專利名稱：：具有cxcr3拮抗劑活性的雜環(huán)取代的哌嗪化合物的制作方法具有CXCR3拮抗劑活性的雜環(huán)取代的哌喚化合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有CXCR3拮抗劑活性的新穎雜環(huán)取代的哌嗪化合物；含有一種或多種此類拮抗劑的藥物組合物、與具有趨化因子活性的其它化合物組合的一種或多種此類拮抗劑、與已知免疫抑制劑組合的一種或多種此類拮抗劑，所述免疫抑制劑的非限制性實(shí)例包括甲氨喋呤、干擾素、環(huán)孢菌素、FK-506和FTY720;制備此類拮抗劑的方法和使用此類拮抗劑調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。本發(fā)明還公開使用此類CXCR3拮抗劑治療(非限制性實(shí)例包括治標(biāo)性、治愈性和預(yù)防性療法)牽涉CXCR3的疾病和病癥的方法。牽涉CXCR3的疾病和病癥包括但不限于炎性疾病(銀屑病和炎性腸病)、自身免疫病(多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、I型糖尿病，病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)。CXCR3植物和異種移植物排斥)的療法，
背景技術(shù)：
：趨化因子構(gòu)成在炎癥中產(chǎn)生并調(diào)節(jié)白細(xì)胞補(bǔ)充的一個細(xì)胞因子家族(Baggiolini,M.等人，Adv.Immunol.，55:97-179(1994);Springer,T.A.，AnnualRev.Physio.，57:827-872(1995);以及Schall,T.J.和K.B.Bacon,Curr.Opin.Immunol,6:865-873(1994))。趨化因子能夠選擇性誘發(fā)血液形成元素(除紅細(xì)胞之外)的趨化性，包括白細(xì)胞，如嗜中性細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，如T細(xì)胞和B細(xì)胞。除刺激趨化性之外，趨化因子可以選擇性誘導(dǎo)反應(yīng)性細(xì)胞中的其它變化，包括細(xì)胞形態(tài)的變化、細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+li)濃度的瞬時升高、顆粒胞吐(granuleexocytosis)、整聯(lián)蛋白上調(diào)、生物18與白細(xì)胞活化有關(guān)的突發(fā)性呼吸。因此，趨化因子是炎癥反應(yīng)的早期觸發(fā)劑，引起炎癥介質(zhì)釋放、趨化性和外滲到感染或炎癥部位。趨化因子在一級結(jié)構(gòu)上是相關(guān)的，共有四個保守的半胱氨酸，其形成了二硫鍵?；谠摫Ｊ匕腚装彼峄颍摷易蹇煞殖山厝徊煌姆种?，包括C-X-C趨化因子(a-趨化因子)，其中前兩個保守半胱氨酸被一個插入殘基分隔(例如IL-8、IP10、Mig、I國TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROct、GROP、GROS、NAP-2、NAP畫4);以及C-C趨化因子(P-趨化因子)，其中前兩個保守半胱氨酸是相鄰的殘基(例如MIP-la、MIP畫1B、RANTES、MCP國1、MCP-2、MCP-3、1-309)(Baggiolini,M.和Dahinden,C.A.,ImmunologyToday,15:127-133(1994))。大多數(shù)CXC趨化因子吸引嗜中性粒白細(xì)胞。例如，CXC-趨化因子白介素-8(IL-8)、GROa和嗜中性細(xì)胞激活肽2(NAP-2)是嗜中性細(xì)胞的有效化學(xué)吸引劑和活化劑。稱為Mig(由y-干擾素誘導(dǎo)的單核因子)和IP-10(可由Y-干擾素誘導(dǎo)的10kDa蛋白)的CXC趨化因子在誘導(dǎo)活化的外周血液淋巴細(xì)胞的趨化性中特別具有活性。CC-趨化因子的選擇性通常較低，能夠吸引各種類型的白細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞。諸如人單核細(xì)胞趨化性蛋白1-3(MCP-1,MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)激活、正常T細(xì)胞的表達(dá)和分泌)和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白lot與ip(MIP-la和MIP-ip)的CC-趨化因子已表征為單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的化學(xué)吸引劑和活化劑，但似乎不是嗜中性細(xì)胞的化學(xué)吸引劑。與CXC-趨化因子IP-10和Mig結(jié)合的趨化因子受體已經(jīng)得到克隆、表征(Loetscher，M.等人，J.Exp.Med.，184:963-969(1996))并被命名為CXCR3。CXCR3是具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體，并且已經(jīng)表明在活化T細(xì)胞(優(yōu)選人Thl細(xì)胞)中限制性表達(dá)。在與適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合時，趨化因子受體通過締合的G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號，導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度的快速增加。CXCR3受體響應(yīng)IP-10和Mig時力、導(dǎo)Ca2+(4丐離子)遷移和趨化性。CXCR3表達(dá)細(xì)胞對CXC-趨化因子IL-8、GROa、NAP-2、GCP-2(粒細(xì)胞趨化蛋白-2)、ENA78(上皮來源的嗜中性細(xì)胞活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趨化因子MCP-1、MCP畫2、MCP-3、MCP-4、MIP畫la、MIP-1B、RANTES、1309、嗜酸性細(xì)胞趨化因子(eotaxin)或淋巴細(xì)胞趨化因子(lymphotactin)沒有顯示明顯的反應(yīng)。此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CXCR3的第三種配體，I-TAC(可由干擾素誘導(dǎo)的T細(xì)胞a化學(xué)吸引劑)以高親合力與該受體結(jié)合并介導(dǎo)功能性反應(yīng)。(Cole,K.E.等人，J.Exp.Med"187:2009-2021(1998))。擇性是值得注意的。該人受體在IL-2活化的T淋巴細(xì)胞中高度表達(dá)，但在靜止的T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或粒細(xì)胞中沒有檢測到(Qin，S.等人，J.Clin.Invest.,101:746-754(1998))。受體分布的其它研究顯示，表達(dá)CXCR3的主要是CD3+細(xì)胞，包括CD95+、CD45RO+和CD45RA'°W細(xì)胞，其是一種與前述活化作用一致的表型，但一定比例的CD20+(B)細(xì)胞和CD56+(NK)細(xì)胞也表達(dá)該受體?；罨腡淋巴細(xì)胞中的選擇性表達(dá)也令人感興趣，因為已報道吸引淋巴細(xì)胞的趨化因子的其它受體(例如MCP-1、MCP-2、MCP畫3、MIP-la、MIP畫1卩、RANTES)也由粒細(xì)胞表達(dá)，例如嗜中性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞以及單核細(xì)胞。這些結(jié)果表明，CXCR3受體涉及效應(yīng)子T細(xì)胞的選擇性補(bǔ)充。CXCR3識別不尋常的CXC-趨化因子，稱為IP-IO、Mig和I-TAC。雖然這些屬于CXC亞家族，但與IL-8和屬于嗜中性細(xì)胞的有力化學(xué)吸引劑的其它CXC-趨化因子相反，IP-IO、Mig和I-TAC的主要靶標(biāo)是淋巴細(xì)胞，尤其效應(yīng)子細(xì)胞(如活化或刺激的T淋巴細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞)(Taub,D.D.等人，JExp.Med.,177:18090-1814(1993);Taub，D.D.等人,丄Immunol"155:3877-3888(1995);Cole,K.E.等人，J.Exp.Med"187:2009-2021(1998))。(NK細(xì)胞是大的粒狀淋巴細(xì)胞，其缺乏抗原識別用的特異性T細(xì)胞受體，但具有對抗諸如腫瘤細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞之類的細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。)一致地，IP-IO、Mig和I-TAC缺乏ELR基序(有效誘導(dǎo)嗜中性細(xì)胞趨化性的那些cxc-趨化因子中的必要結(jié)合表位)(Clark-Lewis,I.等人，J.Biol.Chem.266:23128-23134(1991);Hebert,C.A.等人,J.Biol.Chem"266:18989-18994(1991);以及Clark-Lewis,1.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:3574-3577(1993))。另外,已報道，重組體人Mig和重組體人IP-10均誘導(dǎo)肺瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)中的鈣流入(Liao,F.等人，JExp.Med，182:1301-1314(1995))。雖然已報道IP-10體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞的趨化性(Taub，D.D.等人，J.Exp.Med"177:1809-1814(1993)，但負(fù)責(zé)的受體尚未被鑒定)，但人Mig和I-TAC似乎是高度選擇性的，并且不顯示此類效應(yīng)(Liao，F(xiàn).等人，J.Exp.Med"182:1301-1314(1995);Cole,K.E.等人，J.Exp.Med.，187:2009-2021(1998))。在炎癥條件下在各種組織中誘導(dǎo)IP-10的表達(dá)，所述炎癥例如是銀屑病、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)和腫瘤以及在動物模型研究中誘導(dǎo)，例如實(shí)驗性腎小球腎炎和實(shí)驗性過敏性腦脊髓炎。IP-10具有強(qiáng)力的T細(xì)胞依賴性體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)，據(jù)報道是體內(nèi)血管生成作用的抑制劑，并且可以體外誘導(dǎo)NK細(xì)胞的趨化性和脫粒作用，表明其具有作為NK細(xì)胞募集和脫粒的介質(zhì)的作用(例如破壞腫瘤細(xì)胞)(Luster,A.D.和P.Leder，J.Exp.Med"178:1057-1065(1993);Luster,A.D.等人，JExp.Med.182:219-231(1995);Angiolillo，A.L.等人，J.Exp.Med.，182:155-162(1995);Taub，D.D.等人，J.Immunol.,155:3877-3888(1995))。IP-IO、Mig和I-TAC的表達(dá)模式也不同于其它CXC趨化因子之處在于它們各自的表達(dá)由干擾素-y(IFNS)所誘導(dǎo)，而IL-8的表達(dá)則由IFNS下調(diào)(Luster,A.D.等人，Nature,315:672-676(1985);Farber，J.M.，Pro"Natl.Acad.Sci.USA,87:5238-5242(19卯)；Farber,J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun"192(1):223-230(1993),Liao,F.等人，J.Exp.Med"182:1301-1314(1995);Seitz，M.等人，J.Clin.Invest"87:463-469(1991);Galy，A.H.M.和H.Spits,J.Immunol"147:3823-3830(1991);Cole,K.E.等人，J.Exp.Med"187:2009-2021(1998))。趨化因子被認(rèn)為是長期尋求的用于募集淋巴細(xì)胞的介體。發(fā)現(xiàn)幾種CC-趨化因子可引起淋巴細(xì)胞趨化性(Loetscher，P.等人，F(xiàn)ASEB丄，8:1055-1060(1994))，然而，它們對粒細(xì)胞和單核細(xì)胞也具有活性(Uguccioni,M.等人，Eur.J.Immunol"25:64-68(1995);Baggiolini,M.和C.A.Dahinden,Immunol.Today,15:127-133(1994))。對于IP-IO、Mig和I-TAC來說，該情況是不同的，它們在對淋巴細(xì)胞(包括活化的T淋巴細(xì)胞)和NK細(xì)胞的作用中具有選擇性，并且結(jié)合CXCR3，是一種不識別許多其它趨化因子并且顯示出選擇性表達(dá)模式的的受體。鑒于這些觀察，可以合理地得出結(jié)論，在炎性損害(如遲發(fā)型過敏性損傷)、病毒感染部位和某些腫瘤中的特征性浸潤的形成是一種由CXCR3介導(dǎo)并且由CXCR3表達(dá)所調(diào)節(jié)的過程。由于活化而攜帶CXCR3受體的淋巴細(xì)胞(尤其T淋巴細(xì)胞)可以被IP-IO、Mig和/或I-TAC募集進(jìn)入炎性損害、感染部位和/或腫瘤中，這可以由干擾素-y局部誘導(dǎo)。因此，CXCR3在淋巴細(xì)胞(尤其效應(yīng)子細(xì)胞，如活化或刺激的T淋巴細(xì)胞)的選擇性募集中起作用。因此，活化和效應(yīng)子T細(xì)胞牽涉到許多疾病狀態(tài)，如移植物排斥、炎癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病和銀屑病。因此，CXCR3代表用于開發(fā)新穎治療劑的有前景的目標(biāo)。參考PCT公開號WO93/10091(申請人GlaxoGroupLimited,1993年5月27日出版)，其公開具有下式的哌啶乙酸衍生物作為纖維蛋白原依賴性血小板聚集的抑制劑RnR3R4r—CHC02H該系列的示例性化合物是:H3qpH3HNN——CHCQ2HH3C——NJH22(申請人J.Uriach&CIA.S.A"1999年4月29日出版)，其公開作為血小板聚集抑制劑的具有下式的哌溱化合物還參考美國專利申請?zhí)朥S2002/0018776Al(申請人Hancock等人，2002年2月14日出版)，其公開治療移植物排斥的方法。還參考PCT公開號WO03/098185A2(申請人Renovar，Inc.,2003年ll月27日出版)，其公開通過檢測尿中的趨化因子(如CXCR3和CCL趨化因子)來診斷和預(yù)測器官移植排斥的方法。還參考PCT公開號WO03/082335Al(申請人SumitomoPharmaceuticalsCo.Ltd.,2003年10月9日公開)，其公開通過檢測生物樣品中的CXCR3配體的表達(dá)劑量來篩選CXCR3配體的方法和診斷2型糖尿病的方法。還參考PCT公開號WO02/085861(申請人MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2002年10月31日出版)，其公開具有下式的"米喳烷化合物和它們作為CXCR3拮抗劑的用途N——Y——R1該系列的示例性化合物是:23還參考PCT公開號WO03/101970(申請人SmithKlineBeechamCorporation,2003年12月11日出版)，其公開具有下式的咪唑鐳化合物和它們作為CXCR3拮抗劑的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>該系列的示例性化合物是:還參考美國專利申請?zhí)朥S2003/0055054Al(申請人Medina等人，2003年3月20日出版)和相關(guān)專利US6,794,379B2((申請人:Medina等人，2004年9月21日出版)，其公開下式的具有CXCR3活性的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>該系列的示例性化合物是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>還參考美國專利號6,124,319(申請人MacCoss等人，2000年9月6日出版)，其公開下式的可以用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的化合物還參考PCT公開WO03/070242Al(申請人CELLTECHR&Dlimited,2003年8月28日出版)，其公開下式的可以用作"治療炎性疾病的趨化因子受體抑制劑"的化合物還參考PCT公開WO04/074287Al、WO04/074273Al、WO04/74278(申請人AstraZenecaR&D，2004年2月19日出版)，其公開下式的吡啶衍生物、它們的制備方法和在調(diào)節(jié)自身免疫病中的用途其中R3是苯基，或具有一個或多個氮原子的5或6元芳環(huán),還參考2006年2月16日出版的美國專利申請公開us2006/0036093Al，其涉及與cxcr3受體結(jié)合的某些嘧啶酮化合物。對能夠調(diào)節(jié)cxcr3活性的化合物存在著需求。例如，對與cxcr3相關(guān)的疾病如炎性疾病(銀屑病和炎性腸病)、自身免疫病(多發(fā)性硬化、類及傳染病、癌癥和腫瘤、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、i型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)的新穎治療劑存在著需求。對治療或預(yù)防或改善與cxcr3相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的方法存在著需求。對使用本文提供的化合物調(diào)節(jié)cxcr3活性的方法存在著需求。發(fā)明概述在其許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式1的新穎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯R5NR6R12,M、(R10)(R1V式l.N/D、Y,其中G是-ON或RR2R1Xx是n、o、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；z是n或no;!