專利名稱：羧酸衍生物和烯胺耦合制備吡唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，尤其是涉及雜環(huán)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雜環(huán)化合物在有機化學(xué)中扮演重要的角色，特別是在活性材料和藥物方面。雜環(huán)化合物的合成代表研究領(lǐng)域的重要的和持續(xù)的發(fā)展。吡唑代表ー類很重要的雜環(huán)化合物。雜環(huán)化合物在自然 材料中相當(dāng)稀少，但是，它在生物活性物質(zhì)中是ー種很重要的結(jié)構(gòu)單元。在有些情況下，例如，雜環(huán)化合物作為藥物和植物保護劑具有很大的經(jīng)濟重要性。下面是兩個著名的例子，ー個是C0X-2抑制劑塞來昔布，C0X-2抑制劑塞來昔布習(xí)慣于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；另ー個是接觸毒氟蟲腈，接觸毒氟蟲腈是ー種有效地GABA抑制劑，能有效抑制皮外寄生蟲，例如，跳蚤、虱子、扁虱、螨蟲類。本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道卩比唑能夠通過不同的方法制備("ComprehensiveEssay about Pyrazolesj し Yet， in Comprehensive HeterocyclicChemistry III，Vol. 4 (Eds. : A. R. Katritzky, C. A. Ramsden，E. F. V. Scriven, R. J. K. Taylor)，Elsevier,2008，p. 1-141)，在這些方法中，有三種方法是最常用到的將1，3- ニ羥基化合物和肼進行Knorr濃縮反應(yīng)；腙和炔烴的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)；以及預(yù)先形成的吡唑環(huán)上的氮的功能化可以通過直接烴化或芳基化，或者通過親核取代反應(yīng)或現(xiàn)代過渡金屬催化形成碳-氮鍵反應(yīng)。這些方法有兩個基本缺點一方面，一旦氮上，尤其碳原子的兩個a位置上的氮，出現(xiàn)不同的取代基時，會出現(xiàn)區(qū)域選擇性問題。另ー方面，上述方法需要用肼作為底物，而肼通常具有致癌作用并且在某些情況下不容易獲得。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種改進的吡唑的制備方法，這種方法能夠克服上面的缺點，而且是一種簡單的，不需要肼的制備吡唑的方法。這個目標(biāo)是通過按照權(quán)利要求I所述的方法來實現(xiàn)的。一種吡唑的制備方法在氧化劑存在的條件下，將烯胺和含有N的羧酸衍生物轉(zhuǎn)化成吡唑。在氧化劑存在條件下，烯胺和含有N的羧酸衍生物反應(yīng)生成吡唑是一個出人意料的發(fā)現(xiàn)。這個方法有很多應(yīng)用，尤其是具有ー個或者多個以下優(yōu)點——反應(yīng)試劑穩(wěn)定，同時是容易獲得的常見化合物，——反應(yīng)過程能夠兼容許多其他官能團，——由于N-N鍵的封閉，易于實現(xiàn)區(qū)域異構(gòu)體(尤其是在C-3和C-5位置)的控制，——因為這個反應(yīng)操作簡單，因此，這個方法同樣適于技術(shù)應(yīng)用；這個方法能夠用于合成吡唑的質(zhì)量可以是毫克，克以及千克，——本發(fā)明得到的吡唑衍生物可以用來合成許多副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物是重要的，例如，這些副產(chǎn)物可以用作人類的藥物、獸藥或者植物保護劑，——本方法是強健的，且對空氣不敏感的，因此不需要在保護氣體氛圍下進行，——因為本反應(yīng)的模塊化，因此，取代方式很容易通過改變ー個或者多個化合物而變化,通過這種方式,系統(tǒng)的多樣化自由基的組件庫能生成。——吡唑能夠通過簡單的、市場上銷售的化合物(胺、酮和腈)一鍋反應(yīng)直接獲得。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語“轉(zhuǎn)化”特別理解為，每個底物之間彼此相互接觸，每個底物和氧化劑也相互接觸。這個反應(yīng)通常借助混合液或者懸浮液。值得注意的是，在具體的實施例中，兩個離析物中的任意一個是可利用的，然后被氧化；然而，弓I進ー個離析物和氧化劑反應(yīng)，再加入另外的離析物也是有利的。本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施例中，反應(yīng)溫度為(TC 200°C，較優(yōu)選為60°C 140°C，特 別優(yōu)選為80°C 120°C。本反應(yīng)的反應(yīng)壓カ和氣體氛圍的種類都不苛刻，不同的氣體和壓カ都適用，例如，空氣、氮氣、氬氣或氧氣。優(yōu)選空氣和氮氣。本反應(yīng)能夠在不同的壓カ下進行，優(yōu)選的壓カ為IatnTlOatm,特別優(yōu)選為latnT4atm。