專利名稱：作為ampa增強劑的吡唑烷烴基酰胺取代的噻吩的制作方法
作為AMPA增強劑的吡唑烷烴基酰胺取代的瘞吩
本發(fā)明涉及雜環(huán)衍生物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，還 涉及它們在療法中的用途，特別涉及它們在制造治療或預(yù)防精神病的 藥物中的用途，所述治療或預(yù)防中需要增強由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)。
L-谷氨酸鹽是位于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的最豐富的興 奮性神經(jīng)遞質(zhì)。L-谷氨酸鹽在認知、情緒和運動機能的控制中扮演重 要的角色，而在精神病學(xué)或神經(jīng)病學(xué)疾患中這些過程是失調(diào)的。谷氨 酸鹽的生理學(xué)作用是通過兩種受體家族介導(dǎo)的，親代謝(G-蛋白偶聯(lián)的) 受體和親離子(配體-門控的離子通道)受體。親離子受體負責(zé)介導(dǎo)對細 胞外L-谷氨酸鹽的快速突觸響應(yīng)。親離子谷氨酸鹽受體基于分子和藥 理學(xué)差異分為三個子類，并按照最初認為用來選擇性活化它們的小分 子拮抗劑命名AMPA (a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)、NMDA
甲基-D-天冬氨酸)和紅藻氨酸(2-羧基-3-羧基曱基-4-異丙烯基 吡咯烷)。AMPA在腦生理學(xué)中的重要性被廣泛地承i^，顯示AMPA受體 在CNS中控制大多數(shù)快速興奮性氨基酸傳遞，還對在如學(xué)習(xí)和記憶的 各種生理過程中發(fā)揮作用的突觸可塑性有貢獻。為此，AMPA受體的正 別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的效用正日益增長，其用于包括精神分裂癥、抑郁癥和阿 爾茨海默病的各種臨床適應(yīng)癥。
AMPA受體亞單元被四個不同的基因編碼(術(shù)語為GluRl到4)，每 個代表約900個氨基酸的蛋白質(zhì)。各個亞單元由大的細胞外N-端域組 成，即由命名為Sl和S2的域形成的L-谷氨酸鹽的細胞外配體結(jié)合位 點。該跨膜域由三個跨膜區(qū)，即M1、 M3和M4以及折返環(huán)M2組成。這
二 -:二
之后是長的細胞內(nèi)C-端域。所有四個AMPA受體亞單位包含所謂的'觸
6發(fā)，剪切變體，其在S2細胞外域中的38個氨基酸編碼外顯子的交替 剪接中有差異(小于10個氨基酸的差異)。RNA編輯導(dǎo)致AMPA受體的 其它異質(zhì)性，最顯著的是位于GluR2亞單位的孔區(qū)(M2)的Q/R位點。 被認為在大部分天然GluR2亞單元中包含的R變異體的特征是顯著降 低的鉤通透性。另一個R/G編輯位點位于GluR2、 GluR3和GluR4的 S2域中，該G形式顯示加速從脫敏作用恢復(fù)的動力學(xué)的作用。
脫敏作用和失活作用的動力學(xué)是AMPA受體的重要功能性質(zhì)，其控
制對谷氨酸鹽的突觸響應(yīng)的強度和持續(xù)時間。脫敏作用和失活作用過 程可以通過AMPA受體正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)，雖然所述調(diào)節(jié)劑從激動劑 結(jié)合位點遠程地結(jié)合，但仍然影響激動劑結(jié)合，或者實際上激動劑介 導(dǎo)的受體構(gòu)象變化與門控和/或脫敏作用相關(guān)聯(lián)。所以， 一直努力研發(fā) 特異地針對這些特性的藥物，其在與谷氨酸能通信減少有關(guān)的大量各 種CNS病患的治療中具有治療潛力。這些病癥包括與年齡相關(guān)的記憶 缺陷、阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、精神病、與精神病有關(guān)的 認知缺陷、注意缺陷障礙和注意力缺陷多動癥。
已知作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的各種結(jié)構(gòu)類別的化合物(參見G. Lynch, Cwrre"f Oj92./ /o/2 //7尸力ar/z7aco/og/， 2006， 6, 82一88的近期 綜述)。例如，與茴拉西坦有關(guān)的所謂的苯曱酰胺化合物(參見A. Arai 等人，//^ar則co/ ^jr/7. Wer. ， 2002， 30, 1075-1085)，苯并瘞二 。秦4汙生物如S-18689 (參見B. Pirotte， / C力e/zz. ， 1998， 41，
2946-2959)和聯(lián)芳基丙基磺酰胺衍生物(參見P. L. Ornstein等人，/ #eA 2000， 43， 4354-4358)。另 一類別的AMPA受體調(diào)節(jié)劑公
開于國際專利申請WO 2005/040110和WO 2005/070916 ，其中詳述了 用作谷氨酸鹽調(diào)節(jié)劑的各種雜環(huán)化合物。這些類別的化合物顯示對 AMPA受體的不同程度的增強作用。
然而，AMPA受體的持續(xù)激活與癲癇發(fā)作(seizures)和其它促驚厥副作用有關(guān)(Yamada K. A. ， &//2. /"FeW. "ru^ 2 000， 9，
765-777)。所以，還有對進一步的AMPA受體調(diào)節(jié)劑的需要，所述AMPA 調(diào)節(jié)劑具有對有利治療作用和不希望的神經(jīng)中毒作用的最佳分離。
US 2004/171603 Al公開了雜環(huán)化合物，其被指出是對治療分枝 桿菌感染有用的蛋白激酶抑制劑。W0 2005/033102公開了某些基于噻 吩的化合物，其被指出可用于治療與利用ATP的酶抑制有關(guān)的疾病。 WO 2006/044826公開了其它基于噻吩的雜環(huán)化合物，其可用作抗腫瘤 劑。這些出版物中沒有 一 個涉及可用于治療或預(yù)防精神病的化合物， 所述治療或預(yù)防中需要增強由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)。
第一方面，本發(fā)明涉及式I的雜環(huán)衍生物
式I
其中
R'是CH烷基或CN，所述CH烷基可選地被1-3個卣素取代；
R2是Ch坑基、CH烷氧基或Cw?；鯿h烷基可選地被取代 基取代，所述取代基選自O(shè)H、 Cw烷氧基和NRf或者112與113—起形成 可選地包含N的5到7元不飽和碳環(huán)。
R3是H或可選地被羥基或1-3個卣素取代的甲基或者113與W—起 形成可選地包含N的5到7元不飽和碳環(huán)。
R"是羥曱基、C02H或C0NRY。;
115和W獨立地是H、 d—4烷基或C3—8環(huán)烷基或者f與W—起形成 可選地包含選自0和NR"的雜原子部分的5或6元不飽和碳環(huán)；
R'和R8獨立地是H、 Ch坑基或Cw環(huán)烷基，浙述CH烷基可選地被羥基、CH烷氧基或1-3個卣素取代；或者R'和R8與它們鍵連的N —
起形成3-6元飽和雜環(huán)；
f是H或可選地被1-3個基團取代的CH烷基，所述基團選自羥
基、Cw烷氧基、NR12R13、 C0NR"R"和Y，其中Y是包含1-2個選自0、
N和S的雜原子的5-6元雜芳基，或者其中Y是可選地包含1-2個選
自0、 S、 S02和NR"的雜原子部分的C^環(huán)烷基，Y可選地被1-2個選
自d—烷基、CH20H和CH2NR"R"的取代基取代；
或者R9是CH環(huán)烷基，包含選自0、 S和NR"的雜原子部分； 或者119和IT與它們鍵連的N —起形成5-6元飽和雜環(huán)，可選地
包含選自0和NR"的雜原子部分；
IT是H或甲基，條件是當119是甲基時R"必須是CH烷基或者 IT和119與它們鍵連的N—起形成5-6元飽和雜環(huán)，可選地包含選
自0和NR"的雜原子部分； RU是H或曱基;
R"是H或CH烷基或者R"和R"與它們鍵連的N —起形成5-6元 飽和雜環(huán)，可選地包含選自0、 S和NR"的雜原子部分；
R"是H、 d—烷基、C02R2n或S02R2?；蛘遧T和R"與它們鍵連的N — 起形成5-6元飽和雜環(huán)， 可選地包含選自0、 S和NR"的雜原子部分；
R" - R"獨立地是H或Cw烷基；
R"是CH烷基和
m是l-4
條件是，當R'是CF3， W與R'—起形成6元不飽和碳環(huán)以及f與 116—起形成6元不飽和碳環(huán)時，R"不能是C0NH2 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
術(shù)語CH烷基，如文中所用，'代表具有1-6碳原子的支鏈或非支 鏈烷基基團。這樣的基團的實例是曱基、乙基、異丙基、叔丁基和新 戊基。類似地，術(shù)語Cw烷基，如文中所用，代表具有1-4碳原子的 支鏈或非支鏈烷基基團。術(shù)語Cw環(huán)烷基，如文中所用，代表具有3-8碳原子的支鏈或非 支鏈環(huán)狀烷基基團。這樣的基團的實例是環(huán)丙基、環(huán)戊基和2-甲基環(huán)己基。
術(shù)語Cw烷氧基，如文中所用，代表具有1-6碳原子的支鏈或非 支鏈烷氧基基團。這樣的基團的實例是甲氧基、乙氧基、異丙氧基和 叔丁氧基。類似地，術(shù)語CH烷氧基，如文中所用，代表具有l(wèi)-4碳 原子的支鏈或非支鏈烷氧基基團。
術(shù)語Cw環(huán)烷氧基，如文中所用，代表具有3-6碳原子的支鏈或 非支鏈環(huán)狀烷氧基基團。這樣的基團的實例是環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基和 2-曱基環(huán)戊氧基。類似地，術(shù)語C"環(huán)烷氧基代表具有4-6碳原子的 支鏈或非支鏈環(huán)狀烷氧基基團。
術(shù)語Ch醜基，如文中所用，代表具有1-5個碳原子的衍生自羧 酸的?；鶊F。所述酰基基團可以包含可以是支鏈的、非支鏈的、飽 和的或不飽和的烴。這樣的基團的實例是甲酰基、乙?；?、丙?；?丙烯?；托挛祯；?。C)-5?；x中還包括衍生自二羧酸的基團如半 蘋果酰基(hemi-malanoyl)。
術(shù)語鹵素，如文中所用，代表氟、氯、溴或碘。
由112與R3—起形成的可選地包含N的5到7元不飽和碳環(huán)的實例 包括亞環(huán)戊烯基 (cyclopentenylene)、 亞環(huán)己烯基 (cyclohexenylene)、 亞苯基 (phenylene) 和亞吡咬基 (pyr idinylene)。
,#與、R6—起形成的可選地包含選自0和NR"的雜原子部分的6到8元不飽和碳環(huán)的實例包括亞環(huán)己烯基和l-曱基-1，2，5，6-四氬亞
吡啶基。
由117和Rs與它們鍵連的氮一起形成的3到5元飽和雜環(huán)的實例 包括氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷。
包含1或2個選自0、N和S的雜原子的5或6元雜芳基的實例包 括呋喃基、瘞吩基、噢唑基和吡咬基。
包含選自0、 S、 S02和NR"的雜原子部分的CH環(huán)烷基的實例包括 氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和高哌啶基，其中R"具有前面定義 的含義。
由f和R"與它們鍵連的氮一起形成的可選地包含選自0和NR16 的雜原子部分的5或6元飽和雜環(huán)的實例包括吡咯烷、哌啶和哌嗪。
類似地，由R"和R"與它們鍵連的氮一起形成的可選地包含選自 0和NR"的雜原子部分的5或6元飽和雜環(huán)的實例包括吡咯烷、哌啶
和哌。秦。
在一個實施方式中，R'是異丙基、叔丁基、CN或三氟甲基。在又 一個實施方式中，f是三氟甲基。
在另一個實施方式中，112是可選地被羥基、dn烷氧基或NRY取 代的甲基，其中f或R8具有前面定義的含義。在又一個實施方式中， R2是羥甲基或CH2NR7R8。
在又一個實施方式中，f與R'—起形成亞環(huán)己烯基或亞環(huán)庚烯基。在另一個實施方式中，R4是CONR9lT,其中r9和IT具有前面定義
的含義。
在另一個實施方式中，R5和！^獨立地是H或Cw烷基。在又一個 實施方式中，rs和r^獨立地是h、甲基或乙基。在又一個實施方式中， 115與R6—起形成可選地包含0的5、 6或7元不飽和碳環(huán)。
在另一個實施方式中，R7和W獨立地是H、 Cw烷基或Cw環(huán)烷基。
在另 一個實施方式中，f是H和可選地被羥基、d-6烷氧基或NR"R13 取代的CH烷基，其中R"和R"具有前面定義的含義。在又一個實施方 式中，r9是可選地被Y取代的CH烷基，其中Y是包含1-2個選自0 和NR"的雜原子部分的C"環(huán)烷基，其中R"具有前面定義的含義。
在另一個實施方式中，R"是H或CH烷基。在又一個實施方式中， 『是H或曱基。
在另一個實施方式中，R"是H或甲基。
在另一個實施方式中，是選自下述的雜環(huán)衍生物
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-羥基-丙基)-酰胺;
2-[2-(3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-曱磺酰氨基-乙基)-酰胺；
2-[2-(3_三氟曱基-4，5，6，7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]噻吩-3-羧酸氮雜環(huán)丁烷_3-基酰胺；
2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5-二氫吲唑-l-基)乙酰胺基-4，5, 6， 7-四氫噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-曱酰胺；
2-[2-(4-乙基氨基曱基-3-三氟甲基吡唑-l-基)-乙酰氨
12基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺；
2_(2-(4-羥曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]漆吩-3-甲酰胺;
2-(2-[4-(1-羥基-乙基)-3-三氟甲基吡唑-l-基]-乙酰氨 基}-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺和
2- [2- (3-叔丁基-4- 二甲基氨基甲基吡唑-1-基)-乙酰氨 基H， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺；
#-(2-羥乙基)-2-(2-(4-((甲基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-1#-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]蓉吩-3-甲酰胺；
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
似
觀戮熱評W^汰刑會四。參 見,例i口， J. March, '/4c^s/ ced ^r^2/ ic C力e邁/sf/"/' 第四版， John Wiley and Sons。在合成序列中，可能需要和/或希望在任何有 關(guān)分子上保護敏感或反應(yīng)性的基團。這通過慣用保護基團的手段來完 成，所迷保護基團是如描述于T.W. Greene和P. G. M. Wutts '尸rotecf/ye (7roups /刀0rga/2/c iy"f力e57, 第二版，John Wiley and Sons, 1991的那些。使用本領(lǐng)域熟知的方法在合適的后續(xù)階段可 選地脫去所述保護基團。
可以按下述流程1-6中的描述完成通式(I)的雜環(huán)衍生物的合成。
按流程1中的說明制備如(8)的雜環(huán)衍生物。用如《^二甲基甲酰 胺(DMF)中的NaH或碳酸鉀的堿來烷基化吡唑衍生物(l)提供乙酸酯衍 生物(2)。隨后用例如三氟乙酸(TFA)的酸脫去叔丁基基團，提供酸衍 生物(3)。在如二異丙基乙胺(DIEA)的有機堿存在下，用例如^~(7-氮 雜苯并三唑-l-基)#，-四甲基脲錄六氟磷酸鹽(HATU)，將酸 衍生物(3)與氨基瘙吩衍生物(4)偶聯(lián)產(chǎn)生酰胺(5)。用如TFA或HC 1的酸 脫去叔丁基酯。隨后在如DIBA的有機堿存在下，用胺與如HATU的偶聯(lián)試劑處理所得羧酸中間體(6)提供酰胺衍生物(7)。最后，用如TFA或HC 1的酸脫去Boc基團的保護提供烷基酰胺(8)。
吡唑衍生物(1)和氨基蓬吩衍生物(4)是得自商業(yè)來源或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法或改進的文獻方法制備的。例如，如在流程2中概述的，在如二乙胺或N-甲基嗎啉的有機堿存在下，通過氰基乙酸叔丁酯、環(huán)己酮和硫的縮合制備氨基蓬吩衍生物(4)。
流程2.
