專利名稱：：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法丙型肝炎病毒抑制劑相關申請案的交叉引用本申請系主張2006年11月9日提出申請之美國臨時申請序號60/865,034之權ii。
技術領域：
：本公開內容一般而言系涉及抗病毒化合物，且更具體地涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼之NS3蛋白酶(于本文中亦稱為"絲氨酸蛋白酶")功能之化合物，包含此種化合物之組合物，及抑制NS3蛋白酶功能之方法。
背景技術：
：HCV為一種主要人類病原體，在全世界感染經估計1億7千萬人——約為l型人免疫缺陷病毒感染數(shù)目之五倍。實質部分之這些HCV感染個體發(fā)展嚴重進行性肝病，包括肝硬化與肝細胞癌。目前，最有效之HCV療法系采用a-干擾素與三唑核苷之組合，在40%患者中導致持續(xù)功效。最近的臨床結果證實，作為單一療法，經PEG化之ct-干擾素系優(yōu)于未改性之a-干擾素。但是，即使是使用涉及經PEG化oi-干擾素與三唑核苷組合之實驗治療服用法，實質部分之患者在病毒量上并未具有持續(xù)降低。因此，對于發(fā)展有效治療劑以治療HCV感染有清楚且未滿足之需求。HCV為正鏈RNA病毒。以推導的氨基酸序列之比較及在5'-未翻譯區(qū)中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒科中被分類為單獨的屬。黃病毒科之所有成元已包封病毒粒體，其含有經由單一、不間斷的開放閱讀框之翻譯，而使所有己知病毒特異性蛋白質進行編碼之正鏈RNA基因組。相當可觀之異質性被發(fā)現(xiàn)于整個HCV基因組中之核苷酸及經編碼之氨基酸序列內。六種主要基因型已被表征，且超過50種亞型已被描述。HCV之主要基因型在其全世界之分布上有差異，且HCV基因異質性之臨床重要性仍然難以捉摸，盡管基因型對發(fā)病原理與療法上之可能作用已作過許多研究。單鏈HCVRNA基因組為大約9500個核苷酸長度，且具有編碼約3000個氨基酸之單一大的多蛋白之單一開放閱讀框(ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白系在多個位置處被細胞與病毒蛋白酶切割，以產生結構性與非結構性(NS)蛋白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生系藉由兩種病毒蛋白酶達成。第一種系在NS2-NS3接合處切割；第二種為被包含在NS3之N-末端區(qū)域內之絲氨酸蛋白酶，且介導NS3下游之所有后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割位點以順式，而對其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位置以反式進行切割。NS4A蛋白質顯示充當多重功能，充作NS3蛋白酶之輔因子，且可能幫助NS3及其他病毒復制酶成分之膜定位。NS3蛋白質與NS4A之復合物形成系為有效多蛋白處理所必需，以提升所有位置上之蛋白酶水解效率。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解旋酶活性。NS5B為RNA依賴性RNA聚合酶，其系涉及HCV之復制。本發(fā)明公開內容系提供肽化合物，其可抑制NS3蛋白酶例如與NS4A蛋白酶聯(lián)合之功能。再者，本發(fā)明公開內容系描述組合療法對患者之施用，由此，根據本發(fā)明公開內容之化合物，其系有效抑制HCVNS3蛋白酶，可與一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物一起施用。
發(fā)明內容于第一方面，本公開內容系提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中m為l、2或3;W系選自羥基與-NHS02R、其中W系選自烷基、芳基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基及-NRaRb，其中烷基、環(huán)烷基及(環(huán)垸基)垸基之環(huán)垸基部分任選地被一、二或三個取代基取代，取代基選自烯基、烷氧基、垸氧基烷基、垸基、芳烷基、芳基羰基、氰基、環(huán)烯基、(環(huán)垸基)烷基、鹵基、鹵垸氧基、鹵垸基及(NReRf)羰基；W系選自氫、烯基、烷基及環(huán)烷基，其中烯基、垸基及環(huán)垸基任選地被鹵基取代；RS系選自烯基、垸氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基、芳垸基、羧基垸基、氰基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)垸基)烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、(雜環(huán)基)烷基、羥垸基、(NReRd)烷基及(NReRf)羰基垸基；114系選自苯基和五-或六-元部分或完全不飽和環(huán)，任選地含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其中各環(huán)任選地被一、二、三或四個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、垸氧羰基、垸基、烷基羰基、垸硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、鹵基、鹵垸基、鹵烷氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；把醮黄錀l件是，當W為六元取代環(huán)時，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；R5A、R5B、R5C、R5D、R冗及RSF各獨立選自氫、烷氧基、垸氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、羧基、氰基、氰基垸基、環(huán)垸基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環(huán)基、羥基、羥垸基、硝基-NReRd、(NReRd)垸基、(NReRd)烷氧基、(NReRf)羰基及(NReRf)磺?；换騼蓚€相鄰RS基團和它們所連接之碳原子一起，形成四-至七-元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，所述基團獨立選自烷氧基、垸基、氰基、鹵基、鹵垸氧基及鹵烷基；Ra與Rb系獨立選自氫、垸氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)垸基、(環(huán)烷基)垸基、雜環(huán)基及雜環(huán)基垸基；或Ra與Rb和它們所連接之氮原子一起形成四至七-元單環(huán)雜環(huán)；Re與Rd系獨立選自氫、烷氧基烷基、垸氧羰基、垸基、烷基羰基、芳烷基及齒烷基；且Re與Rf系獨立^^自氫、烷基、芳基、芳垸基及雜環(huán)基；其中芳基、芳烷基之芳基部分、及雜環(huán)基任選地被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自垸氧基、烷基及鹵基。在第一方面之第一項具體實施例中，本公開內容系提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中I^為-NHS02R6。在第一方面之第二項具體實施例中，本公開內容系提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中m為0、l或2;W為-NHS02R6,其中W系選自垸基、芳基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基及-NR3Rb，其中烷基、環(huán)垸基及(環(huán)烷基)垸基之環(huán)烷基部分任選地被一、二或三個取代基取代，取代基選自烯基、烷氧基、垸氧基烷基、垸基、芳烷基、芳基羰基、氰基、環(huán)烯基、(環(huán)烷基)垸基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及(NReRf)羰基；W系選自烯基、垸基及環(huán)烷基，其中烯基、烷基及環(huán)烷基任選地被鹵基取代；W系選自烯基與烷基；W系選自苯基和五-或六-元部分或完全不飽和環(huán)，任選地含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其中各環(huán)任選地被一、二、三或四個取代基取代，取代基獨立選自垸氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)垸基氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；把醮?；其條件是，當R"為六元經取代環(huán)時，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；R5A、R5B、R5C、R5D、R"及RSF各獨立選自氫、烷氧基、垸氧羰基、烷基、垸基羰基、芳基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、鹵基、卣烷基、卣烷氧基、雜環(huán)基、羥基、羥垸基、硝基、-NReRd、(NReRd)烷基、(NReRd)烷氧基、(NReRf)羰基及(NReRf)磺?；?；或兩個相鄰RS基團和它們所連接之碳原子一起，形成四-至七-元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，所述基團獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；Ra與Rb系獨立選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳垸基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)垸基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；或Ra與Rb和它們所連接之氮原子一起形成四-至七-元單環(huán)雜環(huán)；Re與Rd系獨立選自氫、垸氧基垸基、垸氧羰基、垸基、烷基羰基、芳烷基及鹵烷基；且Re與Rf系獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基及雜環(huán)基；其中芳基、芳垸基之芳基部分、及雜環(huán)基任選地被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自垸氧基、垸基及鹵基。在第一方面之第三項具體實施例中，本公開內容系提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中W系選自未取代之環(huán)烷基與-NRaRb。在第一方面之第四項具體實施例中，本公開內容系提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中m為l;R、-NHS02R6;其中R6為未取代之環(huán)烷基；W為烯基；RS系選自烯基與烷基；R"系選自苯基和五-或六-元部分或完全不飽和環(huán)，任選地含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其中各環(huán)任選地被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自垸氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、鹵基、鹵垸基、鹵烷氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基及氧代基；其條件是，當W為六元經取代環(huán)時，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；R5A、R5B、R5C、R5D、R5E及R5F各獨立選自氫、烷氧基、芳基及-NReR或兩個相鄰RS基團和它們所連接之碳原子一起，形成六元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，取代基獨立選自垸氧基、垸基、氰基、鹵基、卣垸氧基及鹵院基；Re與Rd系獨立選自氫、垸氧羰基、垸基、烷基羰基及芳垸基；且Re與Rf系獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基。在第一方面之第五項具體實施例中，本公開內容系提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中m為l;R、-NHS02R6;其中R6為未取代之環(huán)烷基；W為烯基；re系選自烯基與烷基；R"為苯基，任選地被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧羰基、烷基、垸基羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)垸基氧基、鹵基、鹵垸基、鹵垸氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基及氧代基；其條件是，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；R5A、R5B、R5C、R5D、R"及RSF各獨立選自氫、垸氧基、芳基及-NReRd;或兩個相鄰R5基團和它們所連接之碳原子一起，形成六元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，取代基獨立選自垸氧基、垸基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵院基；Re與Rd系獨立選自氫、垸氧羰基、垸基、院基羰基及芳烷基；且Re與Rf系獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基。在第一方面之第六項具體實施例中，本公開內容系提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中m為l;R'為-NHS02R、其中RS為未取代之環(huán)烷基；112為烯基；RS系選自烯基與垸基；W為含有一個氮原子之六元完全不飽和環(huán)；其中該環(huán)任選地被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧羰基、垸基、烷基羰基、羧基、氰基、環(huán)垸基、環(huán)烷基氧基、鹵基、鹵垸基、鹵垸氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；把醮?；其條件是，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；R5A、R5B、R5C、R5D、R5E及R5F各獨立選自氫、烷氧基、芳基及-NReRd;或兩個相鄰RS基團和它們所連接之碳原子一起，形成六元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵垸氧基及鹵院基；Re與Rd系獨立選自氫、烷氧羰基、垸基、烷基羰基及芳烷基；且Re與Rf系獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基。在第二方面，本公開內容系提供一種包含式(I)化合物或其藥學上可接受鹽及藥學上可接受載體之組合物。在第二方面之第一項具體實施例中，此組合物進一步包含至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物。在第二方面之第二項具體實施例中，至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。在第二方面之第三項具體實施例中，干擾素系選自干擾素a2B、經PEG化之干擾素a、復合干擾素(consensusinterferon)、干擾素a2A及類淋巴母細胞干擾素T。在第二方面之第四項具體實施例中，本公開內容系提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之載體及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物；其中至少一種其他化合物系選自白介素2、白介素6、白介素12、提高1型輔助T細胞應答發(fā)展之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。在第二方面之第五項具體實施例中，本公開內容系提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之載體及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物；其中至少一種其他化合物有效抑制靶標之功能，該靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白質、HCV進入、HCV裝配、HCV流出、HCVNS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。于第三方面，本發(fā)明公開內容系提供一種在患者中治療HCV感染之方法，其包括對該患者投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。在第三方面之第一項具體實施例中，此方法進一步包括在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之后或同時投予至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物。在第三方面之第二項具體實施例中，至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。在第三方面之第四項具體實施例中，干擾素系選自干擾素a2B、經PEG化之干擾素ct、復合干擾素、干擾素a2A及類淋巴母細胞干擾素T。在第三方面之第五項具體實施例中，本發(fā)明公開內容系提供一種在患者中治療HCV感染之方法，其包括對該患者投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物，在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之后或同時投予，其中至少一種其他化合物系選自白介素2、白介素6、白介素12、提高1型輔助T細胞應答發(fā)展之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛垸乙胺。在第三方面之第六項具體實施例中，本發(fā)明公開內容系提供一種在患者中治療HCV感染之方法，其包括對該患者投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物，在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之后或同時投予，其中至少一種其他化合物有效抑制靶標之功能，該靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白質、HCV進入、HCV裝配、HCV流出、HCVNS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。于第四方面，本發(fā)明公開內容系提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，一、二、三、四或五種具有抗-HCV活性之其他化合物，及藥學上可接受之載體。在第四方面之第一項具體實施例中，此組合物包含三或四種具有抗-HCV活性之其他化合物。在第四方面之第二項具體實施例中，此組合物包含一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物。于第五方面，本發(fā)明公開內容系提供一種在患者中治療HCV感染之方法，其包括對該患者投予治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及一、二、三、四或五種具有抗-HCV活性之其他化合物，在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之后或同時投予。在第一方面之第一項具體實施例中，此方法包括投予三或四種具有抗-HCV活性之其他化合物。在第一方面之第二項具體實施例中，此方法包括投予一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物。本發(fā)明公開內容之其他方面可包括本文中所公開具體實施例之適當組合。又其他方面與具體實施例可在本文所提供之說明中發(fā)現(xiàn)。于本文中，本公開內容之說明應與化學鍵合之定律與原理一致地解釋。于一些情況中，可能必須移除氫原子，以順應任何特定位置上之取代基。應明了的是，被本公開內容所涵蓋之化合物系為對于作為藥劑使用穩(wěn)定的那些化合物。所意欲的是任何取代基或變數(shù)在分子中之特定位置處之定義，系與其在該分子中別處之定義無關。例如，當n為2時，兩個RS基團之每一個可為相同或不同。所有在本說明書中引述之專利、專利申請及文獻參考資料，均通過引用以其全文并于本文。在不一致之情況中，本公開內容，包括定義，將占優(yōu)勢。當于本說明書中使用時，下列術語具有所示之意義于本文中使用之單數(shù)形式"一個"、"一種"及"該"包括復數(shù)指稱，除非上下文清楚地另有指述。除非另有述及，否則本公開內容之所有芳基、環(huán)垸基及雜環(huán)基可如其各自定義之每一個中所述經取代。例如，芳烷基之芳基部分可如"芳基"術語之定義中所述經取代。于一些情況中，在任何特定基團中之碳原子數(shù)系在該基團之敘述之前表示。例如，"d.2烷基"一詞表示含有一或兩個碳原子之烷基。于此等指稱存在之情況下，其系先行于此處所含有之所有其他定義。于本文中使用之單數(shù)形式"一個"、"一種"及"該"系包括復數(shù)指稱，除非上下文清楚地另有指述。于本文中使用之"烯基"一詞，系指二至六個碳原子之直鏈或支鏈基團，含有至少一個碳-碳雙鍵。于本文中使用之"烷氧基"一詞，系指經過氧原子連接至母分子部分之垸基。于本文中使用之"垸氧基垸基"一詞，系指被一、二或三個垸氧基取代之垸基。于本文中使用之"烷氧羰基"一詞，系指經過羰基連接至母分子部分之烷氧基。于本文中使用之"烷氧羰基垸基"一詞，系指被一、二或三個垸氧羰基取代之烷基。于本文中使用之"烷基"一詞，系指衍生自含有一至十個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴之基團。于本文中使用之"烷基羰基"一詞，系指經過羰基連接至母分子部分之烷基。于本文中使用之"烷硫基"一詞，系指經過硫原子連接至母分子部分之烷基。于本文中使用之"芳基"一詞，系指苯基或雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中此等環(huán)之一或兩個為苯基。雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)由稠合至四-至六元芳族或非芳族碳環(huán)之苯基組成。本公開內容之芳基可經過此基團中之任何可取代碳原子連接至母分子部分。芳基之代表性實例包括但不限于2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。本公開內容之芳基可任選地被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自垸氧基、垸氧羰基、垸基、烷基羰基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)垸基氧基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基、-NReRd、(NReRd)羰基及氧代基。于本文中使用之"芳垸基"一詞，系指被一、二或三個芳基取代之烷基。于本文中使用之"芳基羰基"一詞，系指經過羰基連接至母分子部分之芳基。于本文中使用之"羰基"一詞，系指-C(O)-。于本文中使用之"羧基"一詞，系指-C02H。于本文中使用之"羧基垸基"一詞，系指被一、二或三個羧基取代之垸基。于本文中使用之"氰基"一詞，系指-CN。于本文中使用之"氰基垸基"一詞，系指被一、二、或三個氰基取代之垸基。于本文中使用之"環(huán)烯基"一詞，系指非芳族、部分不飽和單環(huán)狀、雙環(huán)狀或三環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，具有三至十四個碳原子與零個雜原子。環(huán)烯基之代表性實例，包括但不限于環(huán)己烯基、八氫萘基及降冰片烯基。于本文中使用之"環(huán)烷基"一詞，系指飽和單環(huán)狀或雙環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)，具有三至十個碳原子與零個雜原子。環(huán)垸基之代表性實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基及環(huán)戊基。于本文中使用之"(環(huán)烷基)垸基"一詞，系指被一、二或三個環(huán)垸基取代之烷基。于本文中使用之"環(huán)垸基氧基"一詞，系指經過氧原子連接至母分子部分之環(huán)烷基。于本文中使用之"卣基"與"鹵素"一詞，系指F、Cl、Br及I。于本文中使用之"鹵烷氧基"一詞，系指經過氧原子連接至母分子部分之鹵垸于本文中使用之"鹵垸基"一詞，系指被一、二、三或四個鹵原子取代之烷基。于本文中使用之"雜環(huán)基"一詞，系指五-、六-或七-元環(huán)，含有一、二或三個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。五元環(huán)具有零至兩個雙鍵，而六-與七-元環(huán)具有零至三個雙鍵。"雜環(huán)基"一詞亦包括雙環(huán)狀基團，其中雜環(huán)基環(huán)被稠合至四-至六元芳族或非芳族碳環(huán)，或另一個單環(huán)狀雜環(huán)基。本發(fā)明公開內容之雜環(huán)基可經過此基團中之碳原子或氮原子連接至母分子部分。雜環(huán)基之實例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異噻唑基、異螺唑基、嗎啉基、喊唑基、哌嗪基、吡啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基及硫代嗎啉基。本發(fā)明公開內容之雜環(huán)基可任選地被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自垸氧基、垸氧羰基、垸基、烷基羰基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、氰基、鹵基、^垸氧基、鹵垸基、硝基、-NReRd、(NReRd)羰基及氧代基。于本文中使用之"雜環(huán)基烷基"一詞，系指被一、二或三個雜環(huán)基取代之垸基。于本文中使用之"羥基"一詞，系指-OH。于本文中使用之"羥烷基"一詞，系指被一、二或三個羥基取代之垸基。于本文中使用之"硝基"一詞，系指-N02。于本文中使用之"-NRaRb"—詞，系指兩個基團Ra與Rb，其系經過氮原子連接至母分子部分。Ra與Rb系獨立選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)垸基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基垸基；或Ra與Rb和它們所連接之氮原子一起形成五或六元單環(huán)狀雜環(huán)。于本文中使用之"-NReRd"—詞，系指兩個基團Re與Rd，其系經過氮原子連接至母分子部分。Re與Rd系獨立選自氫、垸氧羰基、垸基及烷基羰基。于本文中使用之"(NReRd)烷氧基"一詞，系指經過氧原子連接至母分子部分之(NRCRd)烷基。于本文中使用之"(NReRd)烷基"一詞，系指被一、二或三個-NRCRd基團取代之院基。于本文中使用之"(NReRd)羰基"一詞，系指經過羰基連接至母分子部分之-NReRd基團。于本文中使用之"-NReRf"—詞，系指兩個基團Re與Rf，其系經過氮原子連接至母分子部分。Re與Rf系獨立選自氫、烷基、芳基及芳垸基。于本文中使用之"(NReRf)羰基"一詞，系指經過羰基連接至母分子部分之-NRCRf基團。于本文中使用之"(NReRf)羰基烷基"一詞，系指經過烷基連接至母分子部分之(NReRf)羰基。于本文中使用之"(NReRf)磺?；?一詞，系指經過磺?；B接至母分子部分之-NReRf基團。于本文中使用之"氧代基"一詞，系指=0。于本文中使用之"磺?；?一詞，系指-S02-。于本文中使用之"前藥"一詞表示會于體內經由在血液中水解，而迅速地轉變成母體化合物之化合物。本發(fā)明公開內容之前藥包括母分子上之羥基之酯類、母分子上之羧基之酯類及母分子上之胺類之酰胺類。本公開內容之化合物可以藥學上可接受之鹽存在。于本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，表示本公開內容之化合物之鹽或兩性離子形式，其系為水或油-可溶性的或可分散性的，其系在安全可靠醫(yī)學判斷之范圍內，適用于與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或并發(fā)癥，伴隨著合理利益/風險比，且對于其所意欲之用途為有效。此等鹽可于化合物之最后分離與純化期間，或個別地經由使適當堿性官能團與適當酸反應而制成。代表性酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、1,3，5-三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽、煙堿酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一垸酸鹽。可被采用以形成藥學上可接受加成鹽之酸類，其實例包括無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，與有機酸類，譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。堿性加成鹽可在化合物之最后分離與純化期間制成，其方式是使羧基與適當堿，譬如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應。藥學上可接受鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性季胺陽離子，譬如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基苯乙胺及N，N'-二芐基乙二胺。其他可用于形成堿加成鹽之代表性有機胺類，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。于本文中使用之"抗-HCV活性"一詞，是指化合物有效治療HCV病毒。"公開內容之化合物"一詞，及相當措辭，系意欲包括式(I)化合物，及其藥學上可接受之對映異構體、非對映異構體及鹽。同樣地，對中間體之指稱，系意欲包括其鹽，在本文如此允許之處。"患者"一詞包括人類及其他哺乳動物兩者。"藥物組合物"一詞系意謂一種組合物，其包含公開內容之化合物，且并用至少一種其他藥物載體，意即佐劑、賦形劑或媒劑，譬如稀釋劑、防腐劑、填料、流動調節(jié)劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，依投藥模式與劑型之性質而定?？墒褂昧惺居诶鏡emington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCompany,Easton，PA(1999)(Remington氏藥物科學，第18版，Mack出版公司(Easton,PA)(1999))中之成分。于本文中采用之"藥學上可接受"措辭，系指此等化合物、物質、組合物和/或劑型，其系在安全可靠醫(yī)學判斷之范圍內，適用于與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或并發(fā)癥，伴隨著合理利益/風險比。于本文中使用之"治療上有效量"一詞，系意謂各活性成分之總量，其系足以顯示有意義之患者利益，例如持續(xù)降低病毒量。當應用至單獨投予之個別活性成分時，此術語系單獨指該成分。當應用至組合時，此術語系指產生治療效果之活性成分之合并量，無論是合并、連續(xù)或同時投藥。"治療"與"進行治療"一詞系指(i)預防疾病、病癥或癥狀發(fā)生在可能易罹患該疾病、病癥和/或癥狀，但尚未被診斷為具有該疾病之患者中；(ii)抑制疾病、病癥或癥狀，意即遏制其發(fā)展；和/或(iii)減輕該疾病、病癥或癥狀，意即造成該疾病、病癥和/或癥狀之退化。在用于命名本發(fā)明公開內容化合物之情況下，于本文中使用之指稱P1'、Pl、P2、P2*、P3及P4系將蛋白酶抑制劑結合相對于天然肽切割底物結合之氨基酸殘基之相對位置定圖譜。切割系發(fā)生在P1與P1'間之天然底物中，其中無撇號位置系指稱氨基酸，從肽天然切割位點之C-末端開始，延伸朝向N-末端；然而有撇號位置系從切割位點指稱之N-末端發(fā)出，且延伸朝向C-末端。例如，Pl'系指遠離切割位點C-末端之右邊末端之第一個位置(即N-末端第一個位置)；而Pl系從C-末端切割位點左側之編號開始，P2:自C-末端之第二個位置等(參閱BergerA.&SchechterI.,TransactionsoftheRoyalSocietyLondonseries(倫敦皇家學會會報分巻)(1970),B257,249-264]。下圖系說明本發(fā)明公開內容化合物之指稱。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Q與C2各表示在環(huán)丙基環(huán)之位置1與2處之不對稱碳原子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(1R,2S)W系對羰基為同側<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>W系對羰基為同側<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>不對稱中心系存在于本發(fā)明公開內之P1環(huán)丙基構件<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>f系對酰胺為同側R"系對酰胺為同側應明了的是，公開內容系涵蓋所有立體化學形式或其混合物，其具有抑制HCV蛋白酶之能力。本發(fā)明公開內容之某些化合物亦可以可分離之不同穩(wěn)定構型之形式存在。由于環(huán)繞不對稱單鍵之限制旋轉，例如由于位阻或環(huán)的張力，所致之扭轉不對稱性，可允許不同構象異構體之分離。本發(fā)明公開內容包括此等化合物之各構象異構體，及其混合物。本發(fā)明公開內容之某些化合物可以兩性離子形式存在，且本發(fā)明公開內容包括此等化合物之各兩性離子形式，及其混合物。當可用于療法上時，治療上有效量之式(I)化合物，以及其藥學上可接受之鹽，可以原始化學品投予，活性成分可以藥物組合物呈現(xiàn)。因此，公開內容進一步提供藥物組合物，其包含治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽均如上述。載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，其意義是可與此配方之其他成分相容，且不會有害于其接受者。根據本公開內容之另一方面，亦提供一種制備藥物制劑之方法，其包括將式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑混合。藥物制劑可以單位劑型呈現(xiàn)，每單位劑量含有預定量之活性成分。在每天每千克體重約0.01與約250毫克("毫克/千克")間之劑量水平，優(yōu)選系在每天約0.05與約100毫克/千克體重間之本公開內容之化合物，典型上系在單一療法中，用于預防與治療HCV所介導之疾病。典型上，此公開內容之藥物組合物系每天投予約1至約5次，或者，以連續(xù)灌注投予。此種投藥可作為慢性或急性療法使用?？膳c載體物質合并以產生單一劑型之活性成分量，系依被治療之癥狀、癥狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、所采用化合物之排泄速率、治療延續(xù)時間，及患者之年齡、性別、體重及狀態(tài)而改變。優(yōu)選單位劑量配方系為含有活性成分之如前文列舉之日服劑量或亞劑量或其適當比率者。一般而言，治療系以實質上低于化合物之最適宜劑量之小劑量引發(fā)。然后，藉由小增量，增加此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。一般而言，最期望在將一般性地提供抗病毒有效結果而不會造成任何傷害或有害副作用之濃度含量下，投予該化合物。當此公開內容之組合物包含本公開內容之化合物與一或多種其他治療或預防劑之組合時，化合物與另一種藥劑兩者通常系在單一治療服用法中正常投予劑量之約10至150%間之劑量程度下存在，而更優(yōu)選系在約10與80%之間。藥物制劑可適合藉任何適當途徑投藥，例如藉由口腔(包括面頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括面頰、舌下或經皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、皮內、肌內、關節(jié)內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或皮內注射或灌注)途徑。此種配方可藉制藥學領域中已知之任何方法制成，例如經由使活性成分與載體或賦形劑產生結合。適合口服投藥之藥物制劑，可呈現(xiàn)為不連續(xù)單位，譬如膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；或水包油型液體乳化液或油包水型乳化液。例如，對于呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，可將活性藥物成分與口服、無毒性藥學上可接受之惰性載體并用，譬如乙醇、甘油、水等。粉末系經由將化合物粉碎成適當微細大小，并與經類似方式粉碎之藥物載體混合而制成，該載體譬如可食用之碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑，亦可存在。膠囊系經由制備如前述之粉末混合物，并裝填已形成之明膠外殼而制成。助流劑與潤滑劑，譬如膠態(tài)二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態(tài)聚乙二醇，可在裝填作業(yè)之前被添加至粉末混合物中。亦可添加崩解劑或促溶劑，譬如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥劑之利用性。再者，當想要或必要時，適當粘合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可被摻入混合物中。適當粘合劑包括淀粉，明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或p-乳糖，玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇等。在此等劑型中使用之潤滑劑，包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑系包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑系以例如下述方式調配而成制備粉末混合物，?；蚪Y塊，添加潤滑劑與崩解劑，并壓制成片劑。粉末混合物系以下述方式制成將經適當?shù)胤鬯橹衔锱c如上述之稀釋劑或基料混合，且任選地使用粘合劑，譬如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯垸酮，溶解阻滯劑(solutionretardant)，譬如石蠟，吸收加速劑，譬如季鹽和/或吸收劑，譬如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可經造粒，其方式是以粘合劑，譬如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠粘液，或纖維素或聚合物質之溶液濕化，并強制經過篩網。作為?；环N替代方式，可使粉末混合物流動經過片劑機，且其結果是不完全形成之結塊被破碎成顆粒。此等顆?？山逵商砑佑仓帷⒂仓猁}、滑石或礦物油而被潤滑，以防止粘附至片劑形成模。然后，將已潤滑之混合物壓縮成片劑。亦可將本公開內容之化合物與自由流動惰性載體合并，并直接壓縮成片劑，而未進行經過?；蚪Y塊步驟?？商峁┩该骰虿煌该鞅Ｗo涂層，其由蟲膠之密封涂層、糖或聚合物質之涂層及蠟之拋光涂層組成?？蓪⑷玖咸砑又链说韧繉又?，以區(qū)別不同單位劑量?？诜黧w，譬如溶液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式制成，以致特定量系含有預定量之化合物。糖漿可經由使化合物溶解于適當調味水溶液中而制成，而酏劑系經由利用無毒性媒劑而制成。增溶劑與乳化劑，譬如乙氧基化異硬脂基醇類與聚氧乙烯山梨糖醇醚類，防腐劑，調味添加劑，譬如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑等，亦可添加。在適當情況下，供口服投藥用之劑量單位配方可經微膠囊化。亦可制成此配方以延長或持續(xù)釋放，例如經由將粒子物質涂覆或包埋在聚合物、蠟或其類似物中。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可以脂質體傳輸系統(tǒng)的形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。脂質體可制自多種磷脂類，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，亦可利用單克隆抗體，作為化合物分子所偶聯(lián)合之個別載體，進行傳輸?；衔镆嗫膳c作為可成為靶標的藥物載體之可溶性聚合物偶聯(lián)。此種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羥基乙基天門冬酰胺酚、或被棕櫚酰基殘基取代之聚氧乙烯聚賴氨酸。再者，此等化合物可偶聯(lián)至可用于達成藥物受控釋出之生物可降解聚合物種類，例如聚乳酸、聚S-己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之經交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。適合經皮投藥之藥物制劑可以意欲保持與接受者之表皮密切接觸歷經長期時間之不連續(xù)貼劑呈現(xiàn)。例如，活性成分可藉由離子電滲療法，自貼劑傳輸，如一般性地描述于PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中者。適合局部投藥之藥物制劑，可被調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油類。對眼睛或其他外部組織例如口腔與皮膚之治療，優(yōu)選系將此等配方以局部軟膏或乳膏涂敷。當被調配在軟膏中時，活性成分可與無論是石蠟或水可溶混軟膏基料一起采用?；蛘撸钚猿煞挚膳c水包油型乳膏基料或油包水型基料一起調配在乳膏中。適合局部投予眼睛之藥物制劑包括眼滴劑，其中活性成分系被溶解或懸浮于適當載體中，尤其是水性溶劑。適合局部投予口腔中之藥物制劑包括錠劑、軟錠劑及漱口水。適合直腸投藥之藥物制劑可以栓劑或以灌腸劑呈現(xiàn)。適合鼻投藥之藥物制劑，其中載體為固體，系包括具有粒子大小例如在20至500微米范圍內之粗粉末，其系以其中服用鼻粉之方式投予，意即從被保持接近鼻子之粉末容器，藉由快速吸入經過鼻通路。其中載體為液體，以鼻噴霧劑或鼻滴劑投藥之適當配方，包括活性成分之水性溶液或油溶液。適合藉吸入投藥之藥物制劑包括微細粒子粉劑或霧劑，其可利用各種類型之經計量之劑量加壓氣溶膠、霧化罐或吹藥器產生。適合陰道投藥之藥物制劑可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧制劑呈現(xiàn)。適合腸胃外投藥之藥物制劑包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑及使得制劑與所意欲接受者之血液等滲之溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑與增稠劑。此等制劑可被呈現(xiàn)于單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿瓶與小瓶，且可被儲存于冷凍干燥(凍干)條件下，在即將使用之前，只需要添加無菌液體載體例如注射用水即可。臨時注射溶液與懸浮液可制自無菌粉末、顆粒及片劑。應明了的是，除了上文具體提及之成分以外，制劑可包含其他習用于本領域中的藥劑，關于討論中之制劑類型，例如，適于口服投藥者可包含調味劑。下表l列出可與此公開內容之化合物一起投予之化合物之一些說明例。公開內容之化合物可在組合療法中與其他抗-HCV活性化合物一起投藥，無論是共同地或個別地，或藉由將化合物合并成為組合物。表/<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>本公開內容之化合物亦可作為實驗室試劑使用。化合物可有助于提供研究工具，供設計病毒復制測定、動物測定系統(tǒng)及結構生物學研究之確認，以進一步提升HCV疾病機制之了解。再者，本公開內容之化合物可用于建立或測定其他抗病毒化合物之結合位置，例如，藉由競爭性抑制。本公開內容之化合物亦可用以治療或預防材料之病毒污染，因此降低與此種材料接觸之實驗室人員或醫(yī)療人員或患者之病毒感染危險，該材料例如血液、組織、手術儀器與衣物、實驗室儀器與衣物及血液收集或輸血裝置與材料。本公開內容系意欲涵蓋當藉由合成方法或藉由代謝過程制成時，具有式(I)之化合物，該代謝過程包括發(fā)生在人類或動物身體(體內)或于體外發(fā)生之過程中者。于本申請中，包括特別是在下文說明性圖式與實施例中所使用之縮寫，系為本領域普通技術人員所習知。所使用之一些縮寫如下4-DMAP或DMAP表示4-N，N-二甲胺基吡啶；Boc或BOC表示叔丁氧羰基；Fmoc表示9-荷基甲基氧基羰基；CDI表示1，1'-羰基二咪唑；EDAC或EDC表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；THF表示四氫呋喃；DBU表示l,8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]i""—-7-烯；TFA表示三氟醋酸；HATU表示磷酸0-(7-氮雜苯并三唑--基)-N,N,N',N'-四甲基脲；PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷轔；Me表示甲基；Mel表示碘化甲烷；MOtBu表示叔丁醇鉀、鈉或鋰；TBME或MTBE表示叔丁基'甲基醚；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亞砜；Ph表示苯基；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；POPd表示[(t-Bu)2POH]2PdCl2;NaOBu表示叔丁醇鈉；OAc表示醋酸鹽；TBMDSC1表示叔丁基二甲基氯硅烷；1,2-DME表示l，2-二甲氧基乙烷；DMA表示N,N-二甲基乙酰胺；n-BuLi表示正-丁基鋰；t-BuLi或tBuLi表示叔丁基鋰；DPPA表示疊氮磷酸二苯酯；TBAF表示氟化四丁基銨；LiOt-Bu表示叔丁醇鋰；MeOH表示甲醇；DCM表示二氯甲烷；t-BuOK表示叔丁醇鉀；DIEA或DIPEA表示二異丙基乙胺；MeCN表示乙腈；NMM表示N-甲基嗎啉；DCE表示l,2-二氯乙烷；LDA表示二異丙氨基鋰；DMPU表示l,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮；EtOAc表示醋酸乙酯；及TEA表示三乙胺。可用于合成本發(fā)明公開內容之化合物之起始物質系為本領域普通技術人員所已知，且可容易地制造或為市購可得。提供下文所提出之下述方法系為達說明目的，并非意欲限制權利要求之范圍。應明了的是，可能必須制備此種化合物，其中官能團系使用常規(guī)保護基保護，然后移除保護基，以提供本發(fā)明公開內容之化合物。關于使用根據本發(fā)明公開內容之保護基之細節(jié)系為本領域普通技術人員所已知。圖式i系顯示一般方法，其中式(i)化合物系經由三肽羧酸中間體(i)與pr磺酰胺之偶聯(lián)而構成。所述偶聯(lián)反應需要羧酸(l)以偶聯(lián)試劑，譬如羰基二咪唑，在溶劑譬如THF中處理，其可被加熱至回流，接著將所形成之(1)衍生物添加至P1'磺酰胺中，在溶劑中，譬如THF或二氯甲烷，于堿存在下，譬如DBU。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>一種建構式(i)化合物之替代方法系示于圖式n中。其中系使用圖式i中所采用之方法，使Pi'磺酰胺構件偶聯(lián)至Pi構件。然后，可使所形成之Pi-pr部分在其氨基末端處去除保護。在此一般實例中，系采用Boc保護基，但本領域普通技術人員明了許多適當氨基保護基可被采用于此方法中。Boc保護基可使用酸，譬如三氟醋酸，在溶劑譬如二氯乙烷中移除，以提供經去除保護之胺，成為TFA鹽。該TFA胺鹽可被直接采用于后續(xù)偶聯(lián)反應中，或作為一種替代方式，TFA胺鹽可首先被轉化成HC1胺鹽，并將此HC1胺鹽使用于該偶聯(lián)反應中，如圖式II中所示。該HC1胺鹽(3)與P4-P3-P2中間體之羧基末端之偶聯(lián)，可使用偶聯(lián)試劑，譬如HATU，在溶劑譬如二氯甲烷中達成，以提供式(I)化合物(4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(4)式(I)化合物一種建構式(i)化合物之替代方法系示于圖式m中。此處，Pi-pr末端胺(i)之鹽酸鹽系使用偶聯(lián)劑，譬如PyBOP，于堿存在下，譬如二異丙基胺，及在溶劑中，譬如二氯甲烷，被偶聯(lián)至P2構件之游離羧基。所形成之P2-P1-P1'中間體可在兩步驟方法中被轉化成式(I)化合物，其中第一個步驟為P2胺末端之去除保護，使用酸，譬如TFA，在溶劑中，譬如二氯甲烷?？墒顾纬芍姿猁}與P4-P3構件之羧基末端偶聯(lián)，使用標準偶聯(lián)劑，譬如PyB叩，于堿存在下，譬如二異丙基胺，及使用溶劑，譬如二氯甲垸，以提供式(I)化合物(4)。圖式III方法P1-P1'~^——P2-P1-P1'"》P4-P3-P2-P1-P1'R5R5式(I)化合物于上文圖式中所利用之P4-P3-P2中間體可如前文所述，使用一般圖式IV中所示之此方法之進一步說明構成?？墒筆4-P3中間體(1)之游離羧基末端偶聯(lián)至P2構件之氨基末端，以提供P4-P3-P2二肽(2)?？墒筆4-P3-P2中間體之羧基末端藉由酯基之皂化作用而去除保護，以提供P4-P3-P2，為游離羧酸(3)。中間體，例如(3)，可使用本文中所述之方法被轉化成式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>堿偶聯(lián)劑P2在式(I)化合物之建構中，Pl'末端系使用上文所概述及更詳細地描述于下文之一般方法之一，被并入分子中。在一些實例中，pr構件，其系為環(huán)垸基或烷基磺酰胺類，系為市購可得，或可經由以氨處理磺酰氯，制自其相應之烷基-或環(huán)烷基磺酰氯。或者，此等磺酰胺類可使用圖式v中所概述之一般方法合成。市購可得之3-氯丙基磺酰氯(l)系被轉化成經適當保護之磺酰胺，例如經由以叔丁基胺處理。然后，所獲得之磺酰胺(2)系經由以二當量之堿，譬如丁基鋰，在溶劑中，譬如THF，于低溫下處理，而被轉化成其相應之環(huán)烷基磺酰胺。所形成之環(huán)烷基磺酰胺可以酸處理而去除保護，以提供所要之未經保護之環(huán)烷基磺酰胺。圖式V堿<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>偶聯(lián)至P1酸接著為延長式(I)化合物經取代之環(huán)垸基磺酰胺類亦可使用上文該程序之修正，被并入式(I)化合物中。例如，圖式VI之中間體2可以二當量之堿，譬如丁基鋰處理，且所形成之反應混合物可以親電子試劑，譬如碘化甲垸處理，以提供經取代之環(huán)垸基磺酰胺(3)。此中間體(3)可在N-末端處去除保護，且所形成之化合物(4)系在式(I)化合物之制備上作為中間體使用。圖式VI0、P(2)CI1)堿2)親電子試劑，例如MeI\々。Me乂bs(3)酸。、、々。Me,S、.偶聯(lián)至P1酸接著為延長式(I)化合物H2NP1'(4)于產生式(I)化合物中所采用之P1'中間體，系在一些情況中衍生自磺酰胺衍生物。在此種情況中，磺酰胺中間體可藉由數(shù)種合成途徑取得，例如藉由圖式vn中所概述之途徑。圖式vnCINCO(1)H70CINH2(2)堿HN—RbRa、Q、,P\|JTS、NH2R。(3)氨磺酰氯(2)可藉由添加水(例如1當量)至氯磺酰異氰酸酯1(例如l當量)中，在溶劑譬如THF中，同時保持在譬如-2(TC之低溫下，而原位制成。然后，使所形成之溶液溫熱至(TC。于此溶液中，添加堿，譬如無水三乙胺(例如l當量)，接著為胺(例如l當量)。接著，使反應混合物溫熱至室溫，過濾，及使濾液濃縮，以提供所要之磺酰胺(3)?；酋０房山逵蓴?shù)種方法，例如經由按照圖式VIII中所定義之合成途徑，而被并入式(I)化合物中。羧酸P1構件(1)系以活化劑處理，譬如CDI。在另一個燒瓶中，將強堿添加至上述磺酰胺之溶液中，且將所形成之反應混合物攪拌數(shù)小時，然后將此反應混合物添加至含有經活化羧酸之燒瓶中，以提供?；酋０费苌?2)。中間體，例如2，可如本文中所述被轉化成式(I)化合物。圖式vm已ocz0OH1.CDI,THFR2(1)2.0、,0、S々尸H、Rb堿%。/RaH2N'、NBoc,R2(2)9o、pN、NH、h式(I)化合物在產生式(I)化合物中所利用之P1構件系在一些情況中為市購可得，但在其他情況下系使用本文中所述之方法合成，且隨后系使用本文中所述之方法被并入式5(外消旋物)5a(lR,2S)與5b(lS,2R)之1:1混合物(I)化合物中。經取代之P1環(huán)丙基氨基酸類可按照圖式IX中所概述之一般方法合成。市購可得或易于合成之亞胺(l)，以l,4-二鹵基丁烯(2)，于堿存在下之處理，系提供所形成之亞胺(3)。然后，3之酸水解系提供4，其具有對羧基為同側之烯丙基取代基，作為主要產物。4之胺部分可使用Boc基團保護，以提供完全經保護之氨基酸5。此中間體為外消旋物，其可藉由酶促方法解析，其中5之酯部分系藉由蛋白酶切割，以提供其相應之羧酸。在不被任何特定理論束縛下，咸認此反應系為選擇性，此系由于對映異構體之一系在比其鏡像遠為較大之速率下接受該反應，提供中間外消旋物之動力學解析。于本文中引用之實例中，關于整合至式(I)化合物中之更優(yōu)選的立體異構體系為5a，其系嵌入(1R,2S)立體化學。于酶存在下，此對映異構體并未接受酯切割，于是此對映異構體5a系自反應混合物回收。但是，較不優(yōu)選的對映異構體5b，其系嵌入(1S,2R)立體化學，系接受酯切割，即水解作用，以提供游離酸6。在此反應完成時，酯5a可藉由例行方法，例如水溶液萃取方法或層析，自酸產物6分離。圖式IX、N^、C02R(1)R二H,烷基，芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>制造P2中間體與式(I)化合物之程序系示于下文圖式中。應注意的是，在許多情況中，反應系針對中間體之僅一個位置進行描述。但是，應明了的是，此種反應可用以對此中間體內之其他位置賦予修正。再者，特殊實施例中所給出的中間體、反應條件及方法，可廣泛地應用于具有其他取代型式之化合物。一般與特殊實例兩者系為非限制性。圖式X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(3)圖式X顯示N-保護之C4-羥脯氨酸部分與雜環(huán)之偶聯(lián)，以形成中間體(4)，及該中間體(4)之后續(xù)改性成式(I)化合物，藉由如本文中所述之肽延長方法。應注意的是，在第一個步驟中，意即C4-羥脯氨酸與雜芳基構件之偶聯(lián)，系采用堿。本領域普通技術人員得以明了的是，此偶聯(lián)可使用堿，譬如叔丁醇鉀或氫化鈉，在溶劑譬如DMF或DMSO或THF中進行。此對異喹啉環(huán)系統(tǒng)之偶聯(lián)系發(fā)生在C1位置處(對于圖式XI之中間體2中所示異喹啉環(huán)系統(tǒng)之編號)，且系藉由此方法中經置換之氯基所導引。應注意的是，可在此位置利用替代離去基團(例如氟基)，如此圖式中所示。該氟代中間體(3)可使用本文中所述之文獻程序，得自其相應之氯代化合物。一種對于上文關于C4-羥脯氨酸偶聯(lián)至異喹啉環(huán)所述方法之替代方式系提供于Mitsunobu反應中，如圖式XI之步驟1中所描繪。在此一般反應圖式中，系使C4-羥脯氨酸衍生物偶聯(lián)至異喹啉環(huán)系統(tǒng)。此反應系利用試劑，譬如三苯膦與DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)，在非質子溶劑中，譬如THF或二嗯垸，且可用于形成雜芳基醚類。應注意的是，在此偶聯(lián)反應之過程中，于C4-羥脯氨酸衍生物中C4手性中心之立體化學系被逆轉，于是必須使用在C4位置處嵌入(S)立體化學之C4-羥脯氨酸衍生物作為起始物質(如圖式XI中所示)。應注意的是，Mitsunobu反應之許多修正與改良已被描述于文獻中，其教導并入本文。圖式XI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在此處之實例中，異喹啉類被并入最后化合物中，且特別是并入該化合物之P2區(qū)域中。本領域普通技術人員應明了的是，許多一般方法可用于合成異喹啉類。再者，藉由此等方法所產生之異喹啉類可容易地使用本文中所述之方法并入最后式(I)化合物中。關于合成異喹啉類之一種一般操作法系示于圖式XII中，其中以一般形式顯示為結構(2)之肉桂酸衍生物，系在四步驟方法中被轉化成l-氯異喹啉類。氯異喹啉類可隨后被使用于對如本文中所述C4-羥脯氨酸衍生物之偶聯(lián)反應中。肉桂酸類之轉化成氯喹啉類系于堿存在下以氯甲酸烷酯處理肉桂酸而開始。然后，以疊氮化鈉處理所形成之酑，其會造成?；B氮化物(3)之形成，如此圖式中所示。替代方法可用于從羧酸類形成酰基疊氮化物，例如該羧酸可以疊氮磷酸二苯酯(DPPA)，在非非質子溶劑中，譬如二氯甲垸，于堿存在下處理。在反應順序之下一步驟中，系使?；B氮化物(3)轉化成其相應之異喹啉酮(4)，同時加熱至大約19(TC之溫度，在高沸點溶劑中，譬如二苯甲烷。此反應系為一般性，且自其相應肉桂酸衍生物，提供中等至良好產率之經取代異喹啉酮。應注意的是，該肉桂酸衍生物系為市購可得，或可得自其相應之苯甲醛(l)衍生物，其方式是與丙二酸或其衍生物之直接縮合，以及還藉由采用Wittig反應。圖式XII之中間體異喹啉酮(4)可經由以三氯氧磷處理，而被轉化成其相應之l-氯異喹啉。此反應系為一般性，且可被應用至本文中所示之異喹啉酮。圖式XII45參考資料N.Briet等人，Tetrahedron,2002，5761關于合成異喹啉環(huán)系統(tǒng)之一種替代方法為Pomeranz-Fritsh程序。此一般方法系概述于圖式XIII中。此方法系以苯甲醛衍生物(1)轉化成官能化亞胺(2)開始。然后，該亞胺系于高溫下以酸處理，被轉化成異喹啉環(huán)系統(tǒng)。圖式XIII之此種異喹啉合成系為一般性，且應注意的是，此方法系特別可用于獲得異喹啉中間體，其系在C8位置處經取代。中間體異喹啉類(3)可在如所示之兩步驟方法中被轉化成其相應之1-氯喹啉類(5)。在此順序中之第一個步驟為異喹啉N-氧化物(4)之形成，其方式是異喹啉(3)以間-氯過苯甲酸，在非質子溶劑譬如二氯甲烷中處理。中間體(4)可經由以三氯氧磷在回流氯仿中處理，而被轉化成其相應之l-氯喹啉。應注意的是，此兩步驟方法對于自異喹啉酮形成氯異喹啉類系為一般性。圖式XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>Pomeranz-Fritsch合成K.Hirao,R.Tsuchiya,Y.Yano,H.Tsue,Heterocycles42(1)1996,415-422關于合成異喹啉環(huán)系統(tǒng)之另一種方法系示于圖式XIV中。于此方法中，鄰-烷基苯甲酰胺衍生物(l)系以強堿譬如叔丁基鋰，在溶劑譬如THF中，于低溫下處理。然后，于此反應混合物中添加腈衍生物，其系接受與衍生自(l)之去質子化作用之陰離子之加成反應，而造成(2)之形成。此反應系為一般性，且可用于形成經取代之異喹啉類。圖式乂^之中間體(2)可藉由本文中所述之方法被轉化成其相應之1-氯喹啉。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>關于合成異喹啉類之另一種方法系示于圖式XV中。中間體(l)使用叔丁基鋰之去質子化作用系描述于上文。但是，在本發(fā)明方法中，中間體陰離子系被酯捕獲，而造成中間體(2)之形成，如下文所示。在后續(xù)反應中，酮(2)系于高溫下與醋酸銨縮合，提供喹啉酮(3)之形成。