專利名稱：某些取代的醇的選擇的立體異構(gòu)體的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些取代的醇的選擇的立體異構(gòu)體的合成。具體而言，本 發(fā)明涉及某些取代的醇的兩個可能的立體異構(gòu)體之一的選擇性合成。
背景技術(shù)：
身體與其環(huán)境的接觸面很大，因而存在許多受環(huán)境中毒性病原體侵害 的潛在可能。眼部的外圍組織是這接觸面的組成部分，因此，眼睛和其周 圍組織也易受到毒性微生物的傷害，其侵害和無控制的生長導致各種類型 的眼部感染，例如瞼緣炎、結(jié)膜炎、角膜炎或沙眼，如果不加治療，它們 會導致嚴重的視力損害。引起眼部感染的常見的微生物類型有病毒、細菌 和真菌。這些微生物可以直接侵害眼表面，或通過外傷或外科手術(shù)滲入眼 球，或由于全身性疾病而通過血流和淋巴系統(tǒng)傳播到眼睛。這些微生物可 以侵襲眼部結(jié)構(gòu)的任一部分，包括結(jié)膜、眼角膜、葡萄膜、玻璃體、視網(wǎng) 膜和視神經(jīng)。眼部感染可引起眼內(nèi)或眼周圍的劇痛、腫脹和組織充血，以 及視力模糊和視力下降。
被外源病原體的侵襲開始后不久，身體的先天級聯(lián)(innatecascade)被激 活。白細胞(嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和巨 噬細胞)被吸引到感染部位試圖通過吞噬清除外源病原體。白細胞和一些被 感染的組織細胞被病原體激活以合成并釋放出促炎細胞因子如IL-ip、IL-3、 IL-5、 IL-6、 IL-8、 TNF-a(腫瘤壞死因子-a)、 GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集 落刺激因子)和MCP-1(單核細胞趨化蛋白)。隨后這些釋放出的細胞因子進 一步將更多的免疫細胞吸引至感染部位，放大免疫系統(tǒng)的響應(yīng)以保護宿主 對抗外源病原體。例如IL-8和MCP-1分別是嗜中性粒細胞和單核細胞的有 效的化學引誘物和活化劑，而GM-CSF延長這些細胞的存活并增強它們對 其它促炎激動劑的響應(yīng)。TNF-a可激活這兩種類型的細胞并且可以刺激IL-8和MCP-1自它們的進一步釋放。IL-1和TNF-a是T淋巴細胞和B淋 巴細胞的有效的化學引誘物，其被激活以產(chǎn)生對抗外來病原體的抗體。
雖然炎癥反應(yīng)對清除感染部位的病原體是必要的，但是持續(xù)的或過于 活躍的炎癥反應(yīng)可能對周圍組織造成損害。例如，炎癥引起感染部位的血 管擴張來增加流至該部位的血流量。因此，這些擴張的血管發(fā)生滲漏。持 續(xù)炎癥后，滲漏的血管可在周圍組織中導致嚴重的水腫，并損害周圍組織 的正常功倉旨(參見例如V.W.M. van Hinsbergh， Arteriosclerosis, Thrombosis, andVascularBiology, Vol. 17， 1018 (1997))。另外，在受損部位持續(xù)大量存 在的巨噬細胞使得這些細胞持續(xù)產(chǎn)生毒素(如活性氧類)和基質(zhì)降解酶(如基 質(zhì)金屬蛋白酶)，其不僅有害于病原體，也傷害宿主的組織。因此，應(yīng)該控制 持續(xù)的或過于活躍3的炎癥以限制對身體的非預(yù)期損傷并加速身體的p愈 過程。
糖皮質(zhì)激素(在此也稱為"皮質(zhì)甾類")代表多種炎癥病征(包括急性炎癥) 的最有效的臨床治療之一。然而，甾類藥物可能具有威脅患者全面健康的 副作用。
已知某些糖皮質(zhì)激素較這類中的其他化合物具有更大的升高眼內(nèi)壓 ("IOP")的可能。例如，己知潑尼松龍(其是非常有效的眼用抗炎劑)較氟米 龍具有更大的升高IOP的趨勢，氟米龍具有中等的眼睛抗炎活性。還已知， 與局部眼用糖皮質(zhì)激素有關(guān)的IOP升高的風險隨時間增加。換句話說，長 期(即長時間)使用這些藥劑增加了 IOP顯著升高的風險。與和物理創(chuàng)傷或 眼前部外表面感染相關(guān)的急性眼部感染(其需要大約幾個星期的短期治療 不同)，眼后部的感染和炎癥可能需要長期的治療，通常是幾個月或更長。 這樣長期使用糖皮質(zhì)激素顯著地增加了 IOP升高的風險。另外，還已知使 用糖皮質(zhì)激素以劑量和時間依賴性的方式增加形成白內(nèi)障的風險。 一旦產(chǎn) 生白內(nèi)障，即使中斷糖皮質(zhì)激素治療，白內(nèi)障的形成也可能繼續(xù)發(fā)展。
通過抑制腸內(nèi)鈣吸收并抑制骨形成，長期給藥糖皮質(zhì)激素還可能導致 藥物誘導的骨質(zhì)疏松。因為這些藥物對于身體代謝過程的作用，長期給藥 糖皮質(zhì)激素的其他不良副作用包括高血壓、高血糖癥、高脂血癥(甘油三酯 水平增加)和血膽固醇過多(膽固醇水平增加)。
因此，持續(xù)需要提供藥學的化合物和組合物以治療、控制、減少、改善或預(yù)防炎癥或感染和它們的炎性后遺癥，與用于治療、減少或改善同樣 的病征的包含至少現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素的組合物相比，所述化合物和組 合物所產(chǎn)生的至少一種副作用的水平較低。已公開某些取代的醇具有與糖 皮質(zhì)激素相似的抗炎性質(zhì)，但所具有的一些副作用的水平較低(參見例如美
國專利6，897，224號和7,109,212號，以及美國專利申請公開2006/0116396)。
經(jīng)常發(fā)現(xiàn)這些取代的醇的立體異構(gòu)體之一比其它的異構(gòu)體更有效。但是， 這些取代的醇的現(xiàn)有技術(shù)的合成方法(如這些專利和專利申請中所公開的) 通常產(chǎn)生外消旋混合物，這需要復雜的分離步驟并增加了生產(chǎn)成本。因此， 非常需要提供僅生成期望的取代的醇的選擇的立體異構(gòu)體的方法。
通常，本發(fā)明提供了選擇性地制備具有式Ia或Ib的取代的醇的立體異
構(gòu)體的方法
R1R2 F
其中A和Q獨立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán) 烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán) 炔基和雜環(huán)炔基，以及未取代和取代的雜環(huán)基團；R'和W獨立地選自氫、 未取代的CrC15 (可選地，Q-Ch)或Q-Cs或Q-C3)直鏈或支鏈烷基、取代 的C廣ds (可選地，Crdo或CrC5或C廣C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15
環(huán)烷基，以及取代的CrC15 (可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)垸基；W選自氫、 未取代的C!-C,5 (可選地，d-Cu)或C,-C5或Q-C3)直鏈或支鏈烷基、取代
的CrC15 (可選地，Q-do或CrC5或C,-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15 (可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-Qs(可選地，C3-C6 或C3-C5)環(huán)垸基和雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；B包括亞甲基或
發(fā)明內(nèi)容取代的亞甲基，其中亞甲基上的一或兩個取代基獨立地為CVCs烷基(或可
選地，d-C3烷基)、羥基、鹵素、氨基或氧代；E是羥基；且D是-NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-，其中R'包括未取 代或取代的CrCl5 (可選地，d-do或d-C5或CrC3)直鏈或支鏈烷基；并 且其中R"和W可共同形成未取代或取代的C3-d5環(huán)烷基。所述方法包括 使具有式IVa或IVb的化合物
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與具有下式的化合物反應(yīng)Q-NH2(或Q-NHR')、 Q-C(O)OH、 Q-C(O)NH-R" (或Q-C(O)N(R')R")、或Q-SH，其中R"是氫或C廣Cs垸基(優(yōu)選CrC3烷 基)。
本發(fā)明的其他特征和益處將通過以下的詳細說明和權(quán)利要求而變得明顯。
具體實施例方式
糖皮質(zhì)激素類("GCs")是用于治療過敏性和慢性炎性疾病或由感染導 致的炎癥的最有效的藥物之一。然而，如上所述，使用GC長期治療常常 伴隨許多不良副作用如糖尿病、骨質(zhì)疏松、高血壓、青光眼或白內(nèi)障。像 其他生理學現(xiàn)象一樣，這些副作用是造成這些疾病的基因的異常表達的結(jié) 果。最近十年的研究己經(jīng)提供了關(guān)于GC-介導的對GC-應(yīng)答基因的表迗的 作用的分子基礎(chǔ)的重要見解。通過結(jié)合細胞質(zhì)的GC受體("GR")， GC發(fā)揮 出其大部分基因組效應(yīng)。GC結(jié)合GR誘導GC-GR復合物易位至細胞核， 在此通過正(反式激活)或負(反式阻抑)的調(diào)節(jié)模式來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。越來越多的證據(jù)證明GC治療的有益和不期望的作用兩者均是這兩種機制未分 化水平表達的結(jié)果；換句話講，其在相似的有效性水平上進行。雖然仍不 能確定GC在慢性炎癥疾病中作用的最關(guān)鍵性方面，但已經(jīng)有證據(jù)證明有 可能GC對于細胞因子合成的抑制作用是特別重要的。通過反式阻抑機制， GC抑制幾種與炎癥疾病有關(guān)的細胞因子和將炎性細胞引至炎癥部位的趨 化因子的轉(zhuǎn)錄，所述細胞因子包括IL-lp(白細胞介素-ip)、 IL-2、 IL-3、 IL-6、 IL-ll、 TNF-a(腫瘤壞死因子-a)、 GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)， 所述趨化因子包括IL-8、 RANTES、 MCP-l(單核細胞趨化蛋白-l)、 MCP-3、 MCP-4、 MIP-la(巨噬細胞-炎性蛋白-la)以及嗜酸性粒細胞趨化因子 (eotaxin)。 PJ. Barnes, C7/". <SW, Vol. 94， 557-572 (1998年)。在另一個方面， 存在有說服力的證據(jù)證明IkBcx激酶(其是對NF-kB促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子具 有抑制效應(yīng)的蛋白質(zhì))的合成通過GC而增加。這些促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子調(diào) 節(jié)編碼多種炎性蛋白如細胞因子、炎性酶、黏著分子和炎性受體的基因的 表達。S. Wissink等人，Mo/. ￡"ctocr/wo/" Vol.l2， No.3,354-363 (1998); PJ. Barnes和M. Karin, ￡"g/. / Med, Vol.336,1066-1077 (1997)。因此，針 對不同基因的GC的反式阻抑和反式激活功能產(chǎn)生了抑制炎癥的有益作用。 在另一個方面，甾類化合物誘導的糖尿病和青光眼看來似乎是由GC對造 成這些疾病的基因的反式激活作用產(chǎn)生的。H. Schacke等人，P/wm^co/. 7T2er.， Vol. 96,23-43 (2002)。因此，當GC對某些基因的反式激活產(chǎn)生有益 作用時，相同GC對其他基因的反式激活可能產(chǎn)生不期望的副作用，其中 之一是青光眼。因此，GC不能被用于治療或預(yù)防青光眼或其進展。因此， 非常期望提供對于GC-應(yīng)答基因產(chǎn)生分化水平的反式激活和反式阻抑作用 的藥物化合物和組合物，使得不會引起不期望的副作用或至少將其降至'最 低。
在某些方面，對于GC-應(yīng)答基因產(chǎn)生分化水平的反式激活和反式阻抑 活性，使得不會引起不期望的副作用或至少將其降至最低的化合物可滿足 一些尚未滿足的此前一直依賴于糖皮質(zhì)激素的治療的需求。這樣的化合物 在本文中被稱作分離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑("DIGRA")，它能夠結(jié)合至所 述糖皮質(zhì)激素受體(其為多肽)，且一旦結(jié)合，就能夠產(chǎn)生分化水平的基因表 達的反式阻抑和反式激活。在本文中，有時將結(jié)合至多肽的化合物稱頭配體。
如本文所使用，術(shù)語"烷基"或"烷基基團"指的是直鏈或支鏈的飽和脂
族烴一價基團，其可以是未取代或取代的。所述基團可被鹵素原子(F、 Cl、 Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、 l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l,l-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被 縮寫為"Alk"。
如本文所使用，術(shù)語"烯基"或"烯基基團"指的是含有至少一個碳碳雙 鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價基團。舉例說明該術(shù)語如乙烯基、丙烯基、 正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基；癸 烯基寺。
如本文所使用，術(shù)語"炔基"或"炔基基團"指的是含有至少一個碳碳三 鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價基團。舉例說明該術(shù)語如乙炔基、丙炔基、 正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基 等。
如本文所使用，術(shù)語"亞烷基"或"亞烷基基團"指的是具有特定數(shù)目的 碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂族烴二價基團。舉例說明該術(shù)語如亞甲基、 亞乙基、亞丙基、亞正丁基等，而且在此可以任選且等同地表示為-(烷基)-。
術(shù)語"亞烯基"或"亞烯基基團，，指的是具有特定碳原子數(shù)和至少一個碳 碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴二價基團。舉例說明該術(shù)語如亞乙烯基、亞 丙烯基、亞正丁烯基等，而且在此可以任選且等同地表示為-(烯基)-。
術(shù)語"亞炔基"或"亞炔基基團"指的是含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或 支鏈的脂族烴二價基團。舉例說明該術(shù)語如亞乙炔基、亞丙炔基、亞正丁 炔基、2-亞丁炔基、3-甲基亞丁炔基、正亞戊炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、 亞癸炔基等，而且在此可以任選且等同地表示為-(炔基)-。
如本文所使用，術(shù)語"芳基"或"芳基基團"指的是具有單環(huán)(例如苯基或 亞苯基)、多個稠環(huán)(例如萘基或蒽基)或多個橋環(huán)(例如聯(lián)苯基)的5-16個
碳原子的芳族碳環(huán)的一價或二價基團。除非另外指出，所述芳環(huán)可以連接 在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上，且如果被取代，可以在導致穩(wěn)定 結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。在某些實施方案中，芳基包含5-14個 碳原子。在某些其它實施方案中，芳基包含5-10個碳原子。芳基的非限制
23性實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯(lián)苯基等。其可以
縮寫為"Ar"。
術(shù)語"雜芳基"或"雜芳基基團"指的是穩(wěn)定的芳族5-至16-元單環(huán)或多 環(huán)的一價或二價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元 單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)基團，其在環(huán)中具有獨立地選自氮、氧和硫的l-4個 雜原子，其中任何硫雜原子可任選地被氧化且任何氮雜原子可任選地被氧 化或季銨化。除非另外指出，該雜芳環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適 合的雜原子或碳原子上，且如果被取代，可以在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合 的雜原子或碳原子上被取代。雜芳基的非限制性實例包括呋喃基、噻吩基、 吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二 唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、二 氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜異吲哚基、苯并呋喃基、呋 喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋 喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶 基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、二氫苯并噻吩基、二 氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜n引唑基、二氮雜U引唑 基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡錠基、噻唑并嘧 啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并 嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、色烷基、氮雜色垸基、喹嗪基、喹啉基、 二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌 啉基、氮雜噌啉基、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹 喔啉基、氮雜喹喔啉基、萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、蝶啶基、昨 唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基和苯并噁嗪基等。
術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基團"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基基團"、"雜環(huán)的"或"雜 環(huán)的基團"指的是穩(wěn)定的非芳族5-至16-元單環(huán)或多環(huán)的一價或二價環(huán)，其 可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)， 在至少一個環(huán)上具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫 雜原子可任選地被氧化且任何氮雜原子可任選地被氧化或季銨化。如本文 所使用，雜環(huán)基排除雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)炔基。除非另外指出，該雜環(huán)基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上，且如
