丁基。氫是最優(yōu)選的。本發(fā)明另一實(shí)施方案中,還優(yōu)選R5和R48與它們所連接的相應(yīng)N原子與C原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的雜環(huán)基為吡咯烷基,包括l-、2-與3-吡咯烷基。尤其優(yōu)選R7為氫、取代或未取代的d-d2烷基以及取代或未取代的CVd2烯基,更優(yōu)選為氫、取代的CrC,2烷基與取代的C2-d2烯基。更優(yōu)選的烷基為具有6至約IO個(gè)碳原子的那些;甚至更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子。庚基、辛基與壬基是最優(yōu)選的烷基。另一方面,更優(yōu)選的烯基為具有6至約IO個(gè)碳原子的那些;甚至更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子。辛-l,6-二烯基、辛-l,5-二烯基、辛-l,4-二烯基、辛-l,3-二烯基、壬—1,7-二烯基、壬-l,6-二烯基、壬-l,5-二烯基、壬-l,4-二烯基、壬-1,3-二烯基、庚-l,5-二烯基、庚-l,4-二烯基、庚-l,3-二烯基為最優(yōu)選的烯基。所述烷基與烯基的優(yōu)選取代基為OR,、=0、SR,、SOR,、S02R,、N02、NHR,、N(R,)2、=N-R,、NHCOR,、N(COR,)2、NHS02R,、NR,C(=NR,)NR,R,、CN、卣素、COR,、COOR,、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2、受保護(hù)OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基,其中每一R,基團(tuán)獨(dú)立選自氫、OH、N02、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的CrCn烷基、取代或未取代的C2-C,2烯基、取代或未取代的CVd2炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基。若這樣的基團(tuán)本身是被取代的,則取代基可選自上列取代基。上述烷基與烯基的更優(yōu)選取代基為卣素、OR,、=0、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2以及受保護(hù)OH,其中每一R,基團(tuán)獨(dú)立選自氫、取代或未取代的Crd2烷基、取代或未取代的C2-Cu烯基、取代或未取代的C2-Ci2炔基以及取代或未取代的芳基。這些烷基與烯基的甚至更優(yōu)選的取代基為鹵素、OR,、=0、OCONHR,、OCON(R,)2以及受保護(hù)OH,其中OH保護(hù)基優(yōu)選自三曱基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、二曱基異丙基硅烷基、二乙基異丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二曱基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三千基硅烷基、三-對(duì)二曱苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基曱基硅烷基、二-叔丁基曱基硅烷基、雙(叔丁基)-l-芘基曱氧基硅烷基、三(三曱基硅烷基)硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二曱基硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基硅烷基、叔丁基曱氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基曱氧基)乙氧基]二硅烷-1-基以及氟硅烷基,其中每一R,基團(tuán)更優(yōu)選自氬、未取代的CrC6烷基以及取代或未取代的芳基。這些烷基與烯基的最優(yōu)選取代基是C1、OH、=0、OCONH2、OCONH苯基以及受保護(hù)OH,其中OH保護(hù)基優(yōu)選自三曱基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、二甲基異丙基硅烷基、二乙基異丙基硅烷基、二曱基己基硅烷基、2-降水片基二甲基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三千基硅烷基、三-對(duì)二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基曱基硅烷基、二-叔丁基曱基硅烷基、雙(叔丁基)-l-芘基曱氧基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二曱基硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基硅烷基、叔丁基曱氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基曱氧基)乙氧基]二硅烷-l國基以及氟硅烷基。尤其優(yōu)選在虛線所示位置有一個(gè)或多個(gè)額外的鍵。更優(yōu)選在所有虛線所示位置有額外的鍵。此外,每一雙鍵的立體化學(xué)可呈(E)或(Z)。單一異構(gòu)體與異構(gòu)體混合物均落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>CI化合物84b合物1-8分離自及as;flz7z7fifae牙牛、丄"Ao//ocam/a屬、/"http://WozYfes種的海綿動(dòng)物。丄Wo;/ocam/a/z7/n'WozVfes的樣品保藏于墨西哥馬薩特蘭市墨西哥國立自治大學(xué)的"海洋與湖沼研究中心",保藏號(hào)為LEB-ICML-UNAM-11-2004。此海綿通過水肺潛水手工采集于馬達(dá)加斯加(S17。06.071VE49°51.385'),深度6至20米,其描述如下Raspailiidae科:RaspailiidaeHentschel,1923,為具有結(jié)殼的、整塊的、葉狀的、扇型或分支生長形式的海綿,通常具有非常多刺的表面。通常呈現(xiàn)特化的外皮層骨骼,其由圍繞單獨(dú)的長粗針狀骨針(styles)或二尖骨針(oxeas)的小且細(xì)的針狀骨針?biāo)?Hooper&Wiedenmayer1994:圖17)或二尖骨針(110061&Wiedenmayer1994:圖5)所組成。30領(lǐng)細(xì)胞層骨骼由扁的軸骨骼到羽網(wǎng)狀或完全網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有各種變化。海綿絲通常完全包覆中心骨針(領(lǐng)細(xì)胞層針狀骨針、二尖骨針或二者)。一類特別的有刺針狀骨針(Hooper&Wiedenmayer1994:圖22)或改型針狀骨針(例如,圖22-25、28)、有刺纖維,由海綿絲以直角突起。通常不存在小骨針,雖然有些屬中會(huì)出現(xiàn)單一針晶體(raphides)(Hooper&Wiedenmayer1994:圖109)或束(trachodragmata;Hooper&Wiedenmayer1994:圖110)。Raspailiids分布4艮廣,乂人淺水到至少2460m的深度(Hartman1982)。丄"/wp/ocam/a屬/"/WoWes種為結(jié)殼的和整塊的生長形式,領(lǐng)細(xì)胞層骨骼為刺棒狀骨針(acanthostongyles)的致密等網(wǎng)狀骨骼或不規(guī)則亞等網(wǎng)狀骨骼的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),l或2尺寸分類,無軸濃縮,無棘狀刺針狀骨針,有軟針狀骨針的外軸放射狀束,且通常無特化的刺狀外皮層骨骼(盡管當(dāng)存在時(shí),外皮層骨針為長、纖細(xì)的二尖骨針);無小骨針。還在肯尼亞(S04。40'5.5"/E39。26'4.3"與S03。38'36.5"/E39。53'53.8")與坦桑尼亞(S08。55'31.7"/E39。34'53.5"與S05。24.200'/E39。47.730')深度為30至40米處采集了丄Wop/oca聰'a/"/^加W^樣品。另外,本發(fā)明化合物還可由合成得到。例如,能夠如方案1所示通過結(jié)合不同片段而制備化合物1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>RV'O'其中R、R1、R"、Rm、RIV、Rv、Rvi、Rvn與R,是期望的基團(tuán)或所需的適當(dāng)保護(hù)基。該方法能夠包括下列關(guān)鍵步驟a)按照標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)操作(KozawaYetal.TetrahedronLett.2002,43,lll)用片段C將碘烯基衍生物(片段D)酰胺化以得到相應(yīng)的烯酰胺(片段CD)。b)按照有機(jī)合成中的已知操作(ScottWJetal.J.Am.Chem.Soc.1984,106,4630;LabadieJWetal.J.Org.Chem.1983,48,4634-4642;FarinaVetal.OrganicReactions(有機(jī)反應(yīng))1998,Wiley)進(jìn)行片段A與片段B之間的Stille偶聯(lián)反應(yīng)以得到線型多烯(片段AB)。c)能夠按照標(biāo)準(zhǔn)操作(BodanszkyMandBodanszkyA,ThePracticeofPeptideSynthesis(肽合成實(shí)踐),Springer-Verlag,1993)將片段AB與CD偶聯(lián)以得到化合物1的碳骨架。d)能夠按照有機(jī)合成中已知的操作(GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)),3rded.,Wiley-Interscience;BurkeandDanheiser,HandbookofReagentsforOrganicSynthesis:OxidizingandReducingAgents(有才幾合成"i式劑手冊(cè)氧化劑和還原劑),Wiley;PlaDetal.J.Org.Chem.2005,70,8231)實(shí)現(xiàn)醇OR11的脫保護(hù)和隨后的內(nèi)酯化。e)最后,能夠通過標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)操作(LoveBetal.OrganicSyntheses,Coll.Vol.5,p.162;Vol.48,p.32;MtillerEetal.MethodenderOrganischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)(Houben陽Weyl),4thed.Vol.8,G,Thieme,Stuttgart,1952,p.137)進(jìn)行醇OR111的脫保護(hù)和隨后的氨基曱酸酯的形成而得到化合物1。步驟的順序可交換以得到最終化合物。例如,能夠在第一階段制備片段BC,然后依次與片段A與D偶聯(lián)得到化合物1的碳骨架。類似地,化合物1能夠通過片段A、B、C與D以任何順序偶聯(lián)而制備。另一選擇是在與任何其它片段偶聯(lián)之前先在片段A上形成內(nèi)酯部分?;衔?的類似物能夠通過與對(duì)化合物1所述相等同的方法合成,在每一情況下選擇適當(dāng)?shù)闹虚g體化合物取代基。在必要時(shí),能夠在取代基上使用適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基以確保反應(yīng)性基團(tuán)不受影響。合成能夠被設(shè)計(jì)成使用前體取代基,其能夠在適當(dāng)?shù)碾A段被轉(zhuǎn)化成期望的取代基。作為合成的一部分,能夠在環(huán)結(jié)構(gòu)中引入或消除飽和與不飽和。能夠按照需要而改變起始物與試劑以確保所要化合物的合成。此外,能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)操作由化合物1合成類似物。能夠根據(jù)需要修改上述合成路線以給出立體特異性化合物與立體異構(gòu)體混合物。也可以通過各種方法合成特定立體異構(gòu)體或特定混合物,所述方法包括利用立體特異性試劑或通過在合成過程中向化合物中引入手性中心??梢栽诤铣蛇^程中引入一個(gè)或多個(gè)立體中心或?qū)⒁延械牧Ⅲw中心反轉(zhuǎn)。此外,還可以在化合物合成后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將立體異構(gòu)體分離。上述式I與II化合物的一個(gè)重要特征是其生物活性,特別是其胞毒性與抗有絲分裂活性。通過本發(fā)明,我們提供具有胞毒性與抗有絲分裂活性的通式I和II化合物的新穎藥物組合物及其作為抗肺瘤劑的用途。所以本發(fā)明還提供藥物組合物,其包括本發(fā)明化合物、其藥物可接受鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體以及藥物可接受的載體。藥物組合物的實(shí)例包含用于口服、局部或腸胃外給藥的任何固體(片劑、丸劑、膠嚢、顆粒劑等)或液體(溶液劑、混懸劑或乳液)組合物。本發(fā)明化合物或組合物的給藥可以是任何適當(dāng)?shù)姆椒?,例如,靜脈輸注、口服制劑以及腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。優(yōu)選使用的輸液時(shí)間最高為24小時(shí),更優(yōu)選1-12小時(shí),最優(yōu)選1-6小時(shí)。尤其優(yōu)選可以不必于醫(yī)院停留過夜而進(jìn)行治療的短輸注時(shí)間。然而,若需要,輸液時(shí)間可為12至24小時(shí)或更長。輸注可以以適當(dāng)?shù)拈g隔進(jìn)行,例如1至4星期。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可在緩釋制劑中通過脂質(zhì)體或納米球包封來輸送,或通過其它標(biāo)準(zhǔn)輸送方式輸送?;衔锏恼_劑量將隨特定配方、應(yīng)用模式、所治療的特定部位、宿主與腫瘤而變化。應(yīng)考慮其它因素,如年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、宿主狀況、藥物組合、反應(yīng)敏感性與疾病嚴(yán)重性??梢栽谧畲竽褪軇┝績?nèi)連續(xù)或周期性進(jìn)行給藥。本發(fā)明化合物與組合物可與其它藥物并用以提供聯(lián)合治療。所述其它藥物可形成同一組合物的一部分,或作為同時(shí)或不同時(shí)給藥的另一組合物而提供。這些化合物的抗腫瘤活性包括,但不限于,肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌與子宮頸癌。實(shí)施例實(shí)施例1:海洋生物與采集地點(diǎn)的說明丄z'"op/ocam/a//^&ozVfey通過水肺潛水手工采集于馬達(dá)加斯加(S17。06.0717E49。51.385'),深度6至20米。此動(dòng)物材料經(jīng)Jos6LuisCarballo(墨西哥自治大學(xué))確認(rèn)。此試樣的樣品保藏于墨西哥馬薩特蘭市墨西哥國立自治大學(xué)的"海洋與湖沼研究中心",保藏號(hào)為LEB國ICML-UNAM-11-2004。實(shí)施例2:化合物1的分離將實(shí)施例1的冷凍試樣(61g)切成方塊,于室溫用H20(3x200mL)萃取,然后用MeOH:二氯曱烷(l:l,3x200mL)混合物萃取。將合并的有機(jī)萃取物濃縮得到1.11g粗產(chǎn)物。將此物質(zhì)在LichroprepRP-18上進(jìn)行VLC,使用由H20至MeOH的分步梯度。通過半制備反相HPLC(SymmetryPrepC187|im,7.8x150mm,30分鐘梯度H20:MeCN由35%至100%MeCN,UV檢測,流速2.5mL/min,rt14.4分鐘)從用MeOH洗脫的餾分中分離出化合物1(1.6mg)?;衔?:無定形白色固體。(+)HRESIMSm/z606.2940[M+H]+(C3!H4s35clN307計(jì)算值606.2946);(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表1。表1.化合物1的&與13CNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物1實(shí)施例3:化合物2、3、4、5、6與7的分離將丄z'Ao/7/ocam/a/"/^ozWes的第二組樣品(7.66kg)研制并用MeOH:二氯曱烷混合物(l:l,14L,2x5L,4L)充分萃取。真空下除去溶劑,并將殘留的水溶液用EtOAc(12L,3x8L)萃取。蒸發(fā)有機(jī)層得到21.71g粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)進(jìn)行RP-18柱色譜分離,使用由H20:MeOH(4:6)至MeOH的分步梯度)。收集用H2O:MeOH(2:8,430mg)洗脫的餾分并進(jìn)行制備HPLC分離(AtlantisdC18,OBD,5/rni,19x150mm,等強(qiáng)度H20:MeOH(39:61),流速20mL/min,UV檢觀'J)得到純化合物1(160.8mg)、2(13.2mg),與7(1.8mg),以及3與4的混合物(11.4mg)、5與6的混合物(IO.Omg)。將混合物經(jīng)半制備HPLC(X-TerraPrepRP-18,10pm,10xl50mm,梯度H2O:MeOH,70分鐘由50至70。/oMeOH,流速:2.5mL/min,UV檢測)進(jìn)行最終純化得到純化合物3(5.1mg)與4(2.6mg)。