此反應系為一般性，且可被應用至經取代異喹啉酮之建構，其可接著被轉化成其相應之l-氯異喹啉類，如本文中所述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>關于建構異喹啉類之另一種方法系于圖式xvi中發(fā)現(xiàn)。在此方法之第一個步驟中，系使鄰-垸基芳基亞胺衍生物，譬如(l)，接受去質子化作用條件(仲丁基鋰、THF)，且藉由添加經活化之羧酸衍生物，譬如Weinreb酰胺，使所形成之陰離子淬滅。所形成之酮亞胺(2)可經由與醋酸銨，在高溫下縮合，被轉化成其相應之異喹啉。此方法系為一般性，且可用于合成經取代之異喹啉類。異喹啉類可藉由本文中所述之方法被轉化成其相應之l-氯喹啉。圖式XVIL.Fippin,J.Muchowski,JOC,1993,2631-2632本文中所述之異喹啉類，且其系被并入式(I)化合物中，可進一步被官能化。本領域普通技術人員所顯而易見的是，該雜環(huán)之其他官能化作用可無論是在此等官能團并入式(I)化合物之前或之后達成。下文圖式系說明此點。例如，圖式XVII系顯示1-氯-6-氟-異喹啉之轉化成其相應之1-氯-6-垸氧基-異喹啉種類，其方式是(1)以醇鈉或醇鉀種類，在該醇鹽系自其衍生之醇溶劑中，于室溫下處理。在一些情況中，可能必須將反應加熱，以使其驅動至完成。氯喹啉可使用本文中所述之技藝被并入式(I)化合物中。圖式XVIIR5R5R5R5圖式xvm系提供關于如本文所定義異喹啉類改性之一般實例，其方式是采用鈀所介導之偶聯(lián)反應?？刹捎么伺悸?lián)，以在此環(huán)系統(tǒng)之各位置上使雜環(huán)官能化，其條件是該環(huán)系例如以如圖式中所示之氯化物適當?shù)亟浕罨蚬倌芑?。此順序系以i-氯異喹啉(i)開始，其在以間氯過苯甲酸處理時，可被轉化成其相應之N-氧化物(2)。中間體(2)可經由以三氯氧磷，在回流氯仿中處理，而被轉化成其相應之1,3-二氯異喹啉(3)。可使中間體(3)藉由本文中所述之方法與N-Boc-4-羥脯氨酸偶聯(lián)，以提供如此圖式中所示之中間體(5)。中間體(5)可接受與芳基硼酸，于鈀試劑與堿存在下，且在溶劑譬如THF或甲苯或DMF中之Suzuki偶聯(lián)，以提供C3-芳基異喹啉中間體(6)。雜芳基硼酸亦可被采用于此鈀所介導之偶聯(lián)方法中，以提供C3-雜芳基異喹啉類。中間體(6)可藉由本文中所述之方法被轉化成最后式(I)化合物。圖式XVIIIr5r5r5r5r5r5異喹啉系統(tǒng)與芳基或雜芳基構件之鈀所介導偶聯(lián)亦可在稍后合成階段下，于式(I)化合物之建構中采用，如圖式XIX中所示。三肽?；酋０分虚g體(l)系使用前文所述之方法偶聯(lián)至1-氯-3-溴異喹啉(2)，以提供中間體(3)。(1)與(2)之偶聯(lián)系于催化劑譬如本文中所述之氯化鑭存在下最有效。中間體(3)之異喹啉環(huán)系統(tǒng)可藉由采用無論是Suzuki偶聯(lián)(方法l:使(3)接受雜芳基或芳基硼酸，于鈀催化劑，譬如四(三苯膦)鈀，與堿，譬如碳酸銫存在下，在溶劑中，譬如DMF)或Stille偶聯(lián)(方法2:使(3)接受雜芳基或芳基錫衍生物，于鈀催化劑存在下，譬如四(三苯膦)鈀，在溶劑中，譬如甲苯)進一步被官能化。圖式XIXPd(PPh3)4甲苯本發(fā)明中所采用之P3氨基酸系為無論是市購可得，或可使用本領域普通技術人員已知之方法制成。關于制備P3氨基酸之非限制性途徑包括途徑l:足夠親電性芳族或雜芳族種類(1)以氨基酸酯(2)之親核芳香族取代，如圖式XX中所示。此反應接著為3之單純酯切割，以提供所要之氨基酸(4)。圖式xxh2noPd(OAc)2,NaOf-Bu",PTBDMSCI,1,2-DME'~膦配體'R3..—Ar-XAr'o■o'Ar一h-n、、ohR3R3(2)(3)("P=保護基.途徑3:—種偶聯(lián)方法，由此方法，芳基或雜芳基鹵化物與游離氨基酸系經由Cul所介導之方法偶聯(lián)，直接獲得芳氨基酸，如圖式XXII中所示(Ma,D.;Zhang,Y.;Yao，J.;Wu,S.;Tao,F,乂j附.C/ze肌5bc1998,"0，12459-12467)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>途徑4:一種方法，其系釆用游離氨基酸之二價陰離子與芳基或雜芳基鹵化物(典型上為氟化物)之親核置換(類似Saitton,S.;Kihlberg,J.;Luthman,K,7^ratet/ra"2004,60,6113-6120):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在一些情況中，如圖式xxm中所示，獲取氨基芳基最后產物可藉由芳基環(huán)以完全裝配的核心三肽之直接親核芳香族取代而達成，該核心三肽具有游離氨基在P3亞區(qū)域之末端處。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>途徑2:Buchwald-Hartwig類型反應，其系涉及鈀催化偶聯(lián)芳基或雜芳基卣鍵與經適當保護之氨基氨基酸(l)，如圖式XXI中所示。中間體2之單純皂化作用系提供所要之氨基酸(3)(Shen,Q.;Shekhar,S;Stambuli,J.P.;Hartwig,J.F.爿wgew.C/^m.to.￡d2005,",1371-1375):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>具體實施方式實施例本公開內容現(xiàn)在將伴隨著某些具體實施例描述，此等實施例并非意欲限制其范圍。反之，本公開內容涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在權利要求之范圍內。因此，下述實施例，其包括特殊具體實施例，系說明本公開內容之一項實施，應明了的是，實施例系為達說明某些具體實施例之目的，且被提出以提供咸認系為最有用且易于了解其程序與概念方面之說明者。溶液百分比系表示重量對體積關系，而溶液比例系表示體積對體積關系，除非另有述及。核磁共振(NMR)光譜系被記錄于Bruker300、400或500MHz光譜儀之任一個上；化學位移(S)系以每百萬份之份數(shù)報告。急驟層析系于硅膠(Si02)上，根據Still氏急驟層析技術進行C/<>g.C/zew.1978,W，2923)。I.Pl'中間體之制備1.環(huán)丙基磺酰胺之制備方法l:h2nz環(huán)丙基磺酰胺圖式1步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟l:使叔丁基胺(3.0摩爾，315毫升)溶于THF(2.5升)中。使溶液冷卻至-2(TC。慢慢<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>添加3-氯丙烷磺酰氯(1.5摩爾，182毫升)。使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌24小時。過濾混合物，并使濾液在真空中濃縮。使殘留物溶于CH2Cl2(2.0升)中。將所形成之溶液以1.0MHC1(l.O升)、水(1.0升)及鹽水(1.0升)洗滌，以Na2S04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得微黃色固體，使其從己烷結晶，以提供產物，為白色固體(316,0克，99%)。'HNMR(CDC13)51.38(s,9H),2.30-2.27(m,2H)，3.22(t,/=7.35Hz,2H)，3.68(t,6.2Hz,2H),4.35(b,1H).步驟2:在-78。C下，于步驟1之產物(2.14克，10.0毫摩爾)在THF(100毫升)中之溶液內，添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，8.0毫升，20.0毫摩爾)。使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時期間，及在真空中濃縮。使殘留物于醋酸乙酯與水(各200毫升)之間分配。以鹽水洗滌己分離之有機相，以Na2S04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物從己烷再結晶，提供所要之產物，為白色固體(1.0克，56%)。'HNMR(CDC13)50.98-1.00(m,2H),1.18-1.19(m,2H),1.39(s,9H),2.48-2.51(m,1H),4.19(b,1H).步驟3:將步驟2之產物(110克，0.62毫摩爾)在TFA(500毫升)中之溶液于室溫下攪拌16小時。在真空中移除揮發(fā)性物質。使殘留物自醋酸乙酯/己烷(60毫升/240毫刑再結晶，提供所要之產物，為白色固體(68.5克，91%)。^NMR(DMSO-d6)S0.84-0.88(m,2H),0.95-0.98(m,2H)，2.41-2.58(m，1H),6.56(b，2H).方法2:、9NH3(飽和)THF、60。C至室溫3于已冷卻至(TC之100毫升THF之溶液中，以氣態(tài)氨起泡，直到達成飽和為止。于此溶液中添加5克(28.45毫摩爾)環(huán)丙基磺酰氯(購自ArrayBiopharma)在50毫升THF中之溶液。使溶液溫熱至室溫過夜，并再攪拌一天。使混合物濃縮，直到l-2毫升溶劑留下為止，且傾倒在30克SiO2填充柱上(以30。/。至60。/。醋酸乙酉旨/己烷洗脫)，提供3.45克(100%)環(huán)丙基磺酰胺，為白色固體。^NMR(甲醇-d4)S0.94-1.07(m,4H),2.52-2.60(m,1H);13CNMR(甲醇-(14)55.92，33.01.2.Cl-取代之環(huán)丙基磺酰胺類之制備2a.N-叔丁基-(l-甲基)環(huán)丙基-磺酰胺之制備V、w。步驟l:N-叔丁基-(3-氯)丙基磺酰胺之制備O按上述制成。步驟2:N-叔丁基-(l-甲基)環(huán)丙基-磺酰胺之制備使步驟1產物(4.3克，20毫摩爾)之溶液溶于無水THF(IOO毫升)中，并冷卻至-78"。于此溶液中慢慢添加正-丁基鋰(17.6毫升，44毫摩爾，2.5M，在己垸中)。移除干冰浴，并使反應混合物溫熱至室溫，歷經1.5小時期間。使此混合物冷卻至-78'C，且添加正-丁基鋰之溶液(20毫摩爾，8毫升，2.5M，在己垸中)。使反應混合物溫熱至室溫，冷卻至-78。C，歷經2小時期間，并以碘化甲垸(5.68克，40毫摩爾)之純溶液處理。使反應混合物溫熱至室溫過夜，然后在室溫下，以飽和NH4C1(100毫升)使反應淬滅，并以醋酸乙酯(100毫升)萃取。將有機相以鹽水(100毫升)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，提供黃色油，使其從己烷結晶，提供所要之產物，為微黃色固體(3.1克，81%):&NMR(CDC13)50.79(m,2H),1.36(s,9H),1.52(m,2H)，1.62(s,3H),4.10(brs，1H).步驟3:1-甲基環(huán)丙基磺酰胺之制備使步驟2產物(1.91克，10毫摩爾)之溶液溶于TFA(30毫升)中，并將反應混合物于室溫下攪拌16小時。于真空中移除溶劑，提供黃色油，使其自醋酸乙酯/己垸(l:4，40毫升)結晶，提供所要之產物，為白色固體(1.25克，96%):^NMR(CDCl3)50.84(m,2H),1.41(m,2H),1.58(s,3H),4.65(brs，2H).對C4H9N02S之分析計算值C，35.54;H，6.71;N，10.36.實測值C，35.67;H，6.80;N，10.40.2b.1-丙基環(huán)丙基磺酰胺之制備此化合物系使用關于l-甲基環(huán)丙基磺酰胺之制備所述之程序，在此方法之第二個步驟中，以丙基卣取代碘化甲烷而制成。2c.1-烯丙基環(huán)丙基磺酰胺之制備0、\ozNH2Vnh2步驟l:N-叔丁基-(l-烯丙基)環(huán)丙基磺酰胺之制備此化合物系根據N-叔丁基-(l-甲基)環(huán)丙基磺酰胺之合成中所述之程序，使用1.25當量之烯丙基溴作為親電子試劑，以97%產率獲得。將化合物使用于下一反應，無需進一步純化'HNMR(CDC13)S0.83(m,2H),1.34(s,9H),1.37(m,2H),2.64(d,■/=7.3Hz,2H),4.25(brs,1H),5.07-5.10(m,2H),6.70-6.85(m,1H).步驟2:1-烯丙基環(huán)丙基磺酰胺之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>此化合物系根據l-甲基環(huán)丙基磺酰胺之合成中所述之程序，以40%產率得自步驟1之產物。使化合物于Si02上通過柱層析純化，使用二氯甲垸中之2%甲醇作為洗脫劑'HNMR(CDC13)S0.88(m,2H),1.37(m，2H),2,66(d,7.0Hz,2H),4.80(s，2H),5.16(m，2H),5.82(m,1H);13CNMR(CDC13)S11.2,35.6，40.7,119,0,133.6.2d.1-芐基環(huán)丙基磺酰胺之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>此化合物系使用關于N-叔丁基-(l-甲基)環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，只是使用1.05當量之芐基溴，接著以己垸中之10%醋酸乙酯研制，以60%產率獲得^NMR(CDC13)50.92(m,2H),1.36(m,2H)，L43(s,9H)，3.25(s,2H),4.62(brs，1H)，7.29-7,36(m,5H).步驟2:1-芐基環(huán)丙基磺酰胺之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>此化合物系使用關于l-甲基環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，接著自最少量之己烷中之10%醋酸乙酯再結晶，以66。/。產率得自N-叔丁基(l-芐基)環(huán)丙基磺酰胺'HNMR(CDCl3)S0.卯(m，2H),1.42(m，2H)，3.25(s,2H),4.05(s,2H),7.29(m,3H),7.34(m,2H);13C畫R(CDC13)511.1,36.8,41.9,127.4,128.8,129.9，136.5.2e.l-(l-環(huán)己烯基)環(huán)丙基-磺酰胺之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>步驟l:N-叔丁基-(l-芐基)環(huán)丙基-磺酰胺之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>步驟l:N-叔丁基-[l-(l-羥基)環(huán)己基卜環(huán)丙基磺酰胺之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>此化合物系使用關于N-叔丁基-(l-甲基)環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，只是使用1.30當量之環(huán)己酮，接著自最少量之己烷中之20。/。醋酸乙酯再結晶，以84%產率獲得^畫R(CDC13)51.05(m,4H),1.26(m,2H),1.37(s，9H),1.57-1,59(m,6H),1.97(m,2H),2.87(brs，1H),4.55(brs，1H).步驟2:l-(l-環(huán)己烯基)環(huán)丙基-磺酰胺之制備此化合物，l-(l-環(huán)己烯基)-環(huán)丙基磺酰胺系使用關于l-甲基環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，接著自最少量之醋酸乙酯與己垸再結晶，以85。/。產率得自N-叔丁基-[l-(l-羥基)環(huán)己基]-環(huán)丙基磺酰胺HNMR(DMSO-d6)S0.82(m,2H)，1.28(m,2H),1.51(m,2H),1,55(m,2H),2.01(s,2H),2.16(s,2H),5.89(s,1H),6.46(s,2H);13C畫R(DMSO-d6)S11.6,21.5,22.3,25.0，27.2,46.9,131.6，132.2;LR-MS(ESI):200(M+-1).2f.l-苯甲?；h(huán)-丙基磺酰胺之制備此化合物系使用關于N-叔丁基-(l-甲基)環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，只是使用1.2當量之苯甲酸甲酯作為親電子試劑，以66%產率獲得。將化合物于Si02上通過柱層析，使用己烷中之30%至100%二氯甲烷純化！11NMR(CDC13)S1.31(s,9H),1.52(m,2H)，1.81(m,2H),4.16(brs,1H),7.46(m,2H)，7.57(m,1H),8.05(d,/=8.5Hz,2H).步驟2:1-苯甲?；h(huán)-丙基磺酰胺之制備此化合物系使用關于l-甲基環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，接著自最少量之己烷中之醋酸乙酯再結晶，以87。/。產率得自N-叔丁基(l-苯甲?；?環(huán)丙基磺酰胺'HNMR(DMSO-d6)51.39(m,2H),1.61(m，2H),7.22(s,2H),7.53(t,/=7,6Hz,2H),7.65(t,7.6Hz,1H)，8.06(d,/=8.2Hz,2H);13CNMR(DMSO-d6)512.3,48.4,128.1,130.0,133.4,135.3,192.0.2g.N-叔丁基-(l-苯基氨基羧基)-環(huán)丙基磺酰胺之制備步驟l:N-叔丁基-(l-苯甲酰基)環(huán)丙基-磺酰胺之制備此化合物系使用關于N-叔丁基-(l-甲基)環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，使用l當量之異氰酸苯酯，接著自最少量之己烷中之醋酸乙酯再結晶，以42%產率獲得:'HNMR(CDC13)S1.38(s,9H),1.67-1.71(m,4H),4.30(brs,1H),7.10(t,7=7.5Hz,1H),7.34(t，/=7.5Hz,2H),7.53(t，/=7.5Hz,2H).3.Cl-取代之環(huán)丙垸磺酰胺類之制備N-Boc保護基之使用3a.環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□ブ苽?，在Cl-取代之環(huán)丙基磺酰胺類制備中之主要中間體使3-氯丙垸磺酰氯(55克，310.7毫摩爾)之溶液溶于THF(200毫升)中，并于0。C下，在30分鐘內，逐滴添加至NH4OH之溶液(200毫升)中。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌1小時，并以二氯甲垸(4x500毫升)萃取水層。將合并之萃取液以1NHC1(150毫升)、水(150毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗制固體自最少量之己烷中之二氯甲垸再結晶，提供所要之產物，為白色固體(45.3克，93%)。NMR(CDC13)S2.34(m,2H),3.32(t,■/=7.3Hz,2H),3.70(t,/=6.2Hz,2H),4.83(s,2H);13CNMR(CDC13)S27.10,42.63,52.57.步驟2:3-氯丙基磺?；钒被姿崾宥□ブ苽鋵⒉襟E1之產物(30.2克，191.5毫摩爾)、三乙胺(30.2毫升，217.0毫摩爾)及4-DMAP(2.40克，19.6毫摩爾)在二氯甲烷(350毫升)中之溶液，在0。C下，以二碳酸二-叔丁酯(47.2克，216.9毫摩爾)在二氯甲垸(250毫升)中之溶液逐滴處理，歷經30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，再攪拌3小時，并以1NHC1(300毫升)、水(300毫升)及鹽水(300毫升)洗滌，以MgS04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供粗產物。將此物質以70毫升己烷中之5%二氯甲垸研制，提供所要之產物，為灰白色固體(47.2克，96%):'HNMR(CDC13)S1.51(s,9H),2.33(m,2H),3.60(t，/=7.3Hz，2H),3.68(t,J=6.21Hz,2H);13CNMR(CDC13)526.50,27.95,42.37,50.40,84.76,149.53.步驟3:環(huán)丙基磺酰基胺氨基甲酸叔丁酯之制備步驟l:3-氯丙基磺酰胺之制備Cl\^/S、'使正-丁基鋰之溶液(74.7毫升，119.5毫摩爾，1.6M，在己垸中)溶于無水THF(105毫升)中，并在氬氣氛下冷卻至-78'C。于此溶液中，逐滴添加步驟2之產物(14克，54.3毫摩爾)在無水THF(105毫升)中之溶液，歷經20-30分鐘。移除干冰浴，并使反應混合物溫熱至室溫，歷經2小時期間。以冰醋酸(3.4毫升)使反應混合物淬滅，在真空中濃縮，并于二氯甲烷(100毫升)與水(100毫升)之間分配。將有機相以鹽水(IOO毫升)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，提供所要之產物，為蠟狀灰白色固體(12,08克，100%):iH恵R(CDCl3)51.10(m,2H)，1.34(m，2H),1.50(s,9H),2.88(m,1H)，7.43(s，1H).13CNMR(CDC13)S6.21,28.00，31.13,84.07，149.82.3b.1-甲氧基-甲基環(huán)丙基磺酰胺之制備步驟l:1-甲氧基甲基環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□ブ苽湓谝讶苡赥HF(30毫升)中之環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□ブ牙鋮s至-78。C之溶液(1.0克，4.5毫摩爾)內，添加正-丁基鋰(6.4毫升，10.2毫摩爾，1.6M，在己烷中)，并將反應混合物攪拌l小時。于此溶液中，添加氯甲基甲基醚之純溶液(0.40毫升，5.24毫摩爾)，并使混合物慢慢溫熱至室溫過夜。將溶液使用1NHC1水溶液調整pH值至3，然后以醋酸乙酯(4x50毫升部分)萃取。使合并之萃取液干燥(MgS04)，過濾，及濃縮，而得l-甲氧基甲基環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□?，為蠟狀固體(1.20克，100%)，將其直接帶至下一反應，無需進一步純化NMR(CDC13》1.03(m,2H),1.52(s,9H),1.66(m,2H),3.38(s,3H),3.68(s,2H),7,54(s,1H);13CNMR(CDC13)511.37，28.29,40.38,58.94,73.43,83.61,149.57.步驟2:1-甲氧基甲基環(huán)丙基磺酰胺之制備使1-甲氧基甲基環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□?1.14克，4.30毫摩爾)之溶液溶于50。/。TFA/二氯甲垸之溶液(30毫升)中，并于室溫下攪拌16小時。于真空中移除溶齊U，且使殘留物于80克^02上層析(以0%至60%醋酸乙酯/己垸洗脫)，獲得l-甲氧基甲基環(huán)丙基磺酰胺，為白色固體(0.55克，77%整體歷經兩個步驟)lHNMR(CDC13)S0.95(m，2H),1.44(m，2H),3.36(s,3H),3.65(s,2H),4.85(s,2H);13CNMR(CDC13)511.17，40.87,59.23,74.80;L畫S附/z183(M++NH4).3c.1-環(huán)丙基甲基環(huán)丙基磺酰胺之制備步驟l:1-環(huán)丙基甲基環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□ブ苽鋖-環(huán)丙基甲基環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□ハ蹈鶕-甲氧基甲基環(huán)丙基磺酰基胺氨基甲酸叔丁酯之合成中所述之程序，只是使用i.io當量之環(huán)丙基溴化甲烷作為親電子試劑，以92M產率獲得。將化合物直接帶至下一反應，無需純化iHNMR(CDC13)50.10(m,2H),0.51(m,2H),0.67(m,1H),1.10(m,2H),1.49(s，9H)，1.62(m,2H)，1.87(d,J=7.0Hz,2H).步驟2:1-環(huán)丙基甲基-環(huán)丙基磺酰胺之制備此化合物系根據關于l-甲氧基甲基環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，以65%產率得自l-環(huán)丙基甲基環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□ァＪ够衔镉赟i02上通過柱層析純化，使用己垸中之0%至60%醋酸乙酯作為洗脫劑iHNMR(CDCl3)S0.15(m,2H),0.51(m，2H),1.01(m,2H),1.34(m,3H),1.86(d，《/=7.0Hz，2H),4.83(s,2H);13C麗R(CDC13)54.65,7.74,11.26，35.62,41.21;LRMSm/z193(M++NH4).3d.1-丙基氨基甲?；h(huán)丙垸-磺酰胺之制備此化合物系根據關于l-甲氧基甲基環(huán)丙基磺酰基胺氨基甲酸叔丁酯之合成所述之程序，只是使用1.10當量之異氰酸正丙酯作為親電子試劑，以粗制100%產率獲得。將化合物直接帶至下一反應，無需純化^NMR(CDCl3)S0.10(m,2H),0.51(m,2H),0.67(m,1H)，1.10(m,2H),1.49(s，9H),1.62(m,2H),1.87((!，/=7.0Hz，2H).步驟2:1-丙基氨基甲?；h(huán)丙烷-磺酰胺之制備此化合物系根據關于l-甲氧基甲基環(huán)丙基磺酰胺之合成所述之程序，以50%產率得自l-丙基氨基甲?；h(huán)丙烷磺酰胺氨基甲酸叔丁酯，只是當此物質自最少量之二氯甲烷/己烷再結晶時，未使用層析^NMR(CDCl3)S0.15(m,2H),0.51(m，2H),1.01(m,2H),1.34(m，3H),1.86(d,=7.0Hz，2H),4.83(s，2H);13CNMR步驟l:1-丙基氨基甲?；h(huán)丙烷磺酰胺氨基甲酸叔丁酯之制備(CDC13)S4.65，7.74，11.26，35.62，41.21;LRMSw/z193(M++NH4).3e.l-(3，5-二甲基異螺唑-4-基)氨基甲?；h(huán)丙烷磺酰胺之制備步驟l:l-(3，5-二甲基異螺唑-4-基)氨基甲?；h(huán)丙烷磺酰胺氨基甲酸叔丁酯之制備此化合物系根據關于l-甲氧基甲基環(huán)丙基磺?；钒被姿崾宥□ブ铣伤鲋绦?，只是使用1.20當量之3,5-二甲基異嗨唑-4-異氰酸酯作為親電子試劑，以粗制100%產率獲得。將化合物直接帶至下一反應，無需純化。步驟2:l-(3，5-二甲基異嗯唑-4-基)氨基甲?；h(huán)丙垸磺酰胺之制備此化合物系使用30毫升(120毫摩爾)4NHCl/二隨垸，攪拌過夜，濃縮，及于Biotage40M柱上層析(以0y。至5yo甲醇/二氯甲烷洗脫)，以50%產率(580毫克)得自1.62克(4.52毫摩爾)1-(3,5-二甲基異螺唑-4-基)氨基甲?；h(huán)-丙垸磺酰胺氨基甲酸叔丁酯'HNMR(甲醇-d4)S1.57(m，2H),1.61(m,2H),2.15(s,3H),2.30(s,3H)，4.84(s,3H);"CNMR(甲醇陽d4)S9.65,10.94,15.01，46.11,114.82，159.45,165.55,168.15;L脂Sw/z260(M++H).4.環(huán)垸基磺酰胺類自環(huán)垸基溴化物之制備4a.環(huán)丁基磺酰胺自溴化環(huán)丁垸之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>于5.0克(37.0毫摩爾)溴化環(huán)丁烷在30毫升無水乙醚(乙醚)中經冷卻至-78i:之溶液內，添加44毫升(74.8毫摩爾)戊烷中之1.7M叔丁基鋰。使溶液慢慢溫熱至-35°C，歷經1.5小時。將此混合物慢慢以套管加入5.0克(37.0毫摩爾)剛蒸餾之硫酰氯在100毫升己烷中經冷卻至-4(TC之溶液內，于1小時內溫熱至0。C，并小心地在真空中濃縮。使此混合物再溶于乙醚中，以若干冰冷水洗滌一次，干燥(MgS04)，過濾，及小心地濃縮。使此混合物再溶于20毫升THF中，逐滴添加至500毫升THF中之飽和NH3內，并將其攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮成粗制黃色固體，且自最少量而具有l(wèi)-2滴甲醇之己烷中之二氯甲烷再結晶，提供1.90克(38%)所要之產物，為白色固體。&NMR(CDC13)S1.95-2.06(m,2H),2.30-2.54(m,4H),3.86(p,/=8Hz,1H),4.75(brs，2H);13CNMR(CDC13)S16.43,23.93，56.29.對C4,S02之H脂S附/z(M-H)—計算值134.0276,實測值134.0282.4b.環(huán)戊基磺酰胺之制備u6將18.5毫升(37.0毫摩爾)2M環(huán)戊基氯化鎂在醚中之溶液，逐滴添加至3.0毫升(37.0毫摩爾)剛蒸餾之硫酰氯(得自Aldrich)在100毫升己烷中經冷卻至-78i:之溶液內。使混合物溫熱至(TC，歷經1小時，然后小心地在真空中濃縮。使此混合物再溶于乙醚(200毫升)中，以若干冰冷水(200毫升)洗滌一次，干燥(MgS04)，過濾，及小心地濃縮。使此混合物再溶于35毫升THF中，逐滴添加至500毫升THF中之飽和NH3內，并將其攪袢過夜。使混合物在真空中濃縮成粗制黃色固體，經過50克硅膠過濾殘留物，使用70%醋酸乙酯-己垸作為洗脫劑，然后，濃縮溶液。使殘留物自最少量而具有l(wèi)-2滴甲醇之己烷中之二氯甲垸再結晶，提供2.49克(41%)所要之產物，為白色固體。&NMR(CDCl3)S1.58-1.72(m,2H),1.74-1.88(m,2H),1.94-2.14(m,4H),3.48-3.59(m,1H),4.80(brs,2H);13CNMR(CDC13)S25.90,28.33,63.54;MSm/e148(M-町.4c.環(huán)己基磺酰胺之制備q>(5將18.5毫升(37.0毫摩爾)2M環(huán)己基氯化鎂(TCI美國公司)在乙醚中之溶液逐滴添加至3.0毫升(37.0毫摩爾)剛蒸餾之硫酰氯在100毫升己烷中經冷卻至-78'C之溶液內。使混合物溫熱至(TC，歷經1小時，然后小心地在真空中濃縮。使此混合物再溶于乙醚(200毫升)中，以若干冰冷水(200毫升)洗滌一次，干燥(MgS04)，過濾，及小心地濃縮。使此混合物再溶于35毫升THF中，逐滴添加至500毫升THF中之飽和NH3內，并將其攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮成粗制黃色固體，經過50克硅膠過濾殘留物，使用70%醋酸乙酯-己烷作為洗脫劑，及濃縮。使?jié)饪s物自最少量而具有l(wèi)-2滴甲醇之己烷中之二氯甲烷再結晶，提供1.66克(30%)所要之產物，為白色固體應R(CDC13)51.11-1.37(m,3H),1.43-1.56(m,2H),1.67-1.76(m,1H)，1.86-1.96(m，2H),2.18-2.28(m,2H),2.91(tt,/=12,3.5Hz,1H),4.70(brs,2H);13CNMR(CDC13)525.04,25.04,26.56，62.74;MSm/e162(M-l)一.4d.新戊基磺酰胺之制備按照關于環(huán)己基磺酰胺之制備之程序，使49毫升(37毫摩爾)在乙醚中之0.75M新戊基氯化鎂(Alfa)轉化成1.52克(27n/。)所要之產物，為白色固體。&NMR(CDC13)51.17(s,9H),3.12(s,2H),4.74(brs,2H);13CNMR(CDC13)S29.46,31.51,67.38;MSm/e150(M-1):4e.環(huán)丁基甲基磺酰胺之制備、褲-NH2將12.3克(83毫摩爾)環(huán)丁基甲基溴(Aldrich)與13.7克(91毫摩爾)碘化鈉在150毫升丙酮中之溶液加熱至回流過夜，然后冷卻至室溫。藉過濾移除無機固體，并將丙酮與環(huán)丙基甲基碘(8.41克，46%)藉由蒸餾移除(分別為環(huán)境溫度，及150托，在80。C下)。將4.0克(21.98毫摩爾)環(huán)丁基基醇碘在30毫升無水乙醚中經冷卻至-78。C之溶液，以套管加入17毫升(21.98毫摩爾)1.3M仲丁基鋰在環(huán)己垸中之溶液內，并將溶液攪拌5分鐘。于此混合物中，以套管加入3.0克(21.98毫摩爾)剛蒸餾之硫酰氯在110毫升己垸中經冷卻至-78'C之溶液，使混合物溫熱至室溫，歷經1小時，然后小心地在真空中濃縮。使此混合物再溶于乙醚中，以若干冰冷水洗滌一次，干燥(MgS04)，過濾，及小心地濃縮。使此混合物再溶于30毫升THF中，逐滴添加至500毫升THF中之飽和NH3內，并將其攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮成粗制黃色固體，并自最少量而具有l(wèi)-2滴甲醇之己烷中之二氯甲烷再結晶，提供1.39克(42%)所要之產物，為白色固體。&NMR(CDC13)51.81-2.03(m,4H),2.14-2.28(m,2H),2.81-2.92(m,1H),3.22(d,/=7Hz,2H),4.74(brs,2H);13CNMR(CDC13)S19.10,28.21,30.64,60.93.MSm/e148(M-町.4f.環(huán)丙基甲基磺酰胺之制備^-NH2(5使用關于環(huán)丁基甲基磺酰胺之制備所采用之程序，環(huán)丙基甲基磺酰胺系制自環(huán)丙基甲基溴(Aldrich)(亦參閱aGS1981，p.442-445).&NMR(CDCl3)S0.39-0.44(m,2H),0,67-0.76(m,2H)，1.13-1.27(m，1H),3.03(d,/=7.3Hz,2H),4.74(brs，2H);13CNMR(CDC13)54.33,5.61,59.93;MSm/e134(M-l).4g.2-噻吩磺酰胺之制備rrs9所要之產物系使用九Wiw"e&gsX"".C&m.1933,507,第174-182頁中所述之方法，制自2-噻吩磺酰氯(購自Aldrich)4h.4-溴苯磺酰胺之制備9ra04-溴苯基磺酰胺系經由市購可得之4-溴磺酰氯以THF中之飽和氨處理而制成。5.關于磺酰胺制備之一般程序中間體氨磺酰氯系以下述方式制成，添加THF中之水(1當量)至氯磺酰異氰酸酯(1當量)在THF中之冷(-2(TC)攪拌溶液內，并使所形成之溶液溫熱至(TC。于此溶液中添加無水三乙胺(l當量)，接著為必要之仲胺(l當量)。使反應混合物溫熱至室溫，然后過濾，且使濾液濃縮，而得所要之磺酰胺。IIPl中間體之制備5.1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙垸羧酸為市購可得使l-氨基環(huán)丁烷羧酸(100毫克，0.869毫摩爾)(Tocris)溶于10毫升甲醇中。使HCl氣體起泡2小時。將反應混合物攪拌18小時，然后在真空中濃縮，獲得144毫克黃色油。以10毫升乙醚研制，提供100毫克所要之產物，為白色固體。NMR(CDC13)S2.10-2.25(m,1H),2.28-2.42(m,1H),2.64-2.82(m,4H),3.87(s,3H),9.21(brs,3H).7a.(1R，2R)/(1S，2S)l-氨基-2-乙基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(外消旋混合物)之制備6.1-氨基環(huán)丁垸羧酸甲酯'鹽酸鹽之制備H2NC02tBu對羧基為同側之乙基步驟l:下文所示2-乙基環(huán)丙烷-l，l-二羧酸二-叔丁酯之制備于芐基三乙基氯化銨(21.0克，92.2毫摩爾)在50。/。NaOH水溶液(92.4克，在185毫升H20中)中之懸浮液內，添加l,2-二溴丁烷(30.0克，138.9毫摩爾)與丙二酸二叔丁酯(20.0克，92.5毫摩爾)。將反應混合物在室溫下激烈攪拌18小時，并以冰與水之混合物處理。以二氯甲烷萃取(3x)粗產物，并連續(xù)以水(3x)與鹽水洗滌。將有機萃取液合并，干燥(MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急驟柱層析純化(100克SiO2，在己垸中3%乙醚)，提供所要之產物(18.3克，67.8毫摩爾，73%產率)，將其直接使用于下一反應。步驟2:下文所示外消旋2-乙基環(huán)丙烷-l，l-二羧酸叔丁酯之制備將步驟1之產物(18.3克，67.8毫摩爾)添加至叔丁醇鉀(33.55克，299.0毫摩爾)在無水乙醚(500毫升)中之懸浮液內，在(TC下，以H20(1.35毫升，75.0毫摩爾)處理，并于室溫下激烈攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冰與水之混合物中，并以乙醚洗滌(3x)。將水層在0。C下以10。/。檸檬酸水溶液調整至酸性pH，并以醋酸乙酯萃取(3x)。將合并之有機層以水(2x)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，提供所要之產物，為淡黃色油(10克，46.8毫摩爾，69%產率)。步驟3:下文所示(1R，2R)/(1S,2S)2-乙基-l-(2-三甲基硅垸基乙氧羰基氨基)環(huán)丙烷-羧酸叔丁酯之制備于步驟2之產物(10克，46.8毫摩爾)與3克剛活化之4A分子篩在無水苯(160毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(7.50毫升，53.8毫摩爾)與DPPA(11毫升，10.21毫摩爾)。將反應混合物加熱至回流，歷經3.5小時，以2-三甲基甲硅烷基乙醇(13.5毫升，94.2毫摩爾)處理，并加熱至回流過夜。過濾反應混合物，以乙醚稀釋，相繼以10%檸檬酸水溶液、水、飽和NaHC03水溶液、水(2x)及鹽水(2x)洗滌，干燥(MgS04),過濾，及在真空中濃縮。使殘留物與10克Aldrich聚異氰酸酯清除劑樹脂一起懸浮于120毫升二氯甲垸中，在室溫下攪拌過夜，及過濾，提供所要之產物(8克，24.3毫摩爾；52%)，為淡黃色油'HNMR(CDCl3)50.03(s，9H),0.97(m，5H)，1.20(brm,1H),1.45(s,9H),1.40-1.70(m,4H),4.16(m,2H),5.30(brs,m).步驟4:下文所示(1R，2R)/(1S，2S)l-氨基-2-乙基環(huán)丙垸羧酸叔丁酯(外消旋混合物)之制備對羧基為同側之乙基于步驟3之產物(3克，9毫摩爾)中，添加THF中之1.0MTBAF溶液(9.3毫升，9.3毫摩爾)。將混合物加熱至回流，歷經1.5小時，冷卻至室溫，并以500毫升醋酸乙酯稀釋。將溶液連續(xù)以水(2x100毫升)與鹽水(2xIOO毫升)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，提供所要之產物。7b，如所示關于帶有P1乙烯基P1取代基之式I化合物之轉化成相應飽和P1類似物之一般方法H5%Pt(S)/C,Hz(30PSI)rf]、丄-ii30分鐘RPl乙妹基取代基化合物AR3/，Pl乙基取代基化合物B使化合物A(大約100毫克)與Pt(S)/C(5%，10毫克)在大約15毫升EtOAc中之懸浮液，以H2(30PSI)氫化0.5小時。在經過硅藻土填充柱過濾后，使濾液濃縮，并純化，而得所要之產物化合物B。8.外消旋(lR，2S)/(lS，2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯之制備圖式l-步驟l.步驟2CIH3NC02EtNa.S04,Et3N'TBMEN^^C02EtBocHNBrBr'———1)LiOt-Bu,曱苯，室溫2)1.0MHCI3>NaOH4)Boc20外消旋物(1R,2S).與(1S,2/)之1:1混合物步驟l:使甘氨酸乙酯鹽酸鹽(304克，2.16摩爾)懸浮于叔丁基甲基醚(1.6刑中。添加苯甲醛(231克，2.16摩爾)與無水硫酸鈉(155克，1.09摩爾)，并將混合物使用冰水浴冷卻至(TC。逐滴添加三乙胺(455毫升，3.26摩爾)，歷經30分鐘，并將混合物在室溫下攪拌48小時。然后，藉由添加冰冷水(l升)使反應淬滅，并分離有機層。以叔丁基甲基醚(0.5升)萃取水相，且合并有機相，及以飽和NaHC03水溶液(l升)與鹽水(1升)之混合物洗滌。使有機層以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮，提供392.4克N-芐基亞胺產物，為濃稠黃色油，將其直接使用于下一步驟。iHNMR(CDCl3,300MHz)S1.32(t,/=7.1Hz,3H),4.24(q,/=7.1Hz,2H),4.41(d,/=1.1Hz,2H),7.39-7,47(m,3H),7.78-7.81(m，2H),8.31(s,1H).步驟2:于叔丁醇鋰(84.1克，1.05摩爾)在無水甲苯(1.2升)中之懸浮液內，逐滴添加甘氨酸乙酯之N-芐基亞胺(100克，0.526摩爾)與反式-1,4-二溴-2-丁烯(107克，0.500摩爾)在無水甲苯(0.6升)中之混合物，歷經60分鐘。于添加完成時，藉由添加水(l升)與叔丁基甲基醚(TBME，l升)使深紅色混合物淬滅。分離水相，并以TBME(l升)萃取第二次。合并有機相，添加1.0MHC1(1升)，并將混合物于室溫下攪拌2小時。分離有機相，且以水(0.8升)萃取。然后合并水相，以鹽(700克)飽和，并添加TBME(l升)，且使混合物冷卻至(TC。接著，使此經攪拌之混合物藉由逐滴添加10.0MNaOH呈堿性至pH二14，分離有機層，及以TBME(2x500毫升)萃取水相。合并有機萃取液，以MgS04干燥，過濾，及濃縮至l升體積。于此游離胺之溶液中，添加Boc20或二碳酸二叔丁酯(131克，0.600摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌4天。將另外之二碳酸二叔丁酯(50克，0.23摩爾)添加至反應物中，并使混合物回流3小時，然后，使其冷卻至室溫過夜。使反應混合物以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮，提供80克粗制物質。使此殘留物藉急驟層析純化(2.5千克Si02，以1%至2%CH30H/CH2Cl2洗脫)，提供57克(53o/。)外消旋N-Boc-(lR,2S)/(lS,2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯，為黃色油，其系在冷藏室中靜置時固化^NMR(CDCl3,300MHz)51.26(t,J=7,1Hz,3H),1.46(s，9H),1.43-1.49(m,1H),1.76-1,82(brm,1H),2,14(q,■/=8.6Hz,1H),4.18(q,■/=7.2Hz,2H),5,12(dd,J=10.3，1.7Hz,1H),5.25(brs,1H),5.29(dd,/=17.6,1.7Hz,1H),5.77(ddd,■/=17.6，10.3,8.9Hz,1H);MSot/z254.16(M-l).9.N-Boc-(lR，2S)/(lS，2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯之解析BocHN0緩沖劑，MDSOBocHN人0BocHN,2S、/,外消旋物(1W,2S),與(1S,2/)之1:1混合物解析A于被容納在12升有夾套反應器中，經保持在39'C下，及于300rpm下攪拌之磷酸鈉緩沖劑水溶液(0.1M，4.25升("L")，pH8)內，添力卩511克Alcalase2.4升(約425毫升)(Novozymes北美公司)。當混合物之溫度達到39'C時，藉由添加水中之50%NaOH，調整pH值至8.0。然后，添加外消旋N-Boc-(lR,2S)/(lS,2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯(85克)在850毫升DMSO中之溶液，歷經40分鐘期間。接著，使反應溫度在40'C下保持24.5小時，于此段時間內，將混合物之pH值在1.5小時與19.5小時之時間點下，使用水中之50。/。NaOH調整至8.0。24.5小時后，酯之對映體過量值被測定為97.2%，并使反應物冷卻至室溫(26。C)，且攪拌過夜(16小時)，接著酯之對映體過量值被測定為100%。然后，將反應混合物之pH值以50。/。NaOH調整至8.5，及以MTBE(2x2升)萃取所形成之混合物。然后，將合并之MTBE萃取液以5。/。NaHC03(3x100毫升)、水(3x100毫升)洗滌，及在真空中濃縮，而得對映異構上純N-Boc-(lR,2Sy-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯，為淡黃色固體(42.55克；純度97%@210納米，未含有酸；100。/。對映異構體過量("ee"))。接著，使得自萃取處理之水層以50。/。H2SO4酸化至pH2，并以MTBE(2x2升)萃取。以水(3xIOO毫升)洗滌此MTBE萃取液，及濃縮，而得酸，為淡黃色固體(42.74克；純度99%@210納米，未含有酯)。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>溶劑CDC13(質子S7.24ppm，C-13S77.0卯m)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>3天，接著，將4毫升乙醇添加至孔中。于離心分離后，IO微升上層清液系以手性HPLC分析，且對映過量酯系被測定為100%。試樣分析系以下列方式進行1)試樣制備將約0.5毫升反應混合物與10體積之乙醇充分混合。于離心分離后，將10微升上層清液注射至HPLC柱上。2)轉化率測定柱YMCODSA,4.6x50毫米，S-5微米溶劑A，lmMHCl，在水中；B，CH3CN梯度30°/。B，歷經l分鐘；30%至45%B，歷經0.5分鐘；45%B，歷經1.5分鐘；45%至30%8，歷經0.5分鐘流動速率2毫升/分鐘UV檢測210納米保留時間酸，1.2分鐘；酉旨，2.8分鐘。3)關于酯之對映過量測定柱CHIRACELOD-RH，4.6x150毫米，S-5微米流動相CH3CN/50mMHClO4，在水中(67/33)流動速率0.75毫升/分鐘UV檢測210納米保留時間(lS,2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸5.2分鐘；外消旋物(lR,2S)/(lS,2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯18.5分鐘與20.0分鐘；(lR,2S)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯18.5分鐘。解析D使5升0.3M磷酸鈉緩沖液(pH8)在20升有夾套反應器中，經保持于38'C下，在130rpm下攪拌。將四升Alcalase2.4升(Novozymes北美公司)與l升DI水添加至反應器中。當混合物之溫度接近38。C時，使用10NNaOH調整pH值至7.8。將外消旋N-Boc-(lR,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中之溶液經由添液漏斗添加至反應器中，歷經I小時期間。然后，將反應溫度調整至48°C。21小時后，對映過量酯達到99.3%。在24小時下停止加熱，且使反應物慢慢冷卻下降至室溫(約25'C)，并攪拌過夜。將反應混合物之pH值以10NNaOH調整至8.5,且以MTBE(2x4升)萃取混合物。將合并之MTBE萃取液以5。/。NaHC03(3x400毫升)與水(3x400毫升)洗滌，及濃縮，而得對映異構上純^800(111,23)/-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯，為淡黃色晶體(259克；純度96.9%@210納米，未含有酸；100%ee)。解析E使10升0.1M磷酸鈉緩沖液(pH8)在20升有夾套反應器中，經保持于4(TC下，在360rpm下攪拌，將1.5升Alcalase2.4升(Novozymes北美公司)添加至反應器中。當混合物之溫度接近38'C時，使用10NNaOH調整pH值至8.0。將外消旋N-Boc-(lR,2S)/(1S,2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中之溶液經由添液漏斗添加至反應器中，歷經l小時期間。然后，將反應溫度調整至4(TC。3小時后，使用10NNaOH調整pH值至8.0。21小時后，使反應物冷卻下降至25°C，將反應混合物之pH值以10NNaOH調整至8.5,并以MTBE(2x5升)萃取混合物。將合并之MTBE萃取液以5。/。NaHC03(3x500毫升)與水(3x200毫升)洗滌，及濃縮，而得110克黃色油。使此油在室溫及罩框真空下凝固，并獲得對映異構上純N-Boc-(lR，2Sy-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯，為無色長棒晶體(101克；純度97.9%@210納米，未含有酸；100%ee)。晶體結構對映異構上純N-Boc-(lR，2S)M-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯已藉由單晶分析作特征鑒定(X-射線NB弁52795-093,參考代碼634592Nl)。由于缺乏已知手性中心或重原子，故絕對構型并未建立。沿著結晶學a-軸之鏈結構系經由酰氨基與羰基氧原子間之分子間氫鍵(N...O3.159A)形成。N-Boc-(lR,2S)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯之結構結晶數(shù)據化學式C13H21N104晶系斜方空間群P2)2'2,a=5.2902(l)Aa=90。6=13.8946(2)Ap=90oc=19,9768(3)Ay=90of=1468.40(4)A3z=4dx=1.155gcm-3關于晶格參數(shù)之反射數(shù)6817關于晶格參數(shù)之e范圍0:2.2-65.2實驗翁総鋪結晶來源MTBE結晶描述無色棒狀物晶體大小(毫米)0.12X0.26X0.30數(shù)微桌溫度(K):293e極大值(。)65.2(CuKa)所度量之反射數(shù)7518獨立反射數(shù).'23卯(凡"尸0.0776)所發(fā)現(xiàn)之反射數(shù)(I^2cj:2284)(T極小值-T極旭)0.688-1.000解析F使5升0.2M硼酸鈉緩沖劑(pH9)在20升有夾套反應器中，經保持于45'C下，并于400rpm下攪拌。將三升DI水與四升賽威酶(Savinase)16升，類型EX(Novozymes北美公司)添加至反應器中。當混合物之溫度接近45'C時，使用10NNaOH調整pH值至8.5。將外消旋N-Boc-(lR,2S)/(lS,2R)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中之溶液，經由添液漏斗添加至反應器中，歷經40分鐘期間。然后，將反應溫度調整至48。C。2小時后，使用10NNaOH調整pH值至pH9.0。在18小時下，對映過量酯達到72%，使用10NNaOH調整pH值至9.0。在24小時下，使溫度降低至35"。在42小時下，使溫度升高至48"，并使用10NNaOH調整pH值至9.0。在48小時下停止加熱，且使反應物慢慢冷卻下降至室溫(約25'C)，并攪拌過夜。在66小時下，反應混合物之pH值為8.6。以MTBE(2x4升)萃取混合物。將合并之MTBE萃取液以5。/。NaHCO3(6x300毫升)與水(3x300毫升)洗滌，及濃縮，而得對映異構上純N-Boc-(lR，2Sy-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯，為淡黃色晶體(101A克；純度95.9%@210納米，未含有酸；98.6%ee)。10.手性(lR，2S)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽之制備0hl0'0丫"^\。4nhci■hci.hJ、a0在二卩惡烷中'A''《將(1R,2S)N-Boc-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯(8.5克，33.3毫摩爾)與200毫升4NHCl/二嚼烷(Aldrich)在氮氣氛及室溫下一起攪拌3小時。于減壓下移除溶劑，保持溫度低于40。C。這獲得6.57克(~100%)(lR,2S)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙垸羧酸乙酯鹽酸鹽，為淡黃褐色固體。HNMR(300MHz,CD30D)S1.31(1,^7=7.0Hz,3H),1.69-1.82(m，2H),2.38(q,8.8Hz,1H)，4.29(q,7.0Hz,2H),5.22(d,</=10.3Hz,1H),5.40((!，/=17.2Hz,1H),5.69-5.81(m，1H).MS附/z156(M++1).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將N-Boc-(lR,2S)-l-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸(255毫克，I.O毫摩爾)在乙醚(IO毫升)中之溶液以醋酸鈀(5毫克，0.022毫摩爾)處理。將橙色/紅色溶液置于氮氣氛下。逐滴添加過量乙醚中之重氮甲垸，歷經l小時期間。將所形成之溶液于室溫下攪拌18小時。使用氮氣流移除過量重氮甲垸，并使所形成之溶液藉旋轉蒸發(fā)濃縮，獲得粗產物。急驟層析(10%醋酸乙酯/己烷)，提供210毫克(78%)(lR,2S)-N-Boc-l-氨基-2-環(huán)丙基環(huán)丙烷羧酸乙酯，為無色油。MSw/z270(M++H).III.P1'-P1中間體之制備12.P1P1'之制備圖式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>于l(R)-叔丁氧羰基氨基-2(S)-乙烯基-環(huán)丙垸羧酸乙酯(3.28克，13.2毫摩爾)在THF(7毫升)與甲醇(7毫升)中之溶液內，添加LiOH(1.27克，53.0毫摩爾)在水(14毫升)中之懸浮液。將混合物于室溫下攪拌過夜。于混合物中，添加1.0MNaOH(15毫升)、水(20毫升)及醋酸乙酯(20毫升)。使混合物振蕩，分離液相，并以20毫升0.5MNaOH再一次萃取有機相。使合并之水相以1.0MHC1酸化，直到pH二4為止，并以醋酸乙酯(3x40毫升)萃取。使合并之有機萃取液以鹽水洗滌，干燥(MgS04)，及過濾，提供所要之產物，為白色固體(2.62克，87%)。'HNMR:(DMSO-d6)S1.22-l,26(m,1H),1.37(s,9H)，1.50-1.52(m，1H),2.05(q,/=9Hz,1H),5.04(d,/=10Hz,1H)，5.22(47=17Hz,1H)，5.64-5.71(m,1H),7.18,7.53(s,NH(旋轉異構體)，12.4(brs,1H));LC-MSMS附/z228(M++H).步驟2:將步驟1之產物(2.62克，11.5毫摩爾)與CDI(2.43克，15.0毫摩爾)在THF(40毫升)中之溶液于回流及氮氣下加熱50分鐘。使溶液冷卻至室溫，并藉由套管轉移至環(huán)丙基磺酰胺(1.82克，15.0毫摩爾)在THF(IO毫升)中之溶液內。于所形成之溶液中，添加DBU(2.40毫升，16.1毫摩爾)，并持續(xù)攪拌20小時。以1.0MHC1使混合物淬滅至pH-l，并在真空中蒸發(fā)THF。將此懸浮液以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取，且合并有機萃取液，并干燥(Na2S04)。過濾，濃縮，及從己烷-醋酸乙酯(l:l)藉再結晶純化，提供所要之產物(2.4克)，為白色固體。使母液藉Biotage40S柱純化(以二氯甲垸中之9%丙酮洗脫)，而得第二批次之所要產物(l.l克)。合并兩批次(總產率92%)。'HNMR:(DMSO-d6)50.96-1.10(m,4H),1.22(dd,J=5,5,9.5Hz,1H),1.39(s,9H)，1.70(t,J=5.5Hz，1H),2.19-2.24(m,1H),2.90(m，1H),5.08(d，《/=10Hz，1H),5.23((!，/=17Hz,1H),5.45(m,1H),6.85,7.22(s,NH(旋轉異構體))；LC-MS,MSm/z331(M++H).步驟3:將步驟2之產物(3.5克，10.6毫摩爾)在二氯甲垸(35毫升)與TFA(32毫升)中之溶液于室溫下攪拌1.5小時。在真空中移除揮發(fā)性物質，且使殘留物懸浮于乙醚中之l.OMHC1(20毫升)內，及在真空中濃縮。重復此程序一次。將所形成之混合物以戊垸研制，并過濾，而得標題化合物，為吸濕性灰白色固體(2.60克，92%)。力NMR(DMSO-d6)S1.01-1.15(m,4H)，1.69-1.73(m,1H),1.99-2.02(m,1H),2.38(q,/=9Hz,1H),2.92-2.97(m,1H),5.20(d,/=11Hz,1H),5.33((!，■/=17Hz,1H),5,52-5.59(m，1H),9.17(brs,3H);LC-MS，MSw/z231(M++H).13.P1-P1'磺酰胺衍生物之制備于(1R,2S)l-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙垸羧酸(217毫克，1.194毫摩爾)在THF(5毫升)中之溶液內，添加CDI(290毫克，1.791毫摩爾)，并將反應混合物加熱至回流，歷經45分鐘。于另外之圓底燒瓶中，將LiHMDS(在己烷中之l.OM溶液，2.4毫升，2.4毫摩爾)添加至N-乙基甲基磺酰胺(330毫克，2.388毫摩爾)在THF(5毫升)中之溶液內，并將反應混合物在室溫下攪拌l小時。合并兩種反應混合物，并于室溫下攪拌2小時。添加水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取反應溶液。分離有機層，并以MgS04干燥。過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉制備型HPLC純化，以提供所要之N-Boc保護之N-?；酋０?。當使化合物溶于二瞎烷中之4NHC1溶液(2毫升)內時，接著移除Boc保護基，并于室溫下攪拌4小時。濃縮提供褐色油，為HC1鹽(112毫克，33%產率)。1HNMR(400Mz,CD30D)51.16(t，J=7.21Hz,3H),1.68(dd,J=10.03，7.83Hz,1H),2.15(m,1H),2.37(m,1H),2.89(s,3H),3.30(m,2H),5.31((!，/=10.27Hz，1H),5.42(d,J=17.12Hz,3H)，5.68(m，1H).LC-MS(保留時間0.883分鐘)，MSw/z270(M+Na+).N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺與N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺實施例l:化合物1A與1B之制備化合物l異構體:0、,圖式l步驟l:于3-甲氧基肉桂酸(11.0克，62毫摩爾)與三乙胺(12.5克，124毫摩爾)在丙酮(80毫升)中之溶液內，在0'C下，逐滴添加氯甲酸乙酯(大約1.5當量)。在此溫度下攪拌l小時后，逐滴添加NaN3水溶液(6.40克，IOO毫摩爾，在35毫升1120中)，并將反應混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。將水(100毫升)添加至混合物中，且于真空中移除揮發(fā)性物質。將所形成之漿液以甲苯(3x50毫升)萃取，并合并有機層，以MgSCU干燥，及過濾。于19(TC下，將濾液逐滴添加至二苯甲烷(50毫升)與三丁胺(30毫升)之經加熱溶液中。在添加期間，藉蒸餾移除甲苯。在添加完成后，使反應溫度升高至21(TC，歷經2小時。在冷卻吋，藉過濾收集已沉淀之產物，以己烷(2x50毫升)洗滌，及干燥，提供所要之產物，為白色固體(5.53克，51%)(NicolasBriet等人，r咖W腦，2002,5761-5766).LC-MS,MS附々176(M++H).步驟2:將POCl3(10毫升)中之6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮(5.0克，28.4毫摩爾)加熱至溫和回流，歷經3小時，然后在真空中濃縮混合物(NicolasBriet等人，7^ra/z^ra",2002,5761-5766)。將殘留物倒入冰水(20毫升)中，并藉由添加10.0MNaOH達到pH=10。以CHCl3萃取所形成之混合物。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟層析純化(l:l己垸-醋酸乙酯)，提供4.41克(80%)所要之產物，為白色固體。^NMR(CD3OD)Sppm3.98(s,3H),7.34-7.38(m,2H),7.69((!，■/=5.5Hz，1H),8.10(d,J=6.0Hz,1H),8.23(d,=9.5Hz,1H);LC陽MS,MS附/z194(M++H).圖式2化合物1A與IB兩種異構體之混合物步驟3:于N-Boc-4-(R)-羥基-L-脯氨酸(0.892克，3.89毫摩爾)在DMSO(40毫升)中之溶液內，于環(huán)境溫度下，以一份添加固體叔丁醇鉀(1.34克，12.0毫摩爾)。將此懸浮液于室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻至1(TC。以一份固體添加l-氯-6-甲氧基-異喹啉(實施例1步驟2之產物)(785毫克，4.05毫摩爾)，并將所形成之混合物于環(huán)境溫度下攪拌12小時。