專利名稱：促動內(nèi)酯多晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物Ia的多晶型，其尤其適于用在藥學(xué)制劑中。
當(dāng)根據(jù)Liu′616申請制備時，獲得的化合物Ia對于制劑開發(fā)并非最佳形式(此形式在本文中被指定為多晶型I-參見下文實(shí)例3)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了化合物Ia的其它多晶型，包括一種具有適于用在藥學(xué)制劑中的改善性質(zhì)的多晶型(在本文中被稱作多晶型IV)。被指定為多晶型II的另一種多晶型也具有適于用在藥學(xué)制劑中的合適性質(zhì)。因此，在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了化合物Ia的純化多晶型IV。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了化合物Ia的純化多晶型II。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于制備化合物Ia的純化多晶型IV的方法，該方法包括使在本文中被稱作多晶型II的化合物Ia的多晶型在選自二異丙基醚(＂DIPE＂)和C5-C7烷烴或烯烴(優(yōu)選庚烷)的介質(zhì)的存在下經(jīng)過多次加熱和冷卻循環(huán)。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于制備化合物Ia的純化多晶型IV的方法，該方法包括制備化合物Ia的乙酸乙酯溶液；然后將C5-C7烷烴或烯烴加入所述溶液，從而使化合物Ia結(jié)晶為純化多晶型IV。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種藥學(xué)制劑，其包含化合物Ia的純化多晶型IV和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種藥學(xué)制劑，其包含化合物Ia的純化多晶型II和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療胃蠕動減弱的疾病的方法，所述方法包括向需要上述治療的研究對象施與治療有效量的化合物Ia的純化多晶型IV；一種化合物Ia的純化多晶型IV，其用作藥物；一種化合物Ia的純化多晶型IV，其用于治療胃蠕動減弱的疾?。换衔颕a的純化多晶型IV用于制備用于治療胃蠕動減弱的疾病的藥物的用途；以及一種用于治療胃蠕動減弱的疾病的醫(yī)藥組合物，其包含化合物Ia的純化多晶型IV。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療胃蠕動減弱的疾病的方法，所述方法包括向需要上述治療的研究對象施與治療有效量的化合物Ia的純化多晶型II；一種化合物Ia的純化多晶型II，其用作藥物；一種化合物Ia的純化多晶型II，其用于治療胃蠕動減弱的疾病；化合物Ia的純化多晶型II用于制備用于治療胃蠕動減弱的疾病的藥物的用途；以及一種用于治療胃蠕動減弱的疾病的醫(yī)藥組合物，其包含化合物Ia的純化多晶型II。
如下失調(diào)癥為胃蠕動減弱的疾病，它們的說明性實(shí)例包括(但不限于)胃輕癱、胃食道反流病(＂GERD＂)、厭食癥、膽囊淤滯、術(shù)后麻痹性腸阻塞、硬皮癥、假性腸阻塞、腸易激綜合征、胃炎、嘔吐及慢性便秘(結(jié)腸無力)。本發(fā)明的多晶型在治療GERD中尤其有效。


圖1a、圖1b、圖1c、圖1d、圖1e、圖1f及圖1g分別示出了化合物Ia的多晶型I、II、III、IV、V、VI(乙酸乙酯形式)及VII的X射線粉末衍射(＂XRPD＂)圖型。
圖2a、圖2b、圖2c、圖2d、圖2e及圖2f分別示出了化合物Ia的多晶型I、II、IV、V、VI(乙酸乙酯形式)及VII的差式掃描量熱(＂DSC＂)掃描圖。
圖3a、圖3b、圖3c、圖3d及圖3e分別示出了化合物Ia的多晶型I、II、IV、VI(乙酸乙酯形式)及VII的測重蒸汽吸附(＂gravimetric vapor sorption＂，＂GVS＂)掃描圖。
圖4示出了制備化合物Ia的合成方案。
圖5為多晶型IV的代表性FT-IR(傅立葉變換紅外線)掃描圖。
圖6為多晶型IV的代表性FT-拉曼掃描圖。
圖7為多晶型IV的代表性13C固態(tài)NMR掃描圖。
圖8為多晶型IV的代表性15N固態(tài)NMR掃描圖。
多晶型I的特征為，主要呈非晶形的白色粉末，由XRPD測定為不良結(jié)晶。其具有相對吸濕性，在0RH與90％的RH(相對濕度)之間表現(xiàn)出8.5％的重量增量。熱分析表明，在環(huán)境溫度與90℃之間具有吸熱峰，這歸因于溶劑損失。伴隨吸熱的重量損失為3.0％(對應(yīng)于1.4摩爾的水)。當(dāng)多晶型I被加熱至75℃與100℃之間的溫度時，失去結(jié)晶性。在水性條件下，多晶型I轉(zhuǎn)化為被稱作多晶型II的第二多晶型。所述后兩個觀測結(jié)果對選擇多晶型I作為制劑開發(fā)的多晶型產(chǎn)生不利影響。多晶型I的代表性XRPD、DSC及GVS數(shù)據(jù)分別被示于圖1a、圖2a及圖3a中。
多晶型II的特征為，粒子尺寸較小(<10μm)并且形態(tài)不可辨別的白色粉末。XRPD表明，多晶型II為具有一定非晶形含量的結(jié)晶。當(dāng)多晶型II被保持在5％RH與0％RH之間時，其顯示4％的重量損失，相當(dāng)于每摩爾化合物(Ia)2摩爾水。在環(huán)境條件下通過XRPD再分析證明了，具有相應(yīng)的結(jié)晶度損失，這表明多晶型II為二水合物。熱分析表明，在環(huán)境溫度與100℃之間具有寬吸熱峰，這歸因于溶劑(水)損失。該損失對應(yīng)于5.0％的重量損失，相當(dāng)于2.5摩爾水，額外的水含量可歸因于多晶型II具有吸濕性。在50℃與75℃之間具有結(jié)晶度損失。多晶型II在30℃真空干燥72小時期間也損失結(jié)晶度。多晶型II的代表性XRPD、DSC及GVS數(shù)據(jù)分別表示在圖1b、圖2b及圖3b中。