以類似方式通過半制備HPLC(X-TerraPrepRP-18,10jxm,10x150mm,等強(qiáng)度H20:MeOH(45:55),流速2.5mL/min,UV檢測)分離化合物5(3.6mg)與6(1,0mg)?;衔?:無定形白色固體。MS(ES)m/z606.3[M+H]+,628.3[M+Na]+;^(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表2?;衔?:無定形白色固體。(+)HRESIMSm/z628.2774[M+Na]+(C3!H4435ClN307Na計(jì)算值628.2760);&(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表3?;衔?:無定形白色固體。(+)HRESIMSm/z594.3152[M+Na]+(C31H45N307Na計(jì)算值594.3150);!H(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表4?;衔?:無定形白色固體。MS(ES)m/z592.3[M+H]+,614.3[M+Na]+;!H(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表5?;衔?:無定形白色固體。MS(ES)m/z592.3[M+H]+,614.3[M+Na]+;^(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表6?;衔?:無定形白色固體。(+)HRESIMSm/z427.2207[M+Na]+(C22H32N205Na計(jì)算值427.2203);!H(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表7。表2,化合物2的&與13CNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表3.化合物3的與13CNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)N0(多重性,J)13C力(多重性,/)13C1-161.5186.83(brdd,10.7,9.6)124.42-145.3194.81(m)105.435.61(dd,6.3,3.0)108.1202.47(m)2.10(m)30.842.39(m)2.37(m)26.3214.43(m)75.04.21(ddd,10.9,7.6,4.7)81.7222.34Cm),2H33.062.90(ddq,10.0,7.6,6.6)37.4235.62(brt,6.5)122.4了5.46(brd,10.0)136.424一132.08-135.1252.07(s),3H21.096.51(d,15.3)144.1263.65(s),3H55.4106.27(dd,15.3,11.1)125.2271.15(d,6.6),3H16.6117.25(dd,14.8,11.1)141.9281.83(d,1.0),3H12.9125.96(d,14.8)122.929-35.113—166.0301.03(s),3H26.6146,39(d,9.3)-311.03(s),3H26.6154.43(d,9.3)60.8321.03(s),3H26.616-168.333一157.9178.82(d,10.7)-26CT、0化合物339<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>表5.化合物5的&與13CNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表7.化合物7的與13CNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例4:化合物8的分離化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將來自實(shí)施例3所公開的萃取步驟的含有化合物1的餾份(61.6mg)通過半制備HPLC(SymmetryprepC-18,7/mi,7.8x150mm,等強(qiáng)度H20:CH3CN(55:45),流速2.3mL/min,UV檢測)進(jìn)一步純化,得到0.9mg純的4t合物8。化合物8:無定形白色固體。MS(ES)附/z606.2[M+H]+,628.3[M+Na]+;&(500MHz)與13CNMR(125MHz)見表8。表8.化合物8的與13CNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例5:片段A的合成根據(jù)方案1中提供的命名法,方案2提供合成片段A的數(shù)個(gè)實(shí)例,TBSO.OHS03.PyrTBSO.TBSOPh3P=^.0C02EtTBSOTBSO9^、C02EtD舊AL,^^OHMnO,TBSOTBSO10110;:p(OEt)2X人C02MeHCITBSOMeOHX、16aX=OMe化bX=H方案217aX=OMe17bX=H中間體9的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>通過加料漏斗向0°C的(2&35>3,5-雙{[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基》-4-曱基戊-l-醇(P.Phukan,S.SasmalandM.E,Maier/.Og.C/zem.2003,1733-1740)(50g,0.14mol)的二氯曱烷/DMSO混合物(331mL/149mL)溶液中加入Et3N(96.1mL,0.69mol)。10分鐘后,分批加入S(VPyr(54.8g,0.34mol),并將溶液在0°C下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后,用二氯曱烷(800ml)稀釋,并用HCl(0.5N,800mL)淬滅。傾析有機(jī)層,用MgS04干燥并真空濃縮。通過柱色譜(己烷/EtOAc100:0至10:1)純化得到45g(收率90%)醛9。^-麗R(CDC13,300MHz)S:9.79(s,1H),4.30(m,1H),3.65(m,2H),2.51(m,1H),1.69(m,2H),1.04(d,3H,/=6.9Hz),0.85-0.88(m,18H),0.03-0.07(m,12H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:205.4,69.4,59.6,51.7,37.5,26.1,26.0,18.4,18.2,8.0,-4.3,-4.5,-5.2。中間體10的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向醛9(45g,0.12mol)的曱苯(625mL)溶液中加入乙氧羰基亞乙基-三苯基膦(113g,0.31mol),并將混合物于60°C加熱17小時(shí)。然后,減壓除去溶劑,并將得到的油通過柱色譜(己烷/EtOAc100:0至10:1)純化得到53.3g(收率:96%)酯化合物10。!H-NMR(CDC13,300MHz)S:6.71(dd,1H,/=1.5,10.2Hz),4.19(m,2H),3.77(m,1H),3.66(m,2H),2.61(m,1H),1.85(d,3H,/=1.5Hz)1.68(m,2H),1.30(t,3H,/=7.2Hz),0.98(d,3H,6.9Hz),0.90(m,18H)0.05(m,12H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:168.3,145.4,126.7,72.2,60.4,59.7,38.4:38.0,25.9,18.2,18.1,14.3,14.3,12.6,-4.4,-4.6,-5.4。中間體11的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在氬氣下,于10分鐘內(nèi)向冷卻至-78。C的酯10(46.7g,0.105mol)的無水THF(525mL)溶液中加入二異丁基氫化鋁(DIBAL)的1M曱苯溶液(231mL,0.231mol),并將混合物于-78。C下攪拌。4小時(shí)后,用MeOH(10mL)淬滅反應(yīng),加入酒石酸鈉鉀的飽和溶液(800mL),并用EtOAc(1000mL)稀釋。將混合物攪拌2小時(shí)后傾析有機(jī)層。含水殘余物用另外的EtOAc(2x400mL)萃取,并將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)后蒸出溶劑。所得油通過柱色i普(己烷/EtOAc20:1至IO:I)純化得到32.5g(收率77%)醇11。!H誦NMR(CDC13,300MHz)S:5.31(d,1H,《/=9.6Hz),3.98(m,2H),3。66(m,3H),2.49(m,1H),1.67(s,3H),1.70-l,62(m,2H),0.91(d,3H,/=6.9Hz),0.88(m,18H),0.03(m,12H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:133.9,129.8,73.1,69.1,59.9,37,8,37.5,25.9,18.3,18.1,15.9,13.9,-4.4,-4.4,-5.3。中間體12的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在氬氣下,向醇11(31.2g,77.5mmol)的乙醚(387mL)溶液中加入Mn02(101g,1.16mol),并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物用硅膠柱過濾,用EtOAc(3L)洗脫,將所得溶液減壓干燥以得到29.1g(收率94%)醛12。iH-NMR(CDC13,300MHz)S:9.37(s,1H),6.44(d,1H,/=9.6Hz),3.82(dd,1H,/=6.3,10.8Hz),3.65(m,2H),2.82(m,1H),L74(s,3H),1.67(m,2H),l'02(d,3H,/=6.9Hz),0.86(s,18H),0.04-0.01(m,12H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:195.4,157.8,138.3,134,5,72.0,59.5,36.7,37.5,25.8,18.2,18.1,14.3,9.4,-4.4,-4.5,-5.4。中間體13的合成通過加料漏斗于10分鐘內(nèi)向0°C下的碘甲基三苯基碘化鱗(GilbertStork,KZ.re,ra/^/ra"/e"ea1989,30(17),2173)(96.3g,181,7mmol)的THF(727mL)懸浮液中緩慢加入鈉六曱基二硅氮烷(NaHMDS)的1M溶液(181.7mL,181.7mmol)。再攪拌5分鐘后,將溶液冷卻至-78。C,然后通過插管加入1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧,定酮(DMPU)(43.9mL,363.4mmol),然后加入溶于THF(727mL)的醛12(29.1g,72.7mmol)。將溫度保持在-78。C,同時(shí)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入己烷(lL)并將所得槳液用硅藻土過濾并用額外的己烷(3L)洗滌。減壓蒸發(fā)濾液,并將所得油通過柱色譜(己烷/EtOAc100:0至20:1)純化以得到32g(收率84%)碘化物13。^-NMR(CDC13,300MHz)5:6.73(d,1H,/=8.4Hz),6.09(dd,1H,/=8.4,1.2Hz),5.57(dd,1H,/=9.6,1.2Hz),3.63-3.71(m,3H),2.58(m,1H),1.90(s,3H),1.70(m,2H),0.96(dd,3H,/=6.6,1.2Hz),0,88(s,18H),0.04(m,12H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:142.3,138.1,131.8,74-6,72.9,59.8,38.1,37.9,26.0,18.3,18.2,15.7,15.7,-4.4,-5.2,-5.2。中間體14的合成TBSO向碘化物13(12g,22.9mmol)的EtOH(114mL)溶液中加入對(duì)曱苯磺酸吡咬鹽(PPTS)(2.01g,8.0mmol),并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌25小時(shí)。然后減壓除去溶劑,并將所得油通過柱色譜(己烷/EtOAc10:1)純化以得到8.7g(收率:93%)醇14。力-醒R(CDC13,300MHz)S:6.69(d,1H,/=8.4Hz),6.12(d,1H,/=8.4Hz),5.47(d,1H,/=9.9Hz),3.67-3.87(m,4H),2.71(m,IH),1.89(s,3H),1.73國1.86(m,2H),l.Ol(d,3H,/=6.9Hz),0.91(s,9H),0.087-0.115(m,6H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:142.4,136.4,132,6,75.8,75.2,60.0,38.1,36.4,26.1,18.2,17.1,16.0,-4.1,-4.2。中間體15的合成通過加料漏斗向0。C下的醇14(8.7g,21.2mmol)于二氯曱烷/DMSO(50.9mL/22.9mL)混合物中的溶液中加入Et3N(14,8mL,106mmol)。10分鐘后,分批加入SOyPyr(8.43g,53.0mol),并將溶液在0°C下再攪拌2小時(shí)。然后,用二氯曱烷(800mL)稀釋,然后用HC1(0.5N,50mL)淬滅。傾析有機(jī)層,用MgS04干燥并真空濃縮。通過柱色譜(己烷/EtOAc10:1)純化以得到6.9g(收率80%)醛15。TBSO!H-畫R(CDC13,300MHz)3:9.89(t,1H,/=1.5Hz),6.67(d,1H,/=8.4Hz),6.13(d,1H,/=8.4Hz),5.43(d,1H,/=10.2Hz),3.98(m,1H),2.59-2.69(m,3H),L85(s,3H),l.Ol(d,3H,/=6.6Hz),0.86(s,9H),0.06(s,3H),0'03(s,3H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:201.8,141.9,135.2,133.3,76.3,71.9,49.3,39.3,25.8,18.0,16.7,15.9,-4.4,-4.5。中間體16a的合成向在-78。C及氬氣下攪拌的二乙基(曱氧基[曱氧羰基]曱基)磷酸酯(5.51g,14.45mmol)與18-冠醚-6(11.5g,43.34mmol)的無水THF(390mL)溶液中,逐滴加入0.5M雙(三曱基硅烷基)酰胺鉀(KHMDS)的溶液(43.34mL,21.67mmol)。15分鐘后,在30分鐘內(nèi)逐滴加入醛15(5.9g,14.45mmol)的無水THF溶液,并于-78。C下攪拌90分鐘。然后,用飽和NH4Cl溶液(200mL)淬滅反應(yīng),升溫至室溫,并用二氯甲烷(IOOOmL)稀釋。將有機(jī)相干燥(Na2S04)并減壓蒸發(fā)。通過柱色譜(己烷/Et2020:1)純化得到純的4.2g(59。/。)的(^)-16a。力-NMR(CDC13,300MHz)5:6.70(d,1H,/=8.4Hz),6.08(d,1H,《/=8.4Hz),5.47(d,1H,/=9.9Hz),5.37(t,1H,/=7.2Hz),3.78(s,3H),3.60(s,3H),3.60(m,1H),2.79(m,IH),2.52-2.67(m,2H),1.83(s,3H),0.99(d,3H,J=6.6Hz),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)5:163.7,145.9,142.1,137.3,132.1,110.4,75.4,74.8,55.4,51.9,38.1,32.3,25.9,18.1,16.5,15.7,-4.3,-4.5。中間體16b的合成TBSO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向在0。C及氬氣下攪拌的[雙(2,2,2-三氟乙氧基)膦基]乙酸乙酯(0.16mL,0.66mmol)與18-冠醚-6(350mg,1.32mmol)的無7KTHF(2.4mL)溶液中,逐滴加入KHMDS(1.23mL,0.62mmol)。30分鐘后,逐滴加入醛15(180mg,0.44mmol)的無水THF溶液,并于-78。C下攪拌60分鐘。然后,用飽和NH4C1溶液淬滅反應(yīng),升溫至室溫,并用EtOAc稀釋。將有機(jī)相干燥(Na2S04)并減壓蒸發(fā)。通過柱色譜(己烷/EtOAc100:1至15:1)純化得到172mg(收率82。/。)的(Z)-16b。^-NMR(CDC13,300MHz)S:6.70(d,1H,/=8.7Hz),6.44-6,36(m,1H),6.09(d,1H,/=8.7Hz),5.86隱5,81(m,1H),5.47(d,1H,/=9.9Hz),4.14(q,2H,/=7.2Hz),3.69-3.64(m,1H),3.06畫3,00(m,1H),2.85國2.75(m,1H),2.59曙2.51(m,1H),1.84(s,3H),1.28(t,3H,/=7.2Hz),1.00(d,3H,/=6.6Hz),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。MS(ES)m/z501.0[M+Na]+中間體17a的合成于室溫下向酯16a(4.15g,8.39mmol)的MeOH(125mL)溶液中加入37%的HCl(1.04mL),并將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。