以冰冷5%檸檬酸(水溶液)使混合物反應淬滅，然后以醋酸乙酯(100毫升)萃取。以醋酸乙酯再一次萃取水相。將合并之有機層分別以5%檸檬酸(水溶液)與鹽水洗滌，以MgS04干燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮至干燥，提供所要之產物，為灰白色泡沫物(1.49克，99%產率)。將此粗制物質使用于下一反應步驟，無需進一步純化。^NMR(CD30D)S1.42,1.44(旋轉異構體，9H),2.38-2.43(m,1H)，2,66-2,72(m,1H),3.80-3.87(m，2H),3.92(s,3H),4.44-4.52(m，1H),5.73(bs,1H)，7.16-7,18(m,2H),7.24-7.25(m,1H)，7.87-7.88(m,1H),8.07(d,■/=8.5Hz,1H);LC-MS,MS附/z389(M++H).步驟4:69步驟3t-BuOKDMSO在(TC下，于實施例1步驟3之產物(1.49克，3.84毫摩爾)、HATU(2.19克，5.76毫摩爾)及環(huán)丙垸磺酸(l-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-環(huán)丙烷羰基)-酰胺HCl鹽(1.12克，4.22毫摩爾)在CH2Cl2(50毫升)中之混合物內，添加DIPEA(1.29克，11.5毫摩爾)。于環(huán)境溫度下攪拌12小時后，將所形成之溶液以CH2Cl2(50毫升)稀釋，并以冰冷5%檸檬酸(水溶液)洗滌。將有機層分別以5%擰檬酸(水溶液)與鹽水洗滌，以MgS04干燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮至干燥。使殘留物自甲醇再結晶，提供1.60克(70%)所要之產物，為白色固體。'H畫R(CD3OD)Sl,05-1.08(m,2H)，1,16-1.20(m,1H)，1.24-1.27(m,1H),1.42-1.45(m,IOH)，1.88(dd,/=8.09，5.34Hz,1H),2.24-2.30(m,2H),2.53-2.57(m，1H),2.94-2.98(m,1H),3.80(d,/=12.5Hz,1H),3.86-3.89(m,1H),3.93(s,3H),4.40-4.42(m,1H),5.13(d,/=10.5Hz,1H),5.32(d,■/=18.0Hz,1H),5.72-5.81(m,2H),7.17-7,20(m,2H),7.26(d,>/=6.0Hz,1H),7.88(d,J=6.0Hz,1H),8.07(d，9.0Hz，1H);LC-MS，MS附/z601(M++H).步驟5:于實施例1步驟4之產物(1.50克，2.50毫摩爾)在CH2Cl2(10毫升)中之冰冷溶液內，添加TFA(10毫升)。使所形成之溶液溫熱至環(huán)境溫度，并攪拌2小時。于真空中移除溶劑。將殘留物在乙醚中以1MHC1研制，藉過濾收集。并以乙醚洗滌固體，提供所要之產物，為吸濕性白色固體(1.43克，99.8%)。NMR(CD3OD)5ppm1.03-1.21(m,4H),1.26-1.31(m,1H),1.37-1.40(m,1H),1.95-1.97(m,1H),2.32-2.37(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.95-2.99(m,1H)，3.88(d,/=12.5Hz,2H),3.98(s,3H),4.40-4.42(m,1H),5,16((!，/=10.5Hz,1H),5.3318.0Hz,1H),5.62-5.69(m,1H),5.97(bs,1H)，7.30-7.34(m，2H),7.47(d,/=6.0Hz,1H),7,90(d，6.5Hz,1H),8.34(d,J=9.0Hz,1H),9.14(bs,1H);LC-MS,MS附/z501(M++H).步驟6:于實施例1步驟5之產物(0.350克，0.610毫摩爾)、HATU(0.302克，0.793毫摩爾)、DIEA(0.277克，2.14毫摩爾)及二氯甲烷(6毫升)之混合物中，添加(+/-)-2-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸(0.135克，0.610毫摩爾，購自Specs，目錄弁AP-836/41220382)。將反應物在室溫下攪拌14小時。添加另外之HATU(0.302克，0.793毫摩爾)、DIEA(0.079克，0.61毫摩爾)及(+/-)-2-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸(0.135克，0.610毫摩爾)，并將所形成之混合物再攪拌6小時，以企圖使反應進一步推進至完成。使混合物在真空中濃縮，溶于醋酸乙酯(75毫升)中，并以1.0MHC1水溶液(3xlO毫升)洗滌。以醋酸乙酯(50毫升)萃取合并之HC1洗液。合并有機相，并以10。/。NaHCO3水溶液(2xIO毫升)，且以鹽水洗滌，接著以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮成深褐色殘留物。藉反相制備型HPLC純化，藉LCMS獲得具有相同m/z之兩種產物。藉反相制備型HPLC洗脫之第一種異構體系經標識為化合物1A(47.7毫克，11.1%)，與洗脫之第二種異構體系經標識為化合物1B(16.9毫克，3.9%)?；衔?A:NMR(500MHz，CD3OD)5ppm1.01((!，■/=6.71Hz，3H)，1.10(d，/=6.71Hz,3H)，1.12-1.17(m,2H),1.26-1.30(m,2H),1.47(dd,■/=9.46,5.49Hz,1H),1.85(dd,h8.09，5.34Hz,1H)，2.17(s,3H),2.31(q,A8.85Hz,2H)，2.36-2.40(m,2H),2,41(s,3H),2,65(dd,/=13.73,7.02Hz,1H),2.97-3.03(m,1H)，3.95(s，3H),4.16((!(!,/=12.05,3.51Hz，1H)，4.30(d,/=11.60Hz,1H),4.49(d,J二7.02Hz,1H),4.68((!(!,/=10.22,7.17Hz，1H),5.17(dd,■/=10.38,1.53Hz,1H)，5.35(dd,/=17.24，1.07Hz,1H)，5.77-5.86(m,1H),5.99(s，1H)，6.59(s，1H),6.65(s，1H),7.11(dd,■/=9.16,2.44Hz,1H),7.23(d,J=2.44Hz,1H)，7.30((!，/=5.80Hz,1H),7,94(d,/=5,80Hz,1H),7.98(d，/=9.16Hz,IH);LC-MSMSm/z705(M++H).化合物1B:'HNMR(500MHz,MeOD)Sppm1.02(d,/=6.7Hz,3H),1.03-1.06(m,J=2.1Hz,2H)，1.07(d,J=6.7Hz,3H)，1.14-1.19(m，IH),1.20-1.25(m,IH)，1.32(dd,/=9.5,5.2Hz,IH),1.81(dd,/=8.1,5.3Hz,IH),2.14(q,■/=8.9Hz,IH),2.25-2.39(m,2H),2.55(dd,/=13.9,6.9Hz，IH)，2.88-2.94(m,IH),3.82(s,3H),4.12(dd,■/=11.7，4.1Hz，IH),4.43(dd,■/=10.4,7.0Hz,IH),4.55(d,/=11.9Hz,IH)，4.62(d,/=9.2Hz,IH),5.03(d,/=10.4Hz,IH),5.20(d,J=17.1Hz,IH)，5.65-5.74(m,IH),5.79(t,■/=3.5Hz,IH),6,99(dd,■/=9.2,2.4Hz,IH),7.04((!，/=2.1Hz,IH),7.11(d,J=6.1Hz，IH),7.68(t,J=7.6Hz,IH),7.73(t，/=7.3Hz,IH)，7.77(d,J=6,1Hz,IH),7.79((!，/=7.6Hz，IH),8.01((!，/=7.6Hz,IH),8.07(d，/=9.2Hz，IH);LC-MS,MSw/z705(M++H).實施例2:化合物2之制備N-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)纈氨酰-(411)-]\-((111，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺于實施例1步驟5之產物(0.350克，0.610毫摩爾)、HATU(0.464克，1.22毫摩爾)、DIEA(0.316克，2.44毫摩爾)及二氯甲烷(6毫升)之混合物中，添加N-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]纈氨酸(0.320克，1.22毫摩爾)。將反應物在室溫下攪拌72小時。使混合物在真空中濃縮，溶于醋酸乙酯(50毫升)中，并以1.0MHCl水溶液(3x5毫升)洗滌。合并HC1洗液，并以醋酸乙酯(25毫升)萃取。合并有機相，并以10%NaHC03水溶液(2x5毫升)，且以鹽水洗滌，然后以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮成殘留物。使粗制物質通過硅膠填充柱，使用95:5二氯甲烷甲醇。藉反相制備型HPLC進一步純化，獲得化合物2(0.174克，38.3%)，為白色固體?；衔?為反應中己形化合物2成兩種異構體之主要者。'HNMR(500MHz，MeOD)Sppm0.68(d,J=5.5Hz,1H),0.77-0.85(m，2H),0.93(d，J=6.7Hz,3H)，0.99(d,/=6.4Hz，3H)，1.14(t,J=7.2Hz，3H),1.31(dd，J-9.3,5.0Hz,1H),1.74-1.81(m,1H),2.02-2.12(m，1H)，2.28-2.41(m,1H),2.48-2.61(m,1H),3.83(s,2H),3.84(s,1H)，3.99-4.03(m,1H),4.29-4.40(m,1H)，4.50(q,J=8.4Hz,1H)，4.98(d,J=9.2Hz，1H),5.17(d，J=17.4Hz，1H),5.60-5.72(m,1H)，5.76(s,1H)，6,35(d,/=8.9Hz,1H),6.95(dd，/=9,2,2.4Hz,1H),7.04-7.12(m，2H),7.15-7.23(m,2H),7.79-7.84(m,2H);LC-MS,MS附/z745(M++H).實施例3:化合物3之制備N-(4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4^-1\-((爪，28)-1-((環(huán)丙基磺酰基虔基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步驟l:將實施例1步驟5之產物(70.2克，122毫摩爾)、Boc-叔-亮氨酸(31.2克，135毫摩爾)、NMM(63.1克，624毫摩爾)及HATU(60.5克，159毫摩爾)在二氯甲烷(750毫升)中之混合物于室溫下攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，并于此殘留物中，添加醋酸乙酯(3升)與pH-4緩沖劑(l升)。使混合物振蕩，并分離液相。將有機相以pH-4緩沖劑(2xl升)，且以鹽水(300毫升)再一次洗滌。使有機相以MgS04干燥，過濾，及濃縮成橙色泡沫物。使粗制固體藉硅膠層析純化(以二氯甲垸，接著以10:l二氯甲垸丙酮，然后以7:l二氯甲垸丙酮階層洗脫)。經濃縮物質自異丙醇之重復結晶化作用，獲得純產物，為大的無色薄片(58.3克，67。/。產率)。LC-MS,MSw/z714(M++H).步驟2:于實施例3步驟1之產物(15.0克，21.0毫摩爾)在無水二氯甲烷(200毫升)中之經攪拌溶液內，添加TFA(IOO毫升)。將混合物攪拌80分鐘，然后在真空中濃縮成殘留物。添加l，2-二氯乙垸(200毫升)，并使混合物在真空中再一次濃縮，而得白色泡沫物。使此物質溶于無水二氯甲烷(50毫升)中，并添加乙醚(50毫升)。接著，將經迅速攪拌之溶液以醚中之2.0MHC1(150毫升)與無水乙醚(250毫升)之混合物慢慢處理。將所形成之懸浮液于氮氣下攪拌30分鐘，然后過濾。將過濾之固體以乙醚沖洗，且使其風干。使固體在真空烘箱中，于40'C下千燥過夜，產生白色自由流動粉末產物，為雙-HCl鹽(13.9克，96.3%產率)。LC-MS，MSw/z614(M++H).步驟3:于實施例3步驟2之產物(0.253克，0.369毫摩爾)與DIEA(0.215克，1.66毫摩爾)在乙腈(4毫升)中之溶液內，添加2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-三氮烯(0.100克，0.553毫摩爾)。將混合物在Chemglass壓力容器中，加熱至135。C,歷經2小時。在真空中濃縮混合物，并使殘留物溶于醋酸乙酯(50毫升)中，且以1.0MHCl水溶液(2x5毫升)，接著以10%碳酸鈉水溶液，及鹽水洗滌。使有機物質以MgS04干燥，過濾，及濃縮。藉硅膠急驟層析純化(97:3二氯甲垸甲醇)，獲得純化合物3(0.252克，91%產率)，為白色固體。'HNMR(500MHz,JVfeOD)5ppm1.07(s,9H),1.09-1.14(m,2H),1.25-1.33(m，2H),1,48(dd,=9.5,5.5Hz，1H)，1.93(dd，/=8.1，5.3Hz,1H),2,24-2.39(m，2H)，2.94-3.03(m，1H),3.55(s,3H),3.83(s,3H)，3.95(s，3H)，4.04(dd,7=4.9,3.1Hz,1H)，4.08(s,2H),4.45((!，■/=11.9Hz,1H),4.67(dd,10.4,7.3Hz,1H),4.91(s，1H),5.16(d,/=10.4Hz，1H),5.34((}，/=17,1Hz,1H),5.75-5.84(m,1H),5.90-5.94(m，1H),7,03(dd,■/=9.2,2.4Hz,1H)，7.16(d，/=2.1Hz,1H)，7.26(d,/=5.8Hz,1H),7.80(d,/=8.9Hz,1H),7.89(d,/=5.8Hz,1H);LC-MS，MS附々753(M++H).實施例4:化合物4之制備N-(4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪-2-基)纈氨酰-(41^)-^((1議，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺一0圖式1步驟1MeCN，D舊A,加熱MaO丫N丫OMe步驟:0、HCI"HTFA,DCM、廠q一c/02.0MHCI在Et2O中"N_^r^iM丫MCI步驟:HATU,D舊A,DCMoo.々,N、7HCI>=N一O'NH,OH"々H?！啡?化合物實施例1步驟5之產物步驟l:于纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.367克，1.75毫摩爾)與DIEA(0.567克，4.38毫摩爾)在乙腈(5毫升)中之混合物內，添加2-氯-4,6-二甲氧基-l,3，5-三氮烯(0.476克，2.63毫摩爾)。將混合物在微波反應器中加熱至13(TC，歷經1小時。移除溶劑，并使粘稠褐色殘留物溶于醋酸乙酯(75毫升)中，且以1.0MHC1水溶液(2xIO毫升)洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(50毫升)反萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液(15毫升)，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成褐色油，將其藉急驟式硅膠層析純化(97:3二氯甲垸甲醇)，獲得產物，為淡褐色粘稠油(0.521克，95%產率)。步驟2:使實施例4步驟1之產物(0.500克，1.60毫摩爾)溶于二氯甲烷(5毫升)中，并以TFA(5毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌3小時，然后在真空中濃縮。然后，使殘o=s=oNH留物溶于l,2-二氯乙烷(20毫升)中，且于真空中再一次濃縮。接著，使殘留物溶于二氯甲垸(3毫升)中，并逐滴添加至2.0MHC1在醚中之經迅速攪拌溶液(10毫升)內。未發(fā)生沉淀作用。使溶液在真空中濃縮，獲得微黃色固體，使其在真空中干燥。因此獲得黃色固體(0.45克，96%產率)，接著，將其使用而無需進一步純化。于實施例1步驟5之產物(0.421克，0.734毫摩爾)與DIEA(0.428克，3.30毫摩爾)在二氯甲烷(7毫升)中之混合物內，添加實施例4步驟2之產物(0.215克，0.734毫摩爾)與HATU(0.335克，0.881毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌80分鐘。移除溶劑，并使粘稠褐色殘留物溶于醋酸乙酯(50毫升)中，且以1.0MHC1水溶液(2xIO毫升)洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(50毫升)反萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液(15毫升)，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成褐色固體，將其藉急驟式硅膠層析純化(97:3二氯甲烷甲醇)，獲得化合物4，為白色固體(0.243克，45%產率)。NMR(500MHz,MeOD)Sppm0.71(d,J=6.4Hz,3H)，0.73-0.78(m，1H)，0.79-0.88(m，1H),0.90-0.98(m,1H),1.01-1.07(m,1H),1.08(d，J=6.7Hz,3H),1.23(dd,/=9.0,5.3Hz,1H),1.90(q,■/=8.5Hz,1H),1.99-2.06(m,1H),2.09-2.20(m，1H),2.22-2.33(m,1H)，2.33-2.41(m,1H),2.47(dd,■/=13.4,6.1Hz,1H),3.25(s,3H),3.45(s,2H)，3.75(s，3H),4.11(dd,J=11.7，3.5Hz,1H),4.41(d，/=12.2Hz，1H),4.52(dd,■/=11,9,6,4Hz,1H),4.63-4,70(m,1H),4,85((1,7=10.7Hz，1H),4.95(d,J=17.4Hz,1H),5.81(t，/=3.2Hz,1H)，5.85-5.97(m,1H),6.48(d,/=9.2Hz,1H),7.04(s,1H),7.18((!，/=5.8Hz,1H),7.35(d,/=8.9Hz，IH)，7.80(d,J=6.1Hz，1H);LC-MS，MSw/z739(M++H).實施例5:化合物5之制備N-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)纈氨酰-(411)->1-((111，28)-1-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺步驟3:化合物5圖式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>異構體之2:1混合物實施例1步驟5之產物步驟l:于纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.55克，7.39毫摩爾)與DIEA(2.01克，15.5毫摩爾)在乙腈(37毫升)中之混合物內，添加2-氯基-4,6-二甲氧基嘧啶(1.55克，8.87毫摩爾)。將混合物在Chemglass壓力容器中，加熱至13(TC，歷經48小時。移除溶劑，并使粘稠褐色殘留物溶于醋酸乙酯(100毫升)中，并以1.0MHC1水溶液(2x25毫升)洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(50毫升)反萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成褐色油，將其藉急驟式硅膠層析純化(階層梯度液9:l己垸醋酸乙酯，接著為l:l己烷醋酸乙酯)，而得產物，為褐色粘稠油(1.02克，44%產率)。步驟2:使實施例5步驟1之產物(0.944克，3.03毫摩爾)溶于二氯甲烷(10毫升)中，并以TFA(IO毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌4小時，然后在真空中濃縮。接著，使殘留物溶于l,2-二氯乙烷(50毫升)中，且于真空中再一次濃縮。然后，使殘留物溶于二氯甲烷(3毫升)中，并逐滴添加至1.0MHC1在醚與己烷中之經迅速攪拌溶液(IOO毫升)內。未發(fā)生沉淀物。使溶液在真空中濃縮，獲得褐色泡沫狀固體，接著，將其使用而無需進一步純化。步驟3:于實施例1步驟5之產物(0.425克，0.741毫摩爾)與DIEA(0.432克，3.34毫摩爾)在二氯甲烷(7毫升)中之混合物內，添加實施例5步驟2之產物(0.259克，0.889毫摩爾)與HATU(0.366克，0.963毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌16小時。移除溶劑，并使粘稠褐色殘留物溶于醋酸乙酯(50毫升)中，并以1.0MHC1水溶液(2xIO毫升)洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(30毫升)萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液(15毫升)，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成粘稠褐色油，使其通過硅膠填充柱(95:5二氯甲烷甲醇)。使產物藉反相制備型HPLC進一步純化，獲得白色固體化合物5(0.243克，45%產率)，為兩種異構體以2對1比例之表觀混合物。異構體系未被分離。LC-MS,MSm/z738(M++H).化合物6異構體N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺實施例6:化合物6A與6B之制備步驟l:于纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽(3.09克，14.7毫摩爾)與D正A(4.01克，31.0毫摩爾)在乙腈(50毫升)中之混合物內，添加2-氯-4,6-二甲基嘧啶(2.31克，16.2毫摩爾)。將混合物在Chemglass壓力容器中，加熱至135。C，歷經72小時。移除溶劑，并使粘稠褐色殘留物溶于醋酸乙酯(150毫升)中，且以1.0MHCl水溶液(2x50毫升)洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(2x50毫升)反萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成褐色油，將其藉急驟式硅膠層析純化(4:l己垸醋酸乙酯)，而得產物，將其直接使用于下一步驟。步驟2:使實施例6步驟1之產物(1.80克，6.44毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中，并以TFA(25毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌3小時，然后在真空中濃縮。接著，使殘留物溶于l,2-二氯乙烷(50毫升)中，且于真空中再一次濃縮。然后，使殘留物溶于醋酸乙酯(50毫升)中，并以1NHC1水溶液(2x50)萃取。使合并之酸萃取液在真空中濃縮，而得黃色固體(1.23克)。LC-MS,MSm/z224(M++H).步驟3:于實施例1步驟5之產物(0.438克，0.764毫摩爾)與DIEA(0.495克，3.82毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中之混合物內，添加實施例6步驟2之產物(0.218克，0.840毫摩爾)與HATU(0.378克，0.993毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌15小時。移除溶劑，并使粘稠褐色殘留物溶于醋酸乙酯(75毫升)中，且以1.0MHC1水溶液(2xIO毫升)洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(50毫升)萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液(15毫升)，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成粘稠褐色油，將其藉急驟式硅膠層析純化(梯度液97:3二氯甲烷甲醇，接著為95:5二氯甲垸甲醇)。藉LCMS具有相同m/z之兩種不同化合物系被分離。洗脫之第一個產物為較少化合物，且經標識為化合物6A(淡黃色固體，0.0408克，7.6。/。產率)。主要產物自柱第二個洗脫出(黃色固體，0.280克)，并藉反相制備型HPLC進一步純化，獲得化合物6B(0.040克，7.4%產率)，為黃色固體雙-HCl鹽。化合物6A:^NMR(500MHz,MeOD)5ppm0.85(d,/=7.0Hz,3H)，0.96(d,■/=6.7Hz,3H)，1.00(dd,/=12.8,7.0Hz,1H)，1.05-1.14(m,2H),1.23-1.29(m，1H)，1.37((!(!，/=9.6，5.3Hz,1H),1.87(dd,8.1，5.3Hz,1H),1,99-2.05(m，1H),2,25(q，《/=8.7Hz,1H),2.306.4Hz，1H)，2.36-2.47(m,5H)，2.60-2.66(m,1H),2.83-2,85(m，1H),2.87-2.93(m,1H),3.96(s，3H),4.28-4.32(m,1H),4.37-4.42(m,1H)，4.57-4.62(m,1H),4.72((!，■/=8.2Hz,1H),5.14(dd,10,4，1.5Hz,1H)，5.33(dd，/=17.1,1.5Hz,1H),5.71-5.80(m,1H),5.95(s,1H)，7.19(dd，9.2，2.4Hz,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H)，7.31(d,J=6.1Hz,1H),7.94(d,/=6.1Hz，1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H);LC-MS,MSot/z706(M++H).化合物6B:'HNMR(500MHz,MeOD)Sppm1.17(d,■/=6.7Hz,IH)，1.28(d,/:6.7Hz，IH)，1.31(d,/=6.7Hz,3H),1.39(d,J=6.7Hz,3H)，1.43-1.56(m,2H),1.69(dd，/=9.5,5.2Hz，1H),2.15-2.26(m,3H)，2.50-2.56(m，1H),2.57-2.62(m，1H),2.63-2.72(m,3H),2.89(dd,/=13.9,6.6Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),4.22(s,3H),4.48(dd，J=12.2,3.7Hz,1H),4.79(d,J-11.9Hz，1H),4.85-4.92(m，1H),5.02(d,J:7.9步驟l:于2-氯吡啶(0.205克，1.80毫摩爾)與叔丁醇鈉(0.590克，6.13毫摩爾)在無水1,2-二氯乙垸(l毫升)中之混合物內，添加Pd(OAc)2(0.0405克，0.180毫摩爾)與(R)-(-)小[(S)-(二環(huán)己基膦基)三茂鐵基]乙基二-叔丁基膦(0.100克，0.180毫摩爾，StremChemicals目錄#26-0975，CAS弁[158923-ll-6])在無水l，2-二甲氧基乙烷(l毫升)中之預混合溶液。使混合物振蕩，并以TBDMSC1(0.598克，3.97毫摩爾)迅速處理。將混合物短暫振蕩，并迅速添加纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.454克，2.16毫摩爾)，Hz,1H),5.40(d,/-11.6Hz,1H),5.59(d,■/=16.8Hz,1H),6.00-6.09(m,1H),6.25(t,■/=3.2Hz,1H)，6.94(s,1H),7.42(dd,/=9,0,2.3Hz，1H),7.54(d,/=2.1Hz,1H),7.64(d,/=6.1Hz,1H),8.19(d,/=6.1Hz，1H),8.23((!，/=9.2Hz,1H);LC-MS,MSw/z706(M++H).實施例7:化合物7之制備N-2-吡啶基纈氨酰-(4R)-N.((1R，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧且再一次振蕩。立即造成溫和放熱。于攪拌10分鐘后，將混合物迅速添加至經攪拌之pH^7緩沖溶液(50毫升)中。添加醋酸乙酯(50毫升)，并振蕩，且進行相分離。藉由添加NaCl使水溶液飽和，并以醋酸乙酯(2x50毫升)再一次萃取。合并有機萃取液，且以鹽水(20毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮成暗殘留物。使粗產物藉急驟式硅膠層析純化(8:l己垸醋酸乙酯)，獲得無色液體(0.365克)，其系被測定為包含所要之產物加上0.6當量之TBDMS副產物。將此物質帶至下一步驟，無需進一步純化。大約產率為61%。LC-MS,MSm/z251(M++H).步驟2:使實施例7步驟1之產物(0.944克，3.03毫摩爾)溶于二氯甲垸(10毫升)中，并以TFA(10毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌1.5小時，然后在真空中濃縮。接著，使殘留物藉反相制備型HPLC純化，然后藉急驟式硅膠層析進一步純化(梯度，10:1二氯甲烷甲醇至5:l二氯甲烷甲醇)，獲得無色蠟狀固體(0.126克，59.0%產率)。LC-MS,MS附々195(M++H).步驟3:于實施例1步驟5之產物(0.250克，0.436毫摩爾)與NMM(0.176克，1.74毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物內，添加實施例7步驟2之產物(0.085克，0.44毫摩爾)與HATU(0.199克，0.523毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌96小時。移除溶劑，使粘稠褐色殘留物溶于醋酸乙酯(50毫升)中，并以1.0MHC1水溶液洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成殘留物，使其藉反相制備型HPLC純化，而得化合物7(0.243克，45%產率)，為白色固體?；衔?為反應中所形成兩種異構體之主要者，藉LCMS具有相同MSm/z。較少異構體(相較于主要異構體，較多被保留在反相制備型HPLC柱上)系未經分離。^NMR(500MHz,MeOD)5ppm0.99(d,/=6.71Hz，3H)U2(d,/=6.41Hz,3H)1.14-1.19(m,2H)1.24-1.31(m,1H)1.31-1.37(m,1H)1.489.46，5.49Hz,1H)1.95(dd,J:8.09,5.34Hz，1H)2.32(q,/=8.85Hz,1H)2.42(ddd，/=13.96,10.15,4.27Hz,1H)2.47-2.55(m,1H)2.68(dd,■/=13.73,7.02Hz，1H)3.02(ddd,/=12.59,8.16,4.88Hz,1H)3.37(s，1H)3.95(s,3H)4.22(dd,1H)4,31((!，■/=11.90Hz，1H)4.34(d,■/=8.54Hz，1H)4.70(dd，/=10.22,7.17Hz,1H)5.17((!,/=10.38Hz,1H)5.36(d，7-17.09Hz,1H)5.82(ddd,/=17.24,9.61,9.46Hz，1H)5.97(t，/=3.20Hz,1H)6.93(t,/=6.71Hz,1H)7.02(d,/=9.16Hz，1H)7.14(dd,/=9.00,2.29Hz，1H)7.23(d，/=2.14Hz,1H)7.31(d,/=6.10Hz，1H)7.83(t,/=7.93Hz,1H)7.88((!，/=6.41Hz,1H)7.93(d,/=6.10Hz,1H)8.03(d,/=9.16Hz，1H);LC-MS，MS附/z677(M++H).實施例8:化合物8之制備N-(4-甲氧基-2-吡啶基)纈氨酰-(411)-^((11^28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺化合物8系經由如關于化合物7之制備所述之相同程序制成，只是于步驟l中，使用2-氯-4-甲氧基吡啶(259毫克，1.80毫摩爾)替代2-氯吡啶，并于步驟2中，將醚中之2.0MHC1添加至二氯甲烷中之經濃縮步驟1產物內，獲得其鹽酸鹽。步驟2與3之規(guī)模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自反相制備型HPLC獲得化合物8(0.02卯克，11.6%產率)，為灰白色粉末雙-TFA鹽。此化合物為單一異構體。^NMR(500MHz，MeOD)5ppm1.00(d，/=6.71Hz,3H)1.11(d,J=6.71Hz,3H)1.16(dd,■/=7.63，2.75Hz,2H)1.22-1.42(m,4H)1.48(dd，J=9.61,5.34Hz,1H)1.93-1.97(m,1H)2.32(q,J=8.85Hz,1H)2.36-2.50(m,2H)2,67(dd,/=13.43,7.02Hz,IH)2.89(s,IH)3.01(ddd,J=12.82，8.09,4.73Hz,IH)3.17-3.27(m,IH)3.84(s,3H)3.95(s,3H)3.98-4.08(m,IH)4.20(dd,IH)4.26-4.33(m,2H)4.70(dd,J=10.38,7.02Hz,IH)5.17(dd,J=10.53,1.37Hz，IH)5.36(dd,/=17.09,1.22Hz,IH)5.77-5.87(m，J=17.17,9.58,9.58Hz,IH)5.97(t,/=3.36Hz,IH)6.32(d,/=2.44Hz,IH)6.55(dd，/=7,32,2.14Hz,IH)7.14(dd,/=9.16，2.44Hz,IH)7.22((!，/=2.44Hz,IH)7.30(d,J=5.80Hz,IH)7.72(d,/=7.32Hz，IH)7.93((!，/=5.80Hz,IH)8.01(d,J=9,16Hz,IH);LC-MSMSm/z707(M++H).實施例9:化合物9之制備N-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)纈氨酰-(411)-1\-((11^，28)-1-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺化合物9系經由如關于化合物7之制備所述之相同程序制成，只是于步驟l中，使用2-氯-4-三氟甲基吡啶(0.328克，1.80毫摩爾)替代2-氯吡啶，并于步驟2中，將醚中之2.0MHC1添加至二氯甲垸中之經濃縮步驟1產物內，獲得其鹽酸鹽。步驟2與3之規(guī)模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自反相制備型HPLC獲得化合物9(0.0630克，12.6%產率)，為深藍綠色固體雙-TFA鹽。此化合物為單一異構體。&畫R(500MHz,MeOD)5ppm1.04(d,■/=6.41Hz,3H)1.08(d,J=6.41Hz,3H)1.10-1.16(m,2H)1.18-1.38(m,3H)1.45(dd,7=9.46,5.19Hz,1H)1.93(dd，^7.93，5.49Hz,1H)2.18-2.24(m,1H)2.29(q,8.95Hz,1H)2.33-2.42(m,1H)2.58(dd，/=12.97，6.56Hz，1H)2.89(s,1H)2.96-3.05(m,1H)3.85-3.93(m，1H)3.96(s,3H)4.10(dd,/=11.60,2,75Hz,1H)4.49(d,/=9.77Hz,1H)4.57(dd,J=10.68,6.71Hz,1H)4.92(d,11.90Hz，1H)5.16((!,■/=10,38Hz,1H)5.34(d,/=17,40Hz,1H)5.75-5.86(m,1H)5.94(s，1H)6.20(d,■/=4.58Hz，1H)6.69(s,1H)7,05((!(!,/=9.00,2.29Hz,2H)7.25((!，■/=2.14Hz，1H)7.869,16Hz,IH)7.96((!，/=5.80Hz,1H);LC-MS,MS附々745(M十+H).實施例10:化合物10之制備N-(4-甲基-2-吡啶基)纈氨酰-(41^)-]\-((1&28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺化合物10系經由如關于化合物7之制備所述之相同程序制成，只是于步驟l中，使用2-溴-4-甲基吡啶(0.310克，1.80毫摩爾)替代2-氯吡啶，并于步驟2中，將醚中之2.0MHC1添加至二氯甲烷中之經濃縮步驟1產物內，獲得其鹽酸鹽。步驟2與3之規(guī)模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自反相制備型HPLC獲得化合物IO(0.0110克，8.9%產率)，為灰白色粉末雙-TFA鹽。此化合物為單一異構體。^NMR(5C)0MHz,MeOD)Sppm0.98(d,/=6.41Hz,3H)1.11(d,/=6.71Hz，3H)1.14-1.19(m，2H)1.23-1.38(m，4H)1.48(dd，/=9,46,5.49Hz,1H)1.95(dd,J=7.93,5.49Hz,1H)2.30(s,3H)2.31-2.36(m,1H)2.37-2.52(m,2H)2.67(dcU=14.04,7.02Hz,1H)2.89(s,1H)2.98-3.05(m,1H)3.95(s,3H)3,96(d，/=1.83Hz,1H)4.21(dd,1H)4.26-4.33(m,2H)4,69(dd,10.22,7.17Hz,1H)5.18((!,/=10,38Hz,1H)5.36(d，/=17.09Hz,1H)5.77-5.87(m,■/=17.17,9.58,9.58Hz,1H)5.97(s,1H)6.78(d,■/=6.41Hz,化合物IO1H)6.81(s,1H)7.13(dd,/=9.00，2.29Hz，1H)7.22(d,■/=2.14Hz,1H)7.30((!，■/=6.10Hz,1H)7.72(d，/=6.41Hz,1H)7.93((!，/=6.10Hz,1H)8.01(<!，《/=9.16Hz,IH);LC-MS,MSw/z691(M++H).實施例11:化合物11之制備N-(4-氰基-2-吡啶基)纈氨酰-(411)-^((11^，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>化合物11系經由如關于化合物7之制備所述之相同程序制成，只是于步驟l中，使用2-氯-4-氰基吡啶(0.328毫克，1.80毫摩爾)替代2-氯吡啶，并于步驟2中，將醚中之2.0MHC1添加至二氯甲烷中之經濃縮步驟1產物內，獲得其鹽酸鹽。步驟2與3之規(guī)模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自反相制備型HPLC獲得化合物ll(0X)210克，6.0%產率)，為紫色固體雙-TFA鹽。此物質為兩種異構體之不可分離混合物，其比例為大約2比1。LC-MS,MS附/z702(M++H).化合物12異構體3-甲基-N-2-吡啶基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙萄-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺3-甲基-N-2-吡徒基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺實施例12:化合物12A與12B之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>化合物12A和12B化合物12A與12B系經由如關于化合物7之制備所述之相同程序制成，只是于步驟1中，使用叔-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.486克，2.16毫摩爾)替代纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽，并于步驟2中，將醚中之2.0MHC1添加至二氯甲烷中之經濃縮步驟1產物內，獲得其鹽酸鹽。步驟2與3之規(guī)模亦以先前步驟之產率為基準作調整。步驟3之粗產物藉反相制備型HPLC純化，以良好純度獲得具有相同MSm/z之兩種化合物。化合物12A(0.0772克，20.9%產率)為在反應中形成之兩種異構體而自反相制備型HPLC洗脫之第一個，且以米黃色玻璃態(tài)固體雙-TFA鹽獲得?；衔?2B(0.0204克，5.5%產率)為在反應中形成之兩種異構體而自反相制備型HPLC洗脫之第二個，且以米黃色固體雙-TFA鹽獲得?；衔?2A:&NMR(500MHz,MeOD)Sppm1.09-1.14(m，2H)1,15(s,9H)I,28(d,J=3.05Hz，2H)1,47(dd,9.00,5.04Hz，1H)1.91-1.97(m，1H)2.25-2.38(m,2H)2.66(dd,J=13.28,6.56Hz,1H)2.95-3.03(m,1H)3.95(s,3H)4.14((!，/=II.60Hz,1H)4,39(d,/=12.51Hz,1H)4.54(s,1H)4.65-4.71(m,1H)5.17(d,J=10.68Hz,IH)5.34(d,/=17.09Hz,IH)5.74-5,84(m,IH)5.94(s,IH)6.78(t,/=6,71Hz,IH)6.969.16Hz,IH)7.07((!，/=9.16Hz,IH)7.22(s,IH)7.30(d,/=6.10Hz,IH)7.57(t,/=8.09Hz,IH)7.75(d,■/=6.10Hz,IH)7.92(d,9.46Hz，IH)7.94((!,■/=6.10Hz,IH);LC-MS,MSw/z691(M++H).化合物12B:!HNMR(500MHz,MeOD》ppm0.91(s,9H)1.02-1.17(m,3H)1.20-1.31(m,2H)1.32-1.38(m,IH)1.40-1.46(m,IH)1.90-1.96(m,IH)2,30-2.37(m,IH)2.39-2.47(m,IH)2.69(dd,/=15.11,8,09Hz,IH)2.89(s,IH)2.91-2.99(m，IH)3.97(s,3H)4.21(dd,/=12.05，2.90Hz,IH)4.44((!,/=12.21Hz,IH)4.66(s,IH)4.68-4.73(m,IH)5.18(d,/=10.38Hz,IH)5.38(d，/=17.09Hz,IH)5,77-5.86(m,IH)5.95(s,IH)6.99(t，■/=6.56Hz,IH)7.21(d,/=9.16Hz,IH)7.24-7.29(m,2H)7.32(d，J=6,41Hz,IH)7.95(d，J=6.10Hz,IH)7.97-8.02(m，IH)8.05(d，《/=8.85Hz,IH);LC-MS,MSw/z691(M++H).化合物13異構體3-甲基-N-3-吡啶基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-3-吡啶基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)丄-脯氨酰胺實施例13:化合物13A與13B之制備實施例1步驟5之產物化合物13A和13B異構體之混合物步驟l:于3-氯吡啶(0.410克，3.61毫摩爾)與叔丁醇鈉(1.18克，12.3毫摩爾)在無水1,2-二氯乙垸(5毫升)中之混合物內，添加Pd(OAc)2(0.0405克，0.180毫摩爾)與(R)+)-l-[(S)-(二環(huán)己基膦基)三茂鐵基]乙基二叔丁基膦(0.100克，0.180毫摩爾，StremChemicals目錄#26-0975，CAS辨158923-ll-6])在無水l,2-二甲氧基乙垸(2毫升)中之預混合溶液。使混合物短暫振蕩，以叔-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.970克，4.33毫摩爾)迅速處理，并再一次振蕩。將混合物加熱至10(TC，歷經20小時，添加至pH=7緩沖溶液(100毫升)與1.0MHC1水溶液(12毫升)之經迅速攪拌混合物中，以醋酸乙酯處理，并振蕩。允許進行相分離，且以鹽水洗滌有機萃取液，以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮成深橙色殘留物。使粗產物藉急驟式硅膠層析純化(線性梯度100%己垸至1:l己垸醋酸乙酯)，獲得肉色固體(0.583克，61.1%產率)。LC-MS,MS附/z265(M++H).步驟2:使實施例13步驟1之產物(0.200克，0.756毫摩爾)溶于二氯甲烷(5毫升)中，并以TFA(5毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌5小時，然后在真空中濃縮。接著，使殘留物溶于1,2-二氯乙垸(15毫升)中，且于真空中再一次濃縮。然后，使殘留物溶于二氯甲烷(3毫升)中，并逐滴添加至醚中之經迅速攪拌之2.0MHC1(40毫升)內。藉過濾分離所形成之米黃色沉淀物，及使其風干。米黃色粉末(0.160克，86.4%產率)。LC陽MS,MSm/z209(M++H).步驟3:于實施例1步驟5之產物(0.242克，0.422毫摩爾)與NMM(0.203克，2.01毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物內，添加實施例13步驟2之產物(0.098克，0.40毫摩爾)與HATU(0.242克，0.422毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌18小時。于真空中移除溶劑，并使粘稠褐色殘留物藉反相制備型HPLC直接純化，以良好純度獲得具有相同MSm/z之兩種化合物?；衔?3A(0.154克，41.6%產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第一個，且以灰白色固體雙-TFA鹽獲得?；衔?3B(0.118克，31.9。/。產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第二個，且以米黃色粉末雙-TFA鹽獲得?；衔?3A:^NMR(500MHz，MeOD)5ppm1,06-1.18(m,12H)1.24-1.36(m,2H)1.42-1.48(m，1H)1.93(t,■/=6.71Hz，1H)2.23-2.33(m,2H)2.61(dd,/=13.73,7.02Hz,1H)2.96-3.05(m,1H)3.96(s,3H)3.98-4.04(m,1H)4.23(s，1H)438(<!,/=12.21Hz,1H)4.66(t，■/=8.70Hz,1H)5.17((!(!,/=10.53,0.76Hz,1H)5,34(d,/=17.09Hz,1H)5.74-5.83(m,1H)5.89(s,1H)7.08(dd，/=9.16,0.92Hz,1H)7.22(s,1H)7.23-7.28(m,1H)7.30(d,6.10Hz，1H)7.57(d,■/=8.85Hz，1H)7,80(d,J=5.49Hz，1H)7.86(d,>/=9.16Hz,1H)7.94(d,■/=6.10Hz,1H)8.09(s,1H)9.26(s，1H);LC-MS,MSw/z691(M++H),化合物13B:畫R(500MHz,MeOD)5ppm0.94(s,9H)1.10(d,/=7.32Hz,2H)1,17-1.35(m,2H)1,41(dd,J=9.46，5.19Hz,1H)1.87-1.94(m,1H)2.31=8.65Hz,1H)2.35-2.43(m，IH)2.59-2.69(m,IH)2.92-3.01(m,IH)3.97(s,3H)4.12(d,J=11.90Hz，IH)4.38(s,IH)4.49(d，</=11.90Hz，IH)4.67(t,J=8.85Hz,IH)5.17(d，/=10.38Hz,IH)5.36((!，■/=17.09Hz,IH)5.75-5.87(m,IH)5.94(s,IH)7.20(d，/=8.85Hz,IH)7.25(s，IH)7.31(d,J=5.80Hz,IH)7.71-7.78(m,IH)7.89-7.99(m,3H)8.04(d,/=8.85Hz,IH)8.22(s,IH)9.57(s,IH);LC-MS,MSm/z691(M++H).化合物14異構體N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氮酰胺與異構體之混合物步驟l:將2-溴-4，6-二甲基吡啶(0.839克，4.51毫摩爾)、叔丁醇鈉(1.47克，15.3毫摩爾)、叔-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.21克，5.41毫摩爾)及TBDMSC1(1.5克，9.9毫摩爾)合并，并以l，2-二甲氧基乙烷(6毫升)處理。使混合物振蕩，且立即添加Pd(OAc)2(0.202克，0.902毫摩爾)與(R)-(-)-l-[(SH二環(huán)己基膦基)三茂鐵基]乙基二叔丁基膦(0.500克，0.902毫摩爾，StremChemicals目錄#26-0975，CAS辨158923-ll-6])在無水l,2-二甲氧基乙烷(2毫升)中之預混合溶液。造成溫和放熱，且混合物于顏色上變成深褐色。IO分鐘后，混合物于顏色上為橙色。將混合物于室溫下攪拌72小時。接著，將混合物添加至pH=7緩沖溶液(75毫升)與1.0MHC1水溶液(15毫升)之經迅速攪拌混合N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)丄-脯氨酰胺實施例14:化合物14A與14B之制備物中。添加醋酸乙酯(40毫升)，并使混合物振蕩，且進行相分離。以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水相。合并有機萃取液，并以鹽水(40毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮成褐色殘留物。使粗產物藉急驟式硅膠層析純化(線性梯度100%己烷至10:l己烷醋酸乙酯)，獲得黃色油(0.786克)，其系被測定為包含所要之產物加上1.9當量之TBDMS副產物。將此物質帶至下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MS附/z293(M++H).步驟2:使實施例14步驟1之產物(0.750克)溶于二氯甲垸(10毫升)中，并以TFA(10毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌7小時，然后在真空中濃縮。接著，使殘留物溶于1,2-二氯乙垸(15毫升)中，且于真空中再一次濃縮。然后，使殘留物溶于二氯甲垸(3毫升)中，并逐滴添加至乙醚中之經迅速攪拌之2MHC1(40毫升)內。未發(fā)生沉淀作用。得自二氯甲垸之粗制物質之重復沉淀作用，使用己垸與醋酸乙酯作為反萃溶劑，最后產生黃色粉末(0.286克，23%產率，歷經2個步驟)。LC-MS,MSm/z237(M++H).步驟3:于實施例1步驟5之產物(0.189克，0.330毫摩爾)與NMM(0.167克，1.65毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物內，添加實施例14步驟2之產物(0.090克，0.33毫摩爾)與HATU(0.151克，0.396毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌18小時。將另外之實施例14步驟2產物(0.049克，0.18毫摩爾)、HATU(0.082克，0.216毫摩爾)及NMM(0.0381克，0.377毫摩爾)添加至混合物中，并將溶液在40。C下攪拌過夜。于真空中移除溶劑，且使殘留物藉反相制備型HPLC直接純化，而得具有相同MSm/z之兩種個別化合物。化合物14A(0.118克，37.8。/。產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第一個，且以灰白色粉末雙-TFA鹽獲得?；衔?4B(0.044克，14.1%產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第二個，且以米黃色粉末雙-TFA鹽獲得?；衔?4A:力NMR(500MHz,MeOD)Sppm1.07-1.11(m,2H)1.13(s,9H)1.25-1.30(m,2H)1.46(dd,/=9.46,5.49Hz,1H)2.25-2.37(m,2H)2.38(s,3H)2.65(dd，《/=13.58,7.78Hz,1H)2.94-3.03(m,1H)3.95(s，3H)4.09(dd,/=12.21,2.75Hz,1H)4.36(d,7=12.21Hz,1H)4.48(s,1H)4.69-4.75(m,1H)5.17((!，/=10.38Hz,1H)5.35((!,■/=17.40Hz，1H)5.72-5.83(m,1H)5.96(s,1H)6.53(s,1H)6.60(s,1H)7.02-7.07(m，1H)7.19-7.22(m,1H)7.30(d，/=6.10Hz,1H)7.87(d，■/=9.16Hz,1H)7.94-7.97(m,1H);LC-MS,MSw/z719(M++H).化合物14B:NMR(500MHz,MeOD)Sppm0.92(s,9H)1.05-1.10(m,2H)1.13-1.19(m,1H)1.21-1.26(m,1H)1.41(dd,J-9.46，5.19Hz,1H)1.89-1.94(m，1H)2.32(q,/=8.75Hz，1H)2.40-2.44(m,1H)2.45(s,3H)2.48(s,3H)2,65-2.71(m,1H)2,卯-2,96(m,1H)3.96((!，/=1.83Hz,1H)3.97((!，■/=1.53Hz,3H)4.20((!(!,■/=12.36,2.90Hz,1H)4.51(d,■/=12.51Hz,1H)4.62(s，1H)4.69(t,8.39Hz,1H)5.17((!，/=10.07Hz,1H)5.36((!，/=17.40Hz，1H)5.75-5.83(m,1H)5.97(s,1H)化合物15A和15B圖式l實異構體之混合物步驟l:將L-叔-亮氨酸(0.840克，6.40毫摩爾)、K2C03(L33克，9.60毫摩爾)及CuI(0.122克，0.64毫摩爾)在35毫升Chemglass壓力容器中合并。添加溴苯(1.01克，6.4毫摩爾)與DMA(8毫升)，容器液面上空間系具有氮，將容器密封，并將混合物加熱至90。C896.71(s,1H)6.88(s,1H)7.19-7.23(m,1H)7.25(d,/=2.14Hz,1H)7,32(d,/=5.80Hz,1H)7.95(dd,5.95,1.68Hz，1H)8,05(d,/=9.16Hz,1H);LC-MS，MSw/z719(M++H).化合物15異構體3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-N-((m，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺實施例15:化合物15A與15B之制備過夜。添加另外之DMA(8毫升)以幫助攪拌，并將混合物加熱至13(TC過夜。當藉LCMS測定時，其中僅少量產物形成，于混合物中裝填過量CuI(大約l克)，使反應物再密封，并加熱至130'C，歷經2天。使混合物冷卻至室溫，且以1.0MHC1水溶液處理，直到達成pH=5為止，然后添加pH=7緩沖劑(50毫升)與醋酸乙酯(50毫升)，及使混合物振蕩，并進行相分離。以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水相，且合并有機物質，并以鹽水洗滌。以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮成固體殘留物。藉硅膠急驟層析純化(20:l二氯甲烷甲醇)，獲得蠟狀肉色固體(0.286克)，藉^NMR，其含有大約1.2當量之夾帶DMA。LC-MS,MSw/z208(M++H).步驟2:于實施例1步驟5之產物(0.200克，0.349毫摩爾)與NMM(0.141克，1.40毫摩爾)在二氯甲垸(2毫升)中之混合物內，添加實施例15步驟1之產物(0.108克，0.35毫摩爾，67。/。純)與HATU(0.160克，0.418毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌18小時。于真空中移除溶劑，并于殘留物中，添加醋酸乙酯(30毫升)與水(30毫升)。并非所有固體均溶解。將混合物轉移至具有l(wèi):l二氯甲垸甲醇溶劑之250毫升圓底燒瓶，且在真空中濃縮混合物，直到移除有機溶劑為止，留下水相與未溶解固體。藉LCMS測定，粗制物純化己發(fā)生，其中水相保持具有極少產物之大部分水溶性副產物，而固體大部分由產物所組成。將固體自液體過濾，而得白色粉末(0.225克)。白色粉末藉反相制備型HPLC之進一步純化，獲得具有相同MSm/z之兩種個別化合物?；衔?5A(0.124克，38.8。/。產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第一個，且以褐色粉末雙-TFA鹽獲得?；衔?5B(0.0633克，19.8%產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第二個，且以褐色粉末雙-TFA鹽獲得?；衔?5A:NMR(500MHz,MeOD)Sppm1.09-1,15(m,2H)1.19(s,9H)1.27-1.33(m，■/=2.44Hz,2H)1.43-1.48(m，1H)1.89-1.94(m，1H)2.21-2.30(m,1H)2.57(dd,J=13.58,7.17Hz,1H)2.96-3.03(m,1H)3.99(d，《/=1.83Hz，3H)4,02-4.08(m,1H)4.14(s,1H)4.28(d,/=12.21Hz,1H)4.44-4.51(m，1H)5.16(d,10,38Hz，1H)5.32(d，/=17.09Hz，1H)5.73-5.83(m，2H)6.41(t，■/=7.17Hz，1H)6.69-6.73(m,2H)6.76(t,/=7.02Hz,2H)7.10(d,/=9.16Hz,1H)7.26(s,1H)7.30-7.34(m,1H)7.73(dd,9.00,1.37Hz,1H)7.92(dd,5.80,1.83Hz,1H);LC-MS,MSw/z690(M++H).化合物15B:&NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm0.87(s,9H)0.94-1.00(m，1H)I.00-1.05(!!!,/=6.41Hz,2H)1.10-1.19(m,1H)1.28(dd，/=9.31,5.04Hz,1H)1.72((!(!,/=7.63,5.19Hz,1H)2.05-2.13(m,1H)2.21-2.28(m，1H)2.40-2.48(m，1H)2.81-2.88(m,1H)3.91(d,/=1.83Hz,3H)3.94-4.00(m,1H)4.19(s，1H)4.41(d，/=II.90Hz,1H)4.43-4.49(m,1H)5.12(d,/=10.07Hz,1H)5.27(d,J=17.09Hz,1H)5.58-5.71(m,1H)5.87(s,1H)6.55(t,/=7.17Hz,1H)6.74((!，■/=7.63Hz，2H)7.03-7.10(m,2H)7.22-7.27(m,1H)7.31-7.37(m,2H)7.88(d,■/=9.16Hz,1H)7.97(dd,J=5.80,2.14Hz,1H)9.18(s，1H)10.74(s,1H);LC-MS，MSw/z690(M++H).實施例16:化合物16之制備N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)纈氨酰-(41^)->[-((說，28)-1-((二甲基氨磺酰)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>步驟l:于N-Boc-乙烯基環(huán)丙垸羧酸(1.83克，8.05毫摩爾)與THF(32毫升)之溶液中，添加1，1'-羰基二咪唑(1.44克，8.86毫摩爾)。在室溫下攪拌3小時后，將反應混合物以N,N-二甲基磺酰胺(1.0克，8.05毫摩爾)，接著以DBU(2.45克，16.1毫摩爾)處理，并于室溫下再攪拌15小時。然后，將反應物以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，并以1.0MHC1水溶液(2x25毫升)洗滌。將水層以醋酸乙酯(2x50毫刑萃取。以H20(25毫刑與鹽水洗滌合并之有機部分，以MgS04干燥，過濾，及濃縮成淡黃色固體(2.6克，97%產率)，使用之而無需進一步純化。LC-MS,MSm/z356(M++Na).步驟2:于實施例16步驟2之產物(1.42克，4.26毫摩爾)在1:l二氯甲垸1,2-二氯乙烷(20毫升)中之溶液內，添力nTFA(10毫升)。在室溫下攪拌0.5小時后，移除溶劑與過量TFA，并使殘留物再溶于l，2-二氯乙垸(20毫升)中，及再一次濃縮，獲得黃色固體(1.46克，99%產率)。LC-MS,MSm/z234(M++H).