在流程3中描述了吲唑賤體.,系的可選構(gòu)造方法。在三乙胺存在下，在如DCM中用適宜酰卣處理氨基噻吩衍生物(9)，提供卣代的酰胺衍生物(IO)。在如碳酸鉀或NaH的堿存在下，用吡唑衍生物(ll)和酰胺(IO)反應(yīng)，提供加合物(12)。類似地，加工溴代乙酰胺(10)提供酰胺加合物(15)。使用例如三乙酰氧基硼氫化物和乙酸在MeOH中還原胺化(！2),提供(13)?？蛇x地，用例如硼氫化鈉在MeOH中還原(12)，提供酰胺(14)。
流程3.
(10a)n=1 r2 r3 (15b) n = 2
(10b) n = 2
還可以按流程4中的舉例說明制備(13a)類型的胺衍生物。使用如NaH的堿用溴代乙酰胺衍生物(10)烷基化3-(三氟曱基)-4-氰基吡唑(16)，提供(17)。在鈷鹽存在下，用硼氫化鈉還原(17)，提供胺(18)。隨后，在DCM中在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，用例如丙酮還原胺化，提供胺(19)。
流程4.<formula>formula see original document page 16</formula>按流程5中顯示，酸衍生物(6)在查啉中與銅加熱時脫羧。然后，用例如三氯氧磷和DMF在二氯乙烷中羰基化瘞吩(20)，提供醛(21)。用例如硼氬化鈉在EtOH中還原(21),得到醇(22)。
流程5.
可以按流程6中的舉例說明制備類型(ll)的醛衍生物。用氨基脲(24)形成頻哪醇縮氨基脲(25)，隨后用三氯氧化磷在DMF中處理，提供醛(ll)?？蛇x地，用如氫化鋰鋁的試劑還原類型(26)的酯，提供醇(27)，隨后用二氧化錳或類似的試劑氧化,輯供醛(ll)。<formula>formula see original document page 17</formula>
可以按流程7中的說明制備如(34)的雜環(huán)衍生物。可以在回流下 用例如乙醇胺完成酯的置換?？梢栽诿撍畻l件下用例如環(huán)己酮與得到 的氰基乙酰胺(29)縮合，提供(30)。在如二乙胺或N-甲基嗎啉的有機 堿存在下，與硫環(huán)化，提供氨基噻吩衍生物(31)。在二異丙基乙胺的 存在下，用例如溴代乙酰溴在THF中處理氨基噻吩衍生物(31)，提供 溴代乙酰胺衍生物(32)。在如碳酸鉀的堿存在下，用吡唑衍生物(ll) 和溴代酰胺(32)進一步反應(yīng)，提供加合物(33)。用例如三乙酰氧基硼 氬化物和乙酸在MeOH中或者^友上的鈀、氫和乙酸在DCM中還原胺化酪 (33)，提供胺(34)。
流程7<formula>formula see original document page 17</formula>可以按流程8中的舉例說明制備類型(37)的取代吡唑衍生物。用 適宜的格氏試劑處理醛(lh)，隨后用例如Dess-Martin高碘烷試劑氧 化，提供中間體酮(36)。用氰基硼氫化鈉還原胺化，提供胺(37)。
流程8
可以按流程9中的描述制備類型(41)的吡唑基胺衍生物。在適宜的 堿存在下，用吡唑醇(38)處理溴代乙酰胺衍生物(10a)，提供中間體 (39)。將醇轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團，隨后用胺置換，提供希望的烷基 胺衍生物(41)。
流程9
本發(fā)明還在其范圍中包括本發(fā)明的雜環(huán)衍生物的所有立體異構(gòu)形式，其是例如因構(gòu)象或幾何異構(gòu)導(dǎo)致的。這樣的立體異構(gòu)形式是對映
體、非對映體、順式和反式異構(gòu)體等。例如，在W是l-羥乙基的情況 下，化合物作為一對對映體存在。在115是2-曱基-1-環(huán)戊基的情況下， 順式和反式幾何異構(gòu)體都是可能的。在式I的雜環(huán)衍生物的單個立體 異構(gòu)體或者其鹽或溶劑化物的情況下，本發(fā)明包括前面提及的立體異 構(gòu)體，其基本上不含另一種立體異構(gòu)體，即小于5%，優(yōu)選小于2%，特 別地小于1%。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括任何比例的立體異構(gòu)體混合物，例 如包含基本等量的兩種立體異構(gòu)體的外消旋混合物。
對于手性化合物，由其得到純異構(gòu)體的不對稱合成方法在本領(lǐng)域 是已知的，例如，用手性誘導(dǎo)合成、從手性中間體開始合成，對映選 擇性酶轉(zhuǎn)化、在手性介質(zhì)上用色鐠法分離異構(gòu)體。" // ^7"r7中描述了這些方法(由A,N. Collins, G. N. Sheldrake和 J. Crosby編輯，1992; JohnWiley)。合成幾何異構(gòu)體的類似方法在 本領(lǐng)域也是熟知的。
本發(fā)明的雜環(huán)衍生物，以游離堿的形式，從反應(yīng)混合物中作為藥 學(xué)上可接受的鹽分離出來。通過用有機或無機酸處理所述游離堿得到 這些鹽，所述酸是例如，氯化氫、溴化氫、碘化氫、疏酸、磷酸、乙 酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、 琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸和抗壞血酸。
本發(fā)明的雜環(huán)衍生物以溶劑化的和未溶劑化的形式存在，包括水 合的形式。本發(fā)明范圍中也涵蓋這些形式。
本發(fā)明的雜環(huán)衍生物還以無定形的形式存在。也可能是多晶形式。 本發(fā)明范圍中包括所有這些物理形式。
在夂一個方面，本發(fā)明的雜環(huán)衍生物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽
19和溶劑化物是在療法中有用的。本發(fā)明的雜環(huán)衍生物本身在制造治療 或預(yù)防精神病的藥物中是有用的，在所述治療或預(yù)防中需要增強由
AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)。特別地，所述雜環(huán)衍生物在治療下述疾病 的藥物的制造中是有用的神經(jīng)變性疾病、認知或記憶功能障礙、記 憶和學(xué)習(xí)障礙、注意力障礙、創(chuàng)傷、中風(fēng)、癲癇、阿爾茨海默病、抑 郁癥、精神分裂癥、精神病疾患、焦慮、孤獨癥、神經(jīng)病藥劑導(dǎo)致的 障礙或疾病、物質(zhì)濫用、酒精精神異常、帕金森病、睡眠障礙或睡眠 發(fā)作或其它睡眠剝奪導(dǎo)致的病癥。本發(fā)明還包括用于治療任何前面提 及的疾病和障礙的雜環(huán)衍生物。
本發(fā)明還包括治療包括人的哺乳動物的方法，所述哺乳動物罹患 或易于罹患抑郁癥或任何前面提及的障礙，其包含給藥有效量的本發(fā) 明的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物也在文中 被稱為活性成分，其為達到治療效果必需的量，當然將隨特定化合物、 給藥途徑、接受者的年齡和情況以及治療的特定障礙或疾病而變化。
上述提及障礙的適宜日劑量范圍是從0. OOl到50 mg每公斤接受 者體重(例如人)每日，優(yōu)選從0. 01到2Gmg每公斤體重每日。希望的 劑量可以為 一天內(nèi)以合適間隔給藥的多次子劑量。
雖然可以單獨給藥活性成分，但其優(yōu)選作為藥物組合物提供。所 以，本發(fā)明提供藥物組合物，包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形. 劑混合的本發(fā)明的雜環(huán)衍生物，所述賦形劑如描述于Gennaro等人， Remmington: H e 5We"ce a/ d /Va"/ce 戶力a/vz/ac7, 第 20版， Lippincott、 Williams和Wilkins， 2000中的那些；特別參見笫5部 分藥物制造。適宜的賦形劑描述于例如the Handbook of Pharmacetificgl Excipients，第2版；編輯A. Wade和P. J: Weller，AmericanPharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994中。組合物包括適于口、鼻、 局部(包括向頰、舌下和經(jīng)皮)、腸胃外(包括皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))或 者直腸給藥的那些。
本發(fā)明的雜環(huán)衍生物與 一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合 物可以壓制為固體劑量單位，比如片劑，或加工為膠嚢或栓劑。通過 藥學(xué)上適宜的流體的形式，也可以將所述化合物用作注射制劑，以溶 液劑、懸浮劑、乳劑的形式，或作為噴霧劑，例如鼻或頰噴霧劑。為 制作如片劑的劑量單位，還考慮使用如填充劑、著色劑、聚合物粘合 劑等的慣用添加劑?？傊?，可以使用任何藥學(xué)上可接受的添加劑。本 發(fā)明的化合物還適宜用在植入物、貼劑、凝膠劑或任何其它用作即時 和/或持續(xù)釋放的制劑中。
可以用來制備和給藥藥物組合物的適宜填充劑包括以適宜量使用 的乳糖、淀粉、纖維素和其衍生物等，或其混合物。
用下述實施例進一步舉例說明本發(fā)明。
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-二曱基氨基-乙基)-酰胺
a) (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酸
<formula>formula see original document page 21</formula>實施例l向攪拌中的4，5，6，7-四氫-3-(三氟甲基)-吲唑(3.00 g， 15.8 mmol)的DMF(60 mL)溶液中分批加入氬化鈉(礦物油中的60 % [w/w]分 散液，632 mg， 15.8 mmol),在RT攪拌混合物30分鐘。加入溴代乙酸 叔丁酯(2.33 mL， 15.8隱ol)，并在80 。C攪拌反應(yīng)混合物2 h，然后 放置冷卻至RT。加入水(50 mL)并用EtOAc (3 x 200 mL)萃取所得溶 液，用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在真 空下濃縮提供(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氬-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯。
在DCM (30 mL)和TFA (30 mL)的溶液中溶解(3-三氟甲基 -4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯，在RT攪拌所得混合物30分 鐘，然后在真空下濃縮提供標題化合物(4. 50 g)。其不加純化直接用 于后續(xù)步驟。
b) 2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸叔丁酯
在EtOH(8 mL)中攪拌環(huán)己烷(2. 0 g, 20. 4 mmol)、氰基乙酸叔丁 酯(2.88 g， 20.4 mmol)、石危(650 mg， 20.4 mmol)。加入二乙胺(2. 5 mL, 24.2 mmol)，在RT下攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入水(30 mL)并用 EtOAc (3 x 30 mL)萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌合并的EtOAc層，在 MgSO,干燥，過濾并在真空下除去溶劑，作為膠狀物提供希望產(chǎn)物(5.5 g)。該化合物不加純化直接使用。
MS (ESI) : m/z 254 [M + H] +
c) 2-[2-(3-三氟曱基-4，5，6，7-四氫吲唑-l-基) - 乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸叔丁酯
在DCM (10mL)和DMF (1 mL)的溶液中懸浮(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酸(638 mg， 2.57隨ol),加入0-(7-氮雜苯并三 唑-1-基)-尼#, 四曱基脲鎗六氟磷酸鹽(l. 17 g， 3.08 mmol)和
^ #，-二異丙基乙胺(537 ^L， 3. 08mrao1)，然后加入2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸叔丁酯(651 mg， 2. 57 mmol)。在RT攪拌所 得混合物過夜。在真空下濃縮該溶液。用DCM洗脫通過硅膠色譜法純化 殘余物，作為黃色固體提供標題化合物(O. 93 g， 1.93 mmol， 75 %)。
d) 2-[2-(3-三氟甲基-4， 5, 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]噻吩-3-羧酸
在DCM(5 mL)和TFA(5 mL)的溶液中溶解2-[2-(3-三氟曱基 -4， 5， 6， 7-四氬巧1唑-1-基)-乙酰氨基]-4, 5， 6， 7_四氫苯并[6]噻吩 -3-羧酸叔丁酯，在RT攪拌所得混合物3h,接著在真空下濃縮提供標題 化合物(870 mg)，是淡黃色固體。其不加純化直接用于后續(xù)步驟。
e) 2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)- 乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-二曱基氨基-乙基)-酰胺在DCM(2 mL)和DMF(0.4 mL)的溶液中溶解2-[2-(3-三氟曱基 -4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩 -3-羧酸(50 mg, 0.117 mmol)。力口入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-^^;V，， yr-四甲基脲総六氟磷酸鹽(54 mg， O.nimmol),然后 加入yV, ^二甲基乙二胺(15. 5 pL， 0.141 mmol)和《^二異丙基乙胺 (24.6 ^L， 0.141 mmol)。在RT攪拌所得混合物過夜。減壓除去溶劑， 通過制備反相HPLC純化殘余物，提供標題化合物，為無色油狀物，是 TFA鹽(52 mg, 0.084 mmol， 72 %)。
MS (ESI) : m/z 498. 5 [M + H〗+。
實施例2
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用1-(2-氨基乙基)-哌啶代替^ ^二 曱基乙二胺得到標題化合物，為橙色/褐色殘余物，為TFA鹽(7 mg， 0. 011 mmol， 9 %)。
24MS (ESI) : m/z 538. 7 [M + H]+。 實施例3
2-[2-(3-三氟甲基-4,5，6，7-四氫吲唑-l-基)- 乙酰氨 基]-4， 5』，7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-羥基-l，l-二曱基-乙
以與實施例le類似的方式，用2-氨基-2-曱基-1-丙醇代替M f 二曱基乙二胺，得到標題化合物，為淡褐色油狀物(13mg， 0. 026 mmo1，
23 %)。
MS (ESI) : m/z 499. 3 [M + H]+。 實施例4
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5, 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]瘞吩-3-羧酸環(huán)丙基酰胺
以與實施例le類似的方式，用環(huán)丙胺代替^爪二甲基乙二胺， 得到標題化合物(5 mg， 0.011 mmol， 10 %)，為白色固體。 MS (ESI) : m/z 467. 3 [M + H]+。買施例5
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4，5，6，7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-羥基-丙基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用3-氨基-l-丙醇代替A; f二曱基 乙二胺，得到標題化合物(4 mg， 0.007 mmol， 12 %)。 MS (ESI) : m/z 485. 8 [M + H]+。
實施例6
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用3-甲氧基丙胺代替M爺二甲基乙 二胺，得到標題化合物(8 mg， 0.017 nunol， .29 %)。 MS (ESI) : m/z 499. 3 [M + H〗+。
實施例72- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2， 3-二羥基-丙基)-酰胺
以與實施例le類似的方式， 甲基乙二胺，得到標題化合物(9 MS (ESI) : m/z 501. 3 [M
用3-氨基-1，2-丙二醇代替況#-二 mg， 0. 018 mmol， 31 %)。 + H]+。
實施例8
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用1-(3-氨基丙基)咪唑代替"#-二甲基乙二胺，得到標題化合物(3 mg， 0.005 mmol， 9 %)。 MS (ESI) : m/z 532. 2 [M + H]+。
實施例92- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]瘞吩-3-羧酸丙基酰胺
以類似的方式，用丙胺代替X A^二甲基乙二胺，得到標題化合 物(2 mg， 0. 004 mmol， 7 %)。
MS (ESI) : m/z 469. 3 [M + H]+。
實施例IO
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5, 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用 基乙二胺，得到標題化合物(7 mg， MS (ESI) : m/z 518. 3 [M +
實施例11
3- (氨基曱基)吡啶代替《,二曱 0. 011 mmol， 18 %)。
H]+。2-[2-(3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4，5，6，7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸[2-(4-曱基-哌喚-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺<formula>formula see original document page 29</formula>