果被取代，可以在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上被取代。 雜環(huán)的非限制性實例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌 啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四 氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基等。
術(shù)語"環(huán)垸基"或"環(huán)烷基基團"指的是穩(wěn)定的脂族飽和3-至15-元單環(huán)或 多環(huán)的僅由碳原子和氫原子組成的一價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán) 或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，所述環(huán)烷 基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如果被取代，可以在導 致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片烷基、 金剛垸基、四氫萘基(四氫萘)、l-萘烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、1-甲基環(huán)丙 基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。
術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯基基團"指的是穩(wěn)定的脂族5-至15-元單環(huán)或多環(huán) 一價基團，具有至少一個碳碳雙鍵且僅由碳原子和氫原子組成，其可以包 括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另 外指出，所述環(huán)烯基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如果 被取代，其可以在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性的 環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、-環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸 烯基、降冰片烯基、2-甲基環(huán)戊烯基、2-甲基環(huán)辛烯基等。
術(shù)語"環(huán)炔基"或"環(huán)炔基基團"指的是穩(wěn)定的脂族8-至15-元單環(huán)或多環(huán) 一價基團，具有至少一個碳碳三鍵并僅由碳原子和氫原子組成，其可以包 括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選8-至10-元單環(huán)或12-至15-元雙環(huán)。除非 另外指出，所述環(huán)炔基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如 果被取代，其可以在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性 的環(huán)炔基包括環(huán)辛炔基、環(huán)壬炔基、環(huán)癸炔基、2-甲基環(huán)辛炔基等。
術(shù)語"碳環(huán)"或"碳環(huán)基團"指的是穩(wěn)定的脂族3-至15-元單環(huán)或多環(huán)的僅 由碳原子和氫原子組成的一價或二價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán)或 橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，所述碳環(huán)可 以連接在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在導致穩(wěn)
25定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。該術(shù)語包括環(huán)烷基(包括螺環(huán)垸基)、 環(huán)亞烷基、環(huán)烯基、環(huán)亞烯基、環(huán)炔基和環(huán)亞炔基等。
術(shù)語"雜環(huán)垸基"、"雜環(huán)烯基"和"雜環(huán)炔基"分別指的是在至少一個環(huán)上 具有至少一個雜原子的環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。
總之，本發(fā)明提供了選擇性地制備具有式Ia或Ib的立體異構(gòu)的化合物 的方法
其中A和Q獨立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán) 烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán) 炔基和雜環(huán)炔基，以及未取代和取代的雜環(huán)基團；W和W獨立地選自氫、 未取代的CrC15 (可選地，Crdo或CrC5或CrC3)直鏈或支鏈烷基、取代 的CrC15 (可選地，C廣Cu)或C廣Cs或Q-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15
環(huán)烷基，以及取代的CrC15 (可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)烷基；W選自氫、 未取代的Crds (可選地，C,-do或CrC5或d-C3)直鏈或支鏈烷基、取代
的C,-C15 (可選地，d-do或CrC5或CrC3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15
(可選地，C3-C6或CrC5)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-d5(可選地，C3-C6
或C3-C5)環(huán)垸基和雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；B包括亞甲基或 取代的亞甲基，其中亞甲基上的一或兩個取代基獨立地是CrC5烷基(或可 選地，Q-C3烷基)、羥基、鹵素、氨基或氧代；E是羥基；且D是-NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-，其中R'包括未取
代或取代的CrC15 (可選地，Q-Cu)或d-C5或d-C3)直鏈或支鏈烷基；并 且其中W和W可共同形成未取代或取代的C3-ds環(huán)垸基。所述方法包括
使式IVa或IVb的化合物<formula>formula see original document page 27</formula>(IVa)
<formula>formula see original document page 27</formula>(IVb)
與具有下式的化合物反應(yīng)Q-NH2(或Q-NHR')、 Q-C(O)OH、 Q-C(O)NH-R" (或Q-C(O)N(R')R")、或Q-SH，其中R"是氫或C,-C5烷基(優(yōu)選C廣CV烷基)。 在一個實施方案中，B是亞甲基。
在另一個實施方案中，A和Q獨立地選自芳基和雜芳基，其被至少一 個鹵素原子、氰基、羥基或d-Cn)垸氧基(可選地，d-C5垸氧基或d-C3烷 氧基)取代；R1、 W和RS獨立地選自未取代和取代的CrC5垸基(優(yōu)選d-C3 垸基)；B是亞甲基；D是-NH-或-NR'-基團，其中R'是CrCs烷基(優(yōu)選d-C3 垸基)；且E是羥基。
在又一個實施方案中，A包括被鹵素原子取代的二氫苯并呋喃基；Q 包括被d-d。烷基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和ie獨立地選自未取代和
取代的C,-C5垸基(優(yōu)選C,-C3烷基)；B是亞甲基；D是-NH-基團；E是羥 基；且RS包括完全鹵代的C,-Cu)垸基(優(yōu)選完全鹵代的CrC5垸基；更優(yōu)選 完全鹵代的CVC3烷基)。
在又一個實施方案中，A包括被氟原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包 括被甲基取代的喹啉基或異喹啉基；W和W獨立地選自未取代和取代的 CrCs烷基；B是亞甲基；D是-NH-基團；E是羥基；且113包括三氟甲基。
具有式Ia或Ib的化合物是有用的分離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑 ("DIGRA，，)。
在又一個方面，本發(fā)明提供了制備具有式IIa、 IIb、 IIc或IId的立體異 構(gòu)的DIGRA化合物的方法。其中W和RS獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、d-do(可選地，d-C5或 d-C。烷氧基、未取代的d-Cm(可選地，CrCs或d-C3)直鏈或支鏈垸基、 取代的Crdo(可選地，d-Cs或CrC3)直鏈或支鏈垸基、未取代的C3-C1()(W選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)垸基和取代的C3-do(可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)烷基。
在又一個方面，本發(fā)明提供了制備具有式nia、 mb、 mc或nid的立
體異構(gòu)的DIGRA化合物的方法。在又一個方面，本發(fā)明提供了具有式Ia、 Ib、 IIa、 IIb、 IIIa或IIIb的 立體異構(gòu)的化合物及它們的制備方法，由此可制備所述立體異構(gòu)的化合物 的前藥、藥學可接受的鹽或藥學可接受的酯。
可根據(jù)本發(fā)明方法制備的具有式Ia或Ib的化合物的非限制性實例包括 5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊 基氨基]-1-甲基異喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹諾-l(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、 5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異 喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨 基]喹啉、5-[4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基 氨基]喹啉J[lH]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基 -2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯 并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基異喹諾-l-[2H]-酮
及它們的對映異構(gòu)體。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的立體異構(gòu)的 DIGRA化合物的方法，其中
(a) A是任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代 基獨立地選自d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、C3-C8 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CKV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧 基、芳氧基、?；-CV烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CVCs垸基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、d-CV烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺酰 基氨基、氨基磺?；rC5垸基氨基磺?；?、CrC5 二垸基氨基磺?；?鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
選地獨立地被d-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVC5烷硫基；
(b) R1和112各自獨立地為氫或d-(V烷基；
(c) RS是三氟甲基；
(d) B是亞甲基或取代的亞甲基，其中B的取代基獨立地為d-C3垸基、 羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e) D是國NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、畫C(O)N(R')誦、-C(O)畫或 -S-， R'包括未取代或取代的CrC15 (可選地，Crdo或d-C5或d-C3)直鏈 或支鏈垸基；
(f) E是羥基；且
(g) Q是任選地獨立地被1-3個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各 個取代基獨立地為Q-Cs垸基、C2-C5烯基、QrC5炔基、C3-Qj環(huán)垸基、雜 環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-(V炔氧基、芳氧基、 ?；rC5烷氧基羰基、CrC5垸酰基氧基、氨基羰基、垸基氨基羰基、 二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、CVCs垸?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5垸基磺酰 基氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二垸基氨基磺?；?鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或
其中氮原子任選地獨立地被cn:5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮 原子任選地獨立地被d-c5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞
砜或砜的CrCV烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代 基取代，所述取代基選自d-C3垸基、d-(V烷氧基、鹵素、羥基、氧代、 氰基、氨基和三氟甲基。
在某些實施方案中，D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的 Crds(可選地，CVd。，或CrCs，或CrC3)直鏈或支鏈烷基。
這些化合物的非限制性實例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；l，l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯射3,2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲 基)戊-2-醇；1，1,l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(((lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基 氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1,1-三氟4-甲基-4-苯基-2-(((lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(4-氟 一2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊 曙2-醇和1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((3-甲基-lH-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨萄甲基)戊-2-醇。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的立體異構(gòu)的 DIGRA化合物的方法，其中
(a) a是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，其獨
立地選自d-Cs烷基、QrC5烯基、C2-Cs炔基、Ci-C3烷酰基、(:3-<:8環(huán)垸基、
雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧 基、?；-Cs烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、Q-Q 二烷基氨基羰 基氧基、d-C5垸?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺?；被?氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立 地被CVC5浣基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立 地被CVC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Ci-C5 烷硫基；
(b) R1和R2各自獨立地為氫或d-Cs垸基，或者R1和R2與它們共同連 接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；、
(c) B是亞甲基或取代的亞甲基，其中亞甲基上的一或兩個取代基為 C,-(V烷基(或可選地，d-C3烷基)、羥基、氨基或氧代；
(d) RS是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、 雜芳基、碳環(huán)-d-Cs烷基、芳基-Q-Q烷基、芳基-d-Q鹵代烷基、雜環(huán)基 -C廣CV烷基、雜芳基-d-Q烷基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-QrC8烯基、雜環(huán)
基-C2-Q烯基或雜芳基-C2-C8烯基；
(e) D是-NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S曙， 其中R'包括未取代或取代的d-C15 (可選地，d-d。，或d-Cs，或d-C3) 直鏈或支鏈垸基；
(f) E是羥基；且
(g) Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。這些化合物的非限制性實例包括6-[2-節(jié)基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥 基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪)；7-[2-節(jié)基-4曙(5曙 氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l，2]噁 嗪)；6-[2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯萄-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲 基國l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪)；6-[2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)畫2-羥基-4-甲基戊基氨蜀-(4-甲基-l-氧代-lH-苯射d][l,2]噁嗪)；5-芐基-5-甲基 -3-羥基-3-三氟甲基-己酸-(4-甲基-1-氧代-111-苯并[(1][1,2]噁嗪-6-基)酰胺； 和5-(2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基甲基-3-羥基-5-甲基己酸-(4-甲基-1-氧代:111-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)酰胺。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的立體異構(gòu)的 DIGRA化合物的方法，其中