圖式2頁步驟3:實施例16步驟3之產物系經由如關于實施例1步驟4產物之制備所述之相同程序，以91%產率制自實施例16步驟2之產物。步驟4:實施例16步驟4之產物系經由如關于實施例1步驟5產物之制備所述之相同程序，以95%產率制自實施例16步驟3之產物。LC-MS,MSw/z504(M++H).步驟5:于實施例16步驟4之產物(0.200克，0.347毫摩爾)與DIEA(0.180克，1.39毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中之混合物內，添加2-(4，6-二甲基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸(0.092克，0.416毫摩爾)與HATU(0.198克，0.520毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌8小時。藉LCMS，反應系未完成。添加另外之2-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸(0.039克，0.174毫摩爾)與HATU(0.066克，0.174毫摩爾)，并將混合物于室溫下再攪拌16小時。藉LCMS，反應仍未完成。再一次添加另外之2-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸(0.039克，0.174毫摩爾)與HATU(0.066克，0.174毫摩爾)，并將混合物于室溫下再攪拌16小時。移除溶劑，并使殘留物溶于醋酸乙酯(50毫升)中，且以1.0MHCl水溶液(2x5毫升)洗滌溶液。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(50毫升)反萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成殘留物，使其藉反相制備型HPLC純化，而得化合物16(所形成兩種異構體之主要者)，為黃色固體雙-HCl鹽(0.060克，22.1%產率)。'HNMR(500MHz,MeOD)5ppml.OI(d，《/=6.7Hz，3H)，1.10(d,/=6.7Hz,3H)，1.43(dd，■/=9.5，5.2Hz，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.20(s,3H),2.23-2.32(m,1H),2.39(s,IH),2.43(s,3H),2.69(dd，/=13.7,7.0Hz，1H)，2.77-2.80(m,1H),2.87-2.90(m,1H),2.93(s,6H),3.97(s,3H),4.18(dd,■/=12.2,3.4Hz,1H),4.3812.2Hz,1H),4.57(d,J=6.7Hz,1H),4,70(dd,/=10.1,7.0Hz,IH),5.18(dd,J=10.4,1.8Hz,IH),5.35(d，/=17.1Hz,IH),5.72-5.83(m,IH),5.98(d，■/=2.7Hz,IH),6.60(s,IH)，6.69(s，IH)，7.17(dd,J=9.2,2.4Hz，IH),7.28(d,/=2.4Hz,IH),7.39(d，J=6.1Hz,IH),7.94(d,/=6.1Hz,IH)，8.05(d,/=9.2Hz，IH);LC-MS,MS附/z708(M++H).實施例17:化合物17之制備N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)纈氨酰-(411)-^((111，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺步驟l:將4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(l0.2克，61.4毫摩爾)在二氯甲垸(200毫升)中之溶液以草酰氯慢慢地處理。添加一滴DMF，并將反應物在室溫下攪拌12小時。然后，將混合物以1，1,3,3-四甲基胍(14.9克，128.9毫摩爾)處理，并于室溫下攪拌4小時。以5%檸檬酸水溶液(2xIOO毫升)洗滌混合物。將水相以二氯甲烷(2xIOO毫升)反萃93取，且合并有機相，以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮，以提供最少量所要之產物。藉由添加10.0MNaOH水溶液使水相呈堿性，直到達成pH:13為止，接著以二氯甲垸(4x200毫升)萃取。合并有機相，以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮。將所形成之油與前文所獲得之產物合并，并以乙醚處理混合物，而得白色沉淀物，將其藉過濾移除。使濾液濃縮，而得所要之產物(11.3克，70%產率)，為粘稠黃色油。NMR(CD3OD)S2.54(s,3H),3.97(s，6H),3.79(s,3H),6.60(d，7=9.2Hz,1H),6.75(s，1H),7,65((!,/=8.9Hz,1H).LC-MS,MSw/z264(M++H).將實施例17步驟1之產物(0.461克，1.78毫摩爾)在THF(5毫升)中之溶液，在(TC下，以LDA溶液(1.8M,在THF/己垸中，1.2毫升，2.14毫摩爾)處理。將反應物在室溫下攪拌5小時，然后以另外之LDA(1毫升)處理，并于室溫下攪拌14小時。以飽和氯化銨(10毫升)使混合物反應淬滅，并以醋酸乙酯(3x25毫升)萃取。合并有機相，以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮。使?jié)饪s物溶于最少二氯甲垸中，并添加乙醚。藉過濾收集所形成之沉淀物，提供所要之產物(0.312克，80%產率)，為褐色固體。NMR(CD3OD)S2.94(s,6H)，3.86(s,3H),5.71(s,1H),6,75(dd,8.9,2.4Hz，1H),6.83((!,/=2.4Hz,1H).7.97(d,■/=9.2Hz,1H).LC-MS,MSm/z219(M++H).將實施例17步驟2之產物(10.0克，45.8毫摩爾)以POCl3(43毫升)處理，并將混合物在Chemglass壓力容器中，加熱至110'C，歷經5小時。于冷卻至室溫時，使所形成之濾餅溶于二氯甲垸(200毫升)中，并藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液使溶液淬滅。因而發(fā)生激烈氣體釋出。當氣體釋出停止時，使混合物在分液漏斗中振蕩，并分離液相。以二氯甲垸(3x200毫升)萃取水相。以鹽水洗滌合并之有機相，以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮。將乙醚添加至殘留物中，以達成黑色固體之沉淀作用，將其藉過濾收集，并以醚洗滌。因此獲得所要之產物(5.72克，53.0%產率)。LC-MS，MS附/z237(M++H).步驟2:步驟3:步驟4:于Boc-Hyp-OH(5.60克，24.2毫摩爾)在THF(IOO毫升)中之溶液內，添加叔丁醇鉀(1.0M，在THF中，53.2毫升，53.2毫摩爾)?；旌衔镛D變成褐色，并變成凝膠，其系以激烈攪拌破碎。15分鐘后，分次添加實施例17步驟3之產物(5.72克，24.2毫摩爾)。將混合物加熱至7(TC，歷經48小時。藉由添加1.0MHC1使混合物淬滅，然后以醋酸乙酯萃取。以醋酸乙酯再一次萃取水相。合并有機相，并以鹽水洗滌，以MgS04干燥，及過濾。使濾液在真空中蒸發(fā)至干燥，而得所要之產物。LC-MS，MSw/z430(M-H).步驟5:將實施例17步驟4之產物(8.90克，20.6毫摩爾)、DIEA(8.01克，61.9毫摩爾)及環(huán)丙垸磺酸(l-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-環(huán)丙垸羰基)-酰胺HCl鹽(6.60克，24.8毫摩爾)在二氯甲垸(150毫升)中之混合物以HATU(10.2克，26.8毫摩爾)處理，并將所形成之褐色溶液于室溫下攪拌18小時。于真空中移除溶劑，并使殘留物溶于醋酸乙酯(200毫升)中，且以水(100毫升)洗滌。進行相分離，及以醋酸乙酯(3xIOO毫升)反萃取水相。將合并之有機相以0.10MHC1水溶液(100毫升)，接著以10%碳酸鈉水溶液(50毫升)，及最后以鹽水洗滌。使有機相以MgS04干燥，過濾，及濃縮，而得深褐色泡沫狀固體。使產物藉急驟式硅膠層析純化(95:5二氯甲烷甲醇)，獲得褐色固體(12.9克，97%產率)。LC-MS,MSm/z642(M-H).步驟6:于實施例17步驟5之產物(12.7克，19.6毫摩爾)在1:l二氯甲烷1,2-二氯乙烷(IOO毫升)中之溶液內，添加TFA(50毫升)。將混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后在.步驟5-步驟6TFA,DCMo1.0MHCI在Et20中^7HN'2HCIHATU,D舊A，o'々，o=s=:oNHMcDV真空中濃縮。使殘留物再溶于1,2-二氯乙烷(100毫升)中，且于真空中再一次濃縮。接著，使殘留物溶于二氯甲垸(50毫升)中，并逐滴添加至乙醚中之經激烈攪拌之1.0MHC1(500毫升)內。將所形成之淡褐色固體沉淀物藉過濾分離，并以乙醚中之l.OMHCl洗滌，獲得褐色粉末(10.2克，85.0%產率)。LC-MSMSot/z544(M++H).將實施例17步驟6之產物(0.258克，0.419毫摩爾)、2-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)墨3-甲基丁酸(0.111克，0.503毫摩爾)、DIEA(0.217克，1.68毫摩爾)及HATU(0.239克，0.629毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中合并，并將混合物在室溫下攪拌8小時。添加另外之2-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸(0.0465克，0.210毫摩爾)與HATU(0.080克，0.21毫摩爾)，并將混合物于室溫下再攪拌14小時。移除溶劑。并使殘留物再溶于醋酸乙酯(50毫升)中，且以1.0MHCl水溶液(2x5毫升)洗滌。合并含水萃取液，并以醋酸乙酯(50毫升)反萃取，且合并有機相，及以10%碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮成殘留物，使其藉反相制備型HPLC純化，獲得化合物17(0.037克，10.8%產率)，為褐色粉末雙-HCl鹽。'H應R(500MHz,MeOD)5ppm1.02(d,■/=6.7Hz,3H),1.10(<!,/=6.4Hz,3H),1.12-1.18(m,3H)，1.22-1.30(m,2H),1.35(t,7.3Hz,1H),1.46(dd,9.6，5.3Hz，1H),1.95(dd,■/=7.9，5.5Hz，1H),2.22(s,3H),2.28-2.36(m,2H),2.41(s,3H),2.52(d,J=14.6Hz,1H),2.66(dd，/=13.7,7.3Hz,1H),2,96-3.03(m,2H)，3.21(s，6H),3.91(s,3H),4.01-4.06(m，1H)，4.18((!<!,/=11.9,3.4Hz,1H),4.31(d,J=11.9Hz,1H),4.56(d，■/=7.0Hz，1H),4.68(dd,/=9.9,7,2Hz,1H),5.14-5.19(m,1H),5.35(d,J=17,1Hz,1H),5.75-5.85(m,1H),6.01(s,1H),6.60(s,1H),6.69(s，1H),6.83(d,/=8.9Hz,1H),7.05(s，1H)，7.81(d,J=9.2Hz，1H);LC-MS,MSm/z748(M++H).實施例18:化合物18之制備N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基纈氨酰-(41^)-^((111，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-l-異喹啉基傳基)-L-脯氨酰胺化合物18系經由如實施例14步驟3中所述之相同方法制成，只是使用實施例n步驟6之產物(0.203克，0.330毫摩爾)代替實施例1步驟5之產物。在反應中形成具有步驟7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>化合物18相同LCMSm/zZ兩種產物，但僅單一異構體化合物18系以合理之純度分離?；衔?8為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個，且以褐色粉末雙-TFA鹽獲得(0.102克，40.6%產率)。^NMR(500MHz,MeOD)Sppm1.08-1.11(m,J二3.05Hz,2H)U3(s,9H)U5-1.19(111,/=1.83Hz,2H)1.25-1.30(m,2H)1.43-1.48(m，1H)1.92-1.97(m,1H)2.06(s,3H)2.26-2.35(m,2H)2.37(s,3H)2.61-2.67(m,1H)2.96-3.03(m,2H)3.13(d,/=1.83Hz,6H)3.88(d,J=1.83Hz,3H)4.06(dd,/=12.21，2.75Hz，1H)4.2812.51Hz,1H)4.47(s，1H)4.71(t,/=8.70Hz，1H)5.17(d,■/=10.38Hz,1H)5.35((!，■/=17.09Hz,1H)5.73-5.82(m,1H)5.99(s,1H)6.52(s,1H)6.54-6.58(m,1H)6.61(s,1H)6.87C1.98Hz,1H)7.56(dd,/=9.00,1,98Hz,1H);LC-MS,MSm/z762(M++H).化合物19異構體3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)丄-脯氨酰胺與3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙萄-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺實施例19:化合物19A與19B之制備、o^"1^1—,f|V化合物19A和19B將實施例17步驟6之產物(0.203克，0.330毫摩爾)、NMM(0.134克，1.32毫摩爾)、HATU(0.151克，0.396毫摩爾)及實施例15步驟1之產物(0.102克，0.330毫摩爾)在二氯甲垸(2毫升)中合并，并攪拌72小時。在反應中形成具有相同LCMSm/z之兩種產物。使混合物濃縮，并藉反相制備型HPLC純化?；衔?9A為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個，且以褐色粉末雙-TFA鹽獲得(0.0806克，33.3%產率)?；衔?9B為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個，且以褐色粉末雙-TFA鹽獲得(0.0573克，23.7%產率)?；衔?9A:LC-MS,MSm々733(M++H).化合物19B:LC-MS，MSw/z733(M++H).化合物20異構體3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙97啉基)氧基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙萄-4-((3，6-二甲氧基-l-異喹啉基傳基)-L-脯氨酰胺實施例20:化合物20A與20B之制備、o步驟l:在-78。C下，于l，3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(LH)-嘧啶酮(DMPU，7.02克，55毫摩爾)在THF(IOO毫升)中之溶液內，逐滴添加LDA(2.0M，在THF中，27.5毫升，55毫摩爾)。使所形成之橙色溶液在此溫度下保持10分鐘，并攪拌，然后逐滴添加4-甲氧基-2-甲基苯甲腈(7.36克，50毫摩爾，在5毫升THF中)。使所形成之暗橙色溶液在此溫度下保持30分鐘，并攪拌。接著，使C02氣體在-78。C下起泡進入此溶液中，直到其變成無色為止。使最后溶液在此溫度下再保持30分鐘，并攪拌，然后以N2吹掃5分鐘。在-78。C下，以H2O(80毫升)使混合物淬滅，接著，使其溫熱至室溫。添加10.0MNaOH(水溶液，20毫升，200毫摩爾)，造成均勻溶液，將其以乙醚(IOO毫升)萃取。使水層藉由濃HCl酸化至pH:2，并藉過濾收集所形成之沉淀物。以H20充分洗滌濾餅，及在真空中干燥過夜，提供所要之產物(7.90克，83.0%產率)，為白色薄片。'HNMR(300MHz,CD3OD)Sppm3.83(s，2H),3.86(s，3H)，6.99(m,2H),7.64(d,J=8.42Hz,1H).將2-(2-氰基-5-甲氧苯基)醋酸在二氯甲垸(40毫升)與亞硫酰二氯(40毫升)中之漿液于室溫下攪拌過夜。移除揮發(fā)性物質，并以二氯甲垸(50毫升)研制殘留物，且過濾。使濾液在真空中濃縮，而產生所要之產物，為褐色粘稠油(6.80克，97%產率)。NMR(300MHz,CDCl3)5ppm3.86(m,3H),4.35(s,2H),6.92(m,2H),7.63(d,/=8.78Hz,1H).將2-(2-氰基-5-甲氧苯基)乙酰氯(6.40克，30.6毫摩爾)在1,4-二賺烷中之4.0MHC1(IOO毫升)內之溶液在密封容器中，于6(TC下加熱，并攪拌過夜。于冷卻至室溫后，過濾混合物，且以醋酸乙酯充分洗滌濾餅，及在真空中干燥，提供所要之產物，為微細淡黃色粉末(6.14克，96%產率)。^NMR(500MHz,CD3OD)Sppm3.98(s,3H),6.94(s,1H),7.14(m，2H),8.10(d,/=9.16Hz,1H);LC-MSMSw/z210(M++H).將l-氯-6-甲氧基異喹啉-3-醇(0.209克，l.O毫摩爾)、Cs2CO3(0.715克，2.2毫摩爾)及CH3l(0.284克，2.0毫摩爾)在DMF(2.5毫升)中之漿液在密封管中加熱至85。C，歷經3小時。于冷卻至室溫后，將上層之褐色溶液傾析至冰5%檸檬酸中。將混合物以醋酸乙酯(20毫升)萃取。將有機層相繼以5%檸檬酸、l.OMNaOH(水溶液)及鹽水洗滌，以MgS04干燥，及過濾。濃縮濾液，并使殘留物藉急驟式柱硅膠層析純化。以二氯甲垸洗脫，獲得所要之產物，為灰白色固體(0.152克，68.0%產率)。LC-MSMS附/z224(M++H).步驟3:步驟4:圖式2步驟6EDC,HOBT,D舊A'EtOAcooHC'X"》'々■步驟'TFA,DCMaI.OMHCI在EtzO中，uQQ》Wi步驟8HATU,D舊A,DCM飛HQUlJ、'々，化合物20A和20B異構體之混合物步驟5:實施例20步驟5之產物系經由如關于實施例1步驟3產物之制備所述之相同程序獲得，只是使用實施例20步驟4之產物(1.25克，5.60毫摩爾)作為起始物質代替實施例1步驟2之產物。使粗產物藉硅膠急驟層析純化(階層梯度3:l己烷丙酮，接著為相同之2:1，然后是l:1)，獲得灰白色泡沫物(2.34克，91.6%產率)。LC-MSMSw/z419(M十+H).步驟6:于實施例20步驟5之產物(1.94克，5.68毫摩爾)在醋酸乙酯(150毫升)中之(TC溶液內，以一份添加環(huán)丙烷磺酸(l-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-環(huán)丙垸基羰基)-酰胺HCl鹽(2.29克，5.68毫摩爾)。將混合物攪拌15分鐘，然后逐滴添加DIPEA(1.91克，17.0毫摩爾)，并將此懸浮液攪拌5分鐘。接著，將混合物以EDC(1.41克，7.38毫摩爾)與HOBt(0.767克，5.68毫摩爾)處理，并攪拌過夜。將混合物倒入冰冷5%檸檬酸水溶液中，且使所形成之混合物振蕩，并分離液相。將有機相以5%檸檬酸水溶液，5%檸檬酸鈉水溶液，及最后以鹽水洗滌。使有機物質以MgS04干燥，過濾，及濃縮。藉急驟式柱硅膠層析純化(l:l己垸丙酮)，獲得產物，為白色泡沫物(2.50克，79%產率)。LC-MSMSm/z631(M++H).步驟7:使實施例20步驟6之產物(3.20克，5.08毫摩爾)溶于二氯甲垸(20毫升)中，并將溶液以TFA(20毫升)在室溫下處理1小時。于真空中移除溶劑，且將殘留物與1.0MHC1在醚中合并，并攪拌過夜。將所形成之固體藉過濾分離，以醚沖洗，及在真空中干燥，而得灰白色固體(2.97克，95.0%產率)。LC-MSMSm/z531(M++H).100步驟8:化合物20A與20B系經由如關于化合物19A與19B之制備所述之相同程序制成，只是使用實施例20步驟7之產物(0.100克，0.166毫摩爾)代替實施例17步驟6之產物?；衔?0A為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個，且以米黃色粉末雙-TFA鹽獲得(0.0564克，35.9%產率)?；衔?0B為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個，且以米黃色粉末雙-TFA鹽獲得(0.0367克，23.4%產率)?；衔?0A:LC-MS,MSw/z720(M++H).化合物20B:!HNMR(500MHz,MeOD)5ppm0.98(s,9H)1.00-1.09(m,2H)I.14-1.21(m,1H)1.28-1,41(m,3H)1.88(dd,■/=8.09,5.34Hz,1H)2.25(q,9.05Hz,1H)2.31-2.39(m,1H)2.60((!(!,/=13.73,7.02Hz，1H)2.79-2.87(m,1H)3.92(s，3H)3.98(d,■/=1.53Hz,3H)4.08(dd,/=12.21,3.36Hz,1H)4.20(s,1H)4.45(d,/=II.90Hz，1H)4.54-4.60(m，1H)5.15((!，/=10.38Hz,1H)5.34((!，/=17.09Hz,1H)5.76-5.86(m，1H)5.91(s,1H)6.57-6.63(m,2H)6.77(d,/=8.54Hz,2H)6.93(dd,■/=9.16，2.44Hz,1H)7,05-7.13(m,3H)7.87(d，■/=9.16Hz,1H)9.33(s,1H);LC-MS,MSm/z720(M++H).實施例21:化合物21之制備N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)纈氨酰_(很)_^((1!1，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3，6-二甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺化合物21系經由如實施例17步驟7中所述之相同程序制成，只是使用實施例20步驟7之產物(0.253克，0.419毫摩爾)代替實施例17步驟6之產物。獲得化合物21(0.052克，15.3%產率)，為褐色粉末雙-HCl鹽。'HNMR(500MHz，MeOD)Sppm1.01(d,J=6.7Hz，1H)，1.10((!,/=6.7Hz,3H),1.12-1.16(m,2H),1.23-1.29(m,2H),1,30-1.37(m,1H),1.43-1.49(m,1H),1.91-1.97(m，1H),2.19(s,3H)，2.26-2.34(m,1H),2.40(s,3H),2,62-2.70(m，1H),2.89(s,1H)，2.95-3.03(m,1H),3.16-3.22(m，1H),3.92(s,3H),3.99(s,3H)，4.17(dd,/=12.1,3.5Hz,1H),4.23-4.29(m，1H),4.50((!,/=7.0Hz，1H),4.64-4.70(m,1H),5,17((!，《/=10.4Hz，1H),5.35(d,/=17,1Hz,1H),5.75-5.86(m,1H),5.98(d，J=2.1Hz,1H)，6.60(d,/=8.2Hz,1H),6.66(s，1H),6.87(dd,/=9.2，2.4Hz,1H),7.06(t,/=2.1Hz，1H),7.83(d，/=9.2Hz，1H);化合物21化合物22A和22B實施例22之圖式1步驟:NH4OH步驟:一>-、N'、0人。z步驟l:將3-氯-6-甲基苯甲酸(17.0克，0.10摩爾)在亞硫酰二氯(23.5毫升，OJO摩爾)中之漿液慢慢加熱至溫和回流，并在此溫度下保持2小時。然后，使反應混合物冷卻至室溫，且于真空中移除過量亞硫酰二氯。使殘留物溶于DCM(50毫升)中，接著102LC-MS,MS附/z748(M++H).化合物22異構體N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰萄-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例22:化合物22A與22B之制備于真空中移除溶劑(應注意的是，重復此方法數(shù)次，以確保殘留亞硫酰二氯與HC1之移除)。然后，使所形成之產物溶于THF(80毫升)中，將其如下文所述直接使用于下一反應。步驟2:于30%氨(58毫升)在水(240毫升)中，藉由鹽-冰浴(-l(TC)冷卻之溶液內，逐滴添加上述步驟1產物之THF溶液。在添加完成后。將所形成之反應混合物(漿液)在-l(TC下攪拌l小時。然后，使反應混合物溫熱至室溫，并傾析。接著，將在反應容器中之殘留固體以水(50毫升)研制。然后，將此研制與傾析之方法重復。接著過濾殘留固體，并以水洗滌濾餅。然后，使固體在真空中干燥過夜，而產生13.8克(82%)所要之產物，為白色晶體物質。NMR(DMSO-d6)Sppm2.33(s,3H),7.24-7.27(m,1H),7.35-7.38(m，2H)，7.44(b,1H)，7.80(b,1H);13CNMR(100MHz，DMSO-d6)Sppm18.87,126.64，128.86,129.81,132.31，134.19,138.65，169,41;LC-MS,MS/w/z170.步驟3:將步驟2之產物(11.5克，68毫摩爾)、DMF-縮醛(10.9毫升，82毫摩爾)及THF(150毫升)之混合物加熱至回流，并在此溫度下保持2小時。然后，使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中移除揮發(fā)性物質。使所形成之殘留物從己烷(150毫升)再結晶，而產生14.7克(96%)所要之產物，為白色針狀物。NMR(DMSO-d6)52.49-2.51(m，3H),3.09(s,3H),3.20(s，3H)，7.24,7.27(d,J=13.5Hz，1H)，7.37-7,41(dd，Jl=14Hz,J2=4.5Hz，1H),7.91,7.92(d，J=4.0Hz，1H)，8.55(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)Sppm20.69,35.09，40.91,129.50,129.72,132.98,136.86，138.87,160.60,177.04;LC-MS,MSm/z225.步驟4:將步驟3之產物與KOtBu(14.7克，131毫摩爾)在THF(300毫升)中之混合物加熱至回流，并在此溫度下保持2小時(于加熱時，反應混合物變成暗色溶液)。然后，藉由餾出大約100毫升溶劑使反應混合物之體積減少。接著，將所形成之溶液小心地倒入水(l升)中，并使所形成之混合物以1MHC1酸化，以造成pH值為4。然后過濾混合物，且以水充分洗滌所收集之固體，接著在真空中干燥過夜，而產生7.0克(60%)所要之產物，為灰白色粉末。'HNMR(400Hz,CD3OD)5ppm6.66(d,/=7.05Hz,1H),7.18(d，/=7.05Hz,1H)，7.66(s，1H)7.67((!，■/=2.01Hz,1H)，8.24(d,/=2.27Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)Sppm104.05,125.62，127.21,128.54,129.52,130.77，132.43,136.55,160.72;LC-MS,MSm/z180.步驟5:將步驟4之產物與NBS(39.747克，223.3毫摩爾)在MeCN(500毫升，無水)中之漿液慢慢加熱至溫和回流，歷經大約2小時期間，并在溫和回流下保持1.5小時(此反應可藉LC/MS監(jiān)控)。然后，使反應混合物慢慢冷卻至室溫，歷經3小時期間，并藉簡單過濾移除所發(fā)現(xiàn)之固體。以MeCN(100毫升x3)洗滌所收集之固體，提供47克所要之產物。將此物質使用于下一步驟，無需進一步純化。力麗R(400MHz,CD3OD)Sppm7.46(s，1H),7.81(dd,/=8.40，2.00Hz,1H),7.88(d，J=8.8Hz,1H),8.27(d,/=2.00Hz,1H);13CNMR(100MHz，DMSO-d6)Sppm96.68,126.34,127.58,127.71，130.73,132.20,133,47,134.46,159.88;LC-MS,MSw/z258.步驟6:將步驟5之產物(47克，182毫摩爾)在POCl3(200毫升，2.15摩爾)中之非均質溶液慢慢加熱至回流，歷經l小時期間。使反應混合物于回流下保持4小時。然后，使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮，以移除過量POCl3。接著，使所形成之殘留物溶于600毫升CH2Cl2中，冷卻至-35t，然后以lNNaOH(400毫升)小心地中和，直到混合物稍微堿性(pH=8)為止。分離所形成之有機層，以水洗滌，以MgS04干燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物自EtOAc(大約50毫升)結晶，而得32克所要之產物。將所收集之固體以10%EtOAc/己垸(3x50毫升)洗漆。濃縮母液，并藉Biotage純化(以己垸中之16。/。EtOAc洗脫)，獲得4克所要之產物，為固體。畫R(400MHz,CDCl3)5ppm7.80((!(!,/=8.81,2.01Hz，1H),8.14((!，/=9.06Hz，1H)，8,34(d,J=1.76Hz,1H),8.48(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)Sppm118.39，125.06,127.59，128.71,133.89，134.14,134.93,143.18,148.98;LC-MS,MS附/z275.步驟7:于步驟6之產物(22.16克，80毫摩爾)在THF(500毫升)中之漿液內，在-78X:下，經由套管逐滴添加100毫升1.6Mn-BuLi(在己烷中，160毫摩爾)，歷經15分鐘(保持內部溫度《65。C)。將所形成之溶液攪拌0.5小時，在此段時間后，經由注射器逐滴添加(i-PrO)3B(37毫升，160毫摩爾)，歷經10分鐘(保持內部溫度《65。C)。將所形成之反應混合物攪拌0.5小時。藉LC/MS確認反應完成后，經由添液漏斗逐滴添加80毫升30%&02(776毫摩爾)，歷經10分鐘(在添加期間內部溫度上升至-6(TC)，接著添加80毫升1NNaOH(80毫摩爾)。移除冷卻浴，并使反應混合物溫熱至室溫，且于室溫下再攪拌1小時。藉LC/MS確認反應完成后，接著使反應混合物冷卻至-40'C，且經由添液漏斗作為一種裝置，逐滴添加100克Na2SO3(0.793摩爾)在400毫升水中之溶液，以使過量11202淬滅，歷經30分鐘(保持內部溫度5-l(TC)。然后，使所形成之漿液在(TC下以6NHC1(大約50毫升)中和，直到pH~6為止，接著以500毫升EtOAc稀釋，并傾析至2升分液漏斗。于反應容器中之殘留固體內，添加500毫升水與300毫升EtOAc，然后以6NHC1(大約20毫升)中和。將合并之有機層以鹽水(300毫升x3)，接著以水(200毫升x3)洗滌，以MgS04干燥，及濃縮，而得粗產物，將其以50毫升EtOAc研制。藉過濾收集固體，以EtOAc(3x25毫升)沖洗，并干燥，而得所要之產物(2次操作12.0克，70%,與13.8克，81%)。合并濾液，濃縮，及藉Biotage純化，以己垸中之35%EtOAc洗脫，而得2.1克產物。全部44.4克溴化物系獲得27.9克(81%)4-0H產物。&NMR(400MHz,CD3OD)Sppm4.05(s，3H),7.4(s,1H)，7.76(dd,>/=8.8,2,Hz,1H)，8,16(d,/=2Hz,1H),8.23(d,/=8.8Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)Sppm123.78,124.66,125.62,127.03,127.71,130.72,133.80,137,63;148.88;LC-MS,MSm/z213.步驟8:于步驟7之產物(16克，75.5毫摩爾)在MeOH-MeCN(30毫升/300毫升)中之漿液內，在0。C下逐滴添加60毫升TMSCHN2在己垸中之2M溶液(120毫摩爾)。使反應混合物溫熱至室溫，然后攪拌14小時。接著濃縮溶液，并使所形成之固體自EtOAc(約50毫升)再結晶，而得8.1克所要之產物，將其以己烷中之25%EtOAc洗滌；20x3次。濃縮母液，并藉Biotage純化(以己烷中之16。/。EtOAc洗脫)，提供3.2克所要之產物，為固體。'HNMR(400MHz,CDCl3)Sppm4.05(s,3H),7.67((!(!,/=9.06,2.01Hz,1H),7.80(s,1H),8.16(d,/=8.81Hz,1H),8.23(d,/=2.01Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)Sppm56.68,122.70,123,99,124.14,126.67,127.83,131.43,134.10,139.75,149.94;LC-MS,MS附/z229.實施例22之圖式2步驟3DMSO化合物22A和22B異構體之混合物步驟3:將DMSO(20毫升)中之實施例22步驟2之產物(0.452克，1.98毫摩爾)、Boc-HYP-OH(0.508克，2.20毫摩爾)及叔丁醇鉀(0.672克，6.0毫摩爾)于室溫下攪拌4小時。以水使混合物淬滅，并以1.0MHC1水溶液中和。將混合物以醋酸乙酯萃取，且以鹽水洗滌有機物質，以無水MgS04干燥，過濾，及濃縮，而得粗制固體(0.844克，定量)，將其使用于下一步驟，無需進一步純化。步驟4:使實施例22步驟3之產物(0.422克，1.00毫摩爾)溶于二氯甲烷(10毫升)與DIEA(2毫升)中。于溶液中添加環(huán)丙垸磺酸(l-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-環(huán)丙垸羰基)-酰胺對-甲苯磺酸鹽(0.402克，1.00毫摩爾)與HATU(0.600克，1.58毫摩爾)，并將混合物攪拌6小時，且濃縮。藉急驟式柱硅膠層析純化(l:l己烷丙酮)，獲得固體所要之產物(0.600克，94.5%產率)。LC-MS，MSw/z636(M++H).步驟5:使實施例22步驟4之產物(6.34克，9.98毫摩爾)溶于甲醇(50毫升)中，以12MHC1步驟4->HATU,D舊A，DCMci、c卜步驟:MeOH12.0MHCI回流2小時<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>(3毫升)處理，并將混合物加熱至回流，歷經2小時，且濃縮。將粗制物質直接使用于下一步驟。步驟6:使實施例22步驟5之產物(0.480克，0.790毫摩爾)、DIEA(l毫升)及實施例14步驟2之產物(0.240克，0.880毫摩爾)在DMF(5毫升)中之溶液以氮噴射。使混合物冷卻至(TC，以HATU(0.456克，1.12毫摩爾)處理，并于室溫下攪拌5小時。然后，將反應物加熱至46'C，歷經25小時。使混合物濃縮，并使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?2A(0.045克，7.6。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?2B(0.050克，8.4。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?2A:LC-MS,MSw/z754(M++H).化合物22B:LC-MS，MSw/z754(M++H).實施例23:化合物23之制備3-甲基-N-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)->[-((111，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺圖式1化合物23H2N■OH02N步驟1K2C03,DMF80eC,20h02N-,—NH戶H步驟l:將2-溴-5-硝基-4-甲基吡啶(2.00克，9.22毫摩爾)、L-叔-亮氨酸(1.27克，9.68毫摩爾)及碳酸鉀(3.18克，23.0毫摩爾)在無水DMF(50毫升)中之混合物加熱至8(TC，歷經20小時。使混合物在真空中濃縮成殘留物(約25毫升)，然后添加DCM(200毫升)與水(100毫升)，并使所形成之混合物振蕩，且分離兩液相。以DCM(3xl00毫升)萃取水相，及合并有機萃取液，并以無水硫酸鎂干燥，過濾，及在真空中濃縮成深紅色固體。藉反相制備型HPLC純化，獲得黃色固體(0.66克，27。/。產率)。LC-MS，MSm/z268(M++H).步驟2:將實施例23步驟1之產物(0.145克，0.543毫摩爾)與實施例22步驟5之產物(0.300克，0.493毫摩爾)及HATU(0.281克，0.740毫摩爾)在DCM(4毫升)中合并。于混合物中添加N-甲基嗎啉(0.250克，2.47毫摩爾)，并將所形成之混合物在室溫下攪拌過實施例22步驟5之產物化合物23夜，接著在6(TC下3天。添加另外之實施例23步驟1之產物(0.145克，0.543毫摩爾)與HATU(0.281克，0.740毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。藉反相制備型HPLC純化，獲得化合物23，為橙色/褐色固體雙-TFA鹽(0.097克，19.4%產率)。^NMR(500MHz,CD3OD)Sppm1.10(s，9H)1.11-1.15(m，2H)1.23-U2(m,2H)1.43-1.50(m,1H)1.93(dd，■/=8.24，5.49Hz,1H)2.24-2.32(m,2H)2.33(s,3H)2.60(dd,/=13.58,6,87Hz,1H)2.96-3.03(m,1H)3.99-4.03(m,1H)4.05(s,3H)4.65(dd,J=10.68,7.02Hz,1H)4.78-4.83(m,1H)4.90(s,1H)5.16(dd,/=10.38,1.53Hz,1H)5.31-5.37(m，1H)5.78(ddd,17.17,10.15,9.00Hz,1H)5.87(t,■/=3.05Hz,1H)6.29(s，1H)7.57-7.64(m,2H)7.71(s，1H)7.76(d，■/=2.14Hz，1H)8.03(d,/=8.85Hz,1H)9.22(s，1H);LC-MS,MS附/z785(M++H).化合物24異構體N-5-嘧啶基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N腸5-嘧啶基-D-纈氨酰匿(4R)陽4-((7陽氯隱4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例24:化合物24A與24B之制備化合物24A和24B圖式l步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>實施例22步驟5之產物化合物24A和24B異構體之混合物步驟l:將5-溴嘧啶(1.15克，7.21毫摩爾)和叔丁醇鈉(2.36克，24.5毫摩爾)與無水1,2-二甲氧基乙垸(15毫升)在75毫升Chemglass壓力容器中合并。使混合物振蕩，并立即添加Pd(OAc)2(0.0405克，0.180毫摩爾)與(R)-(-)-l-[(S)-(二環(huán)己基膦基)三茂鐵基]乙基二叔丁基膦(0.100克，0.180毫摩爾，StremChemicals目錄#26-0975，CAS^158923-ll-6])在無水l,2-二甲氧基乙垸(2毫升)中之預混合溶液。然后，將L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.18克，5.62毫摩爾)迅速添加至所形成之混合物中。將壓力容器密封，并將混合物在110'C下攪拌20小時。使粗產物通過硅膠填充柱(以100%DCM，接著100。/。EtOAc洗脫)，以移除基線污染物。于真空中移除溶劑，并使300毫克已回收之粗制物質藉急驟式硅膠層析純化(梯度4:l己垸EtOAc至l:l己烷:EtOAc),獲得黃色固體(0.200克，14.2%產率)。NMR(500MHz,氯仿-D)5ppm1.03(t,J:6.87Hz6H)1.45(s，9H)2.11-2.19(m,1H)3.75(dd,J=9.16,5.19Hz,1H)4.24(d,>/=9.16Hz,1H)8.13(s,2H)8,60(s,1H);LC-MS,MSw/z252(M++H),步驟2:使實施例24步驟1之產物(0.200克)溶于二氯甲垸(10毫升)中，并以TFA(IO毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌3小時，然后在真空中濃縮。接著，使殘留物溶于1,2-二氯乙烷(15毫升)中，且于真空中再一次濃縮。然后，使深綠色殘留物藉反相制備型HPLC純化，而產生深綠色玻璃態(tài)固體，為HCI鹽(0.091克，49%產率)。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5卯m0.99(dd,/=9.16,7.02Hz,6H)2.14(td,/=13.28,6.71Hz,1H)3.90(d,J=5.80Hz,1H)6.32(s，1H)8.22(s，2H)8.44(s,1H);LC-MS,MS附/z196(M++H).步驟3:將已懸浮于DCM(4毫升)中之實施例24步驟2之產物(0.084克，0.362毫摩爾)、實施例22步驟5之產物(0.200克，0.329毫摩爾)及HATU(0.188克，0.493毫摩爾)之混合物以NMM(0.167克，1.65毫摩爾)處理。將混合物于室溫下攪拌3小時。在氮氣流下移除溶劑，并使粗制混合物藉反相制備型HPLC純化，而得具有相同MSm/z之兩種個別化合物?；衔?4A(0.0902克，29.2。/。產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第一個，且以米黃色粉末雙-TFA鹽獲得?；衔?4B(0.0957克，30.9%。A—Xc、o=s=o義X52產率)為自反相制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第二個，且以米黃色粉末雙-TFA鹽獲得?；衔?4A:NMR(300MHz,CD3OD)Sppm0.91(dd,■/=6.95,3.29Hz,2H)1.04(d,■/=6.59Hz,3H)1.09(d，/=6.59Hz,3H)1.19-1.38(m,8H)1.43(dd,/=9.51,5.12Hz,IH)1.91(dd,/=8.23，5.31Hz，IH)2.03(s,IH)2.19-2.38(m,3H)2.57(dd,J=13.54,7.32Hz,IH)2.94-3.06(m,IH)4.03(s,3H)4.06-4.21(m,2H)4.34(d,/=12.08Hz,IH)4.57(dd,■/=10.25，6.95Hz，IH)5.14(dd,/=10.61,1.10Hz,IH)5.32(dd，J:17.20,1.46Hz,IH)5.72-5.87(m,IH)5.89(s,IH)7.56(s,IH)7.70(dd,J=8.78，2.20Hz,IH)7.99(d,■/=2.20Hz,IH)8.07-8.16(m,3H)8.29(s,IH);LC-MS,MSw/z713(M++H).化合物24B:'HNMR(300MHz,CD3OD)Sppm0.91(d，■/=6.95Hz,3H)0.95(d,J=6.59Hz,3H)0.98-U3(m,3H)1.20-1.31(m，2H)1.40(dd,>/=9.51,5.12Hz,IH)1.90(dd,h8.23,5.31Hz，IH)1.98-2.07(m,IH)2.22-2.41(m,2H)2.57-2.66(m,IH)2.82-2.93(m,J=7.82,7.82,5.12，4.85Hz，IH)4.04(s,3H)4.05-4.16(m,IH)4.23(d，J=6.95Hz,IH)4.41(d,J=12.08Hz,IH)4.62(dd,9.70,7.14Hz,IH)5.15(dd，■/=10.43,1.65Hz，IH)5.34(dd,</=17.20,1.46Hz,IH)5.78(ddd，/=17.20，10.25，8.78Hz,IH)5.87(s,IH)7.61(s，IH)7.73(dd，J=8.97，2.01Hz,IH)7.96(d,J=1.83Hz,IH)8.13(d，■/=9.15Hz,IH)8.21(s,2H)8.33(s,IH);LC-MS,MS附/z713(M++H).實施例25:化合物25之制備3-甲基-^(5-甲基-3-吡啶基)纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>步驟l:在75毫升Chemglass壓力容器中，將5-溴-3-甲基吡啶(1.00克，5.81毫摩爾)、叔丁醇鈉(1.90克，19.8毫摩爾)及叔-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.665克，6.98毫摩爾)在無水l,2-二甲氧基乙烷(20毫升)中合并。將混合物短暫攪拌，并立即添加Pd(OAc)2(0.0652克，0.291毫摩爾)與(R)-(-)-l-[(S)-(二環(huán)己基膦基)三茂鐵基]乙基二叔丁基膦(0.161克，0.291毫摩爾，StremChemicals目錄#26-0975，CAS弁[158923-ll-6])在無水l，2-二甲氧基乙烷(2毫升)中之預混合溶液。將壓力容器密封，并將混合物在10(TC下攪拌20小時。將混合物倒入pH-7緩沖劑(200毫升)、l.OMHC1水溶液(25毫升)及醋酸乙酯(100毫升)之經迅速攪拌混合物中。進行相分離，并以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水溶液。合并有機相，以無水硫酸鎂干燥，過濾，及在真空中濃縮成殘留物。使粗制物質藉急驟式硅膠層析純化(梯度，己垸至l:l己烷EtOAc)，獲得紅色油(0.852克，52.6%產率)。NMR(500MHz,氯仿-D)5ppm1.06(s,9H)1.40(s,9H)2.23(s,3H)3.63(d,■/=10.38Hz,1H)4.11(dd,/=8.55,1.22Hz,1H)6.74(s,1H)7.81(s,1H)7.89((!，/=2.75Hz，IH);LC-MS,MSm/z279(M++H).步驟2:使實施例25步驟1之產物(0.809克，2.91毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)中，并以TFA(20毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌20小時，然后在真空中濃縮。接著，使殘留物溶于1,2-二氯乙垸(15毫升)中，且再一次在真空中濃縮，而得褐色油。然后，使殘留物溶于最少DCM中，并逐滴添加至醚中之2.0MHC1(30毫升)、乙醚(30毫升)及1，2-DCE(50毫升)之經迅速攪拌混合物中。將混合物攪拌10分鐘，接著在真空中濃縮。然后，使所形成之褐色泡沫狀固體溶于1.0MHC1水溶液中，并使溶液在真空中濃縮，獲得玻璃態(tài)黃色固體(0.600克，80%產率)。NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.05(s，9H)2.35(s，3H)4.02(d,/=9.77Hz,1H)7.03(d,/=9.77Hz,1H)7.68(s,1H)7.95(s,1H)8.13(s，1H)LC-MSMS附/z223(M++H).步驟3:將己懸浮于DCM(2毫升)中之實施例25步驟2之產物(0.094克，0.362毫摩爾)、實施例22步驟5之產物(0.200克，0.329毫摩爾)及HATU(0.188克，0.493毫摩爾)之混合物以NMM(0.167克，1.65毫摩爾)處理。將混合物于室溫下攪拌20小時。于真空中移除溶劑，并使粗制混合物藉反相制備型HPLC純化，而得化合物25(0.1421克，44.7%產率)，為白色粉末雙-TFA鹽。'HNMR(500MHz，CD3OD)5ppm1.07-1.21(m,11H)1.23-1.34(m,2H)1.45(dd，J=9.46,5.19Hz,1H)1.93(dd,J=8.09,5.65Hz,1H)2,14(s,3H)2.22-2.32(m,2H)2.59(dd,/=13.73,7.32Hz，IH)2.96-3.05(m，IH)4.01(dd,/=12.21,3.05Hz,IH)4.04(s,3H)4.26(s,IH)4.33((!，>/=12.21Hz,IH)4.66(dd,J=10.22,7.48Hz,IH)5.16((!，■/=10.38Hz,IH)5,34(d，/=17.40Hz，IH)5.72-5.83(m,IH)5.89(s,IH)7.48(s,IH)7.59(s,IH)7.67-7.72(m,2H)7.81(d,/=2.14Hz,IH)7.961.83Hz，1H)8.U(d,J=8.85Hz,1H)9.27(s,IH);LC-MS,MSot/z740(M++H).化合物26異構體3-甲基-N-(6-甲基-3-吡啶基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧萄-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3_甲基-N-(6-甲基-3-吡啶基)-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例26:化合物26A與26B之制備化合物26a和26b化合物26A與26B系經由如關于化合物25之制備所述之類似程序制成，只是于步驟1中，使用5-溴-2-甲基吡啶代替5-溴-3-甲基吡啶，且將反應規(guī)模對步驟2與3改變。兩種異構化合物系自步驟3分離自制備型HPLC柱洗脫之第一種異構體為化合物26A(0.111克)，經分離成稍微灰白色固體雙-TFA鹽，而自制備型HPLC柱洗脫之第二種異構體為化合物26B(0.0944克)，經分離成微黃色固體雙TFA鹽。關于兩種化合物26A與26B之合并產率為12.2。/。，歷經三個步驟。實施例26步驟1之產物肉色蠟狀固體NMR(500MHz,氯仿-D)Sppm1.06(s,9H)1.40(s,9H)2.42(s,3H)3.59(d,7=10.38Hz，1H)4.02(d，/=10,38Hz,1H)6.87(dd,1H)6.93(d,1H)7.99(d，■/=2.75Hz,1H);LC-MS,MSw/z279(M++H).實施例26步驟2之產物黃色固體；NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1,05(s,9H)2.52(s,3H)3.98(d,/=9.16Hz,1H)6.84(d，/=9.77Hz,1H)7.59(d，J=9.16Hz,1H)7.81(dd，J=9.00,2.59Hz,1H)8.05((!,■/=2.75Hz，1H);LC-MS，MS附/z223(M++H).化合物26A:NMR(500MHz,CD3OD)5ppm1.07-1.18(m,11H)1.25-1.32(m,2H)1.45(dd,J=9.46,5.49Hz,IH)1.93(dd,>/=7.93，5.49Hz,IH)2.22-2.31(m,4H)2.46(s,3H)2.60(dd,■/=13.43,6,71Hz,IH)2.96-3.04(m,IH)4.00(dd,/=12.36，2,90Hz,IH)4.05(s,3H)4.23(s,IH)4.37(d，12.21Hz,IH)4.65(dd,■/=10.07,7.32Hz,IH)5.14-5.19(m,IH)5.34(<!，/=17.09Hz,IH)5.77(ddd,17.17,10.15,9.00Hz,IH)5.88(s,IH)7.05(d，7=8.85Hz,IH)7.53(dd,J=8.85，2.75Hz,IH)7.62(s,IH)7.73((!(!,■/=8.85,2.14Hz,IH)7.84(d,/=1.83Hz,IH)7.93(d,J=2.75Hz,IH)8.14((!，/=8.85Hz,IH)9.25(s,IH);LC-MS，MSw/z740(M++H).化合物26B:NMR(500MHz，CD3OD)Sppm0,97(s，9H)1.07-1.14(m,2H)1.18-1,24(m,IH)1.28-1.34(m,IH)1.41(dd,J二9.46,5.49Hz,IH)1.90(dd,J=8.09，5.34Hz，IH)2.30(q,/=8,75Hz,IH)2.37(ddd,/=13.89,9.92,4.27Hz,IH)2.58(s,3H)2.65(dd,/=13.89，7.48Hz,IH)2.93-3.00(m,IH)4.04(s，3H)4.09(dd,J=12,21,3.36Hz,IH)4,34(s,IH)4.50(d,■/=11.90Hz，IH)4.65(dd,/=9.46，7.32Hz,IH)5.16(d,J=10.07Hz,IH)5.36(d,17.40Hz,IH)5.75-5.86(m,IH)5.89(s,IH)7,57((!，■/=9.16Hz,IH)7.62(s,IH)7.75(dd,■/=8.85,2.14Hz,IH)7.85(dd，h9.00，2.90Hz,IH)8.05(dd,/=4.12,2.59Hz,2H)8.15(d,7=9.16Hz,IH)9.56(s,IH);LC-MS,MS附/z740(M++H).化合物27異構體3-甲基-N-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例27:化合物27A與27B之制備化合物27a和27b化合物27A與27B系經由如關于化合物25之制備所述之類似程序制成，只是于步驟1中，使用3-溴-5-三氟甲基吡啶代替5-溴-3-甲基吡啶，且反應規(guī)模為不同。而且得自步驟2之產物并未以HC1鹽分離，反而以TFA鹽直接帶至步驟3。兩種異構化合物系自步驟3分離自制備型HPLC柱洗脫之第一種異構體為化合物27A(0.128克)，經分離成稍微灰白色固體雙-TFA鹽，而自制備型HPLC柱洗脫之第二種異構體為化合物27B(0.0564克)，經分離成稍微灰白色固體雙TFA鹽。關于兩種化合物27A與27B之合并產率為17.9。/。，歷經三個步驟。實施例27步驟1之產物橙色蠟狀固體；'HNMR(500MHz,氯仿-D)Sppm1.08(s,9H)1.43(s,9H)3.66((1,7=10.07Hz,1H)4.45(d,J=10.07Hz，1H)7.06(s,1H)8.22(s,1H)8.24(d,■/=2.75Hz,1H);LC-MS,MS附/z333(M++H).實施例27步驟2之產物褐色玻璃態(tài)固體；&NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.06(s,9H)3.90(s，1H)3.92(s,1H)6.56(s，1H)7.42(s，1H)8.16(s,1H)8.40(s,1H);LC-MS,MSot/z277(M++H).化合物27A:'HNMR(500MHz,CD3OD)5ppm1.10-1.13(m,2H)1.15(s,9H)1.27-1.31(m,2H)1.45(dd,/=9.46，5,49Hz,1H)1.92(dd,/=7.93，5.49Hz,1H)2.23-2.32(m,2H)2.57(dd,=13.58,7.17Hz,1H)2.91(d,■/=14.04Hz,1H)2.97-3.03(m,1H)4.02(s,3H)4.11((!(!,/=12.21,3.36Hz,1H)4.29-4.35(m,2H)4.60(dd,J=10.22,7.17Hz,1H)5.15(dd,■/=10.38,1.53Hz,1H)5.33((!，/=17.09Hz,IH)5.73-5.83(m,IH)5.87(s，IH)7.54(s,IH)7.55(s，IH)7.66(dd,■/=8.85,2.14Hz,IH)7.82(d,/=1.83Hz,IH)8.04(s,IH)8.08((!，/=8.85Hz,IH)8.23(s,IH)9.23(s,IH);LC-MS,MSm/z794(M++H).化合物27B:'HNMR(500MHz，CD3OD)Sppm0.97(s,9H)1.04-1.12(m,2H)1.21-1.28(m,2H)1.40(dd,/=9.46,5.19Hz,IH)1.91(dd,8.09,5.34Hz,1H)2.30(q，/=8.65Hz，IH)2.38(ddd,/=13.81,9.84,4.12Hz，IH)2.65(dd,J=13.89,7.17Hz,IH)2.87-2.98(m,IH)4.04(s,3H)4.09(dd,■/=12.21,3.36Hz,IH)4.46(s,IH)4.55((!，/=12.21Hz,IH)4.65(dd,/-9.46,7.32Hz,IH)5.16((!,/=10.38Hz,IH)5.36((!，/=17.40Hz,IH)5.76-5.85(m,IH)5.89(s,IH)7.63(s,IH)7.75(dd,7=8.85,2.14Hz,IH)7.78(s,IH)8.05(d,/=1.83Hz，IH)8.15(d,/=9.16Hz,IH)8.19(s,IH)8.37(s,IH)9.56(s,IH);LC-MS,MSw/z794(M++H).步驟l:使L-叔-亮氨酸(0.734克，5.60毫摩爾)懸浮于干燥THF(10毫升)中，并攪拌。使此懸浮液冷卻至-78。C，且逐滴添加己垸中之n-buLi2.5M(4.48毫升，11.2毫摩爾)。將黃色混合物于-78。C下攪拌30分鐘，然后移除冷浴，并使此懸浮液溫熱至室溫，歷經25分鐘。使混合物再一次冷卻至-78。C,并逐滴添加2-氟-6-甲基吡啶(0.311克，2.80毫摩爾)。顏色從黃色改變成深橙色，且隨著時間最后為褐色。移除冷浴，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將粗制混合物倒入經迅速攪拌之飽和氯化銨水溶液(IOO毫升)中，并添加EtOAc(50毫升)。進行相分離，且以EtOAc(2x50毫升)萃取水相。水相必須以NaCl飽和，并以DCM(4xIOO毫升)萃取，以移除產物。合并有化合物28異構體3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3_甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙萄-L-脯氨酰胺實施例28:化合物28A與28B之制備化合物28A和28B圖式lH2NOH+步驟1n-buLi，2.5M在己烷中THF,-78cc至'室溫TFA-NHPH、ZHoc、o」o、o=SHO機物質，及在真空中濃縮成殘留物。殘留物藉反相制備型HPLC純化，獲得產物，為粘性黃色油(0.279克，44.8。/。產率)TFA鹽。1HNMR(300MHz,氯仿-D)5ppm1.02(s，9H)2.49(s，3H)3.94(s,1H)3.96-4.16(m,1H)6.54(d，J=7.32Hz，1H)6.70(d，J=8.78Hz，1H)7.63-7.73(m,1H);LC陽MS,MSm/z223(M++H).步驟2:將已懸浮于DCM(2毫升)中之實施例28步驟1之產物(0.111克，0.329毫摩爾)、實施例22步驟5之產物(0.200克，0.329毫摩爾)及HATU(0.163克，0.428毫摩爾)之混合物以NMM(0.167克，1.65毫摩爾)處理。將混合物于室溫下攪拌20小時。在氮氣流下，藉由濃縮移除溶劑，并使粗制混合物藉反相制備型HPLC純化?；衔?8A(0.0916克，28.8y。產率)為自制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第一個，且被分離成灰白色粉末雙-TFA鹽?；衔?8B(0.0353克，11.1%產率)為自制備型HPLC柱洗脫之兩種異構體之第二個，且亦被分離成灰白色粉末雙-TFA鹽。化合物28A:NMR(500MHz,CD3OD)5j)pm1.09-1.14(m,2H)1.15(s,9H)1.25-1.30(m,2H)1.46(dd,=9.46，5.49Hz,1H)1.94(dd,/=8.24,5.49Hz,1H)2.25-2.37(m,2H)2.45(s,3H)2.66(dd，/=13.89，7.17Hz,1H)2.99(ddd，/=12.82，8.09,4.73Hz,1H)4.05(s,3H)4.09(dd,/=12.21，3.36Hz,1H)4.40(d，J=11.90Hz,1H)4.53(s,1H)4.69(dd,■/=10.07,7.32Hz,1H)5.17(dd,/=10.38,1.53Hz,1H)5.34(dd，J:17.24，1.37Hz，1H)5.7717.17,10.15,9.00Hz,1H)5.92(s，1H)6.67(d，/=7.32Hz,1H)6.77(d,7=8.85Hz,1H)7.43(dd，/=9.00,7.48Hz,1H)7.64(s,1H)7.71(dd,7=8.85,2.14Hz，1H)7.90(d,>/=1.83Hz，1H)8.13(d，J=8.85Hz,1H);LC-MS,MSw/z740(M++H).化合物28B:'HNMR(500MHz,CD3OD)5ppm0.97(s,9H)1.03-1.12(m，2H)1.13-1.20(m，1H)1.22-1.29(m,1H)1.41(dd,J=9.46,5.19Hz,1H)1.91(dd，J=8.24,5.19Hz,1H)2.31(q,■/=8.75Hz,1H)2.43(ddd,/=13.96,9.54,4.27Hz,1H)2.54(s,3H)2.69(dd,J=14.04，7.32Hz，1H)2.86-2.96(m,2H)4.04(s，3H)4.20(dd,=12.21,3.36Hz,1H)4.50((!