以與實施例le類似的方式，用2-氨基-1-(4-曱基哌嗪基)乙 酮.2HC1代替^ ^二甲基乙二胺，得到標題化合物(7 rag, G. 012mmo1，
17 %)。
MS (ESI) : m/z 567. 5 [M + H]+。 實施例12
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氬-苯并[6]塞吩-3-羧酸曱基氨基曱?；鶗趸?酰胺 <formula>formula see original document page 29</formula>
以與實施例1 e類似的方式，用2-氨基-^曱基-乙酰胺.HC1代替#， 7F二甲基乙二胺，得到標題化合物(ll mg, 0.022 mmol， 31 °/。)。 MS (ESI) : m/z 498. 6 [M + H]+。買施例13
2-[2-(3-三氟曱基-4,5， 6,7-四氫p引唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氫-苯并[^噻吩-3-羧酸[2- (2-氧代-咪唑烷-l-基)-乙基]-酰胺
H
r
以與實施例le類似的方式，用1-(2-氨基乙基)咪唑啉-2-酮代替 ^ ^二甲基乙二胺，得到標題化合物(4 mg， 0. 008 mmol， 11 %)。 MS (ESI) : m/z 539. 7 [M + H]+。
實施例14
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-硫嗎啉-4-基-乙基)-酰胺
30以與實施例le類似的方式，用1-(2-氨基乙基)硫嗎啉代替A #-二曱基乙二胺，得到標題化合物(13 mg， 0.024 mmol， 34 %)。 MS (ESI) : m/z 556. 3 [M + H]+。
實施例15
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基曱基)-
酰胺
以與實施例le類似的方式，用1-(2-氨基曱基)-1-乙基-吡咯烷 代替#, ^二甲基乙二胺，得到標題化合物(13mg， 0.020 mmo1， 29%), 為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 538. 5 [M + H]+。
實施例16
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氳吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[W噻吩-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺以與實施例le類似的方式，用N-(2-氨基乙基)吡咯烷代替^ ^ 二曱基乙二胺，得到標題化合物(8 mg， 0.013 mmol， 18 %),為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 524. 5 [M + H]+。 實施例17
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5, 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用N-(2-氨基乙基)嗎啉代替X ;V-二甲基乙二胺，得到標題化合物(15 mg， 0.023 mmol， 33 D。 MS (ESI) : m/z 540. 5 [M + H]+。
實施例18
2-[2-(3-三氟曱基-4, 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺
32以與實施例le類似的方式，用N-(3-氨基丙基)嗎啉代替^ 二曱基乙二胺，得到標題化合物(9 mg， 0.014 mmol， 20 %)。 MS (ESI) : m/z 554. 3 [M + H]+。
實施例19
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(吡啶_2-基曱基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用2-(氨基曱基)吡啶代替^ 二曱 基乙二胺，得到標題化合物(5 mg， 0.009 mmol， 14 %)。 MS (ESI) : m/z 518. 3 [M + H]+。
實施例20
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基) - 乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[&瘞吩-3-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺以與實施例2e類似的方式，用2-(2-氨基乙基)吡啶代替M 二曱基乙二胺，得到標題化合物(6 mg， 0.012 mmol， 17 %)。 MS (ESI) : m/z 532. 3 [M + H]+。
2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫巧1唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并|>]噻吩-3-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺
以類似的方式，用乙醇胺代替^ 二甲基乙二胺，得到標題化 合物(1 mg， 0. 001 mmol， 2 %)。
MS (ESI) : m/z 471. 8 [M + H]十。
實施例22
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-羥基-2， 2-二甲基-丙
基)-酰胺
實施例21
34以與實施例le類似的方式，用3-氨基-2， 2-甲基-1-丙醇代替 ^-二曱基乙二胺，得到標題化合物(9 mg， 0.018 mmol， 25 %)。 MS (ESI) : m/z 513. 7 [M + H]+。
實施例23
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基〗-4，5，6，7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用4-(氨基甲基)吡啶代替^爪二曱 基乙二胺，得到標題化合物(ll mg， 0.022 mmol， 31 %)。 MS (ESI) : m/z 518. 5 [M + H]+。
實施例24
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸([l， 4] 二氧六環(huán)-2-基曱
基)-酰胺以與實施例le類似的方式，用c-[1,4]二氧六環(huán)-2-基曱胺代替 乂 A^二甲基乙二胺，得到標題化合物(17 mg， 0.033 mmol， 46 %)。 MS (ESI) : m/z 527. 3 [M + H]+。
實施例25
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5, 6， 7-四氫-苯并[6]蓬吩-3-羧酸(1， 1-二氧代-四氫-lA6-噻
基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
吩一3-基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用四氫-3-噻吩胺-l， 1-二氧化物代替 《^二甲基乙二胺，得到標題化合物(14 rag， 0.026 mmol， 38 %)。 MS (ESI) : m/z 545. 3 [M + H〗+。
實施例26
2-[2-(3-三氟曱基-4, 5, 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨以與實施例le類似的方式，用3-(2-氨基乙基)吡啶代替A ^ 二曱基乙二胺，得到標題化合物(24mg， 0.045 mmol， 64 %)。 MS (ESI) : m/z 532. 3 [M + H]+。
實施例27-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(5-二曱基氨基甲基-呋喃-2-基曱基)-酰胺
\
N
以與實施例1 e類似的方式，用C- (5 -二甲基氨基甲基-呋喃-2 -基)-曱胺代替W yV-二甲基乙二胺，得到標題化合物(23 mg， 0. 033 mmo1， 48 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 565. 0 [M + H]+。
實施例28
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(1, 5-二甲基-1#-吡唑-3-基
37以與實施例le類似的方式，用0 )-(-)-四氫糠胺代替#，戶二甲 基乙二胺，得到標題化合物(17 mg， 0. 034 mmol， 48 %)。 MS (ESI) : m/z 512. 0 [M + H]+。
實施例30
2-[2-(3-三氟甲基-4， 5,6， 7-四氫吲唑)-乙酰氨
甲基)-酰胺
以與實施例le類似的方式，用(1,5-二甲基吡唑-3-基)曱胺代替 ^ W-二曱基乙二胺，得到標題化合物(23 mg， 0.043 mmol， 61 %)。 MS (ESI) : m/z 535. 3 [M + H]+。
實施例29
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸[W) -1-(四氳-呋喃-2-基) 曱基]-酰胺基]-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸[(5) -1-(四氫-呋喃-2-基) 曱基]-酰胺
以與實施例le類似的方式，用(S)-(+)-四氫糠胺代替M爺二曱 基乙二胺，得到標題化合物(20 mg， 0.038 mmol， 55 %)。 MS (ESI) : m/z 511. 9 [M + H]+。
實施例31
2-[2-(3-三氟甲基-4， 5, 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氡-茉并[6]噻吩-3-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基曱基)-酰
以與實施例le類似的方式，用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪代替鳳 ^-二曱基乙二胺，得到標題化合物(24 rag， 0.045 mmol， 65 %)。 MS (ESI) : m/z 533. 5 [M + H]+。
實施例322-[2-(3-三氟甲基-4，5，6， 7-四氫吲唑-1-基)- 乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-甲磺酰氨基-乙基)-酰胺
a) [2-((2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羰基}-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁
酯
以與實施例le類似的方式，用N-Boc-乙二胺代替^ ^二甲基乙 二胺，得到標題化合物(16 mg, 0.028 mmol， 40 %)，為白色固體。
b) 2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-曱磺酰氨基-乙基)-酰胺
在DCM(l raL)和TFA(l mL)的溶液中溶解[2-({2-[2-(3-三氟曱基 -4, 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酰氨基]-4，5，6,7-四氫苯并[6]噻吩 -3-羰基)-氨基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯，并在RT攪拌1 h，接著在真 空下濃縮。在DCM (1 mL)中重新溶解所得無色油狀物，加入三乙胺(7. 70juL， 0.055 mmol)，接著加入曱磺酰氯(2. 20 pL， 0.028 mmol)。在RT 攪拌所得混合物過夜。在真空下濃縮樣品，通過制備反相HPLC純化所 得殘余物，得到標題化合物(4mg， 0.007 mrao1， 25%)，為白色固體。 MS (ESI) : m/z 548. 3 [M + H]+。
實施例33
2-[2-(3-三氟曱基-4,5,6,7-四氫吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-曱基氨基-乙基)-酰胺
在DCM(l mL)和DMF(0.2 mL)的溶液中溶解2-U-(3-三氟甲基 -4， 5, 6， 7-四氫-引唑-l-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩 -3-羧酸(25 mg， 0.059 mmol)。加入0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-^ ^ #，， #，-四曱基脲総六氟磷酸鹽(27 mg， 0.070 mmol),接著加 入A^(2-氨基乙基)-A^甲基氨基曱酸叔丁酯(12 mg， 0.070 mmol)和 y^yV-二異丙基乙胺(12.2|nL， 0.070 mmol)。在RT攪拌所得混合物過 夜。減壓除去溶劑，通過制備反相HPLC純化所得殘余物。在DCM (0. 5 mL) 和TFA (0.5 mL)中溶解所得殘余物，并在RT攪拌30分鐘，接著在真空 下濃縮。通過制備反相HPLC純化所得殘余物，得到標題化合物(15mg， 0. 025， 42 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 484.7 [M + H〗+。
實施例342- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]—4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸(4-氨基-丁基)-酰胺
以與實施例33類似的方式，用^Boc-1，4-二氨基丁烷代替^(2-氨基乙基)-^曱基氨基曱酸叔丁酯，得到標題化合物(2 mg， 0.003 mmo 1 ， 5 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 498. 5 [M + H]+。
實施例35
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氬苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-乙基氨基-乙基)-酰胺
以與實施例33類似的方式，用^Boc-^乙基-乙二胺.HC1代替 #-(2-氨基乙基)-府甲基氨基曱酸叔丁酯，得到標題化合物(7 mg， 0. 011 mmol， 15 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 498. 5 [M + H]+。實施例36
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸((R)-1-吡咯烷-3-基曱基)-酰胺
以與實施例33類似的方式，用(S)-3-氨基曱基-1-滬Boc-吡咯烷 代替薩(2-氨基乙基)-f曱基氨基曱酸叔丁酯，得到標題化合物(5 mg， 0. 009 mmol， 12 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 510. 3 [M + H]+。
實施例37
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5, 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]嚷吩-3-羧酸氮雜環(huán)丁烷-3-基酰胺；
以與實施例33類似的方式，用3-氨基-l-薩Boc-氮雜環(huán)丁烷代替 ^-(2-氨基乙基)-舲曱基氨基曱酸叔丁酯，得到標題化合物(ll mg， 0. 018 mmol， 25 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 482, 4 [M + H]+。買施例38
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸(氮雜環(huán)丁烷-3-基曱基)酰胺；
以與實施例33類似的方式，用3-氨基甲基-1-^Boc-氮雜環(huán)丁烷 代替；V- (2-氨基乙基)曱基氨基甲酸叔丁酯，得到標題化合物(10 mg， 0. 016 mmol， 23 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 496. 6 [M + H]+。
實施例39
2-[2-(3-三氟曱基-4, 5， 6, 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5, 6， 7-四氬苯并[6]遂吩-3-羧酸(3-氨基-丙基)-酰胺
以與實施例33類似的方式，用^Boc-1，4-二氨基丙烷代替^(2-氨基乙基)-^ 曱基氨基甲酸叔丁酯， 得到標題化合物(6 mg， 0.0012 mmol， 21 %),為TFA鹽。MS (ESI) : m/z 484. 6 [M + H]+。 實施例40
2-[2-(3-三氟甲基-4, 5, 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸乙基酰胺
在DCM (800nL)和DMF ((200 pL)的溶液中溶解2-[2-(3-三氟甲基 -4， 5， 6， 7-四氫叼l唑-1-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]瘞吩 -3-羧酸(20mg， 0. 047 mmo1)。加入聚合物支栽的碳二亞胺(裝栽l. 22 ,ol/g， 5 3 mg， 0. 064 mmo1)，接著加入乙胺(2. 0 M的THF溶液，94.0 ^tl， 0.188 mmol)。在Biotage SmithCreatoH效波中120 。C下力口熱所 得混合物15分鐘。濾去樹脂，用MeOH (2 x 50 mL) 、 EtOAc (2 x 20 mL) 和MeCN (2 x 20 mL)充分洗滌。在真空下濃縮合并的濾液，通過制備 反相HPLC純化所得殘余物，提供標題化合物(1 mg， 0. QG3 mmol， 6%), 是白色固體。
MS (ESI) : m/z 455. 5 [M + H]+。
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬苯并[W噻吩-3-羧酸二曱基酰胺
以與實施例40類似的方式，用二曱胺(2.0M的THF溶液)代替乙
實施例41胺(2.0 M的THF溶液)，得到標題化合物(l mg， 0.003 mmol， 6 %)。 MS (ESI) : m/z 455. 3 [M + H〗+。
實施例42