(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述 取代基獨立地選自CKV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、CrQ烷?；?、C3-C8 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV塊氧 基、芳氧基、酰基、CrC5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、
三'院基氣基幾基、氣基幾基氧基、crc5院基氣基豫基氧基、crc5 二院基
氨基羰基氧基、CVC5烷?；被-C5烷氧基羰基氨基、CrCs烷基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；?、d-C5 二烷基氨基磺酰基、 鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 選地獨立地被CrC5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜 的CKV烷硫基；
(b) R1和R2各自獨立地為氫或Q-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連
接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c) ie是CrCu)垸基或取代的CrCK)垸基(在某些實施方案中，R3是部 分或完全鹵代的CrCu)烷基，而在某些其它實施方案中，W是三氟甲基)；
(d) B是亞甲基或取代的亞甲基，其中B的取代基獨立地為d-(V烷基、 羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e) D是-NH-、 -NR'誦、-OC(O)-、國C(O)NH國、-C(O)N(R')-、 -C(O)畫或-S-， 其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可選地，d-Cu)，或C廣Cs，或d-C3)
33直鏈或支鏈烷基；
(f) E是羥基；且
(g) Q是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述 取代基獨立地選自C!-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、d-C3烷?；3-C8 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs垸氧基、CrC5烯氧基、<^2-(:5炔氧 基、芳氧基、?；?、CVC5烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、
二燒基氣基幾基、氣基幾基氧基、crc5院基氛基^基氧基、crc5 二院基
氨基羰基氧基、CrC5垸?；被-C5烷氧基羰基氨基、CKV烷基磺酰 基氨基、氨基磺?；?、CrC5垸基氯基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、 鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 選地獨立地被CrC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 選地獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜 的CrCV烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代， 所述取代基選自(VCV烷基、d-C3烷氧基、?；?、d-C3硅烷基氧基、CrC5 垸氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮 原子任選地獨立地被CrC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮 原子任選地獨立地被CrC5烷基取代的脲基和三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括2-(3，5-二氟芐基氨基)-1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-聯(lián)苯基-4-基甲基-2-羥基-l,l,l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊垸；2-(3，5-二甲基芐基氨基)-l，l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-溴芐基氨基)-l， 1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二氯芐基氨基)-l，l，l-三氟-4-(5-氟 -2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-雙三氟甲基芐基氨基)-l，l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-(3-氟-5-三氟甲基芐基氨基M-甲基戊-2-醇；2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基 芐基氨基H，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二溴芐 基氨基)-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基芐基氨基)斗甲基戊-2-醇；1,1 ， 1 -三氟 隱4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基芐基氨基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的立體異構(gòu)的DIGRA化合物的方法，其中
(a) a是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基、雜芳基或c5-c15 環(huán)垸基，所述取代基獨立地選自CrCV烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、CrC3
垸?；3-Cs環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5垸氧基、C2-Cs烯氧 基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、 烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、 CrC5二垸基氨基羰基氧基、CrC5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5 垸基磺?；被?、氨基磺?；rC5烷基氨基磺?；?、CrC5 二烷基氨基 磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中 氮原子任選地獨立地被CrC5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一 氮原子任選地獨立地被CVC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成 亞砜或砜的CrCs烷硫基；
(b) W和le各自獨立地為氫、d-Cs垸基、Cs-d5芳烷基，或者W和
W與它們共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)； (C)RS是三氟甲基；
(d) B是亞甲基或取代的亞甲基，其中亞甲基上的一或兩個取代基獨立 地為d-CV烷基(或可選地，d-C3烷基)、羥基、氨基、卣素或氧代；
(e) D是-NH國、-NR'-、 -OC(O)-、國C(O)NH國、-C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-， 其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可選地，Q-do,或d-C5，或"C廣C3) 直鏈或支鏈烷基；
(f) E是羥基；且
(g) Q包括各自任選地獨立地被l-3個取代基取代的喹啉、異喹啉、吡 咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、lH-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環(huán)庚垸、 2，5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯并[b][l，4]二氮雜萆、二氫喹啉、 四氫喹啉、5,6,7,8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫 -lH-異吲哚、2，3-二氫-lH-吲哚、色烷、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫U引唑 -3-酮、3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪、4H-苯并[1,4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[1,4] 噻嗪、1，2-二氫苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮、3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪-4-酮、3H-喹 唑啉-4-酮、3,4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮、lH-喹啉-4-酮(lH-quinnolin-4-one)、
351H-喹唑啉-4-酮、1H-[l，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-lH-[l，-5]萘啶-4-酮、2,3-二氫-lH-[l，5]萘啶-4-酮、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][l，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c] 吡啶-l,3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l，4]二氮雜萆酮 基，其中Q的各個取代基獨立地為(VC5垸基、C2-Cs烯基、CrC5炔基、 C3-Cs環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、CrC5 炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5垸氧基羰基、CrCs烷?；趸被驶?、 烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrCV烷基氨基羰基氧基、 CrC5 二垸基氨基羰基氧基、d-C5烷?；被-C5垸氧基羰基氨基、d-C5 垸基磺?；被?、d-C5垸基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺酰基、鹵素、 羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、 其中氮原子任選地獨立地被CrC5垸基單取代或二取代的氨基、其中任一氮 原子任選地獨立地被d-C5垸基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成 亞砜或砜的CVQ垸硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取 代基取代，所述取代基選自Q-C3垸基、CrCV烷氧基、d-C3垸氧基羰基、 ?；⒎蓟?、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮 原子任選地獨立地被CrC5垸基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 選地獨立地被d-CV烷基取代的脲基。
這些化合物的非限制性實例包括2-((2，6-二甲基嗎啉-4-基)甲基氨基)甲 基)-1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-5-甲基哌啶-4-酮； 6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-甲基 -1 H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基廣基]-(lH-喹啉-4-酮);5-[(4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(lH-喹啉-3-酮)；6-[(4-(4-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；5-[(4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-3-酮)；7-[(4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)； 6-[(4_(5_氯-2，3- 二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基4-甲基-2-三 氟甲基戊基)氨基]-(lH-[l，5]萘啶-4-酮)；l-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基 -2，4-二甲基戊基)氨基]-(3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(2-甲氧基 國5國噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2誦三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4國酮)；6國[(4國(6-溴苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(3-甲基-lH-喹啉-4-酮);6-[(2-羥基-4-(4-羥基聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-2-三氟 甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-{(4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥基苯 萄-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基HlH-喹啉-4-酮)；2-[(2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基HlH-喹啉-4-酮)； 6-{(4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基)氨基卜(lH-喹啉-4-酮)；2-[(2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟 甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯 基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-呋喃-3-基-2-甲 氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基 _4-(4_甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)； 6-[(4-(5-乙?；?2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹 啉-4-酮)；5-[(3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色烷-4-基甲基)-2-羥丙基)氨基]-(m-喹啉-3-酮)；5-[(4-{3-[1-(節(jié)氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基)氨基]-(lH-喹啉-3-酮);6-[(4-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)J-羥基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基)氨基]-(111-喹啉-4-酮)；7-[(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基) 乙基]苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-羥 基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基 -4-{3-[1-(羥基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(111-喹啉 曙4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3,5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)國2國 基)苯基]-2-三氟甲基戊基〉氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(111-[1,5]萘啶-4-酮)； 6-[(4-(3-[l,3]二噁烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基HlH-喹啉-4-酮)；6-[{4-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基}氨基]=(舊=喹啉=4-酮)；1=[(4-(2,3=二氫苯并呋喃-7=基)4羥基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基)氨萄-(3,5-二甲基-111-吡啶-4-酮)；l-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯 萄-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(2-羥基甲基-3，5-二甲基-lH-吡啶 -4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-羥 基甲基-lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯萄-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-6-甲基-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基 -2-三氟甲基戊基)氨基]-(11€-喹啉-4-酮)；和7-[(2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶畫5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)。
