專利名稱：制備3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在食品工業(yè)中作為增甜劑或其原料，或精細(xì)化工產(chǎn)品的中間 原料等有用的3,4-二氫-1，2，3-氧雜奮秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的制
備方法。
背景技術(shù)：
作為3,4-二氬-l,2,3-氧雜p塞溱-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的制備方 法，已知的有在惰性有機(jī)溶劑中，使硫酸酐(S03)作用于乙酰乙酰胺-N-磺 酸或其鹽通過(guò)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行環(huán)化，然后通過(guò)進(jìn)行水解反應(yīng)，得到6-曱基-3，4-二氬-1,2，3-氧雜噻溱-4-@同-2,2-二氧化物化合物，再使該化合物與氫氧化鉀進(jìn) 行中和反應(yīng)的方法(參照專利文獻(xiàn)1~3)。作為生成的3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪 -4-酮-2,2-二氧化物化合物鉀鹽的分離、純化方法，在特開(kāi)昭62-56481號(hào)公 報(bào)中公開(kāi)了以下方法(l)蒸發(fā)濃縮水解反應(yīng)后的有機(jī)層，將殘?jiān)苡跁醮贾校?在曱醇中與氬氧化鉀反應(yīng)，同時(shí)析出3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧 化物化合物的鉀鹽，過(guò)濾，干燥，分離的方法；(2)攪拌水解反應(yīng)后的有機(jī)層 和稀的氫氧化鉀水溶液，濃縮和冷卻分液所得的水層，析出3，4-二氫-1,2,3-氧雜瘞。秦—4_酮_2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，過(guò)濾、干燥、分離的方法；(3) 攪拌水解反應(yīng)后的有機(jī)層和高濃度氫氧化鉀水溶液，將析出的3,4-二氫 -1,2,3-氧雜瘞。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽過(guò)濾、干燥、分離的方法。
然而，在使用硫酸酐(S03)作為環(huán)化劑的方法中，在環(huán)化后的水解反應(yīng)中， 副反應(yīng)生成硫酸，該硫酸作為雜質(zhì)混入6 -曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物中。該硫酸通過(guò)氬氧化鉀的中和反應(yīng)時(shí)，轉(zhuǎn)化成硫酸 鉀，而且，由于3,4-二氬-1，2,3-氧雜蓬嗓-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽與 硫酸鉀在水或曱醇中的溶解度差別不大，故如特開(kāi)昭62-56481號(hào)公報(bào)所述 3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽從水或曱醇中結(jié)晶 析出時(shí)，產(chǎn)品中混入硫酸鉀，使質(zhì)量降低。[專利文獻(xiàn)1 ] 特開(kāi)昭62_56481號(hào)公報(bào) [專利文獻(xiàn)2 ] 特開(kāi)昭62"29277號(hào)公報(bào) [專利文獻(xiàn)3 ] 特開(kāi)2005-263779號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題
本發(fā)明的目的在于提供能夠簡(jiǎn)便、高效地制備高質(zhì)量3,4-二氫-1,2，3-氧 雜瘞溱_4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供簡(jiǎn)便且高效地制備硫酸鉀含量少的3,4-二 氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物鉀鹽的方法。
解決問(wèn)題的方法
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明者們經(jīng)過(guò)潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3,4-二氬-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽與硫酸鉀在水、曱醇等單一溶劑中 的溶解度差別不大，但在水與水溶性有機(jī)溶劑的混合溶劑中，它們的溶解度 差別大，因此，使3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物在水和 水溶性有機(jī)溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進(jìn)行反應(yīng)后，或使3，4-二氬-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物在水中或水與水溶性有機(jī)溶劑的混合溶 劑中與氫氧化鉀反應(yīng)后，向體系內(nèi)添加水溶性有機(jī)溶劑時(shí)，3,4-二氬-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽呈溶解狀態(tài)，硫酸鉀優(yōu)先析出，所 述硫酸鉀來(lái)自3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物中作為雜質(zhì) 