然后將混合物用NaHC03飽和溶液(pH7-8)中和,并減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將所得懸浮液用二氯曱烷(3x200mL)萃取,干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜(己烷/EtOAc10:1至2:1)過濾得到2.76g(收率94%)內(nèi)酯17&。!H-NMR(500MHz,CDC13)S:6.68(d,1H,《/=9.0Hz),6.20(d,1H,《/=8.5Hz),5,63(dd,1H,/=2.5,6.5Hz),5.43(d,1H,/=10.0Hz),4.19(m,1H),3.65(s,3H),2.84(m,1H),2.55(m,IH),2.43(dc,/=1H,3.0,12.015.0,18.0Hz),L87(s,3H),U6(d,3H,《/=6.5Hz)。13C-NMR(125MHz,CDC13)S:161.6,145.2,141.8,134.4,132.7,108.381.7,77.4,55.4,37.1,26.6,16.5,16.1。中間體17b的合成于室溫下向酯16b(172mg,0.36mmol)的MeOH(4.5mL)溶液中加入37%的HCl(0.03mL),并將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。然后將混合物用NaHC03飽和溶液(pH7-8)中和,并減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將所得懸浮液用二氯曱烷萃取,干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜(己烷/EtOAc10:1至5:1)過濾得到70mg(收率61%)內(nèi)酯17b。力-NMR(CDC13,300MHz)S:6.91-6.85(m,IH),6.68(d,IH,J=8.4Hz),6.62(d,IH,J=8.4Hz),6.02(dd,1H,/=2.7,9.6Hz),5.45(d,1H,/=9.9Hz),4.19(m,IH),3.65(s,3H),4.26誦4.18(m,IH),2.92-2.79(m,IH),2.57-2.48(m,IH),2.39-2.28(m,IH),L88(s,3H),L17(d,3H,/=6.6Hz)。實(shí)施例6:片段D的合成按照方案1所提供的命名法,方案3提供合成片段D的數(shù)個(gè)實(shí)例。18i)mCPBA,DCM'ii)(R,R)Co-salenAcOH,H20OTBSBuLi,BF3OEt2,THF19OH20、OTBSPMBTCASc(OTf)3CH^CI^OTBSi)Cp2ZrHCI,Tolii)NCS21aR=PMB21bR=TBDPSOTBSTBAFTHFORBA舊/TEMPO22aR=PMB,Y-CI22bR=TBDPS,Y=H23aR=PMB,Y=CI23bR=TBDPS,Y=HPPh3CH2l,lNaHMDS/THF-78°C24aR=PMB,Y=CI24bR=TBDPS,Y=H25aR=PMB,Y=CI25bR=TBDPS,Y=H25cR=TBS,Y=CI方案3中間體19的合成O,,OTBS于室溫下向中間體18(72.3g)的二氯曱烷(DCM)(918mL)溶液中分批加入3-氯過苯曱酸(m-CPBA)(100g,0.58mol),并將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。白色析出物用NaHC03飽和溶液淬滅,用DCM(3x250mL)萃取,并再次用NaHC03飽和水溶液(3x250mL)洗滌。合并有機(jī)層,用Na2S04干燥并真空濃縮。將所得油用硅膠純化(己烷-AcOEt;15:1)得到環(huán)氧化物,為無色油(64.5g,82%)。向外消旋環(huán)氧化物(30g)的無水THF(7.5mL)溶液中加入(R,R)Co(II)配合物(448mg,0.74mmol),然后加入AcOH(0.14mL)。將溶液冷卻至0。C并逐滴加入水(1.2mL)。將反應(yīng)升溫至室溫并攪拌18小時(shí)。之后將揮發(fā)物真空濃縮,將粗產(chǎn)物直接加載到硅膠柱上。用己烷/EtOAc(15:1至12:1)作為洗脫劑進(jìn)行快速層析分離,獲得手性環(huán)氧化物(+)-19(13.6g,收率46%),其為無色油。[a]D=+14.1(c=1,CHC13)。^NMR(CDC13,300MHz)S:3.74(t,2H,/=6.3Hz),3.01(m,1H),2.74(t,1H,>/=4.6Hz),2.48(dd,1H,/=5.1,3.1Hz),1.70(m,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:60.2,50.2,47.3,36.1,26.1,18.4,-5.2。中間體20的合成將丙炔于-78。C冷凝并溶于無水THF(165mL)中。在氬氣下于30分鐘內(nèi)逐滴加入正丁基鋰,并將所得白色懸浮液于-78。C下再攪拌30分鐘。然后逐滴加入(+)(R)-2-[2-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)乙基]環(huán)氧乙烷19(23.7g)的無水THF(125mL)溶液,然后加入BF3OEt2。將混合物于-78。C下攪拌1小時(shí),然后于0°C下再攪拌1小時(shí)。用NH4C1飽和水溶液(150mL)淬滅反應(yīng),并用Et20(3x150mL)萃取。將合并的有機(jī)層用NaS04干燥,過濾并濃縮??焖賹游龇蛛x(己烷/EtOAc10:1至l:l)得到K.7g(收率80%)醇20,其為無色油。[a]D=+5.6(c=0.1,CHCl3)。iH-NMR(500MHz,CDC13)S:3.75-3.90(m,3H),3.47(d,1H,/=2.7Hz,OH),2.34(m,2H),1.79(t,3H,/=2.4Hz),1.75(m,2H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)。13C-NMR(125MHz,CDC13)S:77.8,75.8,70.7,62.4,37.6,27.6,26.1,18.3,3.7,-5.3,-5.4。MS(ES)m/z243.2[M+H]+,265.2[M+Na]+中間體21a的合成OPMB<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>用Sc(OTf)3處理中間體20(22.7g)與三氯乙酰亞胺酸對(duì)曱氧基節(jié)基酯(PMBTCA)的DCM溶液。將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)(TLC檢查),真空濃縮并通過柱色譜(己烷/EtOAc50:l至15:1)純化得到21a,其為黃色油(18.3g;收率55%)。NMR(CDC13,300MHz)S:7.25(d,2H,J=8.7Hz),6.90(d,2H,/=8.7Hz),4.45(m,2H),3.80(s,3H),3.65(m,3H),2.40(m,2H),l,82(m,2H),L79(t,3H,/=2.4Hz),0.92(s,9H),0.05(s,6H)。中間體21b的合成在室溫下將醇20(2.88g,11.9mmol)、叔丁基二苯基硅烷基氯(4.39mL,16.89mmol)以及4-(二甲基氨基)吡啶(43.6mg)的N,N-二曱基曱酰胺(DMF)(14mL)溶液中攪拌過夜。將混合物用水稀釋并用Et20萃取,并將有機(jī)相用鹽水洗滌,用Na2S04干燥,過濾并濃縮??焖賹游?Hex/EtOAc,95:l)得到硅烷基酯21b(5.3g,收率93%),其為無色液體。!HNMR(CDC13,300MHz)S:7.70-7.66(m,4H),7.40陽7.34(m,6H),3.99國3.95(m,1H),3.70-3.62(m,2H),2.23-2.22(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.69(t,3H,《/=2.7Hz),1.05(s,9H),0.84(s,9H),0.01(s,6H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:136.1;134.6;129.7;127.8;77.8;76.2;69.9;60.1;39.6;27,5;27.2;26.2;19.6;18.5;3.7;-5.1。中間體22a的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>于氬氣和0°C下向21a的無水曱苯溶液中加入Schwartz試劑(雙(環(huán)戊二烯基)鋯(IV)鹽酸鹽,Cp2ZrHCl),并將反應(yīng)于室溫下攪拌5分鐘。在20分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫度升至50。C,并在50。C下攪拌2.30小時(shí)。期間反應(yīng)溶液變成橙色。將反應(yīng)冷卻至0。C,并一次性加入N-氯琥珀酰亞胺。于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘,并將反應(yīng)用己烷/EtOAc(95:5;500mL)稀釋。過濾除去固體,蒸發(fā)揮發(fā)物得到22a,其為黃色油且未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用(15.1g;收率86%)。[a]D=+20.5(c=1,CHC13)。&NMR(CDC13,300MHz)S:7.25(d,2H,/=8.7Hz),6.87(d,2H,>/=8.7Hz),5.64(td,1H,J=7.8,0.9Hz),4.45(q,2H,/=11.1Hz),3.80(s,3H),3.70(m,2H),3.62(m,IH),2.27(t,2H,《/=6.9Hz),2.03(s,3H),1.70(m,2H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。13CNMR(75MHz,CDC13)S:159.4,130.9,130.7,129.6,124.2,114.0,75.2,71.4,59.8,55.5,37.7,33.8,26,1,21.2,18.5,-5.1。中間體22b的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將含有21b(4.73g,9.85mmol),會(huì)啉(0.582mL,4.92mmol)與Lindlar催化劑(2.18g)于乙酸乙酯中的混合物的燒瓶抽空并以112沖洗。將反應(yīng)混合物在室溫和H2(1atm)下攪拌2小時(shí),然后通過硅藻土塞過濾。用乙酸乙酯淋洗該塞,并將合并的濾液用0.1。/oHCl洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮得到中間體22b(4.27g,收率90%),其為無色油且未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。'HNMR(CDC13,300MHz)S:7,70-7.67(m,4H),7.44-7.36(m,6H),5.48(m,1H),5.36誦5.27(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.71-3.55(m,2H),2.16(dd,2H,/=6.9,6,3Hz),1.73畫1.66(m,2H),1.41(dd,3H,/=6.6,1.2Hz),1.05(s,9H),0.84(s,9H),-0.02(s,6H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:136.2;134.8;129.8;127.8;126.4;125.8;70.9;60.4;39.6;34.8;27.3;26.2;19,7;18.5;13.1;-5.1。中間體23a的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在氬氣和0°C下于20分鐘內(nèi)向22a(23g)的無水THF溶液中逐滴加入四丁基氟化銨(TBAF)的溶液(溶液變紅)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液(200mL)淬滅。分離各層,并將水相用EtOAc(3x150mL)充分萃取。將合并的有機(jī)層用NaS04干燥,過濾并濃縮??焖賹游?己烷/EtOAc4:1至l:l)得到23a,其為無色油(11.9g;收率73%)。^NMR(CDC13,300MHz)S:7.25(d,2H,/=8.7Hz),6.86(d,2H,/=8.7Hz),5,62(t,1H,/=7.8Hz),4.45(m,2H),3.80(s,3H),3.70(m,3H),2.35(m,2H),2.03(s,3H),1.75(m,2H)。中間體23b的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向22b(4g,8.33mmol)的乙醇(80mL)溶液中一次性加入PPTS(837.7mg,3.33mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌7小時(shí)后濃縮。將殘余物用DCM稀釋,并用NaHC03飽和溶液洗滌。萃取有才幾層,用Na2S04干燥,過濾并濃縮??焖賹游?Hex/EtOAc,95:1)得到硅烷基酯23b(2.12g,收率69%),其為無色油。NMR(CDC13,300MHz)S:7.73-7.69(m,4H),7.44-7.36(m,6H),5,44-5.38(m,1H),5.21-5.17(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.69-3,64(m,1H),2.32國2.14(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.37(d,3H,J=6.9Hz),1.07(s,9H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:136.2;134.1;130.0;127.8;126.3;125.9;72.3;60.1;37.7;34.3;27.2;19.5;13.0。中間體24a的合成將(二乙酰氧基碘)苯(BAIB)(11.5g,35.7mmol)加入到醇23a(9.2g,324mmol)與2,2,6,6曙四曱基哌咬1-氧自由基(TEMPO)(515mg,3.3mmol)的無水二氯甲烷(92mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時(shí)直到檢測不到醇(TLC),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅,并用DCM(3xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物用快速層析(己烷/EtOAc4:1至l:l)純化得到24a,其為無色油(6.3g;收率70%)。NMR(CDC13,300MHz)S:9.78(s,1H),7.25(d,2H,/=8.7Hz),6.85(d,2H,/=8.7Hz),5.64(t,lH,h7.8Hz),4.45(q,2H,h11.1Hz),4.02(m,IH),3,80(s,3H),2.60(m,2H),2J5(m,2H),2.03(s,3H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:201,159.6,132.1,130.1,129.7,122.8,114.1,73.3,71.5,55.5,48.3,33,5,21.3。中間體24b的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將BAIB(1.97g,6.11mmol)加入到醇23b(2.05g,5.56mmol)和TEMPO(86.87mg,0.56mmol)在25mLDCM的溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16-18小時(shí)直到檢測不到醇(TLC),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅,并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物用快速層析(己烷/DCM5:1至l:2)純化得到24b(1.733mg,收率79%),其為無色油。NMR(CDC13,300MHz)S:9.72(t,1H,J=2.7Hz),7.74國7.67(m,4H),7.48-7.37(m,6H),5.56誦5.45(m,1H),5.32-5.23(m,1H),4.29-4.20(m,1H),2.51-2.48(m,2H),2.31-2.27(m,2H),1.43(dd,3H,/=6.9,1.5Hz),1.06(s,9H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:202.3;136.1;134.0;130.1;127.9;127.4;125.1;69.4;50.1;35.1;27.2;19.5;13.1。中間體25a的合成QPMB在室溫下向碘甲基三苯基碘化鱗(16.6g;31mmol)于無水THF(126mL)中的懸浮液中緩慢加入1M的NaHMDS的THF(31.27mL)溶液。攪拌2分鐘后,將黃色混合物冷卻至-78。C,然后加入24a(6.3g,22mmol)的THF(82mL)溶液。將反應(yīng)混合物于-78。C下攪拌2h,于室溫下攪拌5分鐘,用己烷稀釋并通過硅藻土塞過濾。用己烷淋洗該塞,并將合并的濾液減壓蒸發(fā),所得油用柱色譜純化(己烷/EtOAc12:1至8:l)得到25a,其為黃色油(5.6g;收率62%)。NMR(CDC13,300MHz)3:7.25(d,2H,/=8.7Hz),6.85(d,2H,/=8.7Hz),6.25(m,2H),5.64(t,1H,/=7.8Hz),4.42(m,2H),3.80(s,3H)3.55(m,1H),2.40(m,2H),2.25(m,2H),2.03(s,3H)。中間體25b的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>室溫下向碘曱基三苯基膦(3.32g,6.38mmol)于THF(60mL)中的懸浮液中緩慢加入6.83mL1M的NaHMDS(6.38mmol)的THF溶液。攪拌2分鐘后,將黃色混合物冷卻至-78。C,然后加入24b(1.67g,4.56mmol)的THF(40mL)溶液。將反應(yīng)混合物于-78。