^和rZ獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自h、烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、芳基、氨基、-烷基氨26基、脒基、羧酰胺基、氰基、羥基、脲、-N三CH、=NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、(CH2)qC(=0)NHR31、(CH2)qS02R31、(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-C^S)N(H)烷基、-]\(11)-8(0)2畫烷基、-N(H)C(-O)N(H)-烷基、4(0)2烷基、-8(0)2(11)烷基、-8(0)2(烷基)2、-S(Oh芳基、-C(=S)N(H)環(huán)烷基、-C(=0)N(H)NH2、-C(-O)烷基、-<:(=0)芳基、-C(-O)雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基；或者，當(dāng)X是N時，該N與RJ和RZ—起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-N-C(NH2)2;r3、r5和I^部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、烷芳基、芳烷基、-C(-O)烷基、-CN、CF3、OCF3、由代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥烷基、-N=CH-(R31)、-C(=0)N(R3°)2、-N(R30)2、-NS02R31、-OR30、-S02(R31)、-SO2NHR30、-N(R30)C(=0)N(O-N(R30)C(=0)R31;R卩和rS相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、-N(R3°)2、-1\(11)8(0)2烷基、-N(H)C(-O)N(H)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(12)(1]\(11)-烷基、-(12)<^(11)-8(0)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者，117和118與它們連接的碳原子一起是=0、=S、=NH、-N(烷基)、=]\(0烷基)、-N(OH)或環(huán)烷基；R^部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳烷基、-C02H、羥基、烷氧基、羥烷基、-N(R3°)2、-C(=0)N(R3())2、(CH2)qOH、-(CH2)qOR31(CH2)qNHR31-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卣素和-CeO)R";或者其中在同一碳原子上的兩個部分一起形成-O;R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、羥烷基、羥基、烷氧基、羧酰胺、-N(R3°)2、C02H、(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素和-C^O)R";或者其中在同一碳原子上的兩個R"部分一起形成-O;R"選自H、烷基、鹵代烷基、-CN、CF2H、CF3、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、(CH2)qNHR31、(CH2)qN(R31)2和-S(02)R";27D是39元環(huán)烷基、3-9元環(huán)烯基或具有04個獨(dú)立地選自N、O、S和S02的雜原子或部分的5~8元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D是未取代的或者任選被1~5個獨(dú)立選擇的R"部分取代；R"結(jié)構(gòu)可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基-、-C(-O)-O-烷基，脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、卣素、囟代烷基、囟代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、(CH2)qS02R31、(CH2)qNHS02R31、(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、畫C(-O)OR3。、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、畫SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-0802(1131)和-081(1^))3;或者兩個R2()部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，該稠環(huán)任選被0~4個R21部分取代；R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、-CtO)-O-烷基，脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、囟素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、(CH2)qOH、(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、(CH2)qN(R31)2、(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、(CH2)qNHS02R31、(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R3°、-C(=O)N(R30)2、C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=O)OR30、NHC(=0)N(RJU)2、-N(Rj")C(=0)ORJ'、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2-S02(R31)、-OSO2(R31，OSi(R30)3;Y選自(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、(CHR13)rO-、(CHR13)rN(R30)-、-C(-O)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、曙(CHR")rC(-0)-和-(CHR")rN(H)C(-0)-;或者Y是環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-C02H、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、(CHR30)qOH、(CHR30)qOR31、(CHR30)qNH2、(CHR30)qNHR31、(CH2)qC(=0)NHR31、(CH2)qS02R31、(CH2)qNS02R31、(CH2)qS02NHR31、NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2^SO2(R31);R3G部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(012、0烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、畫(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN()^i02、-(012)^11烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(-0)N(烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環(huán)烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、(CH2)qS02NH芳基、(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)基和雜芳基；R31部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(012)(10烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-((:112)1^(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(12)41]\11環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(=O)N0^基)2、(CH2)qCeO)NH烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環(huán)烷基、-(<:112、802烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-(012)41802芳烷基、-(<:112、802環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；m是0~4;n是04;各q可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自15;以及r是1~4;限制條件為當(dāng)?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選相互連接形成環(huán)。本發(fā)明的另一個特征是藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一種式1化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑的。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療CXCR3趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中抑制或阻斷T細(xì)胞介導(dǎo)的趨化作用的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯?；蛎庖叻磻?yīng)的方法，其包括給予治療有效量的至少一種式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明還公開在需要此類治療的患者中治療炎性腸病(如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明還公開在需要此類治療的患者中治療移植物排斥的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。發(fā)明詳述本文所使用的術(shù)語具有它們的普通含義，這些術(shù)語在每次出現(xiàn)時，其含義是獨(dú)立的。除非另有規(guī)定，否則下列定義適用于整個說明書和權(quán)利要求書。化學(xué)名稱、通用名和化學(xué)結(jié)構(gòu)可互換地用于描述相同的結(jié)構(gòu)。除非另有說明，這些定義無論在術(shù)語單獨(dú)使用或與其它術(shù)語結(jié)合使用時均適用。因此，"烷基"的定義適用于"烷基"以及"羥烷基"、"鹵代烷基"、"烷氧基"等中的"烷基"部分。除非另有說明，應(yīng)理解在上文以及貫穿說明書中所使用的下列術(shù)語具有下列含義"酰基"是指H-C(-O)-、烷基-C(-O)-、烯基-C(-O)-、炔基-C(-O)-、環(huán)烷基-C(-O)-、環(huán)烯基-C(-O)-或環(huán)炔基-C(-O)-,其中各種基團(tuán)如前所述。通過羰基碳原子與母體部分結(jié)合。優(yōu)選的?；械图壨榛?。合適的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括曱酰基、乙?；?、丙?；?、2-曱基丙酰基、丁?；铜h(huán)己酰基。"烯基，，是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，在該鏈中包含約2到約15個碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2到約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2到約6個碳原子。"支鏈的"是指一個或多個低級烷基(例如曱基、乙基或丙基)連接于線形烯基鏈上。"低級烯基，，是指在鏈中具有約2到約6個碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈的。烯基可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、氨基磺?；?、由基、羧基、羧基烷基(非限制性實(shí)例包括酯)、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、c(=o)雜環(huán)基、曱?；?非限制性實(shí)例包括醛)、羧酰胺基(即，酰胺基，-C(=0)NH2)、-C^O)N(烷基)2、-C(-O)NH(烷基)、-C(-O)N(環(huán)烷基)z,-C(=0)NH(環(huán)烷基)、-NHC(=0)烷基、脲(例如-NH(C=0)NH2,-NH(C-O)NH(烷基)、NH(C-0)NH(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、畫NH(C-O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(-NCN)N(烷基)2、氨基曱酰基(carbamoyl)(W-C02NH2)、NHC(-O)O烷基、-<:02(烷基)2、-NHC(=0))NH-S(0)2烷基、-1^1:(=0)]\(烷基)2-8(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-1\(烷基)-8(0)2烷基、-1\11-8(0)2芳基、-N(烷基)國S(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-]\11畫8(0)2]\(烷基)2、烷硫基羧基、畫S(0)2烷基、-S(Oh芳基、國OS(0)2烷基、-OS(0)2芳基、磺酰脲(非限制性實(shí)例包括NHC(=S)NH烷基)。合適的烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"烷基"是指脂族烴基，其可以為直鏈或支鏈的或其組合，且在鏈中包含約l到約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約l到約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約l到約6個碳原子。"支鏈的"是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線形烷基鏈上。"低級烷基"是指在鏈中具有約l到約6個碳原子的基團(tuán)，它可以是直鏈或支鏈的。烷基可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、-NH(烷基)、-1\(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-]\(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基h、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基h、-NH(雜環(huán)基)、-N(雜環(huán)基)2、卣基、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實(shí)例包括酯)、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、C(-O)雜環(huán)基、甲酰基、羧酰胺基(即酰胺基，-C(=0)NH2、-<:(=0)]\(烷基)2,-CtO)NH(烷基)、-C(-0)N(環(huán)烷基)2、-C(-O)NH(環(huán)烷基))、-NHC(-O)烷基、脒基、酰肼基、異羥肟酸基、-NHC(=0)H、-NHC(-O)烷基、脲(例如-NH(C-O)NHb、-NH(C-O)NH(烷基)、-]\11(€=0)11(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、國NH(C-O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、畫NHC^NCN)N(烷基)2、氨基曱?；?即，-C02NH2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、^11<:(=0)^烷基)-8(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、-N(烷基)-S(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-]\11-8(0)2]\(烷基)2、硫代、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(Oh烷基、-s(o)2芳基、-os(o)2烷基、-OS(0)2芳基、磺酰脲(非限制性實(shí)例包括-NHC(-S)NH烷基)和OSi(烷基)3。合適的烷基的非限制性例子包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟曱基、三氟甲基和環(huán)丙基曱基。"烷基雜芳基"指烷基-雜芳基-基團(tuán)，其中烷基如前所述，通過雜芳基與母體部分結(jié)合。"烷基氨基"是指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基置換。通過氮與母體結(jié)合。"烷芳基"是指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如本文所述。優(yōu)選的烷芳基包含低級烷基。合適的烷芳基的非限制性實(shí)例包括鄰-曱苯基、對-曱苯基和二曱苯基。通過芳基與母體部分結(jié)合。"烷硫基"是指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如本文所迷。合適的烷硫基的非限制性實(shí)例包括曱硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過硫與母體部分結(jié)合。"烷硫基羧基"是指烷基-s-ceo)o-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級烷基的那些。通過羧基與母體部分結(jié)合。"烷基磺?；?是指烷基-S(O)r基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級烷基的那些。通過磺酰基與母體部分結(jié)合。"烷基亞磺?；?是指烷基-S(O)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級烷基的那些。通過亞磺酰基與母體部分結(jié)合。"炔基"是指含有至少一個碳-碳叁鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，且在鏈中含有約2到約15碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2到約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2到約4個碳原子。"支鏈的"是指一個或多個低級烷基(例如曱基、乙基或丙基)連接于線形炔基鏈上。"低級炔基"是指在鏈中具有約2到約6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。33合適的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-NH(烷基)、-N(烷基h、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基h、-NH(芳基)、-N(芳基h、-NH(雜芳基)、-1\(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、-C(-O)雜環(huán)基、羧酰胺基(即酰胺基，-C(=0)NH2)、-(:(=0)1\(烷基)2、-CeO)NH(烷基)、-(:(=0)1^(環(huán)烷基)2.-CtO)NH(環(huán)烷基)、烷基C(=0)NH-、-NHC(-O)烷基、脲(例如-NH(C-0)NH2)、-NH(C-O)NH(烷基)、-NH(C二O)NH(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(OO)NH(雜環(huán)基)、-S(0)2烷基和-S(0)2芳基。"烷氧基"是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基和曱基羥基。通過醚氧與母體部分結(jié)合。"烷氧基羰基"是指烷基-O-CtO)-基團(tuán)。合適的烷氧基羰基的非限制性例子包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分結(jié)合。"氨基烷基"指胺-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的氨基烷基含有低級烷基。合適的氨基烷基的非限制性實(shí)例包括氨基曱基和2-二曱基氨基-2-乙基。通過烷基與母體部分結(jié)合。"脒基"是指-C(-NR)NHR基團(tuán)。R基團(tuán)定義為H、烷基、烷芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯、-NHS02烷基、-NHS02芳基、-NHC(-O)NH烷基和-NH烷基。通過碳與母體部分結(jié)合。"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含連接于芳基的低級烷基。合適的芳烷基的非限制性例子包括千基、2-苯乙基和萘?xí)趸?。通過烷基與母體部分結(jié)合。"芳烯基，，是指芳基-烯基-基團(tuán)，其中芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的芳烯基含有低級烯基。