，-(3-羥曱基-4， 5,6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟曱 基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酰胺
a) #-(4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟甲基 -4， 5， 6， 7-四氫p引唑-l-基)-乙酰胺
在喹啉(4 mL)中懸浮2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)-乙酰氨基]-4，5，6，7-四氫苯并[6]噻吩-3-羧酸(200 mg， 0.47 mmol)和銅粉(45 mg， 0.70 mmol)，在Biotage SmithCreator微波中 200 。C下加熱所得混合物10分鐘。用水(5 mL)稀釋該混合物，用5 MHC1 酸化至pH 1，并用二乙基醚(3 x 50 mL)萃取。在硫酸鈉上干燥合并的 有機物，在真空下濃縮。用DCM洗脫通過硅膠色i脊法純化殘余物，提供 標題化合物(170 mg， 0.44 inniol， 95 %)，是灰白色固體。
b) ^~(3-曱?；?4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟 曱基-4, 5， 6， 7-四氫巧|唑-1-基)-乙酰胺向攪拌中的DMF(332 pi, 4.28 mmol)的1， 2-二氯乙烷(3 mL)溶液 中滴加三氯氧磷(399 |ul， 4. 28 mmol)。在攪拌下分批加入7^(4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩—2-基)-2-(3-三氟甲基-4, 5, 6， 7-四氫巧l唑-1-基)-乙酰胺(1.64 g， 4.28 mmol)的l，2-二氯乙烷(80 mL)懸浮液，在 RT下攪拌混合物15分鐘?；亓魉命S色溶液20分鐘。冷卻至RT后，將 該混合物加入乙酸鈉溶液(13. 6 g， 166 mmol， 130 mL水)，在50 。C 下加熱溶液20分鐘。冷卻至RT后，用DCM (100 mL)稀釋，分相。用DCM (100 inL)萃取水層，用飽和碳酸氬鈉溶液(100mL)洗滌合并的有機物，在硫 酸鈉上干燥，在真空下濃縮提供標題化合物(1. 52 g， 3. 7Qmmo1， 86 %)，是黃色固體。
c) (3_羥甲基-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟 曱基-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)-乙酰胺
在攪拌下分批將^"(3-甲?；?4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟曱基-4，5，6，7-四氫吲唑-1-基)-乙酰胺(1. 30g， 3. 16 mmol)加入到硼氬化鈉(359 mg， 9.49 mmol)的EtOH(300 mL)溶液中。 在RT攪拌所得混合物40分鐘。滴加乙酸直到泡騰停止。在真空下濃縮 所得混合物提供灰白色固體。在二乙基醚(200 mL)中溶解該固體并用水(IOO mL)洗滌。在疏酸鈉上干燥有機物，在真空下濃縮得到標題化 合物(1.27 g， 3.08 fflmol， 97 %)，是黃色固體。 MS (ESI) : m/z 414, 4 [M + H]+。
實施例43
2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5-二氫吲唑-l-基)乙酰胺基-4， 5, 6， 7-四氫噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-曱酰胺
a) 2-氨基-5， 7-二氫-^^-噻吩并[A J-c]吡喃-3-曱酰胺
在EtOH (6 mL)中攪拌四氬-^"吡喃-4-酮(1. 77 g， 17.7 mmol)、 氰基乙酰胺(1,50 g, 17.7 mmoi)和石危(560 mg， 17.7 mmol)。加入二 乙胺(2mL， 19, 4mmo1)，在RT下攪拌反應(yīng)過夜。形成沉淀。加水(IO mU并過濾固體，用水(10mL)、接著用庚烷(50mL)洗滌，提供淡紅色 固體。在EtOAc/MeOH(75 mL)中攪拌該固體，接著過濾提供米色固體 (1, 64 g, 8. 3畫l， 47 %)。
MS (ESI) : ra/z 199 [M + H]+ 。
b) 2- (2- (3-(三氟曱基)-4， 5- 二氫吲唑-1-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-甲酰胺在DCM/DMF (3 mL/ 50 |a L)中溶解2-氨基-5， 7-二氫-4H-瘞吩并 [2, J-c]吡喃-3-曱酰胺(40 mg， 0. 20 mmol)和2-(3-(三氟曱 基)-4， 5， 6， 7-四氬p引唑-l-基)乙酸(50 mg， 0. 20 mmol)，加入聚合物 支載的碳酰二咪唑(330 mg， 1.2mmol/g， 0.396 mmol)。在微波中120 。C下加熱反應(yīng)混合物10分鐘。過濾反應(yīng)混合物，用MeOH (10 mL) 、 EtOAc (10mL)和MeCN (10mL)洗滌。在真空下濃縮濾液提供黃色膠狀物。通 過制備反相HPLC純化得到希望的產(chǎn)物(7. 6 mg， 0.018 mmol， 9 %)， 是白色固體。
MS (ESI) : m/z 429 [M + H]+ 。
實施例44
2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氫-^y-吲唑-l-基)乙酰胺基) 噻吩-3-曱酰胺
a) 2-氨基噻吩-3-曱酰胺
在70 。C下加熱2， 5-二羥基-1， 4-二鑲烷(5. 83 g， 38.3mmo1)， 2-氰基乙酰胺(8.4 g， 99. 1隨ol)和三乙胺(10 mL， 71. 9 mmol)的EtOH (30mL)溶液2h，然后放置過夜。在真空下將反應(yīng)混合物濃縮至一半， 用冰冷卻溶液，產(chǎn)生沉淀。濾去固體，用庚烷(200 mL)洗滌，提供產(chǎn)物(7. 12 g， 50.1 mmol， 51 %),是褐色固體。
1H NMR (400MHz, CD30D): 5 6.21 (d， 1H)， 6.93 (d， 1H)。
b) 2- (2- (3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)乙酰胺基) 瘞吩-3-曱酰胺
在DCM/DMF (2mL/5G y L)中溶解2-氨基瘙吩-3-曱酰胺(23 mg， 0.16 mmol)和2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氫-lH-吲唑-1-基)乙酸 (40 mg, 0.16 mmol),加入聚合物支載的》友酰二咪唑(264 mg， 1.2 mmol/g, 0.32 mmol)。在Biotage SmithCreator微波中120 。C下力口 熱反應(yīng)混合物10分鐘。過濾反應(yīng)混合物，用MeOH (10raL)、EtOAc (10mL) 和MeCN (lOmL)洗滌。在真空下濃縮濾液提供黃色膠狀物。通過制備 反相HPLC純化得到希望的產(chǎn)物(l mg， 2 %)。
MS (ESI) : m/z 37 3 [M + H]十。
實施例45
6-甲基-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氫參吩并[2， J-c]吡咬-3-曱酰胺
-a) 2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[2, J-c]吡啶-3-甲酰胺<formula>formula see original document page 50</formula>在EtOH (6 mL)中攪拌薩甲基-4-哌咬酮(2. 00 g， 17.7 mmol)、 氰基乙酰胺(1.50 g， 17.7 mmol)和石危(560 mg， 17.7 mmol)。加入二 乙胺(2 mL， 19. 4 mmol)，在RT下攪拌反應(yīng)過夜。形成沉淀。加水(IO mL) 并過濾固體，用水(10mL)、庚烷(50mL)洗滌，提供紅色/橙色固體(850 mg， 4. 03 mmol， 2 3 %)。
MS (ESI) : m/z 212 [M + H]+。
b) 6-甲基-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)乙 酰胺基-4， 5， 6， 7-四氬漆p分并[義c]吡咬-3-曱酰胺
以與實施例43b類似的方式，用2-氨基-6-甲基-4， 5， 6， 7-四氫噻吩 并[Ac]吡啶-3-曱酰胺)代替2-氨基-5， 7-二氫-4H-噻吩并[2， 吡喃-3-甲酰胺，得到標題化合物(ll mg， 0.02 mmol， 1G %)，為TFA 鹽。
MS (ESI) : m/z 442 [M + H]+。 實施例46
2- (2- (3- (三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-1-基)乙酰胺基 -4， 5， 6，7-四氫瘞吩并[之J-c]吡p定-3-曱酰胺
a) 2-氨基-3-氨基曱酰-4， 5-二氫噻吩并[2， 吡啶-6 (7勸 -羧
酸叔丁酯在EtOH (20 mL)中攪拌4-氧代哌咬-l-羧酸叔丁酯(9. 95 g， 50 mmol)、氰基乙酰胺(4. 24 g， 50 mmol)和石充(1.6 g， 50 mmol)。加入 二乙胺(5 mL， 48 mmol)，在RT下攪拌反應(yīng)過夜。溶液中形成膠狀物。 加水(50 mL)并過濾固體，用庚烷(150 mL)洗滌，提供褐色/黃色固體 (12. 0 g， 40 mmol， 81 %)。
MS (ESI) : m/z 298 [M + H]+。
b) 3-氨基甲酰-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5, 6， 7-四氫吲唑-l-基) 乙酰胺基-4， 5-二氫瘞吩并[義c]吡啶-6(7歷-羧酸叔丁酯
在DCM/DMF(3 mL/ 50 y L)中溶解2-氨基-3-氨基甲酰-4， 5-二氫 噻吩并[4 J-c]吡啶-6(7歷-羧酸叔丁酯(72 mg， 0.24 mmol)和 2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氫-Ly--引唑-l-基)乙酸(60 mg， 0.24 mmol),加入聚合物支栽的石友酰二咪唑(396 mg， 1. 2 mmol/g, 0.475 mmol)。在微波中120 。C下加熱反應(yīng)混合物10分鐘。過濾反應(yīng)混合物， 用MeOH (10 mL) 、 EtOAc (10 mL)和MeCN (10 mL)洗滌。在真空下濃 縮濾液，提供產(chǎn)物(67 mg， 0.0127 mmol， 53 %),是黃色膠狀物。
MS (ESI) : m/z 528 [M + H]+。c) 2-(2-(3-(三氟甲基)-4,5，6,7-四氫吲唑-l-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[2, c]吡啶-3-曱酰胺
在TFA/DCM(2 mL / 2mL)中溶解3-氨基甲酰-2-(2-(3-(三氟甲 基)-4， 5， 6， 7-四氫-吲唑-1-基)乙酰胺基-4， 5-四氳^吩并[2, c] 吡啶-6(7歷-羧酸叔丁酯，在RT攪拌2h。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，通 過制備反相HPLC純化，作為白色固體得到希望的產(chǎn)物(12 mg， 0.023 mrnol， 22 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 428 [M + H]+ 。
實施例47
4-5-二曱基-2_ (2- (3-(三氟曱基)-4， 5, 6， 7-四氫吲唑-l-基)乙 酰胺基)瘞吩-3-曱酰胺
a)2-氨基-4， 5-二曱基噻吩-3-甲酰胺
在EtOH (6 mL)中攪拌2-丁酮(1.27 g， 17.6 mmol)、氰基乙酰 胺(1.50g， 17. 6睡1)和硫(560 mg， 17. 6 mmol)。力口入二乙胺(2mL， 19. 4 mmol),在RT下攪拌反應(yīng)過夜。加水(2Q mL)并將反應(yīng)混合物萃取到EtOAc (20 mL x 3)中，用鹽水洗滌合并的EtOAc相，在MgS04 上干燥，過濾，真空下除去溶劑，提供產(chǎn)物(435 mg， 2. 56mmol， 15%), 是黃色固體。
b) 4-5-二曱基-2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氫吲唑-l-基) 乙酰胺基)漆吩-3-甲酰胺
以與實施例43b類似的方式，用2-氨基-4， 5-二甲基噻吩-3-曱酰 胺代替2-氨基-5， 7-二氫-噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-甲酰胺，得到標 題化合物(3. 1 mg， 0.008 mmol， 4 %)。
MS (ESI) : m/z 401 [M + H]+。
實施例48
4-乙基-5-甲基-2- (2- (3-(三氟曱基)-4， 5, 6, 7-四氫吲唑-1-基) 乙酰胺基)蓉吩-3-曱酰胺
a) 2-氨基-4-乙基-5-曱基噻吩_3-曱酰胺
在EtOH (6 mL)中攪拌2-戊酮(1:52 g， 17.6 mmol)、氰基乙酰胺(1.50g， 17. 6 mmol)和石克(560 mg， 17. 6mmo1)。加入二乙胺(2mL， 19.4 mmol)，在RT下攪拌反應(yīng)過夜。加水(20 raL)并濾去沉淀，用庚 烷(100mL)洗滌，提供產(chǎn)物(150mg， 0. 81 mmol， 5%)，是青狀固體。 1H薩(400MHz， CDC1》5 1.17 (t， 3H) ， 2.18 (s， 3H) ， 2.61 (q，2H)， 5.48 (bs，2H)， 5.84 (bs, 2H)。
b) 4-乙基-5-甲基-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氬吲唑 -l-基)乙酰胺基)蓉吩-3-曱酰胺
以與實施例43b類似的方式，用2-氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-曱酰胺代替2-氨基-5， 7-二氫-噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-甲酰胺，得 到標題化合物(7.8 mg， 0.019 mmol， 9 %)。
MS (ESI) : m/z 415 [M + H]+。
實施例49
2-(2-(3_(三氟曱基)-4，5，6,7-四氫吲唑-1-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]噢吩-3-甲酰胺
a) 2-(3-氯代丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺在DCM (5 mU中攪拌2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-曱酰胺 (250 mg， 1.28 mmol)和三乙胺(0. 18 mL， 1.28 tnmol)。在氮氣氛下 滴加3-氯代丙酰氯(162 mg， 1.28mmo1)。持續(xù)攪拌2 h。加入2 M HCi (20 mL)并將反應(yīng)化合物萃取到DCM (3 x 50 mL)中，用鹽水洗滌合并 的DCM層，在MgS0,上干燥，過濾，在真空下除去溶劑，得到希望的產(chǎn) 物(290 mg， 1.01 mmol， 79 %)，是黃色固體。
1H NMR (400MHz， CDC13): 5 1.86 (m， 4H) ， 2.72 (m， 4H) ， 2.91 (t,2H)， 3.86 (t， 2H)， 5.73 (s， 2H) ， 12.1 (s，lH)。
b) 2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5， 6, 7-四氫吲唑-l-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
在,(2 mL)中溶解3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氬吲哇(50 mg， 0. 263 mmol)。加入NaH (油中的60% [w/w]懸浮液，llmg， 0. 275畫l)， 接著加入碘化鉀(2 mg，催化劑)，在RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后 加入2-(3-氯代丙酰胺基)-4, 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(75 mg， 0.262 mmol),在Biotage SmithCreator微波中120 。C下加熱反 應(yīng)混合物400秒。加水，隨后用EtOAc (3xl0mL)萃取。用水(5 x 5mL)、 鹽水洗滌EtOAc層，在MgS04上干燥，過濾，在真空下除去溶劑，提供 黃色膠狀物。通過制備反相HPLC純化得到希望的產(chǎn)物(22. 7mg， 20%)。
MS (ESI) : m/z 441 [M + H]+。
實施例501- (2- (3-氨基曱酰-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-2-基氨基)-2-氧 代乙基)-3-(三氟曱基)吡唑-4-羧酸乙酯
a) 2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
在DCM (10 mL)中攪拌2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-曱酰 胺(500 mg, 2.55 mmol)和三乙胺(0. 35 mL， 2.55 mmol)。在氮氣氛 下滴加溴代乙酰溴。持續(xù)攪拌3 h。加入2 M HC1 (20 mL)并將反應(yīng)化 合物萃取到DCM (3 x 50 mL)中，用鹽水洗滌合并的DCM層，在MgS0^ 上干燥，過濾，在真空下除去溶劑，得到希望的產(chǎn)物(760 mg， 2. 40腿ol 94 %)，是膏狀固體。
1H纖(400MHz， CDCh): 5 1.86 (m， 4H) ， 2.72 (m， 4H) ， 4.05 (s，2H)， 5.7 (s，2H)， 12.8 (s， 1H)。
b) 1-(2-(3-氨基曱酰-4， 5， 6，7-四氫苯并[6]噻吩-2-基氨 基)-2-氧代乙基)-3-(三氟曱基)吡唑-4-羧酸乙酯