C下攪拌90分鐘,然后于室溫下攪拌5分鐘,用己烷稀釋并用硅藻土/Si02塞過濾。用己烷/EtOAc(10:1至5:1)淋洗該塞得到化合物25b(2g,收率89%),其為無色油且未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。!HNMR(CDC13,300MHz)S:7.70-7.66(m,4H),7.45-7.34(m,6H),6.21-6.31(m,2H),5.49-5.43(m,1H),5.35-5.27(m,1H),3.94-3.75(m,1H),2.30誦2.27(m,2H),2.24誦2.04(m,2H),1.43(d,3H,J=6,6Hz),L06(s,9H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:138.2;136.2;134.3;129,9;127.8;126.4;126.0;84.1;71.9;41.6;34.5;27.2;19.6;13.2。中間體25c的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>于氬氣和室溫下將2,3-二氯-5,6-二氰基-對(duì)苯醌(DDQ)(3.6g,16mmol)加入到25a(5g;12mmol)的DCM-H20(20:1)溶液中。1小時(shí)30分鐘之后(TLC己烷/EtOAc4:1顯示無起始物),通過倒入Et20(200mL)中而使反應(yīng)淬滅,并用1MNaOH(3x50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2S04干燥,過濾并濃縮。通過還原成對(duì)曱氧基苯甲醇而有利于對(duì)曱氧基苯曱醛的色譜分離。為了該目的,將得到的殘余物的MeOH溶液與NaBH4在氬氣下于室溫保持1小時(shí)。然后通過將反應(yīng)混合物倒入Et20(100mL)中而淬滅反應(yīng),并用1MHC1(40mL)和鹽水(40mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將所得油在硅膠上純化(己烷/EtOAc10:1至4:1)得到仲醇,其為無色油(2.8g;收率80%)。在氬氣和0。C下向仲醇(2.8g;10mmol)的無水DCM溶液中逐滴加入將2,6-二甲基吡啶,然后加入叔丁基二曱基硅烷基三氟曱烷磺酸酯(TBSOTf)(TLC己烷/DCM4:1顯示無起始物)。此時(shí),粗制混合物用0.5MHCl(25mL)淬滅,用DCM(2x25mL)萃取。將合并的有機(jī)層用NaHC03飽和水溶液和鹽水洗滌。將有才幾相用NaS04干燥,過濾并濃縮??焖賹游?己烷/EtOAc100:1至20:1)得到25c,其為無色油(3.14g;收率80%)。^NMR(CDC13,300MHz)5:6.25(m,2H),5.64(t,1H,/=7.8Hz),3.82(m,1H),2.38(t,2H,/=6.0Hz),2.20(t,2H,J=6.3Hz),2.03(s,3H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。13CNMR(CDC13,75MHz)5:137.7,130.9,124.3,84.6,70.6,42.5,36.6,25.9,21.3,18.2,-4.4。實(shí)施例7:片段BCD的合成按照方案1所提供的命名法,方案4提供了合成片段BCD的數(shù)個(gè)實(shí)例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>中間體26a的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>向可再密封的Schlenk管中置入碘化銅(I)(148mg,0.78mmol)、碳酸鉀(1.076g,7.78mmol)與Boc-^W-LeuCONH2(按照Pozdnev,V.F.,r"ra/^^Y"1995,36,7115-7118中所述才喿作制備)(0.96g,4.15mmol),抽空并充入氬氣。在氬氣下加入A^V'-二曱基乙二胺(DMEDA)(0.166mL,1.55mmol)、乙烯基碘25c(1.04g,2.59mmol)和干燥的DMF(15mL)。將Schlenk管密封,于90°C下加熱16-18小時(shí)并冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc稀釋并用水淬滅。將有機(jī)層用水洗滌并用Na2S04干燥。減壓除去溶劑,將殘余物通過硅膠快速層析(己烷/EtOAc,20:1至15:1)純化。得到中間體26a(670mg,收率53%),其為油狀。&NMR(CDC13,300MHz)S:7,72(d,1H,J=9.9Hz),6.70(t,1H,/=9.6Hz),5,54(t,1H,/=7.8Hz),5.35(d,1H,/=9.0Hz),4.76(q,1H,J=7.8Hz),3.89(d,1H,J=9.0Hz),3.73-3.68(m,1H),2.12(m,4H),L98(s,3H),0.971(s,9H),0.84(s,9H),0.02(s,3H),O.Ol(s,3H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:168.9,156.0131.1,123.9,122.6,108.2,79.9,71.6,62.5,36.5,34.8,33.8,28.1,26.7,25.9,21.2,18.3,-4.3,-4.4。中間體26b的合成向可再密封的Schlenk管中置入硪化銅(I)(232.4mg,1.22mmol)、碳酸鉀(1.688g,12.23mmol)與Boc-,eW-LeuCONH2(2.474g,6.12mmol),抽空并充入氬氣。在氬氣下加入Ay^'-二曱基乙二胺(0.26mL,2.45mmol)、乙烯基碘25b(2g,4.08mmol)和干燥DMF(35mL)。將Schlenk管密封,于90。C下加熱16-18小時(shí)并冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc稀釋并用水淬滅。將有機(jī)層用水洗滌并用Na2S04干燥。減壓除去溶劑,將殘余物通過硅膠快速層析(己烷/EtOAc,20:1至15:1)純化。得到中間體26b(1.06g,收率44%),其為油狀。!HNMR(CDC13,300MHz)5:7.70-7.67(m,4H),7.43-7.35(m,6H),7.13(d,1H,/=10.5Hz),6.67(dd,1H,《/=10.2,9.6Hz),5.56-5.45(m,1H),5.36-5.28(m,2H),4.86-4.78(m,2H),3.88國3.77(m,1H),2.26曙2.04(m,4H),1.44(d,3H,J=6.9Hz),1.43(s,9H),L06(s,9H),0.96(s,9H)。中間體26c的合成OTBDPSH向可再密封的Schlenk管中置入石典化銅(I)(40.4mg,0.213mmol)、碳酸鉀(294mg,2.13mmol)與Boc-Val-CONH2(按照Pozdnev,V.F.,r咖/^磨1995,36,7115-7118中所述操作制備)(230mg,1.06mmol),抽空并充入氬氣。在氬氣下加入A^/V'-二曱基乙二胺(45/xL,0.426mmol)、乙烯基碘25c(283mg,0.71mmol)與無水DMF(35mL)。將Schlenk管密封,于90°C下加熱16-18小時(shí)并冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc稀釋并用水淬滅。將有機(jī)層用水洗滌并用Na2S04干燥。減壓除去溶劑,將殘余物通過硅膠快速層析(己烷/EtOAc,7:1至3:1)純化。得到中間體26c(270g,收率77%),其為油狀。&NMR(CDC13,300MHz)S:7.80(d,1H,/=9.3),6.79-6.73(m,1H),5.58(t,1H,《/=7.5Hz),5.02(brs,1H),4.85-4.76(m,1H),3,93(dd,1H,/=8.4,6.0Hz),3.80-3.73(m,1H),2.12國2.22(m,5H),2.02(s,3H),1.45(s,9H),0.98(d,3H,《/=6.9Hz),0.93(d,3H,/=6.9Hz),0.89(s,9H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:169,3,131,1,124.0,122.7,108.9,71.6,36.5,33.8,30.6,28.5,26.1,21.3,19.6,18.3,17.9,-4.3,-4.4。中間體26d的合成向可再密封的Schlenk管中置入碘化銅(I)(14.2mg,0.075mmol)、碳酸鉀(104mg,0.75mmol)與Fmoc-Phe-CONH2(按照Pozdnev,V.F.OTBSr咖/^削Ze1995,36,7115-7118中所述操作制備)(145mg,0.375mmol),抽空并充入氬氣。氬氣下加入A^V'-二曱基乙二胺(16/xL,0.15mmol)、乙烯基碘25c(100mg,0.25mmol)與無水DMF(2.5mL)。將Schlenk管密封,于90。C下加熱16-18小時(shí)后冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc稀釋并用水淬滅。將有機(jī)層用水洗滌并用Na2S04干燥。減壓除去溶劑,將殘余物通過硅膠快速層析(己烷/EtOAc,4:1至1:1)純化。得到中間體26d(46mg,收率42%),其為油狀。&畫R(CDC13,300MHz)S:9.19(d,1H,/=11.1Hz),7.36-7.21(m,5H),6.77(ddd,1H,/=10.2,9.3,0.9),5.60(brt,1H,/=7.8Hz),4.82-4.78m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.67(dd,1H,/=9.6,3.9Hz),3.32(dd,1H,/=13.8,3.9Hz),2,69(dd,1H,J=13.8,9.6Hz),2.20-2.1l(m,4H),1.99(s,3H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。13C畫R(CDC13,75MHz)S:171.9,137.9,130.9,129.5,129.1,127.2,124.1,122.5,107.9,71.4,56.6,40.9,36.3,33.6,26.1,21.3,18.3,-4.4,-4.5。MS(ES)附/z437.1[M+H]+,459.0[M+Na]+中間體27a的合成將氨基受保護(hù)的衍生物26a(670mg,1.33mmol)的乙二醇(30mL)溶液于200°C加熱10-20分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,用DCM稀釋,用鹽水淬滅并倒入水中。加入數(shù)滴3MNaOH直至溶液達(dá)pH14,然后用DCM充分萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并真空濃縮以得到伯胺27a(510mg,收率95%),其為黃色油且未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。iHNMR(CDC13,300MHz)S:8.77(d,1H,/=9.9Hz),6.71(t,1H,7=9.6OTBSHz),5.56(t,1H,/=7.8Hz),4.71(m,IH),3.72(m,1H),3.14(s,1H)2.14(m,4H),1.97(s,3H),0.97(s,9H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)。13C畫R(CDC13,75MHz)S:171.2,131.0,124.1,122.5,107,1,71.564.3,36.2,34.5,33.8,26.5,26.0,21.2,18.2,-4.4,-4.5。中間體27b的合成將氨基受保護(hù)的衍生物26b(847mg,1.43mmol)的乙二醇(50mL)溶液于200。C下加熱10-20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,用DCM稀釋,用鹽水淬滅并倒入水中。加入數(shù)滴3MNaOH直至溶液達(dá)pH14,然后用DCM充分萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并真空濃縮以得到伯胺27b(435mg,62%),通過快速層析(己烷/EtOAc10:1至l:2)純化后為白色泡沫。'HNMR(CDC13,300MHz)5:8.50(d,1H,/=10.8Hz),7.70-7,66(m,4H),7.45-7.33(m,6H),6.67(dd,1H,J=11.1,9.3Hz),5.48-5.40(m,1H),5.36-5.28(m,1H),4.79(dd,1H,/=16.2,7.5Hz),3.87-3.79(m,IH),3.08(s,IH),2.22-2.14(m,4H),1.43(d,3H,/=6.9Hz),1.05(s,9H),0.97(s,9H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:171.0;136.1;134.5;129.8;127.8;126.3;126.2;122.1;107.6;72.6;64.4;34.0;34.4;32.8;27.2;26.9;19.6;13.2。中間體27c的合成OTBDPS將氨基受保護(hù)的衍生物26c(255mg,0.52mmol)的乙二醇(15mL)溶液于200。C下加熱10-20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,用DCM稀釋,用鹽水淬滅并倒入水中。加入數(shù)滴3MNaOH直至溶液達(dá)pH14,然后用DCM充分萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并真空濃縮以得到伯胺27c(170mg,85%),其為黃色油且未將進(jìn)一步純化而使用。!HNMR(CDC13,300MHz)S:9.27(d,1H,/=10.2),6.76(dd,1H,/=11.1,9.6Hz),5.61(t,1H,/=7.8Hz),4.80-4.72(m,1H),3.81畫3.73(m,IH),3.31(d,1H,/=3.6Hz),2.44-2.33(m,IH),2.20-2,16(m,4H),2.03(s,3H),L59(brs,2H),l.OO(d,3H,/=6.9Hz),0.89(s,9H),0.82(d,3H,/=6.9Hz),0.05(s,6H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:172.1,131.1,124.1,122.5,107.4,71.5,36.5,33.7,30.8,26,0,21.3,20.0,16.1,-4.3,-4.4。中間體28a的合成在氬氣下向胺27a(918mg,2.27mmol)的DCM/DMF(10:1,39.6mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基曱錫烷基丙烯酸(1028mg,2.84mmol)的干燥DCM溶液,然后冷卻至0°C。向溶液中加入二異丙基乙胺(DIPEA)(0.6mL,3.4mmol)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(310mg,2.27mmol)以及N,N,N,,N,-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸酯OTBS(HATU)(860mg,2.27mmol)并在30分鐘后移去冷浴。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí),用NH4C1飽和水溶液淬滅,倒入水中并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc20:l至15:1)得到酰胺28a(1110mg;收率66%),其為油狀。&NMR(CDC13,300MHz)S:7.63(d,1H,10.5Hz),6.97(d,1H,/=12.3Hz),6.75(d,1H,/=12.3Hz),6.72(t,1H,/=9.5Hz),6.50(d,1H,/=9.0Hz),5.56(t,1H,/=6.6Hz),4.83(q,1H,《/=9.0Hz),4.41(d,1H,/=9.6Hz)3.76(m,1H),2.17(m,4H),2.01(s,3H),L45(m,6H),L25(m,8H),l.O(s,9H),0.88(s,9H),0.84(m,13H),0.06(s,6H)。中間體28b的合成OTBDPS在氬氣下向胺27b(575mg,1.17mmol)的DCM/DMF(4:1,12.5mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基曱錫烷基丙烯酸(505.6mg,1.4mmol)的干燥DCM溶液,然后冷卻至0。C。向溶液中加入DIPEA(0.243mL,1.76mol)、7-羥基苯并三唑(HOBt)(189.2mg,1.4mmol)以及HATU(532.28mg,1.4mmol)并在30分鐘后移去冷浴。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí),用NH4C1飽和水溶液淬滅,倒入水中并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc20:1至15:1)得到酰胺28b(780.4mg;收率77%),其為白色泡沫。NMR(CDC13,300MHz)S:7.70-7.68(m,4H),7.43曙7.36(m,6H),7.02(d,1H,12.3Hz),7.00(d,1H,/=10.8Hz),6.75(d,1H,/=12.3Hz),6.66(t,1H,/=9,3Hz),6.26(d,1H,/=9.6Hz),5.57曙5.34(m,1H),5.38-5.28(m,1H),4.83(dd,1H,7=16.5,7.8Hz),4.31(d,1H,7=9.6Hz),3.89-3.82(m,1H),2.26-2.02(m,4H),1.50-1.42(m,6H),1.43(d,3H,/=6.9Hz),1.33陽1.20(m,6H),1.06(s,9H),0.96(s,9H),0.95-0,83(m,15H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:168.0;166.2;153.8;136.3;136.1;134.3;130,0;127.8;126.7;126.0;121.6;109.0;72.6;60.7;35.7;34.0;32.7;29..5;27.7;27.2;26.7;19.5;14.0;13.2;11.8。