合適的芳烯基的非限制性實(shí)例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通過烯基與母體部分結(jié)合。"芳烷基硫基"是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷基硫基的非限制性實(shí)例是千硫基。通過^iFu與母體部分結(jié)合。"芳烷氧基"是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如上所述。通過氧基與母體部分結(jié)合。"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-o-ceo)-基團(tuán)。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例是千氧基羰基。通過羰基與母體部分結(jié)合。"芳?；?是指芳基-ceo)-基團(tuán)，其該芳基如前所述。通過羰基與母體部分結(jié)合。合適基團(tuán)的非限制性例子包括苯甲?；?-和2-萘?xí)貂；?芳基"(有時縮寫為"Ar")是指包含約6到約14個碳原子(優(yōu)選約6到約IO個碳原子)的芳族單環(huán)或多環(huán)體系。該芳基能夠任選被一個或多個"環(huán)體系取代基"取代，所述"環(huán)體系取代基"可以相同或不同，并且如本文所定義。合適的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。"芳氧基"是指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前所述。合適的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分結(jié)合。"芳基磺酰基"是指芳基-S(O)r基團(tuán)。通過磺?；c母體部分結(jié)合。"芳基亞磺酰基"指芳基-S(O)-基團(tuán)。通過亞磺酰基與母體部分結(jié)合。"芳硫i"是指芳基-s-基團(tuán)，其中芳基如前所述。合適的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分結(jié)合。"羧基烷基"是指烷基-ceo)o-基團(tuán)。通過羧基與母體部分結(jié)合。氨基甲酸根和脲取代基是指在酰胺相鄰位置上分別具有氧和氮的基團(tuán)；代表性氨基曱酸根和脲取代基包括如下基團(tuán)"環(huán)烷基"是指包含約3到約10個碳原子(優(yōu)選約5到約IO個碳原子)的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5到約7個環(huán)原子。環(huán)烷基能夠任選被一個或多個"環(huán)體系取代基"取代，所述環(huán)體系取代基可以相同的或不同，并且如上所定義。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括l-十氫化萘基、降水片烷基、金剛烷基等等。"環(huán)烯基"是指包含約3到約10個碳原子(優(yōu)選約5到約10個碳原子)、含有至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5到約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個"環(huán)體系取代基"取代，所述環(huán)體系取代基可以相同的或不同，并且如上所定義。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例是降冰片烯基。術(shù)語"環(huán)烯基"另外表示諸如環(huán)丁烯二酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)戊烯二酮等部分。"鹵素"(或鹵基)表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。"卣代烷基"指其中烷基上的一個或多個氫原子被以上定義的鹵素基團(tuán)置換的如以上定義的烷基。非限制性例子包括三氟曱基、2，2，2-三氟乙基、2-氯丙基等。"雜芳基"指包含約5到約14個環(huán)原子(優(yōu)選約5到約IO個環(huán)原子)的芳族單環(huán)或多環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)原子是除碳之外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5到約6個環(huán)原子。所述"雜芳基"可任選被一個或多個"環(huán)體系取代基"取代，所述"環(huán)體系取代基"可以相同或不同，并且如本文所定義。在雜芳基根名之前的前綴氮雜、噁(氧雜)或噻(硫雜)分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。所述雜芳基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡喚基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異卩惡唑基、異噻唑基、卩惡唑基、噻唑基、吡唑基、吹咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-漆二唑基、歧漆基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[l，2-a吡啶基、咪唑并[2,l-bl噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、遙吩并吡咬基、喹唑啉基、噻吩并嘧咬基、吡咯并吡咬基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等等。"雜環(huán)烯基"指包含約5到約14個環(huán)原子(優(yōu)選約5到約10個環(huán)原子)的部分不飽和單環(huán)或部分不飽和多環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)原子是除碳之外的元素，例如單獨(dú)或結(jié)合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜環(huán)烯基含有約5到約6個環(huán)原子和1-3個雙鍵。優(yōu)選的雜環(huán)烯基還含有至少一個-C-N作為環(huán)的一部分。所述"雜環(huán)烯基"可任選被一個或多個"環(huán)體系取代基"取代，所述"環(huán)體系取代基"可以相同或不同，并且如本文所定義。在雜環(huán)烯基根名之前的前綴氮雜、噁(氧雜)或噻(硫雜)分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。該雜芳基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括二氫咪唑、二氫P惡唑、二氫噁二唑、二氫噻唑等。"雜環(huán)基"(或雜環(huán)烷基)指包含約3到約10個環(huán)原子(優(yōu)選約5到約10個環(huán)原子)的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)體系中的一個或多個原子是除碳之外的元素，例如單獨(dú)或結(jié)合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5到約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基根名之前的前綴氮雜、噁(氧雜)或噻(硫雜)分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。該雜環(huán)基可任選被一個或多個"環(huán)體系取代基"取代，所述"環(huán)體系取代基"可以相同或不同，并且如本文所定義。所述雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、P惡唑烷基、咪唑烷基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1,4-二P惡烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等等。還包括含有約3到約IO環(huán)原子(優(yōu)選約5到約IO環(huán)原子)的環(huán)體系，其中環(huán)體系中的一個或多個原子是除碳之外的元素(例如單獨(dú)或結(jié)合的氮、氧或硫原子)，并且含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)體系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。合適的單環(huán)氮雜雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、二氫-2-吡咯啉基、二氫-3-吡咯啉基、二氫-2-咪唑啉基、二氫-2-吡唑啉基、二氫-4,537-三唑基等等。合適的氧雜雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等等。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)基的非限制性例子是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1庚烯基。合適的單環(huán)硫雜雜環(huán)(即硫雜雜環(huán)基)的非限制性例子包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。"雜芳烷基"指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基曱基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)曱基。通過烷基與母體部分結(jié)合。"雜芳烯基"是指雜芳基-烯基-基團(tuán)，其中雜芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級歸基。合適的雜芳烯基的非限制性實(shí)例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過烯基與母體部分結(jié)合。"幾烷基"表示HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前面所定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級烷基。合適的羥烷基的非限制性例子包括羥甲基和2-羥乙基。通過烷基與母體部分結(jié)合。"異羥肟酸基"是指烷基-CeO)NH-O-基團(tuán)。通過氧基與母體部分結(jié)合。"環(huán)體系取代基"指連接于芳族或非芳族環(huán)體系的取代基，其例如置換環(huán)體系上的可利用的氫。環(huán)體系取代基可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳?；?、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基h、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基h、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基h、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基h、卣素、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實(shí)例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、(:(=0)雜環(huán)基、曱酰基(非限制性實(shí)例包括醛)、羧酰胺基(即酰胺基、-C(=0)NH2)、-C(-O)N(烷基)2、-C(-O)NH(烷基)、《(=0)]\(環(huán)烷基)2、-C(-O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(-O)NH-、-脒基、酰肼基、異羥肝酸基、-NHC(=0)H、-NHC(-O)烷基、脲(例如-NH(C-0)NH2)、-NH(C二O)NH(烷基)、^11(€=0)1\11(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(C二O)NH(雜環(huán)基)、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(-NCN)N(烷基)2、氨基甲?；?即-C02NH2)、-NHC(-O)O烷基、國C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-1\11(:(=0^(烷基)2-8(0)2烷基、38-NH-S(0)2烷基、-1\11-8(0)2雜芳基、-N(烷基)-S(Oh烷基、-1\11-8(0)2芳基、-N(烷基)-S(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基)2、硫代、烷基硫代羧基、-S(0)2烷基、-S(0)2芳基、-OS(0)2烷基、-OS(0)2芳基、磺酰脲(非限制性實(shí)例包括-NHC(-S)NH烷基)和OSi(烷基)3。"螺烷基"指其中烷基的兩個碳原子連接于母體分子基團(tuán)的一個碳原子，從而形成311個原子的碳環(huán)或雜環(huán)的亞烷基。代表性結(jié)構(gòu)包括以下實(shí)例本發(fā)明的螺烷基可以任選被一個或多個環(huán)體系取代基取代，其中"環(huán)體系取代基"如本文所定義。"環(huán)體系取代基，，還表示可以含有1或2個雜原子的37個環(huán)原子的環(huán)，通過同時取代所述芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、雜環(huán)基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子而連接于芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)上。非限制性實(shí)例包括術(shù)語"任選取代的"指在可利用的一個或多個位置任選被特定的基團(tuán)自由基(radical)或部分取代。就化合物中的部分(非限制性實(shí)例包括取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目而言，除非另有定義，短語"一個或多個，，和"至少一個"意味著可以存在化學(xué)上允許的許多部分，這些部分的最大數(shù)目的確定是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。優(yōu)選地，存在13個取代基，或者更優(yōu)選存在12個取代基，其中至少一個是位于對位。本文使用的術(shù)語"組合物"有意涵蓋包括特定量的特定成分的產(chǎn)品以及由特定量的特定成分的組合直接或間接形成的任何產(chǎn)品。表示鍵的直線——通常表示可能的異構(gòu)體的混合物或其中之一，非限制性實(shí)例包括包含(R)-和(S)-立體化學(xué)性。例如，虛線(…-)表示任選鍵。畫入環(huán)體系中的線，例如:表示所指定的線(鍵)可以連接于任何可取代的環(huán)原子(非限制性實(shí)例包括碳、氮和硫環(huán)原子)。如本領(lǐng)域所熟知的，自特定原子繪出鍵(其中該鍵末端沒有示出部分時)表示曱基通過該鍵結(jié)合于該原子，除非另有說明。例如還應(yīng)注意，在本文的正文、方案、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式和任何表格中的具有未滿足化合價的任何雜原子假定具有滿足該化合價的氫原子數(shù)。本文還考慮本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。本文中使用的術(shù)語"前藥"表示為藥物前體的化合物，當(dāng)給予受治療者時，其經(jīng)由代謝或化學(xué)過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，獲得式1化合物或其鹽和/或溶劑合物。有關(guān)前藥的討論提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)，A.C.S.專題討論會論文集的第14巻和BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中，二者通過引用并入本文本申請中考慮能夠可逆地轉(zhuǎn)化為式1化合物的"代謝共軛物(Metabolicconjugate)"例如葡萄糖醛酸苷和硫酸酯/鹽。"有效量"或"治療有效量"用來描述有效拮抗CXCR3并因此在合適的患者中產(chǎn)生所需的治療效果的本發(fā)明化合物或組合物的量。"炎性疾病"表征為局部或全身性的急性或慢性炎癥。"免疫疾病"表征為免疫系統(tǒng)的高或低反應(yīng)。炎性疾病或免疫疾病的實(shí)例包括神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、血管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒病、結(jié)節(jié)病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼炎、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、貝赫切特綜合征、肺纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、痛風(fēng)、癌癥、惡病質(zhì)、病毒感染、細(xì)菌感染、器官移植病癥(organtransplantconditions)、皮狹移植病癥和移植物抗宿主病。"哺乳動物"指人和其它哺乳動物。"患者"既包括人又包括動物。"溶劑合物"指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理性締合。該物理性締合涉及不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況下，能夠分離出該溶劑合物，例如當(dāng)將一個或多個溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時。"溶劑合物"包括溶液相和可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性例子包括乙醇化物和甲醇化物等等。"水合物"是其中溶劑分子是H20的溶劑合物。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并有意包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式l化合物形成鹽，這也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，本文提及式1化合物應(yīng)理解包括提及它們的鹽。本文使用的術(shù)語"鹽"表示與無機(jī)酸外，當(dāng)式1化合物同時含有堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可以形成兩性離子("內(nèi)鹽")，并且包括在本文使用的術(shù)語"鹽"中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(非限制性實(shí)例包括無毒、生理上可接受的)鹽，但是其它鹽也是有用的。式l化合物的鹽例如可以通過以下方式形成使式l化合物與一定量(例如等當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)(例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)或在水性介質(zhì)中)反應(yīng)，隨后冷凍干燥。通常認(rèn)為適合于由堿性(或酸性)藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸(和械)在例如下歹ij文獻(xiàn)中^寸論S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66fl)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)旦201-217;Anderson等人,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，AcademicPress,NewYork;TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.