增加壓力能導(dǎo)致沸點增加,這樣能夠增加反應(yīng)速率。本發(fā)明的另ー個目的是在任意反應(yīng)過程中，在反應(yīng)條件下或通過ー個漸變的反應(yīng)條件，反應(yīng)物持續(xù)反應(yīng)到反應(yīng)完成，例如，通過酯基團的阜化反應(yīng)，脫羧反應(yīng)，或水合作用。反應(yīng)混合物的制備和產(chǎn)物的純化通常不太苛刻，通常根據(jù)產(chǎn)生的產(chǎn)物和和副產(chǎn)物的相應(yīng)的物理性質(zhì)安排。優(yōu)選的制備和純化方法為蒸餾法、升華法、結(jié)晶法、色譜分析法、過濾法和萃取法。純化過程比傳統(tǒng)的純化過程要簡單，同吋，因為不需要使用肼，純化過程能夠獲得更加純凈的產(chǎn)物。本發(fā)明ー個優(yōu)選的實施例中，烯胺和含N的羧酸衍生物的比例為0. 2: f 150:1(含N的羧酸衍生物摩爾數(shù)烯胺的摩爾數(shù))，優(yōu)選為I :廣100:1，最優(yōu)選為2:廣20:1。反應(yīng)中會有過量的含N的羧酸衍生物產(chǎn)生，例如，在以含N的羧酸衍生物為溶劑反應(yīng)時。在這種情況下，優(yōu)選的化合物特別為こ腈、丙臆、異丁腈、丁腈、戊腈、己腈、庚酸腈、腈辛酸、壬酸臆、節(jié)腈和它們的一氟化或多氟化的直鏈和支鏈衍生物。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，反應(yīng)的溶劑選自包括下列的群組戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、甲苯、ニ甲苯、氯苯、鄰ニ氯苯、こ酸こ酷、四氫呋喃、ニこ醚、甲基叔丁基醚、1，4_ ニ惡烷、N、N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲亞砜、1,2-ニ氯こ烷、N、N-ニ甲基こ酰胺、ニ甲氧基こ烷或羧酸，例如甲酸、こ酸、三氟こ酸、氯こ酸、三氯こ酸、丙酸、丁酸或醇，例如甲醇、こ醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、苯酚，優(yōu)選こ酷、四氫呋喃、こ醚、甲基叔丁基醚、1，4-ニ噁烷、N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲亞砜、1，2-ニ氯こ烷、N，N-ニ甲基こ酰胺、叔丁醇、甲苯、氯苯、ニ甲氧基こ烷、己烷、鄰ニ氯苯，特別優(yōu)選，I, 4- ニ噁烷、N，N- ニ甲基甲酰胺、ニ甲亞砜、1，2- ニ氯こ烷、N，N- ニ甲基こ酰胺、叔丁醇和氯苯，或它們的混合物。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，含N的羧酸衍生物選自包括下列的群組腈類、羧酸酰胺、脒、亞胺酸酷、亞氨氯化物，以及這些化合物衍生的質(zhì)子化鹽。具有下例結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)選用作烯胺
權(quán)利要求
1.一種吡唑的制備方法，其特征在于，在氧化劑存在的條件下，將烯胺和含N的羧酸衍生物轉(zhuǎn)化成吡唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述含N的羧酸衍生物選自腈類、羧酸酰胺、脒、亞胺酸酷、亞氨氯化物、上述化合物的衍生質(zhì)子化鹽，及上述化合物的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述轉(zhuǎn)化在路易斯酸存在的條件下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求r3中任意一項所述的方法，其特征在于，所述轉(zhuǎn)化在銅離子存在的條件下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任意一項所述的方法，其特征在于，所述含N的羧酸衍生物為臆，所述轉(zhuǎn)化以所述腈作為溶剤。
6.根據(jù)權(quán)利要求廣5中任意一項所述方法，其特征在于，所述烯胺和所述含N的羧酸衍生物的比例為0. 2ri50;l (含N的羧酸衍生物摩爾數(shù)比烯胺的摩爾數(shù))。
7.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任意一項所述的方法，其特征在于，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)在ニ價銅鹽存在的條件下進行，所述烯胺和所述ニ價銅鹽的比為1.5:廣30:1 (ニ價銅鹽的摩爾數(shù)比烯胺的摩爾量)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通過烯胺和合適的含N的羧酸衍生物的氧化轉(zhuǎn)化反應(yīng)制備吡唑的新方法。
文檔編號C07D231/10GK102869648SQ201180016800
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者朱莉婭·諾依曼, 馬姆塔·蘇芮, 法蘭克·格勞瑞茲 申請人:明斯特威斯特法倫威廉大學(xué)