，/=11.90Hz,1H)4.65-4.71(m,2H)5.13-5.19(m,1H)5,36(dd,17.24，L37Hz,1H)5.79(ddd,/=17.24,10.22,8.85Hz,1H)5.92(s,1H)6.84(d,J=7,32Hz,1H)7.06(d,/=8.85Hz，1H)7.63(s,1H)7.76(dd,/=9.16,2.14Hz,1H)7.96(dd,/=8.85,7.32Hz,1H)8.06(d，《/=2.14Hz,1H)8.16(d,/=8.85Hz,1H)9,56(s,1H);LC-MS,MSm/z740(M++H).化合物29異構體N陽(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基傳萄-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-:2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N陽(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例29:化合物29A與29B之制備1化合物29A和29B化合物29A與29B系經由如關于化合物25之制備所述之類似程序制成，只是于步驟1中，使用4-溴-2,6-二甲基吡啶1.06氫溴酸鹽(0.980克，3.61毫摩爾)代替5-溴-3-甲基吡啶，且反應規(guī)模為不同。而且，得自步驟2之產物并未以HC1鹽分離，而是以TFA鹽直接帶至步驟3。兩種異構化合物系自步驟3分離自制備型HPLC柱洗脫之第一種異構體為化合物29A(0.127克)，經分離成白色固體雙-TFA鹽，而自制備型HPLC柱洗脫之第二種異構體為化合物29B(0.103克)，經分離成白色固體雙TFA鹽。關于兩種化合物29A與29B之合并產率為47.8。/。，歷經三個步驟。實施例29步驟1之產物淡褐色蠟狀固體；&NMR(500MHz,氯仿-D)5ppm1.04(s,9H)1.43(s,9H)2.37(s，6H)3.71(d,/=9.77Hz,1H)4.46(d,J=9.77Hz,1H)6.20(s,2H);LC-MS,MSm/z293(M++H).實施例29步驟2之產物褐色玻璃態(tài)固體；&NMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.03(s,9H)2.38(s,3H)2.42(s,3H)4.17(d,/=9.77Hz,1H)6.79(s,1H)6.88(s,1H)8.23(d,J=9.77Hz,1H)13.11(s，1H);LC-MS,MSm/z237(M++H).化合物29A:'H畫R(500MHz,CD3OD)Sppm0.99(s,IH)1.05(s,9H)1.07-1.13(m,2H)1.21-1.27(m,2H)1.42(dd,/=9.61，5.34Hz，1H)1.46(s,1H)1,90(dd,J=8.09,5.34Hz,1H)2.12(s,3H)2.21-2.29(m,2H)2.31(s,3H)2.60(dd,/=13.89,7.48Hz,1H)2,92-3.00(m,1H)4.01(s,3H)4.24(d,/=11.60Hz，1H)4.35(d,/=9.77Hz,1H)4.66(dd,J=10.07，7.32Hz,1H)5.13(dd,J二10.38,1.53Hz,1H)5.31(dd，/=17.09,1.22Hz,IH)5.74(ddd,/=17.17,10.15,9.00Hz,IH)5.87(s,IH)6.49(d,J=13.12Hz,2H)7.58(s,IH)7.66(dd,/=8.85,2.14Hz,IH)7.80(d,■/=1.83Hz,IH)7.92(d,J=9.77Hz,IH)8.07(d,/=8.85Hz,IH)9.22(s,IH);LC-MS,MSw/z754CM十+H).化合物29B:^NMR(500MHz,CD3OD)5ppm0.92(s,9H)1.03-1.11(m,2H)1,19-1.26(m,2H)1.39(dd,/=9.46,5.49Hz,IH)1.88(dd,/=8.24,5.19Hz,IH)2.28(q,J=8.95Hz,IH)2.36(ddd,/=14.04,9.77,4.27Hz,IH)2.44(brs,6H)2.63(dd,J=14.04,7.32Hz,IH)2.93(ddd,■/=12.74,8.01,4.58Hz,IH)4.01(s,3H)4.06(dd,/=12.21,3.36Hz,IH)4.47(d,/=12.21Hz,IH)4.52(d,■/=9.16Hz，IH)4.63(dd，/=9.77,7.32Hz，IH)5.13(dd,/=10.38，1.53Hz,IH)5.33(dd,/=17.09，1.53Hz,IH)5.78(ddd,/=17.09,10.38，8.85Hz,IH)5.87(s，IH)6,71(brs,IH)6.87(brs,IH)17.14(d,_/=9.16Hz,1H)7.58(s,IH)7.72(dd,/=8.85,2.14Hz,IH)8.01(d力2.14Hz，IH)8.12(d，/=9.16Hz,IH)9.54(s,IH);LC-MS,MS附/z754(M++H).化合物32異構體^(4，6-二氯-2-吡啶基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧萄-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(4，6-二氯-2-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例32:化合物32A與32B之制備H0、-一1》.化合物32A和32B化合物32A與32B系經由如關于化合物7之制備所述之類似程序制成，只是于步驟1中，使用2，4,6-三氯吡啶(0.658克，3.61毫摩爾)代替2-氯吡啶，且反應規(guī)模為不同。而且，于步驟3中，使用得自實施例22步驟5之產物代替實施例1步驟5之產物。兩種異構化合物系自步驟3分離自制備型HPLC柱洗脫之第一種異構體為化合物32A(0.0783克)，經分離成灰白色固體雙-TFA鹽，而自制備型HPLC柱洗脫之第二種異構體為化合物32B(0.0207克)，經分離成灰白色固體雙TFA鹽。關于兩種化合物32A與32B之合并產率為5.8。/。，歷經三個步驟。實施例32步驟1之產物黃色油；^NMR(500MHz,氯仿-D)Sppm1.03(s,9H)1.46(s,9H)4.10(d,J=8.85Hz，1H)5.13(d,7=9.16Hz,1H)6.33(d,7=1.22Hz,1H)6.60((!，■/=1.22Hz,IH);LC-MS,MSm/z334(M++H).實施例32步驟2之產物粘性褐色油；LC-MS，MSw/z278(M++H).化合物32A:&NMR(500MHz,CD3OD)Sppm1.04-1.08(m，2H)1.09(s，9H)1.21-1.29(m,2H)1.41(dd,/=9.61,5.34Hz,1H)1.87(dd,/=8.09,5.34Hz，1H)2.19-2.31(m,2H)2.5413.58,6.87Hz，1H)2.92-2.98(m,h8.09,8.09,4.73,4.73Hz,1H)4,00(s,3H)4.12(dd,/=11.75，3.81Hz，1H)4.53(dd,7=10.53,6.87Hz,1H)4,68(d,7=11.60Hz,1H)4.72(s,1H)5.11((!(!,■/=10.22,1.68Hz,1H)5.28(dd,J-17.24，1.37Hz，1H)5.74(ddd,J=17.09，10.22，9.00Hz，1H)5.88(t,7=3.36Hz,1H)6.26((!，/=1.22Hz,1H)6.48((!，/=1.22Hz,1H)7.54(s,1H)7.64((!(!,/=8.85，2.14Hz,1H)7.82(d,■/=2.14Hz,1H)8.05(d，/=8.85Hz，1H)9.14(s,1H);LC-MS,MSw/z795(M++H).化合物32B:NMR(500MHz,CD3OD)Sppm0.90(s,9H)0.97-1.11(m,3H)1.26-1.37(m,2H)1.85(dd,8.24,5.19Hz,1H)2.23(q,/=8.95Hz,1H)2.35(ddd,■/=13.96,9.84,4.27Hz,1H)2.58(dd,■/=13.73,7.32Hz，1H)2.81-2.88(m,1H)4.01(s,3H)4.23(dd,12.05,3.51Hz,1H)4.38((!,/=12.21Hz,1H)4.56(dd,J=9.92,7.17Hz,1H)4.90(s，1H)5.12(dd,■/=10.22，1.68Hz，1H)5.31(dd,J=17.24,1.37Hz,1H)5.77(ddd,_/=17.09,10.38,8.85Hz，IH)5.83(s,1H)6.56(d，J^1.53Hz,IH)6.58((!，/=1.53Hz,IH)7.61(s，IH)7.71(dd,/=8.85，2.14Hz，IH)8.02(d,/=2.14Hz,IH)8.11(d,>/=8.85Hz，IH)9.35(s,IH);LC-MS，MSw/z795(M++H).實施例33:化合物33之制備^(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺''《化合物33化合物33系經由如關于化合物7之制備所述之類似程序制成，只是于步驟l中，使用3,5-二氯吡啶(0.534克，3.61毫摩爾)代替2-氯吡啶，且反應規(guī)模為不同。而且，于步驟3中，使用得自實施例22步驟5之產物代替實施例1步驟5之產物?；衔?3((U87克，9.0%產率，歷經3個步驟)系被分離成米黃色固體雙TFA鹽。實施例33步驟1之產物黃色油；iHNMR(500MHz，氯仿-D)Sppm1.06(s,9H)1.44(s,9H)3.61(d,10.07Hz,1H)4.30((!，/=10.07Hz,1H)6.91(t，/=2.29Hz,1H)7.92((!，■/=1.83Hz,1H)7.95(d，/=2.44Hz,IH);LC-MS,MSw/z299(M++H).實施例33步驟2之產物粘性褐色油；LC-MS,MSm/z243(M++H).化合物33:^NMR(500MHz,CD3OD)Sppm1.03-1.08(m，2H)1.09(s，9H)1.22-1.27(m,2H)1.42(ddd，《/=9.54,5.42,0.92Hz,1H)1.89((!(!,/=8,24,5.49Hz,1H)2.19-2.29(m，2H)2.56(dd,J=13.73,7.02Hz,1H)2.92-2.99(m,1H)3.96-4.05(m,4H)4.21(s,1H)4.29(d,7=12.21Hz,1H)4.60(dd,■/=10.22，7.17Hz,1H)5.12(dd,J=10.38,1.53Hz，IH)5.30(dd，/=17.09,1.53Hz,IH)5.74(ddd,/=17.09,10.38,8.85Hz,IH)5.84(s,IH)7.33(s,IH)7.54(s,IH)7.65(dd,■/=8.85,2.14Hz,IH)7.72(s，IH)7.81(d,/=1.83Hz,IH)7.94(s，IH)8.07(d,/=8.85Hz,IH)9.20(s，IH);LC-MS，MSw/z760(M++H).實施例35:化合物35之制備N-(4-乙基-l，3-噻唑-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(411)-^((111，28)-1-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-步驟l:于實施例3步驟2之產物(1.5克，2.18毫摩爾)與DIEA(0.707克，5.46毫摩爾)在DCM(20毫升)中之溶液混合物內，添加Fmoc-硫代異氰酸酯(0.799，2.84毫摩爾)。將反應混合物攪拌48小時。當藉LC/MS測定時，反應并未完成，然后添加更多Fmoc-硫代異氰酸酯(0.307克，1.09毫摩爾)。將反應混合物在室溫下再攪拌24小時。藉由真空過濾，移除白色固體沉淀物副產物，并以EtOAc洗滌。濃縮液體過濾物，使戶萬形成之殘留物再溶于EtOAc(100毫升)中，且以2x25毫升H20洗滌。將水層合并，并以EtOAc(50毫升)萃取。將合并之有機層以鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾，及異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺化合物35步驟iDIEA,DCMFmocN=C=S實施例3步驟2之產物步驟21.哌啶，DMF2.l-溴-2-丁酮DMFFmocN濃縮成黃色固體。藉由以EtOAc研制，移除更多未鑒定之副產物，急冷至O'C;過濾固體沉淀物，并拋棄。濃縮液體過濾物，且使殘留物經過Si02柱純化，使其以3:1、1:l接著l:3之己烷EtOAc洗脫，而得實施例35步驟1之產物(0.798克，41%產率)為淡黃色泡沫狀固體。LC-MS,MSw/z895(M++H).步驟2:于得自實施例35步驟1之產物(0.489克，0.546毫摩爾)在DMF(4毫升)中之黃色溶液內，添加哌啶(l毫升)。將反應物在室溫下攪拌。5小時后，在真空下移除溶劑，并干燥，而得固體玻璃態(tài)粗產物，使其溶于DMF(5毫刑中，且以1-溴-2-丁酮(0.275克，1.64毫摩爾)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。14小時后，在真空下移除溶劑，而得粘稠紅色油，使其再溶于MeOH中，并過濾，以移除褐色凝膠狀物質。濃縮液體過濾物，且使其余殘留物藉逆相HPLC純化，而得實施例35(139.7,35%產率)，為淡黃色固體。lHNMR(500MHz)Sppm0.81(t，《/=7.5Hz,3H)，1.06-1.12(m，3H),1.14(s,9H),1.25-1.30(m,2H),1.46(dd，《/=9.6,5.3Hz,1H),1.91(dd,J=8.1,5,3Hz,1H),1.93-1.97(m,1H),1.99-2.07(m，1H),2,23-2.29(m,1H),2.30-2.36(m,1H),2.59(dd,■/=13,4,6.7Hz,1H)，3.96(s,3H),4.15(dd,/=11.7，3.8Hz，1H),4.46(s，1H),4.57(dd,/=10.5,6,9Hz，1H),4.68(d,/=11.6Hz,1H),5.15(d，■/=10.4Hz,1H),5.32(d,■/=17.1Hz,1H),5.75(s,1H),5.76-5.82(m,1H),5.90(s,1H),7.09(dd,/=8.9,2.4Hz,1H),7.23(d,/=2.4Hz,1H),7.29(d,■/=5.8Hz,1H),7.89(d,/=9.2Hz,1H)，7.93(d,J=6.1Hz,1H).LC-MS,MS附/z725(M++H).實施例36:化合物36之制備N-(5，6-二氫-4H-l，3-噻嗪-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(411)-^((111，28)-1-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1畫異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>化合物36圖式lZH實施例3步驟2之產物化合物36步驟l:于實施例3步驟2之產物(0.267克，0.389毫摩爾)與D正A(0.101克，0.778毫摩爾)在DCM(4毫升)中之溶液混合物內，添加異硫氰酸3-氯丙酯(0.053克，0.389毫摩爾)，并加熱至45。C。3小時后，移除溶劑，并使殘留物以最少DCM再溶于熱EtOAc中，添加Et20，以達成淺綠色沉淀物，其系藉過濾獲得。使產物藉逆相HPLC純化，而得實施例36(0.166克，54%),為淡黃色雙-HCl鹽固體。&NMR(500MHz,CD3OD)5ppm1.12(s，9H),1.24-1.28(m,3H),1.47(dd,7=9.5，5.5Hz,1H),1.94(dd,J=8.2,5.5Hz,1H)，2.27-2.38(m，2H),2.70(dd,■/=13.7,7.0Hz,1H),2.94-3.01(m,1H)，3.97(s,3H)，4.05-4.10(m,1H),4.12(q,■/=7.3Hz,1H),4.39((!，/=11,9Hz，1H),4.73(dd,/=10.2,7.5Hz,1H),5.17(dd,10.4,1.5Hz,1H),5.35(d,■/=17.1Hz,1H),5.74-5.83(m,1H),5.91(s,1H),7.26(dd,■/=9.2，2.4Hz,1H)，7.30(d，/=2.1Hz,1H),7.35(d,=6.1Hz,1H),7.97(d,/=5.8Hz,1H),8.11((!，■/=9.2Hz,1H).LC-MS，MSn/z713(M++H).實施例37:化合物37之制備N-(5，6-二氫-4H-l，3-噻嗪-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(41^-]\-((11^，28)-1-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基傳基)-1-異喹啉萄氧基)丄-脯氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>步驟l:將4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(25.3克，152毫摩爾)在1:1DCM:DCE中之混合物以草酰氯(38.6克，304毫摩爾)處理，接著添加DMF(0.111克，1.50毫摩爾)。因而發(fā)生激烈氣體，并于l小時后，反應物最后變成透明。在真空中移除揮發(fā)性物質，且將白色固體殘留物在高真空下放置2小時。使粗制物質再溶于DCM(200毫升)中，并使混合物冷卻至(TC。逐滴添加二乙胺(22.8克，312毫摩爾)，并攪拌。使混合沐勿溫熱至室溫，歷經1小時，并攪拌。使混合物在真空中濃縮至大約l/3體積，且添加Et2O(300毫升)，及使混合物急冷。將已形成之固體沉淀物藉過濾移除。使濾液農縮，獲得粘稠褐色油，使其再溶于DCM(200毫升)中，并以0.1MHCl(2x50毫升)洗滌。使有機相以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之產物(33.1克，98%產率)。LC-MS,MSm/z222(M++H).步驟2:于N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(10.0克，45.2毫摩爾)在THF(150毫升)中之經攪拌溶液內，于-78'C及氮氣氛下，逐滴添加t-BuLi(29.2毫升，1.7M，在戊垸中，49.7毫摩爾)。使所形成之紅色溶液在此溫度下再保持10分鐘，然后逐滴o=s=o添加4-(三氟甲氧基)-苯甲腈(9.49克，49.7毫摩爾)。將褐色溶液于-78。C下攪拌2小時;藉LCMS測試顯示反應未完成。因此，于混合物中，添加另外量之4-(三氟甲氧基)-苯甲腈(3.38克，18.1毫摩爾)，并將所形成之混合物再攪拌l小時。然后，使混合物溫熱至室溫，且藉由倒入1.0MHC1水溶液(50毫升)中使反應淬滅。添加EtOAc(lOO毫升)，并使混合物振蕩，且進行相分離。在EtOAc相內發(fā)生沉淀物，將其藉過濾、分離，并使其干燥(3.0克)。此3.0克經分離之固體系被測定為不純產物，且放在一旁供稍后純化。將EtOAc濾液放在一旁。合并含水酸洗液，及以DCM(3xl00毫升)萃取。合并DCM萃取液，以鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮。將此殘留物與最初EtOAc濾液合并，并使合并之有機物質濃縮成漿液。將固體藉過濾分離，而得所要之產物(8.84克，58.0%產率)。LC-MS，MSm/z336(M++H).步驟3:使得自實施例37步驟2之固體產物(8.84克，26.4毫摩爾)溶于POCl3(100毫升)中，并將混合物加熱至回流，歷經3小時。在真空中濃縮混合物，并于所形成之殘留斗勿中，添加水(100毫升)與EtOAc(IOO毫升)。將經迅速攪拌之混合物以固態(tài)碳酸氫鈉慢慢處理，直到達成pH:7為止。進行相分離，并將水相以EtOAc(2x40毫升)萃取。合并有機萃取液，且以飽和碳酸氫鈉水溶液(40毫升)，接著以鹽水(40毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮。將產物(9.21克，98.7%產率)分離而無需層析，為微黃色粘稠油。'HNMR(500MHz,氯仿-D)Sppm3.97(s，3H)7.11(d,J=2.44Hz,1H)7.26(dd,J^9.46，2.44Hz,1H)7.31(d，</=8.85Hz,2H)7.84(s,1H)8.10(d,J=8.85Hz,2H)8.20(d,/=9.46Hz,IH);LC-MS,MSm/z354(M++H).圖式2'o、/丫、CI實施例37步驟3之產物.OCFj步驟4KOt-BuDMSO步驟5HATU,NMM，DCM*步驟6TFA,DCMOHSHONH步驟4:于Boc-HYP-OH(6.31克，27.3毫摩爾)在DMSO(100毫升)中以機械方式攪拌之溶液內，添加固體叔丁醇鉀(8.05克，68.2毫摩爾)。將混合物攪拌1.5小時，并以兩份添加實施例37步驟3之產物(20.0克，74.2毫摩爾)，歷經15分鐘。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌3小時。然后，將此懸浮液以pH二4緩沖劑(500毫升)與1.0MHCl(41毫升)之混合物稀釋，并以EtOAc(3xl50毫升)萃取。合并有機萃取液，且以pH-4緩沖劑(75毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌。然后，將有機物以1.0MNaOH(30毫升)與水(50毫升)之混合物萃取兩次，并將合并之堿性萃取液以EtOAc(30毫升)洗滌。將含水堿性萃取液以1.0MHC1(大約60毫升)處理，直到達成pH-4為止，接著將戶;？要之產物于EtOAc(3xIOO毫升)中萃取。合并萃取液，以MgS04干燥，及過濾。使濾液在真空中蒸發(fā)至干燥，而得泡沫狀固體。在藉硅膠柱層析純化后，分離所要之產物(13.2克，92.7。/。產率)(分段梯度，DCM，接著40:1DCM:MeOH，然后10:1DCM:MeOH)，為玻璃態(tài)固體。LC-MS,MSw/z549(M++H).步驟5:將實施例37步驟4之產物(12.3克，22.4毫摩爾)、NMM(6.80克，67.3毫摩爾)及環(huán)丙烷磺酸(l-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-環(huán)丙垸羰基)-酰胺HCl鹽(6.28克，23.5毫摩爾)在DCM(250毫升)中之混合物以HATU(10.23克，26.9毫摩爾)處理，并將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。于真空中移除溶劑，且使殘留物溶于EtOAc(700毫升)中，并以pH^4緩沖劑(4x200毫升)，且以鹽水(75毫升)洗滌。使有機物質以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮。在藉硅膠柱層析純化后，分離產物(13.5克，79.1%產率)(l:l己垸EtOAc)，為白色玻璃態(tài)固體。LC-MS,MSm/z761(M++H).步驟6:于實施例37步驟5之產物(15.0克，19.6毫摩爾)在DCM(50毫升)與1,2-DCE(50毫升)之混合物中之溶液內，添力PTFA(100毫升)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后在真空中濃縮。藉LCMS,殘留物系被測定為低于85%純。使粗產物(15.1克)藉硅膠柱層析純化(分段梯度，DCM+0.5%TEA，接著50:1DCM:MeOH+0.5%TEA，接著40:1DCM:MeOH+0.5%TEA)。合并純產物級份，而得所要之產物(9.13克，54%產率)，其系被測定為具有2.0當量與其結合之TEA。合并已混合之級份，及濃縮，而得5.27克物質，將其放在一旁供以后純化。'HNMR(500MHz,MeOD)Sppm0.81-0.91(m,2H)1.02-1.13(m,2H)1.33(t,>/=7.32Hz,18H)1.88(dd,7=7.63,4.88Hz,1H)2.11(dd，1H)2.48(ddd，J:14.19,9.31,5.19Hz,1H)2.77(dd,■/=14.34,7.63Hz,1H)2.888.24,4.88Hz，1H)3.22(q，7.32Hz,12H)3.66(d,/=13.12Hz,1H)3.7912.97,4.43Hz,1H)3.96(s,3H)4.44(dd，/二9.31,7.78Hz,1H)5.03(dd,■/=10.38,1.83Hz,1H)5.24((!(!，■/=17.09，1.83Hz,1H)5.88(ddd,/=17.17,10.15,9.31Hz，1H)5.99(t,■/=4.73Hz,1H)7.19(dd,/=9.16,2.44Hz,1H)7.28(d,/=2,44Hz,1H)7.38((!,/=8.24Hz,2H)7.82(s,1H)8.19(d,7=9.16Hz,1H)8.22-8.27(m,2H);LC-MS,MS附/z661(M++H).實施例37步驟6之產物步驟7:將實施例37步驟6之產物(6.00克，6.95毫摩爾)與N-Boc-叔-亮氨酸(1.77克，7.65毫摩爾)及HATU(3.17克，8.34毫摩爾)在DCM(75毫升)中合并，并將所形成之懸浮液以NMM(1.48克，14.6毫摩爾)處理，且將混合物在室溫下攪拌3天。使反應混合物在真空中濃縮成殘留物，再溶于EtOAc(250毫升)中，并以pl^4緩沖劑與鹽水l:l之混合物(4xIOO毫升)洗滌。使合并之有機物質以無水MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮成米黃色泡沫物。藉硅膠柱層析純化(l:l己烷EtOAc)，獲得純產物，為灰白色泡沫物(4.62克，76.1%產率)。LC-MS,MSm/z874(M++H).步驟8:將實施例37步驟7之產物(4.61克，5.28毫摩爾)以1,4-二螺烷(50毫升)與1,4-二隨烷中之4.0MHC1(50毫升)之混合物處理2.5小時，而造成粘性凝膠，靜置于燒瓶底部。在真空中濃縮混合物，然后，使所形成之泡沫狀固體以DCM(25毫升)再溶解，并將溶液逐滴添加至乙醚(100毫升)與醚中之2.0MHC1(100毫升)之經迅速攪拌、混合物中。白色粉末系沉淀，并藉過濾分離，以醚沖洗，及在高真空下干燥?？傆嫽厥諡?.95克(88.4。/。產率)白色粉末雙HCl鹽產物。"HNMR(500MHz,MeOD)Sppm1.09-1.15(m,2H)1,20(s,9H)1.23-1.32(m,2H)1.46(dd,/=9.46,5.49Hz,1H)1.94(dd，■/=8.24,5.49Hz,1H)2.31(q,/=8.75Hz,1H)2.42(ddd,/=13.96，10.15,4.27Hz,1H)2.77(dd,/=13.89,7.17Hz,1H)2.98(ddd,■/=12.67,8.09,4.88Hz,1H)3.99(s,3H)4.12(s,1H)4.25(dd,1H)4.32(d,1H)4.74(dd,/=10.22，7.17Hz,1H)5.17圖式30(dd,/=10.68,1.22Hz,1H)5.33(dd,■/=16.94,1.07Hz,IH)5.77(ddd,■/=17.17,10.15,9.00Hz,IH)6.15(s,IH)7.21(dd,J=9.16，2.44Hz,IH)7.34(d,/=2.14Hz，IH)7.40((!,/=8.24Hz,2H)7.88(s,IH)8.15(d,/=9.16Hz,IH)8.29(d,/=8.55Hz，2H)9.25(s,IH);LC-MS,MSm/z774(M++H).步驟9:于實施例37步驟8之產物(0.271克，0.320毫摩爾)與DIEA(0.083克，0.641毫摩爾)在DCM(5毫升)中之混合物內，添加異硫氰酸3-氯丙酯(0.046克，0.336毫摩爾)。將混合物加熱至45'C，歷經3小時，然后在室溫下留置過夜。將反應混合物以DCM(50毫升)稀釋，并以0.1NHC1(3毫升)洗滌。以DCM(25毫升)萃取水層，且將合并之有機層以10。/。Na2CO3水溶液(3毫升)、鹽水洗滌，以MgS04干燥，及濃縮成黃色泡沫物固體。使產物藉反相制備型HPLC純化，而得化合物37，為淡黃色雙-HCi鹽固體。NMR(500MHz，MeOD)Sppm1.11(s,9H),1.15(d,/=1.8Hz,1H),1.22-1.29(m,2H),1.45-1.51(m,1H),1.78-1.87(m,J:8.9Hz,1H),1.91-1.98(m,2H),2.31(q,■/=8.6Hz,1H),2.37-2.45(m,1H),2.70-2.84(m,2H),2.93-3.01(m,1H),3.98-4.02(m,/=1.5Hz,3H),4,18(d,11.3Hz，1H),4.28(s,1H),4.34-4.42(m,1H),4.71-4.78(m,1H),5.17(d,/=10.4Hz,1H),5.35(d,■/=17.1Hz，1H)，5.75-5,83(m,1H),6.15(s,1H),7,24(d,9.2Hz,1H),7.37(s，1H),7,42(d,■/=7.9Hz,1H),7.91(s,1H),8.109.2Hz,1H),8.31((!(!,/=8.9,1.8Hz，2H);LC-MS,MSw/z873(M++H).化合物38異構體3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-5-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-5-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺實施例38:化合物38A與38B之制備化合物38A和化合物38A與38B系經由如關于化合物17之制備所述之類似程序制成，但具有下列例外于步驟1中，使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替4-甲氧基-2-甲基苯甲酸。于步驟2中，以KHMDS置換LDA。且于步驟7中，使用實施例28步驟1之產物代替市購可得之2-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸。兩種異構化合物系自步驟7分離自制備型HPLC柱洗脫之第一種異構體為化合物38A，而自制備型HPLC柱洗脫之第二種異構體為化合物38B。實施例38步驟1之產物微黃色固體(100%產率)。&NMR(500MHz,氯仿-D)Sppm2.42(s,3H)2.96(s,12H)3.80(s,3H)6.81(d,J=7,93Hz,1H)7.11(t,J=7,93Hz，1H)7.25(d,■/=6.71Hz,IH);LC-MS,MSw/z264(M++H).實施例38步驟2之產物黃色固體(89%產率)。巾NMR(500MHz,氯仿-D)Sppm3.04(s,6H)3.92(s,3H)5.89(s,IH)6.92((!，/=7.63Hz,IH)7.09(t,7.93Hz,IH)7,82(d,■/=7.93Hz,IH)10.69(s,IH);LC-MS,MSw/z219(M++H).實施例38步驟3之產物黃色固體(95%產率)。IHNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm3.12(s,6H)3.93(s，3H)6.77(d,J=7.32Hz，IH)6.83(s，IH)7.09(dd，/=8.42,7.68Hz,IH)7.62(d,■/=8.42Hz,IH);LC-MS,MS附/z237(M++H).實施例38步驟4之產物黃色固體(92%產率)。LC-MS,MSm/z432(M++H).實施例38步驟5之產物黃色/綠色固體(73。/。產率)。LC-MS，MSw/z644(M++H).實施例38步驟6之產物黃色固體(95%產率)。LC-MS,MSw/z544(M++H).化合物38A(實施例38步驟7之產物)NMR(500MHz,MeOD)Sppm1.07-1.14(m，2H),1.15(s,9H),1.27(dd，J=4.6,2.7Hz,2H),1,43-1.49(m,IH),1.94(dd,>/=8.1,5,3Hz,IH)，2.25-2.36(m，2H),2.41(s,3H),2.67(dd，/=13.9,7.5Hz，2H),2.95-3.02(m,2H)，3.16(s,6H),3.18-3.20(m,IH),3.99(s,3H),4.10(dd,J=12.1,3,2Hz,IH),4.38(<!,/=11.9Hz,IH),4.50(s,IH),4.69(dd，/=10.1,7.3Hz,IH),5.17(dd,h10.4,1.5Hz，IH),5.34(dd,/=17.1,1.2Hz,IH),5.73-5.82(m,IH),5.98(s，IH)，6.64(dd,9.8,7.3Hz，2H)，6.90(d，J=6.7Hz,IH)，6.95(t，J=7.9Hz，IH)，7.30((!(!，/=9.0,7.5Hz,IH)，7.33((!，■/=7.3Hz,IH);LC-MS,MS附/z748(M++H).化合物38B(實施例38步驟7之產物)&NMR(500MHz,MeOD)5ppm0.98(s,9H),1.05-1.10(m,2H),1.15(s,IH),1.15-1.19(m,IH)，1.23-1.28(m,IH),1.40(dd,J=9.6,5.0Hz,IH),1.91(dd,J=8.1,5.3Hz,IH),2.31(q,/=8.7Hz,IH),2.40-2.47(m,IH),2.54(s,3H)，2.68(dd，/=13.9,7.5Hz,2H),2.89-2.95(m,2H),3.15(s,6H),3.18-3.20(m,IH),3.98(s,3H),4.21(dd,/=12.1,3.5Hz，IH)，4.44(d,/=12.2Hz，IH),4.65(s,IH),4.66-4.69(m,IH),5.16(dd,J=10.4，1.8Hz,IH)，5.36(dd,■/=17.2，1.4Hz,IH)，5.74-5.83(m,IH)，6.02(s，IH),6.84((!，/=7.3Hz,IH),6.94((!,■/=7.3Hz,IH),7.04-7.09(m,2H),7.47(dd,/=8.2,0.9Hz,IH),7.96((!(!，■/=9.2,7.3Hz,IH);LC-MS,MSot/z748(M++H).化合物200異構體N-(3-氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，:2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例200:化合物200A與200B之制備化合物200A和200B圖式l步驟1實施例22步驟5之產物化合物200A和200B異構體之混合物步驟l:于3-氟苯胺(160毫克，1.299毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(220毫克，1.690毫摩爾)在100毫升圓底燒瓶(RBF)中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基釹(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75'C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5x氰基三氫硼酸鈉(136毫克，2.16毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液。藉由離心機移除白色沉淀物，將有機殘留物于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥。在高真空下蒸干(20-40微米汞柱)，在室溫下獲得白色泡沫物，將其使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSm々226(M++H).步驟2:于2-(3-氟苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.20克，0.888毫摩爾，得自實施例200步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.10克，0.187毫摩爾，得自實施例22步驟5)在THF(4毫升)中之黃色溶液，在0。C下，添加HATU(0.175克，0.46毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(400微升，過量)。于添加堿后，形成淡黃色溶液，將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮，并使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MS(對[M+H]+之m/z226)之兩種個別產物?；衔?00A(0.022克，16%產率，并非最佳化)為藉反相制備型HPLC洗脫出之兩種異構體之第一個?；衔?00B(O.OIO克，7%產率，并非最佳化)為藉反相制備型HPLC被洗脫出之兩種異構體之第二個。化合物200A:NMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.12(s,9H),1.26-1.31(m,2H)，1.39(dd,/=6.71，4.27Hz,2H),1.45(dd,/=9.46，5.49Hz,1H),l.卯(dd，■/=7.93,5.49Hz,1H),2.19-2.32(m,2H)，2.55(dd,13.73,7.02Hz,1H),2.93-3.03(m,1H),3.69-3.78(m,1H),4.04(s,3H),4.05(dd,■/=8.85,3.35Hz,1H),4.31(d,■/=12.21Hz，1H),4.55((!(!,>/=10.38,7.02Hz,1H)，5.14(d,10.38Hz,1H),5.32(d,■/=17.09Hz，1H),5.71-5.83(m,2H),5.89-5.98(m,1H),6.21(dd,/=8.09,1.98Hz,1H),6.25-6.32(m，1H),6.42-6.50(m,1H),7.57(s,1H),7.70(dd,/=8.85,2.14Hz,1H)，7.83((!，/=1.83Hz,1H),8.11(d，/=8.85Hz,1H)，9.19(br.s,1H);LC-MS,MSw/z743[M+H]+.化合物200B:LC-MS,MSw/z743[M+H]+,化合物201異構體N-(3-甲氧苯基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-:2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺N-(3-甲氧苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例201:化合物201A與201B之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>步驟l:于3-甲氧基苯胺(160毫克，1.299毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(220毫克，1.690毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)。混合物之顏色立即改變成特征之金絲雀色。使溶液溫熱至75。C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5x氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥，而得白色泡沫物。將此物質帶至下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSm/z238(M++H).步驟2:于2-(3-甲氧苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.045克，0.189毫摩爾，實施例201步驟1)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)P比咯烷-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，然后以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?01A(0.045克，32%產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?01B(0.024克，16.2y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?01A:NMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.03-1.14(m,11H)1,21-1.32(m,2H)1.41(dd,/=9.44,5.41Hz，1H)1.87(dd,■/=8.06，5.54Hz,1H)2.16-2,26(m,2H)2.48(dd，J=13.60,6.80Hz，1H)2.95(ddd,/=12.78,8,12,4.78Hz,1H)3.95-4.07(m,5H)4.48((!(!,/=10.58,7.05Hz,1H)5.11(d,■/=10.32Hz,1H)5.29(d,/=17.12Hz,1H)5.65-5.73(m,2H)5.73-5.79(m,1H)6.15-6.21(m,1H)6.27(d,/=2.01Hz，1H)6.36-6.42(m，1H)7.50(s,1H)7.68(d,/=9.06Hz,1H)7.74(s,1H)8.08(d,■/=8.81Hz，1H);LC-MS,MS附/z753(M++H).化合物201B:LC-MS,MSw/z753(M++H).化合物202異構體3-甲基-N-(3-(甲基氨基甲?；寤?-L-纈氨酰-(很M-(C7-氯斗甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例202:化合物202A與202B之制備化合物202A和202B圖式1實施例22步驟5之產物化合物202A和202B異構體之混合物步驟l:于3-氨基-N-甲基苯甲酰胺(230毫克，1.532毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(199毫克，1.532毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)，混合物之顏色立即改變成特征之金絲雀色。使溶液溫熱至75°C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物，將有機物質于醋酸乙酯中萃取，以Na2S04干燥。蒸發(fā)至干燥，獲得白色泡沫物，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSm/z265(M++H).步驟2:于(S)-3,3-二甲基-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)丁酸(0.050克，0.189毫摩爾，實施例202步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在0'C下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，然后濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?02A(0.061克，4ly。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?02B(0.015克，10.2n/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物202A:NMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.02-1.13(m，11H)1.20-1.30(m,2H)1.42((!(!,/=9.44,5.41Hz,1H)1.87(dd,/=8.06，5.54Hz,1H)2.14-2.25(m,2H)2,47(dd,J=13.72,6.92Hz,IH)2.77(s，3H)2.95(ddd,■/=12.65,7.99,4.78Hz,1H)3.94(dd,J^12.21,3.15Hz,1H)3.98(s,4H)4.22(d,■/=12.09Hz,1H)4.51(dd,J=10.32，7.05Hz,IH)5.11(d，>/=10,32Hz,1H)5.28((!，/=17.12Hz，IH)5.69-5.79(m，2H)6.63-6.73(m,3H)7.01(s,IH)7.48(s，IH)7.64(dd,J=8.94，2.14Hz,IH)7.71(d,/=2.01Hz,IH)8.05(d,J=8.81Hz,IH);LC-MS,MSw/z781(M++H).化合物202B:LC-MS,MSm/z781(M++H).化合物203異構體N-(3-氰基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-氰基苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例203:化合物203A與203B之制備圖式l實施例22步驟5之產物化合物203A和203B異構體之混合物步驟l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>于3-氨基苯甲腈(180毫克，1.524毫摩爾)與3，3-二甲基-2-氧代丁酸(198毫克，1.524毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75'C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物，將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MS附/z233(M++H).步驟2:于(S)-2-(3-氰基苯基氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.044克，0.189毫摩爾，實施例203步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)卩比咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著化合物203A和203B為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，然后以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物。化合物203A(0.025克，17.7。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?03B(0.014克，10.0n/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物203A:力NMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.07(s,11H)1.19-1.31(m,2H)1.41(dd,7=9.44,5.41Hz,1H)1.87(dd,■/=8.06,5.54Hz,1H)2.17-2.26(m,2H)2.51(dd,■/=13.60,6,80Hz,1H)2.88-2.98(m,1H)3.95-4.02(m，4H)4.02-4.05(s,1H)4.21(d,/=12.09Hz,1H)4,53(dd,J=10.32,7.05Hz,1H)5.11(d,/=10.32Hz,1H)5.28(d,■/=17.12Hz，1H)5.68-5.78(m,2H)6.46(d,■/=7.30Hz,1H)6,57(t,/=7.93Hz,1H)6,63-6.68(m,1H)6.86(s,1H)7.50(s,1H)7.64(dd,J-8.94,1.38Hz,1H)7.69(s，1H)8.05(d,■/=8.81Hz,1H);LC-MS，MSm/z749(M++H).化合物203B:LC-MS,MSm/z749(M++H).化合物204異構體N-(4-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰萄-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺N陽(4-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧萄-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例204:化合物204A與204B之制備化合物204A和204B圖式l實施例22步驟5之產物化合物204A和204B異構體之混合物步驟l:于4-氨基苯甲酸叔丁酯(230毫克，1.190毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(155毫克，1.190毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75。C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSm/z308(M++H).步驟2:于(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.058克，0.189毫摩爾，實施例204步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在0。C下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?04A(0.024克，15.4。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個。化合物204B(0.020克，12.8。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?04A:^NMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.02-1.11(m,11H)1.19-1.30(m,2H)1.41(dd,7=9.19,5.41Hz，1H)1.46-1.54(s，9H)1.86(dd，J=8.06,5.54Hz,1H)2.17-2.27(m,2H)2.54((!(!，/=13.60,6.80Hz,1H)2.95(ddd,■/=12.65,7.99,4.78Hz，1H)3.96-4.04(m,4H)4.12(s,1H)4.37(d，/=12.09,1H)4.55(dd,/=10,07,7.30Hz,1H)5.10(d，10.58Hz,1H)5.2817.58Hz,1H)5.75(m,1H)5.78(s,1H)6.42(d,/=8.81Hz，2H)7.28(d,J=8.56Hz,2H)7.52(s,1H)7.59(dd，J=8.94,2,14Hz,1H)7.75(d，>/=1.76Hz，1H)8.03(d,■/=8.81Hz,1H);LC扁MS，MS附/z824(M++H),化合物204B:LC-MS,MSw/z824(M++H),化合物205異構體N-(4-氰基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與-(4-氰基苯基)-3-甲基-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例205:化合物205A與205B之制備'々，化合物205A和205B圖式l叫步驟1oh1>TI(0'Pr)42)IVjiB(CN)H3EtOH實施例22步驟5之產物化合物205A和205B異構體之混合物步驟l:于4-氨基苯甲腈(180毫克，1.524毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(198毫克，1.524毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75。C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSw/z233(M++H).步驟2:于2-(4-氰基苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.044克，0.189毫摩爾，實施例205步驟1)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)卩比咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮，并使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?05A(0.052克，37M產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個。化合物205B(0.013克，90/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?05A:NMR(400MHz,CD3OD)Sppm0.99-1.09(m,11H)1.17-1.26(m，2H)1,35-1.45(m,1H)1.87(dd，8.06,5.29Hz,1H)2.17-2.28(m，2H)2.56(dd,13.85，7.05Hz,1H)2.94(ddd,12.84,8.06,4.78Hz，1H)3.95-4.04(m,4H)4.08(s，1H)4.28-4.37(m,1H)4,56(dd,/=10.32，7.05Hz,1H)5.05-5.13(m,1H)5.28(d,J=17.12Hz,1H)5.66-5.75(m,1H)5.78(s,1H)6.44(d,/=8.81Hz,2H)6.80(d,/=8.56Hz,2H)7.46-7.54(s,1H)7.63-7,73(m，1H)7.74-7.81(s，1H)8.02-8.10(m,1H);LC-MS,MSm/z749(M++H).化合物205B:LC-MS,MSw/z749(M++H).化合物206異構體N-(3-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(很M-(C7-氯-^甲氧基-l-異喹啉uoo實施例22步驟5之產物Hoo,S、S.tu》化合物206A和206B異構體之混合物步驟1:于3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺(180毫克，0.788毫摩爾)與3，3-二甲基-2-氧代丁酸(308毫克，2.365毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)。混合物之顏色立即改變成特征之金絲雀色。使溶液溫熱至75°C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS，MSw/z343(M++H).步驟2:基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基傳基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例206:化合物206A與206B之制備一V''《化合物206A和206B圖式lc、、?！?o步驟1oh1)Ti(0'Pr)42)NaB(CN)H3EtOH141于2-(3-(N-叔丁基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.065克，0.189毫摩爾，實施例206步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?06A((X025克，15.4y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?06B(0.013克，8M產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物206A:&NMR(400MHz,CD3OD)Sppm0.97-1.06(m,9H)1.06-1.18(m,11H)1.18-1.29(m，2H)1.36-1.46(m,1H)1.86(dd,■/=8.06，5,54Hz,1H)2.18-2.29(m,2H)2.55(m,1H)2.95(ddd,J=12.84,8.06,4.78Hz,1H)3.95-4.01(s,3H)4.02-4.12(m，2H)4,26(d，/=12.09Hz,1H)4.51(dd,/=10.07，7.05Hz,1H)5.10(dd,J=10.32,1.51Hz,1H)5.24-5.32(m，1H)5.73(m,2H)6.52(m,1H)6.62(m，1H)6.86(m,1H)7.15(d,/=2.01Hz,1H)7.50-7.56(s，1H)7.62-7.70(m,1H)7.83(s,1H)8.01-8.09(m，1H);LC-MS，MSm/z859(M++H).化合物206B:LC-MS,MSw/z859(M++H).化合物207異構體3陽甲基-N-(3-氨磺酰苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-^(3-氨磺酰苯基)-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例207:化合物207A與207B之制備化合物207A和207B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>于25'C下，使(2S,4R)-l-((S)-2-(3-(N-叔丁基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁?；?-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-^((111,23)-1-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(化合物206A)溶于l毫升2,2,2-三氟醋酸中。將混合物攪拌過夜。移除TFA，并使殘留物藉制備型HPLC純化。如此獲得化合物207A，為白色粉末(0,012克，64%產率)。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.05-1.14(m,11H)1.19-1.29(m,2H)1.41(dd,■/=9,44,5.41Hz,1H)1.87((!(!,/=8.18,5,41Hz,IH)2.17-2.26(m,2H)2.52(dd,>/=13.85，7.05Hz,IH)2.95(ddd,/=12.78,8.12,4.78Hz,IH)3.96-4.02(s，3H)4.02-4.10(m，2H)4.30(d,J=12.09Hz,IH)4.52(dd,J=10.07,7.05Hz,IH)5.11(dd,J=10.32,1.51Hz,IH)5,24-5.32(m,IH)5.69-5.79(m,2H)6.49-6.55(m,IH)6.60(t,/=7.81Hz，IH)6.87(d,/=7.55Hz,IH)7,16(s，IH)7.51-7.55(s,IH)7.67(dd,/=8.94,2.14Hz,IH)7,85(d,/=2.01Hz,IH)8.07(d,/=8.81Hz，IH);LC-MS,MSm/z803(M++H).化合物207B系經由如用于化合物207A制備之相同程序，制自化合物206B。LC掘，MSw/z803(M++H).化合物208異構體N-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例208:化合物208A與208B之制備化合物208A和208B圖式l實施例22步驟5之產物化合物208A和208B異構體之混合物步驟l:于2,3-二氟苯胺(180毫克，1.394毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(500毫克，3.84毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75'C,歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSm/z244(M++H).步驟2:于2-(2,3-二氟苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.046克，0.189毫摩爾，實施例208步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)妣咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在0'C下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并將有機物質以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS時觀察，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?08A(0.026克，18.4M產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個。