含有的硫酸，于是完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀 鹽的制備方法(以下，有時(shí)稱為"第1制備方法")，該方法包括下述步驟使 下述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物在水和水溶 性有機(jī)溶劑的混合溶劑中與氳氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成下述式(2)所示3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時(shí)在該中和反應(yīng)中， 硫酸鉀被析出，所述硫酸鉀來(lái)自上述式(l)所示的化合物中作為雜質(zhì)含有的硫 酸，[化學(xué)式1]
(式(1)中，R、112可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)
基團(tuán))
(式(2)中，R1、 R2與上述相同)。
本發(fā)明還提供3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽 的制備方法(以下，有時(shí)稱為"第2制備方法")，該方法包括下述步驟使下 述式(l)所示3，4-二氬-l，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物在至少含有水 的溶劑中與氫氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成下述式(2)所示3,4-二氬-1,2,3-氧雜 噻。秦_4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時(shí)在該中和反應(yīng)后，向含有上述式 (2)所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機(jī)溶劑，使^琉酸鉀析出，所述硫酸鉀來(lái) 自下述式(l)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸，
(式(1)中，R1、 112可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī) 基團(tuán))
(式(2)中，R1、 R2與上述相同)。
在上述各制備方法中，作為水溶性有機(jī)溶劑優(yōu)選曱醇。上述各制備方法還可進(jìn)一步包括下述步驟通過(guò)過(guò)濾分離除去析出的硫 酸鉀的步驟、使3,4-二氫-l,2,3-氧雜遂:、秦-4-S同-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽從 已除去析出的硫酸鉀后的溶液中進(jìn)行結(jié)晶析出的步驟。當(dāng)該方法包含后者的 步驟時(shí)，可將已分離除去結(jié)晶析出的3,4-二氫-l,2,3-氧雜p塞。秦-4-酮-2,2-二氧 化物化合物的鉀鹽后的溶液循環(huán)用于中和反應(yīng)步驟。
發(fā)明的效果
按照本發(fā)明，通過(guò)使3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物 的由氫氧化鉀的中和反應(yīng)在水和水溶性有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行，或者在 3,4-二氬-1,2,3-氧雜p塞溱-4-S同-2,2-二氧化物化合物的由氫氧化鉀進(jìn)行中和反 應(yīng)后向體系中添加水溶性有機(jī)溶劑，則作為雜質(zhì)的硫酸鉀比3,4-二氬-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽更優(yōu)先地析出。因此，可以簡(jiǎn)便且 高效地得到硫酸鉀含量少的高質(zhì)量3，4-二氬-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化 物化合物的鉀鹽。


是示出水-曱醇混合溶劑中水和曱醇的比例(曱醇濃度(％))與6-曱 基-3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-酉同-2,2-二氧化物的鉀鹽(ASK)及硫酸鉀(K2S04) 在4 0°C的上述溶劑中的溶解度(飽和濃度(％ ))的關(guān)系圖。是示出A S K在各種溶劑中的溶解度(飽和溶解濃度(。/。))與溫度 的關(guān)系圖。是示出硫酸鉀(K2S04)在各種溶劑中的溶解度(飽和溶解濃度(。/。)) 與溫度的關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的第l制備方法包括下述步驟使上述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物在水和水溶性有機(jī)溶劑的混合溶劑中與 氫氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成上述式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜嗥咦-4-酮 -2，2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時(shí)，在該中和反應(yīng)時(shí)石克酸鉀被析出，所述硫 酸鉀來(lái)自上述式(l)所示的化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸。此外，本發(fā)明的第 2制備方法包括下述步驟使上述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物在至少含有水的溶劑中與氫氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成 上述式(2)所示3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同 時(shí)，在該中和反應(yīng)后向含有上述式(2 )所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機(jī) 溶劑，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來(lái)自下述式(l)所示化合物中作為雜質(zhì)含有