的網(wǎng)址)；以及P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(編)，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,(2002)Int，l.UnionofPureandAppliedChemistry,第330-331頁。這些公開內(nèi)容通過引用并入本文。酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、已二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如在本文提到的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽等。堿式鹽的實(shí)例包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；鋁鹽；鋅鹽；與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)形成的鹽，如卡星、二乙胺、二環(huán)己基胺、海巴明(與N,N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-曱基-D-葡萄糖胺、N-曱基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基環(huán)己基胺、膽堿、氨丁三醇以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑進(jìn)行季銨化，所述試劑例如低級烷基囟化物(非限制性例子包括曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(非限制性實(shí)例包括硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈由化物(非限制性實(shí)例包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(非限制性實(shí)例包括芐基和苯乙基溴化物)等。所有此類酸式鹽和堿式鹽均有意為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物學(xué)上可接受的鹽，并且就本發(fā)明而言，認(rèn)為所有酸式鹽和堿式鹽等同于相應(yīng)化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下各組(l)通過羥基酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；⒄?、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基甲基)、芳烷基(例如節(jié)基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如任選被例如鹵素、Cw烷基或d-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如曱磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨酰基或L-異亮氨?；?；(4)膦酸酯和(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以進(jìn)一步被例如CL2Q醇或其反應(yīng)性衍生物酯化，或被2,3-二((:6.24)?；视王セ?。式l化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如作為酰胺或亞氨基醚)存在。所有此類互變異構(gòu)形式在本文均考慮是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體等)，例如可以因各種取代基上的不對稱碳而存在的那些，包括對映異構(gòu)形式(其甚至可以在沒有不對稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式，均考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的個別立體異構(gòu)體可以例如基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以被混合，例如作為外消旋物，或者與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可以具有如IUPAC1974推薦(Recommendations)所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"等的使用同樣應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。還應(yīng)注意，貫穿說明書和所附權(quán)利要求中，具有未滿足的化合價的任43何化學(xué)式、化合物、部分或化學(xué)圖解假定具有氫原子來滿足其化合價，除非文中指明為鍵。在一個實(shí)施方案中，式1中，Z是N或NO(即，N-氧化物)。在另一個實(shí)施方案中，式l中，G是-ON。在又一個實(shí)施方案中，式1中，G是在再一個實(shí)施方案中，G是R1X其中X是N或O。在還一個實(shí)施方案中，G是其中W和I^獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、烷基、羥烷基和環(huán)烷基。在另一個實(shí)施方案中，G是其中Ri和I^獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-012012011和環(huán)丙基。在又一個實(shí)施方案中，式1中，W選自H、烷基、烷氧基、鹵素和面代烷基。在還一個實(shí)施方案中，式1中，R3選自-H、-CH3、OCH3、-C1和-CF3。在再一個實(shí)施方案中，式l中，其中RS選自H、烷基、-OR，-N(R3。)2和卣素。在另一個實(shí)施方案中，式1中，其中RS是H、CH3、OH、nh2和F。在又一個實(shí)施方案中，式l中，其中RS是H。在另一個實(shí)施方案中，式1中，R6選自H、烷基、-OR3G、-N(R3Q)2和鹵素。在還一個實(shí)施方案中，式1中，R6選自H、CH3、OH、nh2和F。在再一個實(shí)施方案中，式l中，！^選自H和烷基。在又一個實(shí)施方案中，式l中，！^選自-H和-CH3。在另一個實(shí)施方案中，式1中，G是其中R卩和rS均是H,或者117和118與它們所連接的碳原子一起是=0。在又一個實(shí)施方案中，式1中，R"選自烷基、羥基和烷氧基，或者其中在同一碳原子上的兩個111()部分形成=0以及m是1~2。在還一個實(shí)施方案中，式1中，R"是烷基，m是l2。在再一個實(shí)施方案中，式1中，m是12，R"選自-ch3和-CH2CH3。在另一個實(shí)施方案中，式l中，R"選自H、烷基、烷氧基和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R"部分一起形成二O;n是l2。在又一-個實(shí)施方案中，式l中，RH是H，n是l。在還一-個實(shí)施方案中，式l中，R"選自氫、烷基和卣代烷基。在再一-個實(shí)施方案中，式l中，R"是H、CEb或CF3。在另一-個實(shí)施方案中，式l中，ru是h。在又一-個實(shí)施方案中，式l中，Y選自-(CHR13)r—和畫<:(=0)-。在再一-個實(shí)施方案中，式l中，Y選自畫ch2-和-CeO)-。在還一-個實(shí)施方案中，式1中，D是任選被1-2個R"部分取代的元芳基，所述R"部分獨(dú)立地選自鹵素、-OR3G、烷基、-N(R3°)2、鹵代烷基、氰基、-S02(R31)、-802]\(113°)2和卣代烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，式1中，D是任選被1-2個R"部分取代的5~9元芳基，所述R"部分獨(dú)立地選自卣素、羥基、烷基、烷氧基、氨基烷基、鹵代烷基、氰基、磺酰基烷基、磺酰基氨基和囟代烷氧基。在又一個實(shí)施方案中，式1中，D是任選被l-2個R"部分取代的5~9元芳基，所述R"部分獨(dú)立地選自囟素、烷基、卣代烷基和卣代烷氧基。在還一個實(shí)施方案中，式l中，D是被l-2個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、氨基烷基、卣代烷基、氰基、磺酰基氨基、磺?；被拓沾檠趸牟糠秩〈?9元芳基。在再一個實(shí)施方案中，式1中，D是被l-2個選自烷基、烷氧基、-Cl、-F和三氟曱氧基的部分取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，式1中，Z是N或NO;G是X是N或O;W和RM蟲立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基，或者當(dāng)X是N時，該N與W和I^一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；O烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、三氟甲氧基、(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、(CH2)qN(R31)2、(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=0)N(R3°)2、-8021\(113())2和-802(1131),或者兩個R"部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；R3、RS和RS獨(dú)立地選自-H、烷基、卣代烷基、氨基、氨基烷基、烷氧基、CF3、烷基、由素和羥基；R"和RS獨(dú)立地選自H和烷基，或者R"和RS與它們所連接的碳原子46一起是=0;R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、-N(R3G)2、卣素或羥基，或者其中在同一碳原子上的兩個R"或R"部分一起形成-O;R"選自H、烷基、離代烷基和CF3;Y選自-(CR"R13)-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)0-、(CHR13)N(R30)-、-c(=o)-、CH-雜芳基-、-(11113)<:(=0)-和-(<:11111]\(11)(:(=0)-;R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-C(=O)R30、-C(=0)N(R3°)2、(CHR3°)qOR31、(CHR3°)qNHR31和(CH2)qC(=0)NHR31;R"和R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；D是39元環(huán)烷基、3-9元環(huán)烯基；或具有04個獨(dú)立地選自N、O、S和S02的雜原子的5~8元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D是未取代的或者任選被1~5個獨(dú)立選擇的R"部分取代；R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基-、《(=0)-0-烷基，脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、(CH2)qS02R31、(CH2)qNHS02R31、(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR3。、-C(=NOH)N(R30)2、C(=NOR31)N(R30)2、-C(-O)OR3。、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、畫SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、畫OS02(R3"和-OSi(R3。)3;或者兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，該稠環(huán)任選被0~4個R"部分取代；以及m和n獨(dú)立地是1~4的整數(shù)。在又一個實(shí)施方案中，式l中Z是N;G是X是N;1^和112獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、烷基和環(huán)烷基，或者當(dāng)X是N時，該N與Ri和R"—起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R3、R5和I^獨(dú)立地選自-H、烷基、卣代烷基、氨基、氨基烷基、烷氧基、CF3、面素和羥基；R7和R8與它們所連接的碳原子一起是=0;R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、-N(R3°)2、囟素或羥基，或者其中在同一碳原子上的兩個R"或R"部分一起形成-O;R"選自H、烷基、卣代烷基和CF3;Y選自(CR13R13)-、-CHR13C(=0)K(=0)-;R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或螺烷基；R^和R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；D是苯基或具有0~4個獨(dú)立地選自N、O、S或SOz的雜原子的58元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D是未取代的或者任選被1~5個獨(dú)立選擇的R"部分取代；R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、-c(-o)-o-烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、囟素、囟代烷基、卣代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、(CH2)qN(R31)2、(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、(CH2)qNHS02R31、(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(-O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、國SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R3"和-OSi(R3")3，或者兩個R2。部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，該稠環(huán)任選被04個R"部分取代；以及m和n獨(dú)立地是14的整數(shù)。在還一個實(shí)施方案中，式1中，Z是N;G是X是N;W和W獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、烷基和環(huán)烷基，或者當(dāng)X是N時，該N與1^和112—起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R3、R5和I^獨(dú)立地選自-H、烷基、囟代烷基、氨基、氨基烷基、烷氧基、CF3、卣素和羥基；Ff和118與它們所連接的碳原子一起是=0;R，R"獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、氨基烷基、卣素或羥基，或者49其中在同一碳原子上的兩個R"或R"部分一起形成-O;R"選自H、烷基、卣代烷基和CF3;Y選自(CR13R13)-、-CHR13C(=0)4-C(=0)-;R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基或環(huán)烷基；D是苯基或具有04個獨(dú)立地選自N、O、S或SOz的雜原子的5~8元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D是未取代的或者任選被15個獨(dú)立選擇的R"部分取代；R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基、氨基烷基、氨基羧基烷基、氨基磺?；榛Ⅳ然被榛?、乙?；?、氰基、面素、囟代烷基、羥基、雜環(huán)基、羥烷基、磺酰基曱基、磺?；被⑷籽趸?，或者兩個R"部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；以及m和n獨(dú)立地是1~4的整數(shù)。在再一個實(shí)施方案中，式1中，Z是N;G是X是N或O;W和I^獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基和烷基；R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、-CH3、-F、-Cl、畫OH、-OCH3、-OCF3、NH2、S02CH3和-CF3;R卩和118均是H，或者W和118與它們所連接的碳原子一起是=0;R"選自-CH3、-CH2CH3和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R1()部分一起形成=0，且m是l-2;R11選自H和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R11部分一起形成=0，50且n是l;R"選自H和CF3;Y選自-CHr和-C(-O)-;以及D是苯基或者具有02個獨(dú)立地選自N、O、S或S02的雜原子的6元雜芳基，其中環(huán)D被獨(dú)立地選自-C1、-CH3、-C(=0)CH3、-C(=0)NH2、-F、-OH、OCH3、OCF3、NH2、NH(CH3)2、NHS02CH3、S02CH3、S02NH2和三氟甲基的1~2個部分取代。在另一個實(shí)施方案中，式1中，Z是N;G是X是N或O;W和RZ獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基和烷基；R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、-CH3、-F、-Cl、畫OH、-OCH3、-OCF3、NH2、S02CH>-CF3;W和W均是H,或者W和RS與它們所連接的碳原子一起是-O;R"選自-CH3、-CEM:H3和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R1Q部分一起形成=0，且m是l-2;R11選自H和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R11部分一起形成=0，且n是1;R"選自H和CF3;Y選自-CHr和-C(-O)-;以及D是苯基，或者具有0-2個獨(dú)立地選自N、O、S或S02的雜原子的6元雜芳基，其中環(huán)D被獨(dú)立地選自-Cl、-CH3、-C(=0)CH3、-C(=0)NH2、-F、-OH、OCH3、OCF3、NH2、NH(CH3)2、NHS02CH3、S02CH3、S02NH2和三氟曱基的1~2個部分取代。在又一個實(shí)施方案中Z是N或NO;G是-ON，或式l中:X是N或O;W和RZ獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基和烷基；R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、CH3、-F、畫C1、-OH、-OCH3、-OCF3、S02CH3和-CF3;R"和W均是H，或者W和118與它們所連接的碳原子一起是=0;R10選自-CH3、-CH2CH3和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R1G部分一起形成-O，且m是l-2;R11選自H和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R11部分一起形成=0，且n是l;R"選自H和CF3;Y選自《112-和-(:(=0)-;以及D是苯基，或者具有02個獨(dú)立地選自N、O、S或S02的雜原子的6元雜芳基，其中環(huán)D被獨(dú)立地選自-C1、-CH3、-F、-OH、NH2、S02CH3和三氟曱氧基的12個部分取代。在另一個實(shí)施方案中，式l化合物為旋光純(opticallypure)形式。在又一個實(shí)施方案中，式l的化合物選自52或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在又一個方面，式r的化合物可以為純化形式。