將NaH (油中的60% [w/w]懸浮液，10 mg， 0.25 mmol)加到-3-(三 氟曱基)吡唑-4-羧酸乙酯(25 mg， 0.056 mmol)的DMF (2 mL)溶液中。 在RT攪拌反應(yīng)混合物60分鐘，隨后加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-由氫苯并[b]噻吩-3-曱酰胺。在微波中120 。C下加熱反應(yīng)混合物10分
57鐘。加入水(5 mL)并用EtOAc (3 x 10 mL)萃取反應(yīng)混合物。用水(5 x 5mL)、鹽水(5 mL)洗滌合并的EtOAc層，在MgS0,上干燥，過濾，減壓 除去溶劑，提供粗反應(yīng)混合物(44 mg， 0.01 mmol)，是黃色固體。通 過制備反相HPLC純化得到希望的產(chǎn)物(10 mg， 0. 024 mmo1， 19%)。 MS (ESI) : m/z 444 [M + H]+。
實施例51
2- (2- (4-氨基曱基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
a) 2- (2- (4-氰基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
<formula>formula see original document page 58</formula>
將NaH (油中的60% [w/w]懸浮液,130 mg, 3. 25 mmol)加到3-(三 氟甲基)-4-氰基吡唑(520 mg， 3. 23 mmol)的DMF (10mL)溶液中。在 RT攪拌反應(yīng)混合物lh，隨后加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯 并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.023 g， 3.23 mmol)。在65 。C下加熱反應(yīng)混 合物4 h，然后放置冷卻至RT。加入水(20 mL)并用EtOAc (3 x 20 mL) 萃取反應(yīng)混合物。用水(5 x 20 mU、鹽水(20 mL)洗涂合并的EtOAc 層，在MgS(h上干燥，過濾，減壓除去溶劑，提供粗反應(yīng)混合物，是膏 狀固體。通過快速色譜法純化(用1: 1 EtOAc:庚烷洗脫)得到希望的產(chǎn) 物(626 mg， 1. 58 mmol， 49 %)。
MS—'(ESI) : m/z 398 [M + H]+。b) 2-(2-(4-氨基曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]噢吩-3-曱酰胺
在MeOH(lO mL)中溶解2-(2-(4-氰基-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]漆吩-3-曱酰胺(270 mg， 68 mmol)。 加入催化量的CoCl2. 6H20。以分批方式加入硼氫化鈉(51 rag， 13.7 mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水(20mL)并用EtOAc (3x20mL) 萃取反應(yīng)混合物。用鹽水(20mL)洗滌合并的EtOAc層，在MgS(h上干燥， 過濾，減壓除去溶劑，提供粗反應(yīng)混合物，是膏狀固體(120 mg)。通 過純化2G mg粗產(chǎn)物得到分析純的樣品。制備反相HPLC得到希望的產(chǎn)物 (2.5 mg， 0.049 mmol， 1 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z術(shù)[M + H]+。
實施例52
2-(2-(4-((異丙基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5, 6， 7-四氬苯并[6]噢吩-3-曱酰胺
在DCM (1 raL)中溶解2- (2- (4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-l-基)乙酰胺基)-4，5，6,7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(25 mg，"O. 06'2mmol)。
加入丙酮(4mg， 0.068 mmol)，接著加入三乙酰氧基硼氫化 物(53 mg， 0.25 mmol)。反應(yīng)混合物攪拌過夜，在真空下濃縮，加入 DMF (lmL),將固體過濾千凈，通過制備反相HPLC純化，得到希望的產(chǎn) 物(2.8 mg， 0.006 mmol， 10 %),為TFA鹽。 MS (ESI) : m/z 444 [M + H]+。
實施例53
2- (2- (4-((環(huán)己基氨基)曱基)-3- (三氟曱基)吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4, 5， 6， 7-四氬苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
以與實施例52類似的方式，用環(huán)己酮代替丙酮，得到標題化合物 (4,1 mg， 0.008 mmol， 14 %)，為TFA鹽。 MS (ESI) : m/z 441 [M + H]+。
實施例54
2-(2-(4-(二曱基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
a) (3-(三氟曱基)-7F吡唑-4-基)甲醇在干燥THF (50mL)中溶解3-(三氟曱基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 (5.00 g， 24 mmol)。小心地分批加入LiAlH4 (912 mg， 24.4 mmol)。 在RT攪拌反應(yīng)混合物3 h。滴加MeOH (50 mL)并繼續(xù)攪拌30分鐘，接著 在真空下濃縮，提供灰白色固體。加入EtOAc (5 0 mL)并攪拌固體30 分鐘，接著過濾。濃縮濾液，并重復(fù)此步驟4次，接著在真空下濃縮后 合并濾液，通過快速柱色語法純化(石圭膠；用EtOAc:庚烷，4: l洗脫)， 得到希望的產(chǎn)物(2.1 g， 12.6 mmol， 53 %)。
1H NMR (400MHz， CD30D): 5 4.65 (s， 2H) ， 7.63 (s， 1H)
b) 3-(三氟甲基)-7#-吡唑-4_甲醛
在MeCN (5 mL)中溶解(!3-(三氟甲基)-L7-吡唑-4-基)甲醇(600 mg， 3.61 mmol)。加入Mn02 (785 mg， 9.03 mmol)。在微波中120 。C 下加熱反應(yīng)混合物5分鐘。通過娃藻土( decalite )過濾反應(yīng)混合物，用 MeCN (30mL)洗滌，然后在真空下濃縮，通過快速柱色語法純化(硅膠； 用EtOAc:庚烷，1: l洗脫)，得到希望的產(chǎn)物(200 mg， 1. 22 mmol， 34
0/0。
1H NMR (400MHz， CD3OD): 5 8.44 (s， 1H)， 9.95 (s， 1H)
c) 2- (2- (4-曱?；?-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[W漆吩-3-甲酰胺
61在DMF (10 mL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛(200 mg， 1.22 mmol)。 分糸匕力口入NaH (油中的60% [w/w]懸浮液，50 mg， 1. 25 mmol)， 在RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]蓬吩-3-甲酰胺(386 mg， 1.22 mmol),在65 。C下加熱反 應(yīng)混合物2 h，然后放置冷卻到RT。加入水(IO mL)并用EtOAc (3 x 10 mL)萃取反應(yīng)混合物。用水(5xl0mL)、鹽水(10 mL)洗滌合并的EtOAc 層，在MgSO,上干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到希望的產(chǎn)物(470 mg， 1. 17畫l， 96 %)。
MS (ESI) : m/z 401 [M + H]+。
d) 2-(2-(4-(二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙 酰胺基)-4, 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
/
在DCM (2 mL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛(20 mg， 0.05 mmol)。 加入二甲胺(io mL，過量)，接著加入三乙酰氧基硼氫化 鈉(42mg, 0. 2mmo1)，然后加入催化量的乙酸。反應(yīng)混合物攪拌過夜， 在真空下濃縮，加入DMF (1 mL)。通過制備反相HPLC純化樣品，得 到希望的產(chǎn)物(6.5 mg， 0.012 mmol， 24 %)，為TFA鹽。
MS (ESI) : m/z 430 [M + H]+。實施例55
2-(2-(4-(環(huán)丙基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4, 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以與實施例54d類似的方式，用環(huán)丙胺代替二曱胺，得到標題化合 物(3. 0 mg， 0.005 mmol， 11 %)，為TFA鹽。 MS (ESI) : m/z 442 [M + H]+。
實施例56
2-(2-(4-(二乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氫苯并[6]瘞吩-3-曱酰胺
以與實施例54d類似的方式，用二乙胺代替二曱胺，得到標題化 合物(8.9 mg， 0.016 mmol， 31 %)，為TFA鹽。 MS (ESI) : m/z 548 [M + H]+。
實施例572-(2-(4-(乙基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]瘞吩-3-曱酰胺
以與實施例54d類似的方式，用乙胺(2. 0 M的THF溶液)代替二 甲胺，得到標題化合物(11.8 mg， 0.022 mmol， 43 %)，為TFA鹽。 MS (ESI) : m/z 430 [M + H]+。
實施例58
2- (2- (4- ((3-羥基丙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4, 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
以與實施例54d類似的方式，用丙醇胺代替二甲胺，得到標題化 合物((2.9rng， 0. 005 mmoi， 10%)，為TFA鹽。 MS (ESI) : m/z 460 [M + H]+。
實施例59
2- (2- (4- ((2-曱氧基乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以與實施例54d類似的方式，用2-甲氧基乙胺代替二曱胺，得到 標題化合物(8. 8 mg， 0.015 mmol， 31 %),為TFA鹽。 MS (ESI) : m/z 460 [M + H]+。
實施例60
2-[2-(4-氮雜環(huán)丁烷-l-基甲基-3-三氟曱基-吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以與實施例54d類似的方式，用氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽代替二甲胺， 得到標題化合物，是TFA鹽。用SCX離子交換色譜法使樣品游離堿化， 得到希望的產(chǎn)物(O. 5 mg， 1 jumol， 2.3 %)。
MS (ESI) : m/z 442 [M + H]+。
實施例61
2-[2-(4-曱基氨基曱基-3-三氟曱基-吡唑-l-基)-乙酰氨 基]-4, 5, 6, 7-四氫-苯并[6]潘汾-3-甲酰,i -以與實施例54d類似的方式，用曱胺代替二曱胺，得到標題化合 物，是TFA鹽。用SCX離子交換色語法使樣品游離堿化，得到希望的 產(chǎn)物(2. 8 mg， 6. 7 iuinol， 2. 3 %)。
MS (ESI) : m/z 416 [M + H]+。
實施例62
2-(2-(4-羥曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[^瘞吩-3-曱酰胺
在THF (3 mL)中溶解2-(2-(4-曱酰基-3-(三氟甲基)-吡唑-l-基) 乙酰胺基)-4，5，6，7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.125 nrniol)。 力口入硼氫化鈉(IO mg， 0.264 mmol)，在&下攪拌反應(yīng)混合 物30分鐘。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，溶于DMF (1 mL)，過濾，通 過制務(wù)反相HPLC純化，得到希望的產(chǎn)物(12 mg， 0.03 mmol， 24 %)， 是白色固體。
MS (ESI) : m/z 403 [M + H]+。
實施例63
662-{2-[4-(2-羥基-乙基)-3-三氟曱基吡唑-l-基]-乙酰氨 基}-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]蓉吩-3-甲酰胺
向2-(3-三氟甲基吡唑-4-基)-乙醇(18 mg， 0.1 mmol)的DMF (0.5 mL)溶液中加入碳酸鉀(16 mg， 0.12 mmol)。在60 。C攪拌反應(yīng) 混合物25分鐘，接著加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7_四氫苯并[6] 瘞吩-3-甲酰胺(32 mg， 0.1 mmol)。在60 。C下保持加熱4 h，接著 放置反應(yīng)混合物冷卻至RT。用MeOH (0. 5 mL)將其全部稀釋，過濾， 接著用制備反相HPLC純化，得到希望的產(chǎn)物(17mg， 0. 04mfflo1， 41%),
為白色固體。
MS (ESI) : m/z 417 [M + H]+。
實施例64
2- [2- (5-羥基曱基-3-三氟甲基吡唑-卜基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
a) (5-三氟甲基-2〃-吡唑-3-基)-甲醇
在THF (lOmL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-5-碳酰氯(500 mg， 2. 52 mmol);將反應(yīng)混合物置于N2氣氛下并分批加入LiAl凡(191 mg， 5. 03 mmol)。在RT攪拌反應(yīng)混合物2天，然后加入MeOH (10mL)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，得到灰色固體。加入EtOAc (20 mL)并在RT攪拌 粗反應(yīng)混合物30分鐘。濾去所得固體，在真空下濃縮濾液，得到粗產(chǎn) 物，其不經(jīng)進一步純化直接用于后續(xù)步驟。
b) 2-[2-(5-羥基甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]瘞吩-3-甲酰胺
以與實施例63類似的方式，用(5-三氟甲基-2#-吡唑-3-基)-甲醇 代替2-(3-三氟甲基-l^吡唑-4-基)-乙醇，得到標題化合物(2 mg， 0. 005 mmol， 5 %)。
MS (ESI) : m/z 403 [M + H]+。
實施例65
2- (2- (3-氰基吲唑-l-基)乙酰胺基)-4, 5, 6, 7-四氫苯并[6]噻吩 -3-曱酰胺
向M"引唑-3-lf (11 mg， 0.077 mmol)的DMF (500 pL)溶液中 加入碳酸鉀，將其全部在RT攪拌30分鐘，接著加入2-(2-溴代乙酰 胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并U]塞吩-3-甲酰胺(24 mg， 0.077 mm。1)。 將反f》寬合物加熱至6(TC并保持此溫度1. 5 h，接著將反嚴i!合物冷卻至RT，然后用水(5 mL)稀釋。用二乙基醚(10mL)、 EtOAc (10 mL) 和DCM (10 mL)萃取有機物，然后合并，將懸浮液濃縮至干。將殘余 物溶于DMS0 (1 mL)，用制備反相HPLC純化，提供標題化合物(4 mg， 0. 01 mmol， 14 °/。)，是白色固體。 MS (ESI) : m/z 380 [M + H]+。
實施例66
2-(2-(4-(乙氧基曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]蓉吩-3-曱酰胺
在N2氣氛下，向2-(2-(4-(羥甲基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4，5，6,7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺(20 mg, 0. 05 imnol) 的DMF (2 mL)溶液中加入NaH (7 mg， 0.29 mmol)。在RT攪拌反應(yīng) 混合物30分鐘，接著加入碘乙烷(20 mg， 0.13 mmol)。在65。C下加 熱反應(yīng)混合物3 h，然后在RT放置過夜。加入水(2 mL)并用EtOAc (3 x 5 mL)萃取反應(yīng)混合物。用水(3 x 10 mL)、鹽水(IO mL)洗滌合并的 EtOAc層，在MgS04上干燥，在真空下除去溶劑。通過制備反相HPLC 純化殘余物，得到希望的產(chǎn)物(6.7 mg， 0.016 mmol， 31 %),是透明 膠狀物。
1H NMR (400MHz， CD30D): 5 1.20 (t， 3H) ， 1.83 (m， 4H) ， 2.67 (m， 2H)， 2.72 (m， 2H) ， 3.54 (q， 2H) ， 4.51 (s， 2H) ， 5.18 (s， 2H)， 7, 88 (s， 1H)。
實施例672-(2-(4-(1-羥乙基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氬苯并[W噢吩-3-曱酰胺
在氬氣氛下于-50。C向2-(2-(4-甲?；?3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.6 g， 4. 00 mmol)的THF (10 mL)溶液中滴加二乙基醚(1. 249 mL， 3.75,1) 中的3M溴化曱基鎂10分鐘。反應(yīng)在-50 。C下攪拌1.5h。用飽和NH,C1 水溶液淬滅反應(yīng)，接著在EtOAc/水(x 2)間分配，用EtOAc (x 1)和 鹽水(x l)洗滌。在MgSO,上干燥有機物，接著在真空下除去溶劑。通 過硅膠快速色語法(1: 2庚烷/EtOAc)純化殘余物，在真空下除去溶劑， 提供標題化合物(O. 8 g， 1.921 mmol， 48 %)，是黃色固體。