的辟u酸。
在上述式(1)以及(2)中，R1、 112可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)?反應(yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)。作為上述對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)，只要對(duì)反應(yīng)呈 惰性即可，沒(méi)有特別的限制，可以列舉，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、酰基、 芳烷基、以及芳基等。上述烷基包括直鏈狀或支鏈狀Cwo烷基(例如，曱基、 乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基C,-6烷基等)。烯基包括直鏈狀或支鏈 狀C2-,。烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等 Cw烯基等)。炔基包括直鏈狀或支鏈狀C^o炔基(例如，乙炔基、丙炔基、 l-丁炔基、2-丁炔基等C2—5炔基等)。環(huán)烷基包括例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、
環(huán)戊基、環(huán)己基等C3-K)環(huán)烷基(優(yōu)選C4-8環(huán)烷基)。?；ㄖ辨湢罨蛑ф湢?C2.u)脂肪族?；?例如，乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、
或者Cw,芳香族?；?例如，苯曱酰基、甲苯?；?、萘酰基等)等。芳烷基
包括C6-,o芳基-CM烷基(例如，苯曱基等)，芳基包括苯基等C6-K)芳基等。
在式(1)以及(2)中，可將R1、 R2適當(dāng)組合，例如，優(yōu)選R^以及R2分別 為氫原子或CM烷基的組合等。其中，作為式(l)所示化合物，優(yōu)選R'為C M烷基，Rz為氫原子的化合物，特別優(yōu)選R'為曱基、112為氬原子的化合物。
關(guān)于式(l)所示3，4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-S同-2，2-二氧化物化合物，可通
過(guò)例如下述操作得到，在酸酐存在下，將下述式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸、
或其鹽進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)、或進(jìn)一步進(jìn)行水解反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 8</formula>
(式中，R1、 112與上述相同。X表示氬原子)。
式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽包括磺酸基被堿中和的鹽(磺酸 鹽)、以及式中-NH-基被堿中和的鹽。作為這些鹽(磺酸的鹽、-NH-的鹽)，可以列舉，金屬鹽、銨鹽、有機(jī)堿的鹽等。作為上述金屬鹽，可以列舉，Li、
Na、 K等堿金屬(周期表1A族金屬)的鹽；Mg、 Ca、 Sr、 Ba等堿土類金屬(周 期表2A族金屬)的鹽；Al、 Ga等周期表3B族金屬的鹽；過(guò)渡金屬(例如， 周期表3A族金屬、周期表4A族金屬、周期表5A族金屬、周期表6A族金 屬、Mn等周期表7A族金屬、Fe等周期表8族金屬、Cu、 Ag、 Au等周期 表1B族金屬、Zn等周期表2B族金屬、周期表4B族金屬、周期表5B族金 屬等)的鹽等。優(yōu)選的金屬鹽包括1 3價(jià)金屬的鹽，例如，堿金屬(Na、 K等) 的鹽、堿土類金屬(Mg、 Ca等)的鹽、Al鹽、過(guò)渡金屬(Mn、 Fe等)的鹽等。 考慮到經(jīng)濟(jì)性以及安全性等，特別優(yōu)選Na、 K等堿金屬的鹽。
作為上述有機(jī)堿，可以列舉，脂肪族胺[伯胺(例如，甲胺、乙胺等C,-,o 單烷基胺等)、仲胺(例如，二曱胺、乙基甲基胺等二Cwo烷基胺等)、叔胺(例 如，三甲胺、三乙胺等三Cwo烷基胺等)]、脂環(huán)胺(例如，環(huán)己胺等單、二 或三C辺環(huán)烷基胺等)、芳香族胺(例如，苯胺、二曱基苯胺等單C6-,。芳胺、 二苯胺等二C6-i。芳胺、三苯胺等三06.1()芳胺、苯曱胺等芳烷胺等)、環(huán)狀胺 類(例如，哌啶、N-曱基哌啶、嗎啉等)、含氮芳香族雜環(huán)化合物(例如，他 啶、喹啉等，或其衍生物等)等。優(yōu)選的有機(jī)堿包括脂肪族胺。此外，不限 于脂肪族，還優(yōu)選叔胺。
作為式(3)所示p-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽(磺酸鹽)，特別優(yōu)選與叔胺 的鹽。