多晶型IV的特征為，粒子尺寸高達(dá)50μm并且形態(tài)為針狀的白色粉末。XRPD表明其是結(jié)晶的。其水溶解度為0.77mg/mL。當(dāng)純度為97.9％時，多晶型IV并非高度吸濕，在0％RH與90％RH之間具有3.5％的重量增量。在環(huán)境條件下再分析時，重量增量并不會導(dǎo)致XRPD圖型改變。熱分析表明，在周圍溫度與65℃之間具有寬吸熱峰，這歸因于溶劑(水)損失(1.5％重量損失)。在150℃開始熔融轉(zhuǎn)變，加熱至熔融時XRPD圖型無變化。在75％RH、40℃下儲存10周以及在溶解度分析期間操作，都不會產(chǎn)生任何顯著變化。加熱時結(jié)晶性的保持性以及儲存穩(wěn)定性都使多晶型IV成為藥學(xué)制劑的開發(fā)的良好候選者。多晶型IV的代表性XRPD、DSC及GVS數(shù)據(jù)分別表示在圖1d、圖2c及圖3c中。多晶型IV的代表性FT-IR、FT-拉曼、13C固態(tài)NMR及15N固態(tài)NMR數(shù)據(jù)分別表示在圖5、圖6、圖7及圖8中。
多晶型IV可由多晶型II通過在二異丙基醚中熟化(重復(fù)的加熱和冷卻循環(huán))來制備。還可使用諸如(優(yōu)選)庚烷的C5-C7烷烴或烯烴，這樣制成的材料最初含有些許多晶型II，然而多晶型II在真空下干燥后被除去(如由XRPD測定)。循環(huán)次數(shù)至少為2，優(yōu)選為3，但也可使用更多次循環(huán)(例如，高達(dá)12次)。循環(huán)的溫度范圍在24小時的時間段內(nèi)通常在5℃與50℃之間，優(yōu)選在25℃與50℃之間。
另外，還發(fā)現(xiàn)化合物Ia的若干其它多晶型，以下概述這些其它多晶型的制法及特征。出于各種原因，這些多晶型不如多晶型II及IV適合用于制劑開發(fā)。
多晶型III是在DIPE中將化合物Ia的非晶形硬脂酸鹽熟化(重復(fù)的加熱和冷卻循環(huán))后所獲得的多晶型。該多晶型不能大規(guī)模分離，因而未進(jìn)行進(jìn)一步研究。圖1c表示多晶型III的代表性XRPD數(shù)據(jù)。
多晶型V通過在叔丁基甲基醚(＂TBME＂)中熟化來制備。多晶型V的特征為，粒子尺寸較小(<10μm)并且形態(tài)不可定義的白色粉末。XRPD表明多晶型V是結(jié)晶的，其水溶解性為0.72mg/mL。熱分析表明，在100℃開始熔融轉(zhuǎn)變。這與TGA所顯示的8.7％的重量損失(相當(dāng)于1摩爾TBME)相關(guān)聯(lián)，表明多晶型V為單TBME溶劑化物。在40℃、75％RH下儲存一周后多晶型V的結(jié)晶度降低，并且在溶解性分析期間轉(zhuǎn)化為多晶型II。多晶型V為溶劑化物，這對作為制劑開發(fā)的候選者的預(yù)期產(chǎn)生不利影響。多晶型V的代表性XRPD及DSC數(shù)據(jù)分別表示在圖1e及圖2d中。
多晶型VI為由乙酸乙酯、乙酸異丙酯或苯甲醚獲得的部分結(jié)晶多晶型。在熱重分析(TGA)期間觀測到重量損失微弱且呈階梯狀，這表明多晶型VI為一類不同結(jié)構(gòu)的溶劑化物。乙酸乙酯衍生形式在107℃開始吸熱；乙酸異丙酯形式在90℃開始相應(yīng)的吸熱。苯甲醚形式具有兩個吸熱峰，分別起始于98℃及110℃。多晶型VI在40℃、75％RH下儲存之后即轉(zhuǎn)化為多晶型IV或在溶解性分析期間轉(zhuǎn)化為多晶型IV或II。多晶型VI轉(zhuǎn)化成多晶型IV表明，多晶型VI不夠穩(wěn)定，因而不能作為制劑開發(fā)的理想候選者。
多晶型VI(乙酸乙酯形式)的代表性XRPD、DSC及GVS數(shù)據(jù)分別表示在圖1f、圖2e及圖3d中。
多晶型VII在甲苯中熟化后獲得。多晶型VII的特征為，粒子尺寸較小(<20μm)并且形態(tài)不可辨別的白色粉末。XRPD表明其為部分結(jié)晶。其水溶解性為0.75mg/mL。多晶型VII在測重蒸汽吸附(＂GVS＂)分析中表現(xiàn)為重量損失恒定，然后在環(huán)境條件下根據(jù)XRPD再分析表現(xiàn)為相應(yīng)的結(jié)晶度損失。通過TGA的熱分析顯示，在103℃下開始熔融轉(zhuǎn)變，伴隨有4.7％的重量損失，相當(dāng)于0.5摩爾甲苯。因此，顯然多晶型VII為半甲苯溶劑化物。多晶型VII在40℃、75％RH下儲存一周后損失結(jié)晶度，并且在溶解性分析期間轉(zhuǎn)化為多晶型II與IV的混合物。多晶型VII由于其為溶劑化物且不穩(wěn)定因而使其成為用于制劑開發(fā)的次要候選者。多晶型VII的代表性XRPD、DSC及GVS數(shù)據(jù)分別表示在圖1g、圖2f及圖3e中。
圖1b示出了多晶型II的代表性XRPD圖型。表1為圖1b中主要峰的列表。因此，在一個方面中，多晶型II可由在3.5±0.1、6.9±0.1、9.2±0.1、9.6±0.1及10.4±0.1度2θ處的特征XRPD峰來定義，或由在3.5±0.1、6.9±0.1、9.2±0.1、10.4±0.1及18.0±0.1度2θ處的特征XRPD峰來定義。