在另一個實(shí)施方案中，包含與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯的藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥(medicament)、抗體和/或抑制劑。當(dāng)對需要此類給藥的患者施用組合療法時，在組合中的治療劑或藥物組合物或包含這些治療劑的藥物組合物可以按照任意順序施用，例如順序、并行(concurrently)、一起、同時等給藥。在此類組合療法中的各種活性劑的量可以是不同量(不同劑量)或者相同量(相同劑量)。因此，為了非限制性說明目的，式III化合物和另外的治療劑可以固定量(劑量)存在于單一劑量單位(例如膠嚢、片劑等)中。含有固定量的兩種不同活性化合物的此類單一劑量單位的商品實(shí)例是VYTORIN(購自MerckSchering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,NewJersey)。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明公開制備包含式1的本發(fā)明雜環(huán)取代的哌溱化合物作為活性成分的藥物組合物的方法。在本發(fā)明的藥物組合物和方法中，活性成分通常與合適的載體材料形成混合物給藥，所述載體材料根據(jù)希望的給藥形式(即口服片劑、膠嚢(填充固體、填充半固體或填充液體)、構(gòu)成(constitution)用粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等)適當(dāng)選擇，并且符合常規(guī)制藥實(shí)踐。例如對于片劑或膠嚢形式的口服給藥，活性藥物組分可以與任何口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性栽體(如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液態(tài))等)組合。此外，在需要或必要時，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。散劑和片劑可以包含約5到約95%本發(fā)明組合物。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(如阿拉伯樹膠)、海藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇和蠟。可以提到用于這些劑型中的潤滑劑是硼酸、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、曱基纖維素、瓜爾膠等。適當(dāng)時還可以包含甜味劑、矯味劑和防腐劑。上文提到的一些術(shù)語，即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等在下面更詳細(xì)論述。另外，本發(fā)明組合物可以配制成緩釋形式，以便以可控制速率釋放任何一種或多種組分或活性成分，從而最優(yōu)化治療效果，即抗炎活性等。合適的緩釋劑型包括含有不同崩解速率的各層的分層(layered)片劑或者控制釋放的聚合物基質(zhì)，該基質(zhì)浸漬有活性組分，并且以含有這種浸漬或包嚢的多孔聚合物基質(zhì)的片劑形式或膠嚢成形。液態(tài)制劑包括溶液、混懸劑和乳劑。可以提到的實(shí)例為胃腸外注射用的水或水-丙二醇溶液和用于口服溶液、混懸液和乳液的甜味劑與撫慰劑(pacifiers)的添加。液態(tài)制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。適合吸入的氣霧劑可以包括溶液和粉末狀固體，它可以與藥學(xué)上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，如氮?dú)?組合。為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟(如脂肪酸甘油酯的混合物例如可可脂)熔融，通過攪拌或類似混合將活性成分均勻分散在其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具內(nèi)，使之冷卻并由此固化。還包括旨在在臨使用之前轉(zhuǎn)化為口服或腸胃外給藥用的液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。此類液態(tài)制劑包括溶液、混懸液和乳液。本發(fā)明化合物還可以透皮傳遞。透皮組合物可為霜劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可以包含在本領(lǐng)域常規(guī)用于此目的的基質(zhì)或貯庫型透皮貼劑中。優(yōu)選地，口服給予該化合物。優(yōu)選地，藥物制劑為單位劑型。在此類劑型中，制劑被細(xì)分為合適大小的含有適量(例如達(dá)到所需目的的有效量)活性組分的單位劑量。根據(jù)具體的應(yīng)用，本發(fā)明活性組合物在單位劑量制劑中的量通?？梢栽诩s1.0毫克到約1,000毫克的范圍內(nèi)變化或調(diào)節(jié)，優(yōu)選約1.0到約950毫克，更優(yōu)選約1.0到約500亳克，典型地約l到約250毫克。所使用的實(shí)際劑量可根據(jù)患者年齡、性別、體重和所治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。此類技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。通常，含有活性成分的人用口服劑型可以每天給藥l或2次。給藥量和給藥頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)生的判斷來調(diào)整。通常推薦的口服給藥的日劑量方案可以為每天約1.0毫克到約l，OOO毫克，按單一劑量或幾個分劑量。一些有用的術(shù)語描述如下膠嚢一指用于保持或容納包含活性成分的組合物的由曱基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠劑或淀粉制成的特殊容器或外殼(enclosure),硬殼膠55嚢通常由相對高膠凝強(qiáng)度的骨和豬皮明膠的共混物制成。膠嚢本身可以含有少量的染料、不透明劑、增塑劑和防腐劑。片劑一是指含有活性成分與合適稀釋劑的壓縮或模制固體劑型。片劑可通過壓縮由濕法造粒、干法造?；驂壕o所獲得的混合物或顆粒來制備?？诜z一是指活性成分分散或溶解在親水性半固體基質(zhì)中。構(gòu)成用粉末一是指能夠懸浮于水或果汁中的含有活性成分和合適稀釋劑的粉末共混物。稀釋劑一是指通常占組合物或劑型的主要比例的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；源于小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；以及纖維素，如微晶纖維素。稀釋劑在組合物中的量可以占總組合物的約10到約90wt%,優(yōu)選約25到約75wt%，更優(yōu)選約30到約60wt%，甚至更優(yōu)選約12到約60wt%。崩解劑一是指添加到組合物中以促進(jìn)其分裂(崩解)并釋放藥劑的物料。合適的崩解劑包括淀粉；"冷水可溶性"改性淀粉，如羧曱基淀粉鈉；天然和合成樹膠，如角豆膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、黃蓍膠和瓊脂；纖維素衍生物，如曱基纖維素和羧曱基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；海藻酸鹽，如海藻酸和海藻酸鈉；粘土如膨潤土；和泡騰混合物。崩解劑在組合物中的量可以占組合物的約2到約15wt%，更優(yōu)選約4到約10wt%。粘合劑一是指將粉末粘合或"膠粘"在一起并通過形成顆粒使它們內(nèi)聚，因此在制劑中用作"膠粘劑"的物質(zhì)。粘合劑增強(qiáng)稀釋劑或填充劑已獲得的粘著強(qiáng)度。合適的粘合劑包括糖，例如蔗糖；源于小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；天然膠，例如阿拉伯樹膠、明膠和黃蓍膠；海藻衍生物，例如海藻酸、海藻酸鈉和海藻酸鈣銨；纖維素材料，例如曱基纖維素和羧曱基纖維素鈉和羥丙基曱基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；以及無機(jī)物，例如硅酸鋁鎂。粘合劑在組合物中的量可以占組合物的約2到約20wt%，更優(yōu)選約3到約10wt%,甚至更優(yōu)選約3到約6wt%。潤滑劑一是指添加到劑型中，以使片劑、顆粒等在其壓縮之后從模具或模頭中釋放時，減小摩擦或磨損的物質(zhì)。合適的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，如硬脂酸鎂、硬脂酸釣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；以及水溶性潤滑劑，如氯化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d，l-亮氨酸。潤滑劑通常在壓縮之前的最后一步中添加，因為它們必需存在于顆粒的表面上、介于顆粒和壓片機(jī)的部件之間。潤滑劑在組合物中的量可以占組合物的約0.2到約5wtY。，優(yōu)選約0.5到約2wt。/。，更優(yōu)選約0.3到約1.5wt%。助流劑一防止結(jié)塊并改善顆粒的流動特性，從而使其流動平滑均一的物料。合適的助流劑包括二氧化硅和滑石。助流劑在組合物中的量可以占總組合物的約0.1wt。/D到約5wt%，優(yōu)選約0.5wt。/。到約2wt%。著色劑一使組合物或劑型著色的賦型劑。此類賦型劑可以包括食品級染料和吸附到合適的吸附劑(如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。著色劑的量可以占組合物的約0.1到約5wt%，優(yōu)選約0.1到約lwt%。生物利用率一是指與標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ瘴锵啾?，活性藥物成分或治療性部分從給予的劑型被吸收到全身循環(huán)中的速率和程度。用于制備片劑的常規(guī)方法是已知的。此類方法包括干法(如直接壓制)和壓縮由壓緊或濕法或其它特殊方法產(chǎn)生的顆粒。用于制備其它給藥形式(如膠嚢、栓劑等)的常規(guī)方法也是眾所周知的。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可對本公開內(nèi)容(材料和方法兩者)進(jìn)行許多修改、變化和替代。這些修改、變化和替代有意落在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。如前所述，本發(fā)明還包括所述化合物的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的，某些咪唑化合物可以互變異構(gòu)形式存在。此類變化視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些本發(fā)明化合物可以多晶形或無定形存在?？紤]本發(fā)明的所有物理形式。含有非天然比例的原子同位素的本發(fā)明化合物(即"放射性同位素標(biāo)記的化合物")，不論它們用作治療性、診斷性或研究試劑，均考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供藥物組合物，其除了包含至少一種式1化合物或如上所述的藥學(xué)上可接受的載體以外，進(jìn)一步包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病是炎性疾病或免疫疾病，所述炎性疾病或免疫疾病選自神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、血管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒病、結(jié)節(jié)病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼炎、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、貝赫切特綜合征、肺纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、痛風(fēng)、癌癥、惡病質(zhì)、病毒感染、細(xì)菌感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主病。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病。在還一個實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了在需要此類治療的患者中治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對所述患者同時或順序給予與藥學(xué)上可接受的載體組合的(a)有效量的至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，至少一種式l化合物與CXCR3受體結(jié)合。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式1化合物的方法以及治療疾病的方法，例如治療(例如治標(biāo)性治療、治愈性治療、預(yù)防性治療)某些疾病和病癥，例如，炎性疾病(例如銀屑病、炎性腸病)、自身免疫病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植物排斥(例如同種異體移植物排斥、異種移植物排斥)、眼炎或干眼、傳染病以及癌癥和肺瘤、固定性藥療、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、眼炎或干眼、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)，該方法包括給予治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。在還一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包括同時或順序地給予(a)治療有效量的至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的醫(yī)藥改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾類抗炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素和甲氨喋呤)；類固醇(包括皮質(zhì)甾類，例如糖皮質(zhì)激素)；PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、MMP抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)甾類、其它趨化因子抑制劑(例如CCR2和CCR5)、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療劑。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療炎性腸病的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)激素、T細(xì)胞受體定向治療劑(例如抗CD3抗體)、免疫抑制劑、曱氨喋呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療移植物排斥的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、p-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物p-干擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)激素、曱氨喋呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。在還一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物曱氨喋呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)甾類、倍他米松、p-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonerc印t和英利昔單抗。59在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物非甾類抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨喋呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、胱冬酶(ICE)抑制劑和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它類化合物。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療銀屑病的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨喋呤、類固醇、皮質(zhì)甾類、抗TNF-a化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A及D化合物和富馬酸鹽或酯。在還一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療眼炎(包括例如眼色素層炎、后段眼內(nèi)炎癥、干燥綜合癥)或干眼的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨喋呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)甾類和抗TNF-ot化合物。本發(fā)明還提供在需要此類治療的患者中治療炎性疾病或免疫疾病的方法，所述疾病選自神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、血管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒病、結(jié)節(jié)病、銀屑病、濕疹、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼炎、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、貝赫切特綜合征、肺纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、痛風(fēng)、癌癥、惡病質(zhì)、病毒感染、細(xì)菌感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主病，該方法包括對所述患者同時或順序給予有效量的(a)至少一種根據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾類抗炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療劑。在下表l中示出了本發(fā)明的一些具體化合物以及它們的IC5()評級。ICs。值評級如下"A"表示ICs。值低于約25納摩爾(nM)，"B，，表示IC5o值在約25到約100nM的范圍內(nèi)以及"C"表示1<:50值高于約100nM。例如，化合物No.107具有0.2nM的IC50。表1化合物編號結(jié)構(gòu)Ki1oHuN，A2A0《八yHu厶N(yùn)、A30"。A61<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>化合物編號結(jié)構(gòu)式Ki1407。0C除非另有規(guī)定，在以下實(shí)施例中下列縮寫具有所述含義BINAP=外消旋-2,2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘DBU=1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯DBN=1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.01壬-5畫烯EDCI=l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HATU-N-(二乙基氨基)-lH-l，2，3-三唑并4，5-b吡啶-l-基亞曱基卜N-曱基曱銨(methanaminium)六氟磷酸鹽N-氧化物HOBT=1-羥基苯并三唑DCC-二環(huán)己基碳化二亞胺Dibal-H-二異丁基氫化鋁DBPD=2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯DMF=二曱基曱酰胺DCM=二氯曱烷LAH-氫化鋁鋰NaBH(OAc)^三乙酰氧基硼氬化鈉NaBH^硼氫化鈉NaBH3CN-氰基硼氫化鈉LDA-二異丙基氨基鋰p-TsOH-對曱苯磺酸p-TsCl=對-曱苯磺酰氯PPTS=對-甲苯磺酸吡夂総m-CPBA=間-氯過苯曱酸64TMAD=N,N，N，,N，-四曱基偶氮二曱酰胺CSA=樟腦磺酸NaHMDS二六甲基二曱珪烷基疊氮化鈉(sodiumhexamethyldisilylazide)HRMS=高分辯質(zhì)i普法HPLC=高效液相色i普LRMS=低分辨質(zhì)i普nM-納摩爾Ki=底物/受體復(fù)合物的解離常數(shù)pA2=-logEC5。