化合物208B(0.012克，9。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物208A:'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.03-1.12(m,11H)1.21-1.26(m,2H)1.41(dd，J=9.44，5.41Hz,1H)1.86(dd,■/=8.06,5.54Hz,1H)2.17-2.28(m,2H)2.53(dd,=13.60,7.05Hz，1H)2.94(ddd,/=12.72,8.06,4.66Hz,1H)3.96-4.02(m,4H)4.02-4.07(s,1H)4.27(d,/=12.09Hz,1H)4.53(dd,/=10.45，7.18Hz,1H)5.10(d，J=10.32Hz,1H)5.28(d，J=17.12Hz,IH)5.68-5.75(m,IH)5.77(s,IH)6.02-6.10(m,2H)6.21-6.28(m,IH)7.55(s,IH)7.68(dd，/=8,81，2.01Hz，IH)7.76(d，J=2.01Hz,IH)8.09(d,J=8.81Hz,IH);LC-MS,MSw/z760(M++H),化合物208B:LC-MS,MSw/z760(M++H).化合物209異構體N-(4-羧基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺N-(4-羧基苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例209:化合物209A與209B之制備化合物209A和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>于25°C下，使4-((S)-l-((2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲?；?卩比咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨萄苯甲酸叔丁酯(20毫克，0.024毫摩爾，化合物204A)溶于CH2Cl2(2毫升)中。逐滴添加TFA(0.019毫升，0.243毫摩爾)。將混合物攪拌過夜。移除TFA，并使殘留物藉制備型HPLC純化。如此獲得化合物209A，為白色粉末(0.018克，95%產率)。NMR(400MHz，CD3OD)Sppm1.05-1.14(m,11H)1.18-1.29(m，2H)1.42(dd,■/=932,5.29Hz,1H)1.87(dd，/=8.06,5.54Hz,1H)2.19-2.28(m,2H)2.55(dd,/=13.72,7.18Hz,1H)2.95(ddd,/=12.78，8.12,4.78Hz，1H)3.96-4.03(m,4H)4.06-4.10(s,1H)4.36(d,/=12.34Hz,1H)4.58(dd，10.32,7.05Hz,1H)5.07-5.15(m,1H)5.29(d,■/=17.12Hz，1H)5.68-5.78(m,2H)6.38(d，J=8.81Hz,2H)7.22(d，J=8.81Hz,2H)7.51(s,1H)7.61(dd，/=8.81,2.27Hz，1H)7.79(d,J=2.01Hz,1H)8.04(d,■/=9.06Hz,1H);LC-MS,MS附/z768(M++H).化合物209B系經由如用于化合物209A制備之相同程序，制自化合物204B。LC-MS,MSm/z768(M++H).N-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(很H-(。-氯斗甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺N-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例210:化合物210A與210B之制備化合物210異構體:圖式l步驟1i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>實施例22步驟5之產物化合物210A和210B異構體之混合物步驟l:于3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺(180毫克，0.788毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(308毫克，2.365毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75°C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，及藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSw/z308(M++H).步驟2:于2-(3-(N-叔丁基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.065克，0.189毫摩爾，實施例210步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-H環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?10A(0.021克，13.5。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個。化合物210B(0.020克，13.3。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?10A:!HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.04-1.14(m,11H)1.19-1.31(m,2H)1.38-1.48(m,9H)1.50-1,60(m,1H))1.86(m,1H)2.15-2.24(m，2H)2.47(m,1H)2.94(m，1H)3.92-4.04(m,4H)4.11(s,1H)4.18(m,1H)4.46(m,1H)5.06-5.15(m,1H)5.29(m,1H)5.67-5.77(m,2H)6.54(m,1H)6.75(ddd,/=19.83，7.62,2.01Hz,1H)6.89(m,1H)7.31(s,1H)7.49(s,1H)7.59-7.68(m,2H)8.04(t,■/=8.44Hz,IH);LC-MS,MS附/z824(M++H).化合物210B:LC-MS，MSw/z824(M++H).化合物211異構體N-(3-羧基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；鶑V基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-羧基苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例21h化合物211A與211B之制備—》化合物211A和211B于25°C下，使3-((S)-l-((2S，4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲?；?卩比咯垸-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸叔丁酉旨(20毫克，0.024毫摩爾，化合物210A)溶于CH2Cl2(2毫升)中。逐滴添加TFA(0.019毫升，0.243毫摩爾)。將混合物攪拌過夜。移除TFA，并使殘留物藉制備型HPLC純化。獲得化合物211A，為白色粉末(0.005克，26.8%產率)。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.04-1.14(m,11H)1.19-1.30(m,2H)1.38-1.46(m,1H)1.86((!(!，/=8.18，5.41Hz，1H)2.21(ddd,/=13.91，9.76,3.78Hz,2H)2.48(dd,/=13.72,6.92Hz，1H)2.95(ddd,/=12.84,8.06,4.78Hz,1H)3.94-4.02(m，5H)4.15(d,/=12.09Hz,1H)4.46-4.56(m,1H)5.10(dd，>/=10.32,1.51Hz,1H)5.28(dd,J-17.25，1.39Hz,1H)5.68-5.78(m,2H)6.48-6.56(m,1H)6.63(dd,/=7.81,2.01Hz,1H)6.84((!，■/=7.81Hz，1H)7.17-7.28(m,1H)7.42-7.49(m,1H)7.62(td,■/=8.56,2.01Hz,2H)7.97-8.05(m,IH);LC-MS,MSw/z768(M++H).化合物211B系經由如用于化合物211A制備之相同程序，制自化合物210B。LC-MS,MSw/z768(M++H).化合物212異構體N-(3-(叔丁基氨基甲?；?苯基)-3-甲基丄-纈氨酰-(4議)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-(叔丁基氨基甲酰基傳基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例212:化合物212A與212B之制備于3-((S)-l-((2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-2-((1R，2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲酰基)吡咯烷-l-基)-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸(60毫克，0.078毫摩爾，化合物211A)與2-甲基丙-2-胺(11.42毫克，0.156毫摩爾)在二氯甲烷中之溶液內，在(TC下，添加HATU(59.4毫克，0.156毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(25.2毫克，0.195毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮。獲得黃色油。藉制備型HPLC純化，獲得化合物212A，為白色粉末(0.036克，56%產率)。iHNMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.04-1.14(m,11H)1.23-1.34(m,11H)1.4114.73，5.29,5.16Hz,1H)1.86(dd,/=8.18,5.41Hz,1H)2.16-2.25(m,2H)2.48(dd,/=13.72，6.92Hz,1H)2.95(ddd,/=12.84,8.06,4.78Hz，IH)3.97-4.00(m,3H)4.02-4.11(m,2H)4.26((!，/=12.34Hz,IH)4.46(dd,■/=10.20,6.92Hz,IH)5.10(dd,■/=10.20，1.64Hz,IH)5.23-5.31(m,IH)5.68-5.78(m,2H)6.51-6.60(m,2H)6.69-6.78(m,IH)7.09(d,J=2.01Hz,IH)7.50-7.55(m,IH)7.63-7.73(m,2H)8.07(d，/=9.06Hz,IH);LC-MS,MS附/z823(M++H).步驟2HATU,D舊A,DCM'oh'0化合物213A和213B異構體之混合物實施例22步驟5之產物步驟l:于苯胺(180毫克，1.94毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(500毫克，3.84毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75。C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，及藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及化合物212B系經由用于化合物212A制備之相同程序，制自化合物2IlBcLC-MS,MSw/z768(M++H).化合物213異構體3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧萄-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例213:化合物213A與213B之制備化合物213A和213B圖式l步驟1oh1)Ti(0'Pr)42)NaB(CN)H3EtOH蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS，MSw/z208(M++H).步驟2:于2-苯基氨基-3,3-二甲基丁酸(0.039克，0.189毫摩爾，實施例213步驟1)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)妣咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?13A(0.0032克，2.3y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?13B(0.0035克，2.3。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?13A:NMR(400MHz，CD3OD)5ppm1.01-1.10(m,2H)1.11-1.21(m,9H)1,21-1.32(m,2H)1.35-1.46(m,1H)1.87(dd,/=8.18,5.41Hz，1H)2.16-2.26(m,2H)2.49(dd,=13.85,6.80Hz,1H)2.95(ddd,/=12.84,8.06,4.78Hz，1H)3.94-4.02(m，4H)4.04-4.10(m,2H)4.46(dd,/=10.70，6.92Hz,1H)5.11(dd，/=10.32,1.51Hz,1H)5.29(dd,/=17.12,1.26Hz，1H)5.67-5.78(m,2H)6.23(t，J=7.30Hz,1H)6.58-6.63(m,2H)6.65-6.70(m,1H)7.49-7.56(m，1H)7.67-7.76(m,2H)8.11(d,/=8.81Hz，1H);LC陽MS,MSw/z724(M++H).化合物213B:LC-MS,MSw/z724(M++H).化合物214異構體N-(4-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯^-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(4-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例214:化合物214A與214B之制備化合物214A和214B圖式1。、、st。步驟l乂NH2o《、、N02HN步驟2H2/40psi、N0C上Pt(S)5。/0Pd/C10%步驟:Ho叫+O^AOH~"Ti(0lpr)4"2)NaB(CN)H3EtOH?！?、HNV、NH2步驟4HATU,D舊A,DCM實施例22步驟5之產物化合物214A和214B異構體之混合物步驟l:于CH2Cl2(20毫升)中之4-硝基苯-l-磺酰氯(500毫克，2.256毫摩爾)內，在0-25'C下，添加2-甲基丙-2-胺(825毫克，11.28毫摩爾)。將混合物攪拌度過周末。形成淡褐色懸浮液。LC-MS,MSm/z208(M++H)。顯示反應已完成。以醋酸乙酯(20毫升)稀釋反應混合物，以水、鹽水洗滌。使有機層干燥，及濃縮至干燥。將殘留物使用于下一步驟，無需進一步純化。步驟2:使得自步驟l之N-叔丁基-4-硝基苯磺酰胺(500毫克，1.936毫摩爾)溶于甲醇(30毫升)中。于氮氣下添加Pd-C。將燒瓶以氫氣加壓至40PSI，并于帕爾裝置(Parrapparatus)上振蕩過夜。濾出Pd-C，蒸發(fā)溶劑至干燥。將殘留物直接使用于下一步驟中，無需進一步純化。LC-MS,MSm/z229(M++H).步驟3于4-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺(180毫克，0.788毫摩爾，得自步驟2)與3，3-二甲基-2-氧代丁酸(308毫克，2.4毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75'C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，及藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)至干燥。獲得黃色油，并直接使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSw/z343(M++H).步驟4:于2-(4-(N-叔丁基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.066克，0.189毫摩爾，實施例214步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0J78毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?14A(0.021克，13.0y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個。化合物214B(0.0022克，13.5.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?14A:'HNMR(500MHz，CD3OD)5ppm0.98-1.06(m,9H)1.08-U6(m，12H)1.27-1.36(m,2H)1.46(dd,/=9.46,5.49Hz,1H)1.91(dd,■/=7.93,5.49Hz，1H)2.24-2.33(m,2H)2.60(d，/=6.10Hz，1H)2.96-3.01(m,1H)4.03(s,3H)4.09-4.13(m,2H)4.47(d，>/=11.90Hz，1H)4.63(dd,/=10.22,7.17Hz,1H)5.15(d，/=10.38Hz,1H)5.30-5.35(m，1H)5.74-5.80(m，2H)6.52((!，/=8.85Hz，2H)7.16(d，J^8.85Hz,2H)7.60(s,1H)7.71(dd,/=8.85,2.14Hz,1H)7.98(d,J=1.83Hz,1H)8.148.85Hz,1H);LC-MS,MS附/z859(M++H).化合物214B:LC-MS,MSm/z859(M++H).化合物215異構體3-甲基-N-(4-氨磺酰苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-:2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3隱甲基-N-(4-氨磺酰苯基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例215:化合物215A與215B之制備化合物215A和215B于25。C下，使(2S,4R)-I-((S)-2-(3-(N-叔丁基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-^((111,28)-1-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(20毫克，0.024毫摩爾，化合物214A)溶于TFA(2毫升)中。將混合物攪拌過夜。移除TFA，并使殘留物藉制備型HPLC純化。如此獲得化合物215A，為白色粉末(0.013克，69.5%產率)。^NMR(400MHz，CD3OD)S)1.01-1.13(m,11H)1.27-1.37(m,2H)1.40-1.44(m,1H)1.87(dd,7=8.18，5.41Hz,1H)2.20-2,28(m,2H)2.57(dd，/=13.72,7.18Hz,1H)2.92-2.98(m,1H)3.98-4.06(m，4H)4.09(s,1H)4.37(d,/=12.09Hz，1H)4.58(dd，10.07,7.05Hz,1H)5,11((!(!,/=10.32,1.51Hz,1H)5.32(m，1H)5.69-5.78(m,2H)6.48-6.53(m,2H)7.19-7.26(m,2H)7.53-7.56(s,41H)7.65(dd,/=8.94,2.14Hz，1H)7.90=2.01Hz，1H)8.07(d,/=8.81Hz，1H);LC-MS，MS附/z803(M++H).化合物215B系經由如用于化合物215A制備之相同程序，制自化合物214B。LC-MS，MSw/z803(M++H).化合物216異構體3_甲基->}-(3-((1-甲基-l-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-]\-((111，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-(3-((1—甲基-l-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基傳萄-^((化，28)-1-((環(huán)丙基磺?；柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例216:化合物216A與216B之制備化合物216A和216B于3-((8)-1-((23,411)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲?；?吡咯垸-l-基)-3，3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸(60毫克，0.078毫摩爾，化合物211A)與2-苯基丙-2-胺(21.12毫克，0.156毫摩爾)在二氯甲垸中之溶液內，在(TC下，添加HATU(59.4毫克，0.156毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(25.2毫克，0.195毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮成黃色油。通過制備型HPLC純化，獲得化合物216A，為白色粉末(0.056克，81%產率)。NMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.03-1.13(m，11H)1.19-1.30(m,2H)1.41(dd,/=9.44,5.41Hz,1H)1.63(d,J=5.79Hz,6H)1.85(dd，7=8.06,5.54Hz,1H)2.16-2.25(m，2H)2.49(dd,■/=13.72,6.92Hz,1H)2.91-2.98(m，1H)3.99(s,3H)4.06(dd,/=12.09,3.53Hz,1H)4.10(s,1H)4.30(d,12.09Hz,1H)4.46(dd,/=10.07,7.05Hz,1H)5.10(dd，J=10.45,1.64Hz,1H)5.25-5.29(dd,J=17.12,J=1.51Hz,1H)5.68-5.79(m,2H)6.52-6.59(m,2H)6.82(dd,/=6.42,1.89Hz,1H)7.10-7.13(m,2H)7.17-7.23(m，2H)7.29-7.34(m,2H)7.54(s,1H)7.67(dd,J=8.94,2.14Hz,1H)7.74(d，J=2.01Hz,1H)8.09(d,■/=8.81Hz,1H);LC-MS,MSw/z886(M++H).化合物216B系經由如用于化合物216A制備之相同程序，制自化合物211B。LC-MS，MSm/z886(M++H).化合物217異構體N-(3-氨基甲?；交?-3-甲基丄-纈氨酰-(4^-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-甲基。-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙萄-L-脯氨酰胺實施例217:化合物217A與217B之制備于25°C下，使(28,411)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-N-((lR,2S)-1-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-l-((S)-3，3-二甲基-2-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基氨基)丁?；?卩比咯烷-2-羧酰胺(50毫克，0.056毫摩爾，化合物216A)溶于1毫升2,2，2-三氟醋酸中。將所形成之溶液攪拌過夜。移除TFA，并使殘留物藉制備型HPLC純化，而得化合物217A，為白色粉末(0.023克，46%產率)。&NMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.03-1.12(m，11H)1.19-1.30(m,2H)1.42(dd，/=9.44,5.41Hz,1H)1.87(dd,J=8.06,5.54Hz,1H)2.16-2.26(m,2H)2.49(dd,/=13.72,6.92Hz,1H)2.92-2.99(m,1H)3.96-4.05(m，5H)4.20(t,■/=11.83Hz，1H)4.51(dd,10.58,7.05Hz，1H)5.11(dd,/=10.32，1.76Hz,1H)5.29(dd，J=17.25,1.39Hz,1H)5.69-5.79(m,2H)6.56-6.66(m,2H)6.76(d,/=7,55Hz,1H)7.11(d,/=L76Hz,1H)7.47-7.52(s,1H)7.66(dd,/=8.81,2.27Hz,1H)7,74(d,/=1.76Hz，1H)8.07=8.81Hz,1H);LC-MS,MS附/z767(M++H),化合物217B系經由如用于化合物217A制備之相同程序，制自化合物216B。LC-MS,MSot/z767(M++H).化合物218異構體N-(3-f甲基氨基甲?；鶄骰?-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-(。-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；柞Ｌ?2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例218:化合物218A與218B之制備化合物217a和217bciNH于3-((S)-l-((2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-2-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲酰基)卩比咯垸-l-基)-3，3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸(60毫克，0.078毫摩爾，化合物211A)與二甲胺鹽酸鹽(12.6毫克，0.156毫摩爾)在二氯甲垸中之溶液內，在(TC下，添加HATU(59.4毫克，0.156毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(25.2毫克，0.195毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮成黃色油。藉制備型HPLC純化，獲得化合物218A，為白色粉末(0.035克，58%產率)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.03-1.13(m,11H)1.16-1.28(m,2H)1.38-1.45(m,1H)1.86(dd,J=8.18,5.41Hz,1H)2.18-2.27(m,2H)2.51((!(!,/=13.72，6.92Hz,1H)2.77-2.87(m,3H)2.91-3.00(m,4H)3.96-4.07(m,5H)4.23(d,/=12.34Hz,1H)4.48(dd,■/=10.32,7.05Hz,1H)5.11(dd,h10.32，1.51Hz,1H)5.28(dd,/=17.12,1.51Hz,1H)5.69-5.79(m,2H)6.30-6.36(m,1H)6.47-6.54(m,2H)6.76(d,■/=1.26Hz,1H)7.52-7.56(m,1H)7.68(dd,J=8.94,2.14Hz,1H)7.81(d,■/=2.01Hz,1H)8.04-8.11(m,1H);LC-MS,MS附/z795(M++H).化合物218B系經由如用于化合物218A制備之相同程序，制自化合物211B。LC-MS,MSw/z795(M++H).化合物219異構體N-(3-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例219:化合物219A與219B之制備c卜c卜化合物218A和218BHATU/DIEA、"(HC1鹽)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>化合物219A和219B步驟1"HOAc2)NaB(CN)H3MeOH步驟2HATU,D舊A,DCM實施例22步驟5之產物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>化合物219A和219B異構體之混合物步驟l:于3-氨基-N,N-二甲苯磺酰胺(203毫克，1.014毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(264毫克，2.027毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加醋酸(2毫升)。混合物之顏色立即改變成特征之金絲雀色。使溶液溫熱至75'C，歷經約120分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以甲醇(2毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將30毫升水添加至混合物中，然后，將其以10毫升醋酸乙酯萃取(調整pH至4)。接著，將有機物質藉由在pH:8下之碳酸氫鈉洗滌。使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮。使油狀殘留物在高真空下干燥。獲得黃色油，并直接使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSw々315(M++H).步驟2:于2-(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(59.4毫克，0.189毫摩爾，實施例219步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)卩比咯烷-2-羧酰胺(0.150克，0.28毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?19A(0.062克，39.5y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?19B(0.038克，24.2。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?19A:'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.02-1.12(m,9H)1.17-1.20(m,2H)1.22-1.29(m,2H)1.32-1,44(m,1H)1.87(dt,/=8.25,5.57Hz,1H)2.16-2,28(m,2H)2.46-2.57(m,7H)2.90-2.98(m,1H)3,96-4,00(s,3H)4.03-4.10(m，2H)4.30(t,■/=11.96Hz,1H)4.47-4.58(m,1H)5.10(dd,■/=10.32,1.76Hz,1H)5.29(ddd，J=17.12,7.93,1.39Hz,1H)5.68-5.79(m,2H)6.55-6.67(m,3H)7.02(s,1H)7.50-7.55(m，1H)7.63-7.69(m,1H)7.81(d,J=2.01Hz，1H)8.02-8.09(m,1H);LC-MS,MS附/z831(M++H).化合物219B:LC-MS,MSw/z831(M++H).化合物220異構體N-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧萄-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例220:化合物220A與220B之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>步驟l:于3,4-二氟苯胺(180毫克，1.394毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(500毫克，3.84毫摩爾)在25毫升RBF中之混合物內，在室溫下，添加2毫升醋酸。使溶液溫熱至75'C，歷經約120分鐘。將溶液在室溫下以甲醇(2毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將30毫升水添加至混合物中，然后，將其以10毫升醋酸乙酯萃取(調整pH至4)。將有機物質以在pH=8下之碳酸氫鈉洗滌，使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮。使所形成之油狀殘留物在高真空下干燥。如此獲得黃色油，并直接使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MSm/z244(M++H).步驟2:于2-(3,4-二氟苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.046克，0.189毫摩爾，實施例208步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為于4-((5)-1-((28,411)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲?；?吡咯烷-l-基)-3,3-二甲基-l-氧代丁二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?20A(0.033克，23.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個。化合物220B(0.026克，19V。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?20A:HNMR(500MHz,CD3OD)5ppm1.07-1.16(m,11H)1.23-1.31(m,2H)1.41-1.49(m,1H)1.90(dd,/=8.24，5.49Hz，1H)2.21-2.29(m,2H)2.55(dd,J=13.58,6.56Hz,2H)2.92-3.00(m,1H)3.88-3.95(s,1H)3.97-4.04(m，4H)4.27(d,J=12.21Hz,1H)4.57(dd,J"=10.53,7.17Hz,1H)5.14((!，/=10.38Hz,IH)5.32(d,■/=17.40Hz,IH)5.73-5.81(m,2H)6.15(d,8.85Hz,IH)6.26-6,34(m，IH)6.4413.12,6.71，2.75Hz,IH)7.55(s,IH)7.66-7.73(m,IH)7,80(d,/=2.14Hz,IH)8.07-8.14(m,IH);LC陽MS,MSm/z760(M++H).化合物220B:LC-MS,MSw/z760(M++H),化合物221異構體N-(4-f甲基氨基甲?；?苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(很H-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰萄-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-:i-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例221:化合物221A與221B之制備化合物221A和221B-2-基氨基)苯甲酸(20毫克，0.026毫摩爾，化合物209A)與二甲胺鹽酸鹽(4.2暈克，0.052毫摩爾)在二氯甲烷中之溶液內，在(TC下，添加HATU(20毫克，0.052毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(8.4毫克，0.065毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮成黃色油。藉制備型HPLC純化，獲得化合物221A，為白色粉末(0.04克，19%產率)。}HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.02-1.13(m,11H)1.20-1.33(m,2H)1.41(dd，/=9.44,5.41Hz，1H)1.86(dd,/=8,06,5.54Hz,1H)2,18-2.30(m,2H)2.57(dd,/=13,72，7.18Hz,1H)2,77-2.89(s,3H)2.89-3.00(m，4H)3.99-4.09(m,5H)4.48((!，/=12.84Hz,1H)4.55(dd，10.58,7.05Hz,1H)5.11(dd,■/=10.32,1.51Hz,1H)5.28(dd,7=17,12,1.26Hz，1H)5.68-5.80(m,2H)6.41(d，■/=8.81Hz,2H)6.66(d,■/=8.81Hz,2H)7.61(s,1H)7.69(dd,/=8.94,2.14Hz,1H)7.92(d,/=2.01Hz,1H)8.12(d,/=9.07Hz,1H);LC-MS,MS附/z795(M++H).化合物221B系經由如用于化合物221A制備之相同程序，制自化合物209B。LC-MS,MS附/z795(M++H).化合物222異構體3_甲基_^(4-((1-甲基-l-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)->[-((111，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-(4-((l-甲基-l-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-1^((111，28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例222:化合物222A與222B之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>化合物222A和222B于4-((S)-l-((2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-2-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲?；?吡咯垸-l-基)-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸(60毫克，0.078毫摩爾，化合物209A)與2-苯基丙烷-2-胺(10.56毫克，0.078毫摩爾)在二氯甲垸中之溶液內，在O'C下，添加HATU(60毫克，0.156毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(25毫克，0.21毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物。并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，及濃縮成黃色油。藉制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物。化合物222A:白色粉末(0.01克，14.6%產率)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.03-1.12(m,11H)1.20-1.26(m,2H)1.41(dd,J=9.44,5.41Hz,1H)1.70(d》3.02Hz,6H)1.87(dd,7=8.18,5.41Hz,1H)2.18-2,27(m,2H)2.54(dd,/=13.72,6.92Hz,1H)2.92-2.98(m,1H)3.95-4.06(m，4H)4.11(s,1H)4.38(d,7=12.09Hz,1H)4,55(dd，/=10.07,7.05Hz,1H)5,11(dd,>/=10.45，1.64Hz，1H)5.26-5.30(dd,■/=17.12,J=1.26Hz,1H))5.69-5.80(m，2H)6.49(d,/=8.81Hz，2H)7.12-7.17(m,1H)7.22-7.28(m,3H)7.33-7.40(m，2H)7.54(s,1H)7.60(dd,J=8.94,2.14Hz,1H)7.83(d，J=2.27Hz,1H)8.04(d,9.06Hz，1H);LC-MS,MSw/z886(M++H).化合物222B:LC-MS，MSw/z886(M++H).化合物223異構體N-(4-(乙基氨磺酰)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(4-(乙基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例223:化合物223A與223B之制備步驟1"HOAc2)NaB(CN)H3MeOH4,N-化合物223A和223B實施例22步驟5之產物化合物223A和223B異構體之混合物步驟l于4-氨基-N-乙苯磺酰胺(203毫克，1.014毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(264毫克，2.027毫摩爾)在25毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加醋酸(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75'C，歷經約120分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以甲醇(2毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將30毫升水添加至混合物中，然后，將其以10毫升醋酸乙酯萃取(調整11至4)。將有機物質以在11=8下之碳酸氫鈉洗滌，使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮成油狀殘留物，使其在高真空下干燥。如此獲得黃色油，直接使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS，MSm/z315(M++H).步驟2:于2-(4-(N-乙基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.059克，0.189毫摩爾，實施例223步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在0'C下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與OHSUO式i、wOT」一vo鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?23A(0.033克，21.0n/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個。化合物223B(0.024克，15.3.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物223A:NMR(400MHz,CD3OD)Sppm0.92(t，J=7.30Hz,3H)1.02-1.11(m，11H)1.19-1.29(m,2H)1.42(dd,/=9.44,5.41Hz,1H)1.87((!(!,/=8.18,5.41Hz,1H)2.20-2.29(m,2H)2.54-2.64(m,3H)2.95(ddd,/=12.84,8.06,4.78Hz,1H)3.96-4.01(s,3H)4.01-4.09(m,2H)4,45(d,J=12.09Hz，1H)4.59(dd,J=10.07,7.05Hz,1H)5.11(dd,/-10.32,1.76Hz,1H)5.29(dd,J=17.25,1.39Hz,1H)5.68-5.78(m,2H)6.45-6.50(m,2H)7.04-7.09(m,2H)7.55(s,1H)7.65(dd,/=8.81,2.27Hz,1H)7.卯(d，J=1.76Hz，1H)8.08(d，/=9.06Hz，1H);LC-MS，MSw/z831(M++H).化合物223B:LC-MS,MSw/z831(M++H).化合物224異構體N-(4-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(4-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例224:化合物224A與224B之制備°、、4步驟12)NaB(CN)H3MeOH.'《\Wi實施例22步驟5之產物化合物224A和224B異構體之混合物步驟l于4-氨基-N-乙苯磺酰胺(203毫克，1.014毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(264毫克，2.027毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，添加2毫升醋酸。使溶液溫熱至75'C，歷經約120分鐘。將溶液在室溫下以甲醇(2毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并十起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將30毫升水添加至混合物中，然后，將其以10毫升醋酸乙酯萃取(凋整pH至4)。將有機物質以在pH-8下之碳酸氫鈉洗滌，使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮成黃色油，使其在高真空下干燥。將此物質直接使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS，MSw/z315(M++H).步驟2:于2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.059克，0.189毫摩爾，實施例224步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU((U44克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制化合物224A和224B備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物。化合物224A(0.020克，13.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?24B(0.014克，9.0y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?24A:&NMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.03-1.12Cm，11H)1.22-1,26(m,2H)1.42(dd,J=9.32,5.54Hz，1H)1.88(dd，8.18,5.41Hz,1H)2.20-2.31(m,2H)2.35-2.40(m，6H)2.53-2.64(m,1H)2.91-3.00(m,1H)3.95-4.00(s,3H)4.03-4.09(m,2H)4.51(d,J=12.09Hz，1H)4.57-4.67(m,1H)5.11(dd,J=10.32,1.51Hz,1H)5.29(dd,■/=17.12,1.26Hz,1H)5.68-5.79(m,2H)6.47((!,/=9.06Hz,2H)6.93(d,■/=8.81Hz,2H)7.53-7.57(s,IH)7.63-7.69(m,1H)7.91(d,2.01Hz,1H)8.03-8.12(m,IH);LC-MS，MSw/z831(M++H).化合物224B:LC-MS,MSm/z831(M++H).化合物226異構體N-(4-氨基甲?；交?-3-甲基丄-纈氨酰-(4議)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(4-氨基甲?；交?-3-甲基-D-纈氨酰-(4RH-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧萄-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例226:化合物226A與226B之制備化合物226A和226B于25。C下，使(28,411)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-卜基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-l-((S)-3,3-二甲基-2-(4-(2-苯基丙-2-基氨基甲?；?苯基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酰胺(8毫克，0.009毫摩爾，化合物222A)溶于1毫升2,2，2-三氟醋酸中。將所形成之混合物攪拌過夜。移除TFA，并使殘留物藉制備型HPLC純化，而得化合物226A，為白色粉末(0.005克，81%產率)。&NMR(400圖式1步驟l于3-氨基-N-甲苯磺酰胺(203毫克，1.09毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(264MHz,CD30D)5卯m1.04-1.12(m，11H)1.23-1.33(m,2H)1.42(dd,/=9.57,5.29Hz,1H)1.87(dd,8.18,5.41Hz,1H)2.19-2.27(m,2H)2.54(dd，/=13.72,7.43Hz,1H)2,92-2.98(m,1H)3.98-4.05(m,4H)4.12(s,1H)4.33(d,/=12.59Hz，1H)4.55(dd,■/=10.32,7.05Hz,1H)5.11(dd，■/=10.32，1.76Hz,1H)5.27(m,2H)5.72-5.79(m,2H)6.45-6.49(m，2H)7.22-7.25(2，4H)7.52(s,1H)7.62(dd,/=8.94，2.14Hz,1H)7.79(d，/=2.01Hz,1H)8.05(d，《/=8.81Hz,IH);LC-MS,MSm/z767(M++H).化合物226B系經由如用于化合物226A制備之相同程序，制自化合物222B。LC-MS,MSw/z767(M++H).化合物227異構體3-甲基N-(3-(甲基氨磺酰)苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基小異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與3-甲基-N-(3-(甲基氨磺酰)苯基)-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙萄-L-脯氨酰胺實施例227:化合物227A與227B之制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>毫克，2.027毫摩爾)在25毫升RBF中之混合物內，在室溫下，添加2毫升醋酸。使溶液溫熱至75r，歷經約120分鐘。將溶液在室溫下以甲醇(2毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將30毫升水添加至混合物中，然后，將其以10毫升醋酸乙酯萃取(調整pH至4)。將有機物質以在pH=8下之碳酸氫鈉洗漆，使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮成黃色油，使其在高真空下干燥。將此物質直接使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MS附/z301(M++H).步驟2:于2-(3-(N-甲基氨磺酰)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.034克，0.114毫摩爾，實施例227步驟l)與(2S，4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.087克，0.228毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?27A(0.013克，14.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?27B(0.009克，9.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物227A:'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.04-1.12(m,11H)1,17-1,27(m,2H)1.42(dd,/=9.44，5.41Hz,1H)1.87(dd,/=8.18,5.41Hz,1H)2.18-2.27(m,2H)2.38(s,3H)2.52(dd,/=13.47,6.92Hz,1H)2.95(ddd,■/=12.78,8.12，4.78Hz,1H)3.97-4.01(s，3H)4.03-4.11(m，2H)4.30(d,12.09Hz,1H)4.52(dd,J=10.07,7.05Hz,1H)5.11(dd,/=10.32,1.51Hz,1H)5.28(dd,/=17.25,1.38Hz，1H)5.69-5.79(m,2H)6.53-6.63(m,2H)6.77((1,7=7.55Hz,1H)7.08(t,/=1.89Hz，1H)7.53-7.57(m,1H)7.65-7.69(m,1H)7.84(d,/=1.76Hz,1H)8.08((!，/=8.81Hz,1H);LC-MS,MS附/z817(M++H).化合物227B:LC-MS,MSw/z817(M++H).化合物231異構體N-(3—(異丙氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-(異丙氧羰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例231:化合物231A與231B之制備圖式1化合物231A和231B步驟11)Tl(0!Pr)4fy_NHoh2)NaB(CN)H3\==/EtOH步驟2HATU,DIEA,DCM—.》實施例22步驟5之產物''《化合物231A和231B異構體之混合物步驟l:于3-苯甲酸甲酯(230毫克，1.52毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(198毫克，1.52毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦(2毫升)?；旌衔镏伾⒓锤淖兂商卣髦鸾z雀色。使溶液溫熱至75r，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉(245毫克，3.90毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉淀物。將有機物質于醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04干燥，過濾，及蒸發(fā)成白色泡沫物。將此物質直接使用于下一步驟，無需進一步純化。LC-MS,MS附/z294(M++H)步驟2:于2-(3-(異丙氧羰基)苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.055克，0.189毫摩爾，實施例231步驟l)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯垸-2-羧酰胺(0.101克，0.189毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在0。C下，添加HATU(0.144克，0.378毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.061克，0.473毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將說明書第/209頁化合物232A和232B混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?31A(0.0235克，15.3.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?31B(0.0175克，11.6y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?31A:NMR(400MHz,CD3OD)Sppm1.04-1.14(m,11H)1.19-1.29(m,6H)1.29-1.38(m，2H)1.38-1.43(m，1H)1.81-1,89(m,1H)2.16-2.25(m，2H)2.47(dd，■/=13.60，7.05Hz,1H)2,95(ddd,■/=12.78,8.12,4.78Hz,1H)3.96-4.02(m,4H)4.02-4.08(m,1H)4.14-4.24(m,1H)4.42-4.53(m,1H)4.93-5.03(m,/=6.24,6.24,6.24,6.24,6.24Hz，1H)5.06-5.16(m,1H)5.20-5.32(m,1H)5.68-5.78(m，2H)6.54(t,=7.81Hz,1H)6.60-6.69(m，1H)6.87(d,/=7.55Hz,1H)7.20-7.26(m,1H)7.45-7.52(m,1H)7.58-7.68(m，2H)7.97-8.06(m,1H);LC-MS,MSm/z810(M++H).化合物231B:LC-MS，MSw/z810(M++H).化合物232異構體N-(3-(甲氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4RM-(C7-氯4甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(3-(甲氧羰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例232:化合物232A與232B之制備THF/H20,MeOH—》7,,化合物231A化合物232A'1于25。C下，使3-((S)-l-((2S，4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲?；?吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸異丙酯(20毫克，0.025毫摩爾，化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>反應物1HCI.鹽步驟l:于反應物l(0.114克，0.6毫摩爾)在EtOH(5毫升)中之溶液內，于25'C下，添力口231A)溶于THF(0.200毫升)與MeOH(0.2毫升)中。逐滴添加1.0M氫氧化鋰水溶液(0.049毫升，0.049毫摩爾)，并將混合物攪拌4小時。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH4)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，而得化合物232A(0.005克，25.6%)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm0.89-1.02(m,2H)1.04-1.12(m,11H)1,29-1.36(m,2H)1.42(dd,/=9.44,5,41Hz,1H)1.87(dd,8.06，5.54Hz,1H)2.16-2.25(m,2H)2.46(d,■/=6.55Hz,1H)2.91-2.99(m，1H)3.63-3.71(m，3H)3.93-4.03(m,4H)4.08(m，1H)4.21(s,1H)4.51(dd,/=10.32,7.05Hz,1H)5.06-5.16(m,1H)5.28(d,/=17.37Hz,1H)5.70-5.79(m,2H)6.58(t,h7.81Hz,1H)6.69(dd,J-8.06,1.51Hz,1H)6.80((!,/=7.55Hz,1H)7.18(s，1H)7.50(s,1H)7.61-7.69(m,2H)8.04-8.11(m,1H);LC-MS,MSm/z782(M++H).化合物232B系經由如關于化合物232A制備所述之相同方法，制自化合物231B。LC-MS，MSw/z782(M++H).