圖1d示出了多晶型IV的代表性XRPD圖型。表2為圖1d中主要峰的列表。因此，在一個方面中，多晶型IV可由在3.8±0.1、7.5±0.1、8.1±0.1、9.6±0.1及11.0±0.1度2θ處的特征XRPD峰來定義，或由在3.8±0.1、7.5±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1及17.1±0.1度2θ處的特征XRPD峰來定義。


圖2c示出了多晶型IV的代表性DSC掃描圖。(在此實(shí)例中，多晶型IV的樣品根據(jù)實(shí)施例4采用DIPE制備)。多晶型IV表現(xiàn)出在環(huán)境溫度與110℃之間的寬吸熱峰，這歸因于溶劑損失，接著出現(xiàn)開始于143℃至156℃并且在149℃至161℃出現(xiàn)最小值的熔融吸熱。該吸熱峰在本發(fā)明人所識別的化合物Ia的其它多晶型中并不存在。因此，在一個方面中，多晶型IV的特征為，具有起始溫度在約143℃與約156℃之間的熔融吸熱峰，從而使其與化合物Ia的其它多晶型區(qū)別開來。
圖3c示出了多晶型IV在25℃恒定溫度下的代表性GVS掃描圖。多晶型IV在0％RH與90％RH之間質(zhì)量增加3.5％。質(zhì)量的增加/損失在多個吸附及解附循環(huán)后極其一致。多晶型I(圖3a)、多晶型II(圖3b)及多晶型VI(圖3d)在0％RH與90％RH之間質(zhì)量增加6％至10％，但其質(zhì)量的增加/損失在多個吸附及解附循環(huán)后急劇改變。多晶型VII(圖3e)在0％RH與90％RH之間質(zhì)量增加3％，但其質(zhì)量的增加/損失在多個吸附及解附循環(huán)后也急劇改變。因此，在一個方面中，多晶型IV的特征為，在0％RH與90％RH之間(25℃)質(zhì)量增加3.5％而且在多個吸附及解附循環(huán)之后質(zhì)量的增加/損失一致。
圖5示出了多晶型IV的代表性FT-IR掃描圖?？勺⒁獾揭韵轮饕詹ǘ?cm-1)(s＝強(qiáng)，m＝中間，w＝弱，實(shí)驗(yàn)誤差為+/-2cm-1)3381(m)、2973(m)、2936(m)、1721(m)、1674(m)、1558(w)、1450(m)、1408(w)、1375(m)、1347(m)、1325(w)、1272(w)、1250(w)、1176(s)、1167(s)、1130(w)、1108(s)、1080(w)、1053(w)、1038(w)、1029(w)、993(s)、982(w)、958(m)、930(w)、898(m)、864(w)、844(w)、833(w)、804(w)、778(w)、753(w)、724(w)、701(w)及668(w)。以下波峰尤其獨(dú)特1558(w)、1347(m)、1130(w)、1108(s)及993(s)。
圖6示出了多晶型IV的代表性FT-拉曼掃描圖?？勺⒁獾揭韵轮饕灰?cm-1)(vs＝極強(qiáng)，s＝強(qiáng)，m＝中間，w＝弱，實(shí)驗(yàn)誤差為+/-2cm-1)2977(vs)、2940(vs)、2916(m)、2848(s)、2719(m)、1726(w)、1662(w)、1463(s)、1412(w)、1374(w)、1356(m)、1330(w)、1282(w)、1249(w)、1208(w)、1160(m)、1130(w)、1109(w)、1058(w)、1037(w)、1000(w)、983(w)、960(w)、933(w)、900(w)、865(m)、829(w)、812(w)、773(w)、753(w)、736(w)、670(w)、615(w)、527(w)、486(w)、460(w)、433(w)、407(w)、346(w)、279(w)及226(w)。以下位移尤其獨(dú)特1463(s)、933(w)、736(w)及615(w)。
圖7示出了多晶型IV的代表性13C固態(tài)NMR掃描圖。觀測到以下化學(xué)位移(ppm，相對于在29.5ppm下的金剛烷的外部樣本，強(qiáng)度相當(dāng)于括號內(nèi)的峰高)177.6(4.68)、177.3(3.6)、171.7(1.18)、170.8(2.68)、103.2(5.08)、101.2(5.08)、97.1(5.09)、95.7(6.76)、85.6(2.27)、80.3(2.72)、78.2(6.35)、77.4(5.09)、77.1(5.42)、76.4(11.6)、74.7(7.69)、74.1(9.97)、73.9(10.11)、73.4(4.39)、72.1(2.62)、71.6(6.35)、71.2(5.61)、69.8(1.75)、69.5(4.22)、68.8(5.34)、68.4(4.79)、66.0(5.13)、65.3(5.72)、62.0(2.31)、52.9(2.59)、51.2(5.06)、49.5(5.74)、45.7(12)、44.4(5.26)、39.9(3.58)、36.6(3.32)、35.6(3.82)、35.5(3.41)、34.6(3.29)、34.0(2.48)、33.5(5.01)、32.9(2.86)、32.8(7.31)、32.2(5.15)、29.4(1.69)、28.4(6.71)、27.1(5.53)、26.2(3.22)、23.6(7.16)、23.3(1.67)、22.6(5.05)、22.3(10.17)、22.1(6.25)、21.9(4.88)、21.4(7.3)、21.2(6.22)、20.6(7.42)、20.5(8.01)、19.9(9.82)、19.5(2.79)、19.2(6.23)、18.9(7.85)、18.4(2.93)、17.8(5.67)、12.7(6.44)、11.6(4.1)、11.3(5.13)、9.6(6.09)及7.7(7.11)。以下化學(xué)位移尤其獨(dú)特177.6、170.8、45.7、28.4、12.7及7.7ppm。