上述酸酐作為式(3)所示p-酮酰胺-N-磺酸或其鹽(以下、有時(shí)簡(jiǎn)稱為"基 質(zhì)")的環(huán)化劑(環(huán)化脫水劑等)起作用。作為該酸酐，可以列舉，由硫酸、卣 代磺酸(氟代磺酸、氯代磺酸等)、焦磷酸(焦磷酸；氟代焦磷酸等卣代焦磷酸 等)、硝酸、硼酸(正硼酸、偏硼酸等)等無(wú)機(jī)酸；由磺酸、有機(jī)磷酸(曱基磷 酸等Cw烷基磷酸；磷酸單曱基酯、磷酸單乙基酯等磷酸單CM烷基酯等) 等由有機(jī)酸等形成的酸酐。酸酐可以是由1分子酸脫水生成的酸酐，可以是 由2分子以上相同酸脫水生成的酸酐，也可以是2分子以上不同酸脫水生成 的酸酐(混合酸酐)等。酸酐可單獨(dú)使用或可將2種以上混合使用。優(yōu)選的酸 酐為由含有硫酸的酸形成的酸酐，特別優(yōu)選硫酸酐(S03)。
通常，相對(duì)于l摩爾基質(zhì)，至少以l摩爾以上(例如，約1 20摩爾)， 優(yōu)選約1 10摩爾，特別優(yōu)選約4 8摩爾的比例使用酸酐。
式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽的環(huán)化反應(yīng)(環(huán)化脫水反應(yīng)等)通常在
9溶劑存在下進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，可使用對(duì)反應(yīng)呈惰性(尤其是不與酸酐反 應(yīng))的各種無(wú)機(jī)或有機(jī)溶劑，通常使用對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑。此外，作 為反應(yīng)溶劑，通常使用實(shí)質(zhì)上無(wú)水的溶劑。
作為上述有機(jī)溶劑，可以列舉，脂肪族烴(例如，戊烷、己烷、辛烷等)、 脂環(huán)式烴(例如，環(huán)己烷等)、芳香族烴(例如，苯、曱苯、二曱苯、乙基苯等)、 鹵代烴類(二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯 等卣代烷等)、酯類(例如，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸曱酯等羧
酸酯)、酮類(例如，丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮等脂肪族酮；環(huán)己酮 等環(huán)狀酮等)、醚類(例如，二乙基醚、二異丙基醚、1,2-二曱氧基乙烷、溶纖 劑、卡必醇、二甘醇二曱醚(-夕、、，4厶，Diglyme)、 二乙二醇二曱基醚等鏈 狀醚；茴香醚、1,2-二甲氧基苯、二苯基醚等芳香族醚；四氫呋喃、二氧雜 環(huán)戊烷、二p惡烷等環(huán)狀醚等)、亞砜類(例如，二曱基亞砜、環(huán)丁砜、2-曱基 環(huán)丁砜、3-曱基環(huán)丁砜等)等。這些溶劑可以單獨(dú)使用或?qū)?種以上組合使用。 作為優(yōu)選溶劑，可以列舉，卣代烴類，特別優(yōu)選使用二氯曱烷。
優(yōu)選環(huán)化反應(yīng)使用流通式連續(xù)反應(yīng)器連續(xù)進(jìn)行。作為流通式連續(xù)反應(yīng)器， 可優(yōu)選使用管型反應(yīng)器或靜止型混合器。為了提高環(huán)化反應(yīng)的效果，希望將
供給于反應(yīng)的基質(zhì)以及酸酐[硫酸酐(S03)等]分別溶解或分散于上述溶劑中，
預(yù)先冷卻至例如10。C以下(約-100。C 10。C)，優(yōu)選-80。C 10。C，特別優(yōu)選 -30°C~10°C。關(guān)于供給于反應(yīng)器的含基質(zhì)混合液中的基質(zhì)濃度，可在不損害 操作性等的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)選擇，通常約為0.1-50重量％,優(yōu)選約0.5~30 重量％，進(jìn)一步優(yōu)選約1~20重量％(特別是約5~15重量％)。此外，供給于 反應(yīng)器的含酸酐[硫酸酐(S03)等]混合液中的酸酐濃度也可在不損害操作性 等的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)選擇，通常約為0.1~50重量％，優(yōu)選約0.5 30重量％， 進(jìn)一步優(yōu)選約5~20重量％。
關(guān)于反應(yīng)溶劑的總使用量，可考慮反應(yīng)性、操作等進(jìn)行適當(dāng)選擇，通常， 相對(duì)于l重量份基質(zhì)，可在約1-1000重量份寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，優(yōu)選 5 500重量份，進(jìn)一步優(yōu)選約10-100重量份，特別優(yōu)選約15 50重量份。
關(guān)于環(huán)化反應(yīng)，優(yōu)選通過(guò)向流通式管型反應(yīng)器或靜止型混合器中連續(xù)供 給式(3)所示p-酮酰胺-N-磺酸或其鹽與溶劑的混合液，以及酸酐[硫酸酐(S03) 等]和溶劑的混合液來(lái)進(jìn)行，所述流通式管型反應(yīng)器或靜止型混合器可具有 冷卻用套管、冷卻槽(致冷劑槽)等由外部冷卻反應(yīng)器的冷卻裝置。環(huán)化反應(yīng)
10的反應(yīng)溫度可根據(jù)反應(yīng)速度等進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定。
作為管型反應(yīng)器，可使用普通不銹鋼管、玻璃或特氟隆(注冊(cè)商標(biāo))等村 里管等，但對(duì)于材質(zhì)并不限于此。此外，對(duì)所用管的內(nèi)徑?jīng)]有特別限制，但