在又一個實施方案中，所述DIGRA化合物具有式Ia或Ib,其中A、 R1、 R2、 B、 D、 E和Q具有剛在上文公開的含義，且RS是氫、CrQ烷基、 C2-Cs烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-Q-C8烷基、 羧基、垸氧基羰基、芳基-d-C8垸基、芳基-CrCs鹵代烷基、雜環(huán)基-d-Cs 烷基、雜芳基-CrCs烷基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-CVC8 烯基或雜芳基-C2-Cs烯基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中
R"的各個取代基獨立地為d-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)烷
基、苯基、d-C5垸氧基、苯氧基、d-C5垸?；⒎减；?、CKV烷氧基羰 基、CrCs烷?；趸?、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-Cs二 垸基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、d-C5 二烷基氨基羰 基、d-C5垸酰基氨基、CrC5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被-C5 烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧
代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5垸基單取代或二取
代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrC5烷基取代的脲基、或其中 硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-(V烷硫基，其中RS不能為三氟甲基。 在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的立體異構(gòu)的DIGRA化合物的方法，其中
(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基、雜芳基或C5-C15 環(huán)垸基，所述取代基獨立地選自C「C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、CrC3 烷?；?、C3-Cs環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-C5垸氧基、CVC5烯氧 基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、 烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、 CrC5二垸基氨基羰基氧基、CrC5烷?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5 垸基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5垸基氨基磺?；?、Q-Q 二烷基氨基 磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中 氮原子任選地獨立地被Q-CV烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一
氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成 亞砜或砜的C,-C5烷硫基；
(b) R1和R2各自獨立地為氫或CrC5烷基，或者R1和R2與它們共同連
接的碳原子一起形成(VC8螺環(huán)垸基環(huán)； (C)I^是三氟甲基；
(d) B是亞甲基；
(e) D是-NH-、誦NR'-、 -OC(O)國、-C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-， 其中R'包括未取代或取代的(可選地，CrC1()，或CrC5，或d-C3) 直鏈或支鏈垸基； -
(f) E是羥基；且
(g) Q包括具有下式的任選取代的苯基
<formula>formula see original document page 39</formula>
其中X卜X2、 X3和X4各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟 甲氧基、C,-Cs烷基、(VC5烯基、CrC5炔基、CrC5烷氧基、其中硫原子 任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基、CrC5垸?；-Cs烷氧基羰基、 d-Q酰氧基、CrCV烷?；被-C5氨基甲?；趸㈦?、芳基和其中 氮原子可獨立地被Q-CV烷基單取代或二取代的氨基，其中所述芳基任選地被一個或多個羥基或Q-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可獨
立地被d-C5烷基取代；或者Q是環(huán)中具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫 的雜原子的芳族5-至7-元單環(huán)，其任選地獨立地被1-3個取代基取代，所 述取代基選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C廣Cs烷基、C2-C5 烯基、C2-C5炔基、CrC5烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的 CrCs垸硫基、Q-Cs垸酰基、d-C5垸氧基羰基、(VCs酰氧基、d-Cs烷酰 基氨基、CVCs氨基甲?；趸?、脲、任選地被一個或多個羥基或d-C5烷 氧基取代的芳基和其中氮原子可獨立地被CrC5垸基單取代或二取代的氨 基，且其中所述脲基的任一氮原子可獨立地被Q-C5垸基取代。
這些化合物的非限制性實例包括l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基 -2-三氟甲基-戊基氨基]-(3,5-二氯苯)；l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基 -2-三氟甲基-戊基氨基]-(3-氯苯)；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟 甲基-己酸-(2-氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟 甲基-己酸-(2，6-二氯吡啶-4-萄酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基誦3-三氟甲基-己酸-(2，3-二氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-己酸-(3，5-二甲基苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基 -3-三氟甲基-己酸-(3,5-雙三氟甲基苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基 -5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，5-二氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基 -5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3-溴苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲 基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二氟苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羥基苯萄-3-羥基-5-甲 基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二溴苯基)-酰胺。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述 取代基獨立地選自C,-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3垸?；3-C8 環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、CrC5烯氧基、CVCV炔氧 基、芳氧基、?；?、Q-Q烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、CrCV烷酰基氨基、Cr(V烷氧基羰基氨基、d-CV烷基磺?；被?、氨基磺?；?、crc5垸基氨基磺?；?、crc5 二垸基氨基磺酰基、
鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
選地獨立地被CrC5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 選地獨立地被CrCV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜 d-Cs垸硫基；
(b) R1和W各自獨立地為氫或CrQ垸基；
(c) RS是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的Cr(V烷基、C2-C8 烯基、C2-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-CrCs烷基、芳基 -C廣C8烷基、芳基-CrCs鹵代烷基、雜環(huán)基-d-Cs烷基、雜芳基-d-Q垸基、 碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-QrC8烯基或雜芳基-C2-C8烯基， 其中RS的各個取代基獨立地為CrC5烷基、CVC5烯基、CVC5炔基、C3-C8 環(huán)烷基、苯基、CrCV烷氧基、苯氧基、d-Cs垸?；⒎减；?、CrCs垸氧 基羰基、CVC5烷?；趸?、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、Q-C5 二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、CrC5 二烷基氨基 羰基、d-C5垸酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺?；被?、 C,-Q烷基氨基磺?；?、d-C5 二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰 基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CKV烷基單取代 或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrCV烷基取代的脲基， 或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5垸硫基，其中W不能為三 氟甲基；
(d) B是亞甲基或取代的亞甲基，其中B的一或兩個取代基獨立地為 CrQ垸基(或可選地，C-C3垸基)、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e) D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可選地， d-do，或Q-C5，或d-C3)直鏈或支鏈烷基；
①E是羥基；且
(g) Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的氮雜B引哚基，其中Q的
各個取代基獨立地為C,-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-Q環(huán)垸基、 雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧
基、?；?、CVCs烷氧基羰基、d-Cs烷?；趸被驶?、烷基氨基羰 基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、Q-Cs 二
41垸酰基氨基、CrC5垸氧基羰基氨基、CrCV烷基 磺?；被被酋；?、CrC5垸基氨基磺?；rC5 二烷基氨基磺酰 基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝 基、其中氮原子任選地獨立地被CVC5烷基單取代或二取代的氨基、其中任 一氮原子任選地獨立地被d-CV烷基取代的脲基，或其中硫原子任選地被氧 化成亞砜或砜的CrCV烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3 個取代基取代，所述取代基選自CrCV烷基、Q-CV烷氧基、卣素、羥基、 氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基-1-基)-4—甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基〗戊-2-醇；[l,l,l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-2-基甲基)氨基]戊 -2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[3,2-(:]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1,1 ， 1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-( 1 H-吡咯 并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)氨基〗戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基 -2-(1&吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟苯 基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[4-(2，3-二氫苯 并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊 -2-醇；[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡 啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1,l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(lH-吡咯并[2，3-c] 吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1,1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基 -2-(111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲 氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基戊-2-醇；[l，l,l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1&吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1,1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基廣基]戊-2-醇； [1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基) 氨基]戊-2-醇；[1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和[l,l，l-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳 基，所述取代基獨立地選自CKV烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、Q-C3烷 ?；?、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(V(V烷氧基、C2-Cs烯氧基、 C2-C5炔氧基、芳氧基、?；rC5烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5垸基氨基羰基氧基、 CrC5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷?；被?、d-CV烷氧基羰基氨基、d-C5 烷基磺?；被?、氨基磺?；rC5烷基氨基磺?；rC5 二烷基氨基 磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中
氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一 氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成 亞砜或砜的CKV烷硫基；
(b) R1和R2各自獨立地為氫或d-CV烷基，或者R1和R2與它們共同連 接的碳原子一起形成C3-Cs螺環(huán)垸基環(huán)；
(c) W是三氟甲基；
(d) B是亞甲基或具有一個或兩個獨立地選自d-C3垸基、羥基、鹵素、 氨基或氧代的取代基的取代的亞甲基；
(e) D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可選地， C廣Ch)，或d-Cs，或d-C3)直鏈或支鏈垸基；
(f) E是羥基；且 、
(g) Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨 立地選自CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-(V塊基、CKV烷?；rCs環(huán)烷基、 雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCV烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV決氧基、芳氧 基、酰基、d-Cs烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5 二垸基氨基羰 基氧基、CrC5垸?；被?、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被?、 氨基磺酰基、C,-Cs烷基氨基磺?；rC5 二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立 地被CVC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立 地被CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5 垸硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取