，按J.Hey，Eur.J.Pharmacol"(1995),第294巻，329-335的定義。Ci/mmol=居里/毫摩爾(比活性的量度)Tr=三苯基曱基Tris=三(羥曱基)氨基甲烷THF=四氫呋喃TFA=三氟乙酸通用合成本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法來制備。優(yōu)選的方法包括但不限于本文描述的通用合成程序。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，最佳的途徑將取決于附屬取代基的選擇。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在某些情況下，可以改變步驟的順序，以避免官能團(tuán)不相容。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，更會聚(convergent)的途徑(即非線性或預(yù)組裝某些分子部分)是更有效的組裝目標(biāo)化合物的方法。制備其中變量R1、R3、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R20、R21、A、E、L、Q、X、Y、Z、m、n、o、w和p如以上定義的式1化合物的方法在方案l-4中示出。EN在以下描述，Pr1、Pr2、Pr3和Pr5是以下例舉的保護(hù)基?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)(如元素分析、NMR、質(zhì)譜和IR光譜)對如此制備的化合物的組成和純度進(jìn)行分析和表征。65方案1IX或者.用于制備所述化合物的起始原料和試劑可以從供應(yīng)商(如AldrichChemicalCo.(美國威斯康星)和AcrosOrganicsCo.(美國新澤西))購得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法來制備。步欲C步驟r本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式1化合物的合成可能需要保護(hù)某些官能團(tuán)(即為了與特定反應(yīng)條件化學(xué)相容而進(jìn)行衍生化)。適合羧酸的保護(hù)基包括曱基、乙基、異丙基或千基酯等。適合胺(P一或Pr"的保護(hù)基包括曱基、節(jié)基、乙氧基乙基、叔丁氧羰基、鄰苯二甲?；?。所有保護(hù)基可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法來附加和脫除。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式l化合物的合成可能需要構(gòu)建酰胺鍵。方法包括但不限于使用反應(yīng)性羧基衍生物(例如酰卣或酯，在升高溫度下反應(yīng))或使用酸、偶聯(lián)劑(例如DECI、DCC)與胺在O'C到100。C下反應(yīng)。適合反應(yīng)的溶劑是卣化烴類、醚類溶劑、二甲基甲酰胺等。該反應(yīng)可以在壓力下或在密封容器內(nèi)進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式l化合物的合成可能需要構(gòu)建胺鍵。一種這樣的方法是但不限于使伯胺或仲胺與反應(yīng)性羰基(例如醛或酮)在還原性胺化條件下反應(yīng)。適合的中間體亞胺的還原劑是硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等(在0100。C下反應(yīng))。適于反應(yīng)的溶劑是卣代烴類、醚類溶劑、二曱基曱酰胺等。另一種此類方法是但不限于使伯胺或仲胺與反應(yīng)性烷基化劑(如烷基卣、爺基卣、甲磺酸鹽或酯、曱苯磺酸鹽或酯等)反應(yīng)。適于反應(yīng)的溶劑是卣代烴類、醚類溶劑，二曱基曱酰胺等。該反應(yīng)可以在壓力下或在密封容器內(nèi)于0-100。C進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式1化合物的合成可能需要還原可還原的官能團(tuán)。合適的還原試劑包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、二硼烷等(在-20到100。C下進(jìn)行)。適于反應(yīng)的溶劑是囟代烴類、醚類溶劑、二曱基曱酰胺等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式l化合物的合成可能需要氧化官能團(tuán)。合適的氧化劑包括氧、過氧化氫、間氯過氧苯甲酸等(在-20到IOO'C下進(jìn)行)。適于反應(yīng)的溶劑是卣代烴類、醚類溶劑、水等。如需要，可以使用常規(guī)技術(shù)分離和純化反應(yīng)的起始原料和中間體，所述技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些材料可以使用常規(guī)方法表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。一般性描述步驟A.吡咬環(huán)的胺化使結(jié)構(gòu)I的適當(dāng)保護(hù)的2-卣代吡啶或苯基與結(jié)構(gòu)II的哌嗪反應(yīng)，形成通式結(jié)構(gòu)III的化合物。優(yōu)選地，反應(yīng)在溶劑(如二P惡烷或DMF)中在堿(例如碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在有或者沒有催化劑(如乙酸鈀)的幫助下進(jìn)行。或者，其它離去基團(tuán)可以置換氯(O-曱磺酰基、Br等)或可以使用能夠在反應(yīng)條件下活化的基團(tuán)(H、OH等)。或者，結(jié)構(gòu)I的化合物可以與結(jié)構(gòu)XII的化合物反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)VIII的化合物。步驟B.任選地，如果步驟A的產(chǎn)物是受保護(hù)的結(jié)構(gòu)III的哌嗪，則需要脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是千基或取代的節(jié)基時，可以通過在氫氣壓力下在催化劑(如鈀)的存在下反應(yīng)來進(jìn)行脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是乙氧基乙基時，可以通過與三甲基曱硅烷基碘反應(yīng)來進(jìn)行脫保護(hù)。當(dāng)P—是叔丁氧基羰基時，可以用強(qiáng)酸(如三氟乙酸、鹽酸、對曱苯磺酸)來進(jìn)行脫保護(hù)。步驟C.使結(jié)構(gòu)IV的哌溱與結(jié)構(gòu)V的酮在還原劑的存在下反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)VI的化合物，其中R^是氫。還原胺化反應(yīng)的一般條件如上所述。在某些情況下，Pi^表示適當(dāng)取代的哌啶酮-Y-環(huán)D殘基。步驟C，(當(dāng)R"-CN時)使結(jié)構(gòu)IV的哌溱與結(jié)構(gòu)V的酮在還原劑.的存在下反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)VI的化合物，其中R"是氰根殘基。典型條件是等摩爾量的結(jié)構(gòu)IV的哌溱和結(jié)構(gòu)V的酮在異丙醇鈦的存在下于卣化溶劑(如二氯曱烷)中反應(yīng)148小時。隨后添加氰根源(例如氰化二曱基鋁)，獲得結(jié)構(gòu)VI的化合物，其中R"是氰根殘基。步驟D將結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)X的受保護(hù)的哌啶脫保護(hù)，提供結(jié)構(gòu)VII或結(jié)構(gòu)XI的仲胺。當(dāng)P一是千基或取代千基時，可以通過在氫氣壓力下在催化劑(如鈀)的存在下進(jìn)行脫保護(hù)。當(dāng)P一是乙氧基乙基時，可以通過與三曱基曱硅烷基碘反應(yīng)來進(jìn)行脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是叔丁氧羰基時，可以用強(qiáng)酸(如三氟乙酸)進(jìn)行脫保護(hù)。步驟D，任選地，根據(jù)需要可以引入或控制官能團(tuán)。當(dāng)RS-Cl或Br時，使結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)X的化合物與有機(jī)金屬烷基化劑(如烷基硼酸)反應(yīng)，或與烷基卣在金屬的存在下反應(yīng)，促進(jìn)雜偶聯(lián)(heterocoupling)，或者與親核試劑反應(yīng)，獲得通式結(jié)構(gòu)VII的不同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)XI，其中在《:3位上的卣素已經(jīng)被對于W所述的適當(dāng)基團(tuán)置換。將結(jié)構(gòu)VII或XI的仲哌咬(secondarypiperidine)通過諸如烷基化或?；惖姆椒ㄓ铆h(huán)D官能化，獲得結(jié)構(gòu)VIII或IX的化合物。以上描述了用于此類烷基化的通用方法，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任選地，可控制結(jié)構(gòu)IX化合物的官能團(tuán)，以提供其它相關(guān)的結(jié)構(gòu)IX的化合物。結(jié)構(gòu)IX的化合物可以通過在方案1中所示的通用方法來制備。具體的示例性化合物的合成如下文詳細(xì)描述的那樣進(jìn)行制備。提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明。它們僅用于說明的目的；不應(yīng)視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例意在說明，并不限制本發(fā)明的范圍。向盛有200ml曱醇的冷(-78'C)的1000ml圓底燒瓶中滴加亞石危酰氯(10ml，140mmol)，隨后加入5-溴吡咬羧酸(15g，75mmol)。在-78。C下攪拌10分鐘后，使反應(yīng)液溫?zé)岬绞覝夭嚢?6小時。真空脫除過量的亞碌K酰氯和曱醇，獲得淺棕色固體狀的A2(18g，95%)。M+H-216步驟E步驟F步驟F，實(shí)施例1實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在250ml圓底燒瓶內(nèi)裝入A2(4g,15.9mmol)、l-Boc-2-S-乙基哌喚A3(按照Kiley等人，Org.Pr印.Proc.Int.1990，22,761制備；4.2g,18.6mmol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(340mg,0.37mmol)、夕卜消旋國2，2，國雙(二苯基膦基)-l,l，-聯(lián)萘(BINAP)(495mg，0.74mmol)、碳酸銫(12g，37.2mmol)和曱苯(80ml)。將該混合物在100。C加熱16小時后，加入新鮮的三(二亞千基丙酮)二鈀(340mg，0.37mmol)和BINAP(495mg,0.74mmol)，繼續(xù)加熱3天。真空脫除溶劑，將殘留物懸浮于100ml乙酸乙酯中。該混合物用水和鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。經(jīng)由硅膠快速色鐠(5%曱醇/95。/。DCM)純化殘留物，獲得5.3g部分純化的物質(zhì)，該物質(zhì)直接在下一步中使用。M+H=350實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將中間體A4(5.28g,15.1mmol)與N-溴-琥珀酰亞胺(5.4g，30.2mmol)在30mlDMF中于室溫下攪拌24小時。真空脫除溶劑，通過硅膠快速色語直接純化殘留物，用50%乙酸乙酯/50%己烷洗脫，獲得A5(1.22g，19%收率，M+H=428)。柱子用10%7N氨的甲醇溶液/90%DCM進(jìn)一步洗脫，獲得A6(1.28g,25%,M+H=328)。通過在TFA(25ml)和DCM(75ml)的混合物中攪拌30分鐘，隨后在真空中脫除TFA和DCM對中間體A5(1.22g2.8mmol)脫保護(hù)。所得殘留物與預(yù)先純化的A6(參見上文，1.28g，3.9mmol)在二氯乙烷(20ml)中合并，加入三乙胺(0.42ml,3mmol)。向該A6(總共6.75mmol)的溶液中加入三乙酰氧基硼氬化鈉(2.85g,13.5nuno!)和l-Boc-4-咪咬酮(2.67g，13.5mmol)。在室溫下攪拌16小時之后，加入DCM(50ml)，混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，真空脫除溶劑。所得殘留物通過硅膠快速色語純化，獲得A7(1.89g，M+H=512)。雖然污染有Boc-胡椒醇(piperinol)，在后續(xù)步驟中直接使用該物質(zhì)。實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將中間體A7(1.89g，3.7mmol)與曱基硼酸(666mg，11.1mmol)、碳酸鉀(2.4g，17.6mmol)和反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(260mg，0.37mmol)在無水DMF(10ml)中合并，加熱至90。C并保持16小時。真空脫除溶劑，將所得殘留物吸收在乙酸乙酯(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過硅膠快速色譜純化，用5%曱醇/95。/。DCM洗脫，獲得中間體A8(960mg，20V。收率)。M+H=447實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>通過與10mlTFA在20mlDCM中攪拌45分鐘來脫除中間體A8(960mg，2.16mmol)的Boc保護(hù)基。脫除溶劑，獲得脫保護(hù)的TFA鹽A9。將A9的等分試樣(0.86mmol)與4-氯苯曱酰氯(0.17ml，1.29mmol)和三乙胺(0.36ml，2.58mmol)在5mlDCM中攪拌16小時。該混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過硅膠快速色譜純化，獲得A10(85mg,0.18mmol，20%)。M+H=485中間體10的替代路線實(shí)施例7向A6(8.4mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.5g，16.8mmol)、l-(4-氯苯曱酰基)-哌啶-4-酮(3.28g,13.8mmol)和三乙胺(2.3ml,16.8mmol)。在室溫下攪拌16小時后，加入DCM(50ml)，該混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，然后在真空中脫除溶劑。所得殘留物通過硅膠快速色譜純化，獲得All(3.2g，M+H=549)。雖然污染有Boc-胡椒醇，該物質(zhì)直接在后續(xù)步驟中使用。實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將中間體All(3.2g，5.8mmol)與甲基硼酸(l.Og,17.4mmol)、碳酸鉀(3.8g，4.75mmol)和反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(405mg，0.58mmol)在無水DMF(25ml)中合并，加熱至90'C，保持16小時。真空脫除DMF，殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過硅膠快速色譜純化，獲得化合物A10(l.lg，39%)。實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在帶螺旋蓋的50ml容器內(nèi)裝入A10(0.075g，0.15毫摩爾)、10ml二口惡烷和氨(IOml,0.5N二P惡烷溶液)。將該溶液在密封容器內(nèi)加熱至80'C過夜。將反應(yīng)液冷卻，濃縮成透明油。在硅膠上純化，以70%收率獲得半固體狀的化合物No.lO。M+H=471實(shí)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在帶螺旋蓋的50ml容器內(nèi)裝入A10(0.075g，0.15mmo1)、10ml二p惡烷和環(huán)丙基胺(0.1g，1.75mmol)。將該溶液在密封容器內(nèi)加熱至80'C過夜。將反應(yīng)液冷卻，濃縮成透明油。在硅膠上純化，以70%收率獲得半固體狀的化合物No.6。M+H=511實(shí)施例11將A9的等分試樣(0.65mmol)與4-氯-3-氟苯甲酸(170mg，0.98mmol)、EDCI(250mg,1.3mmol)和二異丙基-乙胺(0.57ml,3.2mmol)在5mlDMF中攪拌16小時。該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過制備反相HPLC(SunfireTM19X100mmC18柱，8分鐘，梯度10%—40%乙腈/含有0.1%TFA的水)純化，獲得A15(140mg,35%)。M+H=503實(shí)施例12在帶螺旋蓋的50ml容器內(nèi)裝入A15(0.085g，0.17mmol)、10ml二碌'烷和環(huán)丙基胺(0.1g,1.75mmol)。將該溶液在密封容器內(nèi)加熱至80'C過夜。將反應(yīng)液冷卻，濃縮成透明油。在硅膠上純化，以84%收率獲得半固體狀的化合物No.5。M+H-529實(shí)施例13A§4逃將A9的等分試樣(0.65mmol)與4-氯-千基溴(113mg，0.7mmol)、EDCI(250mg,1.3mmol)和二異丙基-乙胺(0.57ml，3.2mmol)在5mlDMF中攪拌16小時。該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，用疏酸鈉干燥，真空濃縮，在硅膠上純化，獲得A38(200mg)。M+H=471實(shí)施例13AMy用與以上實(shí)施例9類似的步驟制備化合物No.3。No.3M+H=457實(shí)施例14在帶螺旋蓋的25ml容器內(nèi)裝入A38(0.02g，0.04毫摩爾)和2N乙胺的曱醇溶液(lml,2mmo1)。將該溶液在密封容器內(nèi)加熱至60'C過夜。將反應(yīng)液冷卻，濃縮成透明油。在硅膠上純化，以54%的收率獲得半固體狀的化合物No.1。M+H=485實(shí)施例1574=O+、L~~^UN、AllA12j在250ml圓底燒瓶內(nèi)裝入A2(2g，9.4mmo1)、l畫Boc-2(S)國乙基-5(R)-甲基哌溱乙酸鹽A18(2.2g，9.4mmo1)、三(二亞芐基丙酮)二把((172mg,0.19mmol)、外消旋-2,2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘(BINAP)(250mg，0.38mmol)、碳酸銫(6.1g，18.8mmol)和曱苯(50ml)。將該混合物在100。C下加熱16小時后，加入新鮮的三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(172mg，0.19mmol)和BINAP(250mg,0.38mmol),繼續(xù)加熱另外3天。真空脫除溶劑，將殘留物懸浮于100ml乙酸乙酯中，該混合物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。用硅膠快速色譜柱純化殘留物(梯度50%乙酸乙酯/50。/。己烷—5Vo曱醇/95。/oDCM)，獲得A19(1.7g，50%)。