考慮到除去環(huán)化反應(yīng)時(shí)放出的熱量時(shí)，優(yōu)選內(nèi)徑為數(shù)十mm以下(例如，約 0.2~30mm)，特別優(yōu)選內(nèi)徑為10mm以下(例如，約0.2~10mm)。進(jìn)一步，對(duì) 于管的長(zhǎng)度設(shè)定為滿足反應(yīng)所必需的滯留時(shí)間所必要的長(zhǎng)度。滯留時(shí)間約為 0.001 60秒，優(yōu)選0.01-40秒，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-10秒(特別是1~10秒)。此 外，滯留時(shí)間(秒)為以反應(yīng)器容量(ml) /原料混合液總供給量(ml/秒)計(jì)算的 值。
在上述管型反應(yīng)器中，作為用于促進(jìn)式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽 與酸酐[硫酸酐(S03)等]混合的裝置，可在該管型反應(yīng)器的入口部設(shè)置攪拌式 混合器、超聲波式混合器、或靜態(tài)混合器之類的靜止型混合器、配管接頭(以 下，有時(shí)將這些簡(jiǎn)稱為"預(yù)混合器，，)。在管型反應(yīng)器入口部設(shè)置預(yù)混合器時(shí)， 預(yù)混合器中的滯留時(shí)間例如約為0.0005~30秒，優(yōu)選約0.01-20秒，進(jìn)一步 優(yōu)選約0.1~10秒(特別是約1~10秒)，其后在管型反應(yīng)器中的滯留時(shí)間例如 約為0.001 60秒，優(yōu)選約0.01 40秒，進(jìn)一步優(yōu)選約0.1-30秒(特別是約1~30 秒)。
此外，作為反應(yīng)器，可使用靜態(tài)混合器之類的靜止型混合器。靜止型混 合器作為反應(yīng)器使用時(shí)，由于具有高除反應(yīng)熱能力，與上述管型反應(yīng)器相比 可使用內(nèi)徑大的混合器。例如，該靜止型混合器的內(nèi)徑約為0.2 30mm，優(yōu) 選約0.5 20mm。此外，靜止型混合器的類型沒(méi)有特別限制，作為代表的靜止 型混合器，可以使用蘇爾澤(Sulzer，久A-if-)型靜態(tài)混合器、Kenics(少二少 夕只)型靜態(tài)混合器等。使用靜止型混合器作為反應(yīng)器時(shí)的滯留時(shí)間例如約 為0.001 60秒，優(yōu)選約0.01-40秒，進(jìn)一步優(yōu)選約0.03 10秒。此外，此時(shí) 也可在靜止型混合器的入口設(shè)置上述予混合器。此時(shí)予混合器中的滯留時(shí) 間例如約為0.0005~30秒，優(yōu)選約0.01-20秒，進(jìn)一步優(yōu)選約0.1~10秒(特別 是約1 10秒),其后在靜止型混合器中的滯留時(shí)間例如約為0.001~60秒，優(yōu) 選約0.01~40秒，進(jìn)一步優(yōu)選約0.03~10秒。
上述靜態(tài)混合器的單元(elements,工k >》卜)數(shù)，沒(méi)有特別限制，例如 為5以上(5~25左右)，優(yōu)選10以上。
通過(guò)上述環(huán)化反應(yīng)，通常脫去水或堿[使用式(3)所示化合物的鹽作為基質(zhì)時(shí)等]，生成上述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合 物。此時(shí)，根據(jù)所用酸酐[硫酸酐(S03)等]量的不同，有時(shí)生成式(1)所示3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物與酸酐[硫酸酐(S03)等]的加成 物等。此時(shí)，通過(guò)在上述環(huán)化反應(yīng)后進(jìn)一步進(jìn)行水解反應(yīng)，可得到式(l)所示 3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物。
關(guān)于水解，例如，必要時(shí)對(duì)通過(guò)環(huán)化反應(yīng)所得反應(yīng)液進(jìn)行適當(dāng)處理后， 通過(guò)與水或含水溶液(例如硫酸水溶液等)混合來(lái)進(jìn)行。水解可以以連續(xù)式、 間歇式、半間歇式等任意的方法進(jìn)行。進(jìn)行連續(xù)水解時(shí)，除使用攪拌槽外， 還可使用上述環(huán)化反應(yīng)所用的連續(xù)處理裝置。供給于水解反應(yīng)的水或含水溶 液的溫度以及反應(yīng)溫度例如為0~50°C,優(yōu)選10 40。C。此外，相對(duì)于l摩爾 環(huán)化反應(yīng)中使用的酸酐，水(或含水溶液中含有的水)的量為例如約1 100摩 爾，優(yōu)選約1 50摩爾，進(jìn)一步優(yōu)選約2 20摩爾。也可使用大過(guò)量的水。水 解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間(連續(xù)式時(shí)為滯留時(shí)間)為例如1小時(shí)以內(nèi)(約0.1分~1小 時(shí))，優(yōu)選約1~10分。