MS (ESI) : m/z 417. 6 [M + H]+。
實施例68
2- (2- (4-乙?；?3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氬苯并[6]遙吩-3-曱酰胺
向DCM (17 mL)中的2-(2-(4-(l-羥乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.4 g，3. 36 mmol)力口入15 wt % Dess-Martin高碘烷的DCM溶液(9. 51 g， 6.99 mL， 3. 36mmo1)。用氬氣保護反應(yīng)并在RT攪拌6 h。將五水合硫代疏酸 鈉(5. 84 g， 23.53 mmol)溶于水(20 mL)中，并與飽和碳酸氫鈉水溶 液(4Q mU混合，接著將其加入反應(yīng)混合物。攪拌反應(yīng)混合物40分鐘， 接著加入二乙基醚。分出水相并用二乙基醚(x 3)萃取。合并有才幾物并 用水(x 2)和鹽水(x l)洗滌，然后在MgS(X上干燥。在真空下除去溶劑， 得到標題化合物(1.2 g， 2. 90 mmol， 86 %)，是灰白色固體。 MS (ESI) : m/z 415. 1 [M + H]+。
實施例69
2-(2-(4-(l-(曱基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
向MeOH (1. 5 mL)加入THF (0. 724 mL， 1. 448 mmol)中的2M甲胺。 向混合物加入乙酸以調(diào)節(jié)pH至4-5。加入2-(2-(4-乙酰基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5, 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺 (50 mg， 0.121 mmol)和氰基硼氫化鈉(7. 58 mg， 0.121 ,1)，接著 用微波輻射將反應(yīng)加熱至IOO 。C30分鐘。用水淬滅反應(yīng)混合物，接著 通過制備反相HPLC純化。用乙酸將產(chǎn)物餾分酸化至pH 3，接著將其附 著至強陽離子交換柱(500 mg)。用DCM/MeOH (l:l)洗滌該柱，接著用 MeOH中的2M冊3洗脫產(chǎn)物。在真空下除去溶劑，提供標題化合物(7. 1 mg 0. 017 mmol， 14 %)。
MS (ESI) : m/z 430. r [M + H]+。
71實施例70
2-(2-(4-(l-(2-羥乙基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺基)-4, 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
向2-氨基乙醇(103 mg， 1.689 mmol)的MeOH (1.5 mL)溶液加入 AcOH直到pH達到5。加入2- (2- (4-乙?；?3- (三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.121 mmol),接著加入(7.6mg， 0. 121 mmol)氰基硼氫化鈉。用微波輻射將 反應(yīng)加熱至1Q0 。C2G分鐘。過濾反應(yīng)混合物，接著通過制備反相HPLC 純化。將產(chǎn)物級分酸化至pH 4，接著將其附著至強陽離子交換柱(500 mg)。用DCM/MeOH (l:l)洗滌該柱，接著用MeOH中的2M卵3洗脫產(chǎn)物。 在真空下除去溶劑，提供標題化合物(8. 3 mg， 0.018 mmol， 15 %)。
MS (ESI) : m/z 460. 5 [M + H] +
實施例71
2-(2-(4-(1-(2-氟乙基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]漆吩-3-曱酰胺向2-氟代乙胺(107 mg， 1.689 mmol)的MeOH (1.5 mL)溶液中加 入Ac0H直到pH達到5。加入2-(2-(4-乙?；?3-(三氟甲基)-1H-p比哇 -1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.121 mmol)，接著加入(7.58 mg， 0.121 mmol)氰基硼氫化鈉。用微 波輻射將反應(yīng)加熱至IOO 。C2Q分鐘。過濾反應(yīng)混合物，接著通過制備 反相HPLC純化。將產(chǎn)物級分酸化至pH 4，接著將其加載到強陽離子交 換柱(500 mg)。用DCM/MeOH (l:l)洗滌該柱，接著用Me0H中的2M NH3 洗脫產(chǎn)物。在真空下除去溶劑，提供標題化合物(2. 9 mg， 0. 006 mmo1， 5 %)。
MS (ESI) : m/z 462. 5 [M + H]+。 實施例72
2-[2-(3-叔丁基-4-二曱基氨基甲基吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]蓬吩-3-甲酰胺
a)頻哪酮縮氨基脲
將頻哪酮(IO g， 99.8 mmol)加入到縮氨基脲鹽酸鹽(11. 13 g， 99.8 mmol)和乙酸鈉(16. 4 g， 199 mmol)的(60 mL)水溶液中。在環(huán) 境溫度攪拌混合物17 h。過濾白色沉淀并用水和二乙基醚洗滌。在50 。C于真空下干燥該固體，產(chǎn)生希望的產(chǎn)物(11.09g， 70. 5隨o1， 71%)。
MS (ESI): m/z 158. 1 [M + H]+。
b) 3-叔丁基-M-吡唑-4-甲醛在<5 。C下將三氯氧磷(18.2mL， 195 mmol)分批加至DMF (30 mL， 387 mmol)。保持溫度<5 。C ，在l h內(nèi)加入頻哪酮縮氨基脲(15. 4 g, 97. 6mmo1)。反應(yīng)混合物變得很稠，所以加入額外量的DMF (lOmL)。 將該混合物加熱至60°C3. 5 h,然后放置冷卻并傾入冰中。用氯氧化 鈉"0 g， 1 mol)水(130 mL)溶液中和反應(yīng)，然后在60 。C加熱5分 鐘。在冰浴中冷卻混合物，酸化至pH6，將產(chǎn)物萃取到EtOAc中。在 MgS04千燥EtOAc，并濃縮至二氧化硅上。通過快速色謙法用EtOAc/ 庚烷洗脫純化粗產(chǎn)物。在二乙基醚中研制，得到白色固體(l. 02 g, 6. 1 mmo1, 6 %)。
1H NMR (400MHz, CDCU: 5 1.48 (s， 9H) ， 5 8.07 (s， 1H)， 5 10. 06 (s, 1H) 5 10. 25 (b, 1H)。
c) 2-[2-(3-叔丁基-4-甲酰基-吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
d)將3-叔丁基-1^吡唑-4-曱醛(32.2 mg， 0.19 mmol)和碳酸 鉀(40 mg， 1.5 mol當量)與DMF (0.5 mL)混合，并在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(61 mg， 0.19 mmol)，將混合物加熱至60 。C2 h。加水，用EtOAc萃取粗產(chǎn)物。用二乙基醚/DCM洗脫用快速色i瞽法純化，得到黃色固體(58 mg， 0. 15 mmol， 78 %)。MS (ESI): m/z 389. 4 [M + H]+。
e) 2-[2-(3-叔丁基-4-二曱基氨基甲基吡唑-l-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]潘吩-3-甲酰胺
將2- [2- (3-叔丁基-4-甲酰基吡唑-l-基)-乙酰胺基]-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(50mg， 0. 13 mmol)和二甲胺鹽酸鹽(20mg， 0.23 mmol)與DMF (0.3 mL)和乙酸(0.3 mL)混合。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(70 mg， 0.33 mmol)，攪拌混合物1 h。用MeOH和水淬滅反應(yīng)并直接通過制備反相HPLC純化。將純化產(chǎn)物通過SCX柱，在氮氣氛下吹走揮發(fā)物(2. 1 mg， 5 Mmol， 4 %)。
MS (ESI): m/z 418 [M + H]+。
實施例73
2-(2-(3-叔丁基-4-((2-羥乙基氨基)曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]噻吩-3-曱酰胺將乙醇胺(189 mg, 0.186mL， 3. 09 mmol)加入至2-(2-(3-叔丁基-4-曱?；?lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩—3-甲酰胺(120 mg， 0.309 mmol)和乙酸(0.5 mL, 8.7 mmol)的DMF(3mL)溶液，攪拌lh。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(655 mg， 3.09mmo1),在環(huán)境溫度攪拌混合物17 h。加水(5QQ mL)，攪拌混合物3Q分鐘。過濾混合物，通過制備反相HPLC純化。將純化級分通過SCX柱，用MeOH中的2M冊3洗脫游離堿。在氮氣氛下吹走揮發(fā)物，得到標題化合物(54. 8mg， 0. 126 mmol， 41 %)。
MS (ESI): m/z 434. 5 [M + H]+。
實施例74
2-(2-(3-叔丁基-4-((乙基氨基)曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
將乙胺(175 mg， 0. 205 mL， 3. 89 mmol)加入至2-(2-(3-叔丁基-4-曱酰基-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(151 mg， 0. 389 mmol)和乙酸(0.5mL)的DMF (2.5mL)溶液。加入三乙酰氧基硼氬化鈉(824 mg， 3.89 mmol)，攪拌混合物17 h。加水(300 y L)，攪拌反應(yīng)30分鐘。過濾反應(yīng)，通過制備反相HPLC純化。將純化級分通過SCX柱，用MeOH中的2MNHr冼脫產(chǎn)物。吹走揮發(fā)物，得到2-(2-(3-叔丁基-4-((乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]噻吩-3-曱酰胺(13 mg， 0.031 mmol， 8%)。MS (ESI): m/z 418. 5 [M + H]+。
實施例75
2-[2-(3-叔丁基-4-羥基甲基吡唑-1-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
HO
將硼氬化鈉(5 0 mg， 1.3mmol)加入2-[2-(3-叔丁基-4-曱?；吝?1-基)-乙酰胺基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺(100mg， 0.25 mmol)的THF (2 mL)溶液。在環(huán)境溫度攪拌混合物1 h。加水，用EtOAc萃取產(chǎn)物。在MgS04上千燥合并的有機物，減壓濃縮。通過快速色譜法用EtOAc/庚烷洗脫純化粗產(chǎn)物。通過制備反相HPLC進一步純化分離的固體，通過SCX柱。用氮氣吹走揮發(fā)物，得到白色固體(2. 4 mg， 0. 61 jamol， 2 %)。
MS (ESI): m/z 391 [M + H]+。
實施例76
N-曱基-2- (2- (4-((甲基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰a) 2-氨基-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
在EtOH (15mL)中攪拌環(huán)己酮(3. 70 g， 37.7mmo1)、 2-氰基-N-曱基乙酰胺(3.70 g， 37.7 mmol)和石克(1.21 g， 37.7 mmol)。加入二乙胺(5.60 mL， 54.1 ramol)，在20 。C下攪拌反應(yīng)混合物5天。將粗材料直接預(yù)吸附至二氧化硅上。通過快速色謙法純化(用0-100 %EtOAc:庚烷洗脫)，得到希望的產(chǎn)物(1.51 g， 7.18 mmol， 19 %)，是黃色固體。
1H NMR (400MHz, CDC13): 5 1.60 (m， 4H) ， 2.45 (m， 2H) ， 2.57(m， 2H)， 2.69 (d， 3H) ， 6.62 (s，2H)， 6.69 (s, 1H)。
b)2-(2-溴代乙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩
-3-甲酰胺
以與實施例50a類似的方式，用2-氨基-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺代替2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，得到標題化合物(O. 67 g, 2.02 mmol， 71 %)，是黃色固體。
MS (ESI) : m/z 333 [M + H]+。
c) 2-(2-M-甲?；?-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-曱塞-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
78在THF (10 mL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛(332 mg， 2.02mmol)。 加入叔丁醇鉀(454 mg， 4.05 mmol),接著加入2-(2-溴代乙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]塞吩-3-甲酰胺(670 mg，2.02 mmol)。在RT攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入N仏C1水溶液(10 mL)并用DCM (3x10 inL)萃取反應(yīng)混合物。用碳酸氳鈉溶液(5x10 mL)洗滌合并的DCM層。用疏水濾紙分離水相，在真空下除去溶劑，得到希望的產(chǎn)物(O. 73 g， 1.76 mmol， 87 °/。)，為褐色泡沫狀物。
MS (ESI) : m/z 415 [M + H]+。
d) N-曱基-2-(2-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
在賜P (10 mL)中溶解2-(2-(4-曱?；?3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-甲基-4， 5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(338 mg， 0.816 mmol)，加入甲胺鹽酸鹽(275 mg， 4.08 mmol)，接著加入冰乙酸(0.5 mL)。在RT攪拌所得混合物5分鐘，接著分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(691 mg， 3.26 mraol)。在RT攪拌反應(yīng)過夜。用水淬滅反應(yīng)，賴DCM (10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)稀釋。分相，用DCM (2 x 10mL)萃取水相。將合并的有機物濃縮至褐色油狀物，將其吸附至SCX柱，用MeOH洗脫，然后用Me0H中的2N NHr洗脫。用TLC (DCM， 10 °/。 MeOH)監(jiān)控級分并合并，得到褐色殘余物(160 mg)。通過快速色 諮法純化(用5-10-20 % MeOH:DCM洗脫)，得到希望的產(chǎn)物(106 mg， 0.25鵬ol， 30 %)，放置固化的黃色/褐色油狀物。 MS (ESI) : m/z 430 [M + H]+。
實施例77
2- (2- (4- ((2-羥乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基) 乙酰胺基)-N-曱基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[W噻吩-3-曱酰胺
以與實施例76d類似的方式，用乙醇胺代替曱胺鹽酸鹽，得到標 題化合物(3 mg， 0.007 mmol， 8 %)。 MS (ESI) : m/z 460 [M + H]+。
實施例78
2-(2-(3-叔丁基-4-曱酰基-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-甲基 -4, 5， 6, 7-四氫苯并[6]參吩-3-曱酰胺
將3-叔丁基-1H專畔鳴-4-甲醛(150 mg， 0.986 mmol)， 2-(2-溴 代乙酰胺基)-N-甲基-4，5,6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(490 mg，
N1.478 mmol)和碳酸鉀(545 mg， 3.94 mmol)與DMF (5 mL)混合，在60 。C加熱3h。反應(yīng)在水和EtOAc間分配。合并有機物，通過色i普法(0-60。/。， EtOAc/庚烷)純化，提供標題化合物(360 mg， 0.894 mmol， 91 %)，
是白色固體。
MS (ESI): m/z 403. 6 [M + H]十。
實施例79
2-(2-(3-叔丁基-4-((曱基氨基)甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-N-曱基-4， 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
將曱胺(45.0mg， 50 pl， 1.449 mmol)加入至2-(2-(3-叔丁基 -4-甲?；?1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b] p塞p分-3-甲酰胺(100 mg， 0. 248 mmol)和乙酸(100|Lil， 1, 74mmol) 的DMF (lmL)溶液。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(527 mg， 2. 484 mmol)， 攪拌反應(yīng)17h。用水(500 m l)淬滅反應(yīng)并通過制備反相HPLC純化。將 純化級分通過SCX柱，用MeOH中的2MNHr冼脫。在氮氣氛下吹走揮發(fā)物， 產(chǎn)生標題產(chǎn)物(33 mg， 0.079 mmol， 32 %)。