43代基選自d-CV烷基、d-C3垸氧基、?；?、d-C3硅烷基氧基、CrCs烷氧 基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子
任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子
任選地獨立地被CrC5烷基取代的脲基，或三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括4-環(huán)己基-l，l,l-三氟-4-甲基-2-[(2-甲 基-喹啉-4-基)氨基]戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯-1-基)-4-甲基 -2-[(3-甲基-111-吡咯并[3，2《]吡啶-2-基甲基)氨萄戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基] 戊-2-醇；1,1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯-l-基)-4-甲基-2-[(3-甲基-lH-吡咯并 [2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；t[(4,6-二甲基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2誦 基甲基)氨基]-1 ， 1,1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇;2-[(5，7-二甲 基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 萄-4-甲基戊-2-醇；1 ， 1 ， 1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)斗甲基^[(^甲基"H-吡咯并p,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨 基]戊-2-醇；U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[2,3-d]噠嗪 -2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(511-吡咯并[3,2-c]噠嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-2-[(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基)氨基] 戊-2-醇；2-[(4，6-二甲基-H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-l,l,l-三氟 誦4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3- 二氫苯并呋喃-7-基)-2-[(4，6-二甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-l,l,l-三氟-4-甲基 戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(3-甲基-舊-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯 基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-c]-噠嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪-6-基甲基) 氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡 咯并[2，3-d]噠嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；l,l，l-三 氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)氨基]戊-2-醇；2-[(5,7-二氯-11€-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氣_4-(5-氟-2-甲氧基苯基)斗甲基戊-2-醇；1 ， 1,1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； 1,1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲 基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基 苯基)-2-[(5-異丙氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基廣基]-4-甲基戊-2-醇； U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基) 氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,U-三氟-2-[(5-甲氧 基國lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5國氟 -2-甲基苯基)-2-[(7-氟-111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l-三氟斗甲基-2-[(5-三氟甲基-lH-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲 基-2-[(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯 -2，3誦二氫苯并呋喃-7畫基)畫1,1,1-三氟-2-[(5-異丙氧基-111-吡咯并[2,3《]吡啶 -2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟 -2-[(7-氟-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-[(5-二甲基氨基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨 基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-哌啶-l-基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5國氯 -2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-嗎啉-4-基-111-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-基甲 基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基 -2-[(5-哌啶-1-基-111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-[(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨 基]-l,l，l-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[(5-芐氧基-lH-吡咯射2,3-c]吡啶-2-基甲基) 氨基]-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[(5-節(jié)氧基-lH-吡咯 并[2,3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1國三氟-4-甲基戊-2-醇；1，1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-氯-lH-吡咯并[2,3-c-]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-(甲基氨基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(6-氨基-111-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-2-[(5-氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊 -2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-[(5-甲基氨基 -111-吡咯并[2，3-(0吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇、4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； U，l-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-[(lH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)氨蜀戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-($-氟 -2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并[2，3七]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(6-氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并 [2,3-c]吡啶-l-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(苯并[1)]噻吩-2-基甲基)氨基]-1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-2-[(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(吲唑-1-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-[(1& 吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,U-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； 4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡 啶-2-基甲基)氨萄戊-2-醇；2-[(3-二甲基氨基甲基-111-吡咯并[3，2-(:]吡啶-2-基甲基)氨基]-U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；l,l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l,l-三氟-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b〗吡 啶-1 -基甲基)氨基]戊-2-醇；1 ， 1 ， 1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻
46吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3- 二氫苯并呋喃-7-基)-1，1,1-三氟-4-甲基-2-[(噻吩并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b]吡啶-l-基甲基)氨基]戊 -2-醇；1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲 基)氨萄戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨 基〗-1 H-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-1 H-噴哚-6-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-氟-2-羥基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-111-吲哚-6-羧酸酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-6-羧酸酰胺； 1,1,l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-4-甲基-lH-吲哚-2-基甲基)氨 基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸甲基酰胺； 2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨 基]-lH-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸酰胺；2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺； 2-[4-(5-溴-2，3- 二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨 基]-lH-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺；2:[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥 基斗甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-5-甲基-l，5-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮； 4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-2-[(6-甲氧基-5，6-二氫-lH-吡咯 并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃 -7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1,7-二氫吡咯并[3,2《]吡啶-4,6-二酮；和6-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-3-甲基-l,7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自d-C5垸基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷?；3-C8
環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV塊氧 基、芳氧基、酰基、CrCs烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-C5 二烷基
氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、CrCs烷基氣基磺?；rC5 二垸基氨基磺?；?、 鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 選地獨立地被d-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜 的C1-C5烷硫基；
(b) R1和R2各自獨立地為氫或CrC5烷基；
(c) 113是氫、CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳 基、雜芳基、碳環(huán)-CVC8垸基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-Q烷基、芳基 《1-(:8鹵代垸基、雜環(huán)基-CrQ烷基、雜芳基-d-C8垸基、碳環(huán)-C2-Q烯基、
芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨立
地被1-3個取代基取代，其中R3的各個取代基獨立地為Q-C5烷基、C2-C5 烯基、C2-CV炔基、C3-Q環(huán)垸基、苯基、d-Cs烷氧基、苯氧基、d-Cs烷 ?；?、芳?；?、d-Cs烷氧基羰基、CrQ垸?；趸?、氨基羰基氧基、d-C5 烷基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨 基羰基、Q-C5二垸基氨基羰基、d-CV烷酰基氨基、CrCV烷氧基羰基氨基、 CrQ垸基磺?；被-Cs烷基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺?；?鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨 立地被Q-C5垸基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被 CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫 基，其中113不能為三氟甲基；
(d) B是亞甲基或具有一個或兩個獨立地選自Cr(V烷基、羥基、卣素、 氨基或氧代的取代基的取代的亞甲基；
(e) D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可選地， Crd。或d-Cs或d-C3)直鏈或支鏈烷基；
(f) E是羥基；且(g) Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨 立地選自CrCs烷基、C2-(V烯基、C2-CV炔基、d-C3烷酰基、C3-Q環(huán)烷基、 雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-Cs烷氧基、C2-Q烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧 基、?；?、Cr(V烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基氨基羰 基氧基、CrCs烷?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5垸基磺?；被?、 氨基磺?；rC5烷基氨基磺?；?、d-Cs 二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立 地被CrC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立 地被d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5 烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取 代基選自C,-C3烷基、d-C3垸氧基、酰基、d-C3硅烷基氧基、d-Cs垸氧 基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子 任選地獨立地被Q-C5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子 任選地獨立地被d-C5垸基取代的脲基，或三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基-l-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基廣基]戊-2-醇；2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲基苯 基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯 并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基小[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊國2誦 醇；2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)氨 基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基-l-[(lH-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-l-[(lH畫 吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-環(huán)己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基嵐基]戊-2-醇； 2誦環(huán)丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨 基]戊-2-醇；1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基蘋基)-4-甲基-2-苯基-l-[(lH-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基