M+H-364實(shí)施例16"、~~^、NBoc、NBoc將化合物A19(443mg，1.2mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(280mg，1.6mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌16小時。真空脫除DMF,將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過硅膠快速色譜純化(50%乙酸乙酯/50%己烷)，獲得溴化物A20(194mg，36.1%)。M+H=442實(shí)施例17-k^NBoc將中間體A20(435mg，0,98mmol)、碘化銅(I)(10mg,0.049mmol)、碘化鈉(295mg,1.97mmol)和N，N，-二甲基環(huán)己烷-二胺(16pl，0.098mmol)在1，4-二口惡烷(2ml)中合并，在氬氣下加熱到ll(TC并保持16小時。75使該溶液冷卻到室溫，加入30%氨水(5ml)。將該混合物傾倒入水(20ml)中，用DCM萃取(3次)。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，真空濃縮。通過硅膠快速色譜純化(5。/。曱醇/95。/。DCM)，獲得碘化物A21(319mg,66%)。M+H=490實(shí)施例18Me0^fV=Me(rV、丫C、Me0NYCI》k^NBock^NH2+Cr、MH2Cl'421JT巡JT巡>將碘化物A21(221mg，0.45mmol)溶于DMF(2ml)中，在氯二氟乙酸曱酯(96nl，0.9mmol)、碘化銅(1)(86mg,0.45mmol)和氟化鉀(26mg,0.45mmol)的存在下加熱至100。C并保持16小時。在真空脫除DMF之后，殘留物在DCM(3ml)和10o/。氫氧化銨(3ml)之間萃取。水層用DCM(2x3ml)進(jìn)一步萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。質(zhì)譜分析顯示氯化(]\1+11=398)和三氟曱基化(M+HN432)產(chǎn)物的混合物。粗物質(zhì)用4NHC1在1,4-二口惡烷(5ml)中處理30分鐘，真空脫除溶劑，獲得A22和A23的混合物，該混合物被直接送至下一步驟。實(shí)施例19,-k^NH2+crA22+A23將A22和A23的混合物在室溫下與1-(4-氯苯曱酰基)-哌啶-4-酮(107mg,0.45mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(95mg，0.45mmol)和三乙胺(0.2ml,1.35mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中攪拌16小時。該反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉(2ml)猝滅，用DCM(3x2ml)萃取，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并通過硅膠快速色語純化(5o/。曱醇/95o/。DCM)，獲得氯化物A24(M+EN519)和三氟甲基取代的AZ5(M+H3S3)的共洗脫混合物(228mg)。制備實(shí)施例20.備選的哌嗪起始原料步驟A三,HGI三H2N八C02Me+PhCHO——^Ph^N八C02MeHA33A34將苯曱醛(19mL，19g,0.18mol)加入到D-丙氨酸曱酯鹽酸鹽(25g，0.18mol)的無水CH2C12(300mL)溶液中。將該溶液在22'C下攪拌19小時。反應(yīng)混合物用水-水浴冷卻，經(jīng)約15分鐘分批加入固體三乙酰氧基硼氫化鈉(46g,0.22mol)。移走冷卻浴，將乳狀的白色溶液在22'C下攪拌7小時。通過在減壓下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，所得淤漿在EtOAc(約100mL)和INHC1(約400mL)之間分配。水層用EtOAc(約50mL)萃取。用1NNaOH(450mL)將水層調(diào)節(jié)至pH~10，立即用EtOAc(3x250mL)萃取乳狀水層。合并的有機(jī)層用鹽水(約250mL)洗涂，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾，在減壓下濃縮，獲得無色半固體狀的N-千基-D-丙氨酸曱酯(28g，80%)。步驟B.NHBoc:1.H。2C""^Ph、^V03.NaHC03G丫A34A35向N-節(jié)基-D-丙氨酸甲酯(28g，0.15mol)和EDCI'HC1(30.6g,0.160mmol)在CH2C12(250mL)中的溶液中加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol;Anaspec，Inc.)的CH2C12(100mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在22。C下攪拌16小時。加入另外的N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g,29mmol)和EDCI,HC1(11.1g，58mmol)和DMF(20mL)。在1天后，在減壓下除去溶劑，將殘留物溶于EtOAc中。有機(jī)溶液用0.5NHC1水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后過濾和濃縮，獲得無色油。將該油溶于CH2C12(200mL)中，將HC1氣體鼓泡進(jìn)入該攪拌溶液中，持續(xù)1.5小時。在減壓下除去溶劑之后，將所得白色固體懸浮于EtOAc77(500mL)和NaHC03水溶液(150mL)中。將該混合物在室溫下攪拌18小時。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾，濃縮，獲得化合物A35(經(jīng)2步21.9g，61%/)。步驟C.Ph^N^Y"。1.LiAIH4,Ph^N'AO^/NBoc2.(Boc)20'k』BocA35A36將二酮哌溱^(21.9g,89mmol)溶于無水THF(500mL)中。經(jīng)約30分鐘小心地分批添加粉末狀LiAlH4(10.1g,267mmol)。將該反應(yīng)混合物在22'C下攪拌1小時，在65。C下攪拌1天和然后在22'C下攪拌另外24小時。反應(yīng)液通過經(jīng)1小時小心地滴加水(10mL)來猝滅。順序添加1NNaOH水溶液(20mL)和水(30mL)，將乳狀白色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。通過用Celite⑧過濾除去所形成的白色凝膠狀沉淀。濾餅用EtOAc(約500mL)充分洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)。將殘留物溶于Et20(約500mL)中，然后干燥，獲得淡金黃色油狀的2(S)-乙基-4-千基-5(R)-曱基哌溱(18.4g,93%)。將以上哌溱(18.3g，84mmol)溶于CH2C12(40mL)中，加入固體二碳酸二叔丁酯(18.3§，8411111101)。在室溫下攪拌30分鐘之后，除去溶劑，所得黃色液體通過快速柱色i普純化，用3:1己烷-Et20洗脫，獲得透明無色液體狀的l-Boc-2(S)-乙基-4-千基-5(R)-曱基哌溱(A^)(24.9g，93%)。步驟D.Ph八N^H2，Pd/C,HOAcHN',NBoc""k^KlBocA36A37HOAc將l-Boc-2(S)畫乙基畫4國千基-5(R)-曱基哌噪(A36;13.6g,43mmol)、冰醋酸(2.5mL)和10%Pd/C(4.5g)在曱醇(150mL)中的混合物在氫氣氛(50psi)下振蕩24小時。該混合物用€61"6@過濾，濾餅用EtOAc(約500mL)78充分洗滌。合并的濾液用無水MgS04干燥，過濾，在減壓下濃縮，獲得透明無色油。進(jìn)一步與CH2C12(200mL)和Et20(2x200mL)共蒸發(fā)，獲得所需的粘性油狀的l-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸鹽(A37，9.7g)。可以使用哌溱A37代替在以上實(shí)施例中的哌嗪或取代哌,。按照制備以上化合物No.1、3、5、6和10的類似步驟，制備以下化合物:表的編號248911121314MW545.65505.59544.53511.62542.10578.08452.00457.02470.02生物學(xué)實(shí)施例可以通過已知方法(例如人CXCR3(N-54)結(jié)合試驗的開發(fā))容易地評價本發(fā)明化合物，以確定CXCR3受體活性。人CXCR3(N-S4)的克隆和表達(dá)使用人基因組DNA(Promega，Madison,WI)作為模板，通過PCR克隆編碼人CXCR3的DNA。基于結(jié)合有限制性位點(diǎn)、Kozak共同序列、CD8前導(dǎo)序列和Flag標(biāo)簽的已公開的人孤獨(dú)受體GPR9(l)的序列來設(shè)計PCR引物。將PCR產(chǎn)物亞克隆到哺乳動物表達(dá)載體pME18Sneo中，其為SR-a表達(dá)載體的衍生物(稱為pME18Sneo-hCXCR3(N-S4))。利用電穿孔法，在含有4xl()6細(xì)胞的0.4ml杜氏(Dulbecco，s)PBS中用20pg的pME18Sneo-hCXCR3(N-S4)質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染IL-3-依賴性小鼠pro-B細(xì)胞Ba/F3。在400伏、100OHMs、960pFd下脈沖處理細(xì)胞。于1mg/mlG418(LifeTechnologies,Gaithersburg,MD)下選擇轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。通過[1251IP-10(NENLifeScienceProducts,Boston,MA)的特異性結(jié)合，篩選G418-抗性Ba/F3克隆的CXCR3表達(dá)。Ba/F3-hCXCR3(N-S4)膜的制備將表達(dá)人CXCR3(N-S4)的Ba/F3細(xì)胞沉淀(pelleted),并以20x106細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度再懸浮于含有10mMHEPES，pH7.5和Complete蛋白酶抑制劑(1片/100ml)(BoehringerMannheim,Indianapolis,IN)的裂解緩沖液中。在水上孵育5分鐘之后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到4639細(xì)胞破碎高壓罐(celldisruptionbomb)(ParrInstrument,Moline,IL)并且在冰上施加1,500psi的氮?dú)?0分鐘。通過在l，OOOxg下離心除去大的細(xì)胞碎屑。上清中的細(xì)胞膜在100，000xg下沉降。將膜再懸浮于補(bǔ)充有10%蔗糖的裂解緩沖液中，在-80。C下貯存。用BCA方法(Pierce,Rockford,IL)測定膜的總蛋白濃度。人CXCR3(N-54)閃爍親近測定法(SPA)對于各測定點(diǎn)，將2pg膜與300ng麥胚凝集素(WGA)涂布的SPA珠(Amersham,ArlingtonHeights,IL)在結(jié)合緩沖液(50mMHEPES,1mMCaCl2，5mMMgCl2,125mMNaCl，0.002%NaN3，1.0%BSA)中于室溫下預(yù)孵育l小時。將珠離心沉淀，洗滌一次，再懸浮于結(jié)合緩沖液中，轉(zhuǎn)移到96孔分離板(Isoplate)(Wallac，Gaithersburg,MD)中。加入25pM的[12511IP-10和一系列滴定濃度的試驗化合物，以開始反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)3小時后，用Wallac1450Microbeta計數(shù)器測定結(jié)合于SPA珠的[125IIP-10的量。本發(fā)明的各實(shí)施例化合物的Ki值在以上表l中給出。本領(lǐng)域技術(shù)人員從這些值可以看出，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的CXCR3拮抗劑功用。雖然結(jié)合上述具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但它的許多替代方案、修改和變化對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。所有這些替代方案、修改和變化有意涵蓋在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。本申請中提到的每一篇參考文獻(xiàn)通過引用整體并入本文。權(quán)利要求1.具有式1所示的一般結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯式1其中G是-C≡N或X是N、O、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；Z是N或NO；R1和R2獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、芳基、氨基、-烷基氨基、脒基、羧酰胺基、氰基、羥基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基；或者，當(dāng)X是N時，該N與R1和R2一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-N＝C(NH2)2；R3、R5和R6部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-C(＝O)烷基、-CN、CF3、OCF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-NSO2R31、-OR30、-SO2(R31)、-SO2NHR30、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；R7和R8相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、-N(R30)2、-N(H)S(O)2烷基、-N(H)C(＝O)N(H)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者，R7和R8與它們連接的碳原子一起是＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基；R10部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羥基、烷氧基、羥烷基、-N(R30)2、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素和-C(＝O)R31；或者其中在同一碳原子上的兩個R10部分一起形成＝O；R11部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、羥烷基、羥基、烷氧基、羧酰胺、-N(R30)2、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素和-C(＝O)R31；或者其中在同一碳原子上的兩個R11部分一起形成＝O；R12選自H、烷基、鹵代烷基、-CN、CF2H、CF3、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；D是3～9元環(huán)烷基、3～9元環(huán)烯基或具有0～4個獨(dú)立地選自N、O、S和SO2的雜原子或部分的5～8元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D是未取代的或者任選被1～5個獨(dú)立選擇的R20部分取代；R20結(jié)構(gòu)可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、-C(＝O)-O-烷基，脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，該稠環(huán)任選被0～4個R21部分取代；R21部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、-C(＝O)-O-烷基，脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y是環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R13部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；R30部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)基和雜芳基；R31部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；m是0～4；n是0～4；各q可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自1～5；以及r是1～4；限制條件為當(dāng)?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選相互連接形成環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N或NO。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是-ON。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是N或O。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中W和W獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、烷基、羥烷基和環(huán)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中W和W獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-<:112(:112011和環(huán)丙基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自H、烷基、烷氧基、卣素和卣代烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自-H、-CH3、OCH3、-C1和-CF3。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中RS選自H、烷基、-OR3G、-N(R3°)2和鹵素。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自H、CH3、OH、NH2和F。12.根據(jù)權(quán)利要求io所述的化合物，其中rS是H。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W選自H、烷基、-OR3G、-1\(113())2和鹵素。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W選自H和烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中116選自H、CH3、OH、NH2和F。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中！^選自-H和-CH3。17.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R"和RS均是H，或者R7和RS與它們所連接的碳原子一起是-0。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1()選自烷基、羥基和烷氧基，或者其中在同一碳原子上的兩個R"部分一起形成=0，m是l2。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R"是烷基，m是l2。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R"選自-CH3和-CH2CH3。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R"選自H、烷基、烷氧基和羥基，或者其中在同一碳原子上的兩個R"部分一起形成-O;n是1~2。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R"是H，n是l。23.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中RU選自氫、烷基和卣代烷基。