圖8表示多晶型IV的代表性15N固態(tài)NMR掃描圖。觀測到以下化學(xué)位移(ppm，相對于在-331.5ppm下的DL-丙胺酸的外部樣本，強(qiáng)度相當(dāng)于括號內(nèi)的峰高)-270.8(4.29)、-273.4(12)、-342.4(8.16)及-345.1(9.27)。
本發(fā)明的多晶型可與片劑、丸劑、膠囊、栓劑、子宮托、溶液、乳液、懸浮液及任何其它適用形式中常用的無毒、藥學(xué)上可接受載劑組合用在化合物Ia的制劑中。對于操作目的而言，多晶型IV尤其優(yōu)選作為原料藥(drug substance)并且尤其優(yōu)選用在固體制劑中。
可使用的賦形劑包括載劑、表面活性劑、增稠劑或乳化劑、固體粘合劑、分散或懸浮助劑、增溶劑、著色劑、調(diào)味劑、涂層、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、防腐劑、等滲劑及其組合。Gennaro編輯的RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy(第20版)(Lippincott Williams & Wilkins2003)教導(dǎo)了如何選擇和使用合適賦形劑，該文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用并入本文。
本發(fā)明的多晶型可經(jīng)口服用。經(jīng)口服用可以包括吞咽，使得化合物進(jìn)入腸胃道，或可以使用頰內(nèi)服用或舌下服用，從而該化合物由口直接進(jìn)入血流。適用于經(jīng)口服用的制劑包括諸如片劑的固體制劑，含有微粒、液體或粉末的膠囊，錠劑(包括裝填液體的錠劑)，咀嚼劑，多微粒及納米微粒、凝膠、固溶體、脂質(zhì)體、薄膜、胚珠、噴霧劑及液體制劑。
液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。這種制劑可用作軟膠囊或硬膠囊中的填料，且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當(dāng)油)以及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。還可以通過復(fù)原固體例如來自藥囊的固體來制備液體制劑。
對于片劑劑型而言，視劑量而定，藥物可以構(gòu)成劑型的1重量％至80重量％，更通常構(gòu)成劑型的5重量％至60重量％。除藥物之外，片劑通常還含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括甘醇酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯啶烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑占1重量％至25重量％。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，崩解劑占劑型的5重量％至20重量％。粘合劑通常用來賦予片劑制劑內(nèi)聚力。合適粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑也可含有稀釋劑，諸如，乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、非水合物及其類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及磷酸氫鈣二水合物。片劑還可選包含表面活性劑(諸如，月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及流動助劑(諸如，二氧化硅及滑石)。表面活性劑存在時可占片劑的0.2重量％至5重量％，助流劑存在時可占片劑的0.2重量％至1重量％。片劑通常還含有潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月硅基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占0.25重量％至10重量％。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，潤滑劑占片劑的0.5重量％至3重量％。其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑及掩味劑。
示例性的片劑含有高達(dá)約80％的藥物、約10重量％至約90重量％的粘合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。
片劑共混物可直接壓縮成片劑或可通過輥?zhàn)訅嚎s形成片劑?；蛘撸稍谥破?，將片劑共混物或共混物的一部分進(jìn)行濕式、干式或熔融制粒，熔融凝結(jié)或擠出。最終制劑可包含一層或多層，可被包衣或未被包衣；甚至可裝入膠囊。H.Lieber-man及L.Lachman的Pharmaceutical DosageFormsTablets，Vol.1(Marcel Dekker，New York，1980)中論述片劑的配制。
通常，多晶型IV是純的，這是因?yàn)橹苽涑绦驅(qū)⒒衔颕a的另一多晶型轉(zhuǎn)化為多晶型IV。在上述情況下，樣品中多晶型IV的含量相對于制備程序之前其在樣品中的含量(含量可能為零)有所增加。另外，其它雜質(zhì)可能由于上述純化而被除去。優(yōu)選地，純化多晶型IV含有主要量的多晶型IV，而排除其它化合物Ia多晶型。