中間體28c的合成在氬氣下向胺27c(170mg,0.437mmol)的DCM/DMF(10:1,7.7mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基甲錫烷基丙烯酸(197.2mg,0.546mmol)的干燥DCM溶液,然后冷卻至0°C。向溶液中加入DIPEA(0.11mL,0.655mmol)、HOAt(59.4mg,0.437mmol)以及HATU(166mg,0.437mmol)并在30分鐘后移去冷浴。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí),用NH4C1飽和水溶液淬滅,倒入水中并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物用快速層析純化(己烷/EtOAc20:1至15:1)得到酰胺28c(250mg,收率78%),其為白色泡沫。NMR(CDC13,300MHz)S:7"4(d,1H,/=10.8Hz),7.00(d,IH,/=12.3Hz),6.75(d,1H,/=12.3Hz),6.72(t,IH,/=9.5Hz),6.50(d,1H,/=9.0Hz),5.56(t,/=6.6Hz,IH),4.83(q,IH,/=9.0Hz),4.41(t,IH,/=9.0Hz),3.76(m,IH),2,17(m,4H),2.01(s,3H),1.45(m,7H),1.25(m,8H),0.88(s,9H),0.84(m,19H),(X06(s,6H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:169.2,166,8,153.8,136.2,131.1,123.9,122.6,108.7,71.6,59.2,36.5,33.7,31.4,29.5,29.4,27.6,26.1,21.3,19.5,18.5,18.3,14.0,11.8,-4.3,-4.4。OTBS中間體28d的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在氬氣下向胺26d(44mg,0.1mmol)的DCM/DMF(10:1,1.3mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基曱錫烷基丙烯酸(45mg,0.125mmol)的干燥DCM溶液,然后冷卻至0。C。向溶液中加入DIPEA(26/>iL,0.15mmol)、HOAt(13.6mg,0.1mmol)以及HATU(38mg,0.1mmol)并在30分鐘后移去冷浴。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí),用NH4C1飽和水溶液淬滅,倒入水中并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc20:1至15:1)得到酰胺28d(60mg,收率80%),其為油狀。'HNMR(CDC13,300MHz)S:7.43(d,1H,J=10.8Hz),7.34-7.22(m,5H),7.02(d,1H,/=12.3Hz),6.70(d,1H,/=12.3Hz),6.66(dd,1H,/=9.9,9.3Hz),6.34(d,1H,J=7.8Hz),5.51(dd,1H,/=8.1,7.5Hz),4.81-4.71(m,2H),3.68-3.59(m,1H),3.1,,1H,J=13.5,6Hz),2.69(dd,1H,/=13.5,8.4Hz),2.11-2.04(m,2H),2.01(s,3H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.53-1.43(m,8H),1.31-l。24(m,10H),0.89-0.85(m,9H),0.88(s,9H),0.04(s,3H),O.Ol(s,3H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:168.5,166.5,154.4,136.7,135.9,131.0,129.5,129.1,127.4,124.0,122.3,108.8,71.5,55.1,38.8,36.6,33.3,29.5,29.4,27.6,26.0,21.3,18.2,14.0,11.8,-4.3,-4.5。MS(ES)m/z781.2[M+H]+,803.2[M+Na]+中間體28e的合成OTBS在氬氣下向胺27a(30mg,0.075mmol)的DCM/DMF(10:1,1mL)溶液中加入(E)-3-三丁基曱錫烷基丙烯酸(33.5mg,0.095mmol)的干燥DCM溶液,然后冷卻至0。C。向溶液中加入DIPEA(19/iL,0.11mol)、HOAt(10mg,0.075mmol)以及HATU(27.5mg,0.075mmol)并在30分鐘后移去冷浴。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí),用NH4C1飽和水溶液淬滅,倒入水中并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物用快速層析純化(己烷/EtOAc6:l)得到酰胺28e(25mg,收率45%),其為油狀。^NMR(CDC13,300MHz)S:7.68(d,1H,/=9.2Hz),7.52(d,1H,/=18.9Hz),6.73(t,1H,/=9.2Hz),6.28(d,1H,/=10.8Hz),6.25(d,IH,/=18.9Hz),5.60(t,1H,/=7.2Hz),4.83(q,1H,/=9.2Hz),4.40(d,IH,/=9.6Hz),3.77(m,IH),2.17(m,4H),2.01(s,3H),1.45(m,6H),1.25(m,8H),l.O(s,9H),0.88(s,9H),0.84(m,13H),0.06(s,6H)。實(shí)施例8方案5提供數(shù)個(gè)本發(fā)明化合物的合成。(Z)-28aR=TBS,Y=CI,R2=tBu(Z)-28bR=TBDPS,Y=H,R2=tBu(Z)-28cR=TBS,Y=Cl,R2=jPr(Z)-28dR=TBS,Y=Cl,R2=CH2Ph(E)-28eR=TBS,Y=CI,R—BuTBAFTHF(7E,9Z,"Z)-29aR=TBS,R2=tBu,X=OMe,Y=CI(7E,9Z,11Z)-29bR=TBDPS,R2=tBu,X=OMe,Y=H(7E,9Z,11Z)-29cR=TBS,R—Pr,X=OMe,Y=CIi7E,9Z,"zi-29dR=TBS,R2=CH2Ph,X:OMe,Y=CI(7E,9Z,11E)-29eR=TBS,R2=tBu,X=OMe,Y=CI(7E,9Z,11Z)-29fR=TBS,R2=tBu,X=H,Y=CICI3CCONCO,DCMAl203Y(7E,9Z,11Z)30aR2=tBu,X:OMe,Y=CI(7E,9Z,11Z)-30bR2=tBu,X=OMe,Y=HJ7E,9Z,"zi-30cR—Pr,X=OMe,Y=CI(7E,9Z,11Z)-30dR2=CH2Ph,X=OMe,Y=CI(7E,9Z,11E)誦30eR2=tBu,X=OMe,Y=CI(7E,9Z,11Z)-30fR2=tBu,X=H,Y=CIY(7E,9Z,11ZH匕合物1R2=tBu,X=OMe,Y=CI(7E,9Z,11ZH匕合物4R2=tBu,X=OMe,Y=H(7E,9Z,11ZH匕合物5R—Pr,X=OMe,Y=CI(7E,9Z,11ZM匕合物31R2=CH2Ph,X-OMe,Y=CI(7E,9Z,11E)-化合物8R2=tBu,X=OMe,Y=CI方案5化合物29a的合成向0。C下的烯基錫烷28a(1.1g,1.47mmol)與17a(0.62g,1.77mmol)的l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(14.7mL)溶液中加入漆吩羧酸銅(CuTC)(422mg,2.2mmol)。將反應(yīng)于0。C下攪拌45分鐘,然后于室溫下攪拌20分鐘。然后,將粗混合物通過中性氧化鋁塞過濾,用EtOAc/乙醚50:50洗滌,并將合并的濾液用HC10.5N(3x15mL)洗滌。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色i普純化(己烷/EtOAc5:1至l:l)得到三烯29a(0.66g,收率66%),其為油狀。NMR(CDC13,300MHz)S:7.89(d,1H,/=10.8Hz),7.22(dd,1H,/=12.3,11.4Hz),6.86(dd,IH,J-11.7,11.4Hz),6.70(dd,1H,/=9.9,9.3Hz),6.35(d,1H,《/=9.3Hz),6.13(d,1H,/=11.4Hz),5.66(d,1H,/=11.4Hz),5.60(dd,1H,/=5.4,3.9Hz),5.55(brt,1H,7=7.8Hz),5.26(d,1H,■/=10.2Hz),4.84-4.76(m,1H),4.3(d,1H,《/=9.3Hz),4.20-4.16(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.63(s,3H),2.89-2.77(m,1H),2.41-2.33(m,2H),2.19-2.13(m,4H),2.00(s,3H),1,82(s,3H),U3(d,3H,/=6.9Hz),1.02(s,9H),0.86(s,9H),0.4(s,3H),0.03(s,3H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:168.5;166.4;161.8;145.4;140.3,137.3;134.4;134.3;131.0,124.3;124.1,122,4;121.2;108.7;108.4;82.0;71.6;60.6;55.6;37.5;36.5,35.1;33.8;26.5;26.0;21.3,18.3,17.4,16.9,-4.3,-4.4?;衔?9b的合成向0°C下的烯基錫烷28b(780.4mg,0.904mmol)與17a(377.4mg,I.085mmol)的NMP(9mL)溶液中加入噻吩羧酸銅(258.5mg,1.36mmol)。將反應(yīng)于0。C下攪拌45分鐘并于室溫下攪拌20分鐘。然后,將粗混合物用中性氧化鋁塞過濾,用EtOAc/乙醚50:50洗滌,將合并的濾液用HC10.5N(3x10mL)洗滌。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色語純化(己烷/EtOAc5:1至l:l)得到三烯29b(459.7mg,收率66%),其為油狀。!HNMR(CDC13,300MHz)5:7.66-7.64(m,4H),7.43-7.32(m,7H),7.23(t,1H,/=11.7Hz),6.85(t,lH,/=11.7Hz),6.62(dd,1H,《7=10.5,9.3Hz),6.41(d,1H,《7=9.3Hz),6.11(d,1H,《7=11.7Hz),5.66(d,1H,II.4Hz),5.60(dd,1H,/=5.7,5,1Hz),5.49-5.41(m,IH),5.32-5.27(m,1H),5.25(d,1H,《/=9.9Hz),4.83-4.75(m,IH),4.32(d,1H,/=9.3Hz),4.22-4.15(m,1H),3.83國3.78(m,1H),3.62(s,3H),2.86-2.78(m,IH),2.40-2.35(m,2H),2.20-2.04(m,4H),L81(s,3H),L40(d,3H,/=6.9Hz),L13(d,6.9Hz),L03(s,9H),0.97(s,9H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:168.3;166.3;161.8;145.4;140.2,137.3;136.1;134.8;134.4;134.3;129.9;127.8;126.4;126.1;124.4;121,7;121,2;108.4;109.1;82.0;72.6;60.6;55.6;37.5;35.2;32.7;31.1;27.2;26.8,26,5;19.5;17.4;16.9;13,1?;衔?9c的合成CI向0。C下的烯基錫烷28c(250mg,0.34mmol)與17a(142mg,0.409mmol)的NMP(2.5mL)溶液中加入瘞p分羧酸銅(97mg,0.51mmol)。將反應(yīng)在0。C下攪拌45分鐘并于室溫下攪拌20分鐘。然后,將粗混合物用中性氧化鋁塞過濾,用EtOAc/乙醚50:50清洗,將合并的濾液用HC10.5N(3x10mL)清洗。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色譜純化(己烷/EtOAc10:1至6:1)得到三烯29c(150mg,收率67%),其為油狀。NMR(CDC13,300MHz)S:8.21(d,1H,/=10.8Hz),7.28(t,1H,/=11.7Hz),6.88(dd,lH,/=11,7,11.4Hz),6.72(dd,IH,J-10.2,9.3Hz),6.42(d,1H,J=8.4Hz),6.15(d,1H,/=11.7Hz),5.66(d,1H,/=11.4Hz),5.61(dd,1H,J=5.7,3.6Hz),5.56(brt,1H,J-8.1Hz),5.27(d,1H,7=9.9Hz),4.85-4.77(m,1H),4.30(dd,1H,/=8.1,7.5Hz),4.24-4.16(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.66(s,3H),2.88-2.80(m,1H),2.42-2.37(m,2H),2.18-2.14(m,5H),2,00(s,3H),L83(s,3H),1.14(d,3H,/=6.9Hz),0.97(d,3H,/=6.6Hz),0.96(d,3H,>/=6.6Hz),0.86(s,9H),0.4(s,6H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:169.2166.8;161.8;145.4;140.5,137.7;134.6;134.3;131.0,124.3;124.2,122.6;121.2;108.6;108.4;82.0;71.5;58.9;55.6;37.5;36.4;33,8;30.8,26.5;26.1;21.3,19.6,18.5,18.3,17.4,16.9,-4.3,-4.4?;衔?9d的合成CI向0°C下的烯基錫烷28d(60mg,0.08mmol)與17a(32.4mg,0.09mmol)的NMP(1mL)溶液中加入遂吩羧酸銅(22mg,0.12mmol)。將反應(yīng)于0。C下攪拌45分鐘并于室溫下攪拌20分鐘。然后,將粗混合物用中性氧化鋁塞過濾,用EtOAc/乙醚50:50清洗,將合并的濾液用HC10.5N(3x10mL)洗滌。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色譜純化(己烷/EtOAc4:l至l:l)得到三烯29d(13mg,收率25%),其為油狀。!HNMR(CDC13,300MHz)S:7.59(d,1H,/=1UHz),7.33誦7.24(m,5H),7,23(t,1H,/=11.7Hz),6.90(dd,1H,J=11.7,11.4Hz),6.66(dd,1H,/=10.5,9Hz),6.24(d,1H,/=7.2Hz),6.17(d,1H,/=12.0Hz),5.63-5.58(m,2H),5.51(td,1H,《/=7.8,1.2Hz),5.28(d,1H,/=10.8Hz),4.79國4.67(m,2H),4.24曙4.17(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.62(m,IH),3.22(dd,1H,J=13.5,6.3Hz),3.04(dd,1H,/=13.8,8.4Hz),2.89-2.81(m,1H),2.43-2.37(m,2H),2.11隱2.04(m,2H),2.00(s,3H),1.84(s,3H),1.93-1.72(m,2H),1.16(d,3H,/=6.9Hz),0.86(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:168.4,166.5,161.7,145.5,140.8,138.1,136.8,134.5,134.3,131.0,129.5,129.1,127.4,124.2,124.1,122.3,120.4,108.7,108.3,82.0,71.4,55.7,54.9,38.3,37.5,36.6,33.4,26.5,26.0,21.3,18.2,17.4,16.9,-4.3,-4,4。MS(ES)m/z711.2[M+H]+化合物29e的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>向0°C下的烯基錫烷28e(50mg,0.067mmol)與17a(28mg,0.08mmol)的NMP(1mL)溶液中加入瘞吩羧酸銅(19.1mg,0.10mmol)。將反應(yīng)于0。C下攪拌45分鐘并于室溫下攪拌20分鐘。然后,將粗混合物用中性氧化鋁塞過濾,用EtOAc/乙醚50:50洗滌,將合并的濾液用HC10.5N(3x10mL)洗滌。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色譜純化(己烷/EtOAc5:1至l:l)得到三烯29e(33mg,收率50%),其為油狀。