通過(guò)水解生成式(l)所示3，4-二氫-l，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物，同時(shí)，副反應(yīng)生成上述酸酐的水解物。使用硫酸肝(S03)作為酸酐時(shí)， 副反應(yīng)生成硫酸。生成的式(l)所示3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化 物化合物可通過(guò)例如洗滌、分液、濃縮、溶劑交換、萃取、結(jié)晶析出、重結(jié) 晶、柱色譜等分離方法進(jìn)行分離純化。例如，將水解結(jié)束后的反應(yīng)液分離為 含式(l)所示化合物的有機(jī)層和水層(硫酸水溶液層等)，用水或含水溶液(例如 硫酸水溶液等)洗滌該有機(jī)層后，通過(guò)進(jìn)行濃縮、溶劑交換、結(jié)晶析出等操 作可分離式(l)所示化合物。作為結(jié)晶析出溶劑，可以使用，例如水、硫酸水 溶液等。此外，向上述水層中添加與水非相溶性(或非混溶性)的溶劑[環(huán)化 反應(yīng)使用的溶劑或有機(jī)單或二羧酸的酯(上述反應(yīng)溶劑項(xiàng)所列舉的酯類等) 等],可萃取，回收水層中殘留的式(l)所示化合物。這樣得到的式(1)所示3，4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物中，通常含有作為雜質(zhì)的硫酸， 該硫酸為水解副反應(yīng)生成的硫酸或來(lái)自用作結(jié)晶析出溶劑的硫酸水溶液的 硫酸。本發(fā)明將含有的該硫酸作為雜質(zhì)的式(l)所示化合物作為原料使用。對(duì) 于作為雜質(zhì)含有的硫酸的量沒(méi)有特別的限制，相對(duì)于式(l)所示化合物，可使 用辟u酸含量為例如100重量％以下(約0.1-100重量％),優(yōu)選50重量％以下(約 0.1 50重量％)，進(jìn)一步優(yōu)選20重量％以下(約0.1-20重量％)的原料。本發(fā)明制備方法的重要特征為，(i)使式(l)所示化合物在水和水溶性有機(jī) 溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽(在溶解狀態(tài)下)，同時(shí)，使該中和 反應(yīng)時(shí)副反應(yīng)生成的硫酸鉀析出(第l制備方法)、或(ii)使式(l)所示化合物在 至少含有水的溶劑中與氬氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成式(2)所示3,4-二氫 -1，2，3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽(在溶解狀態(tài)下)，同時(shí)，在 該中和反應(yīng)后，向含有上述式(2 )所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機(jī)溶劑， 使中和反應(yīng)時(shí)副反應(yīng)生成的硫酸鉀析出(第2制備方法)。在水和水溶性有機(jī) 溶劑的混合溶劑中，式(2)所示化合物的溶解度與硫酸鉀的溶解度差別很大， 硫酸鉀優(yōu)先結(jié)晶析出。因此，可由已除去析出硫酸鉀后的溶液得到硫酸鉀含 量極少的式(2)所示化合物。此外，單獨(dú)使用水或曱醇等水溶性有機(jī)溶劑時(shí)， 由于兩者的溶解度差不是很大，在將其作為結(jié)晶析出溶劑進(jìn)行結(jié)晶析出操作 時(shí)，不能將兩者高效分離。此外，考察了水-曱醇混合溶劑中水和曱醇的比 例(曱醇濃度(％))與6-曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鉀 鹽(ASK)以及硫酸鉀(K2S04)在40。C上述溶劑中溶解度(飽和濃度(％ ))的關(guān) 系，結(jié)果如圖l所示。此外，考察了 A S K在各種溶劑中的溶解度(飽和溶 解濃度(％))與溫度的關(guān)系，結(jié)果如圖2所示，還考察了硫酸鉀(K2S04)在各 種溶劑中的溶解度(飽和溶解濃度(％))與溫度的關(guān)系，結(jié)果如圖3所示。圖 中，MeOH表示曱醇，EtOH表示乙醇，AT表示丙酮，％表示重量％。
作為上述水溶性有機(jī)溶劑，只要是在水中可溶的有機(jī)溶劑即可，可優(yōu)選 使用式(2)所示化合物的溶解度不是很低的水溶性有機(jī)溶劑，例如，曱醇、乙 醇、異丙基醇等醇；丙酮等酮等。其中，特別優(yōu)選曱醇。
關(guān)于使硫酸鉀析出時(shí)水和水溶性有機(jī)溶劑的比例，即在第l制備方法 中，進(jìn)行中和反應(yīng)時(shí)使用的混合溶劑中水和水溶性有機(jī)溶劑的比例，和在第 2制備方法中，中和反應(yīng)后向含有上述式(2)所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性 有機(jī)溶劑時(shí)，體系內(nèi)水和水溶性有機(jī)溶劑的比例，例如，水/水溶性有機(jī)溶 劑(重量比)=1/99 99/1，優(yōu)選約20/80 95/5，進(jìn)一步優(yōu)選約40/60~93/7,特 別優(yōu)選約65/35 90/10。水的比例過(guò)少時(shí)，則不僅^琉酸鉀的溶解度降低，式(2) 所示化合物的溶解度也降低，隨著溶劑使用量的增大，溶解度差減小，易使 分離效率降低。此外，水的比例過(guò)多時(shí)，則兩者的溶解度差變小，易使分離 效率降低。向體系內(nèi)導(dǎo)入式(l)所示化合物、水、水溶性有機(jī)溶劑以及氬氧化鉀的方 法沒(méi)有特別限制。例如，可以以固體狀態(tài)向體系內(nèi)導(dǎo)入式(l)所示化合物、氫 氧化鉀，也可先溶解于水、水溶性有機(jī)溶劑或其混合溶劑等溶劑中再導(dǎo)入體. 系內(nèi)。對(duì)于水溶性有機(jī)溶劑，例如可添加于氫氧化鉀溶液中，再將混合物導(dǎo) 入含有式(l)所示化合物的溶液中，也可添加于含有式(l)所示化合物的溶液 中，再將混合物導(dǎo)入氬氧化鉀溶液中，還可以添加于含有氫氧化鉀和式(l) 所示化合物的溶液中，再導(dǎo)入。此外，例如，在本發(fā)明的第2制備方法中， 在由式(l)所示化合物的有機(jī)溶劑溶液(二氯曱烷溶液等)與氫氧化鉀水溶液