49-2-[(1&吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-(l-氟環(huán)丙基)-4-(5-氟 -2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1&吡咯并[2，3《]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-(1-氟環(huán)丙基)斗(4-氟苯基)-4-甲基-(l-喹啉-4-基氨基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫 苯并呋喃-7-基)-l,l-二氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基〗 戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l-二氟-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b] 吡啶-l-基甲基虔基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二甲基-l-[(5-苯基 -1&吡咯并[2，3《]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l-二氟-4-甲基-2-[(6-甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,4-二甲基-l-[(5-苯基-lH-吡咯并[2，3-c〗 吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和2-(5-溴-lH-吲哚 -2-基甲基)氨基-1，1-二氟-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊 -2-醇。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述 取代基獨立地選自CrCV烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、Ct-C3烷?；?、C3-C8 環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧 基、芳氧基、?；-C5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、C,-C5垸?；被?、C!-C5烷氧基羰基氨基、Cr(V烷基磺酰 基氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二垸基氨基磺?；?、 鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
選地獨立地被d-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任
選地獨立地被CKV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜 的C,-Q烷硫基；
(b) R1和W各自獨立地為CrCs垸基,其中一個或兩者都獨立地被羥基、 CVCs垸氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-CV烷硫基、其中
氮原子任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基取代；
(c) 113是氫、d-CV烷基(優(yōu)選d-C5烷基，更優(yōu)選d-C3垸基)、C2-C8烯基(優(yōu)選CrC5烯基，更優(yōu)選d-C3烯基)、CVC8炔基(優(yōu)選CrC5炔基，更 優(yōu)選CrC3炔基)、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-C8烷基、羧基、 烷氧基羰基、芳基-Q-Q烷基、芳基-d-Cs鹵代烷基、雜環(huán)基-d-Q烷基、
雜芳基-Q-C8烷基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基
或雜芳基-C2-Q烯基，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，其中W的 各個取代基獨立地為CrCV烷基、QrC5烯基、(22-(:5炔基、Q-C8環(huán)垸基、 苯基、Q-C5垸氧基、苯氧基、d-C5垸?；?、芳?；-C5烷氧基羰基、 CVC5垸?；趸?、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-Q二烷基 氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、CrC5 二烷基氨基羰基、 CrC5垸?；被?、CrC5烷氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被?、CrC5 垸基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧 代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5垸基單取代或二取 代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫 原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫基；
(d) B是亞甲基；
(e) D是-NH-基；
(f) E是羥基；且
(g) Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨
立地選自CrCs烷基、CrC5烯基、(:2-(:5炔基、d-C3垸酰基s (:3-(:8環(huán)垸基、
雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5垸氧基、CVC5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧
基、?；?、CrC5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CVC5烷基氨基羰基氧基、d-Q 二垸基氨基羰 基氧基、CrCs烷?；被rC5烷氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺?；被?氨基磺?；rC5烷基氨基磺?；?、CrC5 二烷基氨基磺?；?、卣素、羥 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立 地被Q-Cs烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立 地被Ci-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5 垸硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取 代基選自CrC3烷基、CrCV烷氧基、酰基、d-C3硅垸基氧基、Q-C5烷氧 基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子
任選地獨立地被CrC5垸基取代的脲基，或三氟甲基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán) 基或C3-C8環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-C5 炔基、CrC3烷?；?、C3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs垸氧基、 CrCs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、d-CV烷氧基羰基、芳?；?、 氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨 基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷?；被?、d-C5烷氧基 羰基氨基、CrC5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；rC5垸基氨基磺?；?、 C廣C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5垸基或芳基單取代或二取代的 氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子
任選地被氧化成亞砜或砜的d-(V烷硫基；
(b) R1和R2各自獨立地為氫或CrC5烷基；
(C)W是三氟甲基；
(d) B是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的d-C5亞烷基、C2-C5 亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個取代基獨立地為d-C3烷基、羥基、 鹵素、氨基或氧代；
(e) D是-NH國、-NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-， 其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可選地，d-do，或Q-C5，或d-C3) 直鏈或支鏈烷基；
(f) E是羥基；且
(g) Q包括任選被1-3個取代基取代的吲哚基，其中Q的各個取代基獨
立地為d-(V烷基、C2-CV烯基、C2-Cs炔基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、
雜芳基、C,-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、QrC5炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5 垸氧基羰基、CVC5烷?；趸被驶?、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰
基、氨基羰基氧基、C,-C5垸基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、
Q-C5垸?；被-C5烷氧基羰基氨基、CpCs烷基磺?；被?、氨基磺酰基、crc5垸基氨基磺?；?、crc5 二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧
基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選
地獨立地被crc5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立
地被CVQ烷基取代的脲基，或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的
CrCs烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所 述取代基選自CrCV烷基、d-(V烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基 和三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-[(lH-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(111-吲哚-2-基甲基氨基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；4-(2，3-二氫-5-氰基苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-2-[(lH-吲哚-2-基-甲基)氨萄-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氫苯并 呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-2-[(lH-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；l，l，l-三 氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-[(lH-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊 -2-醇；1，1,1-三氟-2-[(111-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯 并呋喃-7-基)戊-2-醇；4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1,1-三氟-2-[(111-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基 -2-[(5-三氟甲基-1&吲哚-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和1，1，l-三氟-2-[(lH-吲哚 -2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。
在又--個實施方案中，本發(fā)明提供了制備具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述 取代基獨立地選自CrCs烷基、CrC5烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷?；?、C3-C8 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、CrC5烯氧基、C2-CV炔氧 基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、 二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、d-C5 二烷基 氨基羰基氧基、CVC5烷?；被?、CrCV烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5 二烷基氨基磺酰基、 鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 選地獨立地被CrC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Q-C5垸硫基；(b) R1和R2各自獨立地為氫或d-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連 接的碳原子一起形成CVC8螺環(huán)烷基環(huán)；(c) RS是各自任選地獨立地被1-3個取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、 雜芳基、碳環(huán)-CrCs烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-Cs烷基、芳基-d-Cs 鹵代烷基、雜環(huán)基-CVC8烷基、雜芳基-d-Cs烷基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-Q烯基，其中W的各個取代基獨立地為CrCs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-Cs環(huán)垸基、苯基、d-C5 垸氧基、苯氧基、CrCs垸酰基、芳酰基、C,-Cs垸氧基羰基、Ci-C5烷酰基 氧基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5 二垸基氨基羰基氧 基、氨基羰基、CVC5烷基氨基羰基、CrC5 二烷基氨基羰基、d-Cs烷?；?