制備純化多晶型IV的優(yōu)選方法為，將化合物Ia溶解于乙酸乙酯中，接著添加C5-C7烷烴或烯烴，以使多晶型IV結(jié)晶。烷烴或烯烴的含水量應(yīng)較低，優(yōu)選低于0.005％v/v。該程序?qū)衔颕a的乙酸乙酯溶液中的水含量及結(jié)晶溫度有些敏感。水可能經(jīng)由兩條途徑進(jìn)入溶液。所使用的化合物Ia可能為具有一定水含量的多晶型形式(例如多晶型II，二水合物)?；蛘?，乙酸乙酯可能含有微量的水?；衔颕a的乙酸乙酯溶液中的水含量優(yōu)選低于3.6％，更優(yōu)選低于1.9％，最優(yōu)選在約1.1％和約1.9％(體積/體積或v/v)之間?？梢圆捎酶鞣N技術(shù)(單獨(dú)使用或組合使用)而將水含量保持在所要低水平 (a)使用一種非水合形式的化合物Ia的多晶型。
(b)預(yù)干燥所使用的化合物Ia，例如在真空下在40℃預(yù)干燥17小時。
(c)使用高純度、低水含量的乙酸乙酯或預(yù)干燥乙酸乙酯。
(d)在添加C5-C7烷烴或烯烴之前干燥乙酸乙酯溶液，例如，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
因?yàn)閷σ宜嵋阴ト芤褐械乃棵舾?，所以建議在添加C5-C7烷烴或烯烴之前，計算或檢測乙酸乙酯溶液中的水含量，若高于3.6％，則在添加C5-C7烷烴或烯烴之前使水含量降低。
結(jié)晶溫度可在約20℃至約36℃的范圍內(nèi)。通常，在乙酸乙酯溶液中的水含量為1.9％或低于1.9％時，為產(chǎn)生多晶型IV建議溫度高于25℃(例如，25℃至36℃)。
在以上程序中(或在可供選擇的熟化程序中)可使用的合適C5-C7烷烴或烯烴的實(shí)例包括正戊烷、環(huán)戊烷、1-戊烯、2-戊烯、異戊烷、新戊烷、正己烷、1-己烯、環(huán)己烷、正庚烷、1-庚烯及其類似物。正庚烷是優(yōu)選的。
參照以下實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明，這些實(shí)施例用于說明性而非限制性目的。
實(shí)施例1-通用分析程序 使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)、自動XYZ平臺、用于自動樣本定位的激光視頻顯微鏡及HiStar2維區(qū)域探測器在Bruker AXS C2 GADDS衍射儀上收集XRPD圖型。X射線光學(xué)組件由與0.3mm的針孔準(zhǔn)直儀(pinholecollimator)偶合的單一

多層鏡組成。
光束發(fā)散(即，樣品上X射線束的有效尺寸)為約4mm。使用θ-θ連續(xù)掃描模式，其中，樣品-探測器距離為20cm，有效2θ范圍為3.2°至29.7°。通常，將樣品暴露于X射線束歷時120秒。
通過Pharmorphix Ltd.(Cambridge，United Kingdom)獲得XRPD圖形。使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)、θ-θ測角儀、自動發(fā)散及接收狹縫、石墨二次單色儀及閃爍計數(shù)器在Siemens D5000衍射儀上獲取樣本的X射線粉末衍射圖形。在2°至42°2θ的角度范圍上以連續(xù)掃描模式收集數(shù)據(jù)，其中步長尺寸為0.02°2θ，步長時間為1秒。在分析之前，將樣品在真空下在30℃干燥歷時24小時，但也可使用其它干燥方案。
在環(huán)境條件下測試的XRPD樣品是采用收到的粉末在無研磨情況下而被制成的平板樣品。將大約25mg至50mg的樣品輕輕地填入被切割成拋光的零背景(zero-background)(510)硅晶圓的直徑12mm、深0.5mm的空腔中(The Gem Dugout，1652 Princeton Drive，Pennsylvania State College，PA16803，USA)。在固定模式下測試所有樣品。
GVS數(shù)據(jù)也由Pharmorphix，Ltd.收集。在執(zhí)行CFRSorp軟件的HidenIGASorp濕氣吸附分析儀上測試所有樣本。樣本大小通常為10mg。如下所述執(zhí)行濕氣吸附-解附等溫掃描，其中兩次掃描構(gòu)成一個完整循環(huán)。在典型的環(huán)境(室內(nèi))濕度及溫度(40％RH，25℃)下加載并卸載所有樣本。在GVS分析之后由XRPD分析所有樣本。在0％RH至90％RH范圍內(nèi)、在25℃下以10％RH間隔進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)等溫掃描。
掃描1 掃描2 吸附(％RH) 解附(％RH) 吸附(％RH) 40 85 10 50 75 20 60 65 30 70 45 40 80 35 90 25 15 5 0 通過Karl Fischer方法測定乙酸乙酯、正庚烷及化合物Ia中的水含量。基于質(zhì)量平衡，計算化合物Ia/乙酸乙酯溶液的水含量，并且將結(jié)果表達(dá)為％v/v。
使用裝備有Smart Golden GateTM單反射ATR附件(具有硒化鋅光學(xué)組件的鉆石ATR晶體)和d-TGS KBr偵測器的ThermoNicolet Avatar 360 FTIR分光計來獲取FT-IR數(shù)據(jù)。在2cm-1的分辨率下并且將256次掃描共同疊加來收集光譜。使用Happ-Genzel變跡法(apodization)。因?yàn)槭褂脝畏瓷銩TR記錄FT-IR光譜，所以不需要制備樣本。使用ATR FT-IR將會使紅外波段的相對強(qiáng)度不同于使用KBr圓片(disc)或石蠟糊(nujol mull)樣本制法獲得的吸光FT-IR光譜中見到的相對強(qiáng)度。由于ATR FT-IR的本性，較低波數(shù)處的波段強(qiáng)于較高波數(shù)處的波段。除非另外聲明，否則實(shí)驗(yàn)誤差為±2cm-1。使用ThermoNicolet Omnic 6.1a軟件挑選波峰。強(qiáng)度分配是相對于光譜中的主要波段，因此強(qiáng)度分配并不是基于基線測量的絕對值。當(dāng)評估裂峰(splitpeak)時，由基線獲得強(qiáng)度值，然后再次相對于光譜中的最強(qiáng)波段進(jìn)行強(qiáng)度分配。