形成的2層體系中混合，進(jìn)行中和反應(yīng)，分液為含有式(2)所示鉀鹽的水層 與有機(jī)溶劑層，向水層添加水溶性有機(jī)溶劑，可使中和反應(yīng)中副反應(yīng)生成的 硫酸鉀析出。
中和反應(yīng)所用氫氧化鉀的量只要是可使式(l)所示化合物轉(zhuǎn)換為鉀鹽的 量即可，但是相對(duì)于式(l)所示化合物和所含雜質(zhì)硫酸的總量l摩爾，例如約 為1 3摩爾，優(yōu)選約1 1.5摩爾，進(jìn)一步優(yōu)選約1-1.1摩爾。氫氧化鉀的量 過(guò)少時(shí)，則不能完成中和反應(yīng)，而氬氧化鉀的量過(guò)多時(shí)，則生成副產(chǎn)物，易 使目標(biāo)化合物的質(zhì)量降低。
中和反應(yīng)、以及硫酸鉀析出時(shí)的溫度只要在所用溶劑的沸點(diǎn)以下即可， 通常約為0 100。C，優(yōu)選約5 80。C,進(jìn)一步優(yōu)選約10 60°C。溫度過(guò)低時(shí)， 則式(2)所示化合物與硫酸鉀的溶解度差變小，易使分離效率降低。而溫度過(guò) 高時(shí)，則在能量方面會(huì)不利。
通過(guò)上述操作析出的硫酸鉀通過(guò)過(guò)濾、離心分離等固液分離而被除去。 從操作性等角度考慮，優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾除去硫酸鉀?？赏ㄟ^(guò)例如結(jié)晶析出操作 從除去疏酸鉀后的溶液(濾液等)中分離式(2)所示化合物?？赏ㄟ^(guò)濃縮和/或 冷卻除去錄u酸鉀后的溶液來(lái)進(jìn)行結(jié)晶析出。析出的式(2)所示化合物可通過(guò)固 液分離(過(guò)濾、離心分離等)而得到。這樣得到的式(2)所示化合物通過(guò)進(jìn)一步 重結(jié)晶，可更加提高純度。作為重結(jié)晶溶劑，例如可使用水。
上述結(jié)晶析出后，通過(guò)對(duì)析出的式(2)所示化合物進(jìn)行固液分離所得的殘 余溶液(濾液等)可循環(huán)用于中和反應(yīng)步驟。即使反復(fù)循環(huán)使用該溶液也可保 持式(2)所示化合物的質(zhì)量。此外，通過(guò)濃縮進(jìn)行結(jié)晶析出時(shí)，該餾出液也可 循環(huán)用于中和反應(yīng)步驟。進(jìn)一步進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，可將已分離析出目標(biāo)化合物 后的溶液(濾液等)循環(huán)用于中和反應(yīng)步驟。這樣所得的式(2)所示化合物硫酸鉀含量極低，由于具有高純度、高質(zhì)量， 故可作為食品工業(yè)的增甜劑或其原料、精細(xì)化工產(chǎn)品的中間原料等使用。尤
其是在上述式(2)中，R'為曱基、112為氫原子的化合物(6-曱基-3,4-二氬-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的鉀鹽)由于可作為食品工業(yè)中的增甜劑[乙酰 舒泛(乙酰舒泛鉀)]使用，因此特別有用。
實(shí)施例
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。 實(shí)施例1
向含有雜質(zhì)硫酸的6-曱基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的 濕結(jié)晶中加入蒸餾水和曱醇，使之溶解。該溶液中的組成為6-曱基-3,4-二氫 -1,2,3-氧雜噻口秦-4-酮-2，2-二氧化物60.4g、硫酸5.3g、水282.7g、曱醇99.0g 。在攪拌下，邊進(jìn)行除反應(yīng)熱邊向該溶液中滴加50重量％氫氧化鉀水溶液 49.3g，在35。C進(jìn)行中和反應(yīng)。反應(yīng)液中僅生成少量沉淀。在40。C過(guò)濾反應(yīng) 液除去沉淀物。該沉淀物中含有硫酸鉀7.06g。此外，濾液中含有斬u酸鉀2.4g。
比專交例1
向含有雜質(zhì)硫酸的6-曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜謹(jǐn)>秦-4-酮-2，2-二氧化物的 濕結(jié)晶中加入蒸餾水，使之溶解。該溶液的組成為6-曱基-3，4-二氫-l，2,3-氧 雜噻p秦—4-酮-2,2-二氧化物60.7g、硫酸5.3g、水383.7g。在攪拌下，邊進(jìn)行 除反應(yīng)熱邊向該溶液中滴加50重量。/。氬氧化鉀水溶液49.1g，在35。C進(jìn)行中 和反應(yīng)。反應(yīng)液中僅生成少量沉淀。在40°C過(guò)濾反應(yīng)液除去沉淀物。沉淀物 中不含有硫酸鉀。此外，濾液中含有硫酸鉀9.6g。
工業(yè)實(shí)用性
可以提供高質(zhì)量3,4-二氬-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀 鹽的制備方法，該方法可將硫酸鉀的混入量控制在極少量，硫酸鉀的混入是 使3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽質(zhì)量降低的原 因，3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-S同-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽作為食品工業(yè) 的增^"劑或其原料、或精細(xì)化工產(chǎn)品的中間原料等是4艮有用的。
權(quán)利要求