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R"選自H、CH3和CF3。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R"是H。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自-(011113)1-和-(:(=0)-。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自-CH2-和-C^O)-。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中D是任選被1-2個R"部分取代的59元芳基，所述R"部分獨(dú)立地選自囟素、-OR"、烷基、-N(R")2、卣代烷基、氰基、-S02(R31)、-802]\(113())2和卣代烷氧基。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中D是任選被1-2個R"部分取代的59元芳基，所述R"部分獨(dú)立地選自囟素、羥基、烷基、烷氧基、氨基烷基、卣代烷基、氰基、磺酰基烷基、磺?；被拓沾檠趸?。30.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中D是任選被1-2個R"部分取代的59元芳基，所述R"部分獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和由代烷氧基。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中D是被1-2個獨(dú)立地選自面素、羥基、烷基、烷氧基、氨基烷基、卣代烷基、氰基、磺?；被?、磺?；被拓沾檠趸牟糠秩〈谋交?2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中D是被1-2個選自烷基、烷氧基、-Cl、-F和三氟曱氧基的部分取代的苯基。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N或NO;G是X是N或O;W和rz獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自h、烷基、芳基和環(huán)烷基，或者當(dāng)X是N時，該N與W和I^一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R3、115和W獨(dú)立地選自-H、烷基、卣代烷基、氨基、氨基烷基、烷氧基、CF3、烷基、鹵素和羥基；R〒和rS獨(dú)立地逸自h和烷基，或者lf和rs與它們所連接的碳原子一起是=0;RW和R"獨(dú)立地選自H、烷基、-N(R3G)2、卣素或羥基，或者其中在同一碳原子上的兩個R"或R"部分一起形成-O;R"選自H、烷基、卣代烷基和cf3;Y選自-(CR"R")畫、-CHR13C(=0)-、(CHR13)0-、(CHR")N(R30)-、畫C(-O)國、CH雜芳基-、國(CHR")CeO)-和-(CHR")rN(H)CeO)-;R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-C(=0)R3°、-C(=0)N(R3°)2、(CHR鄧)qOR31、(CHR3°)qNHR31和(CH2)qC(=0)NHR31;，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；D是39元環(huán)烷基、3-9元環(huán)烯基；或具有04個獨(dú)立地選自N、O、S和S02的雜原子的5~8元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D是未取代的或者任選被1~5個獨(dú)立選擇的R^部分取代；R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、-C(-O)-O-烷基，脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、卣素、卣代烷基、囟代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR3°、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR3°、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-0802(1131)和-081(113°)3;或者兩個R2G部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，該稠環(huán)任選被0~4個1121部分取代；以及m和n獨(dú)立地是1~4的整數(shù)。34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N;G是x是n;W和r4蟲立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自h、烷基和環(huán)烷基，或者當(dāng)x是n時，該n與W和i^一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；r3、r5和rM蟲立地逸自-H、烷基、由代烷基、氨基、氨基烷基、烷氧基、cf3、卣素和羥基；117和RS與它們所連接的碳原子一起是-0;r"和r"獨(dú)立地選自h、烷基、-n(r3g)2、囟素或羥基，或者其中在同一碳原子上的兩個r"或1^部分一起形成=0;r"選自h、烷基、鹵代烷基和CF3;y選自(cr13r13)國、chr"c^o)畫或誦c(-0)-;r"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或螺烷基；r"和r"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；d是苯基或具有0~4個獨(dú)立地選自n、o、s或s02的雜原子的5~8元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)d是未取代的或者任選被1~5個獨(dú)立選擇的r"部分取代；r"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、烯基、烷芳基、炔基、-烷基氨基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、-c(-o)-o-烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、胍基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、(ch2)qoh、(ch2)qor31、(ch2)qnh2、-(ch2)qnhr31、-(ch2)qn(r31)2、-(ch2)qc(=0)nhr31、(ch2)qs02r31、-(ch2)qnhs02r31、(ch2)qs02nhr31、-炔基c(r31)2or31、c(=0)r30、-c(=o)n(r30)2、-c(=nr30)nhr30、-c(=noh)n(r30)2、c(=nor31)n(r30)2、-c(=0)or3°、-n(r30)2、-n(r30)c(=o)r31、nhc(=o)n(r30)2、-n(r30)c(=o)or31、-n(r30)c(=ncn)n(r30)2、國舉州降0)N(IOS02(R")、-乖，(-0)1\(102、-N(R,S02(RJ')、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、曙SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R3"和畫OSi(R30)3，或者兩個R2o部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，該稠環(huán)任選被0~4個R"部分取代；以及m和n獨(dú)立地是1~4的整數(shù)。35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N;G是X是N;W和RZ獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、烷基和環(huán)烷基，或者當(dāng)X是N時，該N與Ri和RZ—起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R3、RS和W獨(dú)立地選自-H、烷基、由代烷基、氨基、氨基烷基、烷氧基、CF3、面素和羥基；W和Rs與它們所連接的碳原子一起是-O;R1Q、R"獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、氨基烷基、卣素或羥基，或者其中在同一碳原子上的兩個R"或R"部分一起形成-0;R"選自H、烷基、卣代烷基和CF3;Y選自-(CR13R13)國、國CHR"C(-0)-或-C(-0)-;R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基或環(huán)烷基；D是苯基或具有04個獨(dú)立地選自N、O、S或S02的雜原子的58元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D是未取代的或者任選被15個獨(dú)立選擇的R"部分取代；R"部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基、氨基烷基、氨基羧基烷基、氨基磺?；榛?、羧基氨基烷基、乙?；?、氰基、由素、卣代烷基、羥基、雜環(huán)基、羥烷基、磺?；鶗趸⒒酋；被⑷鷷跹趸?，或者兩個R"部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；以及m和n獨(dú)立地是1~4的整數(shù)。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N;G是X是N或O;W和W獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基和烷基；R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、CH3、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCF3、NH2、S02CH3和-CF3;W和W均是H，或者R"和118與它們所連接的碳原子一起是=0;R"選自-CH3、-CH2CH3和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R1D部分一起形成K)，且m是l-2;R"選自H和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R11部分一起形成=0，且n是l;1112選自H和CF3;Y選自畫CH2畫和-C(-0)-;以及D是苯基或者具有0-2個獨(dú)立地選自N、O、S或S02中的雜原子的6元雜芳基，其中環(huán)D被獨(dú)立地選自-C1、-CH3、-C(=0)CH3、-C(=0)NH2、-F、-OH、OCH3、OCF3、NH2、NH(CH3)2、NHS02CH3、S02CH3、S02NH2和三氟曱基的1~2個部分取代。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中Z是N;G是R2R1XX是N或O;R'和RZ獨(dú)立地不存在或存在，且如果存在，各自獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基和烷基；R3、R5和R6獨(dú)立地選自H、-CH3、畫F、畫C1、-OH、-OCH3、-OCF3、S02CHXF3;117和118均是H,或者W和118與它們所連接的碳原子一起是=0;R"選自-CH3、-CH2CH3和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R10部分一起形成=0，且m是l-2;R11選自H和羥基，或者在同一碳原子上的兩個R11部分一起形成=0，且n是l;R"選自H和CF3;Y選自-CH2畫和-C(-0)-;以及D是苯基，或者具有02個獨(dú)立地選自N、O、S或S02的雜原子的6元雜芳基，其中環(huán)D被獨(dú)立地選自-C1、-CH3、-F、-OH、NH2、S02CH3和三氟曱氧基的1~2個部分取代。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。39.根據(jù)權(quán)利要求1或31所述的化合物，其為旋光純形式。40.根據(jù)權(quán)利要求1或31所述的化合物，其為純化形式。41.藥物組合物，其包含與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種權(quán)利要求1或38中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。43.治療需要此類治療的患者中的CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其進(jìn)一步包括同時或順序給予與藥學(xué)上可接受的栽體組合的至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述化合物與CXCR3受體結(jié)合。46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其進(jìn)一步包括同時或順序給予至少一種選自以下的醫(yī)藥改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾類抗炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)甾類、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療劑。47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病或免疫疾病。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述炎性疾病或免疫疾病選自神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、血管炎、慢性心力衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒病、結(jié)節(jié)病、銀屑病、濕滲、蕁麻疹、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼炎、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、貝赫切特綜合征、肺纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、痛風(fēng)、癌癥、惡病質(zhì)、病毒感染、細(xì)菌感染、器官移植病癥、皮膚移植病癥和移植物抗宿主病。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病。50.在需要此類治療的患者中抑制或阻斷T細(xì)胞介導(dǎo)的趨化作用的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。51.在需要此類治療的患者中治療炎性腸病的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其進(jìn)一步包括同時或順序給予至少一種選自以下的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)激素、T細(xì)胞受體定向治療劑、免疫抑制劑、曱氨喋呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。53.在需要此類治療的患者中治療或預(yù)防移植物排斥的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其進(jìn)一步包括同時或順序給予至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、p-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。55.在需要此類治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1或38所迷的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物p-干擾素、乙酸格拉默、糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、曱氨喋呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。56.在需要此類治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物曱氨喋呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)甾類、倍他米松、p-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept和英利昔單抗。57.在需要此類治療的患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物非甾類抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨喋呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、胱冬酶(ICE)抑制劑和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它類化合物。58.在需要此類治療的患者中治療銀屑病的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨喋呤、類固醇、皮質(zhì)甾類、抗TNF-a化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A及D化合物和富馬酸鹽或酯。59.在需要此類治療的患者中治療治療眼炎或干眼的方法，其包括對所述患者同時或順序給予治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯；(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨喋呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)甾類和抗TNF-a化合物。60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其進(jìn)一步包括對所述患者同時或順序給予至少一種選自以下的醫(yī)藥改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾類抗炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療劑。全文摘要本申請公開了化合物或所述化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前藥，或所述化合物或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，所述化合物具有式1中所示的一般結(jié)構(gòu)式1或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明還公開了使用式1的化合物治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，例如，治標(biāo)性治療、治愈性治療和預(yù)防性治療某些疾病和病癥，例如炎性疾病(非限制性實(shí)例包括銀屑病)、自身免疫病(非限制性實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化)、移植物排斥(非限制性實(shí)例包括同種異體移植物排斥，異種移植物排斥反應(yīng))、傳染病(例如結(jié)核樣型麻風(fēng))、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和腫瘤。文檔編號C07D401/12GK101516869SQ200780033904公開日2009年8月26日申請日期2007年7月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日發(fā)明者B·F·麥吉尼斯,D·W·霍布斯,J·A·科茲羅夫斯基,N·-Y·施,S·B·羅森布倫申請人:先靈公司;法馬科皮亞公司