使用裝備有1064nm NdYAG激光和LN-Germanium探測器，并且具有RamII FT-拉曼模塊的Bruker Vertex70 FT-IR分光計來收集FT-拉曼數(shù)據(jù)。在2cm-1的分辨率下并且使用Blackman-Harris 4項(xiàng)變跡法、300mW的激光功率及4096次掃描來記錄所有光譜。直接由樣品的玻璃小瓶量來測試樣品，然后使樣品暴露于激光輻射。數(shù)據(jù)為強(qiáng)度和拉曼位移的函數(shù)關(guān)系，然后使用Bruker拉曼校正函數(shù)(Bruker軟件-OPUS 6.0)使用來自參照燈的白光光譜對數(shù)據(jù)進(jìn)行儀器響應(yīng)及頻率依賴性散射的校正。除非另外聲明，否則實(shí)驗(yàn)誤差為±2cm-1。使用ThermoNicolet Omnic 6.1a軟件挑選峰。強(qiáng)度分配是相對于光譜中的主要波段，因此強(qiáng)度分配并不是基于基線測量的絕對值。當(dāng)評估裂峰(split peak)時，由基線獲得強(qiáng)度值，然后再次相對于光譜中的最強(qiáng)波段進(jìn)行強(qiáng)度分配。
在環(huán)境條件下在定位于標(biāo)準(zhǔn)孔Bruker-Biospin Avance 500MHz NMR分光計中的Bruker-Biospin 4mm CPMAS探針上收集固態(tài)C13和N15NMR數(shù)據(jù)。使用7mm BL CPMAS探針收集氮光譜。將樣品填入置于魔角(magic angle)且以7.0kHz旋轉(zhuǎn)的4mm及7mm ZrO2轉(zhuǎn)子中。使用質(zhì)子去耦的交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)(cross-polarization magic angle spinning，CPMAS)收集碳譜和氮譜。交叉極化時間設(shè)定為2.5ms。施加大約90kHz(4mm探針)及70kHz(7mm探針)的質(zhì)子去耦場。收集5120次掃描(13C)及30,000次掃描(15N)。將循環(huán)延遲(recycle delay)調(diào)整為1.5*T1H(其中T1H代表基于質(zhì)子偵測到的質(zhì)子反轉(zhuǎn)恢復(fù)松弛實(shí)驗(yàn)而計算的質(zhì)子縱向松弛時間)。使用結(jié)晶金剛烷外標(biāo)作為碳譜的參照，設(shè)定其高場共振(upfield resonance)為29.5ppm。使用結(jié)晶98％的15N標(biāo)記D，L-丙胺酸外標(biāo)作為氮譜的參照，設(shè)定其共振為-331.5ppm。
實(shí)施例2-制備化合物Ia的通用程序 根據(jù)通過引用并入本文的Liu′616申請中的描述來制備化合物Ia。圖4概述了所使用的合成流程。用硼氫化鈉還原紅霉素A(1)以產(chǎn)生中間體(9S)-二氫紅霉素A(7)。在諸如乙酸鈉或三(羥甲基)胺基甲烷(＂TRIS＂)的堿的存在下，用碘使(9S)-二氫紅霉素A(7)去甲基，從而產(chǎn)生N-去甲基-(9S)-二氫紅霉素A(8)，接著用2-碘丙烷進(jìn)行烷基化作用，從而產(chǎn)生中間物9。用N-甲基溴乙酰胺對中間物9進(jìn)行烷基化，從而產(chǎn)生化合物Ia。所獲得的化合物Ia的多晶型將取決于化學(xué)反應(yīng)后的分離及純化步驟。
Santi等人的US 6,946,482 B2(2005)也描述了中間體9的制法，該專利文獻(xiàn)通過引用插入本文。于2006年11月1日遞交的Liu的美國專利申請11/591,726中也描述了去甲基步驟，該專利文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用插入本文。
實(shí)施例3-制備化合物Ia并分離多晶型I 在冰浴中冷卻至0℃的情況下，將化合物9(156.7g，205mmol)、N-甲基溴乙酰胺(37.4g，246mmol)在無水四氫呋喃(＂THF＂，1,800mL)中的溶液注入裝備有機(jī)械攪拌器及內(nèi)部熱電偶溫度探針的5升三口圓底燒瓶中。攪拌的同時，在氮?dú)庀乱淮涡蕴砑庸腆w叔丁氧化鉀(25.3g，226mmol，1.1當(dāng)量)。在0℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時。薄層層析法(1:2己烷-丙酮洗脫劑)表明反應(yīng)完成。通過添加飽和NaHCO3溶液(300mL)來中止反應(yīng)。將混合物在稀NaHCO3(2,500mL)與乙酸乙酯(＂EtOAc＂，1,500mL)之間進(jìn)行分配。用EtOAc(2 x 1,500mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層在Na2SO4上干燥。獲得呈淺黃色固體狀的粗化合物Ia(178.1g)，接著在硅膠柱上純化(2,800g硅膠，20至40％丙酮在己烷中的洗脫梯度液，1％三乙胺)以提供純化合物Ia(135g，79％產(chǎn)率)。