&NMR(CDC13,300MHz)S:7.73(d,1H,J=11.4Hz),7.70(dd,1H,/=14.1,11.7Hz),6.71(dd,1H,/=9.9,9.7Hz),6.30(d,1H,《/=9.3Hz),6.13(d,111,/=12.9Hz),6.04(dd,lH,/=11.7,11.4Hz),5.93(d,1H,J=15.0Hz),5.63(brt,1H,J=4.5Hz),5.58國5.53(m,1H),5.34(d,1H,/=9.9Hz),4.85-4.78(m,1H),4.41(d,1H,/=9.3),4.24-4.16(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.64(s,3H),2.90國2.78(m,IH),2.45-2.41(m,2H),2,19誦2.12(m,4H),2.01(s,3H),1.91(s,3H),1.16(d,3H,/=6.6Hz),L02(s,9H),0.87(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H)。13C畫R(CDC13,75MHz)S:168.5,166.1,161.8,145.4,140.7,138.0,135.3,134.9,131,1,125.8,124.9,124.0,122.4,108.7,108.5,81.9,71.6,60.9,55.6,37.6,36,5,35,2,33.8,29.9,26.8,26.1,21.3,18.3,17.3,16.9,-4.3,-4.4。化合物29f的合成向0。C下的婦基錫烷28a(60mg,0.083mmol)與17b(29mg,0.09mmol)的NMP(0.9mL)溶液中加入噻吩羧酸銅(24mg,0.12mmol)。將反應(yīng)于0。C下攪拌45分鐘并于室溫下攪拌20分鐘。然后,將粗混合物用中性氧化鋁塞過濾,用EtOAc/乙醚50:50洗滌,將合并的濾液用HC10.5N(3x10mL)洗滌。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物,將其用柱色譜純化(己烷/EtOAc5:1至l:l)得到酰胺29f(27mg,收率50%),其為油狀。!H麗R(CDC13,300MHz)S:7.62(d,1H,《/=10.5Hz),7.25(dd,1H,/=12,6,11.4Hz),6.94-6.84(m,2H),6.73(dd,1H,/=10.5,9.0Hz),6.23(d,1H,J-9.3Hz),6.17(d,1H,《7=11.4Hz),6.06隱6.01(m,1H),5.66(d,IH,J=11.4Hz),5.60-5.55(m,1H),5.29(d,1H,>/=9.9Hz),4.88-4.80(m,1H),4.34(d,1H,/=9.3Hz),4.27-4.19(m,1H),3.79畫3.72(m,IH),2,90-2.81(m,1H),2.36誦2.30(m,2H),2,21國2.13(m,4H),2.03(s,3H),L85(s,3H),L17(d,6,6Hz),1.03(s,9H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H)?;衔?0a的合成于N2和室溫下向29a(275mg,0.41mmol)的THF(6mL)溶液中加入TBAF的1MTHF溶液(0.82mL,0.82mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc3:1至l:2)得到醇30a(175mg;收率76%),其為白色固體。NMR(CDC13,300MHz)S:9.00(d,1H,/=10.2Hz),7.25(dd,1H,/=12.0,11.4Hz),6.86(dd,lH,h11.7,11.4Hz),6.72(dd,1H,J=9.6,8,7Hz),6.68(d,IH,J=8.7Hz),6.13(d,IH,/=11.7Hz),5.68(d,1H,/=11.4Hz),5.63-5.58(m,2H),5.27(d,IH,J=10.2Hz),4.85-4.76(m,IH),4.42(d,IH,J二9.3Hz),4.25隱4.17(m,IH),3.70-3.69(m,IH),3.63(s,3H),3.48(brs,IH),2.89-2.75(m,IH),2.42-2.36(m,2H),2.22-2.1l(m,4H),2,04(s,3H),L82(s,3H),L14(d,3H,6.6Hz),L03(s,9H)。當(dāng)合成過程由外消旋的片段D開始,則得到化合物30a的異構(gòu)體(215)-。異構(gòu)體的最終混合物[(21Q-化合物30a與(21及)-化合物30a]用半制備反相HPLC分離(SymmetryPrepC187|im,7.8x150mm,梯度H20:MeCN30分鐘內(nèi)由50%至60%MeCN,UV檢測,流速2.5mL/min,[rt((21S)畫30a):15.4分鐘,rt((21R)-30a):14.7分鐘]),以純的形式得到(215>化合物30a:'HNMR(CDC13,300MHz)S:8.62(d,IH,/=10.2Hz),7.28-22(mIH),6.93-6.86(m,IH),6.81-6.75(m,1H),6.32(d,lH,h9.0Hz),6.17(dIH,/=11.7Hz),5.68-5.58(m,3H),5.28(d,IH,/=10.2Hz),4.93-4.84(m,IH),4.32(d,IH,/=9.3Hz),4.25-4.17(m,IH),3.78-3.67(m:IH),3.66(s,3H),2.89-2.8l(m,IH),2.43-2.38(m,2H),2.28-2.20(m,4H):2.08(s,3H),L84(s,3H),1.16(d,3H,/=6.9Hz),L02(s,9H)。化合物30b的合成于N2和室溫下向29b(586mg,0.76mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入TBAF的1MTHF溶液(1.53mL,2mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc3:1至l:2)得到醇30b(320mg,收率80%),其為白色固體。!HNMR(CDC13,300MHz)S:8.95(d,1H,/=10.2Hz),7.25(t,1H,/=12.0Hz),6.85(t,IH,J-11.7Hz),6.73(t,lH,/=9.6Hz),6.57(d,1H,《7=8,7Hz),6.12(d,IH,J-11.4Hz),5.67(d,IH,J-11.4Hz),5.61(dd,1H,/=5.4,3.9Hz),5.63-5.58(m,IH),5.44-5.35(m,IH),5.26(d,1H,/=9.9Hz),4.86(q,1H,/=8.1Hz),4.38(d,1H,/=9.3Hz),4.24-4.16(m,IH),3.81國3.71(m,1H),3.64(s,3H),2.96-2.92(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2,28-2.14(m,4H),1.82(s,3H),1.61(d,3H,/=6.6Hz),1.14(d,3H,/=6.6Hz),1.02(s,9H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)&168.7;166.6;161.8;145.4;140.3;137.5;134.4;134.3;127.7;126.0;124.4;123.7;121.1;108.9;108.4;82.0;72.1;60,9;55.7;37.6;35.0;34.8;33.2;26.9;26.5;17.4;16.9;13.3?;衔?0c的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>于N2和室溫下向29c(150mg,0.23mmol)的THF(4.8mL)溶液中加入TBAF的1MTHF溶液(0.45mL,0.45mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc3:l至l:2)得到醇30c(90mg,收率73%),其為白色固體。'H畫R(CDC13,300MHz)S:9.16(d,1H,/=10.2Hz),7.26(dd,1H,/=12.0,11.1Hz),6,87(dd,lH,/=11,7,11.4Hz),6.79-6.70(m,2H),6.14(d,1H,《7=11.7Hz),5.68(d,IH,J-11.7Hz),5.63-5.58(m,2H),5.27(d,1H,J=9.6Hz),4.85-4.76(m,1H),4.35(dd,1H,/=8.4,7.5Hz),4.24-4.17(m,1H),3.70隱3.69(m,1H),3.63(s,3H),3.43(brs,1H),2.89隱2.76(m,1H),2.42-2.36(m,2H),2.21誦2.14(m,4H),2.03(s,3H),1.82(s,3H),1.13(d,3H,6.9Hz),0.96(d,6H,/=6.6Hz)。"C畫NMR(CDC13,75MHz)S:169,7,167.1,161.8,145,4,140.5,137.8,134.6,134.2,131.6,124.4,123.9,123.8,120.7,108.5,108,4,82.0,59,1,55.7,37.5,36.4,33.5,31.0,26.5,21.3,19.5,18.7,17.4,16.8。MS(ES)m/z549.0[M+H]+,571.1[M+Na]+化合物30d的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>于N2和室溫下向29d(11mg,0.02mmol)的THF(0.32mL)溶液中加入TBAF的1MTHF溶液(0.03mL,0.03mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc3:l至l:2)得到醇30d(6mg,收率65%),其為白色固體。NMR(CDC13,300MHz)S:8.54(d,1H,/=9.9Hz),7.34-7.23(m,5H),7.20(t,lH,/=11.7Hz),6.89(dd,lH,/=11.7,11.4Hz),6.72(dd,IH,J-9.9,9.3Hz),6.27(d,1H,/=8.1Hz),6.17(d,1H,《/=11.7Hz),5.63曙5.53(m,3H),5.28(d,1H,/=10.2Hz),4.84-4.76(m,IH),4.75國4.68(m,1H),4.25-4.17(m,IH),3.66(s,3H),3.67-3.65(m,1H),3.18(dd,1H,/=13.8,6.3Hz),3.06(dd,1H,/=13.8,8.1Hz),2.89-2.81(m,1H),2.43曙2.38(m,2H),2.15畫2.10(m,3H),2.06(s,3H),1.92-1.87(m,1H),1.84(s,3H),L16(d,3H,/=6.6Hz)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:168.6,166.6,160.8,145.8,140.8,138.1,136.8,134.6,134.2,129.6,129.0,127.2,124.1,124.0,123.4,120,4,108.3,108.2,82.0,71.6,55.7,55.0,38.4,37.5,36.4,33.0,26.5,21.3,17.4,16.9。MS(ES)m/z597.2[M+H]+?;衔?0e的合成于Nz和室溫下向29e(32mg,0.047mmol)的THF(1mL)溶液中加入TBAF的1MTHF溶液(0.094mL,0.094mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc3:l至l:2)得到醇30e(14mg,收率55%),其為白色泡沫。&NMR(CDC13,500MHz)S:8.97(d,1H,10.2Hz),7.71(dd,1H,/=14.7,11.7Hz),6.74(dd,1H,/=9.3,9.9Hz),6.57(d,1H,/=9.0Hz),6.15(d,lH,/=11.7Hz),6.03(dd,IH,J=11.7,11.4Hz),5.95(d,lH,h14.7Hz),5.65-5.58(m,2H),5.35(d,IH,/=9.9Hz),4.87-4.78(m,IH),4.42(d,IH,/=9.3),4.25-4.18(m,IH),3.72-3.68(m,IH),3.65(s,3H),3.25(brs,IH),2.87曙2.79(m,IH),2.45-2.40(m,2H),2.23-2,12(m,4H),2.04(s,3H),L89(s,3H),1.15(d,3H,《/=6.6Hz)丄03(s,9H)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:168.8,166.5,161.68,145,3,140.9,138.2,135.4,134.7,132.0,125.68,124.6,123.9,123.6,108.6,跳4,81.9,71.7,61.3,55.7,37.5,36.5,36.3,34.9,33.3,26.9,26.7,21.3,17.0,16.7。MS(ES)w/z563.3[M+H]+,585.2[M+Na]+化合物30f的合成CI于N2和室溫下向29f(28mg,0.04mmol)的THF(1mL)溶液中加入TBAF的1MTHF溶液(0.09mL,0.09mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc3:l至l:2)得到醇30f(17mg;收率75%),其為白色固體。!HNMR(CDC13,300MHz)S:9.05(d,1H,/=10.2Hz),7.35(m,2H),837.0(dd,1H,/=11.7,11.4Hz),6.73(dd,1H,/=9.6,8.7Hz),6.56(d,1H:/=8.7Hz),6.05(m,3H),5.63-5.58(m,2H),5.30(d,1H,/=10.2Hz):4.78(m,1H),4,50(d,1H,/=9.3Hz),3.68(m,1H),3.48(brs,1H),2.45(m:1H),2.42-2.36(m,2H),2.22誦2.11(m,4H),2.04(s,3H),1.82(s,3H):1.14(d,3H,J-6.6Hz),1.03(s,9H)?;衔?的合成Cl向0。C下的30a(300mg,0.53mmol)的二氯曱烷(7.5mL)溶液中加入三氯乙?;惽杷狨?TCAI)(76^L,0.64mmol)。將反應(yīng)于0°C下攪拌30分鐘,然后加入中性氧化鋁。將混合物攪拌5-30分鐘后浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH50:1混合物將產(chǎn)物洗出。真空蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色語純化(己烷/EtOAc2:1至1:2)。得到化合物1(0.26g,收率81%),其為白色固體且具有與實(shí)施例2所報(bào)告的等同的物理與光鐠特征(111、"CNMR與MS)。通過這兩種方法之一得到化合物1的異構(gòu)體(215)-:A,按照相同的操作,由異構(gòu)體(21及)-與(215)-化合物30a的混合物開始,通過半制備反相HPLC(SymmetryPrepC187pm,7.8x150mm,梯度H20:MeOH30分鐘內(nèi)由50%至100%MeOH,UV檢測,流速2.5mL/min,[rt((21S)-l):19.2分鐘,rt((21R)-l):19.8分鐘])進(jìn)行(21S)-化合物1的最終分離。B.-按照對(duì)化合物1所公開的相同操作,但是由純的(215)-化合物30a開始。84CI(21S)-化合物1&NMR(CDC13,500MHz)S:8.69(d,1H,/=10.5Hz),7.30(t,1H,/=11.5Hz),6.90(t,1H,《/=11.5Hz),6.86-6.82(m,IH),6.34(d,1H,/=9.0Hz),6.17(d,1H,/=11.5Hz),5.66(d,1H,/=11.5Hz),5.64國5.62(m,1H),5.59-5.56(m,IH),5.29(d,1H,/=9.5Hz),4.81誦4.77(m,1H),4.50-4.45(m,IH),4.42(d,1H,9.5Hz),4.25畫4.20(m,IH),3.66(s,3H),2.89-2.81(m,1H),2.44-2.31(m,5H),2.24畫2.17(m,1H),2.06(s,3H),1.84(s,3H),1.16(d,3H,/=6.5Hz),1.04(s,9H)。13C-NMR(125MHz,CDC13)S:168.4,166.1,157.2,148.3,145.2,140.2,137.4,134.1,134.0,132.0,124.7,124.2,122.4,120.7,108.1,104.7,81.8,75.0,60.8,55.4,37.2,34.8,32,5,30.3,26.7,26.2,21.0,17.1,16.6?;衔?的合成向0。C下的30b(56mg,0.105mmol)的二氯甲烷(lmL)溶液中加入三氯乙酰基異氰酸酯(TCAI)(15)iL,0.126mmol)。將反應(yīng)于0°C下攪拌30分鐘,然后加入中性氧化鋁。將混合物攪拌5-30分鐘,然后浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH50:1混合物將產(chǎn)物洗出。真空蒸發(fā)濾液以得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色譜純化(己烷/EtOAc3:l至1:2)。得到化合物4(57.6mg,收率96%),其為白色泡沫且具有與實(shí)施例3所報(bào)告的等同的物理與光譜特征(111、"CNMR與MS)?;衔?的合成向0。C的30c(115mg,0.21mmol)的二氯曱烷(2mL)溶液中加入三氯乙酰基異氰酸酯(TCAI)(27^L,0.23mmol)。將反應(yīng)于0°C下攪拌30分鐘,然后加入中性氧化鋁。將混合物攪拌5-30分鐘,然后浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH50:1混合物將產(chǎn)物洗出。真空蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色譜純化(己烷/EtOAc3:l至1:2)。得到化合物5(71mg,收率57%),其為白色泡沫且具有與實(shí)施例3所報(bào)告的等同的物理與光語特征(111、13CNMR與MS)。