化合物233異構體(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-1-((28)-2-((4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基)丁?；?丄-脯氨酰胺與(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-1-((21^)-2-((4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基)丁?；?丄-脯氨酰胺實施例233:化合物233A與233B之制備化合物233A和233B2-氨基丁酸甲酯(0.070克，0.600毫摩爾)，接著為DIEA(0.210毫升，1.200毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌過夜。移除溶劑，并使此物質在高真空下干燥。將此物質直接使用于下一步驟，無需進一步純化。步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>步驟2:于實施例233步驟1之產物(0.157克，6毫摩爾)在CH2Cl2(8毫升)中之黃色溶液內，在-78T:下，添加三碘膦(0.247克，0.600毫摩爾)。獲得橙色懸浮液。使混合物溫熱至0。C，歷經2小時。形成深褐色溶液。以醋酸乙酯(15毫升)稀釋反應混合物，并以亞硫酸氫鈉(2克，在10毫升水中)、H20及飽和NaCl洗滌。使有機物質以Na2S04干燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉硅膠柱純化(以己烷中之5-15%醋酸乙酯洗脫)。如此獲得無色油。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>步驟3:于2-(4-乙氧基-l,2，5-噻二唑-3-基氨基)丁酸甲酯(57毫克，0.232毫摩爾)在4毫升THF中之溶液內，在室溫下，添加氫氧化鋰(6.68毫克，0.279毫摩爾)與水(0.6毫升)。將混合物攪拌2小時。將混合物調整至pH4，并以醋酸乙酯(10毫升x2)萃取。合并有機層，且以水(lxIO毫升)洗滌。使有機物質以Na2S04干燥，過濾，及濃縮，而得白色固體。步驟4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>步驟4:于2-(4-乙氧基-l,2,5-噻二唑-3-基氨基)丁酸(23.34毫克，0.101毫摩爾)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-l-基氧基)-N-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(54暈克，O.lOl毫摩爾)之黃色溶液中，在0。C下，添加HATU(77毫克，0.202毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(32.6毫克，0.252毫摩爾)。形成黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(15毫升)稀釋反應混合物，并以H20(pH:6)與鹽水洗滌。使有機物質以Na2S04干燥，過濾，及濃縮。使粗制物質藉制備型HPLC純化，當觀察藉LCMS時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?33A(0.046克，5.3。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?33B(0.085克，10。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物233A:LC-MS,MSw/z748(M++H).化合物233B:LC-MS,MSw/z748(M++H).化合物234異構體N-(2-氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-(7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基-N-((lR，2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺與N-(2-氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基-N-((lR，2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨萄羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺實施例234:化合物234A與234B之制備化合物234A和234B圖式1,簡2oOH步驟11)HOAc2)歸(CN)H3MeOHc卜、\上；步驟:c卜HATU,D舊A,DCMY乂02HCI'々，'々，實施例22步驟5之產物化合物234A和234B異構體之混合物步驟l:于2-氟苯胺(203毫克，1.827毫摩爾)與3,3-二甲基-2-氧代丁酸(476毫克，3.65毫摩爾)在100毫升RBF中之混合物內，在室溫下，經由吸量管添加醋酸(2毫升)。混合物之顏色立即改變成特征之金絲雀色。使溶液溫熱至75。C，歷經約120分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以甲醇(2毫升)稀釋，接著添加0.5X氰基三氫硼酸鈉(230毫克，3.65毫摩爾)，并于起泡與嘶嘶聲結束后，添加其余一半。溶液之顏色變得較淺。將30毫升水添加至混合物中，然后，將其以10毫升醋酸乙酯萃取(調整pH至4)。接著，將有機物質以在pH=8下之碳酸氫鈉洗滌，使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮成黃色油。使此物質藉制備型HPLC純化，并帶至下一步驟。LC陽MS,MSw/z226(M++H).步驟2:于2-(2-氟苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(63.2毫克，0.280毫摩爾，實施例234步驟1)與(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-I-基氧基)-N-((lR，2S)-l-(環(huán)丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.150克，0.28毫摩爾，實施例22步驟5)在CH2Cl2中之黃色溶液內，在(TC下，添加HATU(0.213克，0.561毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.091克，0.701毫摩爾)。于添加堿后，形成淡黃色溶液。將混合物于室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，并以水(pH6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉反相制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物?；衔?34A(0.050克，24%產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?34B(0.(B8克，18.2。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個?；衔?34A:'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm0.99-1.08(m,2H)1.09-1.17(m,9H)1.20-1,29(m，2H)1,409.44,5.41Hz,1H)1.868.06,5.54Hz，1H)2.17-2.27(m,2H)2.52(dd,13.72,6.92Hz，1H)2.94(ddd,/=12.78，8.12，4.78Hz，1H)3.97-4.04(m，5H)4,27(d，■/=12.09Hz，1H)4.50(dd,/=10.45，6.92Hz，1H)5.11(dd,10.32,1.51Hz,1H)5.28(dd，/=17.12,1.51Hz,1H)5.67-5.77(m,2H)6.08-6.14(m,1H)6.14-6.20(m,1H)6.40-6.47(m,1H)6.58(ddd,h11.96,8.06,1.39Hz,1H)7.56(s,1H)7.69(dd，J=8.81,2.01Hz,1H)7.77(d,/=2.01Hz，1H)8.10(d,/=8,81Hz,1H);LC-MS，MSm/z742(M++H).化合物234B:LC-MS,MSw/z742(M++H).化合物235異構體N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((9-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-[l，41嗯嗪并[3，2-cl異喹啉-6-基)氧基)丄-脯氨酰胺與N-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-N-((m，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((9-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-[l，4噁嗪并[3，2-c]異喹啉-6-基)氧基)丄-脯氨酰胺實施例235:化合物235A與235B之制備化合物235A和235B異構體之混合物圖式1步驟l使4-甲氧基-2-甲基苯甲腈(50克，340毫摩爾)與NBS(62克，350毫摩爾)懸浮于CCU(500毫升)中，并添加AIBN(5克，10重量％)。將混合物在回流下加熱過夜。濾出沉淀物，并移除溶劑。使褐色油藉急驟式柱純化(2-5%丙酮己垸)。獲得白色晶體(36克)。步驟2使2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈(36克，實施例235步驟1)懸浮于200毫升乙醇中，添加200毫升乙腈，接著為KCN(8.3克)與150毫升水。將混合物攪拌，且無色溶液轉變成黃色。于攪拌4小時后，反應己完成。在真空下移除揮發(fā)性物質，并使殘留固體再溶于醋酸乙酯(200毫升)中，且以水(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌。然后，使有機物質以硫酸鈉干燥。移除醋酸乙酯，并使殘留物自醋酸乙酯與二氯甲垸再結晶，提供17克2-(氰基甲基)-4-甲氧基苯甲腈。步驟3參閱J.Med.Chem.，1970,第13巻，第4肌第613頁，關于l-溴-6-甲氧基異喹啉-3-胺之制備。于-10。C下，使l-溴-6-甲氧基異喹啉-3-胺(1.5克，實施例235步驟3)溶于HF-Py(12.5毫升)中，并添加NaNO2(600毫克)。發(fā)現(xiàn)黃色固體形成。使反應混合物懸浮于大量水中，調整pH至5，以醋酸乙酯(3x30毫升)萃取，以水與鹽水洗滌，然后以硫酸鈉干燥。于急驟式柱純化后，獲得淡黃色固體(1.2克)。圖式2步驟5于-78'C下，使l-溴-3-氟-6-甲氧基異喹啉(322毫克，1.26毫摩爾，實施例235步驟4)溶于THF(7毫升)中，逐滴添加LDA(1.5M,2.52毫升)，攪拌30分鐘，然后添加硼酸異丙酯(477毫克，585微升)。30分鐘后，藉由飽和NH4C1與1NHC1使反應淬滅，以醋酸乙酯(3x30毫升)萃取。移除溶劑至干燥。使殘留物溶于CH2Cl2(8毫升)中，添加NaOH(1N，4毫升)，接著為11202(1.2毫升，50%)。發(fā)現(xiàn)氣體釋出。攪拌30分鐘。形成黃色糊狀物。使混合物溶于50毫升醋酸乙酯中，將有機層以亞硫酸氫鈉溶液與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉干燥。藉硅膠純化(以5-10%醋酸乙酯己烷洗脫)。獲得200毫克黃色固體。步驟6于室溫下，使l-溴-3-氟-6-甲氧基異喹啉-4-醇(160毫克，實施例235步驟5)溶于乙腈(10毫升)中，添加Cs2CO3(215毫克)與2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(60微升)。使所形成之混合物升溫至回流，歷經2小時。移除溶劑，并使殘留物溶于30毫升醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。使殘留物藉急驟式柱，以5%丙酮己烷純化。獲得白色固體(169毫克)。步驟7于0。C下，使2-(1-溴-3-氟-6-甲氧基異喹啉-4-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(169毫克，實施例235步驟6)溶于10毫升DMF中，添加24毫克氫化鈉(95%)，攪拌過夜。將反應混合物以50毫升水稀釋，以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取。合并有機物質，并以水(2xl0毫升)，鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥。移除溶劑，且使殘留物藉急驟式柱，以2.5-10%丙酮己垸純化。獲得白色固體(100毫克)。步驟8于(TC下，使6-溴-9-甲氧基-2H-[l,4]嚼嗪并[3，2-c]異喹啉-4(3H)-羧酸叔丁酯(20毫克，實施例235步驟7)溶于5毫升CH2Cl2中，添加2毫升TFA，攪拌2小時。使反應混合物在真空下干燥，使殘留物再溶于醋酸乙酯中，并以水(PH5)、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥。移除溶劑至干燥，并使所獲得之固體在室溫下溶于DMF(5毫升)中，以NaH(10毫克)，接著以Mel(10微升)處理。攪拌60分鐘。將反應混合物以50毫升水稀釋，以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取。合并有機物質，且以水(2xl0毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥。移除溶劑，及使殘留物藉急驟式柱，以5-15%丙酮己垸純化。獲得白色固體(10毫克)。NMR&NMR(400MHz,氯仿-D)5ppm2.89(s,3H)3.16-3.21(m，2H)4.40-4.44(m,2H)7.05(dd，9.32，2.52Hz,1H)7.20(d,■/=2.52Hz,1H)8,04(d,/=9.32Hz,1H)圖式3,0t-BuOK，DMSON'Boc步驟9步驟9將6-溴-9-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]異喹啉(62毫克，0.2毫摩爾，實施例235步驟8)、Boc-L-HYP-OH(50.8毫克，0.22毫摩爾)、t-BuOK(82毫克，0.60毫摩爾)在DMSO(2毫升)中之溶液攪拌3小時。在(TC下，以水(5毫升)使反應淬滅，并以lNHCl中和至pH5，以EtOAc(40毫升)萃取，以鹽水(10毫升)與水(15毫升x2)洗滌，以MgS04干燥，濃縮，而得粗產物(90毫克)，為固體，將其使用于下一步驟，無需進一步純化:圖式4TsOH.H2N'HATU,l-Pr2EtN,《,CH2CI2_^0o'々步驟10BocH'步驟IO于(2S，4R)-l-(叔丁氧羰基)-4-(9-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-[l,4]隨嗪并[3,2-c]異喹啉-6-基氧基)吡咯垸-2-羧酸(90毫克，實施例235步驟9)、(lR,2S)-l-氨基-N-(環(huán)丙基磺?；?-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酰胺TsOH鹽(90毫克)、i-Pr2EtN(0.5毫升)在CH2Cb(5毫升)中之溶液內，添加HATU(112毫克)。將所形成之混合物攪拌16小時。于濃縮后，以EtOAc(30毫升)萃取殘留物，以1NHC1(10毫升x3)、水(10毫升x2)及鹽水(10毫升x2)洗滌，以MgS04干燥，濃縮，藉制備型HPLC純化。獲得113毫克固體。178圖式:HC1仁螺烷.,N'"'\700'勺步驟ll使(2S,4R)-2-((lR,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲?；?-4-(9-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-[l,4]嗯嗪并[3,2-c]異喹啉-6-基氧基)卩比咯垸-l-羧酸叔丁酯(50毫克，實施例235步驟10)溶于2毫升二隨烷中之4NHC1內，攪拌2小時。移除溶劑至干燥，將所形成之褐色固體以本身使用。圖式6.OH步驟12步驟12于2-(3,4-二氟苯基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.043克，0.175毫摩爾，得自實施例220步驟1)與(2S,4R)-N-((1R,2S)-l-(環(huán)丙基磺?；被柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-(9-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-[l,4]嗯嗪并[3,2-c]異喹啉-6-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺(20毫克，實施例235步驟11)之黃色溶液中，在0。C下，添加HATU(0.133克，0.350毫摩爾)，接著為二異丙基乙胺(0.057克，0.437毫摩爾)。于添加堿后，形成褐色溶液。將混合物于室溫下攪拌。以醋酸乙酯稀釋反應混合物。以水與鹽水洗滌。以硫酸鈉干燥。藉制備型HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相同MSm/z之兩種個別產物。化合物235A(0.0008克，3.0。/。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個?；衔?35B(0.003克，11.0y。產率)為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個。化合物235A:LC-MS,MSm/z798(Nf+H)1!!NMR(400MHz,MeOD)5ppm1.01-1.10(m,11H)1.41(m，2H)1.86(dd,/=8.18,5.41Hz,1H)2.13-2.24(m,2H)2.50(d,/=6.80Hz,1H)2.卯-3.01(m,1H)3.02-3.09(m,3H)3.42(d,J=2.52Hz,2H)3.91-4.01(m,5H)4.22-4.32(m,1H)4.42-4.48(m,1H)4.50-4.59(m,2H)5.U(dd,10.32，1.76Hz，1H)5.28(dd，■/=17.25，1.39Hz,1H)5.67-5.78(m，2H)6.19-6.24(m，1H)6.35-6.40(m,1H)6.49-6.56(m,1H)6.87(dd,/=9.07，2.27Hz，1H)7.13-7.17(m,1H)7.60(d,/=2.27Hz,1H)化合物235B:LC隱MS，MSm/z798(M++H)化合物236、237、238、239、240、241、242、243系使用本文中所述之方法制成。實施例236:化合物236Clo實施例237:化合物237Clo實施例238:化合物238ci實施例239:化合物239ci實施例240:化合物240o-180實施例407:化合物407之制備實施例241:化合物241\。實施例242:化合物242實施例243:化合物243<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>步驟l:將6-甲氧基吡啶-3-胺(372毫克，3毫摩爾)、3,3-二甲基-2-氧代丁酸(781毫克，6.00毫摩爾)及三乙酰氧基氫硼酸鈉(1卯7毫克，9.00毫摩爾)在CH2C1CH2C1(5毫升)中之混合物攪拌24小時。以飽和NH4C1(20毫升)使反應淬滅，以EtOAc(50毫升)稀釋，以鹽水(20毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，濃縮。濃縮獲得0.71克(99%)粗制所要之產物，將其使用于下一步驟，無需進一步純化。1HNMR(400MHz,CC13D)Sppm1.09(s,9H)，3.63(s,1H),3,85(s，3H),6.63(d,/=8.81Hz，1H),7.07(dd,/=8.81,3.02Hz,1H)，7.63(d,/=3.02Hz,1H);LC-MS,MSw/z239(M十+H).步驟2:于實施例1步驟5產物(150毫克，0.3毫摩爾)之混合物中，添加實施例407步驟1之產物(71毫克，0.3毫摩爾)，并于CH2Cb(5毫升)中之Hunig氏堿(0.524毫升，3毫摩爾)內，添加HATU(171毫克，0.45毫摩爾)。在攪拌16小時并濃縮后，殘留物藉反相制備型HPLC之純化，獲得具有相同m/z之兩種產物，藉LCMS?；衔?07A為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個，并以固體獲得(37毫克，18%產率)。化合物407B為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個，并以固體獲得(31毫克，14%產率)?；衔?07A:LC-MS,MSw/z721(M++H).化合物407B:LC-MS,MSm/z721(M++H).實施例408:化合物408A與408B之制備實施例1步驟5之產物化合物408A和408B化合物408系經由如關于化合物407制備所述之相同程序制成，只是將實施例22中之圖式2步驟5之產物(182毫克，0.299毫摩爾)使用于化合物408之合成?；衔?08A為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個，并以固體獲得(66毫克，29%產率)。化合物408B為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個，并以固體獲得(46毫克，20%產率)?；衔?08A:LC-MS，MSm/z755(lyT+H).化合物408B:LC-MS,MSm/z755(M++H).實施例409:化合物409A與409B之制備化合物409A和409B化合物409系經由如關于化合物407制備所述之相同程序制成，只是于步驟l中，使用6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺，且于步驟2中，使用實施例22中圖式2步驟5之產物(182毫克，0.299毫摩爾)?；衔?09A為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第一個，并以固體獲得(45毫克，33%產率)?；衔?09B為藉反相制備型HPLC洗脫之兩種異構體之第二個，并以固體獲得(50毫克，37%產率)?；衔?09A:LC-MS，MSw/z791(M++H).化合物409B:LC-MS,MSw/z791(M++H).化合物410與411系根據本文所述之方法制成。實施例410:化合物410之制備化合物411實施例412中間體之制備關于并入式1化合物中之P2異喹啉中間體制備之實施例方法A步驟l:在0。C下，于3-甲氧基肉桂酸(11.04克，62毫摩爾)與三乙胺(12.52克，124毫摩爾)在丙酮(80毫升)中之溶液內，逐滴添加氯甲酸乙酯(大約1.5當量)。在此溫度下攪拌1小時后，逐滴添加NaN3水溶液(6.40克，IOO毫摩爾，在35毫升1120中；當使用疊氮化鈉時，必須采取適當注意事項)，并將反應混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。將水(100毫升)添加至混合物中，且于真空中移除揮發(fā)性物質。將所形成之漿液以V-NHN-化合物410實施例411:化合物411之制備甲苯(3x50毫升)萃取，及使合并之有機層以MgS04干燥。在1卯'C下，將此已干燥之溶液逐滴添加至二苯甲垸(50毫升)與三丁胺(30毫升)之經加熱溶液中。當添加時，蒸餾出甲苯。在添加完成后，使反應溫度升高至21(TC，歷經2小時。于冷卻后，藉過濾收集已沉淀之產物，以己烷(2x50毫升)洗滌，及干燥，產生所要之產物，為白色固體(5.53克，51%)(NicolasBriet等人，Tetrahedron,2002,5761-5766),MSm/z176(M++H).對上述之替代程序，系采用疊氮磷酸二苯酯，供羧酸轉化成相應之?；B氮化物。在單鍋反應程序中，系接著使酸轉化成相應之喹啉酮。此方法系描述于下文，用于4-甲基-2H-異喹啉-l-酮自3-苯基-丁-2-烯酸之制備將3-苯基-丁-2-烯酸(16.2克)、疊氮磷酸二苯酯(27.5克)及三乙胺(10.1克)在苯(100毫升)中之溶液攪拌1小時。在經過硅膠填充柱過濾后，以苯洗滌，并濃縮，使殘留物溶于二苯甲垸(80毫升)中，并回流3小時。于冷卻至室溫后，經過填充柱收集固體，以苯洗滌，并干燥，而得10克(63%)所要之4-甲基-211-異喹啉-1-酮，為固體。NMR(400MHz，CD3OD)Sppm2.30(s,3H),7.00(s,1H),7.54(m,1H),7.77(m,2H)，8.33(d,■/=7.34Hz,1H).步驟2:將POCl3(10毫升)中之6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮(5.0克，28.4毫摩爾)加熱至溫和回流，歷經3小時，在真空中蒸發(fā)(NicolasBriet等人，Tetrahedron,2002,5761-5766)。將殘留物倒入冰水(20毫升)中，并使用10MNaOH中和至pH10。以CHCl3萃取。以鹽水洗滌有機層，以MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)。使殘留物藉急驟層析純化(l:l己烷-EtOAc),而得4.41克(80%)所要之產物，為白色固體。&NMR(CD3OD)S3.98(s,3H),7.34-7.38(m,2H),7.69(d,>/=5.5Hz,1H),8.10(d，■/=6.0Hz,1H),8.23(d,/=9.5Hz,1H).MSw/z194(M++H).步驟3:于N-BOC-3-(R)-羥基-L-脯氨酸(892毫克，3.89毫摩爾)在DMSO(40毫升)中之溶液內，在環(huán)境溫度下，以一份添加叔丁醇鉀(1.34克，12.0毫摩爾)。將所形成之懸浮液在此溫度下攪拌30分鐘，然后冷卻至10'C。以一份固體添加1-氯-6-甲氧基-異喹啉(實施例11步驟2)(785毫克，4.05毫摩爾)，并將最后混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時。以冰5%擰檬酸(水溶液)使反應淬滅，以EtOAc(100毫升)萃取。以EtOAc再一次萃取水相。將合并之有機層分別以5%檸檬酸(水溶液)與鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾。使濾液在真空中蒸發(fā)至干燥，而產生1.49克(99%)所要之產物，為灰白色泡沫物。將此物質以粗制物使用于下一步驟反應，無需進一步純化。^NMR(CD3OD)S1.42，1.44(旋轉異構體，9H)，2.38-2.43(m,1H)，2.66-2.72(m,1H),3.80-3.87(m,2H),3.92(s,3H),4.44-4.52(m,1H),5.73(b，1H),7.16-7.18(m,2H),7.24-7.25(m,1H),7.87-7.88(m,1H),8.07((!，■/=8.5Hz,1H).MS附/z389(M++H),下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中185步驟l:修正使用15克3-甲氧基-3-苯基-丙烯酸，獲得250毫克產物(2%產率)。產物'H麗R(400MHz,CD3COCD3)5ppm3.85(s,3H),6.96(s,1H)，7.54(m，1H),7.71(m,1H),7.86(d,J=8.07Hz,1H)，8.31(d，/=8.07Hz,1H).步驟2:修正使用200毫克4-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮，獲得150毫克產物(68%產率)。產物&NMR(400MHz,CDCl3)S卯m4.05(s,2H),7.71(m,1H),7.72(m,2H),7.80(s，1H),8.23(dd力18.71,7.70Hz,2H).步驟3:修正使用122毫克l-氯-4-甲氧基-異喹啉，獲得218毫克產物(89%產率)。產物MS:(M+Na)411.下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中步驟l:修正使用20克2-甲基肉桂酸，獲得14.3克產物(72%產率)。產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.54(s,1H),6.69(d,■/=7.3Hz,1H),7.23(d，J".3Hz，1H),7.39(t,/=7.8Hz，1H),7.50(d，J二7.1Hz,1H)，8,30(d,/=8.1Hz,1H),11.62(s,IH);MS:(M+H)+160.步驟2:修正使用14.4克5-甲基-2H-異喹啉-l-酮，獲得10.6克產物(66%產率)。產物數(shù)據4NMR(400MHz,CDCl3)5ppm2.67(s,3H),7.55(m,2H),7.70(dd,/=5.9,1.0Hz,IH),8.19(m,IH),8.28((!，/=5.9Hz，IH);MS:(M+H)+178.步驟3:修正使用533毫克l-氯-5-甲基-異喹啉，獲得1116毫克產物(100%產率)。產物數(shù)據MS:(M+H)+373.下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中187步驟l:修正使用10克2-甲氧基肉桂酸，獲得5.3克產物(53%產率)。產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm3.95(s,3H),6.94(d,/=7.3Hz,1H),7.08(d，/=8.1Hz,1H)，7.14(d,/=7.3Hz,1H),7.43(t,/=8.1Hz，1H)，7.99((!,/=8.1Hz，1H),10.92(s,IH);MS:(M+H)+176.步驟2:修正使用5.3克5-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮，獲得5.38克產物(92%產率)。產物數(shù)據NMR(400MHz，CDCl3)Sppm4,01(s,3H),7.04(d,7.8Hz,1H),7,57(t,J=8.1Hz,1H),7.88(d,/=8.6Hz,1H),7.97((!，/=5.9Hz，1H),8.25=5.9Hz,IH);MS:(M+H)+194.步驟3:修正使用581毫克l-氯-5-甲氧基-異喹啉，獲得1163毫克產物(100%產率)。產物數(shù)據MS:(M+H)+389.下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中步驟l:修正使用25克2-氯肉桂酸，獲得14.6克產物(59%產率)。產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm7.22(d，/=7.3Hz,1H),7.42(t,/=7.8Hz，1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.34((!，/=8.1Hz,IH),10.61(s,IH);MS:(M+H)+180.步驟2:修正使用14.2克5-氯-2H-異喹啉-l-酮，獲得8.28克產物(53%產率)。產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CDCl3)Sppm7.60(dd,8.6,7.6Hz,IH)，7.83(m,IH),8.00(d，J=5.9Hz，IH),8.29(dt,■/=8.9,1.0Hz,IH),8.38((!，/=5.9Hz,IH);MS:(M+H)+198.步驟3:修正使用594毫克l,5-二氯-異喹啉，獲得1174毫克產物(100%產率)。產物數(shù)據MS:(M+H)+393.下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中步驟l:修正使用16.6克2-氟肉桂酸，獲得8.55克產物(51%產率)。產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CD3COCD3)Sppm6.62(d,■/=7.3Hz,1H),7.32(d,/=7.3Hz,1H),7.47(m,2H),8.09(m，IH).步驟2:修正使用8.4克5-氟-2H-異喹啉-l-酮，獲得7.5克產物(80%產率)。產物數(shù)據！HNMR(400MHz,CDCl3)Sppm7.43(ddd,/=9.7,7,8，0.9Hz,IH),7.62(td,J=8.2,5.4Hz,IH),7,84(d,■/=5.6Hz,IH),8.14(d，J=8.6Hz,IH),8.33(d,■/=5.9Hz，IH);MS:(M+H)+182.步驟3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>修正使用203毫克l-氯-5-氟-異喹啉，獲得384毫克產物(90%產率)。產物數(shù)據&NMR(400MHz,CD3SOCD3)Sppm1.34，1.36(2s,9H,旋轉異構體)，2.35(m，IH),2.61(m,IH),3.65((!，/=12.23Hz,IH),3.80(m,IH),4.35(m,IH),5.70(s,1H),7.48((!，/=6.11Hz，1H),7.63(m,2H),7.99(m,1H),8.10((1,7=5.87Hz:IH);MS:(M+Na)+399.下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中數(shù)據！HNMR(400MHz,CD3COCD3)Sppm6.57(d,/=7.09Hz,IH),7.21(d,=7.09Hz,IH),7.50(m,IH),7.72(dd,/=8.68,5.26Hz,IH),7.90(dd,/=9.54,2.93Hz,IH).步驟2:修正使用8.15克7-氟-2H-異喹啉-l-酮，獲得7.6克產物(84%產率)。產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CDCl3)Sppm7.52(td,J=8.6,2.6Hz,IH),7.59(d,■/=5,6Hz,IH),7.86(dd,9.1，5.4Hz,IH),7.95(dd，/=9.5,2.5Hz,IH),8.26(d,J=5.6Hz,IH);MS:(M+H)+182.步驟3:修正使用191毫克l-氯-7-氟-異喹啉，獲得350毫克產物(93%產率)。產物步驟l修正:產物:使用16.6克4-氟肉桂酸，獲得8.2克產物(49%產率)。數(shù)據MS:(M+Na)+399.下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中191步驟l:修正使用9.13克4-氯肉桂酸，獲得4克產物(44%產率)。產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CD3SOCD3)STOm6.58(d,J=7.1Hz，1H),7.20(dd，/=7.1,5.9Hz，1H),7.72(m,2H),8.10(m，1H).步驟2:修正使用3.5克7-氯-2H-異喹啉-l-酮，獲得2.8克產物(72%產率)。產物數(shù)據1HNMR(500MHz,CDC13)5ppm7.59(d,/=5.5Hz,1H),7.69(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.80(d，/=8.6Hz，1H),8.29(d，/=5.5Hz,1H)，834(s,IH);MS:(M+H)+198.步驟3:修正使用208毫克l，7-二氯-異喹啉，獲得350毫克產物(89%產率)。產物數(shù)據MS:(M+Na)+415.下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中步驟l:修正使用25克4-甲基肉桂酸，獲得15.3克產物(62%產率)。產物數(shù)據'H畫R(400MHz，CD3OD)Sppm2.50(s，3H),6.54(d,/=7.1Hz,1H)7.13(4/=7.1Hz,1H),7.49(m,2H),8.22(s,1H)，11.49(s,IH);MS:(M+H)+160.步驟2:修正使用15.3克7-甲基-2H-異喹啉-l-酮，獲得5.15克產物(30%產率)。產物數(shù)據丄HNMR(400MHz,CDCl3)5ppm2.58(s,3H),7.56(m,2H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.20(d,■/=5.6Hz,IH);MS:(M+H)+178.步驟3:修正使用205毫克l-氯-7-甲基-異喹啉，獲得350毫克產物(89%產率)。產物數(shù)據MS:(M+H)+373.下列中間體系如本文中所述制成且可并入式l化合物中步驟l:修正使用33克4-甲氧基肉桂酸獲得7克產物(33%產率)。產物:193數(shù)據NMR(500MHz,CD3COCD3)Sppm3.90(s,3H),6.49(d,J=7.0Hz:1H),7.10(d，■/=7.3Hz,IH)，7.28(dd,/=8.6,2.8Hz,IH),7.578.9Hz,IH):7.71((!,/=2.8Hz,IH).步驟2:修正使用4克7-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮，獲得3克產物(68%產率)。產物數(shù)據!HNMR(400MHz,CDCl3)Sppm3.98(s,3H),7.38(dd,/=8.9,2.6Hz:IH),7.52(m,2H),7.73(d,8.8Hz,IH),8.16(d,/=5.4Hz，IH).步驟3:修正使用533毫克l-氯-7-甲氧基-異喹啉，獲得1115毫克產物(100%產率)。產物步驟1:修正使用19.6克4-氟-3-甲氧基肉桂酸，獲得9.5克產物(48%產率)。產物數(shù)據NMR(400MHz,CD3COCD3)Si3pm4.00(s,1H),6.49((!,/=7.34Hz,1H),7.19(d，J=7.09Hz,1H)，7.29(<!,/=8.07Hz，1H)，7.86(d,J-11.74Hz，1H).步驟2:修正使用9克7-氟-6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮，獲得7克產物(70%產率)。產物下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中數(shù)據力NMR(400MHz,CDCl3)S卯m4.04(s,3H)，7.17(d,/=8.07Hz,1H),7.48(d,J二5.62Hz，1H),7.9411,49Hz,1H),8.20((!，■/=5.62Hz,1H).步驟3:修正使用222毫克l-氯-7-氟-6-甲氧基-異喹啉，獲得406毫克所要之產物。所要之產物z0、下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中o「ooc步驟l:修正使用3.8克3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-丙烯酸，獲得2克產物(53%產率》產物數(shù)據&NMR(400MHz,CD3OD)Sppm3.37(t，/=9.05Hz，1H),4.73(t，/=9.05Hz,2H),6.67(d,/=7.09Hz,1H),7.10(d,/=7.09Hz,1H),7.37(d，/=8.07Hz,1H),7.81(d,/=8.07Hz,IH);MS:(M+H)+188.步驟2:修正使用1.87克2,3-二氫-7H-呋喃并[2，3-f]異喹啉-6-酮，獲得1.84克產物(90%產率)。產物數(shù)據NMR(400Hz,CDCl3)5ppm3.43(t，/=9.05Hz,2H),4.82(t,J=9.05Hz,2H),7.52(d，J^8.56Hz,1H),7.66(d,J=5.62Hz,1H),7.84(d,J=8.31Hz,1H),8.19(d，</=5.62Hz,1H);MS(M+H)+206.步驟3:修正使用206毫克6-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-f]異喹啉，獲得300毫克產物混合物。產物O廣O下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中o:義ao.步驟l:修正使用1.14克3-(2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-丙烯酸，獲得600毫克產物(52%產率):產物數(shù)據'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm3.35(t,■/=8.93Hz,2H),4.74(t,/=8.93Hz,2H),6.49(d,/=7.09Hz,1H),6.95(d,J=8.56Hz,1H),7.25(d,/=7.09Hz,IH)，8.13(47=8.80Hz,1H);MS(M+H)+188.步驟2:修正使用560毫克l,7-二氫-2H-呋喃并[3，2-f]異喹啉-6-酮，獲得380毫克產物196(48%產率)。產物CI數(shù)據HNMR(400Hz,CDCl3)Sppm3.47(t，J=9.05Hz,2H)，4.84(t，/=9.05Hz,2H),7.24(d,=8.56Hz,1H),7.33(d,J=5.87Hz,1H),8.20(m,2H);MS(M+H)+206.步驟3:修正使用105毫克6-氯-l,2-二氫-呋喃并[3,2-f]異喹啉，獲得3卯毫克產物混合物。產物,0'OH下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中CICI步驟l:修正使6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮(700毫克)與NCS(532毫克)在MeCN(IO毫升)中之混合物回流3小時。過濾獲得600毫克(72%)所要之產物，為固體。產物CIo數(shù)據'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm3.96(s,1H),7.19(dd,J=8.80,2.45Hz,IH)，7.28(d，《/=2.45Hz,IH)，7.34(s,IH)，8.25(d,^9.05Hz，1H);MS:(M+H)+210.步驟2:修正使用500毫克4-氯-6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮，獲得400毫克產物。產物:—BHoN-B197CI數(shù)據'HNMR(400Hz，CDCl3)Sppm4.01(s,3H),7.35(d,/=2.45Hz,1H),7.41(d,J=2.45Hz,1H),8.24(U-9.29Hz,1H),8.27(s,1H);MS:(M+H)+229.方法B步驟h將4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(5.00克，30.1毫摩爾)與亞硫酰二氯(20.0克，0.17摩爾)之混合物加熱至回流，歷經30分鐘。在真空中移除揮發(fā)性物質。于泵送過夜后，將粘稠油狀酰基氯以粗制物使用于下一反應，而無需任何純化。于4-甲氧基—2-甲基-苯甲酰氯在CH2Cl2(60毫升)中之溶液內，在O'C下，逐滴添加二乙胺。使所形成之混合物溫熱至環(huán)境溫度，歷經2小時，并攪拌。在真空中移除揮發(fā)性物質。以EtOAc(IOO毫升)研制殘留物，及過濾。將濾液以1MHC1、1MNaOH及鹽水洗滌，以MgS04干燥。溶劑之蒸發(fā)，產生6.51克(98%)所要之產物；為粘稠油。MSm/z222(M++H).步驟2:于N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(221毫克，l.O毫摩爾)在THF(2毫升)中之溶液內，在-78。C下，逐滴添加n-BuLi(0.84毫升，2.5M，在己烷中，2.10毫摩爾)。使所形成之橙色溶液在此溫度下再保持30分鐘，然后逐滴添加苯甲腈(103毫克，l.O毫摩爾)。使最后溶液溫熱至環(huán)境溫度過夜，并攪拌。以冰5%檸檬酸使反應淬滅。過濾，以水洗滌，干燥。以2:l己烷-EtOAc(5毫升)研制，產生205毫克(82%)所要之產物，為白色固體。NMR(d6-DMSO)53.89(s，3H)，6.84(s,1H),7.05-7.07(m,1H),7.18(d,■/=2.5Hz，1H),7.44-7.51(m,3H),7.78(d，《/=7.0Hz,1H),8.11(d,/=9.0Hz，1H),MSm/z252(M++H).步驟3:此產物l-氯-6-甲氧基-3-苯基-異喹啉系經由如上文所述之相同方法制成，只是使用6-甲氧基-3-苯基-2H-異喹啉-l-酮替代。畫R(CDC13)53.97(s,3H)，7.12(d,=2.5Hz,1H)，7.23-7.26(m,1H),7.40-7.42(m，1H),7.46-7.50(m，2H),7.89(s,1H),8.08(d，J=7.0Hz,2H),8.21(d,J=9.0Hz,1H).MSm/z270,271(M++H).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中于N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332毫克，1.5毫摩爾)在THF(15毫升)中之溶液內，在-78'C下，添加t-BuLi(在戊垸中之1.7M溶液，1.3毫升，2.25毫摩爾)。將所形成之紅色溶液于-78。C下攪拌10分鐘，然后添加2-氰基吡啶(156毫克，1.5毫摩爾)。接著，使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜。以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，并以醋酸乙酯萃取兩次。使合并之有機層干燥(MgS04)，及濃縮。使粗產物通過制備型HPLC純化，獲得帶黃色固體，為TFA鹽(85毫克，15%產率)。'HNMR(400MHz,CD3OD)S3.91(m,3H),7.09(dd，■/=9.05,2.45Hz,1H),7.17((!，/=2.45Hz,1H),7.37(s,1H),7.42(m,1H),7.92(m,1H),8.08(d,/=8.07Hz,1H),8.18(d,9.05Hz,1H),8.65(d，/=4.89Hz,1H).MSw/z253(MH+).將6-甲氧基-3-吡啶-2-基-2H-異喹啉-l-酮TFA鹽(85毫克，0,232毫摩爾)與POCl3(3.0毫升)于回流下一起加熱2天。然后蒸餾出P0Cl3，并以冰使殘留物淬滅。接著，使其以10NNaOH溶液中和，并收集褐色固體，為純產物(62毫克，99%產率)。MSm/z271(MH+).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中于N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332毫克，1.5毫摩爾)在THF(15毫升)中之溶液內，在-78'C下，添加t-BiiLi(在戊烷中之1.7M溶液，1.3毫升，2.25毫摩爾)。將所形成之紅色溶液于-78'C下攪拌10分鐘，然后添加4-氰基吡啶(164毫克，1.575步驟2(圖式3，步驟l):毫摩爾)。接著，使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜。以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，并收集黃色沉淀物，為純產物(145毫克，38%產率)。&NMR(CD3OD,400MHz)S3.91(s，3H)，7.18(dd,>/=8.8Hz，2.8Hz,1H),7.26(m,2H)，8.06(d,/=6.0Hz,2H)，8.168.8Hz,1H),8.84((!,/=6.0Hz，2H).MSw/z253(MH+).將6-甲氧基-3-吡啶-4-基-2H-異喹啉-l-酮(134毫克，0.531毫摩爾)與POCl3(6.0毫升)于回流下一起加熱5天。然后蒸餾出POCl3，并以冰使殘留物淬滅。然后，使其以飽和NaHC03溶液中和，并收集褐色固體，為純產物(125毫克，87%產率)。NMR(DMSO-d6，400MHz)S3.99(s,3H),7.53((!(!,/=9.04Hz，2.44Hz,1H)，7.59(d,>/=2.69Hz,1H)，8.26(d,■/=9.05Hz,1H),8.30((!,■/=5.38Hz，2H),8.73(s，1H),8.85(d,/=6.36Hz,2H).MSw/z271(MH+).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中于N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332毫克，1.5毫摩爾)在THF(15毫升)中之溶液內，在-78。C下，添加t-BuLi(在戊垸中之1.7M溶液，1.3毫升，2.25毫摩爾)。將所形成之紅色溶液于-78。C下攪拌10分鐘，然后添加4-二甲氨基苯甲腈(219毫克，1.5毫摩爾)。接著，使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜。以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，并收集黃色沉淀物，且以醚研制，而得灰白色固體，為純產物(247毫克，56%產率)。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)52.97(s,6H)，3.87(s,3H)，6.72(s，1H)，6.78(d,/=8.80Hz,2H),6.97(dd,/=8.80,2.45Hz，1H)，7.10(d,J=2.45Hz,1H),7.65(d,/=8.80Hz,2H),8.05(d，J-8.80Hz,1H),11.11(s,1H).MSm/z295(MH+).將3-(4-二甲氨基-苯基)-6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮(245毫克，0.83毫摩爾)與步驟2(圖式3步驟1):200POCl3(10.0毫升)于回流下一起加熱2天。然后蒸餾出P0Cl3，并以冰使殘留物淬滅。接著，使其以10NNaOH溶液中和，并以醋酸乙酯萃取兩次。合并有機層，及干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，獲得橙色固體，為產物(215毫克，83%產率)。"HNMR(400MHz,CD3OD)S3.01(s,6H),3,96(s,3H),6,88(d,■/=9.05Hz,2H),7.20(dd,/=9.17,2.57Hz,1H),7.28(d，/=2.45Hz,1H)，7.94(s，1H),7.96(d,J=9.05Hz,2H),8.13((!，/=9,29Hz,1H),MS附/z313(MH+).將[4-(l-氯-6-甲氧基-異喹啉-3-基)-苯萄-二甲基-胺(110毫克，0.35毫摩爾)與二氟化氫四丁基轔(tetrabutylphosphoniumhydrogendifluoride)(0.5克)之混合物在140'C下，于Smith微波反應器中加熱20分鐘。然后，于其中添加水，并以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，及干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，獲得褐色固體，為產物。(85毫克，82%產率)。MSw/z297(MH+).方法C步驟l:于N-BOC-3-(R)-羥基-L-脯氨酸(6.22克，26.9毫摩爾)在DMF(250毫升)中之溶液內，在0。C下，經由數(shù)份添加NaH(60。/。，3.23克，80.8毫摩爾)。將所形成之懸浮液在此溫度下攪拌30分鐘。以一份固體添加l,3-二氯-異喹啉(5.33克，26.9毫摩爾)，并將最后混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時。以冰5%檸檬酸(水溶液)使反應淬滅，以EtOAc(300毫升)萃取。以EtOAc再一次萃取水相。將合并之有機層分別以5%檸檬酸(水溶液)與鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾。使濾液在真空中蒸發(fā)至干燥，而產生10.53克(99.8%)4-(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯垸-l,2-二羧酸l-叔丁酯，為灰白色泡沫物。將此物質以粗制物使用于下一步驟反應，無需進一步純化。NMR(CD3OD)51.43，1.44(旋轉異構體，9H),2.39-2.44(m,1H),2.68-2.72(m,1H),3.80-3.90(m，2H),4.44-4.52(m,1H),5.77(b，1H)，7.39(s,1H),7.58(t,■/=7.3Hz,1H),7.71-7.78(m,2H)，8.16((!，/=7.5Hz,1H).MSm/z392(M++H).步驟2:將4-(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯烷-l,2-二羧酸l-叔丁酯(39毫克，O.IO毫摩爾)、苯基硼酸(14.6毫克，0.12毫摩爾)、叔丁醇鈉(38毫克，0.40毫摩爾)及((t-Bu)2POH)2PdCl2(POPd)(5毫克，O.Ol毫摩爾)在THF(2毫升)中之混合物加熱至回流，歷經4小時。于冷卻下來后，以5%檸檬酸(水溶液)使所形成之混合物淬滅，并以EtOAc(20毫升)萃取。以鹽水洗滌有機層，以MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)。使殘留物藉制備型HPLC純化，而產生36毫克(83%)所要之產物，為灰白色泡沫物。&NMR(CD3OD)S1.43,1.45(旋轉異構體，9H),2.51-2.56(m,1H),2,74-2.82(m,1H),3.88-3.92(m，1H),3.98-4.01(m,1H),4.50-4.57(m,1H),5.95(b,1H),7.36-7.39(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.55(t，J=7.3Hz，1H)，7.70(t,■/=7.5Hz,1H),7.84-7.89(m,2H),8.14-8.17(m,3H),9.05(b,1H).MSm/z435(M++H).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中使用4-甲氧苯基硼酸制成^NMR(CD30D)S1.40,1.45(旋轉異構體，9H),2.50-2.55(m,1H),2.73-2.81(m,1H),3.81-3.89(m,4H)，3.98-4.01(m,1H),4.50-4.57(m,1H),5.93(b，1H)，7.02(d，J=9.0Hz,2H),7.50(t,J=7.3Hz,1H),7.67(t,/=7.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.83(d,/=8.5Hz,1H),8,09(d,■/=8.5Hz,2H),8.15(d,■/=8.0Hz,1H).MSw/z465(M++H).下列中間體系按上述制成使用4-吡啶基硼酸制成'HNMR(CD3OD)51.43,1.46(旋轉異構體，9H),2.53-2.56(m,IH)，2.80-2.89(m,1H),3.90-3.93(m,1H),4.00-4.05(m,1H),4.50-4.57(m,1H),6.00,6.05(旋轉異構體1H),7.80(t,■/=7.3Hz,IH)，7.87(t,J=7.5Hz,1H),8.08((!，■/=8.5Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz，1H),8.49(s,1H),8.84(d,■/=6.0Hz,2H),8.84(d,J=6.5Hz,2H.MSw/z436(M++H).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中使用4-N，N-二甲氨基-苯基硼酸制成。MS478(M++H).方法D步驟l:于N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(633毫克，2.9毫摩爾)在THF(15毫升)中之溶液內，在-78'C下，逐滴添加n-BuLi(2.3毫升，2.5M,在己烷中，5.74毫摩爾)。使所形成之紅色溶液在此溫度下再保持30分鐘，然后在-78'C下，以套管加入噻唑-2-羧酸乙酉旨(A.Medici等人，TetrahedronLett.1983,第2901頁)(450毫克，2.9毫摩爾)在THF(5毫升)中之溶液內。使最后深綠色溶液保持至此溫度，歷經2小時，并攪拌。以飽和NH4C1(水溶液)使反應淬滅，并以EtOAc(50毫升)萃取。將有機層以飽和NH4C1(水溶液)與鹽水洗滌，干燥，藉急驟柱層析純化，以2:1EtOAc:己烷洗脫，提供405毫克(45%)所要之產物，為灰白色粘稠油。NMR(CDC13)S1.08(t,/=7.0Hz,6H),3.22(b,2H),3.44(b,2H)，3.79(s,3H),4.59(s,2H),6.79-6.81(m,1H),6.86(d,/=2.5Hz,1H)，7.16(d,/=8.5Hz，1H)，7.66(d,/=3.0Hz,1H),8.00(d,/=3.0Hz,1H).MSm/z333(M++H).步驟2:203將N，N-二乙基-4-甲氧基-2-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-苯甲酰胺(405毫克，1.22毫摩爾)與NH4OAc(3.0克，38.9毫摩爾)之混合物在密封管中，加熱至14(TC，歷經l小時。將經熔解之溶液倒入冰水中，過濾，以水充分洗滌濾餅。將已干燥之褐色固體(240毫克，76%)以粗品使用于下一反應，無需進一步純化。MSw/z259(M++H).此產物l-氯-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-異喹啉系按上述制成，只是使用6-甲氧基-3-噻唑-2-基-2H-異喹啉-l-酮替代。NMR(CDC13)S3.97(s，3H),7.16(d，/=4.0Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.46(d,J=5.0Hz,1H),7.93(d,/=5.5Hz,1H),8.22(d,/=15.5Hz，1H),8.39(s,1H).MSw/z277(M++H).此產物系經由如上文所述之相同方法制成，只是使用1-氯-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-異喹啉替代。&NMR(CD3OD)S0,97-1.09(m，12H),1.24-1.29(m,10H),1.44-1.46(m,1H),1.87-1,90(m,1H),2.20-2.26(m,1H)，2.30-2.36(m.1H),2.65-2.71(m,1H),2.93-2.96(m,1H),3.96(s,3H)，4.12-4.27(m，2H),4.38-4.52(m,2H),5.12((!，/=10.5Hz，1H)，5.29(d,J=17.5Hz,1H),5.69-5.74(m,1H)，5.99(b,1H),7.14(<!,/=9.0Hz，1H)，7.33(s,1H),7.66(d,/=3.5Hz,1H),7.93((!，/=3.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.11(d,J=9.0Hz,IH),9,14(b,IH).MSw々797CM++H).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中6-甲氧基-3-(3-甲氧基-異螺唑-5-基)-2H-異喹啉-l-酮系使用N，N-二乙基-4-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-異嗯唑-5-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺制成。力畫R(DMSO-d6)S3.89(s，3H),3.97(s，3H),7.01(s,1H),7.14-7.16(m,2H),7.43(s,1H),8.13(d,■/=8.5Hz,1H).MSm/z273(M++H).卜氯-6-甲氧基-3-(3-甲氧基-異螺唑-5-基)-異喹啉系使用6-甲氧基-3-(3-甲氧基-異螺唑-5-基)-2H-異喹啉-l-酮制成。