為除去痕量溶劑及三乙胺，將上述產(chǎn)物重復(fù)溶解于二氯甲烷中，并進(jìn)行四個旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)循環(huán)，接著在高真空下干燥。接著由乙腈-水(1:1 v/v，4mL/g)對產(chǎn)物進(jìn)行凍干、在真空烘箱中干燥(16h，50℃)，從而獲得最終產(chǎn)物(通過毛細(xì)管熔點(diǎn)裝置測得mp 106℃-108℃)。此處理程序產(chǎn)生多晶型I形式的化合物Ia(注意在圖2a多晶型I的DSC中在大約110℃出現(xiàn)微弱吸熱峰)。Liu′616申請報道了類似熔點(diǎn)，因此表明這是Liu′616申請中所述的多晶型。
實(shí)施例4-制備化合物Ia并分離多晶型II 將化合物9(淺橙色材料，353g，462mmol)及N-溴乙酰胺(84g，600mmol，1.3當(dāng)量)溶解于THF(3.9L，無水且無抑制劑)中。將黃色溶液冷卻至0±2℃，在20分鐘內(nèi)用1M叔丁氧化鉀在THF(549mL，549mmol，1.2當(dāng)量)中的溶液進(jìn)行稀釋，同時將溫度維持在0℃與3℃之間。在0±2℃繼續(xù)攪拌，通過在線HPLC針對起始材料的消失來監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展。15分鐘后，僅剩余約0.34％的起始材料。用5％ NaHCO3(2.6L)中止反應(yīng)。分離各層，并用EtOAc(2.9L)萃取水相。將合并的有機(jī)層用水(1.2L)、鹽水(1.2L)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相在MgSO4(75g)上干燥。通過過濾除去干燥劑，并用EtOAc(200mL)沖洗該干燥劑。將合并的濾液濃縮，從而得到淺黃色殘余物狀的化合物Ia(392g)。
將殘余物溶解于丙酮(3.1L，8mL/g)中，然后用去離子水(3.1L)稀釋淺黃色溶液。在20分鐘內(nèi)將輕微混濁的溶液冷卻至0℃至5℃，從而得到沉淀(大約10℃下可見晶體)。在0℃至5℃將懸浮液攪拌15分鐘，然后在30分鐘內(nèi)用額外去離子水(3.1L)稀釋。在0℃至5℃下將混合物再攪拌30分鐘。通過過濾分離固體，接著將該固體用丙酮(0.15L)與去離子水(0.30L)的混合物進(jìn)行沖洗。將固體空氣干燥整夜(大約16小時)，然后進(jìn)一步干燥(30℃，29英寸Hg)64小時，從而得到呈灰白色固體狀的化合物Ia(322g)。
實(shí)施例5-制備多晶型IV 將DIPE(1.0mL)添加至在小螺旋蓋小瓶中的化合物(Ia)多晶型II(250mg)中。使小瓶及其內(nèi)含物在24小時的時間段內(nèi)經(jīng)受在環(huán)境溫度和50℃之間的三次加熱-冷卻循環(huán)。過濾所得固體，并且在30℃下干燥24小時后通過XRPD分析，結(jié)果表明已轉(zhuǎn)化為多晶型IV。
對如此獲得的多晶型IV進(jìn)行1H-NMR分析，結(jié)果表明存在痕量(0.9％，0.07當(dāng)量)的DIPE。通過如下在水中漿化來去除DIPE將水(1.0mL)添加至在小螺旋蓋小瓶中的樣品多晶型IV(30mg)中，然后在25℃搖動72小時。過濾并干燥所得固體。XRPD及1H-NMR的分析表明，DIPE已被去除，且并未改變樣品的形式。
實(shí)施例6-多晶型IV的另一種制法 在環(huán)境溫度下將化合物Ia(2.0g)溶解于乙酸乙酯(12.0mL)中。乙酸乙酯溶液中的水含量為1.1％ v/v。將淺黃色溶液置于裝備有頂置式攪拌器(1KA RW16 basic)的500mL三口圓底燒瓶中。在32℃以180rpm至185rpm攪拌溶液，并且使用注射泵(KdScientific)以0.8mL/min的速率添加正庚烷(80mL)。在添加50mL庚烷之后，中斷庚烷的添加4分鐘以便再裝填注射器。再添加30mL庚烷(總量80mL)之后，在185rpm、32℃下將所得懸浮液再攪拌2.5小時。通過使用陶瓷制5cm布氏漏斗及Whatman#4濾紙進(jìn)行過濾，從而收集懸浮的多晶型IV晶體。用90:10 v/v的庚烷:乙酸乙酯(20mL)沖洗晶體，然后空氣干燥10分鐘。將晶體在40℃、真空(29.5英寸Hg)下進(jìn)一步干燥16小時，從而得到1.62g多晶型IV。通過DSC及XRPD確認(rèn)產(chǎn)物為多晶型IV。
在25℃重復(fù)實(shí)驗(yàn)，也得到多晶型IV(只是產(chǎn)率稍低)。
實(shí)施例7-多晶型IV的另一種制法 該實(shí)施例描述了通過在正庚烷中熟化來制備多晶型IV。將正庚烷(500μL)添加至在小螺旋蓋小瓶中的多晶型I中。在攪拌的同時，使小瓶在24小時的時間段內(nèi)經(jīng)受在5℃與40℃之間的12次加熱/冷卻循環(huán)。XRPD分析確認(rèn)制成了多晶型IV。可用DIPE進(jìn)行同一過程。
本發(fā)明的前述詳細(xì)說明包括的段落主要與本發(fā)明的特定部分或特定方面相關(guān)聯(lián)或僅與本發(fā)明的特定部分或特定方面相關(guān)聯(lián)。應(yīng)當(dāng)理解到，這僅僅是為了清楚及方便的目的，特定特征可以在不只一個其中公開了該特定特征的段落中相互關(guān)聯(lián)，而且本文公開的內(nèi)容包括在不同段落中所見信息的所有適當(dāng)組合。類似地，盡管本文中的各種附圖和描述涉及本發(fā)明的特定實(shí)施方式，但應(yīng)當(dāng)理解到當(dāng)在特定附圖或?qū)嵤┓绞街泄_特定特征的情況下，這個特征也可以在適當(dāng)程度上與另一特征組合用在另一附圖或?qū)嵤┓绞街?，或一般性地用在本發(fā)明中。
而且，盡管采用某些優(yōu)選實(shí)施方式具體描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些優(yōu)選實(shí)施方式。而是，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書來定義。