異構(gòu)體的最終混合物(15mg)通過半制備反相HPLC分離(SymmetryPrepC187pm,7.8x150mm,梯度H20:MeOH75分鐘內(nèi)由50%至70%MeOH,UV檢測,流速2.5mL/min,[rt((15R)-7):18.15分鐘,rt((15S)-7)]:19.62分鐘),得到3.1mg純的(15及)-化合物7與2.9mg純的(155)-化合物7:當(dāng)將化合物5通過以半制備反相HPLC純化(SymmetryPrepC8,梯度H20:MeCN30分鐘內(nèi)由45%至50%MeCN,UV檢測,流速4.7mL/min,[rt((21S)-5):21.6分鐘,rt((21R)-5):23.6分鐘])時(shí)分離得到化合物5的異構(gòu)體(215>。由含有兩種異構(gòu)體的樣品(50mg)開始,經(jīng)上述分離后得到39mg純的(21i)-化合物5與6.1mg純的(21》-化合物5。NMR(CDC13,500MHz)S:8.74(d,1H,/=10.5Hz),7.29(dd,IH,/=11.7,11.4Hz),6.94(dd,lH,h11.7,11.4Hz),6.84(dd,lH,/=10.5,9.3Hz),6.22(m,2H),5.68(d,1H,11.5Hz),5.63(m,2H),5.42(d,1H,《/=9.3Hz),4.81(m,IH),4.52(m,IH),4.41(m,1H),4.23(m,lH),3.66(s,3H),2.91(m,IH),2.49誦2.38(m,3H),2.35誦2.31(m,2H),2.24-2.17(m,2H),2'05(s,3H),1.82(s,3H),1.15(d,3H,J=6.6Hz),0.99(d,3H,《/=6.9Hz)0.96(d,3H,J-6.9Hz)。MS(ES)m/z592.3[M+H]+化合物31的合成向0。C下的30d(5mg,0.008mmol)的二氯曱烷(0.7mL)溶液中加入三氯乙?;惽杷狨?TCAI)(1.1^L,0.009mmol)。將反應(yīng)于0°C下攪拌30分鐘,然后加入中性氧化鋁。將混合物攪拌5-30分鐘,然后浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH50:1混合物將產(chǎn)物洗出。真空蒸發(fā)濾液以得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色譜純化(己烷/EtOAc3:1至1:2)。得到化合物31(3.5mg,收率66%),其為白色固體。iH羅R(CDC13,300MHz)S:8.43(d,1H,/=10.5Hz),7.29-7.19(m,6H,),6.91(dd,1H,/=11.7,11.4Hz),6.77(brdd,1H,10.2,9.6Hz),6.51(d,1H,《/=8.1Hz),6.16(d,1H,/=11.4Hz),5.69-5.63(m,2H):5.59-5.54(m,1H),5.31(d,1H,/=9.3Hz),5.12(brs,1H),4.91誦4,84(m:1H),4.76-4.70(m,1H),4.31-4.13(m,2H,CH-5),3.66(s,3H),3.20(dd1H,/=13.5,6.9Hz),3.09(dd,1H,/=13.5,6.6Hz),2.89-2.81(m,IH),2.48畫2.35(m,2H),2.28-2.23(m,3H),2.05(s,3H),2.01-1.90(m,1H):L81(s,3H),1.15(d,3H,J-6.6Hz)。13CNMR(CDC13,75MHz)S:168.9,166.5,161.9,157.1,145.4,140.6:137.9,136.4,134.4,133.9,132.1,129.7,128.8,127.2,124.6,124.6:122.7,120.7,跳5,105.6,82.1,74.8,55.7,54.6,38.7,37.2,33.1,30.5:26.2,21.2,17.3,16.4?;衔?的合成向0。C下的30e(13mg,0.023mmol)的二氯曱烷(1.7mL)溶液中加入三氯乙?;惽杷狨?TCAI)(3pL,0.025mmol)。將反應(yīng)于0°C下攪拌30分鐘,然后加入中性氧化鋁。將混合物攪拌5-30分鐘,然后浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH50:1混合物將產(chǎn)物洗出。真空蒸發(fā)濾液以得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色語純化(己烷/EtOAc3:1至1:2)。得到化合物8(14.3mg,收率100%),其為白色固體且具有與實(shí)施例4所報(bào)告的等同的物理與光譜特征(111、"CNMR與MS)。實(shí)施例9方案6描述本發(fā)明數(shù)個(gè)化合物的合成方法。8837OHTCAI化合物3方案6中間體32的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>向于氬氣氣氛中、-78°C下攪拌的4-膦?;投顾崛阴?3.7g,14.66mmol)與18-冠醚-6(6.2g,23.46mmol)的干燥THF(59mL)溶液中逐滴加入KHMDS(28.1ml,14.07mmol)。15分鐘后逐滴加入醛12(2.35g,5.86mmol),并于室溫下攪拌20小時(shí)。然后,用飽和NH4C1溶液(200mL)淬滅反應(yīng)并用EtOAc稀釋。將有機(jī)相干燥(Na2S04)后減壓蒸發(fā)。柱色譜純化(己烷/EtOAc20:1至10:1)得到2.7g(收率93%)三烯32。'H-腿R(300MHz,CDC13)S:7.31(dd,1H,/=11.2,15.3Hz),6.53(d,1H,/=15.0Hz),6.21(dd,1H,J=11.7,13.8Hz),5.84(d,1H,《/=15.1Hz),5.61(d,1H,/=9.6Hz),4.17(m,2H),3.72(m,1H),3.63(m,2H),2.61(m,1H),1.78(s,3H),1.67(m,2H),1.26(m,3H),0.94(d,3H,/=6.7Hz),0.87(s,18H),0.0l(m,12H)。中間體33的合成向32(3.75g,7.54mmol)的EtOH(38mL)溶液中加入對(duì)曱苯磺酸吡啶鹽(663mg,2.64mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌17小時(shí)。然后將減壓除去溶劑并將所得油通過柱色語(己烷/EtOAc4:1至l:l)純化得到2.11g(收率73%)醇33。'H-NMR(300MHz,CDC13)5:7.31(dd,1H,/=10.8,15.0Hz),6.52(d,1H,《/=15.3Hz),6.23(dd,1H,/=11,1,15.0Hz),5.86(d,1H,/=15.3Hz),5.52(d,1H,/=9.9Hz),4.18(q,2H,/=7.5Hz),3.72(m,3H),2.73(m,1H),1.82(s,3H),1.68(m,2H),1.28(t,3H,=7.2Hz),0.98(d,3H,/=6.6Hz),0.88(s,9H),0.08(m,6H)。TBSO中間體34的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>將醇33(130mg,0.34mmol)在室溫及惰性氣體下于DCM(3.4mL)中攪拌,并一次性加入過碘烷(periodinane)(DMP)(288.5mg,0.68mmol)。攪拌反應(yīng)至完成(TLC,約1小時(shí)),然后用NaHC03(飽和溶液)淬滅反應(yīng),用DCM萃取,用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。產(chǎn)物通過柱色鐠純化,用EtOAc/己烷1:4洗脫,得到約125mg(收率96%)醛34,其為無色油。iH畫醒R(300MHz,CDC13)S:9.79(s,1H),7.31(dd,1H,/=11.1,15.3Hz),6.52(d,1H,《/=15.3Hz),6.25(dd,1H,《/=11.1,15.3Hz),5.87(d,1H,/=15.3Hz),5.48(d,1H,/=10.5Hz),4.19(q,2H,/=7.2Hz),4.03(m,1H),2.69(m,1H),2.54(m,2H),L80(s,3H),1.29(t,3H,/=6.9Hz),l.Ol(d,3H,/=6.9Hz),0.88(s,9H),0.06(m,6H)。中間體35的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>向在氬氣氣氛中、-78。C下攪拌的磷酸酯(170mg,0.67mmol)與18-冠醚-6(357mg,1.35mmol)的干燥THF(10mL)溶液中逐滴加入KHMDS(1.34ml,0.67mmol)。15分鐘后,在30分鐘內(nèi)逐滴加入醛34(170mg,0.45mmol)的干燥THF(8.5mL)溶液,于-78。C下攪拌90分鐘。然后,用飽和NH4C1溶液淬滅反應(yīng),升溫至室溫,用二氯曱烷稀釋。將有機(jī)相干燥(Na2S04)后減壓蒸發(fā)。柱色譜純化(己烷/EtOAc20:l至10:2)得到170mg(收率82%)("-35。'H-NMR(300MHz,CDC13)S:7.29(dd,1H,/=10.8,15.3Hz),6.50(d,1H,/=15.3Hz),6.19(dd,1H,/=10.8,15.0Hz),5.83(d,1H,/=15.3Hz),5.48(d,1H,/=10.2Hz),5.33(t,1H,/=7.2Hz),4.17(m,2H),3.71(s,3H),3.61(m,1H),3.58(s,3H),2.73(m,1H),2.57(m,2H),1.71(s,3H),1.25(m,3H),0.97(d,3H,J=6.7Hz),0.88(s,9H),0.03(m,6H)。中間體36的合成將LiOH(15.8mg,0.66mmol)加入到酯35(140mg,0.30mmol)的20%水/二噁烷(7mL)溶液中并將混合物于60。C下攪拌4小時(shí)。冷卻混合物,用DCM稀釋并用HC1(0.5N,10mL)洗滌。將水相用DCM重復(fù)萃取并將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并蒸發(fā)得到粗二-酸,其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。將濃HC1(43/xL)加入到粗產(chǎn)品的MeOH(5.2mL)溶液中并將所得混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。然后減壓除去溶劑,將所得油通過柱色語純化(己烷/EtOAc1:4至EtOAc/MeOH5:1)得到72mg(收率70%)酸36,其為無色油。iH-NMR(300MHz,CDC13)S:7.40(dd,1H,《/=10,8,15.0Hz),6.57(d,1H,《/=15.0Hz),6.31(dd,1H,《/=11.4,15.3Hz),5.89(d,1H,《/=15.0Hz),5.60(m,1H),5.52(d,1H,J=10.2Hz),4.22(m,1H),3.64(s,3H),2.90(m,1H),2.38(m,2H),1.84(s,3H),1.15(d,3H,6.9Hz)?;衔?7的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>氬氣下向胺27a(37.6mg,0.093mmol)的DCM/DMF(10:1,1.3mL)溶液中加入酸36(30mg,0.103mmol)的干燥DCM溶液,然后冷卻至0。C。向溶液中加入DIPEA(26/iL,0.14mmol)、HOAt(12.7mg,0.093mmol)與HATU(35.4mg,0.093mmol),30分鐘后移去冷浴。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí),用NH4C1飽和水溶液淬滅,傾入水中并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc2:1至l:勺到酰胺37(3《7mg,收率55%),其為油狀。!HNMR(CDC13,500MHz)S:7.88(d,1H,J=10.5Hz),7.26(dd,1H,/=14.4,11.4Hz),6.72(dd,1H,J=9.9,9.6Hz),6.50(d,1H,/=15.3Hz),6.31-6.22(m,2H),5.94(d,1H,/=14.7Hz),5.61-5.54(m,2H),5.44(d,1H,/=9.9Hz),4.87-4.79(m,IH),4.45(d,1H,/=9.3),4.24-4,16(m,1H),3.77-3.44(m,1H),3.64(s,3H),2.96國2.2.81(m,1H),2.39國2.35(m,2H),2.16國2.15(m,4H),2.01(s,3H),1.82(s,3H),1.14(d,3H,/=6.6Hz),1.02(s,9H),0.87(s,9H),0,06(s,3H),0.05(s,3H)。化合物38的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>于N2與室溫下,向37(28mg,0.04mmol)的THF(0.6mL)溶液中加入TBAF的1MTHFi容液(83]LiL,0.08mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪才半18小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc3:1至l:2)得到醇38(22mg,收率96%),其為白色固體。NMR(CDC13,500MHz)S:9.06(d,1H,/=9.9Hz),7.24(dd,1H,/=14.7,10.5Hz),6.76(d,1H,/=9.6Hz),6.74(dd,1H,/=9.6,9.6Hz),6.50(d,1H,J=15.3Hz),6.25(dd,IH,J-15.3,11.1Hz),5.99(d,lH,h14,7Hz),5.65-5.60(m,2H),5.45(d,1H,/=9.9Hz),4.87-4.81(m,IH),4.45(d,1H,《/=9.3),4.24-4.16(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.64(s,3H),3.22-3.17(m,1H),2.95-2.2.82(m,1H),2.40曙2.35(m,2H),2.23國2.16(m,4H),2.05(s,3H),1.81(s,3H),U3(d,3H,J=6.6Hz),1.03(s,9H)。化合物3的合成CI在0°C下向化合物38(20mg,0.04mmol)的二氯曱烷(0.35mL)溶液中加入三氯乙?;惽杷狨?5.1;xL,0.04mmol)。將反應(yīng)于0°C下攪拌30分鐘,然后加入中性氧化鋁。將混合物攪拌5-30分鐘后浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH50:1混合物將產(chǎn)物洗出。真空蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色譜純化(己烷/EtOAc1:1至1:3)。得到化合物3(13.6mg,收率63%),其為白色泡沫且具有與實(shí)施例3所報(bào)告的等同的物理與光譜特征(111、"CNMR與MS)。實(shí)施例10方案7描述化合物7的合成方法。94BocHNOHBoc20ONH4OC02HpyrBocNHi)HCI/MeOH&ii)NH3/MeOH39O40HHNH2Bu3SnC02HHATU,HOAtDIPEADCM/DMFBu3SnONH:O41中間體40的合成向Boc-^W-LeuCONH239(按照Pozdnev,V.F.,7^ra/^draw丄e"ers1995,36,7115-7118所述操作制備)(1.9g,8.26mmol)的MeOH溶液中加入66mL1.25MHCl的MeOH溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)后減壓濃縮。然后將固體懸浮于MeOH中并用濃氫氧化銨中和。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并將粗產(chǎn)物溶于二氯曱烷中。溶液經(jīng)Na2S04干燥,過濾并濃縮得到730mg(收率68%)中間體40,其為白95色固體。NMR(CDC13,300MHz)S:6.65-6.55(brs,1H),5.65畫5.55(brs,1H)3.18(s,1H),l,65-1.55(brs,2H),1.05(s,9H)。中間體41的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>在氬氣下向胺40(100mg,0.77mmol)的DCM/DMF(10:1,7.7mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基曱錫烷基丙烯酸(306mg,0.85mmol)的干燥DCM溶液,然后冷卻至0。C。向溶液中加入DIPEA(0.27mL,1.54mmol)、HOAt(115.6mg,0,85mmol)與HATU(323mg,0.85畫ol),30分鐘后移去冷浴。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí),用NH4C1飽和水溶液淬滅,傾入水中,用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc10:1至1:1)得到酰胺41(228mg,收率63%),其為白色泡沫。力NMR(CDC13,300MHz)S:6.99(d,1H,/=12,3Hz),6.77(d,1H,/=12.3Hz),6.47(d,1H,/=9.6Hz),6.38(brs,1H),6'12(brs,IH),4.46(d,1H,《/=9.9Hz),1.48-1.40(m,6H),1.31國1.19(m,12H),l.OO(s,9H),0.89-0.83(m,9H)。13C畫R(CDC13,75MHz)S:173.4,166.6,153,4,136.6,60.0,35.0,29.6,27.6,26.8,14.0,11.7?;衔?的合成于0。