氨基、CrC5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被-C5烷基氨基磺酰 基、CrC5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、 硝基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧 化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；(d) B是亞甲基或具有一個或兩個選自d-C3垸基、羥基、鹵素、氨基 或氧代的取代基的取代的亞甲基；(e) D是-C(O)NH-或-C(O)N(R')-，其中R'包括未取代或取代的Q-Qs (可 選地，Crdo，或d-Cs，或d-C3)直鏈或支鏈烷基；(f) E是羥基；且(g) Q包括以下基團這些化合物的非限制性實例包括3-芐基-3-羥基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-5-甲基-3,5-二苯基己酸-(l-氧 代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-5-甲基-3-苯乙基-5-苯基己酸-(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-3-(3-甲氧基節(jié)基)-5-甲基-5-苯 基己酸-(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-3-(4-甲氧基節(jié)基)-5-54甲基-5-苯基己酸-(1 -氧代-1 ，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-3-[2-(4-甲 氧基苯基)乙基]-5-甲基-5-苯基己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰 胺；3-環(huán)己基甲基-3-羥基-5-甲基-5-苯基己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃 -5-基)酰胺;3-(4-叔丁基芐基)-3-羥基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氫異 苯并呋喃-5-基)酰胺；3-聯(lián)苯基-5-基甲基-3-羥基-5-甲基-5-苯基己酸-(l-氧代 -1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-5-甲基-3-萘-2-基甲基-5-苯基己酸 -(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-3-(3-羥基芐基)-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羥基-5-甲基-3-(2-甲基 -2-苯基丙基)-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-芐基 -5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-環(huán)己基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(1 -氧代 -1 ，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-芐基-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基 己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-環(huán)己基甲基-5-(5-氟-2-羥基 苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺;5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯 并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氯-6-氟芐基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基 己酸-(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺;3-(3-氟芐基)-5-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氟節(jié) 基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃 -5-基)酰胺；3-(3，4-二氟芐基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氯-6-氟芐基)-5-(5-氟-2-羥基苯 基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3-氟芐 基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氟芐基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺;3-(3，4-二氟芐基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(4-氟芐基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-l ,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺； 5-(5-氟-2-甲氧基苯萄-3-羥基-5-甲基-3-(3-甲基芐基)己酸-(l-氧代-l,3-二氫 異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(4-氟芐基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己 酸-(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-3-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-(3-甲基芐基)己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3,5-二 氟苯基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋 喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-(2-甲基芐基)己酸-(1 -氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，5-二甲基芐基)-5-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-萄酰胺；3-(2，5-二 氟芐基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-l，3-二氫異苯并 呋喃-5-基)酰胺；3-(2，5-二氟芐基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸 -(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺;5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基 -3-(2-甲基芐基)己酸-(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，5-二甲基 芐基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃 -5-基)酰胺；3-(3-氯芐基)-5-(5-氟-2-羥基苯基)-3-羥基-5-甲基己酸-(l-氧代 -1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-3-[2-(4-甲氧 基苯基)乙基]-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺；禾B 5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-3-(2-甲氧基芐基)-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氫異 苯并呋喃-5-基)酰胺。這些化合物的其它非限制性實例包括6-(2-芐基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羥基-4-甲基-2,4-二苯基戊基氨基)異苯并呋喃-l(3H)-酮；5-(2-羥基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基 戊基氨基)異苯并呋喃-l(3H)-酮；6-(2-羥基-2-(3-甲氧基芐基)-4-甲基-4-苯基 戊基氨基)異苯并呋喃-l(3H)-酮；5-(2-羥基-2-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-4-苯基 戊基氨基)異苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(2-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基 -4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-1(3印-酮；6-(2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(2-(4-叔丁基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-l(3H)-酮；5-(2-聯(lián)苯基-4-基甲基-2-羥基-4-甲基 -4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羥基-4-甲基-2-萘基-2-基甲基 -4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-1(3印-酮；6-(2-羥基-2-(3-羥基芐基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-l(3H)-酮和5-(2-徑基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙 基)-4-苯基戊基氨基)異苯并呋喃-l(3H)-酮。這些化合物的其它非限制性實 例包括(1^)-1^(2-芐基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基)-1 -氧代-1,3-二氫異苯并 呋喃-5-甲酰胺；(R,S)-N-(2-羥基-4-甲基-2，4二苯基戊基)-l-氧代-l,3二氫異 苯并呋喃-5-甲酰胺；(113)-^(2-羥基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊基)-l-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-6-甲酰胺；(R,S)-N-(2-羥基-2-(3-甲氧基芐基)-4-甲基 -4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-6-甲酰胺；(1^)-:^-(2-羥基-2-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-4-苯基戊基)1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-甲酰胺； (11,3)-^(2-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-6-甲酰胺；(R，S)-N-(2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊 基)小氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-6-甲酰胺；(R,S)-N-P-(4-叔丁基芐基)-2-羥 基_4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-6-甲酰胺；(R,S)-N-(2-聯(lián)苯基-4-基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-甲酰胺；(1^)-1^-(2-羥基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊基)-1 -氧代-1，3-二氫 異苯并呋喃-5-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羥基-2-(3-羥基芐基)-4-甲基-4-苯基戊 基)-l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-6-甲酰胺和(R,S)-N-(2-羥基-4-甲基-2-(2-甲 基-2-苯基丙基)-4-苯基戊基)-1 -氧代-1 ，3-二氫異苯并呋喃-6-甲酰胺。在本發(fā)明的一方面中，通過包括以下步驟的方法制備具有式Ia或I'b的 選擇的立體異構(gòu)體的化合物將具有式IVa或IVb的化合物與具有下式的化合物反應(yīng)Q-NH2 (或Q-NHR')、 Q-C(O)OH、 Q-C(O)NH-R" (或Q-C(O)N(R')R")、或Q-SH，其中Q具有本文中如上所述的各種含3c， R'包括未取代或取代的Q-ds(可選地，CrC1()，或Q-Cs，或d-C3)直鏈 或支鏈烷基；且R"是氫或CrC5垸基(優(yōu)選，d-C3垸基)。A、 B、 R1、 R2和 R3具有本文中如上所述含義。具有式IVa或IVb的化合物可按照美國專利申請公開2005/0234250 Al(其通過弓I用并入本文)中所公布的方法制備。在一個實施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-NH-或-NR'-) 通過使具有式IVa或IVb的化合物與具有式Q-NH2(或Q-NHR')的化合物反 應(yīng)而制備。 '在另一個實施方案中，具有式la或Ib的化合物(其中D是-C(O)O-)通 過使具有式IVa或IVb的化合物與具有式Q-C(O)OH的化合物反應(yīng)而制備。在又一個實施方案中，具有式la或Ib的化合物(其中D是-C(O)NH-或 -C(O)N(R')-)通過使具有式IVa或IVb的化合物與具有式Q-C(O)NHR"或 Q-C(O)N(R')R"的化合物反應(yīng)而制備，其中R"是氫或d-Cs烷基(優(yōu)選CrC3 烷基)。在又一個實施方案中，具有式la或Ib的化合物(其中D是-S-)通過使具 有式IVa或IVb的化合物與具有式Q-SH的化合物反應(yīng)而制備。在又一個實施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-C(O)-)可以通過方案1所示的方法制備。方案l<formula>formula see original document page 58</formula>(b)(Vlb)其中X是鹵素，如溴、氯或碘；優(yōu)選溴。在另一方面，具有式IIa的化合物可通過方案2中公開的方法制備。方案2可通過方案2所示的方法制備，其中氨基喹啉化合物vm被下式所示的氨基異喹啉化合物代替A5在又一個方面，具有式IIb的化合物可根據(jù)方案3中公開的方法制備。方案3R4(lib)相似地，具有式IId的化合物可通過方案3的方法制備，其中氨基喹啉 化合物VIII被下式所示的氨基異喹啉化合物代替<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>(Ilia)相似地，具有式IIIc的化合物可通過方案4的方法制備，其中氨基喹啉 化合物X被下式所示的氨基異喹啉化合物代替<formula>formula see original document page 61</formula>在又一方面，具有式IIIb的化合物可通過方案5中公開的方法制備。方案5<formula>formula see original document page 62</formula>CH3(lllb)<formula>formula see original document page 62</formula>相似地，具有式nid的化合物可通過方案5的方法制備，其中氨基喹 啉化合物x被下式所示的氨基異喹啉化合物代替在一個方面，具有式IVa或Ivb的化合物可通過包括以下步驟的方法 制備-(a)在適當?shù)膲A(如二異丙氨基鋰("LDA"))和適當?shù)娜軇?如THF)的存 在下，使式XI的起始物質(zhì)與手性亞砜陰離子源XIIa或XIIb反應(yīng)，以分別 制備式XIIIa或XIIIb的化合物，其中，G是烷基(如CH^或d-C3烷基) 或芳基且M是反荷陽離子(counter-cation)(b)在適當?shù)娜軇?如THF)中，將式Xnia或XIIIb的亞砜還原以分另U 得到式XIVa或XIVb的化合物R1 R2、,\(Xllb)(c)在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷)中，在堿(如碳酸鉀)的存在下，用試劑 如三甲基氧総四氟硼酸鹽將式XIVa或XIVb的化合物環(huán)化以分別形成式 IVa或IVb的環(huán)氧化合物<formula>formula see original document page 63</formula>在本發(fā)明的一個方面，步驟(a)中的適當?shù)娜軇┦且颐?、二丙基醚、?異丙基醚、二丁基醚、四氫呋喃("THF")、乙二醇二甲醚("DME")、叔丁基 甲醚("MTBE")、或它們的混合物，優(yōu)選乙醚或四氫呋喃。在本發(fā)明的另一個方面，具有式XIIa或XIIb的手性亞砜陰離子源產(chǎn)生 于相應(yīng)的中性亞砜前體和堿，所述堿選自二異丙氨基鋰("LDA")、六甲基二 硅基胺基鈉("NaHMDS")、六甲基二硅基胺基鉀("KHMDS")、氫化鈉、氫化 鉀、正丁基鋰、甲基鋰、溴化乙基鎂、溴化甲基鎂、和它們的可相容的混 合物。 一在本發(fā)明的又一個方面，使用包括以下化合物的還原劑實現(xiàn)步驟(b)的 還原氫化鋁鋰("LAH")、 二異丁基氫化鋁("DIBAL")、 65重量°/。的雙(2-甲 氧基乙氧基)氫化鋁鈉的甲苯溶液、或三氟乙酸酐和碘化鈉的混合物(P. Bravo等，J. Org. Chem.， Vol. 57, 2726 (1992))、三氟乙酸酐和2，4，6-三甲基吡 啶的混合物(P. Bravo等，J. Org Chem.， Vol. 55， 4216 (1990))、或氯化氫的乙 醇溶液(J. L. Garcia Ruano等，J. Org. Chem., Vol. 59, 533 (1994))。在本發(fā)明的又一個方面，當使用還原劑如上面列舉的氫化鋁試劑進行 還原步驟(b)時，適當?shù)娜軇┦且颐?、甲苯、四氫呋?"THF)、叔丁基甲基 醚("MTBE")、己烷、或它們的混合物?；蛘?，步驟(b)中適當?shù)娜軇┦且颐选?甲苯、THF、 MTBE、己垸、苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯，或它 們的混合物。在又一個方面，將烷基化試劑用于步驟(C)中，所述烷基化試劑優(yōu)選鹵 代烷如碘甲垸、溴甲垸和碘乙烷、或選自三甲基氧鎗四氟硼酸鹽、三甲基 氧鑰六氯銻酸鹽、三乙基氧鑰四氟硼酸鹽、三乙基氧鑰六氟磷酸鹽和三乙 基氧鎗六氯銻酸鹽的三烷基氧鎗試劑。在本發(fā)明的又一個方面，使用適當?shù)挠袡C堿或無機堿實現(xiàn)步驟(C)的環(huán)化，所述有機堿或無機堿優(yōu)選三乙胺("TEA")、 二異丙基乙基胺("DIEA")、 吡啶、(2,6-)二甲基吡啶(lutidine)、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉。在本發(fā)明的又一個方面，步驟(c)中適當?shù)娜軇┦嵌燃淄?、氯仿、?氯乙垸、THF、乙醚、甲苯、苯、乙酸乙酯，或它們的混合物。最適宜的反應(yīng)條件和反應(yīng)時間可以隨所用的具體的反應(yīng)物而變化。除 非另外說明，否則本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選擇溶劑、溫度、壓力、和 其它反應(yīng)條件。另外，如果W至W上的取代基在所述過程的反應(yīng)條件下 不相容，則可以對這些基團進行保護/脫保護，按照要求，使用本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以容易地選擇的試劑和反應(yīng)條件(參見例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, New York(1999))以及其中引用的參考文獻。例如，可將羥基作為甲醚進行保護， 并在適當?shù)碾A段用試劑如三溴硼垸的二氯甲垸溶液脫保護。通常，反應(yīng)過 程可通過高效液相色譜("HPLC")或薄層色譜("TLC")監(jiān)測，如果需要，中間 體和產(chǎn)物可以通過硅膠色譜和/或通過重結(jié)晶進行純化。在某些方面，具有式IXa或IXb的化合物可通過包括以下步驟的方法 制備(a)在適當?shù)膲A(如二異丙氨基鋰("LDA"))和適當?shù)娜軇?如THF)的存 在下，使式XV的起始物質(zhì)與手性亞砜陰離子源XIIa或XIIb反應(yīng)以分別制 備式XVIa或XVIb的化合物，其中G是垸基(如d "Cs或C,-C3烷基)或芳 基且M是反荷陽離子(XVIb)<formula>formula see original document page 66</formula>(b)在適當?shù)娜軇?如THF)中，將式XVIa或XVIb的亞砜還原以分別 得到式XVIIa或XVIIb的化合物(XVIb) (XVIIb)(c)在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷)中，在堿(如碳酸鉀)的存在下，使用試劑如三甲基氧鎗四氟硼酸鹽將式XVIIa或XVIIb的化合物環(huán)化以分別形成 式Vila或VIIb的環(huán)氧化合物在一個方面，具有式XI的化合物可通過方案6或方案7中所示的方法 制備。<formula>formula see original document page 67</formula>方案6
<formula>formula see original document page 68</formula>