力畫R(CDC13)53.97(s,3H),4.04(s,3H)，6.60(s,1H),7.17(d,/=2.5Hz,1H),步驟3:步驟4:7.31-7.33(m,1H),8.02(s,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H).MS附/z291,293(M++H)下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中—ON,N-二乙基-4-甲氧基-2-[2-(5-甲氧基-P惡唑-2-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺系使用5-甲氧基-嗯唑-2-羧酸乙酯制成。MSw/z347(M++H).6-甲氧基-3-(5-甲氧基-嗯唑-2-基)-2H-異喹啉-l-酮系使用N，N-二乙基-4-甲氧基-2-[2-(5-甲氧基-瞎唑-2-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺制成。NMR(DMSO-d6)S3.94(s，3H),4.01(s,3H)，6.34(s,IH)，6.99(d,■/=2.0Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),7.25(s,1H),8.32(d,/=9.0Hz,1H).MS附/z274(M++H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula>L氯-6—甲氧基-3-(5-甲氧基-螺唑-2-基)-異喹啉系使用6-甲氧基-3-(5-甲氧基-嗨唑-2-基)-2H-異喹啉-l-酮制成。^NMR(CDC13)53.96(s,3H),4.00(s,3H),6.34(s,1H),7.12(d,/=2.5Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),8.13(s,IH)，8.23((!，/=9.0Hz,1H).MSw/z291,293(M++H).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中于N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332毫克，1.5毫摩爾)在THF(15毫升)中之溶液內，在-78。C下，添力Qt-BuLi(在戊烷中之1.7M溶液，2.12毫升，3.6毫摩爾)。將所形成之紅色溶液于-78'C下攪拌10分鐘，然后添加煙堿酸甲酯(206毫克，1.5毫摩爾)。將反應混合物于-78匸下攪拌2小時。接著，以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，并以醋酸乙酯萃取兩次。使合并之有機層干燥(MgS04)，及濃縮。使粗產物藉制備型HPLC純化，而得帶黃色濃稠油，為TFA鹽(124毫克，19%產率)。MSm/z349(M+Na+).將N,N-二乙基-4-甲氧基-2-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(120毫克，0.272毫摩爾)與醋酸銨(1克)一起加熱3小時。然后，使其冷卻下來，并添加水。以醋酸乙酯萃取，并分離有機層。接著，使其干燥(MgS04)，及濃縮，而得褐色固體，為產物(65毫克，95%產率)。羅R(400MHz,DMSO-d6)S3.89(s,3H)，6.93(s,1H)，7.10(dd，J=8.80，2.45Hz，1H),7.19(d，/=2.45Hz,1H),7.52(dd,■/=7.46,4.77Hz,1H),8.15(m，2H),8.64(dd,h4.89,1.47Hz,1H)，8.96((!,■/=1.71Hz,1H),11,51(s,1H).MSot/z253(MH+).將6-甲氧基-3-吡啶-3-基-2H-異喹啉-l-酮(65毫克，0.258毫摩爾)與POCl乂2.5毫升)于回流下一起加熱7天。然后蒸餾出POCl3，并以冰使殘留物淬滅。接著，將其以10NNaOH溶液中和，并以醋酸乙酯萃取兩次。使合并之有機層干燥(MgS04)，及濃縮，而得黃色固體為產物(27毫克，39%產率)。MSot/z271(MH+).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中于N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332毫克，1.5毫摩爾)在THF(15毫升)中之溶液內，在-78。C下，添力Bt-BuLi(在戊垸中之1.7M溶液，2.2毫升，3.75毫摩爾)。將所形成之紅色溶液于-78'C下攪拌10分鐘，然后添加N,N-二甲基鄰氨基苯甲酸甲酯(269毫克，1.5毫摩爾)。將反應混合物于-78。C下攪拌2小時。接著以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，并以醋酸乙酯萃取兩次。使合并之有機層干燥(MgSQ4)，及濃縮。使粗產物藉制備型HPLC純化，而得帶黃色濃稠油，為產物(256毫克，46%產率)。NMR(400MHz,CD3OD)S0.99-1.13(m，6H),3.23-3.31(m，8H),3.39(m,2H):3.82(s,3H),4.35(s，2H),6.91(dd,/=8.44,2.57Hz,1H)，6.99(d,■/=2.45Hz,1H):7.22(d,/=8.56Hz,1H),7.69(t,>/=7.70Hz,1H),7.84(m,1H),7.96(d,/=8.31Hz,1H)，8.18(d,7=7.83Hz,1H).MSm/z369(MH+).將2-[2-(2-二甲氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-N，N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺(250毫克，0.678毫摩爾)與醋酸銨(1.5克)一起加熱2小時。然后，使其冷卻下來，并添加水。以醋酸乙酯萃取，并分離有機層。接著，使其干燥(MgS04)，及濃縮，而得帶黃色固體，為產物(125毫克，63%產率)。'HNMR(400MHz,CD3OD)S2.95(s,6H),3.92(s,3H),6.92(s，1H),7.12(dd,>/=8.80，2.45Hz，1H),7.16(d,■/=2.45Hz，1H),7.35(m,1H)，7.55(m，2H),7.63(d，J=7.83Hz,1H),8.20(d,/=9.05Hz,1H).MSw/z295(MH+).將3-(2-二甲氨基-苯基)-6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮(125毫克，0.425毫摩爾)與POCl3(4.0毫升)于回流下一起加熱一天。然后蒸餾出P0Cl3，并以冰使殘留物淬滅。接著，將其以10NNaOH溶液中和，并以醋酸乙酯萃取兩次。合并有機層，及干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，獲得褐色固體，為產物(82毫克，62%產率)。MS附々313(MH十).將[2-(1-氯-6-甲氧基-異喹啉-3-基)-苯基]-二甲基-胺(82毫克，0.262毫摩爾)與二氟化氫四丁基轔(1.0克)之混合物在140'C下，于Sm他微波反應器中加熱20分鐘。然后，于其中添加水，并以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，及干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，獲得粗產物，使其藉制備型HPLC純化，而得帶黃色油，為產物(85毫克)。NMR(400MHz,CD3OD)S3.41(s,6H),4.00(s,3H),7.42(dd,9.05,2.45Hz,1H)，7.53(s,1H),7.71(m,2H)，7.99(m,1H),8.16(m，2H),8.31(s,1H).MS附/z297(MH+).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中于N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332毫克，1.5毫摩爾)在THF(15毫升)中之溶液內，在-78'C下，添加t-BuLi(在戊烷中之1.7M溶液，2.2毫升，3.75毫摩爾)。將所形成之紅色溶液于-78'C下攪拌10分鐘，然后添加(3-二甲氨基)苯甲酸甲酯(269毫克，1.5毫摩爾)。將反應混合物于-78'C下攪拌2小時。接著，以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，并以醋酸乙酯萃取兩次。使合并之有機層干燥(MgS04)，及濃縮。使粗產物藉制備型HPLC純化，而得帶黃色濃稠油，為TFA鹽(245毫克，33%產率)。NMR(400MHz,CD3OD)S1.01(t，■/=6.85Hz,3H),1.09(m,3H)，3.11(s，6H),3.21(m,2H),3.40(m,2H),3.79(s,3H),4.39(s,2H),6.84-6.91(m,2H),7.19(d,J=8.32Hz，1H),7.35(m,1H),7.49(t,■/=8.07Hz,1H),7.66-7.71(m,2H).MSw/z369(MH+).將2-[2-(3-二甲氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-N，N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺(240毫克，0.497毫摩爾)與醋酸銨(2.0克)一起加熱2.5小時。然后，使其冷卻下來，并添加水。收集褐色固體，為純產物(95毫克，65%產率)。*HNMR(400MHz,CD3OD)S2.98(s,6H),3,88(s,3H),6.74-6.87(m,2H),7.01-7.07(m,3H),7.18(d,/=2.44Hz,1H),7.28(t,/=7.82Hz，IH)，8.10(d,/=8.80Hz,1H).MS附/z295(MH+).將3-(3-二甲氨基-苯基)-6-甲氧基-2H-異喹啉-l-酮(92毫克，0.312毫摩爾)與POCl3(3.0毫升)于回流下一起加熱2天。然后蒸餾出P0Cl3，并以冰使殘留物淬滅。然后，將其以飽和NaHC03溶液中和，并以醋酸乙酯萃取兩次。合并有機層，及干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，獲得褐色濃稠油，為產物(72毫克，74%產率)。MSw/z313(MH+).將[3-(l-氯-6-甲氧基-異喹啉-3-基)-苯基]-二甲胺(72毫克，0.23毫摩爾)與二氟化氫四丁基轔(0.5克)之混合物在14(TC下，于Smith微波反應器中加熱20分鐘。然后，于其中添加水，并以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，及干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，獲得褐色油，為產物(58毫克，85%產率)。MS附/z297(MH+).下列中間體系如本文中所述制成，且可并入式l化合物中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage209</formula>溴丙酮酸乙酯與乙硫脲在回流二嗯烷中之縮合，系以定量產率獲得單垸氨基噻唑，為HBr鹽。2-乙氨基-噻唑-4-羧酸乙酯與Etl在DMF中之垸基化作用，提供2-二乙氨基-噻唑-4-羧酸乙酯。方法E步驟lTsOH,嗎啉步驟2POCI3,回流步驟3Bu4PHF2140。C,微波步驟l:使2-氰基甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.9克)與TsOH.H20(0.15克，毫摩爾)在嗎啉(5毫升)中之懸浮液回流4小時，并在真空中移除溶劑。使殘留物自具有數(shù)滴MeOH之EtOAc/己烷再結晶，提供產物(0.43克，17%)。MSw/z266(M++1).步驟2:使6-甲氧基-3-嗎啉-4-基-異喹啉-l-醇(0.298克，U5毫摩爾)在POCl3(20毫升)中之混合物回流2小時，在真空中移除溶劑，并添加冷水。藉由添加1.0NNaOH，將pH調整至〉11。以EtOAc萃取水層。使萃取液干燥(MgS04)，在真空中移除溶劑，提供產物(0.299克，94%)。MSm/z279(M++l).步驟3:將l-氯-6-甲氧基-3-嗎啉-4-基-異喹啉(0.050克，0.18毫摩爾)與二氟化氫四丁基轔(0.8克，2.8毫摩爾)[Synlett(4)，345-6]之混合物在140。C下，于微波中加熱IO分鐘。以EtOAc稀釋反應混合物，并經過于頂部具有一層硅膠之ISCO25克前置柱過濾，移除溶劑，提供產物(0.037毫克，77°/。)1HNMR(氯仿-D)Sppm3.48(m，4H),3.84(m,4H),3.89(s,3H),6.46(d,/=1.22Hz,1H)，6.85(s,1H),6.90(dd,J=9.16,2.44Hz，1H),7.82((!,>/=8.85Hz,1H).MS附/z263(M++1).方法F于式l化合物之制備中所使用之6-氟與6-烷基異喹啉類系如下述，經由Pomeranz-Fritsch合成(典型程序光學活性8,8-二取代l,l-雙異喹啉之制備，K.Hirao,R.Tsuchiya,Y.Yano,H.Tsue,T/Weraqyc/^42(1)1996,415-422)制成。使此產物經由N-氧化物中間體轉化成1-氯衍生物。一般合成圖式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>試劑與反應條件(a)在苯中回流，水之共沸移除；(b)第一個步驟氯甲酸乙酯，在THF中之亞磷酸三甲酯，第二個步驟在氯仿中之四氯化鈦；(C)在CH2Cl2中之MCPBA;(d)在苯中之P0Cl3<table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table>6-異丙氧基與6-叔丁氧基異喹啉中間體之制備一些6-烷氧基-l-氯異喹啉類系經由6-氟-l-氯異喹啉之直接ipso置換，使用相應之垸醇金屬離子，譬如叔丁醇鉀(53%)與異丙醇鈉(54%)制成。一般合成圖式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>11=烷氧根陰離子，譬如叔-Bu，異-Pr使6-氟-l-氯異喹啉接受以DMF中之異丙醇鈉與叔丁醇鉀之芳族親核置換，而得其相應之6-異丙氧基-1-氯異喹啉類(54%):1HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm1.43(d,J=6.11Hz,6H)4.76(m,/=6.11Hz,1H)7.08((!，/=2.45Hz,1H)7.29(dd,/=9.29，2.45Hz,IH)7.50(d,■/=5.62Hz,IH)8.18((!，/=5.87Hz,IH)8.24(d,J=9.29Hz，IH)與6-叔丁氧基-1-氯異喹啉類(55%):1HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm1.48(s,9H)7.31(m,2H)7.47(d，/=5.62Hz,IH)8.18(d,J"=5.62Hz,IH)8.21(d,J=9.78Hz,1H)，作為分別之主要產物。此等6-烷氧基-1-氯異喹啉類系如本文中戶萬述并入式l化合物中。方法G一般合成圖式并入式l化合物中并入式l化合物中此合成系部分利用下列參考資料中所述之技術(1)Hojo,Masaru;Masuda,Ryoichi;Sakaguchi,Syuhei;Takagawa,Makoto,砂加/^&(1986)，(12),1016-17(2)Rigby,JamesH.;Holsworth,DanielD.;James,Kelly.VinylIsocyanatesInSynthesis.[4+2〗CycloadditionReactionsWithBenzyneAddends.Jiowr""/0/Oga"/cCtew^^y(1989),54(17),4019-20(3)Uchibori,Y,;Umeno,M.;Yoshiokai,H.;i/"eracyc/^,1992,34(8)，1507-1510生物學研究于本發(fā)明公開內容中系利用HCVNS3/4A蛋白酶復合酶測定與基于細胞之HCV復制子測定，并按下述制備、進行及確認有效重組HCVNS3/4A蛋白酶復合物之產生衍生自BMS菌株、H77菌株或J4L6S菌株之HCVNS3蛋白酶復合物系按下文所述產生。此等經純化之重組蛋白質系被產生，供使用于勻相測定(參閱下文)中，以提供本發(fā)明公開內容之化合物于抑制HCVNS3蛋白分解活性上系為如何有效之一種指標。來自HCV感染患者之血清系得自Dr.T.Wright,SanFrancisco醫(yī)院。HCV基因組(BMS菌株)之經設計全長cDNA(互補脫氧核糖核酸)模板，系自藉由血清RNA(核糖核酸)之反轉錄-PCR(RT-PCR)所獲得之DNA片段，且使用以其他基因型la菌株間之同源性為基礎所選擇之引物進行構建。自全部基因組序列之測定，基因型la系被指定為HCV隔離群，根據Simmonds等人之分類(參閱PSimmonds,KARose,SGraham,SWChan,FMcOmish,BCDow，EAFollett,PLYap及HMarsden,/C//".M/craWo/.,31(6),1493-1503(1993))。非結構性區(qū)域NS2-5B之氨基酸序列系經顯示為〉97。/。相同于HCV基因型la(H77)，而87。/。相同于基因型lb(J4L6S)。感染無性繁殖系，H77(la基因型)與J4L6S(lb基因型)，系得自R.Purcell(NIH)，且此等序列系發(fā)表于GenBank中(AAB67036，參閱Yanagi,M.,Purcell,R.H.,Emerson,S.U.及Bukh，乂麵.JcadSc/.".S.A94(16),8738-8743(1997);AF054247，參閱Yanagi,M.,StClaire,M.,Shapiro,M.,Emerson,S.U.，Purcell，R.H.及Bukh,Wra/ogy244(1)，161-172.(1998))。H77與J4L6S菌株系用于產生重組NS3/4A蛋白酶復合物。編碼使供此等菌株用之重組HCVNS3/4A蛋白酶復合物(氨基酸1027至1711)之DNA，系按由P.Gallinari等人所述操作(參閱GalIinariP，PaoliniC，Bre皿anD,NardiC,SteinkuhlerC,DeFrancescoR.別oc/zew'Wo;38(17):5620-32,(1999))。簡言之，三賴氨酸促溶尾部系在NS4A編碼區(qū)之3'-末端處加入。使NS4A-NS4B切割位點(氨基酸1711)之P1位置中之半胱氨酸改變成甘氨酸，以避免賴氨酸標記之蛋白水解切割。再者，半胱氨酸對絲氨酸突變系藉由PCR在氨基酸位置1454處引進，以防止NS3解旋酶結構域中之自溶切割。使變體DNA片段在pET21b細菌表達載體(Novagen)中克隆，且NS3/4A復合物系在大腸桿菌菌株BL21(DE3)(Invitrogen)中表達，按照由P.Gallinari等人所述之方案(參閱Gallinari，PBre皿anD,NardiC,BrinettiM,TomeiL,SteinkuhlerC，DeFrancescoR.,/Wra/.72(8):6758-69(1998))，伴隨著修正。簡言之，NS3/4A蛋白酶復合物表達系以0.5毫摩爾濃度(mM)之異丙基(3-D-l-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)，于20'C下誘導22小時。典型發(fā)酵(l升(L))系產生大約10克(g)潮濕細胞糊。使細胞再懸浮于由25mMN-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES),pH7.5,20%甘油，500mM氯化鈉(NaCl),0.5%TritonX-100,l微克/毫升('Vg/mL")溶菌酶，5mM氯化鎂(MgCl2),l微克/毫升Dnasel，5mM(3-巰基乙醇(PME)，蛋白酶抑制劑-不含乙二胺四乙酸(EDTA)(Roche)組成之裂解緩沖液(10毫升/克)中，均化，及在4'C下溫育20分鐘。使勻漿進行超聲處理，且于4。C下，藉由在235000克下超離心分離1小時而澄清。將咪唑添加至上清液中，達最后濃度為15mM，并調整pH至8.0。將粗制蛋白質萃取物裝填于已使用緩沖液B(25mMHEPES,pH8.0,20%甘油，500mMNaCl,0.5%TritonX-100,15mM咪唑，5mMpME)預平衡之鎳-次氮基三乙酸(Ni-NTA)柱上。試樣系在I毫升/分鐘之流動速率下裝填。將柱以15個柱體積之緩沖液C(與緩沖液B相同，只是使用0.2%TritonX-100)洗滌。將蛋白質以5個柱體積之緩沖液D(與緩沖液C相同，只是使用200mM咪唑)洗脫。匯集含有NS3/4A蛋白酶復合物之級分，并裝填于已使用緩沖液D(25mMHEPES,pH7.5,20%甘油，300mMNaCl,0.2%TritonX-IOO，10mM(3ME)預平衡之脫鹽柱Superdex-S200上。試樣系于l毫升/分鐘之流動速率下裝填。匯集含有NS3/4A蛋白酶復合物之級分，及濃縮至大約0.5毫克/毫升。衍生自BMS、H77及J4L6S菌株之NS3/4A蛋白酶復合物之純度系藉由SDS-PAGE與質譜法分析，被判斷為大于90%。將酶儲存于-8(TC下，在冰上融解，及在使用之前，于測定緩沖液中稀釋。監(jiān)測HCVNS3/4A蛋白水解活性之FRET肽測定此體外測定之目的系為藉由本發(fā)明公開內容之化合物，測量衍生自如上述BMS菌株、H77菌株或J4L6S菌株之HCVNS3蛋白酶復合物之抑制。此項測定系提供本發(fā)明公開內容之化合物于抑制HCVNS3蛋白水解活性上系為如何有效之一種指標。為監(jiān)測HCVNS3/4A蛋白酶活性，系使用NS3/4A肽底物。此底物為RETS1(共振能量轉移酉旨肽底物(ResonanceEnergyTransferDepsipeptideSubstrate);AnaSpec公司目錄#22991)(FRET肽)，由Taliani等人描述于Anal.Biochem.240(2):60-67(1996)中。此肽之序列系寬松地以關于HCVNS3蛋白酶之NS4A/NS4B天然切割位點為基礎，只是有酯間而非酰胺鍵在切割位點處。此肽亦含有熒光供體EDANS，接近此肽之一端，與受體DABCYL，接近另一端。此肽之熒光系藉由供體與受體間之分子間共振能量轉移(RET)而被淬滅，但當NS3蛋白酶切割此肽時，產物系自RET淬滅作用而釋出，且供體之熒光系變得顯而易見。將肽底物與三種重組NS3/4A蛋白酶復合物之一，于本發(fā)明公開內容之化合物不存在或存在下一起溫育?；衔镏种谱饔孟到逵杀O(jiān)測熒光反應產物之形成，使用Cytofluor系列4000下實時測得。試劑如下HEPES與甘油(超純)系得自GIBCO-BRL。二甲亞砜(DMSO)系得自Sigma公司。p-巰基乙醇系得自BioRad。測定緩沖液50mMHEPES,pH7.5;0.15MNaCl;0.1%Triton;15%甘油；10mM|3ME。底物2pM最后濃度(得自DMSO中之2mM儲液，被儲存在-2(TC下)。HCVNS3/4A蛋白酶類型la(lb),2-3nM最后濃度(得自25mMHEPES,pH7.5,20%甘油，300mMNaCl,0.2%Triton-X100,10mM卩ME中之5pM儲液)。對于具有趨近測定極限之功效之化合物而言，系藉由添加50微克/毫升牛血清白蛋白(Sigma)至測定緩沖液中，且降低最終蛋白酶濃度至300pM，使得測定更敏感。測定系在得自Falcon之96-孔聚苯乙烯黑色板中進行。各孔含有測定緩沖液中之25微升NS3/4A蛋白酶復合物、10%DMSO/測定緩沖液中之50微升本發(fā)明公開內容之化合物及測定緩沖液中之25微升底物。對照組(沒有化合物)亦在相同測定板上制備。在藉由添加底物引發(fā)酶反應之前，將酶復合物與化合物或對照溶液混合l分鐘。將測定板立即使用Cytofluor系列4000(PerspectiveBiosystems)讀取。儀器系被設定成于25'C下讀取340納米之發(fā)射與490納米之激發(fā)。反應通常系被追蹤大約15分鐘。抑制百分比系以下列方程式計算而得100-[(5F抑制/SF濃度)x100]其中SF為于曲線之線性范圍上，在熒光上之變化。將非線性曲線擬合應用至抑制-濃度數(shù)據，且50。/。有效濃度(IC5o)系利用ExcelXLfit軟件，使用方程式y(tǒng):A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))計算。本發(fā)明公開內容之化合物，其系針對超過一種類型之NS3/4A復合物測試，系發(fā)現(xiàn)具有類似抑制性質，盡管當與la菌株比較時，此等化合物系一致地展現(xiàn)抵抗lb菌株之較大功效。特異性測定進行特異性測定，以證實本發(fā)明公開內容之化合物在抑制HCVNS3/4A蛋白酶復合物上之體外選擇性，當與其他絲氨酸或半胱氨酸蛋白酶比較時。本發(fā)明公開內容之化合物之特異性系針對多種絲氨酸蛋白酶人嗜中性白細胞彈性蛋白酶(HNE)、豬胰彈性蛋白酶(PPE)及人胰凝乳蛋白酶，與一種半胱氨酸蛋白酶人肝組織蛋白酶B，進行測定。在所有情況中，96-孔板格式方案，使用無論是比色對-硝基苯胺(pNA)底物或對各酶特異性之熒光測定氨基-甲基-香豆素(AMC)，系如以前(PCT專利申請WO00/09543)所述使用，伴隨著對絲氨酸蛋白酶測定之一些修正。所有酶均購自Sigma,EMDbiosciences，然而底物系得自Bachem、Sigma及EMDbiosciences。關于胰凝乳蛋白酶之pNA測定系包括在室溫下之l小時酶-抑制劑預溫育，接著添加底物，及水解至~15%轉化率，如在SpectramaxPro微量培養(yǎng)板讀數(shù)器上所測量者?；衔餄舛认祻?00改變成0.4nM，依其功效而定。組織蛋白酶B、HNE及PPE測定，每一個系以下述方式引發(fā)添加底物至經室溫下預溫育10分鐘之酶-抑制劑中，及水解至15%轉化率，如在Cytofluor上所測量者。關于各測定之最后條件如下50mM三(羥甲基)氨基甲垸鹽酸鹽(Tris-HCl)pH8,0.5M硫酸鈉(Na2S04),50mMNaCl，0.1mMEDTA,3%DMSO,0.01%Tween-20，具有100^Msucc-AAPF陽pNA與250pM胰凝乳蛋白酶。50mMTris-HCl，pH8.0，50mMNaCl，0.1mMEDTA，3%DMSO,0.02%Tween-20,5pMsucc-AAPV-AMC及20nMHNE或8nMPPE;100mMNaOAc(醋酸鈉)pH5.5,3%DMSO,1mMTCEP(三(2-羧乙基)膦鹽酸鹽)，5nM組織蛋白酶B(于使用之前，在含有20mMTCEP之緩沖液中經活化之酶儲液)及在H20中稀釋之2^MZ-FR-AMC。抑制之百分比系使用下式計算.-xioo將非線性曲線擬合應用至抑制-濃度數(shù)據，且使用ExcelXLfit軟件計算50。/。有效濃度(ICso)。HCV復制子之產生HCV復制子全細胞系統(tǒng)系按由LohmannV,KornerF,KochJ,HerianU,TheilmannL，BartenschlagerR.,Science285(5424):110-3(1999)所述建構。此系統(tǒng)使得我們能夠評估本發(fā)明之HCV蛋白酶化合物對于HCVRNA復制之作用。簡言之，使用Lohmann論文中所述之HCV菌株lb序列(收受編號AJ238799),HCVcDNA系由OperonTechnologies公司(Alameda,CA)合成，然后，使用標準分子生物學技術，將全長復制子裝配在質粒pGem9zf(+)(Promega,Madison,WI)中。該復制子由(i)經融合至衣殼蛋白之前12個氨基酸之HCV5'UTR，(ii)新霉素磷酸轉移酶基因(neo)，(iii)得自腦心肌炎病毒(EMCV)之IRES，及(iv)HCVNS3至NS5B基因與HCV3'UTR組成。使質粒DNA以ScaI線性化，且使RNA轉錄本于體外使用T7MegaScript轉錄試劑盒(Ambion,Austin,TX),根據制造者說明進行合成。使cDNA之體外轉錄本轉染至人肝細胞瘤細胞系HUH-7中。關于組成型表達HCV復制子之細胞之選擇系于選擇標記物新霉素(G418)存在下達成。所形成之細胞系系針對隨著時間之正與負鏈RNA生產與蛋白質生產作特征鑒定。HCV復制子FRET測定發(fā)展HCV復制子FRET測定，以監(jiān)測公開內容中所述化合物對于HCV病毒復制之抑制作用。使組成型表達HCV復制子之HUH-7細胞在含有10。/。胎牛血清(FCS)(Sigma)與l毫克/毫升G418(Gibco-BRL)之Dulbecco'sModifiedEagleMedia(DMEM)(Gibco-BRL)中生長。將細胞在前一晚接種(1.5x104個細胞/孔)于96-孔組織培養(yǎng)無菌板中?；衔锱c無化合物對照組系在含有4%FCS、1:100青霉素/鏈霉素(Gibco-BRL)、1:100L-谷氨酰胺及5。/cDMSO之DMEM中，于稀釋板(0.5%DMSO最后濃度，在測定中)中預備好。將化合物/DMSO混合物添加至細胞中，并在37。C下培養(yǎng)4天。于4天后，首先評估細胞關于細胞毒性，使用alamarBlue(TrekDiagnotstic系統(tǒng))供進行CC5Q讀數(shù)?；衔镏拘?CC5())系藉由添加1/10體積之alamarBlue至培養(yǎng)細胞之培養(yǎng)基中而測得。4小時后，將得自各孔之熒光信號以530納米下之激發(fā)波長與580納米之發(fā)射波長，使用Cytofluor系列4000(PerspectiveBiosystems)讀取。然后，將板以磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(3次150微升)充分地沖洗。使細胞以25微升含有HCV蛋白酶底物(5X細胞螢光素酶細胞培養(yǎng)物裂解試劑(Promega紐153A))之裂解測定試劑裂解，以蒸餾水稀釋至1X，添加NaCl至150mM最后濃度，將FRET肽底物(如關于上文酶測定所述)自2mM儲液在100y。DMSO中稀釋至10pM最后濃度。接著，將板放置在Cytofluor4000儀器中，其已被設定成340納米激發(fā)/490納米發(fā)射，21個循環(huán)之自動模式，且將板在動力學模式中讀取。EC50測定系如關于ICs()測定所述進行。HCV復制子螢光素酶報道分子測定作為二級測定，將得自復制子FRET測定之EC5o測定值在復制子螢光素酶報道分子測定中確認。復制子螢光素酶報道分子測定之利用，最初系由Krieger等人(KriegerN，LohmannV及BartenschlagerR，Wra/.75(10):4614-4624(2001))描述。關于本發(fā)明FRET測定所述之復制子構建體系改質，其方式是插入編碼使Renilla螢光素酶基因之人源化形式之cDNA，與直接融合至螢光素酶基因之3'-末端之連接體序列。此插入系使用位于核心中之Ascl限制位點，而被引進復制子構建體中，直接在新霉素標記基因之上游。亦引進位置1179處之適應突變(絲氨酸成為異亮氨酸)(BlightKJ,Kolykhalov，AARice，CM,290(5498):1972-1974)。組成型表達此HCV復制子構建體之穩(wěn)定細胞系系按上述產生。螢光素酶報道分子測定系按關于HCV復制子FRET測定所述設立，具有下述修正。于37匸/5%0)2培養(yǎng)箱中4天后，分析細胞關于Renilla螢光素酶活性，使用PromegaDual-Glo螢光素酶測定系統(tǒng)。將培養(yǎng)基(100微升)自含有細胞之各孔移除。在其余50微升培養(yǎng)基中，添加50微升Dual-Glo螢光素酶試劑，并將板在室溫下振動10分鐘至2小時。然后，添加Dual-GloStop&Glo試劑(50微升)至各孔中，并將板于室溫下再一次振動另外10分鐘至2小時。將板在PackardTopCountNXT上，使用發(fā)光程式讀取。百分比抑制系使用以下公式計算^,在實驗孔(+化合物)中之平均螢光熒光素酶信號%對昭組=_^_^___'"一在DMSO對照孔(-化合物)中之平均螢光素酶信號將數(shù)值作圖，并使用XLfit分析，以獲得EC5o值。將公開內容之代表性化合物在HCV酶測定、HCV復制子細胞測定中，和/或在數(shù)種所概述之特異性測定中評估。例如，已發(fā)現(xiàn)化合物18在酶測定中，針對NS3/4ABMS菌株，具有ICso為3.4納摩爾濃度(nM)。類似功效數(shù)值系以所發(fā)表之H77(IC50為1.2nM)與J4L6S(IC50為0.9nM)菌株獲得。在復制子FRET測定中之EC5Q值為9nM，而在復制子螢光素酶測定中為l.lnM。于特異性測定中，已發(fā)現(xiàn)相同化合物具有下列活性HLE>1.56pM;PPE>1.56pM;胰凝乳蛋白酶〉50nM;組織蛋白酶B〉5(VM。此等結果表示此族群之化合物系對NS3蛋白酶是高度特異性的，且許多此等成員可抑制HCV復制子復制。應明了的是，本發(fā)明公開內容之化合物可抑制HCV之所有基因型。測試本公開內容之化合物，且發(fā)現(xiàn)具有如下述范圍中之活性ICso活性范圍(NS3/4ABMS菌株)A為〉0.2pM;B為0.02-0.2pM;C為0.6-20nM。ECso活性范圍(對于所測試之化合物)A為〉lpM;B為0.1-lpM;C為3-100nM。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table>權利要求1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中m為1、2或3；R1系選自羥基與-NHSO2R6；其中R6系選自烷基、芳基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基及-NRaRb，其中烷基、環(huán)烷基及(環(huán)烷基)烷基之環(huán)烷基部分任選地被一、二或三個取代基取代，取代基選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳烷基、芳基羰基、氰基、環(huán)烯基、(環(huán)烷基)烷基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及(NReRf)羰基；R2系選自氫、烯基、烷基及環(huán)烷基，其中烯基、烷基及環(huán)烷基任選地被鹵基取代；R3系選自烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基、芳烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、(雜環(huán)基)烷基、羥烷基、(NRcRd)烷基及(NReRf)羰基烷基；R4系選自苯基，與五-或六-元部分或完全不飽和環(huán)，任選地含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其中各環(huán)任選地被一、二、三或四個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、-NRcRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；把醮?；其條件是，當R4為六元經取代環(huán)時，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；R5A、R5B、R5C、R5D、R5E及R5F各獨立選自氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、芳基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環(huán)基、羥基、羥烷基、硝基、-NRcRd、(NRcRd)烷基、(NRcRd)烷氧基、(NReRf)羰基及(NReRf)磺酰基；或兩個相鄰R5基團和它們所連接之碳原子一起，形成四-至七-元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，所述基團獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；Ra與Rb系獨立選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；或Ra與Rb和它們所連接之氮原子一起形成四至七-元單環(huán)狀雜環(huán)；Rc與Rd系獨立選自氫、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、芳烷基及鹵烷基；且Re與Rf系獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基及雜環(huán)基；其中芳基、芳烷基之芳基部分及雜環(huán)基任選地被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基及鹵基。2.如權利要求l之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R'為-NHS02R6。3.如權利要求l之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中m為l或2;R^為-NHS02l^;其中W系選自烷基、芳基、環(huán)垸基、(環(huán)垸基)垸基、雜環(huán)基及-NRaRb,其中烷基、環(huán)烷基及(環(huán)烷基)垸基之環(huán)垸基部分任選地被一、二或三個取代基取代，取代基選自烯基、垸氧基、烷氧基烷基、垸基、芳烷基、芳基羰基、氰基、環(huán)烯基、(環(huán)垸基)烷基、鹵基、鹵烷氧基、鹵垸基及(NReRf)羰基；W系選自烯基、垸基及環(huán)垸基，其中烯基、垸基及環(huán)烷基任選地被齒基取代；Rl系選自烯基與垸基；R"系選自苯基，與五-或六-元部分或完全不飽和環(huán)，任選地含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其中各環(huán)任選地被一、二、三或四個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、垸氧羰基、烷基、垸羰基、烷硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)垸基氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；把醮?；其條件是，當R"為六元經取代環(huán)時，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；r5A、r5B、r5C、r5D、R5E及R5F各獨立選自氫、烷氧基、垸氧羰基、垸基、烷羰基、芳基、羧基、氰基、氰基垸基、環(huán)烷基、鹵基、鹵烷基、鹵垸氧基、雜環(huán)基、羥基、羥垸基、硝基、-NReRd、(NRCRd)垸基、(NReRd)垸氧基、(NReRf)羰基及(NReRf)磺酰基；或兩個相鄰115基團和它們所連接之碳原子一起，形成四-至七-元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，所述基團獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵垸氧基及鹵烷基；Ra與Rb系獨立選自氫、烷氧基、垸基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)垸基)烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基垸基；或Ra與Rb和它們所連接之氮原子一起形成四-至七-元單環(huán)狀雜環(huán)；^與Rd系獨立選自氫、垸氧基垸基、垸氧羰基、烷基、烷羰基、芳烷基及卣烷基；且Re與Rf系獨立選自氫、垸基、芳基、芳垸基及雜環(huán)基；其中芳基、芳烷基之芳基部分及雜環(huán)基任選地被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、垸基及鹵基。4.如權利要求3之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中W系選自未經取代之環(huán)烷基與-NRaRb。5.如權利要求l之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中m為l;Ri為-NHS02R、其中116為未經取代之環(huán)烷基；W為烯基；RS系選自烯基與烷基；R、系選自苯基，與五-或六-元部分或完全不飽和環(huán)，任選地含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其中各環(huán)任選地被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧羰基、垸基、垸羰基、羧基、氰基、環(huán)垸基、環(huán)烷基氧基、鹵基、鹵烷基、鹵垸氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；把醮?；其條件是，當W為六元經取代環(huán)時，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上；R5A、R5B、R5C、R5D、R5E及R5F各獨立選自氫、烷氧基、芳基及-NReRd;或兩個相鄰RS基團和它們所連接之碳原子一起，形成六元部分-或完全-不飽和環(huán)，任選地含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環(huán)任選地被一、二或三個基團取代，所述基團獨立選自垸氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及卣烷基；Re與Rd系獨立選自氫、烷氧羰基、垸基、垸羰基及芳烷基；且Re與Rf系獨立選自氫、垸基、芳基及芳烷基。6.如權利要求5之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中W為苯基，任選地被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧羰基、垸基、烷羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)垸基氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；把醮?；其條件是，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上。7.如權利要求5之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R"為含有一個氮原子之六元完全不飽和環(huán)；其中該環(huán)任選地被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自垸氧基、垸氧羰基、烷基、垸羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)垸基氧基、鹵基、鹵垸基、鹵烷氧基、-NReRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基及氧代基；其條件是，在環(huán)上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對于該環(huán)對母分子部分連接點之間位和/或對位上。8.—種化合物，其選自N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪-2-基)纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-2-吡啶基纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4-甲氧基-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；^(4-甲基-2-吡啶基)纈氨酰-(411)-仏((111,23)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4-氰基-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-2-吡啶基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-2-吡啶基-D-纈氨酰-(4R)-N-((1R,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3—甲基-N-3_吡啶基-L-纈氨酰-(4R)-N-((1R，2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-3-吡啶基-D-纈氨酰-(4R)-N-((1R,2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-0,6-二甲基-2_吡咬基)-3-甲基-L-纈氨酰-(斗R)-N-((1R,2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉萄氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((二甲基氨磺酰)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3,6-二甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3,6-二甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3，6-二甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(4-甲基—5-硝基-2-吡啶基)纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-5-嘧啶基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-5-嘧啶基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基)纈氨酰-(4R)-4-((7-氯4-甲氧基小異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3—甲基-N-(6—甲基-3_吡啶基)丄4頡氨酰-(4^-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3—甲基-N-(6-甲基-3-吡啶基)-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3_甲基—N-(6—甲基—2-吡啶基)-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二氯-2-吡啶基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4,6-二氯-2-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N_(5_氯_3_吡啶基)-3-甲基纈氮酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-乙基-l,3-噻唑-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N陽(5,6-二氫-4H-l,3-噻嗪-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(5,6-二氫-4H-l,3-噻嗪-2-基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-5-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((3-(二甲氨基)-5-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(3-氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-甲氧苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-甲氧苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；鶏够柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氮酰胺；3-甲基-N-(3-(甲基氨基甲?；?苯基)丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基—N-(3-(甲基氨基甲?；?苯基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-1-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-氰基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-氰基苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-"lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；1^-(3-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(3-氨磺酰苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(3-氨磺酰苯基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-羧基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-(C7-氯4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-羧基苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-羧基苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-羧基苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(叔丁基氨基甲?；?苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)-3-甲基-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-苯基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?gt;2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基七-纈氨酰陽(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1隱異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(叔丁基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3—甲基_N_(4-氨磺酰苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(4-氨磺酰苯基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(3-((1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基—N-(3-((l-甲基-l-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-^((111,28)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基>2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)斗((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-氨基甲?；交?-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氮基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)-3-甲基-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?l乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(二甲基氨基甲?；?苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(二甲基氨基甲?；?苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3_甲基-N—(4-((1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)丄-纈氨酰-(4尺)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(4-((l-甲基-l-苯基乙基)氨基甲?；?苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(乙基氨磺酰)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(乙基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基丄-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧萄-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-(二甲基氨磺酰)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-氨基甲?；交?-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(4-氨基甲?；交?-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(3-(甲基氨磺酰)苯基)-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；3-甲基-N-(3-(甲基氨磺酰)苯基)-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(異丙氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(異丙氧羰基)苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(甲氧羰基)苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3-(甲氧羰基)苯基)-3-甲基-0-纈氨酰-(411)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-l-((2S)-2-((4-乙氧基-l,2,5-噻二唑-3-基)氨基)丁?；?-L-脯氨酰胺；(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-1-((211)-2-((4-乙氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)氨基)丁?；?丄-脯氨酰胺；N-(2隱氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基]-N-((lR，2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(2-氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基]-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((9-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-[l,4]螺嗪并[3,2-c]異喹啉-6-基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2SH-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((9-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-[l，4]離嗪并[3,2-c]異喹啉-6-基)氧萄丄-脯氨酰胺；N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-L-脯氨酰胺；N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲酰萄-2-乙烯基環(huán)丙基)-4-((6-甲氧基-l-異喹啉基)氧萄-L-脯氨酰胺；N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；柞；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；N-(6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-l-異喹啉基)氧基)-N-((IR,2S)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；及N-(6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基)-3-甲基-D-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((lR,2S)-l-((環(huán)丙基磺酰基)氨基甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺；或其藥學上可接受之鹽。9.一種組合物，其包含如權利要求l之化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。10.如權利要求9之組合物，其進一步包含至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物。11.如權利要求10之組合物，其中至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。12.如權利要求ll之組合物，其中干擾素系選自干擾素a2B、經PEG化之干擾素a、復合干擾素、干擾素a2A及類淋巴母細胞干擾素T。13.如權利要求10之組合物，其中至少一種其他化合物系選自白介素2、白介素6、白介素12、提高1型輔助T細胞應答發(fā)展之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、三唑核苷、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛垸乙胺。14.如權利要求10之組合物，其中至少一種其他化合物系有效抑制耙標之功能，該靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白質、HCV進入、HCV裝配、HCV流出、HCVNS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。15.—種在患者中治療HCV感染之方法，其包括對該患者投予治療上有效量之權利要求l之化合物，或其藥學上可接受之鹽。16.如權利要求15之方法，進一步包括在權利要求l之化合物或其藥學上可接受鹽之前、之后或同時投予至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物。17.如權利要求16之方法，其中至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。18.如權利要求17之方法，其中所述干擾素系選自干擾素a2B、經PEG化之干擾素a、復合干擾素、干擾素a2A及類淋巴母細胞干擾素T。19.如權利要求16之方法，其中至少一種其他化合物系選自白介素2、白介素6、白介素12、提高1型輔助T細胞應答發(fā)展之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、三唑核苷、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。20.如權利要求16之方法，其中至少一種其他化合物系有效抑制靶標之功能，該靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白質、HCV進入、HCV裝配、HCV流出、HCVNS5A蛋白質及IMPDH'以治療HCV感染。全文摘要公開了具有通式(I)之丙型肝炎病毒抑制劑。亦公開包含此等化合物之組合物，及使用此等化合物以抑制HCV之方法。文檔編號C07D401/12GK101541784SQ200780041623公開日2009年9月23日申請日期2007年11月8日優(yōu)先權日2006年11月9日發(fā)明者B·L·溫納伯,L-Q·孫,N·辛,P·M·史格拉,S-Y·席特,Y·陳申請人:百時美施貴寶公司