C下向烯基錫41(227.6mg,0.48mmol)與17a(200.9mg,0.58mmol)的NMP(5mL)溶液中加入嗥吩羧酸銅(19.1mg,0.10mmol)。將反應(yīng)于0。C下攪拌45分鐘后于室溫下攪拌20分鐘。然后,將粗混合物通過中性氧化鋁塞過濾,用EtOAc/乙醚50:50洗滌并將合并的濾液用HC10.1。/。洗滌。將有機(jī)溶液千燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物,將其通過柱色語純化(二氯曱烷/MeOH100:1至10:1)得到化合物7(65.7mg,收率34%),其為白色泡沫。該合成產(chǎn)物具有與實(shí)施例3所報(bào)告的等同的物理與光i普特征(111、"CNMR與MS)。當(dāng)使用氨基酸(Boc-^W-LeuCONH2)的外消旋混合物來進(jìn)行這些反應(yīng)時(shí),得到化合物7的異構(gòu)體(15及)-。異構(gòu)體的最終混合物(15mg)通過半制備反相HPLC分離(SymmetryPrepC187|nm,7.8x150mm,梯度H20:MeOH75分鐘內(nèi)由50%至70%MeOH,UV檢測,流速2.5mL/min,[rt((15R)-7):18.15分鐘,rt((15S)誦7)]:19.62分鐘),得到3.1mg純的(15及)-化合物7與2.9mg純的(155)-化合物7:(15及)-化合物7'HNMR(MeOD,500MHz)S:7.23(dd,1H,/=12.5,11.5Hz),6.94(dd1H,《7=12.5,11.5Hz),6.18(d,lH,《/=12.0Hz),5.91國5.88(m,1H),5.86(t,1H,/=4.5Hz),5.34(d,1H,/=10.0Hz),4.33-4.28(m,1H):3.64(s,3H),2.92-2.88(m,1H),2.47-2.44(m,2H),1.85(s,3H),1.17(d,3H:7=6.6Hz),1.02(s,9H)。9713CNMR(MeOD,125MHz)S:175.3,168.6,164.0,146.0,140.8,138.2135.4,135.4,125.5,121.9,111.1,83.5,61.8,55,9,38.4,35.0,27.2,27.117.3,16.8。實(shí)施例11方案8描述獲得化合物42與43的方法。42PhNCO30aDMP,DCM43方案8化合物42的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>向醇30a(5mg,8.8/miol)的吡啶(0.45mL)溶液中加入苯基異氰酸酯(29mL,0.27mmol)加入。將反應(yīng)于室溫下攪拌20小時(shí),然后用NH4C1飽和水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥,過濾并濃縮。將殘余物通過快速層析純化(己烷/EtOAc20:1至l:l)得到化合物42(2.7mg,收率44%),其為白色固體。HNMR(CDC13,300MHz)S:8.81-8.77(m,1H),7,46-7.43(m,2H),7.34-7.23(m,3H),7.1l-7.06(m,2H),6.88-6.77(m,2H),6.39(d,1H,/=9.9Hz),6.10(d,1H,/=11.7Hz),5.67曙5.57(m,3H),5.27(d,1H,/=9,9Hz),4.85-4.78(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.54(d,1H,《/=9.3Hz),4.25-4.17(m,1H),3.66(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.41-2,38(m,5H),2.21-2.13(m,1H),2.08(s,3H),1.82(s,3H),1.16(d,3H,/=6.6Hz),1.07(s,9H)?;衔?3的合成Cl將醇30a(5mg,8.88/miol)在室溫及惰性氣體下于DCM(0.1mL)中攪拌并一次性加入過石典烷(7.5mg,0.018mmol)。攪拌反應(yīng)至完成99和溶液)淬滅,用DCM萃取,用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物通過柱色i普純化,用EtOAc/己烷1:1洗脫,得到約4.5mg(收率90%)酮43,其為無色油。力NMR(CDC13,300MHz)5:8.32(d,1H,/=9.9Hz),7.31-7.23(m,1H),6.91(dd,1H,/=11.7,11.4Hz),6.84(dd,1H,《/=9.9,8.7Hz),6.26(d,1H,/=8.7Hz),6.18(d,1H,/=11.4Hz),5.78-5.73(m,1H),5.68(d,1H,/=11.4Hz),5.64-5.6l(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.94-4.86(m,1H),4.41(d,1H,J=9.0Hz),4.25-4.17(m,1H),3.66(s,3H),3.18(dd,4H,/=18.3,7.2Hz),2.89-2.75(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.04(s,3H),1.84(s,3H),L16(d,3H,/=6.9Hz),1.05(s,9H)。實(shí)施例12:4企測抗腫瘤活性的生物測定該測定的目的為了評(píng)估待測試樣的體外抑制細(xì)胞(延緩或阻止腫瘤細(xì)胞生長的能力)或細(xì)胞毒性(殺死腫瘤細(xì)胞的能力)活性<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>利用SBR比色法測定評(píng)估細(xì)胞毒性活性已修改了利用磺酰羅丹明B(SRB)反應(yīng)的比色分析法,將其用于定量測量細(xì)胞生長與存活率(按照SkehanPetal.J.Natl.CancerInst.1990,82,1107-1112中所述的技術(shù))。該測定形式使用SBS-標(biāo)準(zhǔn)96孔細(xì)胞培養(yǎng)微板(Fairclothetal.Methodsincellscience,1988,11(4),201-205;Mosmannetal.JournalofImmunologicalMethods,1983,65(1-2),55-63)。該研究中所用的衍生自不同類型人類癌癥的所有細(xì)胞系均得自美國標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>(ATCC)。于37°C、5%C02與98%濕度下,將細(xì)胞保持于添加有10%胎牛血清(FBS)、2mML-谷酰胺、100U/mL青霉素與100U/mL鏈霉素的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中。為試驗(yàn)的目的,使用胰蛋白酶化從近匯合的培養(yǎng)物中采集細(xì)胞,并在計(jì)數(shù)與點(diǎn)板之前將其再次懸浮于新鮮培養(yǎng)基中。以每孔5xl03細(xì)胞的150等份將細(xì)胞接種于96孔微量滴定板中,并允許細(xì)胞于無藥物介質(zhì)中連接至板表面18小時(shí)。每一細(xì)胞系的對(duì)照(未處理)板如下被固定并被用作零時(shí)間的參考值。之后將待測樣品(50pL,十次連續(xù)稀釋,由10ng/mL至0.00262pg/mL)力。入到培養(yǎng)物中。48小時(shí)暴露后,通過SRB方法評(píng)估抗腫瘤功效。簡言之,將細(xì)胞于室溫下用PBS洗滌兩次,在1%戊二醛溶液中固定15分鐘,用PBS淋洗兩次,用0.4%SRB溶液染色30分鐘。然后將細(xì)胞用1%乙酸溶液淋洗數(shù)次并風(fēng)干。然后在10mMtrizmabase溶液中萃取SRB,并在自動(dòng)分光光度板讀數(shù)器中測量490nm處的吸收。細(xì)胞存活率表示為對(duì)照組細(xì)胞生長的百分比。通過應(yīng)用NCI算法來估計(jì)被測樣品的最終攻效(BoydMRandPaullKD.DrugDev.Res.1995,34,91-104)。使用三次培養(yǎng)的平均值+SD,使用非線性回歸分析自動(dòng)產(chǎn)生劑量-響應(yīng)曲線。以自動(dòng)內(nèi)插法計(jì)算三個(gè)參考參數(shù)(NCI算法)015()=產(chǎn)生50%生長抑制的濃度;TGI=總生長抑制(抑制細(xì)胞功效)與LC5()=產(chǎn)生50%凈細(xì)胞殺死(細(xì)胞毒性功效)的濃度??褂薪z分裂測定方案使用定量檢測特定有絲分裂標(biāo)記物的特定96孔微板免疫測定來估算細(xì)胞培養(yǎng)物的有絲分裂比例(有絲分裂被阻止的細(xì)胞百分比)。將HeLa細(xì)胞(h-子宮頸癌,ATCC#CCL-2)在有或無被測樣品存在下孵育18小時(shí)。之后,將細(xì)胞用PBS洗滌并于水上溶解于75inL新鮮制備的溶解緩沖液(lmMEGTA(pH7.5)、0.5mMPMSF與1mMNaV03)中歷時(shí)30分鐘。將一份細(xì)胞萃取液(60^L)轉(zhuǎn)移至高結(jié)合表面ELISA板并在室溫下于高速真空中干燥2小時(shí)。然后于30°C下用100pLPBS-1%BSA將板封閉30分鐘,并按依序與抗-MPM2第一'■!、鼠單克隆抗體(tZ/wto^cat弁05-368)于4°C下培養(yǎng)18小時(shí),并與適當(dāng)?shù)倪^氧化物酶-共軛的第二抗體于30°C下培養(yǎng)1小時(shí)。在0.02%Tween-20中充分洗滌后,于30。C下使用30TMB(3,3,,5,5,-四曱基聯(lián)苯胺)進(jìn)行過氧化物酶反應(yīng)30分鐘。加入30的4%H2S04溶液而終止反應(yīng)。通過用微板分光光度計(jì)在450nm處測量O.D.而進(jìn)行定量測定。結(jié)果表示為IC5o,即,相較于對(duì)照的、未處理的培養(yǎng)物,在被處理的細(xì)胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生50%有絲分裂抑制的樣品濃度。表9與10闡明了本發(fā)明化合物生物活性的數(shù)據(jù)。表9.細(xì)胞毒性測定一活性數(shù)據(jù)(單位M)<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>權(quán)利要求1.通式I化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R1選自氫、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb以及NRaC(NRa)NRaRb;每一R2與R3獨(dú)立選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基;每一R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47與R48獨(dú)立選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基與取代或未取代的C2-C12炔基;每一R5、R6與R7獨(dú)立選自氫、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基,或者R5和R48與它們所連接的相應(yīng)N原子與C原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基;每一Ra與Rb獨(dú)立選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基;每一虛線表示任選的額外的鍵。2.具有下列通式II的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體R41R43R50ii其中R!、R4l、R43與R48、R5、R6與R7如權(quán)利要求1所定義。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R2與R3均獨(dú)立選自氫與取代或未取代的d-C6烷基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R2與R3為氬。5.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中Ri選自氫、ORa與OCORa,其中Ra選自氫與取代或未取代的d-C6烷基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R4為氫或曱氧基。7.如權(quán)利要求1和3至6中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R42、R44、R45、R46與R47獨(dú)立選自氫與取代或未取代的Q-C6烷基。8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R42、R44、R45、R46、R47獨(dú)立選自氫、取代或未取代的曱基、取代或未取代的異丙基與取代或未取代的叔丁基。9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥物可4妄受鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R42、R44、R45、R46與R47為氫。10.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R4i、R43與R48獨(dú)立選自氫與取代或未取代的CrC6烷基。11.如權(quán)利要求IO所述的化合物或其藥物可接受鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中&。&3與&8獨(dú)立選自氫、取代或未取代的曱基、取代或未取代的異丙基與取代或未取代的叔丁基。12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R^與R43為曱基。13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R48選自異丙基、叔丁基與千基。14.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中Rs與Re均獨(dú)立選自氫與取代或未取代的d-C6烷基。15.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R5與R6為氫。16.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R7選自氬、取代或未取代的d-d2烷基與取代或未取代的CVd2烯基。17.如權(quán)利要求16所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中117選自氫與取代的C2-C。烯基。18.如權(quán)利要求n所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中R7為烯基,且所述烯基的一個(gè)或多個(gè)位置被下列基團(tuán)取代鹵素、OR,、=0、OCOR,、OCONHR,、OCON(R,)2以及受保護(hù)OH,其中每一R,獨(dú)立選自氫、取代或未取代的d-d2烷基、取代或未取代的CVd2烯基、取代或未取代的C2-C12炔基以及取代或未取代的芳基。19.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,其中所有虛線表示的位置均有額外的鍵。20.具有下式的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物可接受鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>21.具有下式的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物可接受鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體的方法,包括進(jìn)行從22.;/ocam!'a/"/iz'Wo!Wes中萃取與分離的步驟。23.藥物組合物,包括權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物,或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,以及藥物可接受的稀釋劑或載劑。24.用作藥物的如權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體。25.用作治療癌癥的藥物的如權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體。26.如權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體在制備藥物中的用途。27.如權(quán)利要求26所述的用途,其中所述藥物用于治療癌癥。全文摘要本發(fā)明提供了得自Raspailiidae科、Lithoplocamia屬、lithistoides種的海綿動(dòng)物的通式(I)的抗腫瘤化合物及其衍生物。文檔編號(hào)C07D309/32GK101679340SQ200780022264公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2007年6月15日優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日發(fā)明者勞拉·克爾羅莫利納羅,卡門·莫西亞佩雷茲,安德烈斯·弗蘭切斯基索洛索,弗朗西斯科·杉切茲杉楚,瑪·赫蘇斯·馬丁洛佩斯,瑪麗亞·佳蘭佐加西亞-艾巴羅拉,瑪麗亞·德爾卡門·奎瓦斯馬昌特,約瑟·費(fèi)爾南多·雷耶斯貝尼特斯,羅格利奧·費(fèi)爾南德斯羅德里庫斯,阿爾貝托·羅德瑞谷茲維肯特申請(qǐng)人:馬爾藥品公司
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