其中M是例如Mg、 Cu或Li，條件是當M是Li時X不存在；X是例如溴、 氯或碘；R1Q是低級烷基(如d-C5垸基；優(yōu)選乙基)；且R1、 W和R3具有 本文中如上所述的含義。
在其中A包括二氫苯并呋喃基且R1、 W和W是三氟甲基的一個實施 方案中，具有式XV的化合物的制備方法如下
<formula>formula see original document page 68</formula>(XXIV)其中M、 X和RW具有剛在上文公開的含義。
在另一個方面，可以將通過本發(fā)明的方法制備的具有式Ia或Ib的立 體異構(gòu)體包括在用于治療、控制、降低、改善或預(yù)防炎癥或感染及它們的 炎性后遺癥的藥物組合物中。在一個實施方案中，所述藥物組合物是眼用 藥物組合物。
盡管已在前述內(nèi)容中描述了本發(fā)明的具體實施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人 員應(yīng)理解，可以在其上進行多種等價、修改、替代和變化而不脫離所附權(quán) 利要求中定義的本發(fā)明的主旨和范圍。
權(quán)利要求
1. 選擇性地制備具有式Ia或Ib的取代的醇的立體異構(gòu)體的方法，其中A和Q獨立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代和取代的雜環(huán)基團；R1和R2獨立地選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基以及取代的C3-C15環(huán)烷基；R3選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；B包括亞甲基或取代的亞甲基，其中亞甲基上的一個或兩個取代基獨立地為C1-C5烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代基；E是羥基；且D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基；并且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15環(huán)烷基；所述方法包括使具有式IVa或IVb的化合物與具有如下式的化合物反應(yīng)Q-NH2、Q-NHR′、Q-C(O)OH、Q-C(O)NH-R＂、Q-C(O)N(R′)R＂或Q-SH，其中R＂是氫或C1-C5烷基。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-NH2。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-NHR'。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)OH。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)NH-R", 其中R"是氫或d-Cs烷基。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)N(R')R"， 其中R"是氫或d-C5烷基。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-SH。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中A和Q獨立地選自未取代和取代的 芳基和雜芳基以及未取代和取代的雜環(huán)基。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的雜芳基或取代的雜芳基，且Q是未取代或取代的氮雜H引哚基。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的雜芳基或取代的雜芳基，且Q是甲基化的苯并噁嗪酮基。
11. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的雜芳基或取代的雜芳基，且Q包括喹啉、異喹啉、吡咯烷、嗎啉、 硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、lH-吡錠-4-亞基胺、 1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯并[b][l,4]二氮雜蕈、二氫喹啉、四氫喹啉、 5，6，7,8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2,3-二氫-lH-異吲哚、 2，3-二氫-lH-吲哚、色烷、1,2，3，4-四氫喹喔啉、1,2-二氫吲唑-3-酮、3,4-二 氫-2H-苯并[l,4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪、1，2-二氫苯并[d][l,3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、 3,4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(lH-quinnolin-4-one)、 lH-喹唑啉畫4-酮、lH-[l，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-lH-[l，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氫-lH-[1，5] 萘啶-4-酮、1，2誦二氫吡啶并[3，2-d][l，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶誦l,3-二 酮、1,2-二氫吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l,4]二氮雜蕈酮基團，各自未 被取代或獨立地被1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨立地為CrC5烷基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5 垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5垸氧基羰基、 Q-CV烷?；趸被驶?、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基 氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、d-C5垸?；?氨基、d-C5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺酰基氨基、Q-C5烷基氨基磺酰 基、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子未被取代或獨立地被d-C5 烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子未被取代或獨立地被CrC5 烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Q-C5烷硫基， 其中Q的各個取代基未被取代或獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基 選自d-C3垸基、d-C3烷氧基、Q-C3烷氧基羰基、?；⒎蓟?、芐基、雜 芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨立地被C,-C5 烷基單取代或二取代的氨基、或其中任一氮原子任選地獨立地被CVC5烷基 取代的脲基。
12.如權(quán)利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的雜芳基或取代的雜芳基，且Q包括具有下式的未取代或取代的苯 基X3其中X,、 X2、 X3和X4各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、CrCs垸基、CVC5烯基、C2-Cs炔基、CrQ垸氧基、其中硫原子 任選被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基、d-C5垸酰基、d-C5烷氧基羰基、 CrQ酰氧基、d-CV烷?；被-C5氨基甲?；趸?、脲、芳基和其中 氮原子可獨立地被CrC5垸基單取代或二取代的氨基，其中所述芳基任選地 被一個或多個羥基或CrCs烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可獨 立地被CVC5垸基取代；或者Q是環(huán)中具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫 的雜原子的芳族5-至7-元單環(huán)，其任選地獨立地被1-3個取代基取代，所 述取代基選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、CrQ烷基、C2-C5 烯基、C2-C5炔基、CrC5烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的 C廣Cs院硫基、d-Cs垸?；-C5垸氧基羰基、CrCs酰氧基、CrQ垸酰 基氦基、CVC5氨基甲?；趸?、脲、任選地被一個或多個羥基或d-C5烷 氧基取代的芳基和其中氮原子可獨立地被d-C5烷基單取代或二取代的氨 基，且其中所述脲基的任一氮原子可獨立地被d-CV烷基取代。
13.如權(quán)利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的雜芳基或取代的雜芳基，且Q包括未取代或被1-3個取代基取代 的吲哚基，其中Q的各個取代基獨立地為CrCs烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-(V炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5烷氧基羰基、d-CV烷?；趸被?羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-Cs垸基氨基羰 基氧基、C,-C5二垸基氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基 氨基、C,-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺?；,-C5 二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrCV烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrC5垸基取代的脲基，或其中硫 原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫基，其中Q的各個取代基未被 取代或獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、d-C3烷 氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的雜芳基或取代的雜芳基；D是-C(O)NH-或-C(O)NR'-基，其中R' 包括未取代或取代的CpQ5直鏈或支鏈烷基；E是羥基；且Q包括如下式 的基團<formula>formula see original document page 6</formula>
15.其中W和RS獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、Crdo(可選地，d-Cs或 Q-C3)烷氧基、未取代的d-do(可選地，CrCs或d-C3)直鏈或支鏈烷基、 取代的CVCu)(可選地，CrC5或d-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的Crdo(可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)烷基，和取代的C3-do(可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)烷基;所述方法包括使具有式Vila或VIIb的立體異構(gòu)的取代的二氫苯并呋 喃和具有式VIII的取代的喹啉反應(yīng)<formula>formula see original document page 7</formula>
16.選擇性地制備具有式Ilia或IIIb的取代的醇的立體異構(gòu)體的方法,<formula>formula see original document page 8</formula>
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中通過包括如下步驟的方法制備具 有式Vila或VIIb的立體異構(gòu)的取代的二氫苯并呋喃(a)在適當?shù)膲A和適當?shù)娜軇┑拇嬖谙?，使式XV的起始物質(zhì)分別與手 性亞砜陰離子源XIIa或XIIb反應(yīng)以制備式XVIa或XVIb的化合物，其中， G是烷基(如Q"C5或Q-C3垸基)或芳基，M是反荷陽離子(XVIb)(b)在合適的中分別還原式XVIa或XVIb的亞砜以得到式XVIIa或 XVIIb的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中通過包括以下步驟的方法制備具 有式Vila或VIIb的立體異構(gòu)的取代的二氫苯并呋喃<formula>formula see original document page 10</formula>(c)在適當?shù)娜軇?如二氯甲垸沖，在堿(如碳酸鉀)的存在下，用試劑如三甲基氧鑰四氟硼酸鹽分別將式XVIIa或XVIIb的化合物環(huán)化以形成式 Vila或VIIb的環(huán)氧化合物<formula>formula see original document page 10</formula>(a)在適當?shù)膲A和適當?shù)娜軇┑拇嬖谙拢故絏V的起始物質(zhì)分別與手 性亞砜陰離子源XIIa或XIIb反應(yīng)以制備式XVIa或XVIb的化合物，其中， G是烷基(如d-Cs或CrC3烷基)或芳基，M是反荷陽離子<formula>formula see original document page 11</formula>(b)在適當?shù)娜軇┲蟹謩e還原式XVIa或XVIb的亞砜以得到式XVIIa 或XVIIb的化合物(C)在適當?shù)娜軇?如二氯甲垸)中，在堿(如碳酸鉀)的存在下，用試劑如三甲基氧鎗四氟硼酸鹽將式XVIIa或XVIIb的化合物環(huán)化以分別形成式 Vila或VIIb的環(huán)氧化合物(lb)E其中A和Q獨立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán) 垸基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán) 炔基和雜環(huán)炔基，以及未取代和取代的雜環(huán)基團；W和ie獨立地選自氫、 未取代的CVds直鏈或支鏈烷基、取代的d-d5直鏈或支鏈烷基、未取代 的C3-d5環(huán)烷基以及取代的C3-d5環(huán)烷基；RS選自氫、未取代的Crds直 鏈或支鏈烷基、取代的d-d5直鏈或支鏈垸基、未取代的C3-ds環(huán)烷基和 雜環(huán)烷基、取代的C3-d5環(huán)烷基和雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；B 包括亞甲基或取代的亞甲基，其中亞甲基上的一或兩個取代基獨立地是Cr(V烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代基；E是羥基；且D是-C(O)-，其中 R'包括未取代或取代的CVd5直鏈或支鏈垸基;并且其中Rt和尺2可共同形 成未取代或取代的C3-C,5環(huán)垸基；所述方法包括 (a)將具有式IVa或IVb的化合物(IVb)
19.選擇性地制備具有式Ia或Ib的取代的醇的立體異構(gòu)體的方法，與氰化物反應(yīng)生成具有式XVIIIa或XVIIIb的中間體氰化物，(xvma)(xvmb)(b)在酸的存在下，將具有式XVIIIa或XVIIIb的中間體氰化物和具有 式Q-MgX的化合物反應(yīng)，其中X是鹵素。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中A包括5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基基團。
21. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中A包括5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基基團。
22. 選擇性地制備具有式IIc或IId的取代的醇的立體異構(gòu)體的方法，see original document page 15</formula>其中W和RS獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、Crd。(可選地，d-Cs或 Ci-C3)烷氧基、未取代的d-Cu)(可選地，CrC5或d-C3)直鏈或支鏈烷基、 取代的d-Cu)(可選地，CrCs或d-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的CrC1()(W選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基和取代的C3-do(可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)烷基;所述方法包括使具有式Vila或VIIb的立體異構(gòu)的取代的二氫苯并呋喃 和具有式XXVI的取代的異喹啉反應(yīng)(Vila)所述方法包括使具有式viia或vnb的立體異構(gòu)的取代的二氫苯并呋喃與具有式XXVII的取代的異喹啉反應(yīng)<formula>formula see original document page 16</formula>H2N
23.
24. 具有式Ia或Ib的單一的立體異構(gòu)體，其通過權(quán)利要求1的方法制 備，其中所述立體異構(gòu)體基本上不含其它立體異構(gòu)體。
25. 具有式Ia或lb的單一的立體異構(gòu)體，其通過權(quán)利要求19的方法 制備，其中所述立體異構(gòu)體基本上不含其它立體異構(gòu)體。
26. 具有式IIa或IIb的單一的立體異構(gòu)體，其通過權(quán)利要求15的方法 制備，其中所述立體異構(gòu)體基本上不含其它立體異構(gòu)體。
27. 具有式lie或lid的單一的立體異構(gòu)體，其通過權(quán)利要求22的方法 制備，其中所述立體異構(gòu)體基本上不含其它立體異構(gòu)體。
28. 具有式Ilia或IIIb的單一的立體異構(gòu)體，其通過權(quán)利要求16的方 法制備，其中所述立體異構(gòu)體基本上不含其它立體異構(gòu)體。
29. 具有式IIIc或IIId的單一的立體異構(gòu)體，其通過權(quán)利要求23的方 法制備，其中所述立體異構(gòu)體基本上不含其它立體異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備取代的醇的選擇的立體異構(gòu)體的方法，所述方法包括將立體異構(gòu)的環(huán)氧化物與胺、羧酸、酰胺、磺?；?、或氰化物反應(yīng)。所述方法可以避免產(chǎn)生現(xiàn)有技術(shù)中的立體異構(gòu)體的外消旋混合物。所述立體異構(gòu)的取代的醇可用于抗炎治療。
文檔編號C07C209/68GK101535239SQ200780041657
公開日2009年9月16日 申請日期2007年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者A·E·哈姆斯 申請人:博士倫公司