MS (ESI): m/z 418. 4 [M + H〗+。
.實施例80
N-(2-羥乙基)-2-(2-(4-((曱基氨基)^j::l:Ll;:^U^lzjJi= 吡唑-l-基)乙酰胺基)-4,5^6，:7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺a) 2-氰基-N-(2-羥乙基)乙酰胺
向2-氰基乙酸乙酯(10 g， 9.41mL， 88mmol)的EtOH (100 mL) 溶液中加入2-氨基乙醇(5, 40g， 5. 34 mL， 88mmo1)?；亓骰旌衔飤 4 h，接著真空下濃縮。在100g Silica柱上純化混合物，用0-10 % MeOH/DCM洗脫。收集希望的級分并濃縮，得到希望的產(chǎn)物(10. 2g， 79. 7 腿ol， 90%)，為褐色油狀物。樣品不加純化直接用于后續(xù)步驟。
b) 2-氰基-2-亞環(huán)己基-N- (2-羥乙基)乙酰胺
將2-氰基-N-(2-羥乙基)乙酰胺(4. 62g， 36.1 mmol)、環(huán)己酮 (3. 89g， 4. lOmL， 39. 7mmo1)、乙酸(O. 433 g， 0. 413mL， 7. 21 mmol) 和乙酸銨(2, 78g， 36. 1 mmol)懸浮在曱苯(150 mL)中，在Dean-Stark
條件下將混合物加熱至回流直到未收集到更多的水(~ 1. 5 h)。濃縮混 合物以除去甲苯，接著在EtOAc/水間分配。收集有機相，干燥，濃縮 至較小體積，接著加入少量庚烷。摩擦玻璃直到沉淀發(fā)生，通過過濾 收集固體。分3批分離希望的產(chǎn)物(4.2 g， 20. 2 mmol， 56 %)。樣品 不加純化直接用于后續(xù)步驟。
c) 2-氨基-N- (2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
將2-氰基-2-亞環(huán)己基-N-(2-羥乙基)乙酰胺(3.70 g， 17.77mmol)溶于EtOH (75 mL),加入硫(1.14 g， 35.5 mmol),接著加入二 乙胺(2. 60g， 3. 68mL， 35.5mmo1)。將混合物加熱至回流30分鐘。 趁熱過濾反應(yīng)混合物，用EtOH洗滌固體。將合并的EtOH部分濃縮至 干，產(chǎn)生標題產(chǎn)物(4. 6 g， 19.19 mmol， 108 %)，為深色固體。樣品 不加純化直接用于后續(xù)步驟。
d) 2- (2-溴代乙酰胺基)-N- (2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻 。分-3-曱酰胺
Br
將2-氨基-N- (2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-曱酰胺 (4.6 g， 19.14 mmol)和DIPEA (4.95 g， 6.33 mL， 38.3 mmol)溶于 THF (lOOmL),用氮氣凈化混合物，在冰浴中冷卻。滴加溶于THF (5 mL)的2-溴代乙酰溴(3.86 g， 1.667 mL， 19. 14mmo1)，通過TLC監(jiān) 控反應(yīng)。30分鐘后，TLC指示3: 1的產(chǎn)物原料，具有雙酰基化物質(zhì)的 模糊點。補加2-溴代乙酰溴(0.97 g， 0.417 mL， 4.79 mmol)，再繼 續(xù)攪拌30分鐘。加水淬滅反應(yīng)，接著減壓除去THF。混合物在Et0Ac/ 水間分配，收集有機層-加入額外的DCM幫助溶解。用DCM進一步 洗滌水層。干燥合并的有機物，濃縮提供稠的深色油狀物，其在二氧 化硅上純化，用20-60 % Et0Ac/庚烷洗脫。收集希望的級分，濃縮， 得到希望的產(chǎn)物(2.96 g， 8.23mmo1， 43%),為淺黃色固體。樣品不 加純化直接用于后續(xù)步驟。
e) 2-(2-(4-甲?；?-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺 基)-N— (2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6〗噻吩-3-甲酰胺
83將2- (2-溴代乙酰胺基)-N- (2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻 吩-3-甲酰胺(2.91g， 8. 06 mmol)溶于DMF (25 mL)，加入碳酸鉀(2. 23 g， 16.11 mmol)，接著加入3-(三氟曱基)-1H-吡唑-4-甲醛(1. 39 g， 8.46 mmol)。在60 。C下攪拌混合物25分鐘，此后用水(~ 800 mL) 稀釋反應(yīng)混合物，然后用5NHC1酸化至pHl。酸化期間得到游離的 流動固體，其通過過濾收集。NMR分析顯示 60-70 %純度的希望產(chǎn)物。 用DCM/醚的混合物成功地研制固體，提供淺米色固體，其通過過濾收 集。濃縮母液并使用類似步驟得到第二批次。將批次合并，產(chǎn)生標題 產(chǎn)物(1. 76 g， 3. 95 mmol， 49 %)。
MS (ESI) : m/z 443. 5 [M - H]_。
f) N-(2-羥乙基)-2-(2-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟曱 基)-lH-吡唑-1-基)乙酰胺基)-4， 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
將2-(2-(4-甲?；?3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-N-(2-羥乙基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(100 mg， 0.225 mmo1)、曱胺(THF中2 M， 0. 45 mL， 0. 90 mmol)和DCM (3 mL) 用乙酸(13. 51 mg， 0. 225 mmol)處理，得到4-5的pH，在RT攪拌溶 液20分鐘。加入10。/。Pd/C (20 mg)的DCM漿液，在4巴的氫氣下攪 拌混合物過夜。將混合物吸入20 mL的注射器，用MeOH/DCM洗滌燒瓶 中的殘余物，也吸入該注射器。經(jīng)過過濾嘴過濾混合物，濃縮，得到黃色油狀物(~ 200 rog)。在二氧化硅上進行純化，用MeOH/DCM中的
4% 2 M NH3洗脫，得到產(chǎn)物(74.2 mg， 0.160 mmol， 71 %)，為戌黃 色玻璃狀物。
MS (ESI) : m/z 458. 5 [M - H]—。
實施例81
2-(2-(4-((乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰 胺基)-N- (2-羥乙基)-4, 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以與實施例80f類似的方式，用乙胺代替甲胺，得到標題化合物 (180 mg， 0. 35 mmol， 51 %)。
MS (ESI) : m/z 472. 6 [M — H]_。
實施例82
2-(2-(4-((二曱基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙 酰胺基)-N- (2-羥乙基)-4,5,6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺<formula>formula see original document page 85</formula>將2-(2-(4-甲?；?3-(三氟甲基)-M，視唑-l-基)乙酰胺基)-N-(2-羥乙基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-曱酰胺(30 mg， 0.068 mmol)、 二曱胺(THF中的2M溶液，0.169 mL， 0.34 mmol)和 DMF (1 mL)用乙酸(5滴)和三乙酰氧基硼氫化鈉(57. 2 mg， 0. 270 mraol) 處理，在RT攪拌混合物過夜。過濾樣品，通過制備反相HPLC純化， 接著再用SCX離子交換色譜法純化，得到標題化合物(13. 5mg， 0.029 mmol, 42 %)。
MS (ESI) : m/z 474. 5 [M + H〗+。
實施例83
N- (2-羥乙基)-2- (2- (4- ((2, 2, 2-三氟乙基氨基)曱基)-3-(三氟 曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰
<formula>formula see original document page 86</formula>
將2-(2-(4-曱?；?3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-N-(2-羥乙基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(30 mg， 0.068 ramol)、 2，2，2-三氟乙胺(19. 8 mg， 0. 20 mmol)和DCM (1 mL) 用乙酸(5滴)和三乙酰氧基硼氫化鈉(58 mg， 0. 272 mmol)處理，在RT 攪拌混合物過夜。濃縮樣品，在二甲亞砜(l mL)中重新溶解，過濾， 通過制備LCMS純化，接著再用SCX離子交換色譜法純化，得到標題化 合物(10 mg，0. 02 mmol， 29 %)。
MS (ESI) : m/z 528. 5 [M + H]，
實施例842- (2- (3-叔丁基-4-曱酰基-lH-吡唑-1-基)乙酰胺基)-N- (2-羥乙 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
將2- (2-溴代乙酰胺基)-N- (2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻 吩-3-曱酰胺(1. 66 g， 4. 60ramo1) 、 3-叔丁基-lH-吡唑-4-甲醛(1.75 g， 11. 49 mmol)和碳酸鉀(2. 54 g， 18.38 mmol)與,(20mL)混合， 在70 。C下加熱2h。冷卻時，反應(yīng)在EtOAc和水之間分配。用鹽水洗 滌有機物，在MgS0,上干燥，直接濃縮至二氧化硅上以通過色鐠純化 (0-100 % EtOAc/庚烷)。在真空下濃縮，得到白色固體(l. 64 g， 3.79 mmo1， 8 3 %)。
MS (ESI): m/z 433. 5 [M + H]+。
實施例85
2-(2-(3-叔丁基-4-((乙基氨基)曱基)-lH-吡唑-1-基)乙酰胺 基)-N-(2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]瘞吩-3-曱酰胺
87將2-(2-(3-叔丁基-4-甲酰基-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-(2-羥乙基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.66 g， 3. 84 mmol) 溶于DCM (40 mL)和乙酸(20. 98 g， 20 mL， 349 mmol)中。加入乙胺 (THF中的2M， 7.68 mL, 15.35 mmol)，攪拌混合物90分鐘。加入活 性炭上的鈀(10%， 1.51g， 1. 420 mmol)的DCM (30mL)漿液，在20 。C 下、4巴下氫化混合物72h。經(jīng)過硅藻土 (dicalite)過濾催化劑，用 水、DCM和MeOH洗滌硅藻土。減壓除去所有揮發(fā)物，用碳酸氫鈉將殘 余水相堿化至pH8。用EtOAc萃取粗產(chǎn)物。合并有機物，用鹽水洗滌， 在MgS0,上干燥，過濾，濃縮。通過色諳法(DCM， 0-30% MeOH/DCM和 MeOH/DCM中的0-2 0% 7 N NH3)純化粗材料。在真空下濃縮，得到白色 固體(800 mg， 1. 73 mmol， 45 %)。
MS (ESI): m/z 462. 5 [M + H]+。
實施例86
2- (3- (4-((曱基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰 胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
a) 2-(3-(4-甲?；?3-(三氟甲基)-1H-吡哇'-l-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺將3-(三氟曱基)-1H-p比哇-4-曱醛(260 mg， 1.585 mmol)和 2-(3-氯代丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(454 mg, 1. 585 mmol)溶于THF (20mL)。加入叔丁醇鉀(356 mg， 3. 17mmo1)， 接著加入硤化鉀(10 mg， D. 06咖ol)。在RT攪拌反應(yīng)混合物過夜。加 水，用EtOAc (x 3)萃取反應(yīng)混合物。合并EtOAc層，用鹽水洗滌， 在MgSO,上干燥，過濾，在真空下除去溶劑，得到黃色膠狀物(673 mg)。 通過快速柱色鐠法-硅膠純化，得到希望的產(chǎn)物(180mg， 0. 43mmo1， 27 %)，為白色固體。
MS (ESI) : m/z 415. 1 [M + H]+。
b) 2-(3-(4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基) 丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
將2-(3-(4-曱?；?-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.121 mmol)溶于 DCM/ DMF (2:1， 3 mL)。 加入甲胺(THF中的2M , 3.57 mg， 0.121 mmol)，接著加入乙酸(0.7 mg， 0.012 mmol)。在RT攪拌反應(yīng)混合物 30分鐘，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(102 mg， 0. 483 mmo1)。在RT 攪拌反應(yīng)混合物過夜。在真空下除去DCM，過濾反應(yīng)混合物，通過制 備反相HPLC純化，得到希望的產(chǎn)物，為TFA鹽。將樣品通過SCX柱，用MeOH洗滌，然后用MeOH中的2 M NH3洗脫，得到希望的產(chǎn)物(6. 4 mg， 0. 015 mmol， 12 %)。
MS (ESI) : m/z 430. 5 [M + H]+ 。
實施例87
2- (3- (4- ((2-氟乙基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1_基) 丙酰胺基)-4, 5, 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
將2-(3-(4-甲?；?-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-4，5,6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(25 mg， 0.06 mmol)溶于 DCM/ DMF (2:1， 3 mL)。 加入2-氟代乙胺(3.57 mg， 0.06 mmol)， 接著加入乙酸(O. 36mg， 0. 006 mmol)。在RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘， 接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(51 mg， 0. 242 mmol)。在RT攪拌反應(yīng) 混合物過夜。在真空下除去DCM，過濾反應(yīng)混合物，通過制備反相HPLC 純化，得到希望的產(chǎn)物，為TFA鹽。將樣品通過SCX柱，用MeOH洗滌， 然后用MeOH中的2 M冊3洗脫，得到希望的產(chǎn)物(8. 8 mg， 0. 019 mmol， 32 %)。
MS (ESI) : m/z 462.1 [M + H〗+ 。 實施例88
2- (3- (4- ((2-羥乙基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基) 丙酰胺基)-4， 5， 6， 7"四-氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺將2-(3-(4-曱?；?-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]蓬吩-3-甲酰胺(25 mg， 0.06ramol)溶于 DCM/ DMF (2:1， 3 mL)。 加入2-羥基乙胺(14. 7 mg， 0.241 mmol)， 接著加入乙酸(O. 36mg， 0. 006 mmo1)。在RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘， 接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(51 mg， 0.242 mmol)。在RT攪拌反應(yīng) 混合物過夜。在真空下除去DCM，過濾反應(yīng)混合物，通過制備反相HPLC 純化，得到希望的產(chǎn)物，為TFA鹽。將樣品通過SCX柱，用MeOH洗滌， 然后用MeOH中的2 MNHr洗脫，得到希望的產(chǎn)物(1. 5 mg， 0. 003 mmol， 5 %)。
MS (ESI) : m/z 460.4 [M + H]+ 。 實施例89
N-曱基2-(3-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-I-基)丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[W噻吩-3-曱酰胺
a) 2-(3-氯代丙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺將2-氨基-N-曱基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(2. 82 g 13.41 mmol)完全溶于THF (90 mL)。加入》灰酸鉀(2.22 g， 16.09 mmol)，攪拌反應(yīng)5分鐘。加入3-氯代丙酰氯(2. 04 g， 1.536 mL， 16.09 nimol)，在RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在真空下除去THF。加水，將 反應(yīng)混合物萃取入EtOAc (x 3)。用鹽水洗滌合并的EtOAc層，在MgS04 上干燥，在真空下除去溶劑。通過快速柱色鐠法-硅膠純化，用0-60% EtOAc:庚烷洗脫，得到希望的產(chǎn)物(1.76 g， 5.87 mmol， 44 %)。