1. 制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法包括下述步驟使下述式(1)所示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物在水和水溶性有機(jī)溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成下述式(2)所示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時(shí)，在該中和反應(yīng)時(shí)，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來(lái)自下述式(1)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸，式(1)中，R1、R2可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)，式(2)中，R1、R2與上述相同。
2.制備3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法包括下述步驟使下述式(l)所示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻噪-4-酮-2,2-二氧化物化合物在至少含有水的溶劑中與氫氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成下述式(2)所示的3,4-二氫-l，2,3-氧雜謹(jǐn):嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時(shí)，在該中和反應(yīng)后，向含有上述式(2)所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機(jī)溶劑，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來(lái)自下述式(l)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸， <formula>formula see original document page 2</formula>(l)式(1)中，R1、 RZ可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán),0(2)式(2)中，R1、 R"與上述相同。
3. 權(quán)利要求1或2所述的制備3,4-二氫-l,2，3-氧雜p塞嗓-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鐘鹽的方法，其中，使用曱醇作為水溶性有機(jī)溶劑。
4. 權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的制備3,4-二氬-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法還包括通過(guò)過(guò)濾分離除去析出的硫酸鉀的步驟。
5. 權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法還包括使3，4-二氬-1，2，3-氧雜"塞"秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的郜鹽從除去了析出的硫酸鉀后的溶液中進(jìn)行結(jié)晶析出的步驟。
6. 權(quán)利要求5所述的制備3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-S同-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法進(jìn)一步包括將已分離除去結(jié)晶析出的3，4-二氫-1,2,3-氧雜漆。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物鉀鹽后的溶液循環(huán)用于中和反應(yīng)的步驟中。
全文摘要
本發(fā)明提供簡(jiǎn)便且高效制備高質(zhì)量3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法。本發(fā)明的制備方法包括右述步驟，在右述式(1)(式中，R¹、R²可以相同也可以不同，表示氫原子或反應(yīng)中呈惰性的有機(jī)基團(tuán))所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物在水和水溶性有機(jī)溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進(jìn)行中和反應(yīng)，生成式(2)(式中，R¹、R²與上述相同)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時(shí)，在該中和反應(yīng)時(shí)，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來(lái)自上述式(1)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸。
文檔編號(hào)C07D291/00GK101501011SQ20078002902
公開(kāi)日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2007年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月3日
發(fā)明者齋藤玲, 森篤史 申請(qǐng)人:大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社