權(quán)利要求
1.一種具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV
其特征在于，使用銅K-α1X射線(波長＝1.5406埃)所獲得的XRPD峰在3.8、7.5、16.1、16.5及17.1度2θ(±0.1)。
2.一種具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型II
其特征在于，使用銅K-α1X射線(波長＝1.5406埃)所獲得的XRPD峰在3.5、6.9、9.2、10.4及18.0度2θ(±0.1)。
3.一種用于制備如權(quán)利要求1所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV的方法，所述方法包括使上述化合物除多晶型IV外的多晶型在一種選自二異丙基醚及C5-C7烷烴或烯烴的介質(zhì)存在下經(jīng)受多次加熱及冷卻循環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述介質(zhì)為庚烷。
5.一種用于制備如權(quán)利要求1所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV的方法，所述方法包括制備上述化合物的乙酸乙酯溶液，然后向所述溶液添加C5-C7烷烴或烯烴以使上述化合物結(jié)晶為純化多晶型IV。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述C5-C7烷烴或烯烴為庚烷。
7.如權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的方法，其中添加C5-C7烷烴或烯烴以引起結(jié)晶是在約20℃與約36℃之間(優(yōu)選在約25℃與約36℃之間)的溫度下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求5至7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液中的水含量小于3.6％(優(yōu)選小于1.9％)v/v。
9.如權(quán)利要求5至8中任意一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括檢定所述溶液中的水含量的步驟，如果所述水含量高于3.6％v/v，則在添加所述C5-C7烷烴或烯烴之前降低所述水含量。
10.一種藥學(xué)制劑，其包含如權(quán)利要求1所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV及藥學(xué)上可接受賦形劑。
11.一種治療胃蠕動減弱的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的研究對象施予治療有效量的如權(quán)利要求1所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述胃蠕動減弱的疾病為胃食道反流病(GERD)。
13.一種如權(quán)利要求1所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV，其用作藥物。
14.一種如權(quán)利要求1所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV，其用于治療胃食道反流病(GERD)。
15.一種藥物制劑，其包含如權(quán)利要求2所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型II及藥學(xué)上可接受賦形劑。
16.一種治療胃蠕動減弱的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的研究對象施予治療有效量的如權(quán)利要求2所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型II。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述胃蠕動減弱的疾病為胃食道反流病(GERD)。
18.一種如權(quán)利要求2所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV，其用作藥物。
19.一種如權(quán)利要求2所定義的具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型II，其用于治療胃食道反流病(GERD)。
20.一種具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型IV
其大體上如文中所述，參照說明書和附圖。
21.一種具有式Ia所表示結(jié)構(gòu)的化合物的純化多晶型II
其大體上如文中所述，參照說明書和附圖。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有式(Ia)所表示結(jié)構(gòu)的促動內(nèi)酯的多晶型。
文檔編號C07H17/08GK101547931SQ200780044574
公開日2009年9月30日 申請日期2007年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月5日
發(fā)明者彼得·里卡瑞, 喬治·格拉佐, 格雷格·布查楠, 亞歷山大·瑞德沃斯·艾伯林, 馬克·愛德勒斯通 申請人:輝瑞有限公司