MS (ESI) : m/z 301. 3 [M + H]+ 。
b) 2-(3-(4-甲酰基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-N-曱基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
將3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-曱醛(437 mg， 2. 66 mmol)和2-(3-氯代丙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(801 mg, 2. 66 mmol)溶于DMF (15mL)。加入石灰酸鉀(368 mg， 2. 66 mmol)， 接著加入碘化鉀(10 mg， 0. 06 mmol)。將反應(yīng)混合物放置7天。加水， 將反應(yīng)混合物萃取入EtOAc (x 3)。合并EtOAc層，用水(x 5)、鹽水 洗滌，在MgSO^上干燥，過濾，在真空下除去溶劑，得到希望的產(chǎn)物 (970 mg， 2.26 mmol， 85 %)，為黃色固體。
MS (ESI) : m/z 429. 3 [M + H]+ 。
c) N-曱基2-(3-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑 -l-基)丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
92將2-(3-(4-甲?；?-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-N-曱基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(25 mg， 0.058 mraol)溶于DCM/DMF (2: 1， 3 mL)。 加入甲胺(1. 81 mg， 0, 058 mmo1)， 接著加入乙酸(O. 36mg， 0. 006 mmo1)。在RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘， 接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(M mg， G. mmol)。在RT攪拌反應(yīng) 混合物過夜。在真空下除去DCM，過濾反應(yīng)混合物，通過制備反相HPLC 純化，得到希望的產(chǎn)物，為TFA鹽。將樣品通過SCX柱，用MeOH洗滌， 然后用MeOH中的2 MNHr冼脫，得到希望的產(chǎn)物(5. 1 mg， 0. 012 mraol， 20 %)。
MS (ESI) : m/z 444. 5 [M + H]+。
實施例90
2-(2-(4_(2-(甲基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]蓬呤-3-甲酰胺
a) 2-(1-(2-(3-氨基甲?；?4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-2-基氨 基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)1H-吡唑-4-基)乙基甲磺酸酯
<formula>formula see original document page 93</formula>乙基)-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(實施例64， 480 mg, 1.153 mmol)溶于DCM (10mL)。 加入三乙胺(117 mg， 1.153 mmol)，接著 加入甲磺酰氯(132 mg, 1.153 mmol)。在RT攪拌反應(yīng)混合物3h。加 水，用DCM (x 3)萃取反應(yīng)混合物。然后用鹽水洗滌合并的DCM層， 在MgS0,上干燥，過濾，在真空下除去溶劑，產(chǎn)生希望的產(chǎn)物(450 mg， 0. 91 mmol， 79 %)。
MS (ESI) : m/z 495. 4 [M + H]+。
b) 2-(2-(4-(2-(曱基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氳苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
將2-(1-(2-(3-氨基曱酰_4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-2-基氨 基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)lH-吡唑-4-基)乙基曱磺酸酯(30 mg 0. 061 mmol)溶于DMF (1 mL)，加入甲胺(THF中的2 M， ltnL，2mmo1)。 在微波中120 。C下加熱反應(yīng)混合物5分鐘。在真空下除去THF，過濾 反應(yīng)混合物，通過制備反相HPLC純化，得到希望的產(chǎn)物的曱酸鹽(3. 6 mg， 0. 008 mmol, 12 %)。
MS (ESI) : m/z 430. 5 [M + H]+。
實施例91
2-(2-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑并[4, 3-c]吡咬-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噢吩-3-曱酰胺
a) 1- (4- (二甲基氨基)吡啶-3-基)-2,2， 2-三氟乙酮向N，N-二曱基吡啶-4-胺(500 mg， 4.09 mmol)的曱苯(5 mL)溶 液中加入2， 2， 2-三氟乙酸酐(430 mg， 0.284 mL, 2.046 mmol)。將反 應(yīng)混合物加熱至85 。C，保持此溫度8 h，接著將混合物冷卻至RT過 夜。通過過濾除去沉淀(DMAP-TFA鹽)，將濾液濃縮至干，得到希望的 產(chǎn)物(330 mg， L5 mmol， 37 %)，為淺褐色油狀物。
MS (ESI): m/z 219 [M + H]+。
b) 3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡口定
將1—(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(259 mg, 1.187mmol)和肼一鹽酸鹽(244 mg， 3. 56 mmol)的丁-l-醇(2. 5 mL) 懸浮液加熱至200°C35分鐘。將反應(yīng)混合物加載到用3 % MeOH/DCM 預(yù)處理的10g SPE柱上，用相同體系洗脫，得到淺黃色固體(189 mg， 1, 0 mmol， 85 %)。
MS (ESI): m/z 188 [M + H]+。
c) 2-(2-(3-(三氟曱基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡夂-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺將3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡梵(20 mg， 0. 107mmo1)、 2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-曱酰胺(33.9 mg 0.107 mmol)和碳酸鉀(29. 5 mg， 0.214 mmol)在DMF (0.5 mL)的混合 物加熱至60 。C，保持此溫度2h。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，通過制備 反相HPLC純化，得到白色固體(2. 1 mg， 5 pmol, 4.6 %)。
MS (ESI): m/z 424 [M + H]+。
實施例92
N-曱基-2- (2- (3-(三氟曱基)-lH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
以與實施例91c類似的方式，用2-(2-溴代乙酰胺基)-N-甲基 -4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]噻吩-3-曱酰胺代替2-(2_溴代乙酰胺 基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]瘞吩-3-曱酰胺，得到標題化合物(8. 1 mg， 19pmo1， 17 %)，為白色固體。
MS (ESI): m/z 438 [M + H]+。
實施例93 -生物測定可以用生物測定法來測試本發(fā)明的化合物，所述測定使用本領(lǐng)域標
準技術(shù)來測量通過AMPA(GluRl)受體的正調(diào)節(jié)介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)向通量，所述 標準4支術(shù)是比如， <旦不限于，F(xiàn)LEXstation(由Molecular Devices, Sunnyvale, CA制造)。使用熒光探針的光學(xué)讀出裝置被用來測量離子通 道相關(guān)的細胞內(nèi)離子濃度或膜電位的變化。所述測定利用功能性的同數(shù) GluRl(i) AMPA受體的Ca2+電導(dǎo)來產(chǎn)生谷氨酸鹽-依賴性的Ca2+響應(yīng)。使用 4丐敏染料通過細胞內(nèi)Ca"水平的增加來間接測量通過離子通道的Cah內(nèi) 向通量，所述鈣敏染料是比如，但不限于在FLEXstation中Fluo-3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)。在谷氨酸鹽存在下，正AMPA受 體調(diào)節(jié)劑將引起通過離子通道的Ca^內(nèi)向通量，其可以在FLEXstation中 使用鈣敏染料Fluo-3通過細胞內(nèi)Ca2+水平的增加來間接測量。
在37。C/5y。 C02下,于補充了 10% fetaclone II、 1%非必需氨基酸 和15Q jag/ mL潮霉素的DMEM中保養(yǎng)服K. GluRl(i)細胞。測定前二十 四小時，用胰蛋白酶收獲細胞并以3. 5xl(T每孔的密度接種在Costar 96 孔透明底黑色板上。
在沒有潮霉素的情況下用DMEM培養(yǎng)基中的5 mM fluo3-AM裝栽細 胞，并在37。C/5X C02下溫育一小時。裝載染料后，用包含O. 625 mM丙 磺舒(陰離子交換蛋白抑制劑)的200 ja l低鈣溶液(10 mM hepes， pH 7.4, 160 mM NaCi， 4.5 mM KCI， 2 mM CaCl2, 1 mM MgCh， 10 mM葡 萄糖)洗滌細胞一次以除去染料。然后向每個孔中加入200 jal低4丐 溶液。Flexstation向每個孑L中力口入高鈞溶液(10 mM Hepes， pH 7.4， 160 tnM NaCl， 4.5 mM KC1， 20 mM CaCh， 1 mM MgCh和10 mM葡萄 糖)中的50 m 1谷氨酸鹽+/-測試化合物，并在FLEXstation上監(jiān)測隨 后產(chǎn)生的響應(yīng)。
本發(fā)明的化合物顯示AMPA受體的正調(diào)節(jié)，具有從O. 001 ^M到30 范圍內(nèi)的ECs。值。例如，實施例67給出2.2 nM的ECs。。
9權(quán)利要求
1. 式I的雜環(huán)衍生物式I其中R1是C1-4烷基或CN，所述C1-4烷基可選地被1-3個鹵素取代；R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-5酰基，所述C1-4烷基可選地被取代基取代，所述取代基選自O(shè)H、C1-4烷氧基和NR7R8或者R2與R3一起形成可選地包含N的5到7元不飽和碳環(huán)；R3是H或可選地被羥基或1-3個鹵素取代的甲基或者R3與R2一起形成可選地包含N的5到7元不飽和碳環(huán)；R4是羥甲基、CO2H或CONR9R10；R5和R6獨立地是H、C1-4烷基或C3-8環(huán)烷基或者R5與R6一起形成可選地包含選自O(shè)和NR11的雜原子部分的5或6元不飽和碳環(huán)；R7和R8獨立地是H、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基，所述C1-6烷基可選地被羥基、C1-4烷氧基或1-3個鹵素取代；或者R7和R8與它們鍵連的N一起形成3-6元飽和雜環(huán)；R9是H或可選地被1-3個基團取代的C1-4烷基，所述基團選自羥基、C1-6烷氧基、NR12R13、CONR14R15和Y，其中Y是包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜芳基，或者其中Y是可選地包含1-2個選自O(shè)、S、SO2和NR16的雜原子部分的C3-8環(huán)烷基，Y可選地被1-2個選自C1-4烷基、CH2OH和CH2NR17R18的取代基取代；或者R9是C3-8環(huán)烷基，包含選自O(shè)、S和NR16的雜原子部分；或者R9和R10與它們鍵連的N一起形成5-6元飽和雜環(huán)，可選地包含選自O(shè)和NR16的雜原子部分；R10是H或甲基，條件是當R9是甲基時R10必須是C1-4烷基或者R10和R9與它們鍵連的N一起形成5-6元飽和雜環(huán)，可選地包含選自O(shè)和NR16的雜原子部分；R11是H或甲基；R12是H或C1-4烷基或者R12和R13與它們鍵連的N一起形成5-6元飽和雜環(huán)，可選地包含選自O(shè)、S和NR19的雜原子部分；R13是H、C1-4烷基、CO2R20或SO2R20或者R13和R12與它們鍵連的N一起形成5-6元飽和雜環(huán)，可選地包含選自O(shè)、S和NR19的雜原子部分；R14-R19獨立地是H或C1-4烷基；R20是C1-4烷基和m是1-4條件是，當R1是CF3，R2與R3一起形成6元不飽和碳環(huán)以及R5與R6一起形成6元不飽和碳環(huán)時，R4不能是CONH2或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
2. 權(quán)利要求l的雜環(huán)衍生物，其中I0是CF3。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的雜環(huán)衍生物，其中112是可選地被羥 基或NRY取代的曱基。
4. 權(quán)利要求1-3中任意一項的雜環(huán)衍生物，其中f與f一起形 成5到7元不飽和碳環(huán)。
5. 權(quán)利要求1-4中任意一項的雜環(huán)衍生物，其中R'是CONR'lT以 及其中RS和IT具有上述定義的含義。
6. 權(quán)利要求1-5中任意一項的雜環(huán)衍生物，其中f與116—起形 成可選地包含0的5到7元不飽和碳環(huán)。
7. 權(quán)利要求1-5中任意一項的雜環(huán)衍生物，其中m是l。
8. 選自下述的雜環(huán)衍生物2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫-吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并O]噻吩-3-羧酸(3-羥基-丙基)-酰胺；2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氫-吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-甲磺酰氨基-乙基)-酰胺；2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氫-吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-羧酸氮雜環(huán)丁烷-3-基酰胺；2- (2- (3-(三氟甲基)-4， 5- 二氫-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氫噢p分并[2， 3-c] p比喃-3-曱酰胺；2-[2-(4-乙基氨基甲基-3-三氟曱基-吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺;2-(2-(4-羥甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺;2- {2- [4- (1-羥基-乙基)-3-三氟曱基-吡唑-1-基]-乙酰氨 基}-4, 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺;2-[2-(3-叔丁基-4-二曱基氨基甲基-吡唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氫-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺和(2-羥乙基)-2- (2- (4-((曱基氨基)曱基)-3- (三氟曱基)-l〃-吡 唑-1-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氫苯并[6]噻吩-3-甲酰胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
9. 權(quán)利要求1-8中任意一項的雜環(huán)衍生物，用于療法中。
10. 藥物組合物，包含與藥學(xué)上可接受的助劑混合的權(quán)利要求l-8 中任意一項的雜環(huán)衍生物。
11. 權(quán)利要求1-8中任意一項的雜環(huán)衍生物的用途，其用于治療或預(yù)防精神病的藥物的制造，所述治療或預(yù)防中需要增強由AMPA受體介導(dǎo) 的突觸響應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的雜環(huán)衍生物，其中變量如說明書中所定義，或者涉及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及包含所述雜環(huán)衍生物的藥物組合物，和其在療法中的用途，例如在精神病的治療或預(yù)防中，其中需要增強由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)，所述精神病包括精神分裂癥、抑郁癥和阿爾茨海默病。
文檔編號C07D409/12GK101484448SQ200780024808
公開日2009年7月15日 申請日期2007年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月4日
發(fā)明者C·賈米森, E·M·莫伊爾, J·K·F·麥克林, K·J·吉倫, Z·蘭科維克 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司